TWI337183B

TWI337183B - An improved process for the preparation of n-([1,2,4]triazolopyrimidin-2-yl)aryl sulfonamides

Info

Publication number: TWI337183B
Application number: TW094109293A
Authority: TW
Inventors: Christopher Thomas Hamilton
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2011-02-11
Also published as: TW200536842A; AU2005230862A1; CN100509812C; ZA200606604B; ATE451370T1; BRPI0509273B1; DE602005018182D1; WO2005097793A1; US20050215570A1; AU2005230862B2; KR20070014135A; CA2558245A1; JP4929155B2; CA2558245C; BRPI0509273A; JP2007530587A; IL178032A0; EP1735309B1; DK1735309T3; KR101111014B1

Description

九、發明說明：發明領域本發明是關於使用Ν·([1，2,4]三唑并嘧啶_2·基）硫亞胺來作為芳績酿氯化合物與Ν_(Π，2,4]三嗤并°密咬_2·基)胺反應形成N-([l,2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺化合物之催化劑。本發明係更特別是關於一種於硫亞胺催化耦合反應中使用甲基吡啶(PicoHne)或二甲基吡啶（3,5-lutidine)作為鹼基之改良方法。 I：先前技術】發明背景於近期已發現一系列N_([l，2,4]三唾并01咬-2-基）芳基磺醯胺皆為具有效用之除草劑；參閱（例如）：美國專利案第 5,858,924、6,518,222及6,559，1〇丨號。由芳磺醯氣化合物與 1^-([1,2,4]三°坐并嘴咬_2-基）胺反應來製備一般的三唑并嘧啶磺醯胺及特定的N-U1，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳磺醯胺，係典型地會因為反應緩慢、產率不佳及粗製材料内易產生雜質而導致令人不滿意之結果。美國專利案第5,177,206號係教示一由一0比咬驗基及一甲基亞艰構成之混合物可於多種情形中改善耦合。美國專利案第5,973,148號亦教示硫亞胺可於一芳族三級胺之驗基存在下協助於某些情形中的此種耦合。然而，就製備N-([l，2,4]三唑并嘧啶_2_基）芳基磺醯胺而言，當其中芳磺醯氣化合物具有1個或者(特別是)2個鄰位取代基時，將由於立體阻障去除活性效應而常令人特別不 1337183

滿意，這亦當此種取代基是富含電子時，鄰位取代基會產生電子去除活性效應。雖然長久習知芳族氮雜環可催化多種芳磺醯氣化合物與胺反應形成磺醯胺，然而製備 N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺之方法仍需求能夠更容易施行及改良產率。【發明内容】發明概要據發現使用3-曱基吼啶或3,5-二甲基咄啶來作為鹼基，可大幅改善由硫亞胺催化之芳磺醯氣與N-([l,2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺反形成Ν-(Π，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺之反應。尤其當反應涉及一活性相當低之芳磺醯氣化合物及/或一活性相當低之芳胺化合物時，此效力將特別顯著。較快的反應速率，減少硫亞胺使用數量，以及改善產率將可因此獲得。本發明係關於一種製備具有化學式I之Ν - ([ 1，2，4 ]三唑并嘧啶-2-基)-芳基磺醯胺的改良方法：

其中 X代表CH或Ν ; Υ代表CZ或Ν，但有條件是X或Υ係一者是Ν ; W代表Η或OR，但有條件是當Υ代表CZ時，W代表Η ; Ζ代表OR ; 6 R代表CH3或CH2CH3 ;

Ar代表 A ；其中 A與B係彼此獨立地代表Η、鹵素、CF3、R或OR1 ; D代表Η、鹵素或R ; E與G係代表S或CB，但有條件是E與G係一者是S ;且 R1代表CVC4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，其等係個別任擇地具有多達2個氣、溴或C「C4烷基取代基，或具有可達最多數量之氟取代基其方法係包含於一芳族三級胺驗基、一惰性溶劑、及一呈催化數量且具有下列化學式之N-芳基硫亞胺化合物存在之下

其中 R、X、Y及W係如上文所定義； R2代表CH3或CH2CH3 ;且 R3代表R2，或者R2與R3共同是四伸甲基組合一具有化學式ArS〇2Cl之績醢氣化合物其中 1337183

Ar係如上文所定義及一具有化學式

之胺化合物其中 R、X、Y及W係如上文所定義其改良係包含使用3-曱基。比啶或3,5-二甲基吼啶來作為芳族三級胺驗基。 N-([l ,2,4]三唑并嘧啶-2-基）基團係最佳是選擇與 N-([l,2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺化合物相同者。選用3-甲基吡啶或3,5-二甲基吼啶來作為鹼基係於使用呈化學計量比例之胺及磺醯氣化合物時，能夠提供較高之產率，能夠提供較快之反應時間，容許使用較低之轉化溫度，需求使用較少的硫亞胺催化劑，且可改善由鹼當量來考量之經濟成本。一由此等改良提供之重要結果是反應能夠於一包含進料數量、存有雜質及挑選溶劑之較寬廣反應條件下施行且獲得良好的產率。本發明使用之催化劑是N-芳基硫亞胺，其可由化學式A 來表示：

8 或可選擇地由化學式B來表示：

OR

其特點是具有一半極性氮-硫鍵。此化學鰱可由硫原子是如化學式A所示為四價而予以認定為一雙鍵，或者由化學式B中氮原子帶負電且硫原子帶正電而予以認定為一單鍵。具有此種化學鍵之化合物係通常被稱為偶極體(ylides)。應可瞭解的是：此種化合物會多種共振形式，例如於此等共振形式中，負電荷可落在三唑并嘧啶系統内的其他氤原子上。簡要而言，本發明雖然在此說明書中是以具有結構如化學式A之化合物來闡述硫亞胺化合物，然而可瞭解的是此等化合物是等同具有化學式B之化合物或其共振形式。此硫亞胺化合物亦可製備、分離及使用其與例如氫氣酸(HC1) 及氫溴酸(HBr)之酸所形成的鹽。硫原子的取代基是R2與R3，其中R2代表甲基或乙基，且R3代表R2 ’或者其中R2與R3共同是四伸甲基。此種化合物係較佳是其中R2與R3二者皆代表甲基。當被使用於本案時，術語烷基、烯基、及炔基（其包含改變為函烷基及卣氧基)係包含：直鏈 '支鏈、及環狀基團因此，典型的烷基基團是甲基、乙基、1甲基乙基丙基、1,1-二甲基乙基、及環丙基。通常較佳是甲基及乙基。燒基基團於本案某些情形會標示正(η)、異(is〇)、二級(s)或三級⑴。典型具有可達最多數量氟取代基之烷基係包含： 1337183 二氟曱基、單氟曱基' 2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟^乙基、及類似者；通常較佳是三氟甲基及2,2·二氟乙基。術語函素係包含氟、氣、溴、破。具有化學式A之N-芳基硫亞胺可以使用數種相關技術中所已知之常用方法來製備。可使用如Chemical Review 1 77. 409-435 (1977), Synthesis, 165-185 (1981), Journal of Qlganjc^hemistry, 552-555 (1982)以及 Russian Chemhl 赵，819_831 (1990)及其引述參考資料所描述之方法，並僅參照其基本原則。 10 一製備方法係涉及令一具有下列化學式之亞颯化合物 R2 0々S、R3 其中R2及R3如上文所定義，與一具有下列化學式之 N-([ 1，2,4]二唾并鳴咬_2_基)胺化合物進行反應

15 其中R、X、γ及w係如上文所定義，並使用一例如三氧化硫、2-磺醞苯甲酸之環酸酐、三氟乙酸酐、光氣 (phosgene)、气唑基氣或一脂肪族或芳族磺醯氣之活化劑。由使用一例如三級芳胺之鹼基來處理此反應混合物來完成反應。此方法係大致上進行於溫度由大約-70。(：至20。(：之間，且係進行於—例如二氣甲烷之有機溶劑中。例如：將一 10 20 由]^-([1，2,4]三°坐并啦咬-2-基）胺化合物、亞礙化合物及三級芳胺所構成之混合物配製入反應溶劑中，冷卻至所欲反應溫度，然後添加活化劑化合物。其後授拌此混合物M2小時，並由隨時調整溫度來完成反應。N-芳基碗亞胺化合物產物係通常是由直接自反應混合物過濾回收，或者由習用的分離或純化方法來獲得其鹽。並不需要自反應混合物回收芳基硫亞胺化合物，且通常還可以由有利地將呈一催化數量之N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、芳磺醯氣及額外的3-甲基吡啶或3,5-二甲基咄啶配製入混合物中來產生所欲之磺醯胺產物。具有化學式A之N-芳基硫亞胺可選擇地由一具有化學式R2-S-R3之二烷基硫化合物與一 n-([ 1，2,4]三唑并嘧啶_2_ 基)胺化合物及氣或溴反應來製備。此方法係大致上進行於溫度由大約-30〇C至大約20。(：之間，且係進行於一例如二氣甲烷或乙腈之有機溶劑中。典型是製備一配製入溶劑中之二烷基硫化合物溶液，然後冷卻至所欲反應溫度。添加大約1莫耳當量之氣或溴。於歷時一短暫之反應時間後，添加 N-([l，2’4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物’其後於一可高於起始溫度之特定溫度範圍下，攪拌此混合物丨_12小時。特定溫度範圍是隨胺反應物而異，然而其通常是落在由大約_3〇〇c 至大約20。(：之範圍内。形成之N-芳基硫亞胺化合物產物是呈其一由有機溶劑所構成之氫氣酸或氫溴酸鹽漿液，且可由過濾回收，或者直接用於如上述將耦合反應混合物配製入硫亞胺反應混合物之方法中。 1337183

一可選擇之製備方法是涉及使用一例如N-琥珀氯酿亞胺或N-如細·之氣化或航劑來取代氣錢。因此 ’其係將N-([l，2,4]三唾并錢-2_基)胺化合物及二烧基疏配製入例如亞甲基二氣及乙骑之有機溶射，然後冷卻至所欲反應溫度，其通常是在大約-30oC至大約20°C之間。添加虱化劑，典型是_配製入例如亞甲基二氣及乙骑之有機溶el中之/容液’且係以—速率來維持於一隨胺反應物而異之所欲溫度範_。形成之Ν.芳基硫⑽化合物是其氫氣酸或氫溴酸鹽，且係典型地可由過濾反應混合物來分離。於所有上述方法中，Ν-芳基硫亞胺產物會典蜇地包含呈某些數量（1-50%)之未反應起始胺。雖然於使用此材料時必須考量’然而這並不會影響此化合物之效用。具有化學式Α之Ν-芳基硫亞胺係可用為製備具有化合物I之N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺的催化劑或活化劑：

其中 X代表CH或N ; Y代表CZ或N，但有條件是X或Y係一者是ν ; W代表Η或OR，但有條件是當Y代表cz時，W是Η ; Ζ代表OR ; R代表CH3或CH2CH3 ; 12 1337183

Ar代表《其中 A與B係彼此獨立地代表Η、鹵素、CF3、R或OR1 ; D代表Η、鹵素或R ; E與G係代表S或CB，但有條件是E與G係一者是S ;且 R1代表CrC4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，其等係個別任擇地具有多達2個氣、溴或CrC4烷基取代基，或具有可達最多數量之氟取代基其方法係包含於一芳族三級胺驗基、一惰性溶劑、及一呈催化數量且具有下列化學式之N-芳基硫亞胺存在之下其中 R、X、Y及W係如上文所定義； R2代表CH3或CH2CH3 ;且 R3代表R2，或者R2與R3共同是四伸甲基組合一具有化學式ArS02Cl之磺醯氣化合物其中

Ar係如上文所定義以及一具有化學式

之胺化合物 13 1337183 其中 R、X、Y及W係如上文所定義。此改良方法是於3-甲基吡啶或3,5-二甲基吡啶以及呈一添加催化劑數量且具有化學式A之N -芳基-硫亞胺（或其 5 鹽)存在下

其中R、X、Y、W、R2及R3係如上文所定義，由一N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺接觸一芳磺醯氣化合物來進行。可使用任何一種用以令反應物與催化劑接觸 10 之已知方法。例如：將磺醯氣化合物、1莫耳當量之N-([l，2,4] 三唑并嘧啶-2-基）胺、4-6莫耳當量或更多的3-曱基吡啶或者 1-4莫耳當量或更多的3,5-二甲基吡啶以及一呈催化有效數量（1-10莫耳百分比）之N-芳基-硫亞胺（或其鹽）予以配製入一有機溶劑内。雖然典型是使用呈化學計量相等數量來使 15 兩種試劑皆達到最高效力，然而於某些情形係較佳是具有一呈數量略多之績醯氯。試劑可以依照任何一種順序來進行配製。通常較佳是將N-芳基硫亞胺催化劑製備入一容器内，然後將N-([l,2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺、芳磺醯氣、3-甲基吡啶或3,5-二甲基吡啶、以及額外的反應溶劑添加入其 20 中。N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺可以存在於製備N-芳基-硫亞胺催化劑之期間；意即可以於製備N-芳基-硫亞胺時， 14 1337183 使用一過量之N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺，然後於反應過程中使用過多的數量來作為所有或一部分的N-([ 1，2,4]三唑并嘧啶-2-基）胺反應物。所欲是於產生之反應中製得 N-([l,2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺。於3-曱基吼啶或 5 3,5-二甲基吼啶及一惰性溶劑存在下，通常是由义([1，2,4] 三唑并嘧啶-2-基）胺與一較佳是亞諷且最佳是二甲基亞諷之反應來現場(in situ)形成N-芳基硫亞胺。於個別之N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺製備中，一具有化學式A之N-芳基硫亞胺可以容易地使用例行之 10 測試來決定其催化有效數量。於大部分的情形中，一使用數量是芳磺醯氣化合物數量之大約M0莫耳百分比，更佳是芳磺醯氣化合物數量之大約1-6莫耳百分比。反應係大致上是進行於一由大約-20°C至大約65°C之間的溫度。設定底限是由於反應於非常低的溫度會因過於 15 緩慢而無法施行，而設定上限則是由於N-芳基硫亞胺催化劑會於升高溫度時呈現不安定或增加降解/副反應。通常較佳是由大約室溫至大約50°C之間的溫度。據信反應槽内的壓力並非關鍵；一般較佳是接近大氣壓力。持續及有效混合係通常是有助益的。一歷時2小時至大約24小時之反應時 20 間係為典型用以完成反應之時間。反應係大致上是進行於實質無水之條件下。適用於此反應方法之有機溶劑是芳磺醯氣化合物、N-芳基硫亞胺化合物及芳胺化合物能夠於其中具有至少某些溶解度者，且其就使用之試劑而言是惰性的。適合之溶劑 15 係包含.乙腈、丙猜、苄腈、二氣甲炫、1，2_二氣乙貌、甲笨、氣笨、及_似者。可使用足夠的有機溶劑來協助攪拌反應混合物，且藉此達到均勻及促進試劑間進行良好的接觸。用以進行反應之3-甲基咄啶或3,5-二甲基吡啶的數量範圍，可以由該以芳磺醯氣數量計算之化學計量至一6倍或甚至於更咼。事實上，過量的3-甲基吡啶或3,5-二甲基吡啶可有效地被使用為溶劑；然而，典型會需要由添加其他的 ' 谷劑及進行酸化來方便回收產物。具有化學式1之沁([丨，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺可以使用標準程序來進行自反應媒質回收，其包含：添加敲水挫層然後接續過濾產物固體或萃取溶劑；或添加 U有機/确’舰過遽產物㈣；或直接過渡反應固體，，，、:後接續處理固體來移除不要的組份。由回收獲得的產物係大致_L是使用如再H標準料來進行純化。 θ芳尹、醯氣化合物及N_([i，2,4]三嗤并喷咬基）胺化合物疋相關技射所已知’或者可以由簡要參照相關技術揭露之方法來製備。【實施方式】較佳實施例之詳細說明下列實施例係供用以闌釋本發明。除非另有U下％反應是施行於無水條件下，其使用乾燥溶劑及氮氣包覆，且3·甲基料及3,5·二甲基t定皆於使用前’使膽子1帛“行乾燥。3,5-二甲基讀是使用 1337183 一咼純度商業產品（99%)以及一試驗用等級(90-95%)，其調配當中係主要是由多種例如其他甲基吡啶異構物之烷基吡啶所構成。就達到實際施行目標來看，試驗級材料係以"假設〃其為100%來使用。除非另有指明，所有的分析皆是高壓 5液態層析（HPLC)結果報告，且皆是比對純化標準物計算之重1 /ό。除非另有指明，起始材料數量皆是報導具有活性之材料公克數。實施例1 I備2-(2,2-二氟乙氫某）-Ν-(5·8-二甲g芊 10 將2-胺基_5,8-二甲氧基-Π，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶（5.6 克，0.029莫耳）配製入二氣甲烷（〗00毫升），然後添加二甲硫（1.9克，0.031莫耳）。冷卻混合物至_25。(：，然後於歷時I 小時内將一配製於乙腈（40毫升）之氣琥珀醯亞胺（4 2克， 0.031莫耳）添加入反應漿液，内部溫度维持_22至_28。(^。當 15添加完成時，容許反應於歷時數小時内回升至室溫。過濾新形成的漿液，然後使用乙腈（2x40毫升）清洗固體。於一抽氣烤箱中’由乾燥固體來產生7.7克之2-(2,2-二氟乙氧基 )-N-(5,8-二曱氧基-[1，2,4]三〇坐并[i，5-c]喊咬-2-基)-S，S-二甲基硫亞胺氫氣酸，其有如一淡黃褐色固體，炫點1174 〇c 20 。此材料由HPLC顯示係具有95面積％之純度，其餘是胺起始材料。將由上述製得之硫亞胺(0.3克，0.001莫耳）、2-胺基_5,8· 二甲氧基[1，2,4]三唑[l，5-c]嘧啶（3.5克，0.018莫耳）以及 2-(2,2-二氟乙氡基)-6-(三氟甲基）笨磺醯氣(5 8克，〇〇18莫 17 耳）配製入3-曱基吡啶（11克’ 0.12莫耳）及乙腈（50毫升）。攪拌此漿液’然後48。(：加熱20小時。其後令混合物冷卻至3〇°C ，然後傾倒入硫酸（1⑼毫升）。於搜拌產生之漿液1小時後，進行過濾’然後使用水來清洗固體。於55。(：抽氣乾燥後，獲得7.8克產物，其有如一白色固體，分析顯示純度為 97wt%(產率 87%)。實施例2製備2-(2,2-二氟乙氡基）-N-(5.R-二甲望.其三唑并H，5-cl嘧啶-2-基)-6-(三氟甲某）芏年啼吟將一配製於乙腈(40毫升）之二甲硫(0.34克’ 0.0055莫耳 )之溶液冷卻至-25°C。於歷時數分鐘内，對此冰冷溶液添加一冰冷且新鮮配製於乙腈之17wt°/〇氣溶液(2.4克，〇〇〇57 莫耳）。於仍維持冰冷時’添加1.1克之2-胺基-(5 8 -二甲氧基-[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶（1.1克’ 0.0056莫耳)及3·甲基„比啶(0.95克，0.010莫耳）。容許混合物回升至8。(：。將3-甲基 0比咬(48克，〇·52莫耳）、2-胺基-(5,8-二甲氧基_[丨，2,4]三0坐并 n，5_c]嘧咬（18.4克，0.094莫耳）、以及2-(2,2_二氟乙氧基)·6_( 三氟甲基）苯磺醯氣(32.5克，0.10莫耳)依序添加入反應槽。混合物進行〜4〇°C加熱攪拌24小時，其後室溫攪拌牝小時。由添加乙腈（600毫升）及水（100毫升）來將反應漿液轉化為一溶液。此浴液經HPLC產物分析測定其包含42克(產率，現場產生自磺醯氣）。實施例3 ^N,I5,8-.^4dU^^ri,5.c^ 氟甲基”比將2-胺基二甲氧基-Π，2,4]三唾并π，5 •咬（98 克’ 0_50莫耳)及147克之2-，甲氧基-4-(三氟甲基)吼咬冬績醯氣(147克，0.53莫耳，ι‘〇6當量(叫))配製入3,5_二曱基0比〇定 (370毫升）。於歷時1〇分鐘後，添加14克之二甲基亞颯 (01^50，1，4克，〇.〇18莫耳），然後於一歷時3〇_45分鐘内由產生放熱來將反應溫度升高至52。(：。其後令混合物緩慢回溫至室溫。於歷時4小時後，過濾反應漿液，然後使用曱笨(200毫升）清洗濾餅。使用一由乙腈(25〇毫升)&2N氫氣酸 (HC1)(400毫升)所構成之混合物來研磨固體。於室溫攪拌45 分鐘後，過濾固體，使用水（1〇〇毫升）來清洗，然後由抽氣乾燥來產生197克之產物，其有如一固體，分析顯示純度為 97.6 wt%(由胺來計算其產率為88%;由磺醯氣來計算其產率為83%)。實施例4复二甲氣基-『1,2,415410^^ 嚏-_2-基)-2-甲氧茱-4-(三氤甲篡）咐·咜_3-碏醯胺將2-胺基_(5,7-二曱氧基-[丨二斗]三唑并[丨，5_a]嘧啶（9 8 克’0.050莫耳)及N-(5>二曱氧基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶 -2-基)-S，S-二甲基硫亞胺氫氣酸鹽（1 5克，〇〇〇5莫耳）固體配製入該配製於乙腈（4〇毫升）之2-甲氧基·4_(三氟甲基）。比啶-3-磺醯氣（14克，0.051莫耳）^添加3,5-二甲基π比啶(31克，93%試驗級純度），然後室溫攪拌此混合物22小時。其後令混合物回升至42°C，然後以3Ν氫氣酸(HC1)(65毫升)處理，其後容許混合物於一歷時15小時内冷卻至室溫。過、廣收集之固體，使用一水：乙腈為2:lv/v之溶液(2〇毫升）來清洗’ 然後由60°C抽氣乾燥來產生18克之產物，分析顯示其純声 1337183 為 94 wt%(產率 78%)。實施例5製備N-(5,7-二甲氣某-Γ1·2·41= 二哇并「丨叫嘧 ^2-基）-2-甲氧基-4-(三氣甲基比〇^-3-確醜脸將2-胺基-(5,7-二甲氧基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶（59 5克，0.3〇莫耳）配製入該配製於乙腈（210毫升）及3,5_二甲基 °比咬（120克，93%試驗級純度）之2-曱氧基-4-(三氟甲基)„比咬 -3-磺醯氣(86克，0.31莫耳，1_〇3當量(e(〇)。添加二甲基亞颯(DMSO，1_3克，0.017莫耳），然後於室溫攪拌此混合物 12小時。以4N氩氣酸(HC1)(310毫升）處理，其後此混合物進 10行一另加之25°C攪拌2小時，然後冷卻至10〇Ce過濾收集之固體，使用一水：乙腈為2:lv/v之溶液（160毫升）來清洗，使用95%乙醇(2 X 80毫升）來清洗，然後由i〇〇cC抽氣乾燥來產生112克之產物，分析顯示其純度為98 wt<)/。(由胺來計算其產率為84%·’由磺醯氣來計算其產率為82%)。 15 實施例6复啟Μ5,8-—甲氧基-Γ1,2,4!三5_cl痛莖-2-基)-.2-甲_^^·(三氟甲基)0比啶_3•碏醯脸將2-胺基-(5,8_二甲氧基_π，2,4]三唾并π，5_，邻9 5 克’ 〇.10莫耳)及甲氧基-4_(三氟甲基)吼咬-3-續醯氣(27.5 克’ 〇」〇莫耳）配製入乙腈（35毫升）。對此添加3,5_二甲基咄 20咬(32克，0.30莫耳），繼之添加二甲基亞礙_§〇，㈣克 ’ 0.0030莫耳）1反應聚液於周遭條件下進行歷時i7小時之稅"時了於起始數小時内觀測到輕微的放熱（大約。其後令混合㈣升至歡，紐似Ν^_α)⑽毫升）來處理。在容許於歷叫、時内回升至室溫下勝新產 20 1337183 生之聚液。由過濾來分離固體，使用水來清洗，然後由抽氣乾燥來產生38克之產物，其有如一固體，分析顯示純度為 97 wt%(產率 85%)。實施例7 复^ 嘧啶-2-基)-6:£g^甲某、羊磺碲竹於室溫下，將2_胺基_(5,8_二曱氧基_[U 4]三唾并[Μ·。] 嘧咬(19.5克，0.10莫耳)及2-(22•二教乙氧基)6(三氣甲基）苯確酿氣(32.5克，〇.1〇莫耳)配製人乙腈(45毫升)及^•二土甲基吼咬(17克，93%試驗級純度，〜⑽當量㈣）。於歷_ 10分鐘後，添加二曱基亞艰(DMS0，0 20克，0 0026莫耳），然後室溫攪拌此反應漿液24小時。其後令混合物回升至 48 C，然後於歷時3〇分鐘内由添加2N氫氣酸(Hc丨)(1〇〇毫升 )來進行酸化，於此期間容許溫度下降至〜38。€。攪拌此溫暖混合物1小時，其後冷卻至1〇。〇過濾沉澱固體’使用水 15 (30毫升）來清洗，使用甲醇(75毫升）來清洗，然後由抽氣乾燥來產生44克之產物，其有如一淡黃褐色固體，分析顯示純度為98 wt%(產率89%)。實施例8 1備2-(2,2-二氣乙氣基）-Ν-(5·8-二甲|^早 iIL.2,41三嗤并丨1,5-cl嘧。nD-6-(三氟甲某）笑碚a危松 20 於室溫下’將2-胺基-(5,8-二曱氧基-[1,2,4]三唑并[ιχ 嘧啶(39克，0.20莫耳）及2·(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟曱基）笨磺醯氣(65克，0.20莫耳）配製入乙腈（100毫升)及3-甲基。比啶(95克，1.0莫耳卜於歷時3〇分鐘後，添加二曱基亞砜 (DMSO，0.60克，0.0077莫耳），然後以〜44。(：加熱反應漿液 21 4小時，於此期間添加-另，加之38克3·甲基吼咬。反應衆液進仃一另加之〜44。(：加熱16小時。其後混合物升溫至50oC ’然後於歷時30分鐘内由添加3N氫氣酸(HC丨)(43〇毫升）來進行酸化。容許新形成之漿液於歷時30分鐘内冷卻至室溫a 過濾沉澱固體’使用水（150毫升）來清洗，使用乙酵(2〇〇毫升）來清洗’然後由抽氣乾燥來產生幻克之產物，其有如一淡黃褐色固體’分析顯示純度為97wt%(產率81%)。實施例9 二氣乙氫某）-N-(5.8-二甲氧基 :11,2,41三咬并啶氣甲基）茉碏醯胺將2-胺基-(5,8-二甲氧基_[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶（7.8 克，0.040莫耳）及2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基）苯磺醯氣 (13克，0.040莫耳）配製入3 5_二甲基n比啶(31克，〇 29莫耳， 7·2當量（eq))。添加甲基亞颯(0.040克，0.0005莫耳，0.012 當量(eq))來處理此漿液，然後於室溫條件下攪拌8 5小時。過濾此反應漿液，然後將濕濾餅呈漿液化配製入一由15% 硫酸(80毫升）及乙腈（20毫升）所構成之混合物。於攪拌此混合物歷時25分鐘後，進行過慮’然後使用水來清洗固體。於55 C抽氣乾燥後’獲得18克產物，其有如一白色固體，分析顯示純度為97,4wt°/。(產率91%)。實施例10 Μ備2-(2,2-二氟乙氧.篡）->1-(5‘8-二甲氧基止1，2,41三唑舁丨1 J-cl嘧啶-2-基）-6-(三举甲某作砝將2-胺基-(5,8-二甲氧基-Π，2,4]三唑并[l，5-c]响咳（7 8 克，0.040莫耳)及2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基）苯續醯氣 (13克’ 0·040莫耳）配製入3,5-二甲基咄啶(31克，0.29莫耳， 1337183 7.2當量（eq))。添加二甲基亞颯(DMSO，0.040克，0.012當量（eq))來處理此漿液，然後於室溫條件下攪拌8.5小時，可於起始第1個小時内觀測到該由於反應放熱所導致之溫度略微上升。過濾此反應漿液，然後將濕濾餅移至一另外的 5 容器，然後呈漿液化配製入一由15%硫酸（80毫升）及乙腈 (20毫升）所構成之混合物。於攪拌此混合物歷時25分鐘後，進行過濾，然後使用水來清洗固體。於55°C抽氣乾燥後，獲得18克產物，其有如一白色固體，分析顯示純度為97 wt%(產率 90%)。 10 【圖式簡單說明】 (無）【主要元件符號說明】 (無） 23

Claims

1337183

/V 口第94109293號專利申請案申請專利範圍修正本97年3月14曰十、申請專利範圍： 1. 一種製備具有化學式I之N-([l，2,4]三唑并嘧啶-2-基）芳基磺醯胺的改良方法： I

OR

NHS〇2Ar 其中 X代表CH或N ; Y代表CZ或N，但有條件是X或Y之一者是N ; 10 W代表Η或OR，但有條件是當Y代表CZ時，W代表 Η ； Ζ代表OR ; R代表 CH3 或 CH2CH3 ;

其中 15 A與B係彼此獨立地代表Η、鹵素、CF3、R或OR1 ; D代表Η、鹵素或R ; Ε與G係代表S或CB，但有條件是Ε與G之一者是S ;且 R1代表C「C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，其等係個別選擇性地具有多達2個氣、溴或烷基取代基， 24 1337183 夕 . 或具有多達最多可能的數量之氟取代基其方法係包含於一芳族三級胺鹼基及一催化數量且具有下列化學式之N-芳基硫亞胺（7V-arylsulfilimine) 化合物存在之下

其中 R、X、Y及W係如上文所定義； R2代表CH3或CH2CH3 ;且 R3代表R2,或者R2與R3共同是四伸甲基令一具有化學式ArS02Cl之磺醯氣化合物其中 Ar係如上文所定義合，其中 R、X、Y及W係如上文所定義其中改良係包含使用3-甲基咄啶或3,5-二曱基"比啶來作為芳族三級胺鹼基。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中R2與R3係個別代表 CH3。 25 1337183 % 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中N-芳基硫亞胺化合 ' 物是呈氫氣酸鹽或氫溴酸鹽之形式。 26