BRPI0509273B1 - processo aperfeiçoado para a preparação de n-([1,2,4[triazolpirimidin-2-il)aril sulfonamidas - Google Patents
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Abstract
"processo aperfeiçoado para a preparação de n-([l,2,4[triazolpirimidin-2-il)aril ulfonamidas". a presente invenção refere-se a um acoplamento catalisado por n-arilsulfilimina de cloretos sulfonil aromáticos com n-([l ,2,4]triazolpirimidin-2-ii)aminas para formar n-([l ,2,4]triazolpirimidin-2-il)arilsulfonamidas é aper- feiçoado pela seleção de 3-picolina ou 3,5-lutidina como a base.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE W-([1,2,4[TRIAZOLPIRIMI-DIN-2-IL)ARIL SULFONAMIDAS". A presente invenção refere-se ao uso de compostos N-{[ 1,2,4-triazolpirimidin-2-il)sulfilimina como catalisadores na reação de compostos de cloreto de sulfonila aromáticos com W-([1,2,]triazolpirimidin-2-il)aminas para formar compostos W-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)aril sulfonamida. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado em que são utilizados 3-picolina ou 3,5-lutidina como a base no acoplamento catalisado por sulfilimina.
Recentemente, constatou-se uma série de A/-([1,2,4]triazolpi-rimidin-2-ii)arilsuIfonamidas foram vistos serem herbicidas valiosos; ver por exemplo, as Patentes U.S. 5.85.924; 6.518.222 e 6.559.101. A preparação de triazolpirimidina sulfonamidas em geral, e A/-([1,2,4[triazolpirimidin-2-il)arilsulfonamidas, em particular, pela reação de compostos de cloreto sulfonila aromáticos com compostos A/-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina, leva, tipicamente, a resultados insatisfatórios porque a reação é lenta e os rendimentos são baixos e suscetíveis a impurezas nas matérias-primas. A Patente U.S. 5.177.206 mostra que uma mistura de uma base piridina e dimetil suifóxido para confere um melhor acoplamento em muitos casos. A Patente U.S. 5.973.148 mostra que sulfiliminas na presença de uma base amina terciária aromática também facilitam este acoplamento em alguns casos. Não obstante, a preparação de W-([ 1,2,4]triazolpirimidin-2-il)arilsulfonamidas onde o composto de cloreto de sulfonila aromático possui um ou, especialmente dois substituintes orto, é freqüente e particularmente insatisfatória, devido ao efeito de desativação estérica e, quando os substituintes são ricos em elétrons, o efeito de desativação eletrônica de substituintes orto. Apesar de he-terociclos de nitrogênio aromático serem conhecidos há muito tempo por catalisarem a reação de muitos compostos cloreto de sulfonila com aminas para formar sulfonamidas, são desejáveis os métodos de obtenção de N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)aril sulfonamidas, mais prontamente e com melhores rendimentos.
Foi descoberto agora que o uso de 3-picolina ou 3,5-lutidina como a base melhora muito a reação catalisada por sulfilimina de cloretos de sulfoniía aromáticos com A/-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il) aminas para formar N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)aril sulfonamidas. O efeito é especialmente significativo naquelas reações que envolvem um composto de cloreto de sulfoniía aromático relativamente não reativo e/ou um composto amina aromático relativamente não reativo. São obtidos maiores velocidades de reação, quantidades de sulfilimina reduzidas e maiores rendimentos. A invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de A/-([112,4]triazolpirimidin-2-il}aril sulfonamidas de fórmula I: onde X representa CH ou N; Y representa CZ ou N com a condição de que um de X ou Y seja N; W representa H ou OR com a condição de que, quando Y representa CZ, então W representa H; Z representa OR; R representa CH3ou CH2CH3;
Ar representa onde A e B representam independentemente H, halo, CF3, R ou OR1; D representa H, halo ou R; E e G representam S ou CB com a condição de que um de E ou G seja S; e R1 representa Cm alquila, C3.4 alquenila ou C34 alquinila, cada qual sendo dotado, opcionalmente de até dois substituintes cloro, bromo ou C1.4 alquila ou até 0 número máximo possível de substituintes flúor compreendendo a combinação de um composto de cloreto de sulfonila de fórmula ArS02CI onde Ar é como indicado acima com um composto amina de fórmula onde R, X, Y e W são como citados acima, na presença de uma base amina terciária aromática, um solvente inerte e uma quantidade catalítica de um composto N-arilsulfilimina de fórmula: onde R, X, Y e W são como indicados acima R2 representa CH3OU CH2CH3; e R3 representa R2 ou R2 e R3juntos representam tetrametileno em que 0 melhoramento compreende 0 uso de 3-picolina ou 3,5-lutidina como a base amina terciária aromática. É bastante preferido que 0 grupo N-([ 1,2,4]triazolpirimidin-2-il) no composto sulfilimina possa ser selecionado para ser idêntico ao composto Λ/-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina. A seleção de 3-picolina ou 3,5-lutidina como a base propicia maiores rendimentos, quando são usadas relações estequiométricas de a-mina e cloreto de sulfonila, propicia menores tempos de reação, permite conversão a temperaturas menores, requer menos catalisador de sulfilimina e melhora a economia em relação a equivalentes de base. Um resultado importante desses atributos é que a reação pode ser realizada com bons rendimentos sob uma faixa mais ampla de condições, incluindo qualidades de alimentação, presença de inertes e escolhas dos solventes.
Os compostos N-arilsulfilimina catalíticos usados na invenção podem ser representados pela fórmula A ou, alternativamente, pela fórmula B: são caracterizados por terem uma ligação nitrogênio enxofre semipolar. Esta ligação pode ser ilustrada como uma dupla ligação, o átomo de enxofre do qual é tetravalente como na fórmula A, ou pode ser ilustrado como uma ligação simples, o átomo de nitrogênio do qual é carregado negativamente e o átomo de enxofre do qual é carregado positivamente como na fórmula B. Compostos possuindo tais ligações são freqüentemente referidos como ilidas. Deve ser entendido que, esses compostos podem ser representados em várias formas de ressonância nas quais, por exemplo, a carga negativa pode residir em outros átomos de nitrogênio do sistema triazolpirimidina. Para efeito de simplicidade, os compostos sulfilimina da invenção são ilustrados aqui como compostos com a estrutura de fórmula A com o entendimento de que esses compostos são iguais aos compostos ilustrados como dotados da estrutura de fórmula B ou suas formas de ressonância. Os compostos sulfilimina também podem ser preparados, isolados, e empregados como seus sais com ácidos tais como HCI e HBr.
Os substituintes no átomo de enxofre são Rz e R3, onde R2 representa metila ou etila, e R3 representa R2, ou quando R2 e R3 juntos repre- sentam tetrametileno. Tais compostos onde R2 e R3 representam ambos me-tila, são geralmente preferidos.
Os termos alquila, alquenila e alquinila (incluindo quando modificados como haloaquila e alcóxi) são aqui empregados incluindo cadeia linear, cadeia ramificada e grupos cíclicos. Assim, grupo alquila típicos são meti-la, etila, 1-metiletila, propila, 1,1-dimetiletila, e ciclopropila. Metila e etila são o mais das vezes preferidos. Grupos alquila são algumas vezes referidos como normal (n), iso (/), secundários (s) ou terciários (f). Grupos alquila típicos com o máximo possível de número de substituintes flúor incluem triflu-ormetila, monofluormetila, 2,2,-trifluoretila, 2,2-difluoretila e similares; triflu-ormetila e 2,2-difluoretila são freqüentemente preferidos. O termo halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos N-arilsulfilimina de fórmula A podem ser preparados por vários métodos gerais conhecidos da técnica. Os métodos descritos em Chemical Reviews. 77. 409-435 (1977), Svnthesis. 165-185 (1981), Journal of Oraanic Chemistrv. 552-555 (1982), e Russian Chemical Reviews. 59, 819-831 (1990) e as referencias aqui citadas podem ser usadas apenas com adaptação rotineira.
Um método de preparação envolve a reação de um composto sulfóxido de fórmula: onde R2 e R3 são como antes indicado com um composto A/-([1,2,4]triazolpi-rimidin-2-il)amina de fórmula onde R, X, Y e W são como antes indicados e um ativador, tal como trióxido de enxofre, anidrído cíclico de ácido 2-sulfobenzóico, anidrido trifluoracético, fosgênio, cloreto de oxalila ou um cloreto de sulfonila alifático ou aromático. A mistura de reação é tratada com uma base tal como amina aromática terciária, para completar o processo. O processo é geralmente realizado a temperatura s entre cerca de -70°C e cerca de 20°C num solvente orgânico, tal como diclorometano. Por exemplo, uma mistura do composto N-([1,2,4]tnazolpirimidin-2-il)amina, composto sulfóxido e amina terciária aromática são combinados no solvente de reação, resfriados até a temperatura de reação desejada e o ativador é a seguir adicionado. A mistura é a seguir agitada por 1-12 horas, algumas vezes acompanhada por um ajuste na temperatura , para término da reação. O produto composto N-arilsulfilimina pode ser recuperado em sua forma de sal por filtração direta da mistura de reação, ou pode ser isolado e purificado por meios convencionais. Nem sempre é necessário recuperar o produto sulfilimina da mistura de reação, sendo muitas vezes, vantajoso combinar a mistura em uma quantidade catalítica com o composto N-{[ 1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina, cloreto de sulfonila a-romático, e 3-picolina ou 3,5-lutidina adicional para produzir o produto sulfo-namida desejado.
Alternativamente, os composto N-arilsulfimína de Fórmula A podem ser preparados por reação de um composto sulfeto de fórmula R2-S-R3 com um composto N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina e cloro ou bromo. O processo é geralmente realizado a temperaturas entre cerca de -30°C e cerca de 20°C num solvente orgânico, tal como diclorometano ou acetonitrila. Tipicamente, uma solução do composto sulfeto no solvente é preparada e resfriada para a temperatura de reação desejada. Aproximadamente um e-quivalente molar de cloro ou bromo é adicionado. Após um curto período de reação o composto N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina é adicionado e a mistura agitada por 1-12 horas numa faixa de temperatura específica que pode ser maior do que a da temperatura inicial. A faixa especificada da temperatura varia com o substrato amina,porém é normalmente dentro da faixa de cerca de -30°C e cerca de 20°C. O produto N-arilsulfilimina é formado como uma pasta fluida de seu sal de cloridrato ou bromidrato no solvente orgânico, e pode ser recuperado por filtração ou pode ser usado por combinação direta da mistura de reação sulfilimina com a mistura de reação de acoplamento conforme descrito para o método anterior.
Um método alternativo de preparação envolve o uso de um a-gente de cloração ou bromação tal como N-clorosuccinimida ou N-bromosuccinimida no lugar de cloro ou bromo. Assim, o composto N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amína e sulfeto de alquila são combinados em um solvente orgânico tal como cloreto de metileno e acetonitrila e resfriados até a temperatura de reação desejada normalmente entre cerca de -30°C e cerca de 20°C. O agente de cloração é adicionado, tipicamente como uma solução num solvente orgânico tal como cloreto de metileno ou acetonitrila a uma taxa tal para manter a temperatura dentro da faixa desejada que varia pelo substrato amina. O N-arilsulfilimina é formado como seu sal de cloridra-to ou bromidrato, que pode ser tipicamente isolado por filtração da mistura de reação.
Em todos os métodos descritos o produto N-arilsulfilimina contém alguma quantidade (1-50%) da amina de partida não reagida. Isto não afeta o desempenho do composto, embora a composição precise ser considerada quando da seleção da quantidade de material a ser empregado.
Os compostos N-arilsulfilimina de Fórmula A são tais como catalisadores ou ativadores na preparação de N-([1 s2,4]triazolpirimidin-2-il)arilsulfonamidas de fórmula I: onde X representa CH ou N; Y representa CZ ou N com a condição de que um de X ou Y seja N; W representa H ou OR com a condição de que, quando Y representa CZ, então W representa H; Z representa OR; R representa CH3OU CH2CH3;
Ar representa onde A e B representam independentemente H, halo, CF3, R ou OR1; D representa H, halo ou R; E e G representam S ou CB com a condição de que um dentre E ou G seja S; e R1 representa C1-4 alquila, C3.4 alquenila ou C34 alquinila, cada qual sendo dotado, opcionalmente de até dois substituintes cloro, bromo ou C1.4 alquila ou até 0 número máximo possível de substituintes flúor pela reação de compostos cloretos de de sulfonila de fórmula ArS02CI onde Ar é como indicado acima com um N-([1 s2,4]tria2olpirimidin-2-il)amina de fórmula onde R, X Y e W são como citados acima. O processo aperfeiçoado é realizado mediante 0 contato de um composto de cloreto de sulfonila aromático com uma N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina na presença de 3-picolina ou 3,5-lutidina e uma quantidade catalítica adicionada de um composto N-arilsulfilimina de fórmula A ou sal derivado do mesmo: onde R, X, Y, W, R2 e R3 são como antes indicados. Quaisquer desses procedimentos conhecidos para contato dos reagentes e catalisadores podem ser usados. Por exemplo, o composto cloreto de sulfonila, um equivalente molar de um N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)-amina, 4-6 equivalentes molares ou mais de 3-picolina ou 1-4 equivalentes molares ou mais de 3,5-lutidina, e uma quantidade cataliticamente eficaz (1-10% molar) de uma N-arilsulfilimina (ou sal do mesmo) são combinados em um solvente orgânico. É algumas vezes preferido ter-se um ligeiro excesso de cloreto de sulfonila, embora quantidades estequiometricamente iguais sejam tipicamente usadas par maximizar a eficiência de ambos os reagentes. Os reagentes podem ser combinados em qualquer ordem É frequentemente preferido preparar o catalisador N-arilsulfilimina em um vaso e adicionar o N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)-amina, o cloreto de sulfonila aromático, o 3-picolina ou 3,5-lutidina, e solvente de reação adicional ao catalisador. A N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)-amina pode estar presente durante a preparação do catalisador N-arilsulfilimina, ou seja, um excesso de N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina pode ser usado na preparação do catalisador N-arilsulfilimina e o excesso empregado como toda ou uma parte do reagente N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina no processo. A desejada N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)aril sulfonami-da desejada é preparada na reação resultante. É bastante mais preferido formar a N-arilsufilimina in situ por reação do cloreto de sulfonila aromático, a N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina e um sulfóxido, mais preferivelmente dimetil sulfóxido, na presença de 3-picolina ou 3,5-lutidina e um solvente i-nerte.
Uma quantidade cataliticamente eficaz dos compostos N-arilsulfilimina de fórmula A podem ser determinados prontamente para cada preparação de N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)aril sulfonamida por experimentação de rotina. Na maioria dos exemplos, uma quantidade entre cerca de 1 e cerca de 10 por cento molar da quantidade do composto de cloreto de sulfonila aromático é empregada, mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 6 mol por cento molar da quantidade do cloreto de sulfonila aromático. O processo é geralmente realizado a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 65°C. 0 limite interior é devido à reação tornar-se lenta demais para ser prática a temperaturas muito baixas e o limite superior é devido aos catalisadores N-arilsulfilimina tornarem-se instáveis e as reações de degradação/laterais aumentarem a temperaturas elevadas. Temperaturas entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 50°C são mais preferidas. A pressão no reator não é crítica, pressões próximas da atmosférica são geralmente preferidas. Mistura contínua e eficaz é normalmente de ajuda. Um período de reação de 2 horas a cerca de 24 horas é típico para o processo chegar a seu término. A reação é geralmente realizada sob condições essencialmente anidras.
Solventes adequados para tais processos são solventes orgânicos em que o composto cloreto de sulfonila aromático, o composto N-arilsulfilimina e o composto arilamina têm pelo menos alguma solubilidade e sejam inertes com relação aos reagentes empregados. Solventes adequados incluem acetonitrila, propionitrila, benzonitrila, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, clorobenzeno, e similares. Solvente orgânico suficiente é empregado para facilitar a agitação da mistura de reação e, assim, conseguir homogeneidade e promover bom contato entre os reagentes. A quantidade de 3-picolina ou 3,5-lutidina empregada na reação pode variar da estequiométrica em relação à quantidade de cloreto de sulfonila aromático a 6 vezes ou até mesmo um excesso maior. De fato, um excesso de 3-picoiina ou 3,5-lutidina pode ser eficazmente utilizado, como o solvente; contudo, a adição de outros solventes e a acidulação é tipicamente necessária para recuperar convenientemente o produto.
As N-([1,2,4]triazo!pirimidin-2-il)aríl sulfonamidas de fórmula I pode ser recuperadas do meio de reação por procedimentos padrão, incluída a adição com uma fase aquosa ácida e a seguir filtração dos sólidos do produto ou extração por solvente; ou por adição com um solvente orgânico adequado e filtração dos sólidos do produto, ou por filtração direta dos sólidos da reação e subsequente tratamento dos sólidos para remover as componentes desejados. Os produtos obtidos na recuperação podem ser geralmente purificados por procedimentos padrão, tais como recristalização.
Os compostos cíoreto de sulfonila aromáticos e os compostos N-([1,2,4]triazolpirimidin-2-il)amina são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por adaptação rotineira dos métodos desctitos na técnica.
Os exemplos a seguir são dados para ilustrar a invenção. A menos que de outro modo indicado, as seguintes reações foram realizadas sob condições anidras usando solventes secos e manta de nitrogênio e as bases 3-picolina e 3,5-lutidina foram secas com peneiras moleculares antes do uso. Foi usada 3,5-lutidina, tanto como uma forma comercial de grande pureza (99%) e também como um grau técnico (90-95%) onde o equilíbrio era principalmente composto de várias alquilpiridinas, tais como outros isômeros de lutidina. Para fins práticos, o material técnico foi usado "como se" fosse 100%. Todos os testes relatados são por HPLC, tendo uma base % em peso em comparação com padrões puros, a menos que indicado diferentemente. Quantidades de material de partida são relatados em g do ativo, a menos que observado em contrário.
Exemplo 1 - Preparação de 2-(2.2-difluoretóxi)-N-(5.8-dimetóxi-í1,2.41triazol-f1.5-clpirimidin-2-in-6-(trifluormetil)benzenossulfonamida 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4ltriazolo[1,5-c]pirimidina (5,6 g, 0,029 mol) foi feita em pasta fluida em diclorometano (100 ml_) e foi adicionado sulfeto de metila (1,9 g, 0,031 mol). A mistura foi resfriada a -25°C e foi adicionada uma solução de N-clorosuccinimida (4,2 g 0,031 mol) em acetonitrila (40 mL) para a pasta fluida de reação durante uma hora, mantendo a temperatura interna a -22 até -28°C. Quando a adição estava completa, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante várias horas. A nova pasta fluida foi filtrada e os sólidos lavados com acetonitrila (2 x 40 mL). Os sólidos foram secos em um fomo a vácuo para fornecer 7,7 g de cloridra-to de N-(5,8-dimetóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-2-il)-S,S-dimetilsulfilimina como um sólido castanho claro, ponto de fusão - 170-174°C. O material tinha uma pureza de 95% em área por HPLC, com o restante sendo o material foi adicionado de partida amina. O sal sulfilimina obtido acima (0,3 g, 0,001 mol) 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4[triazol[1,5-c]pirimidina (3,5 g, 0,18 mol) e cloreto de 2-(2,2- difluoretóxi)-6-(trifIuoimetil)benzenossulfoniJa (5,8 g, 0,018 mol) foram combinados em 3-picolina (11 g, 0,12 mol) e acetonitrila (50 mL). A pasta fluida foi agitada e aquecida a 48°C por 20 horas. A mistura foi então resfriada a 30°C e despejada de ácido sulfurico a 15% (100 mL). A pasta fluida resultante foi agitada por uma hora, a seguir filtrada e os sólidos lavados com água. Após secar sob vácuo a 55°C,7,8 g do produto foi obtido como um sólido branco, no teste a 97% em peso com 87% de rendimento.
Exemplo 2 - Preparação de 2-(2.2-difluoretóx0-N-(5.8-dimetóxif1.2.4l-triazol-f1.5-c1pirimidin-2-il)-6“(trifluormetil)benzenossulfonamida Uma solução de sulfeto de metila (0,34 g, 0,0055 mol) em acetonitrila (40 mL) foi resfriada a -25°C. À solução fria foi adicionado uma solução fria, recentemente preparada a 17% em peso de cloro em acetonitrila (2,4 g, 0,0057 mol) durante vários minutos. Enquanto ainda frio, 1,2 g de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c)pirimidina (1,1 g, 0,0056 mol) e 3-picolina (0,95 g, 0,010 mol) foram adicionados. A mistura foi deixada aquecer a 8°C. Foram adicionados 3-picolina (48 g, 0,52 mol) 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (18,4 g 0,0094 mol) e cloreto de 2-(2,2-difluoretóxi)-6-(trifluormetil)benzenossulfonila (32,5 g 0,10 mol), em ordem ao reator, A mistura foi agitada e aquecida a ~40°C por 24 horas, então à temperatura ambiente por 48 horas. A pasta fluida de reação foi convertida numa solução por adição de acetonitrila (600 mL) e água (100 mL). A solução foi analisada para produto por HPLC e determinou-se conter 42 g (86% de rendimento, in situ, do cloreto de sulfonila).
Exemplo 3 - Preparação de N-(5.8-dimetóxif1.2,41triazoiri.5-c)pirimidin-2-ilV 2-metóxi-4-ítrifluormeti0piridina-3-sulfonamida 2-Amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (98 g 0,50 mol) e 147 g de cloreto de 2-metóxi-4-(trif!uormetil)piridina-3-sulfonila (147 g, 0,53 mol, 1,06 eq) foram combinados em 3,5-lutidina (370 mL). Após 10 minutos, 1,4 g de dimetil sulfóxido (DMSO, 1,4 g, 0,018 mol) foi adicionado e a uma exotermía resultatne elevou a temperatura de reação para 52°C durante 30-45 minutos, após o que, a mistura retomou, lentamente, à temperatura ambiente. Após quatro horas, a pasta fluida de reação foi filtrada e a torta lavada com tolueno (200 mL). Os sólidos foram triturados com uma mistura de acetonítrila (250 mL) e HCI 2N(400 mL). Após agitar à temperatura ambiente por 45 minutos, os sólidos foram filtrados, lavados com água (100 mL) e secos sob vácuo para fornecer 197 g do produto como um sólido de teste a 97,6 % em peso (88% de rendimento da amina: 83% de rendimento do cloreto de sulfonila).
Exemplo 4 - Preparação de N-(5,7-dimetóxi[1.2.4ltriazoloM.5-alpirimidin-2-iH-2-metóxi-4-(trifluormetiltoiridino-3-sulfonamida 2-Amino-5,7-dimetóxi[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina (9,8 g, 0,050 mol) e sal cloridrato de N-(5,7-dimetóxi[1,2,4]trÍazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-S,S-dimetil-sulfilimina (1,5 g 0,005 mol) foram combinados com cloreto de 2-metóxi-4-(trifluormetil)-piridino-3-sulfonila (14 g, 0,051 mol) em acetonítrila (40 mL). 3,5-lutidina (31 g, 93% grau técnico) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 22 horas. A mistura foi aquecida a 42°C e tratada com HCI 3N (65 mL), após o que, a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma solução 2:1 v/v de água/acetonitrila (20 mL) e secos sob vácuo a 60°C fornecendo 18 g do produto de ensaio a 94% em peso (78% de rendimento).
Exemplo 5 - Preparação de N-(5.7-dimetóxi[1.2.41triazolof1.5-alpirimdin-2-il)-2-metóxi-4-(trifluormetiDpiridina-3-sulfonamida 2-Amino-5,7-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (59 g, 0,30 ml) foi combinado com cloreto de 2-metóxi-4-(trifluormetil)piridina-3-sulfonila (86 g , 0,31 mol, 1,03 eq) em acetonítrila (210 mL) e 3,5-lutidina (120 g, 93% de grau técnico).DMSO (1,3 g, 0,017 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 hora.s A mistura foi então tratada com HCI 4N (310 mL) após o que a mistura foi agitada por mais 2 horas a 25°C, então resfriada a 10°C. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma solução 2:1 v/v de águaracetonrtrila (160 mL), lavados com 95% de etanol (2 x 80 mL), e secos sob vácuo a 100°C fornecendo 112 g do produto do ensaio a 98% em peso (84% de rendimento da amina, 82% de rendimento do cloreto de sulfonila).
Exemplo 6 - Preparação de N-(5.8-dimetóxiM.2.41tria2olof1.5“ClDirimidin-2-il)· 2-metóxi-4-(trifluormetinDiridina-3-sulfonamida 2-Amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (19,5 gO, 0,10 mol) e cloreto de 2-metóxi-4-(trifluomnetil)piridina-3-suIfoniIa (27,5 g,0,10 mol) foram combinados em acetonitrila (35 mL). A isto adicionou-se 3,5-lutidina (32 g, 0,30 mol) seguido de DMSO (0,23 g, 0,0030 mol). Uma ligeira exotermia foi observada (a aproximadamente 30°C) nas horas iniciais, quando a pasta fluida de reação foi agitada em condições ambientes por 17 horas. A mistura foi então aquecida a 40°C e tratada com HCI 2N (140 mL). A nova pasta fluida foi agitada enquanto se deixava resfriar a temperatura ambiente durante uma hora. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com água e secos sob vácuo fornecendo 38 g do produto como um sólido de 97% em peso (85% de rendimento).
Exemplo 7 - Preparação de 2-(2.2-difluoretóxi)-N-(5.8-dimetóxi- [1,2.41triazolof1.5-c1pirimidin-2-il)-6-(trifluormetil)benzenossulfonamida 2-Amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (19,5 g 0,10 mol e cloreto de 2-(2,2-diflúor-etóxi)-6-(trifluormetil)benzenossulfonila (32,5 g, 0,10 mol) foram combinados em acetonitrila (45 mL) e 3,5-lutidina (17 g, 93% de grau técnico, -0,16 mol) a temperatura ambiente. Após 10 minutos, DMSO (0,20 g 0,0026 mol) foi adicionado e a pasta fluida de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi então aquecida a 48°C e acidulada por adição de HCI 2N (100 mL) durante 30 minutos, durante o que, a temperatura foi deixada cair para - 38°C. A mistura aquecida foi agitada por uma hora e então resfriada a 10°C. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água (30 mL), lavados com metanol (75 ml) e secos sob vácuo fornecendo 44 g do produto como um sólido castanho claro do ensaio a 98% em peso (89% de rendimento).
Exemplo 8 - Preparação de 2-(2.2-difluroetóxi)-N-(5.8-dimetóxi-[1.2.41triazol-[1.5-clpirimidin-2-ilV6-(trifluormeti0benzenossulfonamida 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (39g, 0,20 mol e cloreto de 2-(2,2-difluoretóxi)-6-(trifluormetil)benzenossulfonila (65 g 0,20 mol) foram combinados em acetonitrila (100 mL) e 3-picolina (95 g, 1,0 mol, à temperatura ambiente. Após 30 minutos, DMSO (0,60 g 0,0077 mol) foi adicionado e a pasta fluida de reação foi aquecida a ~44°C por 4 horas, em cujo tempo, adicionou-se mais 38g de 3-picolina. A reação foi aquecida por mais 16 horas a ~ 44°C. A mistura foi então aquecida para 50°C e acidu-lada por adição de HCI3N (430 mL) durante 30 minutos, durante cujo tempo a temperatura caiu para ~37°C. A nova pasta fluida foi deixada resfriar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água (150 mL), lavados com etanol (200 mL) e secos sob vácuo fornecendo 81 g do produto como um sólido castanho claro do ensaio a 97% em peso (81% de rendimento).
Exemplo 9 - Preparação de 2-(2.2-difIuroetóxilN-(5.8-dimetóxi-f1.2.4ltriazol-f1.5-clpirimidin-2-ilV6-(trifluormetil)benzenossulfonamida 2-Amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina (7,8 g, 0,040 mol) e cloreto de 2-(2,2-difluoretóxi)-6-trifluormetil)benzenossulfonila (13 g, 0,040 mol) foram combinados em 3,5-lutidina (31 g, 0,29 mol, 7,2 eq). A pasta fluida foi tratada com sulfóxido de metila (0,040 g, 0,0005 mol, 0,012 eq) e agitada em condições ambientes por 8,5 horas. A pasta fluida de reação foi filtrada e os sólidos da torta úmida foram suspensos numa mistura de ácido sulfúrico a 15% (80 mL) e acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada por 25 minutos, então filtrada e os sólidos lavados com água. Após secar sob vácuo a 55°C, 18 g do produto foram obtidos como um sólido branco do ensaio a 97,4 % em peso (91% rendimento).
Exemplo 10 - Preparação de 2-(2.2-dÍfluoretóxi)-N-(5.8-dimetóxi-[!2.41triazol ri.5-clpÍrimidin-2-ill-6-(trifluormetil)benzenossulfonamida 2-AmÍno-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina (7,8 g, 0,040 mol) e cloreto de 2-(2,2-difluoretóxi)-6-trifluormetil)benzenossulfonila (13 g, 0,040 mol) foram combinados em 3,5-lutidina (31 g, 0,29 mol). A pasta fluida foi tratada com DMSO (0,040 g, 0,012 eq) e agitada em condições ambientes por 8,5 horas observando-se uma ligeira elevação na temperatura nas primeiras horas resultantes de uma exotermia da reação. A pasta fluida de reação foi filtrada e os sólidos da torta úmida foram transferidos para um vaso separado e suspensos numa mistura de ácido sulfúrico a 15% (80 mL) e acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada por 25 minutos, então filtrada e os sólidos lavados com água. Após secar sob vácuo a 55°C, 18 g do produto foram obtidos como um sólido branco do ensaio a 97% em peso (90% rendimento).
Claims (3)
1. Processo aperfeiçoado para preparação de uma Λ/-([1,2,4]-triazolpirimidin-2-il)arilsulfonamida de fórmula I: na qual X representa CH ou N; Y representa CZ ou N com a condição de que um de X ou Y seja N; W representa H ou OR com a condição de que, quando Y representa CZ, então W representa H; Z representa OR; R representa CH3 ou CH2CH3; Ar representa nas quais A e B representam independentemente H, halo, CF3, R ou OR1; D representa H, halo ou R; E e G representam S ou CB com a condição de que um de E ou G seja S; e R1 representa C-m alquila, C3_4 alquenila ou C3-4 alquinila, cada qual sendo dotado, opcionalmente de até dois substituintes cloro, bromo ou C-m alquila ou até o número máximo possível de substituintes flúor, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende a combinação de um composto cloreto de sulfonila de fórmula ArS02CI na qual Ar é como definido acima com um composto amina de fórmula na qual R, X, Y e W são como definidos acima, na presença de uma base de amina terciária aromática, e de uma quantidade catalítica de um composto N-arilsulfilimina de fórmula: na qual R, X, Y e W são como definidos acima R2 representa CH3ou CH2CH3; e R3 representa R2ou R2 e R3 juntos representam tetrametileno, sendo que 3-picolina ou 3,5-lutidina é utilizada como a dita base de amina terciária aromática.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 representam, cada um, CH3.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto N-arilsulfilimina está na forma do sal de HCI ou HBr.
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| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/12/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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