KR101111014B1

KR101111014B1 - Ｎ-(［1,2,4］트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 개선된 제조 방법

Info

Publication number: KR101111014B1
Application number: KR1020067019722A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 토마스 해밀톤
Original assignee: 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2012-02-13
Also published as: IL178032A; CN1930164A; US7339058B2; AU2005230862A1; DE602005018182D1; MXPA06010913A; CA2558245A1; US20050215570A1; WO2005097793A1; DK1735309T3; AU2005230862B2; IL178032A0; BRPI0509273B1; BRPI0509273A; EP1735309A1; KR20070014135A; CA2558245C; ATE451370T1; EP1735309B1; JP2007530587A

Abstract

N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드를 형성하기 위한 방향족 술포닐 클로라이드와 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민의 N-아릴술필이민-촉매화 커플링은 염기로서 3-피콜린 또는 3,5-루티딘을 선택함으로써 개선된다.

방향족 술포닐 클로라이드, 아민 화합물, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)-아릴 술폰아미드, 촉매화 커플링, 3-피콜린, 3,5-루티딘

Description

Ｎ-(［1,2,4］트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 개선된 제조 방법 {AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-([1,2,4]TRIAZOLOPYRIMIDIN-2-YL)ARYL SULFONAMIDES}

본 발명은 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드 화합물을 형성하기 위한 방향족 술포닐 클로라이드 화합물과 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민의 반응에서의 촉매로서의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)술필이민 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 3-피콜린 또는 3,5-루티딘이 술필이민 촉매화 커플링시 염기로서 사용되는 개선된 방법에 관한 것이다.

최근에, 일련의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드는 제초제로 유용하다는 것이 발견되었다. 예를 들면, 미국 특허 제5,858,924호, 동 제6,518,222호, 및 동 제6,559,101호를 참고하기 바란다. 반응이 느리고 수율이 열악하며 원료의 불순물에 민감하기 때문에 방향족 술포닐 클로라이드 화합물과 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물의 반응에 의한 일반적으로 트리아졸로피리미딘 술폰아미드 및 특히 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 제조는 통상적으로 만족스럽지 못한 결과를 제공한다. 미국 특허 제5,177,206호는 피리딘 염기 및 디메틸 술폭시드의 혼합물은 많은 경우에서 개선된 커플링 결과를 제공한다고 교시하고 있다. 미국 특허 제5,973,148호는 방향족 3차 아민 염기의 존재하에서 술필이민은 특정 경우에서 상기 커플링을 또한 촉진한다고 교시하고 있다. 그럼에도 불구하고, 입체 불활성화 효과 및, 치환체가 전자가 풍부할 경우, 오르토 치환체의 전자 불활성화 효과 때문에, 방향족 술포닐 클로라이드 화합물이 하나 또는, 특별히 2개의 오르토 치환체를 포함하는 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 제조는 종종 특히 불만족스럽다. 방향족 질소 헤테로사이클은 많은 술포닐 클로라이드 화합물과 아민의 반응을 촉매화하여 술폰아미드를 형성한다는 것이 오랫동안 공지되어 왔으나, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드를 보다 용이하고 향상된 수율로 얻는 방법이 요구되고 있다.

염기로서 3-피콜린 또는 3,5-루티딘을 사용할 경우 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드를 형성하기 위한 방향족 술포닐 클로라이드와 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민의 술필이민 촉매화 반응이 크게 개선된다는 것을 드디어 발견하였다. 비교적 비반응성인 방향족 술포닐 클로라이드 화합물 및/또는 비교적 비반응성인 방향족 아민 화합물을 포함하는 이러한 반응에서 특히 상당한 효과가 있다. 보다 빠른 반응 속도, 감소된 술필이민의 양, 및 향상된 수율이 얻어진다.

본 발명은 방향족 3차 아민 염기, 불활성 용매, 및 촉매 양의 하기 화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물의 존재하에서 하기 화학식 1의 술포닐 클로라이드 화합물과 하기 화학식 2의 아민 화합물을 배합하는 것을 포함하며, 방향족 3차 아민 염기로서 3-피콜린 또는 3,5-루티딘을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)-아릴 술폰아미드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식 중,

X는 CH 또는 N을 나타내고,

Y는 CZ 또는 N을 나타내되, X 또는 Y 중 하나는 N이고,

W는 H 또는 OR을 나타내되, Y가 CZ를 나타내는 경우, W는 H를 나타내고,

Z는 OR을 나타내고,

R은 CH₃ 또는 CH₂CH₃를 나타내고,

Ar은

,

, 또는

를 나타내고,

A 및 B는 독립적으로 H, 할로, CF₃, R 또는 OR¹을 나타내고,

D는 H, 할로 또는 R을 나타내고,

E 및 G는 S 또는 CB를 나타내되, E 또는 G 중 하나는 S이고,

R¹은 각각 임의로는 2개 이하의 클로로, 브로모 또는 C₁-C₄ 알킬 치환체 또는 최대 가능한 개수 이하의 플루오로 치환체를 포함하는 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₄ 알케닐, 또는 C₃-C₄ 알키닐을 나타낸다.

상기 식 중,

Ar은 상기 규정된 바와 같다.

상기 식 중,

R, X, Y 및 W는 상기 규정된 바와 같다.

상기 식 중,

R, X, Y 및 W는 상기 규정된 바와 같고,

R²은 CH₃ 또는 CH₂CH₃를 나타내고,

R³는 R²를 나타내거나, 또는 R² 및 R³는 함께 테트라메틸렌을 나타낸다.

술필이민 화합물 중에서 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)기는 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물과 동일하게 선택되는 것이 매우 바람직하다.

염기로서 3-피콜린 또는 3,5-루티딘을 선택함으로써, 아민 및 술포닐 클로라이드의 화학량론적 비율이 사용되는 경우 보다 높은 수율이 제공되고, 보다 빠른 반응 시간이 제공되며, 보다 낮은 온도 전환이 가능하고, 보다 적은 술필이민 촉매가 필요하며, 염기의 당량에 대해 경제성이 개선된다. 이들 특질의 중요한 결과는 공급 량, 비활성 물질의 존재, 및 용매의 선택을 비롯한 넓은 범위의 조건하에서 수율이 우수하게 반응이 수행될 수 있는 것이다.

하기 화학식 A, 또는 별법으로 화학식 B에 의해 나타내질 수 있는, 본 발명에 사용되는 촉매 N-아릴술필이민 화합물은 반극성(semipolar) 질소-황 결합이 있음을 특징으로 한다.

<화학식 A>

상기 화학식 A에서와 같이 황 원자가 4가인 경우, 이러한 결합은 이중 결합으로 도시될 수 있거나, 상기 화학식 B에서와 같이 질소 원자가 음이온으로 하전되고 황 원자가 양이온으로 하전되는 경우, 이러한 결합은 단일 결합으로 도시될 수 있다. 이러한 결합을 포함하는 화합물은 종종 일리드로 지칭된다. 이들 화합물은, 예를 들면 음전하가 트리아졸로피리딘계의 다른 질소 원자 상에 존재할 수 있는 다양한 공명 형태로 묘사될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 간단하게 하기 위하여, 본 발명의 술필이민 화합물은 이들 화합물이 화학식 B의 구조 또는 이들의 공명 형태를 갖는 것으로 도시된 화합물과 동일하다는 조건으로 화학식 A의 구조를 갖는 화합물로 본원에 도시된다. 술필이민 화합물은 또한 제조되고, 단리되며, HCl 및 HBr과 같은 산과의 이들의 염으로서 이용될 수 있다.

황 원자 상의 치환체는 R² 및 R³이고, 여기서 R²는 메틸 또는 에틸을 나타내고, R³는 R²를 나타내거나, 또는 R² 및 R³는 함께 테트라메틸렌을 나타낸다. R² 및 R³ 모두가 메틸을 나타내는 이러한 화합물이 일반적으로 바람직하다.

본원에 사용되는 용어 알킬, 알케닐, 및 알키닐(할로알킬 및 알콕시에서처럼 개질된 경우를 포함함)은 직쇄형, 분지쇄형, 및 환형기를 포함한다. 따라서, 통상 적인 알킬기는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1,1-디메틸에틸, 및 시클로프로필이다. 메틸 및 에틸이 종종 바람직하다. 알킬기는 때로는 본원에서 노르말(n), 이소(i), 2차(s) 또는 3차(t)로 지칭된다. 최대 가능한 개수 이하의 플루오로 치환체가 있는 통상적인 알킬은 트리플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등을 포함하고, 트리플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸이 종종 바람직하다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.

화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물은 당업계에 공지된 몇몇 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 문헌 [Chemical Reviews, 77, 409-435 (1977)], 문헌 [Synthesis, 165-185 (1981)], 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 552-555 (1982)], 및 문헌 [Russian Chemical Reviews, 59, 819-831 (1990)] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌에 기술된 방법이 단지 통상의 변형과 함께 사용될 수 있다.

제조의 한 방법은 하기 화학식 3의 술폭시드 화합물과 하기 화학식 2의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물 및 황 트리옥시드, 2-설포벤조산 시클릭 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 포스겐, 옥살릴 클로라이드 또는 지방족 또는 방향족 술포닐 클로라이드와 같은 활성화제의 반응을 수반한다.

상기 식 중, R² 및 R³는 이전에 규정된 바와 같다.

<화학식 2>

상기 식 중, R, X, Y 및 W는 이전에 규정된 바와 같다. 반응 혼합물을 3차 방향족 아민과 같은 염기로 처리하여 공정을 완료한다. 이러한 방법은 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 약 -70℃ 내지 약 20℃의 온도에서 일반적으로 수행된다. 예를 들면, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물, 술폭시드 화합물 및 3차 방향족 아민의 혼합물을 반응 용매 중에서 배합하고, 목적하는 반응 온도로 냉각시킨 후, 활성화제 화합물을 첨가한다. 이후에, 때때로 온도를 조정하면서 혼합물을 1-12시간 동안 교반하여, 반응을 완료한다. N-아릴술필이민 화합물 생성물은 반응 혼합물로부터 직접 여과함으로써 이의 염 형태로 종종 회수될 수 있거나, 또는 전형적인 수단에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 반응 혼합물로부터 술필이민 생성물을 회수하는 것이 항상 필요하지는 않으며, 촉매 양으로 혼합물을 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물, 방향족 술포닐 클로라이드, 및 추가의 3-피콜린 또는 3,5-루티딘과 배합하여 목적하는 술폰아미드 생성물을 생성하는 것이 종종 유리하다.

별법으로, 화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물은 화학식 R²-S-R³의 술파이드 화합물과 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물 및 염소 또는 브롬의 반 응에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행한다. 통상적으로, 용매 중의 술파이드 화합물의 용액을 제조하고 목적하는 반응 온도로 냉각시킨다. 대략 1 몰 당량의 염소 또는 브롬을 첨가한다. 짧은 반응 시간 후, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물을 첨가하고, 혼합물을 초기 온도보다 높을 수 있는 명시된 온도 범위에서 1-12시간 동안 교반한다. 명시된 온도 범위는 아민 기질에 따라 다양하나, 보통 약 -30℃ 내지 약 20℃의 범위이다. 이전의 방법에서 기술한 바와 같이, N-아릴술필이민 생성물은 유기 용매 중의 이의 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염의 슬러리로 형성하고, 여과로 회수할 수 있거나 술필이민 반응 혼합물과 커플링 반응 혼합물의 직접 배합으로 사용할 수 있다.

별법의 제조 방법은 염소 또는 브롬 대신에 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 염화제 또는 브롬화제를 사용하는 것을 수반한다. 따라서, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물 및 알킬 술파이드를 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 배합하고 보통 약 -30℃ 내지 약 20℃인 목적하는 반응 온도로 냉각한다. 염화제는 아민 기질에 따라 다양한 목적하는 범위 내의 온도를 유지하는 속도로 통상적으로는 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중의 용액으로서 첨가한다. N-아릴술필이민은 반응 혼합물의 여과에 의해 통상적으로 단리될 수 있는 이의 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염으로 형성된다.

기술된 모든 방법에서, N-아릴술필이민 생성물은 일정량(1-50％)의 미반응 출발 아민을 통상적으로 함유한다. 이는 화합물의 성능에 영향을 미치지는 않으나, 물질의 사용량을 선택할 때 조성을 고려할 필요가 있다.

화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물은 하기 화학식 1의 방향족 술포닐 클로라이드 화합물과 하기 화학식 2의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민의 반응에 의한 하기 화학식 I의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 제조시 촉매 또는 활성화제로서 유용하다.

<화학식 I>

상기 식 중,

X는 CH 또는 N을 나타내고,

Y는 CZ 또는 N을 나타내되, X 또는 Y 중 하나는 N이고,

W는 H 또는 OR를 나타내되, Y가 CZ를 나타내는 경우, W는 H를 나타내고,

Z는 OR을 나타내고,

R은 CH₃ 또는 CH₂CH₃를 나타내고,

Ar은

,

, 또는

을 나타내고,

A 및 B는 독립적으로 H, 할로, CF₃, R 또는 OR¹을 나타내고,

D는 H, 할로 또는 R을 나타내고,

E 및 G는 S 또는 CB를 나타내되, E 또는 G 중 하나는 S이고,

<화학식 1>

상기 식 중,

Ar은 상기 규정된 바와 같다.

<화학식 2>

상기 식 중,

R, X, Y 및 W는 상기 규정된 바와 같다.

개선된 방법은 3-피콜린 또는 3,5-루티딘 및 첨가된 촉매 양의 하기 화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물(또는 그들의 염)의 존재하에서 방향족 술포닐 클로라이 드 화합물과 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민을 접촉시킴으로써 수행된다.

<화학식 A>

상기 식 중, R, X, Y, W, R² 및 R³는 본원 상기에 기술된 바와 같다. 반응물과 촉매를 접촉시키기 위한 임의의 공지된 절차가 사용될 수 있다. 예를 들면, 술포닐 클로라이드 화합물, 몰 당량의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민, 4-6 몰 당량 또는 그 초과의 3-피콜린 또는 1-4 몰 당량 또는 그 초과의 3,5-루티딘, 및 촉매적으로 유효한 양(1-10 몰％)의 N-아릴술필이민(또는 그들의 염)이 유기 용매 중에서 배합된다. 때때로 약간 과량의 술포닐 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하나, 반응물 모두의 유효성을 최대화하기 위해 통상적으로 화학량론적으로 동등한 양이 사용된다. 반응물은 임의의 순서로 배합될 수 있다. 용기 중에서 N-아릴술필이민 촉매를 제조하고 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)-아민, 방향족 술포닐 클로라이드, 3-피콜린 또는 3,5-루티딘, 및 추가의 반응 용매를 이에 첨가하는 것이 종종 바람직하다. N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민은 N-아릴술필이민 촉매의 제조 동안 존재할 수 있다. 즉, 과량의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민은 N-아릴술필이민 촉매의 제조에 사용될 수 있고 공정에서 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 반응물의 모두 또는 일부로 과량이 이용될 수 있다. 결과 반응에서 목적하는 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰 아미드가 제조된다. 3-피콜린 또는 3,5-루티딘 및 불활성 용매의 존재하에서, 방향족 술포닐 클로라이드, N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 및 술폭시드, 가장 바람직하게는 디메틸 술폭시드를 반응시킴으로써 동일반응계(in situ)에서 N-아릴술필이민을 형성하는 것이 종종 가장 바람직하다.

촉매적으로 유효한 양의 화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물은 통상의 실험에 의해 각 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드 제조에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 대부분의 경우에, 방향족 술포닐 클로라이드 화합물의 양의 약 1 내지 약 10 몰％의 양이 이용되고, 보다 바람직하게는 방향족 술포닐 클로라이드의 양의 약 1 내지 약 6 몰％의 양이 이용된다.

일반적으로, 이러한 방법은 약 -20℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다. 상기 하한은 매우 낮은 온도에서 반응이 너무 느려 실용적이지 않기 때문이며, 상기 상한은 N-아릴술필이민 촉매가 승온에서 불안정해지고 분해/부 반응이 증가하기 때문이다. 상온 내지 약 50℃의 온도가 종종 바람직하다. 반응기 내의 압력은 중요하다고 생각하지 않으며, 대기압에 가까운 압력이 일반적으로 바람직하다. 연속적이고 효과적인 혼합이 보통 도움이 된다. 반응이 완료되기 위한 반응 시간은 2시간 내지 약 24시간이 통상적이다. 반응은 본질적으로 무수 조건하에서 일반적으로 수행된다.

이러한 반응에 적합한 용매는 방향족 술포닐 클로라이드 화합물, N-아릴술필이민 화합물, 및 아릴아민 화합물이 적어도 일부 용해되고 이용되는 반응물에 대해 불활성인 유기 용매이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트 릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 및 클로로벤젠 등이 포함된다. 충분한 유기 용매가 이용되어 반응 혼합물의 교반을 용이하게 하고 이에 따라 균질물이 달성되고 반응물 사이의 양호한 접촉을 증진시킨다.

반응시 이용되는 3-피콜린 또는 3,5-루티딘의 양은 방향족 술포닐 클로라이드의 양에 대해 화학량론적 양 내지 6배 또는 훨씬 과량일 수 있다. 실제로, 과량의 3-피콜린 또는 3,5-루티딘은 용매로서 효과적으로 사용될 수 있으나, 생성물을 편리하게 회수하기 위해 다른 용매의 첨가 및 산성화가 통상적으로 필요하다.

화학식 I의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드는 산성 수성 상의 첨가 및 후속적인 생성물 고체의 여과 또는 용매 추출, 또는 적합한 유기 용매의 첨가 및 생성물 고체의 여과, 또는 반응 고체의 직접 여과 및 후속적인 고체의 처리를 비롯한 표준 절차에 의해 이러한 방법의 매질로부터 회수하여 원하지 않는 성분을 제거할 수 있다. 회수하여 얻어진 생성물은 재결정과 같은 표준 절차에 의해서 일반적으로 정제될 수 있다.

방향족 술포닐 클로라이드 화합물 및 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아민 화합물은 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 개시된 방법의 통상적인 변형에 의해 제조될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.

달리 언급되지 않은 경우, 하기 반응은 건조 용매 및 질소 블랭킷을 사용하는 무수 조건 하에서 진행되었고 3-피콜린 및 3,5-루티딘 염기는 사용 전에 분자 체(molecular sieve)로 건조하였다. 3,5-루티딘은 고순도 상업적 형태(99％) 및 또한 나머지가 다른 루티딘 이성질체와 같은 각종 알킬피리딘으로 주로 구성된 공업용 등급(90-95％) 둘 다 사용하였다. 실용적인 목적을 위해서, 공업용 등급의 물질은 이것이 100％인 것처럼 사용하였다. 기록된 모든 분석은 HPLC에 의한 것이고, 달리 언급하지 않은 경우 순수한 표준 물질과의 비교를 기준한 중량％였다. 출발 물질의 양은 달리 지시하지 않은 경우 활성 물질의 g으로 기록하였다.

실시예 1. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8- 디메톡시 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(5.6 g, 0.029 몰)을 디클로로메탄(100 mL) 중에서 슬러리화하였고 메틸 술파이드(1.9 g, 0.031 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 아세토니트릴(40 mL) 중의 N-클로로숙신이미드(4.2 g, 0.031 몰)의 용액을 -22 내지 -28℃로 내부 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 반응 슬러리에 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응을 여러 시간에 걸쳐 상온이 되게 하였다. 새로운 슬러리를 여과하고 고체를 아세토니트릴(2 x 40 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 7.7 g의 N-(5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-S,S-디메틸술필이민 히드로클로라이드를 옅은 황갈색 고체(융점 170-174℃)로서 수득하였다. 이 물질은 HPLC에 의하면 95 면적％ 순도였고 나머지는 아민 출발 물질이었다.

상기에서 얻어진 술필이민 염(0.3 g, 0.001 몰), 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(3.5 g, 0.018 몰) 및 2-(2,2-디플루오로에톡시 )-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(5.8 g, 0.018 몰)를 3-피콜린(11 g, 0.12 몰) 및 아세토니트릴(50 mL) 중에서 배합하였다. 슬러리를 20시간 동안 교반하면서 48℃로 가열하였다. 이후에, 혼합물을 30℃로 냉각하였고 15％ 황산(100 mL)에 부었다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, 여과하였고, 이 고체를 물로 세척하였다. 진공하에 55℃에서 건조한 후, 97 중량％(87％ 수율)로 측정된 백색 고체로서 7.8 g의 생성물을 얻었다.

실시예 2. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8-디메톡시[1,2,4] 트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

아세토니트릴(40 mL) 중의 메틸 술파이드(0.34 g, 0.0055 몰) 용액을 -25℃로 냉각하였다. 차가운 용액에 수 분에 걸쳐 새로이 제조된 차가운 아세토니트릴 중의 17 중량％ 염소 용액(2.4 g, 0.0057 몰)을 첨가하였다. 여전히 차가울 때, 1.1 g의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(1.1 g, 0.0056 몰) 및 3-피콜린(0.95 g, 0.010 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 8℃가 되게 하였다. 3-피콜린(48 g, 0.52 몰), 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(18.4 g, 0.094 몰), 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(32.5 g, 0.10 몰)를 차례로 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 ~40℃로 가열한 후, 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 슬러리를 아세토니트릴(600 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하여 용액으로 전환하였다. 용액을 HPLC로 생성물에 대해 분석하였고 42 g(동일 반응계에서 술포닐 클로라이드로부터 86％ 수율)을 함유하는 것으로 결정되었다.

실시예 3. N -(5,8- 디메톡시[1,2,4]트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-2- 메톡시 -4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(98 g, 0.50 몰) 및 147 g의 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드(147 g, 0.53 몰, 1.06 당량)를 3,5-루티딘(370 mL) 중에서 배합하였다. 10분 후, 1.4 g의 디메틸 술폭시드(DMSO, 1.4 g, 0.018 몰)를 첨가하였고 생성된 발열이 30-45분에 걸쳐 반응 온도를 52℃로 증가시켰다. 이후에 혼합물은 상온으로 천천히 되돌아왔다. 4시간 후, 반응 슬러리를 여과하였고 케이크를 톨루엔(200 mL)으로 세척하였다. 고체를 아세토니트릴(250 mL) 및 2 N HCl(400 mL)의 혼합물과 분쇄하였다. 상온에서 45분 동안 교반한 후, 고체를 여과하였고, 물(100 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조하여 97.6 중량％(아민으로부터 88％ 수율, 술포닐 클로라이드로부터 83％ 수율)로 분석된 고체로서 197 g의 생성물을 얻었다.

실시예 4. N -(5,7- 디메톡시[1,2,4]트리아졸로 [1,5- a ]피리미딘-2-일)-2- 메톡시 -4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조

2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(9.8 g, 0.050 몰) 및 N-(5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-S,S-디메틸-술필이민 히드로클로라이드 염(1.5 g, 0.005 몰) 고체를 아세토니트릴(40 mL) 중의 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-술포닐 클로라이드(14 g, 0.051 몰)와 배합하였다. 3,5-루티딘(31 g, 93％ 공업용 등급)을 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 42℃로 가열하고 3 N HCl(65 mL)로 처리한 후, 혼 합물을 1.5시간에 걸쳐 상온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과하여 수집하였고, 물:아세토니트릴 2:1 v/v 용액(20 mL)으로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조하여 94 중량％(78％ 수율)로 분석된 18 g의 생성물을 얻었다.

실시예 5. N -(5,7- 디메톡시[1,2,4]트리아졸로 [1,5- a ]피리미딘-2-일)-2- 메톡시 -4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조

2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(59 g, 0.30 몰)을 아세토니트릴(210 mL) 중의 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드(86 g, 0.31 몰, 1.03 당량) 및 3,5-루티딘(120 g, 93％ 공업용 등급)과 배합하였다. DMSO(1.3 g, 0.017 몰)를 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 4 N HCl(310 mL)로 처리한 후, 혼합물을 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하였다. 고체를 여과하여 수집하였고, 물:아세토니트릴 2:1 v/v 용액(160 mL)으로 세척하고, 95％ 에탄올(2 x 80 mL)로 세척하고, 진공하에 100℃에서 건조하여 98 중량％(아민으로부터 84％ 수율, 술포닐 클로라이드로부터 82％ 수율)로 분석된 112 g의 생성물을 얻었다.

실시예 6. N -(5,8- 디메톡시[1,2,4]트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-2- 메톡시 -4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(19.5 g, 0.10 몰) 및 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드(27.5 g, 0.10 몰)를 아세토니트릴(35 mL) 중에서 배합하였다. 상기에 3,5-루티딘(32 g, 0.30 몰)에 이어 DMSO(0.23 g, 0.0030 몰)를 첨가하였다. 반응 슬러리를 주변 조건에서 17시간 동안 교반하였을 때, 처음 시간에 (약 30℃로의) 약간의 발열이 관찰되었다. 이후에, 혼합물을 40℃로 가열하고 2 N HCl(140 mL)로 처리하였다. 1시간에 걸쳐 상온으로 냉각되도록 두는 동안 새로운 슬러리를 교반하였다. 고체를 여과하여 단리하였고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 97 중량％(85％ 수율)로 분석된 고체로서 38 g의 생성물을 얻었다.

실시예 7. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8- 디메톡시 [1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(19.5 g, 0.10 몰) 및 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(32.5 g, 0.10 몰)를 상온에서 아세토니트릴(45 mL) 및 3,5-루티딘(17 g, 93％ 공업용 등급, ~0.16 몰) 중에서 배합하였다. 10분 후, DMSO(0.20 g, 0.0026 몰)를 첨가하였고 반응 슬러리를 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 48℃로 가열하고 30분에 걸쳐 2 N HCl(100 mL)을 첨가하여 산성화시켰고, 이 동안 온도를 ~38℃로 떨어뜨렸다. 따뜻한 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 물(30 mL)로 세척하고, 메탄올(75 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조하여 98 중량％(89％ 수율)로 분석된 옅은 황갈색 고체로서 44 g의 생성물을 얻었다.

실시예 8. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8-디메톡시[1,2,4] 트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(39 g, 0.20 몰) 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(65 g, 0.20 몰)를 상온에서 아세토니트릴(100 mL) 및 3-피콜린(95 g, 1.0 몰) 중에서 배합하였다. 30분 후, DMSO(0.60 g, 0.0077 몰)를 첨가하였고, 반응 슬러리를 4시간 동안~44℃로 가열하였으며, 이때 38 g의 3-피콜린을 더 첨가하였다. 반응을 추가의 16시간 동안 ~44℃로 가열하였다. 이후에, 혼합물을 50℃로 가열하였고 30분에 걸쳐 3 N HCl(430 mL)을 첨가하여 산성화시켰고, 이 동안 온도는 ~37℃로 떨어뜨렸다. 새로운 슬러리를 30분에 걸쳐 상온으로 냉각되게 하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 물(150 mL)로 세척하고, 에탄올(200 mL)로 세척하였고, 진공하에서 건조하여 97 중량％(81 ％ 수율)로 분석된 옅은 황갈색 고체로서 81 g의 생성물을 얻었다.

실시예 9. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8-디메톡시[1,2,4] 트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(7.8 g, 0.040 몰) 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(13 g, 0.040 몰)를 3,5-루티딘(31 g, 0.29 몰, 7.2 당량) 중에서 배합하였다. 슬러리를 메틸 술폭시드(0.040 g, 0.0005 몰, 0.012 당량)로 처리하였고 주변 조건에서 8.5시간 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 여과하였고, 습윤 케이크 고체를 15％ 황산(80 mL) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물 중에 슬러리화하였다. 이 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 여과하였고, 고체를 물로 세척하였다. 진공하에 55℃에서 건조한 후, 97.4 중량％(91 ％ 수율)로 분석된 백색 고체로서 18 g의 생성물을 얻었다.

실시예 10. 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N -(5,8-디메톡시[1,2,4] 트리아졸로 [1,5- c ]피리미딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(7.8 g, 0.040 몰) 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(13 g, 0.040 몰)를 3,5-루티딘(31 g, 0.29 몰) 중에서 배합하였다. 슬러리를 DMSO(0.040 g, 0.012 당량)로 처리하였고 주변 조건에서 8.5시간 동안 교반하였고, 이때 반응 발열에 의해 온도의 약간의 상승이 처음 시간에 관찰되었다. 반응 슬러리를 여과하였고, 습윤 케이크 고체를 개별 용기에 이송시키고 15％ 황산(80 mL) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물 중에 슬러리화하였다. 이 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 여과하였고, 고체를 물로 세척하였다. 진공하에 55℃에서 건조한 후, 97 중량％(90％ 수율)로 분석된 백색 고체로서 18 g의 생성물을 얻었다.

Claims

방향족 3차 아민 염기 및 촉매 양의 하기 화학식 A의 N-아릴술필이민 화합물 또는 그의 산과의 염의 존재하에서, 하기 화학식 1의 술포닐 클로라이드 화합물과 하기 화학식 2의 아민 화합물을 배합하는 것을 포함하며, 방향족 3차 아민 염기로서 3-피콜린 또는 3,5-루티딘을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 N-([1,2,4]트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 개선된 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 A>

상기 식 중,

X는 CH 또는 N을 나타내고,

Y는 CZ 또는 N을 나타내되, X 또는 Y 중 하나는 N이고,

W는 H 또는 OR을 나타내되, Y가 CZ를 나타내는 경우, W는 H를 나타내고,

Z는 OR을 나타내고,

R은 CH₃ 또는 CH₂CH₃를 나타내고,

Ar은
,
, 또는
를 나타내고,

A 및 B는 독립적으로 H, 할로, CF₃, R 또는 OR¹을 나타내고,

D는 H, 할로 또는 R을 나타내고,

E 및 G는 S 또는 CB를 나타내되, E 또는 G 중 하나는 S이고,

R¹은 각각 임의로는 2개 이하의 클로로, 브로모 또는 C₁-C₄ 알킬 치환체 또는 최대 가능한 개수 이하의 플루오로 치환체를 포함하는 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₄ 알케닐, 또는 C₃-C₄ 알키닐을 나타내고,

R²은 CH₃ 또는 CH₂CH₃를 나타내고,

R³는 R²를 나타내거나, 또는 R² 및 R³는 함께 테트라메틸렌을 나타낸다.
제1항에 있어서, R² 및 R³가 각각 CH₃를 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, N-아릴술필이민 화합물이 HCl 또는 HBr 염의 형태인 방법.