CN101228118B - 由磺酸盐合成磺酰卤和磺酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备适合作药物制备中中间体的式Ar-(R)2-SO2-X磺酰氯和式Ar-(R)2-SO2-NR4R5磺酰胺的合成方法，其中构成变量如本文所定义。磺酰氯通过在催化量的水和助催化剂的存在下将磺酸盐与卤素取代试剂反应来制备。然后可以将所制备的酰氯与胺进一步反应以得到磺酰胺。

Description

由磺酸盐合成磺酰卤和磺酰胺的方法
本申请要求于2005年7月21日递交的US临时专利申请60/701,158的优先权，所述申请全文引入此处。
技术领域
本发明涉及适用作例如药物制备中的中间体的磺酰卤和磺酰胺的制备方法，并涉及适用作药物的磺酰胺的制备方法。
背景技术
磺酰氯广泛用在化学工业中，例如用于制备染料、平版印刷刻蚀剂和药物。上述磺酰氯可进一步转化成其它官能团，例如芳族砜(通过芳族底物的Friedel-Crafts磺酰化反应)，或磺酰胺(通过与胺反应)(参见，Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)。磺酰胺指，多种治疗性小分子药品的集合组，例如抗菌试剂、利尿剂和cPLA2抑制剂。
磺酰氯的典型制备方法包括，将磺酸钠盐与五氯化磷，有时是五氯化磷和磷酰氯或亚硫酰氯的组合反应，并且频繁加热反应混合物(参见例如March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，1992，第499页)。这些相对苛刻的反应条件不适于制备空间受阻的磺酰氯，例如芳基烷基磺酰氯等；由于二氧化硫损失而可以造成低产率(Nakayama等，Tet Lett.，1984，25，4553-4556)。较温和且不常用的磺酰氯合成方法是将磺酸的四丁基铵盐与三苯基膦/硫酰氯反应(Widlanski等，Tet Lett，1992，33，2657-2660)，该方法具有原子效率低的缺点。
众多空间受阻的磺酰卤，如(2-三氟甲基苯基)-甲磺酰氯和其它芳基-和杂芳基-烷基磺酰卤特别适合制备用于治疗哮喘或风湿性关节炎失调症的cPLA2抑制剂，如在例如WO2003/048122中所述。如上述，这些中间体可能由于在较高温度下二氧化硫损失且形成显著量的杂质而难以制备。因此，需要用于制备这些化合物和相应磺酰胺的新的改进方法。本文提供的方法帮助满足这些以及其它需要。
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供一种合成方法，包括：
在催化量的水和助催化剂的存在下将式II化合物与卤素取代试剂在足以形成式III化合物的条件和时间下反应，
[Ar-(R)z-SO3 -1]qM    II
其中：
Ar是C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，上述各个基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6卤代烷基、C1-C3全卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C3全卤代烷氧基、NR1R2、NR1COR3、COR3、COOR3、OCOR3、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
R是C1-C6亚烷基；
各R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
或任何R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环；
各R3独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
M是I族或II族金属离子；
当M是I族金属离子时，q是1；
或当M是II族金属离子时，q是2；且
z是0或1；
Ar-(R)z-SO2-X    III
其中，X是卤素。
在一些实施方式中，本发明的合成方法进一步包括，任选在碱的存在下将式III化合物与胺试剂在足以形成式I化合物的条件和时间下反应：
Ar-(R)z-SO2-NR4R5    I
其中：
R4和R5各个独立地是H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，上述各基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；
或R4和R5可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环。
具体实施方式
本发明提供了用于制备磺酰卤和磺酰胺的方法，所述磺酰卤和磺酰胺例如为芳基-和杂芳基-烷基磺酰卤与芳基-和杂芳基-烷基磺酰胺，包括(2-三氟甲基苯基)甲磺酰氯和(2-三氟甲基苯基)甲磺酰胺，它们是某些cPLA2抑制剂合成中的中间体。在一些实施方式中，该方法包括在转化成磺酰卤之前形成中间体磺酸。
在一些实施方式中，本发明提供一种合成方法，包括：
在催化量的水和助催化剂的存在下将式II化合物与卤素取代试剂在足以形成式III化合物的条件和时间下反应，
[Ar-(R)z-SO3 -1]qM    II
其中：
Ar是C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，上述各个基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6卤代烷基、C1-C3全卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C3全卤代烷氧基、NR1R2、NR1COR3、COR3、COOR3、OCOR3、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
R是C1-C6亚烷基；
各R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
或任何R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环；
各R3独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
M是I族或II族金属离子；
当M是I族金属离子时，q是1；
或当M是II族金属离子时，q是2；且
z是0或1；
Ar-(R)z-SO2-X    III
其中，X是卤素。
在一些实施方式中，本发明的方法进一步包括，任选在碱的存在下将式III化合物与胺试剂在足以形成式I化合物的条件和时间下反应：
Ar-(R)z-SO2-NR4R5    I
其中：
R4和R5各个独立地是H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，上述各基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；
或R4和R5可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环。
在本发明方法的一些实施方式中，在不需分离式III化合物下形成式I化合物。
式III化合物适用作制备cPLA2抑制剂的化学中间体，这些cPLA2抑制剂包括例如4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸和4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸。示例性cPLA2抑制剂和用于制备它们的方法和中间体在如下申请中有公开并要求保护：2002年12月2日递交的PCT/US2002/038311(公开号为WO 2003/048122)；2004年7月19日递交的PCT/US2004/023247(公开号为WO 2005/012238)；2004年11月16日递交的PCT/US2004/038335(公开号为WO 2005/049566)；2005年2月23日递交的PCT/US2005/005624(公开号为WO 2005/082843)；2005年3月14日递交的PCT/US2005/009746(公开号为WO 2005/097727)；2005年8月18日递交的PCT/US2005/029338(公开号为WO 2006/023611)；US专利申请10/930,534(2004年8月31日递交)；US专利申请10/948,004(2004年9月23日递交)和US专利申请11/442,199(2006年5月26日递交)，上述各个申请通过引用全文引入此处。在一些实施方式中，本发明提供了上述cPLA2抑制剂的制备方法，所述方法包括：根据本发明的方法制备式III化合物，并将式III化合物转化成cPLA2抑制剂。在一些实施方式中，cPLA2抑制剂包括：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸和4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备具有式(A1)的cPLA2抑制剂的方法：
Figure S200680026736XD00061
其中：
Ar、R和z如权利要求1中所定义的；
R10选自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自如下结构部分：
或
Figure S200680026736XD00063
其中，
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C独立地选自苯基、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，上述各基团任选被1至3个，优选1至2个独立地选自如下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2；或被含有1个或2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环或杂芳环取代；
n是0至3的整数；
n1是1至3的整数；
n3是0至3的整数；
n4是0至2的整数；
X2选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R12是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的环状部分，所述环状部分被式-(CH2)n4-CO2H基团或药学上可接受的酸类似物取代；还任选被1或2个独立地选自如下的其它取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R13选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R14选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-N-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-N-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-N-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6环烷基、-S-CH2-C3-C6环烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO2-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、苄氧基、吗啉基或其它杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑啉酮基、吡唑基、咪唑基、
Figure 200680026736X_2
唑基、异
Figure 200680026736X_3
唑基，这些R14基团中的每一个的环各任选被1至3个选自如下组的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2或OCF3；或其药学上可接受的盐形式。在一些实施方式中，R10是联苯甲基。
在一些实施方式中，具有式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐通过如下方法来制备：将具有式III的化合物与具有式(B1)的化合物反应以得到磺酰胺：
其中R12是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的环状部分，所述环状部分被式-(CH2)n4-CO2H基团取代，其中羧基任选被保护基团保护，并且所述环状部分还任选被1或2个独立地选自如下的其它取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；R10、R13、R14、X2、n1、n3和n4定义如上，并且如果所述羧基被保护基团保护的话，将所述保护基团从所得磺酰胺中除去。
具有式II：[Ar-(R)z-SO3 -1]qM的化合物(其中Ar、R和q定义如上，z是1)可以如WO2005/082843中所述的来制备，所述文献通过引用全文结合于此。
方案I提供了本发明方法的一些实施方式的概要，其中所述式I、II和III化合物的构成部分定义如上。
方案I
如方案I的步骤1中所示，式II的磺酸盐可以在催化量的水的存在下和如N，N-二甲基甲酰胺的助催化剂的存在下通过与卤素取代试剂反应转化成式III磺酰卤。
本文中的卤素取代试剂指，可以将式II化合物的非卤素取代基(诸如H、OH或OM)转化成卤素取代基的试剂。本发明中的卤素取代试剂例如可以将磺酸盐部分或磺酸部分转化成磺酰卤部分。能够将磺酸转化成磺酰卤的众多试剂是本领域公知的。一些优选的卤素取代试剂包括SOCl2、POCl3、CCl4/三苯基膦、草酰氯和草酰溴。在一些更优选的实施方式中，卤素取代试剂是草酰氯。一般而言，卤素取代试剂的用量相对于式II化合物摩尔过量。优选地，卤素取代试剂的用量相对于式II化合物的量为约1.2当量或更高。例如，草酰氯可以以摩尔过量用作卤素取代试剂，例如相对于磺酸盐试剂(式II化合物)的量为约1.2至约4当量，约2至约3当量或约2.1至约2.6当量。本领域技术人员将认识到，所用卤素取代试剂的量尤其取决于溶剂的量以及原料和溶剂的性质和反应性。
如方案I的步骤1中所示，式II化合物和卤素取代试剂的反应在催化量的水的存在下实施。虽然不希望受缚于任何特定理论，但据认为催化量的水有助于由磺酸钠盐通过首先形成相应的质子化磺酸而形成磺酰氯，其中该磺酸更易于转化成磺酰氯，并可以在较温和的条件下进行，例如通过在室温或更低温度下使用草酰氯。催化量的水与式II化合物的摩尔比通常小于约0.5∶1，或约为0.2∶1至约0.4∶1，或约0.3∶1。
一般而言，式II化合物与卤素取代试剂的反应在助催化剂的存在下实施。虽然不希望受缚于任何特定理论，但据认为助催化剂有助于磺酰氯的形成。合适的助催化剂包括N，N-二烷基甲酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，以及其它适合作磺酸卤化反应的助催化剂的试剂，例如三苯基氧化膦。助催化剂一般以足够加快反应速率的量来提供。在一些实施方式中，助催化剂以相对于磺酸盐试剂的量小于约1当量存在。在一些优选的实施方式中，助催化剂以相对于磺酸盐试剂的量为约0.01至约0.5当量，或约0.1至约0.2当量存在。本领域技术人员将认识到，所用助催化剂的量尤其取决于溶剂的量以及原料和溶剂的性质和反应性。
在一些实施方式中，式II化合物与卤素取代试剂的反应在包含至少一种有机溶剂的溶剂体系中实施。在一些实施方式中，溶剂体系可以包含两种或更多种溶剂。适合包含在溶剂体系中的溶剂包括非质子有机溶剂、极性非质子有机溶剂、非极性非质子有机溶剂、水混溶性非质子有机溶剂和非水混溶性非质子有机溶剂。在一些实施方式中，溶剂体系包括四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。在一些优选的实施方式中，溶剂体系包含四氢呋喃或由四氢呋喃组成。
卤素取代反应可以在任何适当的温度下实施。一般而言，反应在低于室温的温度下进行。例如，在一些实施方式中，反应可以在5℃或小于约5℃下实施，例如在约0℃至约5℃的温度下实施。
根据本发明的一些实施方式，如方案I的步骤2中所示，式III磺酰卤可以任选在碱的存在下与胺试剂在足以形成式I化合物的条件和时间下反应：
Ar-(R)z-SO2-NR4R5
其中组成变量如本文所定义。
有利地，根据本发明的一些实施方式，式III磺酰卤在与胺试剂反应之前无需分离出来。
一般而言，在使用过量卤素取代试剂与式II化合物反应的情况下，有利地是在磺酰卤与胺试剂反应以前将上述反应后残留的过量卤素取代试剂移出或除去，从而防止形成杂质。在一些实施方式中，过量的卤素取代试剂可以通过添加如少量水的化学试剂来除去。当式III磺酰卤如(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯对水解敏感时，优选应当使用最少量的水以除去过量的卤素取代试剂如草酰氯。可替换地，过量的卤素取代试剂可以例如通过一种或多种如下蒸馏方法移出：减压蒸馏；通过添加共溶剂被进一步促进的蒸馏；或通过添加共溶剂被进一步促进的减压蒸馏。当过量的卤素取代试剂通过蒸馏移出后，无需继续蒸馏至干燥。
本文中的术语“胺试剂”意指这种试剂：或者是能够参与与式III化合物反应以生成式I磺酰胺的胺，或者是提供上述胺的试剂。在一些实施方式中，胺试剂的化学式为HNR4R5，其中R4和R5定义如上。因此，胺试剂包括氨、伯胺和仲胺，以及能够释放或生成式HNR4R5胺的试剂，如NH4OH。在一些实施方式中，胺试剂可以是纯的形式，如氨气或二甲基胺。在一些优选的实施方式中，胺试剂是氨气或NH4OH。
在方案I的胺化步骤中，当使用过量的胺试剂时，可以形成卤化铵无机盐。这种卤化铵无机盐可以方便地通过标准技术从反应溶液中移出，例如通过过滤。
式III化合物的胺化反应(如方案I的步骤2中所示)可以在溶剂体系中实施，所述溶剂体系可以包含一种或多种有机溶剂，例如单一有机溶剂，或两种或更多种有机溶剂的混合物。包含在溶剂体系中的合适溶剂包括四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。
在一些实施方式中，用于胺化的溶剂体系除了任何有机溶剂以外还包含少量水。据认为在溶剂体系中存在少量水有助于溶解胺试剂。如果式III磺酰卤如(2-三氟甲基苯基)-甲磺酰氯对水解敏感，则将溶剂体系中水的量保持最低是有利的。例如，在一些实施方式中，水的量相对于磺酰卤试剂的量小于约1当量。一种优选的溶剂体系包含少量水和四氢呋喃。
在一些实施方式中，式III化合物和胺试剂的反应在碱的存在下进行。适当的碱包括氨、低级(即C1-6)三烷基胺、吡啶，或无机碱如金属碳酸盐或碳酸氢盐。在许多情况下，优选胺试剂也起到碱的作用，特别在胺试剂是氨，或是尺寸相对小，例如低级(即C1-6)单烷基胺或二烷基胺的情况下。
式III化合物与胺试剂的反应可以在任何适当温度下实施。一般而言，反应在低于室温的温度下进行。例如，在一些实施方式中，反应可以在低于约-10℃的温度下实施。在一些优选的实施方式中，反应可以在约-20℃至约-10℃的温度下实施。
式II磺酸盐可以是各种有机磺酸盐中的任一种。在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是苯基，任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6卤代烷基、C1-C3全卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C3全卤代烷氧基、NR1R2、NR1COR3、COR3、COOR3、OCOR3、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂烷氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基。
在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是被至多五个独立地选自如下组的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C3全卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C3全卤代烷氧基、卤素、CN、NO2、NR1R2和NR1COR3。
在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是在2位和6位具有取代基的双取代苯基；或在3位和4位具有取代基的双取代苯基；或在2位具有取代基的单取代苯基。在一些实施方式中，取代基独立地选自卤素如氯、C1-6烷基如甲基、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-3全卤代烷基如三氟甲基和C1-3全卤烷氧基如三氟甲氧基。
在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是被至多三个独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C3全卤代烷基和C1-C3全卤代烷氧基的基团取代的苯基。在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是其2位被一个全卤代烷基取代的苯基。在一些实施方式中，式III化合物中的Ar是2-三氟甲基苯基。在其它实施方式中，式III化合物中的Ar是其2位被一个全卤代烷氧基取代的苯基，例如2-三氟甲氧基苯基。在另外的实施方式中，式III化合物中的Ar是其3位和4位被两个卤素取代的苯基，例如3，4-二氯苯基。在其它实施方式中，式III化合物中的Ar是其2位和6位被基团取代的苯基，例如2-氟-6-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方式中，z是1。在一些其它实施方式中，z是1，R是C1-C4亚烷基，例如亚甲基。
在一些实施方式中，X是Cl。在一些实施方式中，M是Na+离子或K+离子，优选Na+离子。
在一些实施方式中，Ar是其2位被一个全卤代烷基取代的苯基；R是亚甲基或亚乙基；M是Na+离子或K+离子；X是Cl；q是1且z是1。
在本发明合成方法的一些实施方式中，助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；卤素取代试剂是草酰氯；催化量的水与式II化合物的摩尔比是约0.2至约0.4之间的值。
在本发明合成方法的一些实施方式中，Ar是其2位被一个全卤代烷基取代的苯基；R是亚甲基或亚乙基；M是Na+离子或K+离子；X是Cl；q是1；z是1；助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；卤素取代试剂是草酰氯；卤素取代试剂与式II化合物的摩尔比是约2至约3之间的值；且催化量的水与式II化合物的摩尔比是约0.2至约0.4之间的值。
在形成式I化合物方法的一些实施方式中，胺试剂是氨气，且式III化合物与胺试剂的反应在包含有机溶剂和少量水的溶剂体系中实施。
在形成式I化合物方法的一些实施方式中，本发明的方法还包括分离式I化合物。
在本发明方法的一些实施方式中，Ar是其2位被一个全卤代烷基取代的苯基；R是亚甲基或亚乙基；M是Na+离子或K+离子；X是Cl；q是1；z是1；助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；卤素取代试剂是草酰氯；卤素取代试剂与式II化合物的摩尔比是约2至约3之间的值；催化量的水与式II化合物的摩尔比是约0.2至约0.4之间的值；且在无需分离所述式III化合物下形成式I化合物。在一些其它实施方式中，Ar是2-三氟甲基苯基。
在一些实施方式中，本发明的方法还包括a)除去过量的卤素取代试剂；和b)分离式I化合物。
在本发明每种方法的一些实施方式中，在无需分离式III化合物下形成式I化合物。
式I化合物可以通过例如沉淀和过滤的任何常规方法从反应混合物中分离出来。可以使用众多已知方法中的任一种来促进沉淀。在一些实施方式中，可以将反应混合物冷却(例如低于约10℃)，从而帮助促进沉淀。在一些实施方式中，如水或含水溶剂的反溶剂可以加入反应混合物中，以促进沉淀。在一些实施方式中，可以通过将反应混合物的温度降低至例如低于约5℃，从而促进沉淀。
本发明的众多优点对本领域技术人员来说是明显的。例如，在温和温度下制备磺酰卤可以通过避免磺酰卤在水的存在下水解而提高产率。另外，本文所述的制备方法和分离方法有助于产率最大化。
在本发明的一些实施方式中，逐步实施多步工艺，在进行下一步之前将各中间体分离出来。在本发明的其它实施方式中，将某些中间体分离出来，而其它并不分离出来。在其它实施方式中，完全不分离所有中间体，所有反应在单一反应容器中实施。
要理解到在上述概括性描述中以及对于本文所述的其它基团，每种情况下任何变量基团可以独立地被所允许的基团取代。因此，例如在描述其中选自同一组的两个取代基同时存在于同一化合物上的结构的情况下，这两个取代基可以是同一组中的不同基团。
要认识到，为清楚起见而在各个实施方式的上下文中所描述的本发明某些特征也可以组合提供在单个实施方式中。相反地，为简短起见而在单个实施方式的上下文中所描述的本发明各种特征也可以单独或以任何合适的子组合方式提供。
除非另有声明，单独使用的术语“烷基”在本文中定义为直链或支链的饱和烃部分。在一些实施方式中，烷基部分包含1至18，1至12，1至10，1至8，1至6或1至4个碳原子。饱和烃烷基部分的例子包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基的化学基团；如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的高级同系物等。
术语“亚烷基”指二价直链或支链烷基。
本文中的“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基等。
本文中的“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基等。
本文中的“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基，至多包括全卤代烷基。因此，卤代烷基的例子包括全卤代烷基，如CF3、C2F5、CCl3、C2Cl5等，以及具有比全卤代取代基要少的烷基，如CHF2、CHCl2等。术语“全卤代烷基”指其中所有氢原子都被卤素原子替代的烷基。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”在本文中被定义为-O-烷基。烷氧基部分的例子包括但不限于如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等的化学基团。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤代烷氧基”在本文中被定义为-O-卤代烷基。卤代烷氧基部分的例子包括但不限于例如-OCF3等的化学基团。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“环烷基”在本文中被定义为具有3至18个或3至7个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥接或螺环一价非芳族烃部分。具有一个或多个与上述非芳族环稠化(即与其成键)的芳环的结构部分也包括在环烷基的定义内。该环烷基部分的任何合适环位都可共价连接到所定义的化学结构上。环烷基部分的例子包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基(norbornyl)、金刚烷基、螺环[4.5]癸基(decanyl)等的化学基团。
本文中的“杂环烷基”指其中一个或多个(例如至多4个)原子被如O、S、N或P原子的杂原子替代的环烷基(例如具有3至12个原子)。具有一个或多个(例如2个)与该非芳族杂环稠化(即与其成键)的芳环的结构部分也包括在杂环烷基的定义内，例如苯邻二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺基(pyromellitic diimidyl)、异苯并呋喃基(phthalanyl)和饱和杂环的苯并衍生物，如吲哚烯(indolene)和异吲哚烯(isoindolene)基团。在一些实施方式中，杂环烷基是具有1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子且任选具有一个或两个稠化到其上的苯环的3至12元基团，其中所述基团通过环碳原子或氮原子键合。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤素”在本文中被定义为氟、氯、溴或碘。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基”在本文中被定义为具有至多14个碳原子的芳族烃，该芳族烃可以是单个环(单环)或稠化到一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。芳族部分的的任何合适环位可以共价连接到所定义的化学结构上。芳族部分的例子包括但不限于如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基(acenaphthenyl)、苊基(acenaphthylenyl)等的化学基团。
本文中的术语“芳氧基”指式-O-芳基基团，其中术语“芳基”具有本文先前所描述的定义。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳烷基”在本文中定义为被如本文所定义的芳基部分取代的先前所定义的烷基。芳烷基部分的例子包括但不限于如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、联苯甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等的化学基团。
本文中的术语“芳基烷氧基”指式-O-芳烷基的基团，其中术语“芳烷基”具有本文先前所描述的定义。
本文中的“杂芳基”基团是具有至少一个如硫、氧或氮的杂原子环构成成分的单环和多环(例如两个环或三个环)芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异
Figure 200680026736X_4
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩-S-二氧化物、苯并
Figure 200680026736X_5
唑啉-2-酮基、二氢吲哚基(indolinyl)、苯并二氧戊环基、苯并二
Figure 200680026736X_6
烷等。在一些实施方式中，杂芳基可以具有1至约20个碳原子，在其它实施方式中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方式中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方式中，杂芳基是具有1至4个选自氧、氮和硫的相同或不同杂原子的芳族5至24元单环或多环(例如二环或三环)基团。
除非另有声明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂芳基烷基”在本文中定义为被本文所定义的杂芳基部分取代的本文先前所定义的烷基。杂芳基烷基部分的例子包括但不限于如吡啶甲基的化学基团。
本文所有的术语“杂芳基烷氧基”意指式-O-杂芳基烷基，其中术语“杂芳基烷基”具有本文先前所描述的定义。
本文中的“杂环”指杂芳基或杂环烷基。
本文中的术语“杂芳氧基”指式-O-杂芳基的基团，其中术语“杂芳基”具有本文先前所描述的定义。
本文中的术语“反应”指所指定的化学反应物在一起发生化学转换，产生与最初引入体系的任何反应物不同的化合物。反应可以在溶剂的存在下或在没有溶剂的情况下发生。
本文中的术语“沉淀”按本领域公知的使用，一般指从其中溶解有固体的溶液中形成该固体(例如沉淀)。固体可以是无定形的或结晶的。沉淀的方法是本领域公知的，包括例如增加溶质不溶于其中的溶剂的比例，降低温度，化学转化溶质从而使其不再溶于溶剂中等。
本发明的化合物可以包含不对称原子，且某些化合物可以包含一个或多个不对称原子或中心，因而可以得到光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明包括这种光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)，以及外消旋的和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员公知的标准过程以纯的形式得到，所述标准过程包括但不限于形成非对映异构体盐、动力学拆分和不对称合成。还要理解到，本发明包括所有可能的区域异构体(regioisomer)及其混合物，它们可以通过本领域技术人员公知的标准分离过程以纯的形式得到，所述标准分离过程包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
本发明的化合物还可以包括在中间体或最终化合物中出现的所有同位素原子。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明的化合物还可以包括互变异构体形式，如酮-烯醇互变异构体。互变异构体形式可以处于平衡，或通过适当的取代在空间上固定成一种形式。
本文所述方法可以根据本领域公知的任何适当方法进行监测。例如，产物形成可以通过光谱法如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度仪(例如UV-可见光)或质谱，或通过色谱如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱进行监测。
本文所述方法的反应可以在空气中或在惰性气氛下实施。通常，含有对空气明显呈反应性的试剂或产物的反应可以采用本领域技术人员公知的空气敏感合成技术来实施。
在根据本文所述方法制备化合物时，常用的分离和纯化操作，如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等可用于分离所需产物。
本发明将通过具体实例更详细地进行描述。以下实例仅用于说明，并非意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到各种非关键参数可以变化或修正以得到基本上相同的结果。
实施例1
(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺的合成
在合适尺寸的容器中添加四氢呋喃(THF，250mL)、水(1mL)、DMF(2mL)和(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酸钠盐(50g，0.190mol)。将混合物在氮气氛下搅拌，并冷却至0-5℃。将草酰氯(63g，0.496mol)滴加到反应混合物中。将混合物在0-5℃下搅拌16小时。过程分析(HPLC)表明，99％转化成(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯。
将反应混合物浓缩到107g，然后用THF(200mL)稀释。将混合物进行搅拌，并冷却至-10至-20℃。滴加水(3.0mL)。将氨(气体，13g，0.765mol)通过液面下管送加入反应混合物中。根据pH试纸反应混合物呈碱性。过程测试(HPLC)表明，磺酰氯完全转化成磺酰胺，且具有约5％磺酸。将混合物过滤以除去无机盐。将水(135mL)加入滤液中。将滤液浓缩至190g。将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。通过过滤收集固体产物，并干燥至恒重，得到33.2g(73％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81-7.52(m，4H，ArH)，4.60(s，2H，CH2)和4.52(br s，2H，NH2)。
实施例2
4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的合成
步骤1：将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中的溶液，9.6mL，19mmol)加入4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸(按US专利6797708所述的制备，该文献通过引用全文引入此处)(10.0g，19mmol)在CH3CN(100mL)和MeOH(25mL)中的悬浮液中。16小时后，将混合物过滤并浓缩，得到桔色泡沫状甲基4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸酯(8.8g，约86％)，该产物未经纯化即使用。
步骤2：用在CH2Cl2中的饱和NaHCO3和(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰氯(4.8g，17mmol，可根据上述实施例1得到)处理甲基4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸酯(实施例2步骤1的产物，9.1g，17mmol)。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠中，并用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并通过柱色谱纯化，得到6.1g白色泡沫状4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸甲酯(产率47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-2.00(m，2H)，2.64-2.77(m，6H)，2.83-2.95(m，2H)，3.90(s，3H)，4.05(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.04(dd，J＝6.4，2.7Hz，4H)，7.24(s，1H)，7.28-7.35(m，7H)，7.36-7.49(m，3H)，7.55-7.71(m，2H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤3：用1N在THF和足够MeOH中的NaOH通过搅拌水解所得酯(2.6g，3.4mmol)，得到清澈溶液。通过TLC监测反应的原料消失。当反应完全时，将混合物浓缩，用H2O稀释，并用1M HCl酸化至pH为2-4。将水相用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩得到2.25g(88％)黄色固体状标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.97(m，2H)，2.66-2.79(m，4H)，2.95(s，4H)，4.41(s，2H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.01-7.14(m，5H)，7.24-7.42(m，8H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50-7.66(m，4H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，12.77(s，1H)；HRMS：按C41H36ClF3N2O4S+H+计算，745.21092；  得到(ESI-FTMS，[M+H]1+)，745.2132；按C41H36ClF3N2O4S分析计算：C，66.08；H，4.87；N，3.76。测试为：C，66.07；H，4.57；N，3.67。
本领域技术人员将认识到，可以对本发明的各个方面或实施方式进行各种变化和/或修正，而这些变化和/或修正可以在未脱离本发明精神下进行。因此，所附权利要求意在涵盖落在本发明的精神和范围内的所有这种等同变化。
应当认识到，本专利文档中所提及的专利、申请、印刷出版物包括图书都通过引用全文引入本文。

Claims (80)

1.一种合成方法，包括：
在催化量的水和助催化剂N，N-二甲基甲酰胺的存在下将式II化合物与卤素取代试剂在低于室温的温度和足以形成式III化合物的时间下反应，
[Ar-(R)z-SO3 -1]qM    II
其中：
Ar是其2位被一个全卤代烷基取代的苯基；
R是亚甲基；
M是I族或II族金属离子；
当M是I族金属离子时，q是1；
或当M是II族金属离子时，q是02；且
z是1；
Ar-(R)z-SO2-X    III
其中X是卤素，Ar、R和z定义如上。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物与所述卤素取代试剂的所述反应在溶剂体系中实施，所述溶剂体系为选自非质子有机溶剂的溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂体系为四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂体系为四氢呋喃。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式II化合物与所述卤素取代试剂的所述反应在低于5℃的温度下实施。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比小于0.5∶1。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比小于0.5∶1。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比为0.2至0.4之间的值。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比为0.2至0.4之间的值。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比为0.3。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比为0.3。
12.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述卤素取代试剂为SOCl2、POCl3、CCl4/三苯基膦、草酰氯和草酰溴。
13.如权利要求5所述的方法，其中所述卤素取代试剂为SOCl2、POCl3、CCl4/三苯基膦、草酰氯和草酰溴。
14.如权利要求6所述的方法，其中所述卤素取代试剂为SOCl2、POCl3、CCl4/三苯基膦、草酰氯和草酰溴。
15.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述卤素取代试剂为草酰氯。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述卤素取代试剂为草酰氯。
17.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述卤素取代试剂与所述式II化合物的摩尔比为1.2或更高。
18.如权利要求5所述的方法，其中所述卤素取代试剂与所述式II化合物的摩尔比为1.2或更高。
19.如权利要求6所述的方法，其中所述卤素取代试剂与所述式II化合物的摩尔比为1.2或更高。
20.如权利要求12所述的方法，其中所述卤素取代试剂与所述式II化合物的摩尔比为1.2或更高。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述卤素取代试剂与所述式II化合物的摩尔比为1.2或更高。
22.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
23.如权利要求5所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
24.如权利要求6所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
25.如权利要求12所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
26.如权利要求15所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
27.如权利要求17所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
28.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X是Cl。
29.如权利要求5所述的方法，其中X是Cl。
30.如权利要求6所述的方法，其中X是Cl。
31.如权利要求12所述的方法，其中X是Cl。
32.如权利要求15所述的方法，其中X是Cl。
33.如权利要求17所述的方法，其中X是Cl。
34.如权利要求22所述的方法，其中X是Cl。
35.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
36.如权利要求5所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
37.如权利要求6所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
38.如权利要求12所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
39.如权利要求15所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
40.如权利要求17所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
41.如权利要求22所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
42.如权利要求28所述的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
43.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中M是Na+离子。
44.如权利要求35所述的方法，其中M是Na+离子。
45.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
46.如权利要求5所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
47.如权利要求6所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
48.如权利要求12所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
49.如权利要求15所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
50.如权利要求17所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
51.如权利要求22所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
52.如权利要求28所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
53.如权利要求35所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
54.如权利要求43所述的方法，其中：
所述助催化剂是N，N-二甲基甲酰胺；
所述卤素取代试剂是草酰氯；
所述催化量的水与所述式II化合物的摩尔比是0.2至0.4之间的值。
55.如权利要求1所述的方法，还包括任选在碱的存在下将所述式III化合物与胺试剂在低于室温的温度和足以形成式I化合物的时间下反应：
Ar-(R)z-SO2-NR4R5    I
其中：
R4和R5各个独立地是H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述各基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；
或R4和R5可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环，且Ar、R和z如权利要求1中所定义。
56.如权利要求55所述的方法，还包括在所述式III化合物与所述胺试剂反应之前移出或除去过量卤素取代试剂。
57.如权利要求56所述的方法，其中通过添加化学试剂来促进所述过量卤素取代试剂的所述除去；且其中所述化学试剂是水。
58.如权利要求55至57中任一项所述的方法，其中所述式III化合物与所述胺试剂的所述反应在低于-10℃的温度下实施。
59.如权利要求55至57中任一项所述的方法，其中所述胺试剂是NH3。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述胺试剂是NH3。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述胺试剂是氨气，且所述式III化合物与所述胺试剂的所述反应在有机溶剂和少量水的溶剂体系中实施。
62.如权利要求55至57中任一项所述的方法，其中所述胺试剂具有式HNR4R5。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述胺试剂具有式HNR4R5。
64.如权利要求59所述的方法，其中所述胺试剂具有式HNR4R5。
65.如权利要求55至57中任一项所述的方法，还包括分离所述式I化合物。
66.如权利要求58所述的方法，还包括分离所述式I化合物。
67.如权利要求59所述的方法，还包括分离所述式I化合物。
68.如权利要求62所述的方法，还包括分离所述式I化合物。
69.如权利要求55至57中任一项所述的方法，其中在不分离所述式III化合物下形成所述式I化合物。
70.如权利要求58所述的方法，其中在不分离所述式III化合物下形成所述式I化合物。
71.如权利要求59所述的方法，其中在不分离所述式III化合物下形成所述式I化合物。
72.如权利要求62所述的方法，其中在不分离所述式III化合物下形成所述式I化合物。
73.如权利要求65所述的方法，其中在不分离所述式III化合物下形成所述式I化合物。
74.一种用于制备式(A1)化合物的方法：
Figure FSB00001090455800061
其中：
Ar、R和z如权利要求1中所定义的；
R10选自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自如下结构部分：
其中，
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，所述各基团任选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2；或被含有1个或2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环或杂芳环取代；
X2选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
Figure FSB00001090455800072
R12是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的环状部分，所述环状部分被式-(CH2)n4-CO2H基团取代；还任选被1或2个独立地选自如下的其它取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R13选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R14选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-N-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-N-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-N-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6环烷基、-S-CH2-C3-C6环烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO2-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、苄氧基、吗啉基或其它杂环基，这些R14基团中的每一个的环各任选被1至3个选自如下组的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2或OCF3；
n是0至3的整数；
n1是1至3的整数；
n3是0至3的整数；
n4是0至2的整数；
或其药学上可接受的盐形式；
所述方法包括：在催化量的水和助催化剂N，N-二甲基甲酰胺的存在下将式II化合物与卤素取代试剂在低于室温的温度和足以形成式III化合物的时间下反应，并将式III化合物转化成式(A1)化合物或其药物上可接受的盐形式，
[Ar-(R)z-SO3 -1]qM    II
其中：
Ar、R和z定义如上；
M是I族或II族金属离子；
当M是I族金属离子时，q是1；
或当M是II族金属离子时，q是2；
Ar-(R)z-SO2-X    III
其中X是卤素，且Ar、R和z定义如上。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述其它杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、四唑基、吡嗪基、吡唑啉酮基、吡唑基、咪唑基、
Figure FSB00001090455800091
唑基或异
Figure FSB00001090455800092
唑基。
76.如权利要求74所述的方法，其中B和C独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，所述各基团任选被1至2个独立地选自如下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2；或被含有1个或2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环或杂芳环取代。
77.如权利要求74所述的方法，其中将式III化合物与式(B1)化合物反应以得到磺酰胺：
Figure FSB00001090455800093
其中R12是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的环状部分，所述环状部分被式-(CH2)n4-CO2H基团取代，其中羧基任选被保护基团保护，并且所述环状部分还任选被1或2个独立地选自如下的其它取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；R10、R13、R14、X2、n1、n3和n4如权利要求74中所定义的，并且如果所述羧基被保护基团保护的话，将所述保护基团从所得磺酰胺中除去。
78.如权利要求74至77中任一项所述的方法，其中R10是联苯甲基。
79.如权利要求74至77中任一项所述的方法，用于制备4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
80.如权利要求78所述的方法，用于制备4-(3-{5-氯-1-(联苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
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