PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE HALUROS DE SULFONILO Y SULFONAMIDAS A PARTIR DE SALES DE ACIDO SULFONICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los procedimientos para la preparación de haluros de sulfonilo y sulfonamidas utilizadas como intermediarios en la preparación de, por ejemplo, composiciones farmacéuticas y para la preparación de sulfonamidas utilizadas como composiciones farmacéuticas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cloruros de sulfonilo son ampliamente utilizados en la industria química, tales como para la preparación de colorantes, material protector litográfico y productos farmacéuticos. Pueden además ser transformados en otros grupos funcionales, tales como sulfonas aromáticas (mediante sulfonilación Friedel-Crafts de sustratos aromáticos) o sulfonamidas (mediante reacción con aminas) (ver, por ejemplo, Kirk-Othmer Enciclopedia of Chemical Technology) . Las sulfonamidas son grupos funcionales integrales de una amplia variedad de fármacos de molécula pequeña, tales como agentes antibacterianos, diuréticos, e inhibidores cPLA2. Una preparación típica de cloruros de sulfonilo involucra la reacción de la sal de sodio de un ácido sulfónico con pentacloruro de fósforo, algunas veces en combinación con
Ref.188562 oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, frecuentemente con calentamiento de la mezcla de reacción (ver, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4a. ed., John Wiley & Sons, 1992, pág. 499). Estas condiciones de reacción relativamente estrictas no son adecuadas para la preparación de cloruros de sulfonilo impedidos estéricamente, tales como cloruros de arilalquilsulfonilo y similares, los cuales pueden resultar en rendimientos bajos debido a la eliminación de dióxido de azufre (Nakayama y otros., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Un método suave, que se utiliza ocasionalmente para la síntesis de cloruros de sulfonilo, es la reacción de sales de tetrabutilamonio de ácido sulfónico con trifenilfosfina/cloruro de sulfurilo (Widlanski y otros, Tet. Lett., 1992, 33, 2657-2660), un método que adolece de las desventajas de una pobre eficiencia atómica. Numerosos haluros de sulfonilo impedidos estéricamente, tales como cloruro de (2-trifluorometilfenil) -metansulfonilo y otros haluros de aril- y heteroaril-alquil sulfonilo son específicamente utilizados en la preparación de inhibidores cPLA2 para el tratamiento de asma o desórdenes artríticos y reumáticos como se describe en, por ejemplo, WO 2003/048122. Como se discutió anteriormente, estos intermediarios pueden ser difíciles para preparar debido a la pérdida de dióxido de azufre a temperaturas más altas y la formación de una cantidad de impurezas significativas. Por lo cual son necesarios, métodos nuevos y mejorados para preparar estos compuestos, y las correspondientes sulfonamidas. Los métodos provistos aquí ayudan a encontrar estas y otras necesidades . SUMARIO DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la presente invención provee un procedimiento sintético que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: II en donde : Ar es alquilo de Ci-Cis, alquenilo de C2-C?s, alquinilo de C2-C?8, cicloalquilo de C3-C?8, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, haloalquilo de
C?~C6, perhaloalquilo de C?-C3, alcoxi de C?-C6, haloalcoxi de
C?-C6, perhaloalcoxi de C?-C3, NR^2, NR^OR3, COR3, COOR3, OCOR3, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo; R es alquilenilo Ci-Cß; cada R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C6 y cicloalquilo de C3-C7; o cualquier R1 y R2 en conjunto con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C6 y cicloalquilo de C3-C7; M es un ion de metal del Grupo I, o II; q es 1 donde M es un ion de metal del Grupo I ; o q es 2 donde M es un Ion de metal del Grupo II; y z es 0 o 1; con un reactivo de sustitución halógeno, en la presencia de una cantidad catalítica de agua y en la presencia de un co-catalizador por un tiempo y bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la Fórmula III: Ar-(R)z-S02-X III en donde X es halógeno. En algunas modalidades, los procedimientos sintéticos de la presente invención además incluyen hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula III con un reactivo de amina, opcionalmente en la presencia de una base, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la Fórmula I : Ar- (R) z-S02-NR4R5 en donde : R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-Cig, alquenilo de C2-C?8, alquinilo de C2-C?8, cicloalquilo de C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, alcoxi de C?-C6, haloalquilo de Ci-Cß, haloalcoxi de C?~C6 i, arilo y heteroarilo; o R4 y R5 en conjunto con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un procedimiento para la preparación de haluros de sulfonilo y sulfonamidas, tales como haluros de aril- y de heteroaril-alquilsulfonilo y aril-y heteroaril-alquilsulfonamidas, que incluyen cloruro de (2-trifluorometilfenil) -metansulfonilo y (2-trifluorometilfenil) -metansulfonamida, los cuales son intermediarios en la síntesis de ciertos inhibidores cPLA2. En algunas modalidades, los procedimientos involucran la formación del intermediario ácido sulfónico previo a la conversión al haluro de sulfonilo. En algunas modalidades, la presente invención provee un procedimiento sintético que incluye hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: [Ar-(R)z-S03"1]qM II en donde: Ar es alquilo de Ci-Cig, alquenilo de C2-C?8, alquinilo de C2-C?8, cicloalquilo de C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, haloalquilo de Ci-Cß, perhaloalquilo de C?-C3, alcoxi de Ci-Ce, haloalcoxi de C?-C6, perhaloalcoxi de C?-C3, NR^2, NR^OR3, COR3, COOR3, OCOR3, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo; R es alquilenilo de C?-C6; cada R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C?~C6 y cicloalquilo de C3-C7; o cualquier R1 y R2, en conjunto con el átomo de N al cual están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de Cx-Ce y cicloalquilo de C3-C7; M es un ion de metal del Grupo I, o II; q es 1, donde M es un ion de metal del Grupo I;
o q es 2, donde M es un ion de metal del Grupo II; y z es 0 o 1 ; con un reactivo de sustitución halógeno en la presencia de una cantidad catalítica de agua y en la presencia de un co-catalizador por un tiempo y bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la Fórmula III: Ar-(R)z-S02-X III donde X es halógeno. En algunas modalidades, el procedimiento de la presente invención además incluye hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula III con un reactivo amino, opcionalmente en la presencia de una base, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la Fórmula I: Ar-(R)z-S02-NR4R5 I en donde : R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-Cis, alquenilo de C2-C?8 o, alquinilo de C2-C?8, cicloalquilo de C3-C?8, heterocicloalquilo, arilo • o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, alcoxi de C?-C6, haloalquilo de Ci-Ce, haloalcoxi de Ci-Cß, arilo y heteroarilo; o R4 y R5, en conjunto con el átomo de N al cual están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros. En algunas modalidades de los procedimientos de la presente invención, el compuesto de la Fórmula I es formado sin aislarlo del compuesto de la Fórmula III. El compuesto de la Fórmula III es utilizado como un intermediario químico para preparar inhibidores cPLA , incluyendo, por ejemplo, ácido 4- { 3- [ l-benzhidril-5-cloro-2-(2- { [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] amino} etil) -1H-indol-3-il] propil }benzoico, ácido 4- (3- { 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2-( { [2- (trifluorometil) bencil] sulfonil} amino) etil] -lH-indol-3-il}propil) benzoico, ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2-( { [2-fluoro-6- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -1H-indol-3-il}propil) benzoico y ácido 4- (3- { 5-cloro-l-(difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (trifluorometoxi) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il }propil) benzoico. Algunos ejemplos de inhibidores cPLA2 y métodos e intermediarios utilizados para prepararlos, están descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes: PCT/US2002/038311, presentada el 02 de Diciembre, de 2002 (publicada como WO 2003/048122); PCT/US2004/023247, presentada el 19 de Julio, de 2004 (publicada como WO 2005/012238); PCT/US2004/038335, presentada el 16 de Noviembre, de 2004 (publicada como WO 2005/049566);
PCT/US2005/005624, presentada el de Febrero, de 2005 (publicada como WO 2005/082843); PCT/US2005/009746, presentada el 14 de Marzo, de 2005 (publicada como WO 2005/097727); PCT/US2005/029338, presentada el 18 de Agosto, de 2005 (publicada como WO 2006/023611); solicitud de patente US Ser. No. 10/930.534 (presentada el 31 de Agosto, de 2004); solicitud de patente US Ser. No. 10/948.004 (presentada el 23 de Septiembre, de 2004); y solicitud de patente US Ser. No. 11/442.199 (presentada el 26 de Mayo, de 2006), cada uno de las cuales es incorporada aquí como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, la presente invención provee procedimientos para preparar tales inhibidores cPLA2 los cuales comprenden preparar un compuesto de la Fórmula III de acuerdo con un procedimiento de la invención y convertir el compuesto de la Fórmula III en el inhibidor cPLA2. En algunas modalidades, los inhibidores cPLA2 incluyen ácido 4-{ 3- [ l-benzhidril-5-cloro-2- (2- { [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] amino} etil) -1H-indol-3-il] propil } benzoico, ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il }propil) benzoico, ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2-fluoro-6- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil]-lH-indol-3-il Jpropil) benzoico y ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ( { [2- (trifluorometoxi) bencil] sulfonil } amino) etil] -lH-indol-3-il } propil) benzoico.
En algunas modalidades, la presente invención provee procedimientos para la preparación de inhibidores cPLA2 que tienen la Fórmula (Al) :
(Al) en donde : Ar, R y z están definidos como en la reivindicación
1; R10 es seleccionado de la fórmula -(CH2)n-A, -(CH2)n- S-A, o -(CH2)n-0-A, donde A es seleccionado de las porciones:
en donde: D es alquilo de Ci-Cß. alcoxi de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, -CF3 o -(CH2)1.3-CF3; B y C son independientemente seleccionados de los grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, cada uno opcionalmente substituido por sustituyentes desde 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, seleccionados independientemente de H, halógeno -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, - alquilo de C_-C6, alcoxi de C?-C6, -NH2 , -N (alquilo de C?~C6)2, -NH (alquilo de C?-C6) , -N-C (0) - (alquilo de Ci-Cd) , ~N02, o por un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N o S; n es un número entero de 0 a 3; ni es un número entero de 1 a 3; n3 es un número entero de 0 a 3; n4 es un número entero de 0 a 2 X2 es seleccionado de -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -C(0)-,
rC3)
3) rC3)
R12 es una porción de anillo seleccionada de grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando el residuo de anillo substituido por un grupo de la fórmula - (CH2) n4-C02H o un ácido mímico o mimético farmacéuticamente aceptable; y también opcionalmente substituido por 1 o 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionado de H, halógeno -CN, -CHO, CF3, -0CF3, -OH, -alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, tioalquilo de C?-C6, "NH2 , -N (alquilo de C?-C6)2, -NH (alquilo de C?-C6) , -N-C (O) -(alquilo de Cx-Ce), o -N02; R13 es seleccionado de H, halógeno -CN, -CHO, -CF3, -0CF3, -OH, - alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, tioalquilo de Ci-Ce, -NH2, -N (alquilo de C?-C6)2, -NH (alquilo de C?-C6) , -N-C (O) - (alquilo de C?-C6) , o -N02; R14 es seleccionado de H, halógeno -CN, -CHO, -CF3, - 0CF3, -OH, -alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, tioalquilo de C?~
C6, -NH2 , -N (alquilo de C_-C6)2. -NH (alquilo de Cx-Ce), -N-C(O)- (alquilo de C?-C6) , -N02, -N-C (O) -N (alquilo de C?-C3)2, -N-C(O)- NH (alquilo de C?-C3) , -N-C (O) -O- ( alquilo de C?-C3) , -S02-alquilo de C?-C6, -S- cicloalquilo de C3-C6, -S-CH2-cicloalquilo de C3-C6, -S02- cicloalquilo de C3-C6, -S02-CH2-cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -O- cicloalquilo de C3-C6, -0-CH2- cicloalquilo de C3-C6, fenilo, bencilo, benciloxi, morfolino u otros heterociclos, tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, 1
furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, los anillos de cada uno de estos grupos R14 cada uno estando opcionalmente substituido por sustituyentes de 1 a 3 seleccionados del grupo de H, halógeno -CN, -CHO, -CF3, -OH, - alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, -NH2 , -N (alquilo de C?-C6)2, -NH (alquilo de C?-C6) , -N-C(0)-( alquilo de C?-C6) , -N02, -S02 (alquilo de C?-C3) , S02NH (alquilo de C?-C3) , -S02N (alquilo de C?-C3)2, o 0CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, R10 es difenilmetilo . En algunas modalidades, el compuesto que tiene la Fórmula (Al) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, es preparado por el compuesto que tiene la fórmula III y se hace reaccionar con un compuesto que tiene la Fórmula (Bl):
(Bl) donde R >12 es una porción de anillo seleccionado de grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando el residuo de anillo substituido por un grupo de la fórmula - ( CH2 ) n4_C02H , donde el grupo carboxi está opcionalmente protegido por un grupo protector y el residuo de anillo estando también opcionalmente substituido por 1 o 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de H, halógeno -CN, -CHO, -CF3, -0CF3, -OH, - alquilo de Cx-C6, alcoxi de C?-C6, tioalquilo de C?-C6, -NH2 , N(alquilo de C?-C6)2, -NH(alquilo de C?-C6), -N-C(0)-( alquilo de C?-C6), o -N02; y R10, R13, R14, X2, ni, n3 y n4 están definidos como anteriormente para dar una sulfonamida y si el grupo carboxi está protegido por un grupo protector, el grupo protector es retirado de la sulfonamida resultante. Los compuestos que tienen la fórmula II: [Ar- ( R) Z-S03_1 ] qM donde Ar, R, y q están definidos como anteriormente y z es 1, pueden ser preparados como se describe en WO 2005/082843, la cual es incorporada aquí como referencia en su totalidad. Un esquema de reacción general de algunas modalidades de los procedimientos de la presente invención, es proporcionado en el esquema de reacción I, donde los miembros constituyentes de los compuestos representados en la Fórmulas I, II y III están definidos como se ha mencionado arriba.
Esquema de reacción I Etapa 1 [Ar-(R)z-S03]qM ^ Ar-(R)z-S02-X agua, N.N-DMF m reactivo de sustitución halógena
Etapa 2 Ar-(R)z-S02-NR4R5 reactivo de amina por ejemplo, HNR4R5
Como se muestra en la Etapa 1 del Esquema de reacción I, las sales del ácido sulfónico de la Fórmula II se pueden convertir a haluros de sulfonilo de la Fórmula III por reacción con un reactivo de sustitución halógeno, en la presencia de una cantidad catalítica de agua y en la presencia de un co-catalizador tal como N, N-dimetilformamida . Los reactivos de substitución halógeno, como se utiliza aquí, son reactivos que pueden convertir un substituyente no-halógeno del compuesto de la Fórmula II (tales como, por ejemplo, H, OH u OM) a un substituyente halógeno. Los reactivos de substitución halógeno de la presente invención pueden, por ejemplo, convertir una porción de sal de ácido sulfónico o residuo de ácido sulfónico a una porción de haluro de sulfonilo. Numerosos reactivos capaces de realizar la conversión de ácido de sulfonilo a haluro de sulfonilo son conocidos en la técnica. Algunos reactivos de substitución halógeno preferidos incluyen S0C12, P0C13, CCl4/trifenilfosfina, cloruro de oxalilo y bromuro de oxalilo. En algunas modalidades más preferidas, el reactivo de substitución halógeno es cloruro de oxalilo. Generalmente, el reactivo de substitución halógeno es utilizado en un exceso molar, en relación al compuesto de la Fórmula II. Preferentemente, el reactivo de substitución halógeno es empleado en una cantidad de alrededor de 1.2 equivalentes o mayor, en relación a la cantidad del compuesto de la Fórmula II. Por ejemplo, el cloruro de oxalilo puede ser utilizado como reactivo de substitución halógeno en exceso molar, por ejemplo, desde alrededor de 1.2 a alrededor de 4 equivalentes; alrededor de 2 a alrededor de 3 equivalentes o alrededor de 2.1 a alrededor de 2.6 equivalentes con respecto a la cantidad de reactivo de sal de ácido sulfónico (compuesto de la Fórmula II) . Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad de reactivo de substitución halógeno usado dependerá, entre otros, de la cantidad de solvente y la naturaleza y reactividad de los materiales de partida y del solvente. Como se muestra en la Etapa 1 del Esquema de reacción 1, la reacción del compuesto de Fórmula II y el reactivo de substitución halógeno es realizada en la presencia de una cantidad catalítica de agua. Mientras que no se desea estar unido a cualquier teoría particular, se cree que la cantidad catalítica de agua facilita la formación del cloruro de sulfonilo a partir de la sal de sodio, primero por formación del correspondiente ácido sulfónico protonado, el cual es más fácil convertir al cloruro de sulfonilo y puede ser efectuado bajo condiciones suaves, tales como mediante el uso de cloruro de oxalilo a temperatura ambiente o debajo de. La proporción molar de la cantidad catalítica de agua para el compuesto de la Fórmula II generalmente es menos de alrededor de 0.5:1, o desde alrededor de 0.2:1 a alrededor de 0.4:1, o alrededor de 0.3:1. Generalmente, la reacción del compuesto de Fórmula II con el reactivo de substitución halógeno, es realizada en la presencia de un co-catalizador. Mientras que no se desea estar unido a cualquier teoría particular, se cree que el cocatalizador facilita la formación del cloruro de sulfonilo. Co-catalizadores adecuados incluyen N, N-dialquilformamidas, por ejemplo N, N-dimetilformamida, así como también otros reactivos utilizados como co-catalizadores para reacciones de halogenación del ácido sulfónico, por ejemplo, óxido de trifenilfosfina. El co-catalizador se proporciona generalmente en una cantidad suficiente para acelerar la velocidad de reacción. En algunas modalidades, el co-catalizador presente es menos de alrededor de un equivalente en relación a la cantidad de reactivo de la sal del ácido sulfónico. En algunas modalidades preferidas, el co-catalizador presente está en una cantidad de alrededor de 0.01 a alrededor de 0.5 equivalentes, o alrededor de 0.1 a alrededor de 0.2 equivalentes, en relación a la cantidad de reactivo de la sal del ácido sulfónico. Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad del co-catalizador utilizado dependerá, entre otros, de la cantidad de solvente y la naturaleza y reactividad de los materiales de partida y solventes. En algunas modalidades, la reacción del compuesto de la Fórmula II con el reactivo de substitución halógeno es realizada en un sistema solvente que incluye al menos un solvente orgánico. En algunas modalidades, el sistema solvente puede incluir dos o más solventes. Los solventes adecuados para incluir en el sistema solvente incluyen, solventes orgánicos apróticos, solventes orgánicos apróticos polares, solventes orgánicos apróticos no polares, solventes orgánicos apróticos miscibles con el agua, y solventes orgánicos apróticos inmiscibles con el agua. En algunas modalidades, el sistema solvente incluye uno o más de tetrahidrofurano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, metil t-butil éter y etil éter. En algunas modalidades preferidas, el sistema solvente incluye o consiste de tetrahidrofurano. La reacción de substitución halógeno puede ser realizada a cualquier temperatura adecuada. Generalmente, la reacción es realizada a una temperatura bajo la temperatura ambiente. Por ejemplo, En algunas modalidades, la reacción puede ser realizada a o bajo alrededor de 5°C, por ejemplo, a una temperatura de alrededor de 0°C a alrededor de 5°C. De acuerdo con algunas modalidades de la invención, y como se muestra en la Etapa 2 del Esquema de reacción I, los haluros de sulfonilo de la Fórmula III pueden reaccionar con un reactivo amina, opcionalmente en la presencia de una base, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la Fórmula I: Ar-(R)z-S02-NRR5 en donde las variables constituyentes son como se define aquí. Ventajosamente, de acuerdo con algunas modalidades de la invención, el haluro de sulfonilo de la Fórmula III no necesita ser aislado previo a la reacción con el reactivo amina . Generalmente, cuando se emplea un exceso de reactivo de substitución halógeno para la reacción con el compuesto de la Fórmula II, es ventajoso que el exceso de reactivo de substitución halógeno remanente después de la reacción sea removido o destruido, previo a la reacción del haluro de sulfonilo con el reactivo amina, para prevenir la formación de impurezas. En algunas modalidades, el exceso de reactivo de substitución halógeno puede ser destruido mediante la adición de un reactivo químico, por ejemplo una pequeña cantidad de agua. Preferentemente, una mínima cantidad de agua debería ser utilizada para destruir el exceso de reactivo de substitución halógeno, tales como cloruro de oxalilo, cuando los haluros de sulfonilo de la Fórmula III, tales como cloruro de (2-trifluorometil-fenil) -metansulfon'ilo, son sensibles a la hidrólisis. Alternativamente, el exceso de reactivo de substitución halógeno puede ser removido, por ejemplo, por una o más destilaciones; destilación bajo presión reducida; la destilación además es facilitada mediante la adición de un cosolvente; o destilación bajo presión reducida facilitada además por la adición de un co-solvente. Cuando el exceso de reactivo de substitución halógeno es removido mediante destilación, no es necesario que la destilación sea continuada hasta sequedad. Como se utiliza aquí, el término "reactivo amina" se entiende que significa un reactivo, que es ya sea, una amina capaz de participar en la reacción con el compuesto de la Fórmula III para producir una sulfonamida de la Fórmula I, o un reactivo que provee tal amina. En algunas modalidades, el reactivo amina tiene la Fórmula HNR4R5, donde R4 y R5 son definidos como más arriba. Por lo cual, los reactivos amina incluyen amonio, aminas primarias y secundarias, así como también reactivos que son capaces de liberar o producir una amina de la Fórmula HNR4R5, tales como NH40H. En algunas modalidades, el reactivo amina puede estar en una forma pura, tales como amonio gaseoso o dimetilamina. En algunas modalidades preferidas, el reactivo amina es amonio gaseoso, o NH40H. En la Etapa de aminación del Esquema de reacción 1, cuando se utiliza una cantidad en exceso de reactivo amina, se puede formar una sal inorgánica de haluro de amonio. Tales sales inorgánicas de haluro de amonio pueden ser convenientemente removidas de la solución de reacción mediante técnicas estándar, por ejemplo por filtración. La aminación del compuesto de la Fórmula III (como se muestra en la Etapa 2 del Esquema de reacción 1) puede ser realizada en un sistema solvente que puede incluir uno o más solventes orgánicos; por ejemplo, un solvente orgánico único, o una mezcla de dos o más solventes orgánicos. Solventes adecuados para la incorporación en el sistema solvente incluyen uno o más de tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, metil t-butil éter y etil éter. En algunas modalidades, el sistema solvente para la aminación incluye, además de algún solvente orgánico, una pequeña cantidad de agua. Se cree que la presencia de una pequeña cantidad de agua en el sistema solvente facilita la disolución del reactivo amina. Es ventajoso mantener la cantidad de agua en el sistema solvente en un mínimo, si los haluros de sulfonilo de la Fórmula III, tales como cloruro de (2-trifluorometil-fenil) -metansulfonilo, son sensibles a la hidrólisis. Por ejemplo, en algunas modalidades, la cantidad de agua presente es menos de alrededor de un equivalente en relación a la cantidad de reactivo haluro de sulfonilo. Un sistema solvente preferido incluye una pequeña cantidad de agua y tetrahidrofurano. En algunas modalidades, la reacción del compuesto de la Fórmula III y el reactivo amina, es realizada en la presencia de una base. Bases adecuadas incluyen amonio, (ya sea, Ci-ß) trialquilaminas inferiores, piridina, o una base inorgánica tales como carbonatos o bicarbonatos metálicos. En muchos casos, se prefiere que el reactivo amina, también funcione como base, particularmente donde el reactivo amina es amonio, o relativamente pequeña en tamaño, por ejemplo, un (ya sea, ?-ß) mono- o di-alquil amina inferior. La reacción del compuesto de la Fórmula III con el reactivo amina, puede ser realizada a cualquier temperatura adecuada. Generalmente, la reacción es realizada a una temperatura más baja que la temperatura ambiente. Por ejemplo, en algunas modalidades, la reacción puede ser realizada a una temperatura de menos de alrededor de -10°C. En algunas modalidades preferidas, la reacción puede ser realizada a una temperatura de alrededor de -20°C a alrededor de -10°C. Las sales de ácido sulfónico de la Fórmula II pueden ser cualquiera de una variedad de sales orgánicas de ácido sulfónico. En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo, opcionalmente substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, C?-C6 haloalquilo, perhaloalquilo de C?-C3, alcoxi de Ci-C?, haloalcoxi de Ci-Cß, perhaloalcoxi de C?-C3, NRXR2, NR^OR3, COR3, COOR3, OCOR3, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo . En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la
Fórmula III es fenilo substituido por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Ce, perhaloalquilo de C?-C3, alcoxi de C?-C6, haloalcoxi de C1-C6, perhaloalcoxi de C?-C3, halógeno, CN, N02, NRXR2 y NR^OR3. En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es un grupo fenilo disustituido que posee los sustituyentes en las posiciones 2 y 6; o un grupo fenilo disustituido que soporta los sustituyentes en las posiciones 3 y 4; o un grupo fenilo monosubstituido que posee un substituyente en la posición 2. En algunas modalidades, los sustituyentes son independientemente seleccionados de halógeno por ejemplo, cloro, alquilo de C?-6, por ejemplo, metilo, alcoxi de C?_6, por ejemplo, metoxi, perhaloalquilo de C?- , por ejemplo, trifluorometilo y perhaloalcoxi de C?_3, por ejemplo, trifluorometoxi . En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo substituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de haloalquilo de C?-C6, perhaloalquilo de C?-C3 y perhaloalcoxi de C?-3. En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo substituido con un grupo perhaloalquilo en la posición 2 del mismo. En algunas modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es 2-trifluorometilfenilo . En otras modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo substituido con un grupo perhaloalcoxi en la posición 2 del mismo, por ejemplo, 2-trifluorometoxifenilo . Incluso en otras modalidades, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo substituido con dos halógenos en las posiciones 3 y 4 del mismo, por ejemplo, 3, 4-diclorofenilo. En modalidades adicionales, Ar en el compuesto de la Fórmula III es fenilo substituido con grupos en las posiciones 2 y 6 del mismo, por ejemplo, 2-fluoro-6- (trifluorometil) fenilo. En algunas modalidades, z es 1. En algunas modalidades adicionales, z es 1, y R es alquileno de C?~C4, por ejemplo, metileno. En algunas modalidades, X es Cl . En algunas modalidades, M es ion Na+ o ion K+, preferentemente ion Na+. En algunas modalidades, Ar es fenilo substituido con un grupo perhaloalquilo en la posición 2 del mismo; R es metileno o etileno; M es ion Na+ o ion K+; X es Cl; q es 1; y z es 1. En algunas modalidades del procedimiento sintético de la presente invención, el co-catalizador es N,N-dimetilformamida; el reactivo de substitución halógeno es cloruro de oxalilo; y la proporción molar de la cantidad catalítica de agua para el compuesto de la Fórmula II es de un valor de entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.4. En algunas modalidades del procedimiento sintético de la presente invención, Ar es fenilo substituido con un grupo perhaloalquilo en la posición 2 del mismo; R es metileno o etileno; M es ion Na+ o ion K+; X es Cl; q es 1; z es 1; el co-catalizador es N, N-dimetilformamida; el reactivo de substitución halógeno es cloruro de oxalilo; la proporción molar del reactivo de substitución halógeno para el compuesto de la Fórmula II está en un valor de alrededor de 2 a alrededor de 3; y la proporción molar de la cantidad catalítica de agua para el compuesto de la Fórmula II es de un valor de entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.4. En algunas modalidades del procedimiento de formación del compuesto de la Fórmula I, el reactivo amina es amonio gaseoso, y la reacción del compuesto de la Fórmula III con el reactivo amina es realizada en un sistema solvente que comprende un solvente orgánico y una pequeña cantidad de agua. En algunas modalidades del procedimiento de formación del compuesto de la Fórmula I, el procedimiento de la presente invención además comprende aislar el compuesto de la Fórmula I . En algunas modalidades de los procedimientos de la invención, Ar es fenilo substituido con un grupo perhaloalquilo en la posición 2 del mismo; R es metileno o etileno; M es ion Na+ o ion K+; X es Cl; q es 1; z es 1; el co-catalizador es N, N-dimetilformamida; el reactivo de substitución halógeno es cloruro de oxalilo; la proporción molar del reactivo de substitución halógeno para el compuesto de la Fórmula II está en un valor de alrededor de 2 a alrededor de 3; la proporción molar de la cantidad catalítica de agua para el compuesto de la Fórmula II es de un valor de entre alrededor de 0.2 a alrededor de 0.4; y el compuesto de la Fórmula I es formado sin aislamiento de dicho compuesto de la Fórmula III. En algunas modalidades adicionales, Ar es 2-trifluorometilfenilo . En algunas modalidades, los procedimientos de la presente invención además incluyen a) remover el exceso de reactivo de substitución halógeno; y c) aislar el compuesto de la Fórmula I . En algunas modalidades, de cada uno de los procedimientos de la invención, el compuesto de la Fórmula I es formado sin aislación del compuesto de la Fórmula III. El compuesto de la Fórmula I puede ser aislado de la mezcla de reacción por cualquier método rutinario, tales como precipitación y filtración. Puede ser utilizado cualquiera de los numerosos métodos bien conocidos para inducir la precipitación. En algunas modalidades, la mezcla de reacción puede ser enfriada (por ejemplo, a menos de alrededor de 10°C) para ayudar a inducir la precipitación. En algunas modalidades, un anti-solvente tales como agua o un solvente que contiene agua puede ser agregado a la mezcla de reacción para inducir la precipitación. En algunas modalidades, la precipitación puede ser facilitada mediante bajar la temperatura de la mezcla de reacción a, por ejemplo, bajo de alrededor de 5°C. Numerosas ventajas de la presente invención son aparentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de haluro de sulfonilo a una moderada temperatura permite mejorar los rendimientos evitando la hidrólisis de los haluros de sulfonilo en la presencia de agua. Adicionalmente, los métodos de preparación y aislación de descritos aquí ayudan a maximizar los rendimientos. En algunas modalidades de la invención, los procedimientos multi-etapa son realizados etapa por etapa y cada intermediario es aislado antes de proceder a la siguiente etapa. En otras modalidades de la invención, algunos de los intermediarios son aislados y otros no lo son. Incluso en otras modalidades, ninguno de los intermediarios son completamente aislados y todas las reacciones tienen lugar en un único matraz reactor. Es conocido en la descripción genérica de más arriba y para otros grupos descritos aquí que, en cada caso cualquier grupo puede ser independientemente substituido por sus grupos permitidos. Por lo cual, por ejemplo, cuando una estructura es descrita, donde dos sustituyentes seleccionados de un mismo grupo están simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos sustituyentes pueden ser miembros diferentes del mismo grupo. Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden también ser proporcionadas en combinación en una única modalidad. Inversamente, varias características de la invención las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una única modalidad, pueden también ser proporcionadas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. El término "alquilo", empleado solo, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, ambos, una porción de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. En algunas modalidades, el residuo alquilo de Contiene de 1 a 18, 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburo saturado incluyen residuos alquilo, pero no están limitados a, grupos químicos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores, tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término "alquilenilo" se refiere a una cadena lineal bivalente o un grupo alquilo ramificado. Como se utiliza aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, y similares. Como se utiliza aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. Como se utiliza aquí, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más halógenos sustituyentes, hasta e incluyendo especies perhalogenadas . Por lo cual, ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilos tales como CF3, C2F5, CC13, C2C15, y similares, así como también grupos que tienen substitución de perhalo menor, tales como CHF2, CHC12 y similares. El término "perhaloalquilo" se entiende que indica un grupo alquilo, en el cual todos los átomos de hidrógeno están reemplazados con átomos de halógeno. El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, -O-alquilo. Ejemplos de residuos alcoxi incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y similares. El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, -O-haloalquilo .
Ejemplos de residuos haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos tal como -OCF3, y similares. El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, una porción de hidrocarburo no-aromático de 3-18 o 3-7 átomos de carbono monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, unido por puente, o espiro monovalente. Incluidos también en la definición están los residuos de cicloalquilo que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (ya sea, que tiene un enlace en común con) al anillo no aromático. Cualquier posición adecuada del anillo del residuo cicloalquilo puede estar unido covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de residuos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro [4.5] decanilo, y similares. Como se utiliza aquí, "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (por ejemplo, de 3-12 átomos) donde uno o más (por ejemplo, hasta 4 átomos) son reemplazados por un heteroátomo, tales como un átomo de 0, S, N o P. Incluidos también en la definición de heterocicloalquilo están los residuos que tienen uno o más (por ejemplo, dos) anillos aromáticos fusionados (ya sea, que tiene un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo ftalimidilo, diimidil naftalimidilo piromelítico, ftalanilo, y benzo derivados de heterociclos saturados, tales como grupos indoleno e isoindoleno. En algunas modalidades, los grupos heterocicloalquilos son grupos de 3-12 miembros, que tienen de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente que tiene uno o dos anillos de benceno fusionados a ellos, donde el grupo está unido al anillo mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los términos "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, fluoro, cloro, bromo, o yodo . El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, un hidrocarburo aromático de hasta 14 átomos de carbono, el cual puede ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados en conjunto o unidos covalentemente. Cualquier posición adecuada del anillo del residuo arilo puede estar covalentemente unido a la estructura química definida. Ejemplos de residuos de arilo incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos, tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. El término "ariloxi" como se utiliza aquí significa un grupo de fórmula -O-arilo, donde el término "arilo" tiene la definición como previamente se describe aquí. El término "arilalquilo" o "aralquilo," empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, es un grupo alquilo de Como se ha definido anteriormente aquí, que es substituido con una porción arilo como se ha definido aquí. Ejemplos de residuos arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos, tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo, y similares. El término "arilalquiloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo de fórmula -O-arilalquilo, donde el término "arilalquilo" tiene la definición como previamente se describe aquí . Como se utiliza aquí, "heteroarilo" son grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, dos o tres anillos) que tienen al menos un heteroátomo en el miembro del anillo, tales como azufre, oxígeno, o nitrógeno. grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, 2, 3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2, 3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden tener de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo tienen de 1 a alrededor de 4, de 1 a alrededor de 3, o de 1 a 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el heteroarilo es un grupo aromático de 5-24 miembros mono- o poli- (por ejemplo, di- o tri-) cíclico que tiene de 1-4 heteroátomos los mismos o diferentes, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heteroarilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, es como se define aquí, a menos que se establezca de otra manera, es un grupo alquilo de Como se ha definido anteriormente aquí, substituido con una porción heteroarilo como se ha definido aquí. Ejemplos de residuos heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos químicos, tales como piridilmetilo. El término "heteroarilalquiloxi" como se utiliza aquí significa un grupo de fórmula -O-heteroarilalquilo, donde el término "heteroarilalquilo" tiene la definición como previamente se describe aquí. Como se utiliza aquí, "heterociclo" se refiere a un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo. El término "heteroariloxi" como se utiliza aquí significa un grupo de fórmula -O-heteroarilo, donde el término "heteroarilo" tiene la definición como previamente se describe aquí . Como se utiliza aquí, el término "reacción" se refiere a la traída en conjunto de reactantes químicos, tal que una transformación química toma lugar generando un compuesto diferente a partir de cualquier reactante introducido inicialmente dentro del sistema. La reacción puede tomar lugar en la presencia o ausencia de solvente. Como se utiliza aquí, el término "precipitación" es utilizado como se conoce en la técnica y generalmente se refiere a la formación de sólido (por ejemplo, precipitado) a partir de una solución en el cual el sólido está disuelto. El sólido puede ser amorfo o cristalino. Los métodos de precipitación son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aumentar la proporción de solvente en el cual un soluto es insoluble, disminuir la temperatura, transformar químicamente el soluto tal que se vuelva no soluble en su solvente, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, los cuales pueden de esta manera originar isómeros ópticos (enantiómeros) y diaestereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diaestereómeros (isómeros geométricos), así como también, el racémico y resuelto, estereoisómeros enantioméricamente puros R y S, así como también, otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no están limitados a, formación de sales diastereoméricas, resolución cinética, y síntesis asimétrica. Se conoce también que esta invención comprende todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, los cuales pueden ser obtenidos en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no están limitados a, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, y cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos de la invención, pueden también incluir todos los isótopos de átomos que tienen lugar en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluido tritio y deuterio. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente cerradas en una forma apropiada de substitución. Los procedimientos descritos aquí, pueden ser monitoreados de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede ser monitoreada por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) , o espectrometría de masas, o por cromatografía, tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) o cromatografía en capa fina. Las reacciones de los procedimientos descritos aquí pueden ser realizadas en atmósfera de aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden ser realizadas utilizando técnicas sintéticas sensibles al aire, que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Al realizar la preparación de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se pueden utilizar operaciones usuales de aislamiento y purificación, tales como concentración, filtración, extracción, extracción fase sólida, recristalización, cromatografía, y similares para aislar los productos deseados. La invención será descrita en mayor detalle a modo de ejemplos específicos. El siguiente ejemplo se ofrece para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limite la invención de cualquier manera. Aquellos expertos en la técnica reconocerán con facilidad una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para rendir esencialmente los mismos resultados. EJEMPLO 1 Síntesis de (2-trif luorometil-fenil) -metansulf onamida Un matraz de tamaño adecuado se cargó con tetrahidrofurano (THF, 250 ml), agua (1 ml), DMF (2 ml) , y sal de sodio del ácido (2-trifluorometil-fenil) -metansulfónico (50 g, 0.190 moles). La mezcla se agitó bajo una capa de nitrógeno y se enfrió a 0-5°C. Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (63 g, 0.496 moles) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó entre 0-5°C por 16 horas. En el procedimiento de análisis (HPLC) se mostró un 99% de conversión a cloruro de (2- (trifluorometil) fenil) metansulfonilo. La mezcla de reacción se concentró a 107 g, luego se diluyó con THF (200 ml) . La mezcla se agitó y se enfrió de -10 a -20°C. Se agregó agua gota a gota (3.0 ml) . Se agregó amonio
(gas, 13 g, 0.765 moles) mediante un tubo sumergido en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción era básica en papel de pH. En el procedimiento de ensayo (HPLC) mostró conversión completa del cloruro de sulfonilo a la sulfonamida con 5% de ácido sulfónico aproximadamente. La mezcla se filtró para remover las sales inorgánicas. Se agregó agua (135 ml) al filtrado. El filtrado se concentró a 190 g. La mezcla se agitó a 0-5°C por 30 minutos. El producto sólido se recolectó por filtración y se secó a peso constante para dar 33.2 g (73%) del compuesto del título. ^NMROOO MHz, CDC13) : 57.81-7.52
(m, 4H, ArH), 4.60 (s, 2H, CH2), y 4.52 (s ancho, 2H, NH2) . EJEMPLO 2 Síntesis del ácido 4- (3- { 5-cloro-l - (dif enilmetil) -2-[2- ( { [2 (trif luorometil) bencil] sulf onil } amino) etil] -lH-índol-3-il }propil) benzoico Etapa 1: A una suspensión de ácido 4-{3-[2-(2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil } benzoico (se preparó como se describe en la patente US No. 6797708, incorporada aquí como referencia en su totalidad) (10.0 g, 19 mmoles) en CH3CN (100 ml) y MeOH (25 ml) se agregó (trimetilsilil) diazometano (solución en hexanos 2.0 M, 9.6 ml, 19 mmoles) . Después de 16 horas la mezcla se filtró y concentró para proporcionar el 4- { 3- [2- (2-aminoetil) -1-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (8.8 g, 86% aproximadamente), una espuma naranja, la cual se usó sin purificación. Etapa 2: El 4- { 3- [2- (2-aminoetil) -l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-3-il] propil }benzoato de metilo (Ejemplo 2, Etapa 1, 9.1 g, 17 mmoles) se trató con cloruro de (2- (trifluorometil) fenil) metansulfonilo (4.8 g, 17 mmoles, obtenido de acuerdo conl ejemplo 1 de más arriba) y NaHC03 saturado en CH2C12. La mezcla fue vertida en bicarbonato de sodio saturado y extraída con CH2C12. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 6.1 g de metil éster del ácido 4- (3-{ 5-cloro-l- (difenilmetil) -2- [2- ({ [2- (trifluorometil) bencil] sulfonil } amino) etil]-lH-indol-3-il }propil) benzoico como una espuma blanca (47% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1,88 - 2.00 (m, 2 H) , 2.64 - 2.77 (m, 6 H) , 2.83 - 2.95 (m, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.05 (t, J=5.9Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H) , 6.49 (d, J=8.8Hz, 1 H) , 6.70 - 6.88 (m, 2 H) , 7.04 (dd, J=6.4, 2.7Hz, 4 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.28 - 7.35 (m, 7 H) , 7.36 - 7.49 (m, 3 H) , 7.55 - 7.71 (m, 2 H) , 7.95 (d, J=8.1Hz, 2 H) .
Etapa 3: El éster resultante (2.6 g, 3.4 mmoles) se hidrolizó por agitación con NaOH 1N en THF y suficiente MeOH, para producir una solución transparente. La reacción fue monitoreada por cromatografía en capa fina para la desaparición del material de partida. Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró, se diluyó con H20, y se acidificó a pH 2-4 utilizando HCl 1M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar 2.25 g (88%) del producto del título, un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.81 - 1.97 (m, 2 H) , 2.66 - 2.79 (m, 4 H), 2.95 (s, 4 H) , 4.41 (s, 2 H) , 6.45 (d, J=8.8Hz, 1 H) , 6.78 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1 H) , 7.01 - 7.14 (m, 5 H) , 7.24 -7.42 (m, 8 H), 7.46 (d, J=2.0Hz, 1 H) , 7.50 - 7.66 (m, 4 H) , 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=8.3Hz, 2 H) , 12.77 (s, 1 H) ; HRMS: calculado para C4?H36ClF3N204S + H+, 745,21092; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 745,2132; Análisis calculado para C4?H36ClF3N204S : C, 66.08; H, 4.87; N 3.76, encontrado: C, 66.07; H, 4.57; N, 3.67. Aquellos expertos en la técnica, reconocerán que varios cambios y/o modificaciones pueden ser efectuados a aspectos o modalidades de esta invención y que tales cambios y/o modificaciones pueden ser efectuados sin desviarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, se pretende que las reivindicaciones anexadas cubran todas las variaciones equivalentes como las que caen dentro del espíritu y espectro de esta invención. Se pretende que cada una de las patentes, solicitudes, y publicaciones impresas, incluyendo libros, mencionados en este documento de patente sean por este medio incorporadas como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.