KR20080027868A - 설폰산염으로부터 설포닐 할라이드 및 설폰아미드의 합성방법 - Google Patents

설폰산염으로부터 설포닐 할라이드 및 설폰아미드의 합성방법 Download PDF

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로날 스탠리 미칼락
진 루이스 헬롬
죠셉 젤디스
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 약제의 제조에서 중간체로서 유용한, 화화식
Figure 112008004894849-PCT00024
의 설포닐 할라이드 및 화학식
Figure 112008004894849-PCT00025
의 설폰아미드의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 설포닐 할라이드는 촉매량의 물 및 보조 촉매의 존재하에 설폰산염을 할로겐 치환 시약과 반응시킴에 의해 제조된다. 이와같이 제조된 할라이드는 추가로 아민과 반응시켜 설폰아미드를 수득할 수 있다.
설포닐 할라이드, 할로겐 치환 시약, 설폰아미드

Description

설폰산염으로부터 설포닐 할라이드 및 설폰아미드의 합성 방법{Process for the synthesis of sulfonyl halides and sulfonamides from sulfonic acid salts}
본 출원은 본원에서 전반적인 내용이 참조로서 인용되는 2005년 7월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/701,158호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 예를 들어, 약제의 제조에서 중간체로서 유용한 설포닐 할라이드 및 설폰아미드의 제조 방법 및 약제로서 유용한 설폰아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
설포닐 클로라이드는 염료, 석판 방염제 및 약제의 제조와 같은 화학산업에서 광범위하게 사용된다. 이들은 추가로 방향족 설폰(방향족 기질의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 설포닐화에 의한) 또는 설폰아미드(아민과의 반응에 의한)과 같은 기타 작용성 그룹으로 전환될 수 있다 (문헌참조: Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology). 설폰아미드는 항세균제, 이뇨제 및 cPLA2 억제제와 같은 광범위한 치료학적 소분자 약물의 필수 작용 그룹이다.
설포닐 클로라이드의 전형적인 제법은 흔히 반응 혼합물을 가열하면서, 때로는 오염화인 또는 티오닐 클로라이드와 배합하여, 설폰산의 나트륨 염과 오염화인을 반응시킴을 포함한다[문헌참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, p.499]. 이들 비교적 조악한 반응 조건은 아릴알킬설포닐 클로라이드등과 같은 입체 장애 설포닐 클로라이드의 제조에서 이산화황이 제거됨으로 인해 수율을 저하시킬 수 있어 적합하지 않다(문헌참조: Nakayama et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). 설포닐 클로라이드의 합성을 위해 드물게 사용되는 보다 온건한 방법은 설폰산의 테트라부틸암모늄염을 트리페닐포스핀/설푸릴 클로라이드와 반응시키는 것이지만(문헌참조: Widlanski et al., Tet Lett, 1992, 33, 2657-2660), 이러한 방법은 불량한 원자 효율의 단점을 갖고 있다.
2-(트리플루오로메틸페닐)-메탄설포닐 클로라이드와 기타 아릴- 및 헤테로아릴알킬설포닐 할라이드와 같은 수많은 입체 장애 설포닐 할라이드는 예를 들어, WO 2003/048122에 기재된 바와같은 천식 또는 관절염 및 류마티스 장애 치료용 cPLA2 억제제의 제조에 특히 유용하다. 상기 논의된 바와 같이, 이들 중간체는 고온에서 이산화황의 손실 및 상당한 양의 불순물 생성으로 인해 제조하기가 어려울 수 있다. 따라서, 당해 화합물 및 이에 상응하는 설폰아미드를 제조하기 위한 신규하고 개선된 방법이 요구되고 있다. 본원에 제공된 방법은 이들 및 기타 요구사항을 충족시키는데 도움을 준다.
발명의 요약
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을, 화학식 IIII의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 및 촉매량의 물 및 보조-촉매의 존재하에 할로겐 치환 시약과 반응시킴을 포함하는 합성 방법을 제공한다:
Figure 112008004894849-PCT00001
Figure 112008004894849-PCT00002
상기식에서,
Ar은 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되고;
R은 C1-C6 알킬레닐이고;
R1 및 R2 각각은 H, Cl-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
임의의, R1 및 R2는 이들이 결합한 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 R3은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 은 I족 또는 II족 금속 이온이고;
q는 M이 I족 금속 이온인 경우 1이거나;
q는 M이 II족 금속 이온인 경우 2이고;
z 는 0 또는 1이고;
X는 할로겐이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 합성 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 및 임의로 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물을 아민 시약과 반응시킴을 추가로 포함한다:
Figure 112008004894849-PCT00003
상기식에서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사아킬로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들 결합하는 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 발명은, 특정 cPLA2 억제제의 합성에 중간체인 (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄설포닐 클로라이드 및 (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄설폰아미드를 포함하여, 아릴- 및 헤테로아릴-알킬설포닐 할라이드 및 아릴- 및 헤테로아릴-알킬설폰아미드와 같은, 설포닐 할라이드 및 설폰아미드의 제조 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 당해 방법은 설포닐 할라이드로의 전환 전에 설폰산 중간체의 형성을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, 화학식 II의 화합물을, 화학식 IIII의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 및 촉매량의 물 및 보조-촉매의 존재하에 할로겐 치환 시약과 반응시킴을 포함하는 합성 방법을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008004894849-PCT00004
화학식 III
Figure 112008004894849-PCT00005
상기식에서,
Ar은 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되고;
R은 C1-C6 알킬레닐이고;
R1 및 R2 각각은 H, Cl-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
임의의, R1 및 R2는 이들이 결합한 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 R3은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
M 은 I족 또는 II족 금속 이온이고;
q는 M이 I족 금속 이온인 경우 1이거나;
q는 M이 II족 금속 이온인 경우 2이고;
z 는 0 또는 1이고;
X는 할로겐이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 및 임의로 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물을 아민 시약과 반응시킴을 추가로 포함한다:
화학식 I
Figure 112008004894849-PCT00006
상기식에서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물의 분리 없이 형성된다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들어, 4-{3-[1-벤즈하이드릴 -5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1 H-인돌-3-일}프로필)벤조산, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-플루오로 -6-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 및 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메톡시)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일 }프로필)벤조산을 포함하는 cPLA2 억제제를 제조하기 위한 화학적 중간체로서 유용하다. CPLA2 억제제의 예 및 이들을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체는 하기의 출원에 기재되고 청구되어 있다: 2002년 12월 2일자로 출원된 PCT/US2002/038311 (WO 2003/048122로서 공개됨); 2004년 7월 9일자로서 출원된 PCT/US2004/023247 (WO 2005/012238로서 공개됨); 2004년 11월 16일자로 출원된 PCT/US2004/038335(WO 2005/049566로서 공개됨); 2005년 2월 23일자로 출원된 PCT/US2005/005624 (WO 2005/082843로서 공개됨); 2005년 3월 14일자로 출원된 PCT/US2005/009746 (WO 2005/097727로서 공개됨); 2005년 8월 18일자로 출원된 PCT/US2005/029338 (WO 2006/023611로서 공개됨); 미국 특허원 제10/930,534호 (2004년 8월 31일자로 출원됨); 미국 특허원 제10/948,004호(2004년 9월 23일자로 출원됨); 및 미국 특허원 제11/442,199호(2006년 3월 26일자로 출원됨), 이의 각각의 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용됨. 몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 화학식 III의 화합물을 제조하고 화학식 III의 화합물을 cPLA2 억제제로 전환시킴을 포함하는 당해 cPLA2 억제제의 제조 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, cPLA2 억제제는 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 및 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메톡시)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 A1의 cPLA2 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008004894849-PCT00007
상기식에서,
Ar, R 및 z는 제1항에 정의된 바와 같고;
R10은 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O- A로부터 선택되고, 이때, A는 잔기
Figure 112008004894849-PCT00008
또는
Figure 112008004894849-PCT00009
로부터 선택되고:
D는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -CF3 또는 -(CH2)1-3-CF3이고;
B 및 C는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이의 각각은 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)- (C1-C6 알킬), -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나, O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환에 의해 치환되고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
n1은 1 내지 3의 정수이고;
n3은 0 내지 3의 정수이고;
n4는 0 내지 2의 정수이고;
X2는 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,
Figure 112008004894849-PCT00010
로부터 선택되고;
R12는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고, 이때, 환잔기는 화학식 -(CH2)n4-CO2H 또는 약제학적으로 허용되는 유사체 또는 모사체의 그룹에 의해 치환되고 또한 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, - NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 치환되고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C-6 알킬) 또는 -NO2로부터 선택되고;
R14는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3 알킬)2 , -N-C(O)-NH(C1-C3 알킬), -N-C(O)-O-(C1-C3 알킬), -SO2-C1-C6 알킬, -S-C3-C6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-CH2-C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-C3-C6 사이클로알킬, -0-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노 또는 기타 헤테로사이클, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 피페리진 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이속사졸로부터 선택되고,
이들 R14 그룹의 환 각각은 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, 또는 OCF3의 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다. 몇몇 양태에서, R10은 디페닐메틸이다.
몇몇 양태에서, 화학식 A1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 III의 화합물을 화학식 B1의 화합물과 반응시켜 설폰아미드를 수득하고, 카복시 그룹이 보호 그룹에 의해 보호된 경우, 수득한 설폰아미드로부터 보호 그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112008004894849-PCT00011
상기식에서,
R12는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고, 이때, 환 잔기는 화학식 - (CH2)n4-CO2H 그룹에 의해 치환되고, 여기서, 카복시 그룹은 임의로 보호 그룹에 의해 보호되고 또한 환 잔기는 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알 킬, -NH2 , -N(C1-C2 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 치환되고; R10, R13, R14, X2, n1, n3 및 n4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물: [Ar-(R)z-SO3 -1]qM [여기서, Ar, R 및 q는 상기 정의된 바와 같고 z는 1이다]은 본원에 전반적인 내용이 참조로서 인용된 WO 2005/082843에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 방법의 몇몇 양태에 대한 일반 개요는 반응식 I에 나타내고, 여기서, 화학식 I, II 및 III으로 묘사된 화합물의 성분 구성원은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008004894849-PCT00012
반응식 I의 단계 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 설폰산 염은, 촉매량의 물의 존재 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 보조 촉매의 존재하에 할로겐 치환 시약과 반응시켜 화학식 III의 설포닐 할라이드로 전환시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 할로겐 치환 시약은 화학식 II의 화합물의 비-할로겐 치환체(예를 들어, H, OH 또는 OM)를 할로겐 치환체로 전환시킬 수 있는 시약이다. 본 발명의 할로겐 치환 시약은 예를 들어, 설폰산 염 잔기 또는 설폰산 잔기를 설포닐 할라이드 잔기로 전환시킬 수 있다. 설포닐산의 설로닐 할라이드로의 전환을 수행할 수 있는 수많은 시약이 당업계에 공지되어 있다. 몇몇 바람직한 할로겐 치환 시약은 SOCl2, POCl3, CCl4/트리페닐포스핀, 옥살릴 클로라이드 및 옥살릴 브로마이드를 포함한다. 몇몇 바람직한 양태에서, 할로겐 치환 시약은 옥살릴 클로라이드이다. 일반적으로, 할로겐 치환 시약은 화학식 II의 화합물에 비해 몰 과량으로 사용된다. 바람직하게, 할로겐 치환 시약은 화학식 II의 화합물의 양에 비해 약 1.2 당량 이상의 양으로 사용된다. 예를 들어, 옥살릴 클로라이드는 설폰산 염 시약(화학식 II의 화합물)의 양에 비해, 예를 들어, 약 1.2 내지 약 4 당량, 약 2 내지 약 3당량 또는 약 2.1 내지 약 2.6 당량의 몰 과량으로 할로겐 치환 시약으로서 사용될 수 있다. 당업자는 사용되는 할로겐 치환 시약의 양이 특히, 용매의 양, 출발 물질 및 용매의 특성 및 반응성에 의존할 것임을 인지할 것이다.
반응식 1의 단계 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물과 할로겐 치환 시약의 반응은 촉매량의 물의 존재하에 수행한다. 특정 이론에 구애되지 않으면서, 촉매량의 물은 먼저, 설포닐 클로라이드로의 전환을 보다 용이하게 하고 실온 이하에서 옥살릴 클로라이드를 사용하는 것과 같은 약한 조건하에서 수행될 수 있는, 상응하는 양성자화된 설폰산을 형성함에 의해 나트륨 염으로부터 설포닐 클로라이드의 형성을 촉진하는 것으로 사료된다. 촉매량의 물과 화학식 II의 화합물의 몰 비는 일반적으로 약 0.5(이하):1 또는 약 0.2:1 내지 약 0.4:1, 또는 약 0.3:1이다.
일반적으로, 화학식 II의 화합물과 할로겐 치환 시약의 반응은 보조-촉매의 존재하에 수행한다. 임의의 특정 이론에 구애되지 않으면서, 보조 촉매는 설포닐 클로라이드의 형성을 촉진시키는 것으로 사료된다. 적합한 보조-촉매는 N, N- 디알킬포름아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 및 설폰산 할로겐화 반응을 위해 보조 촉매로서 유용한 기타 시약, 예를 들어, 트리페닐포스핀 옥사이드를 포함한다. 보조 촉매는 일반적으로 반응 속도를 가속화시키기에 충분한 양으로 제공된다. 몇몇 양태에서, 보조 촉매는 설폰산 염 시약의 양에 비해 약 1당량 미만으로 존재한다. 몇몇 바람직한 양태에서, 보조 촉매는 설폰산 염 시약에 비해, 약 0.01 내지 약 0.5 당량, 또는 약 0.1 내지 약 0.2 당량의 양으로 존재한다. 당업자는 사용되는 보조 촉매의 양이 특히, 용매의 양, 출발 물질 및 용매의 성질 및 반응성에 의존할 것임을 인지할 것이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II의 화합물과 할로겐 치환 시약의 반응은 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매 시스템중에서 수행한다. 몇몇 양태에서, 용매 시스템은 2개 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매 시스템중에 함유되기에 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매, 극성 비양성자성 유기 용매, 비극성 비양성자성 유기 용매, 수혼화성 비양성자 유기 용매 및 수 불혼화성 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 용매 시스템은 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤 및 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디-클 로로에탄, 메틸 t-부틸 에테르 및 에틸 에테르중 하나 이상을 함유한다. 몇몇 바람직한 양태에서, 용매 시스템은 테트라하이드로푸란을 함유하거나 이로 이루어진다.
할로겐 치환 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 당해 반응은 실온 미만의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 몇몇 양태에서, 반응은 약 5℃ 이하, 예를 들어, 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에 따라 및 반응식 I의 단계 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 설포닐 할라이드를, 임의로, 염기의 존재하에, 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 아민 시약과 반응시킬 수 있다:
화학식 I
Figure 112008004894849-PCT00013
여기서, 성분 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
유리하게, 본 발명의 몇몇 양태에 따라, 화학식 III의 설포닐 할라이드는 아민 시약과의 반응 전에 분리할 필요는 없다.
일반적으로, 과량의 할로겐 치환 시약이 화학식 II의 화합물과의 반응을 위해 사용되는 경우, 설포닐 할라이드와 아민 시약의 반응 전에, 반응 후 잔류하는 여분의 할로겐 치환 시약을 제거하거나 파괴시켜 불순물의 형성을 방지하는 것이 유리하다. 몇몇 양태에서, 과량의 할로겐 치환 시약은 화학적 시약, 예를 들어, 소량의 물을 첨가함에 의해 파괴될 수 있다. (2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐 클로라이드와 같은 화학식 III의 설포닐 할라이드가 가수분해에 민감한 경우, 바람 직하게 최소량의 물을 사용하여 여분의 할로겐 치환 시약을 파괴해야만 한다. 또한, 과량의 할로겐 치환 시약은 증류; 감압하의 증류; 보조 용매의 첨가에 의해 추가로 촉진되는 증류; 또는 보조 용매의 첨가에 의해 추가로 촉진되는 감압하의 증류중 하나 이상에 의해 제거될 수 있다. 과량의 할로겐 치환 시약이 증류에 의해 제거되는 경우, 건조해질때까지 계속 증류할 필요는 없다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아민 시약 "은 화학식 III의 화합물과의 반응에 관여하여 화학식 I의 설폰아미드를 생성시킬 수 있는 아민 시약 또는 당해 아민을 제공하는 시약을 의미하는 것으로 의도된다. 몇몇 양태에서, 아민 시약은 화학식 HNR4R5을 갖고, 여기서, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 따라서, 아민 시약은 암모니아, 1급 및 2급 아민, 및 NH4OH와 같은 화학식 HNR4R5의 아민을 방출하거나 생성시킬 수 있는 시약을 포함한다. 몇몇 양태에서, 아민 시약은 가스 암모니아 또는 디메틸아민과 같은 순수한 형태일 수 있다. 몇몇 바람직한 양태에서, 아민 시약은 가스 암모니아 또는 NH4OH이다.
반응식 1의 아민화 단계에서, 과량의 아민 시약이 사용되는 경우, 암모늄 할라이드 무기 염이 형성될 수 있다. 당해 암모늄 할라이드 무기 염은 예를 들어 여과와 같은 표준 기술에 의해 반응 용액으로부터 간편하게 제거될 수 있다.
반응식 1의 단계 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 화합물의 아민화는 하나 이상의 용매, 예를 들어, 단일 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함할 수 있는 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 용매 시스템에 함유되기에 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디-클로로에탄, 메틸-t-부틸 에테르 및 에틸 에테르중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 양태에서, 아민화용 용매 시스템은 임의의 유기 용매 뿐만 아니라 소량의 물을 포함한다. 용매 시스템에서 소량의 물의 존재는 아민 시약의 용해를 촉진시키는 것으로 사료된다. (2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐 클로라이드와 같은 화학식 III의 설포닐 할라이드가 가수분해에 민감성인 경우, 용매 시스템중의 물의 양을 최소로 유지하는 것이 유리하다. 예를 들어, 몇몇 양태에서, 물의 양은 설포닐 할라이드 시약의 양에 비해 약 1당량 미만으로 존재한다. 하나의 바람직한 용매 시스템은 소량의 물 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물과 아민 시약의 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는 암모니아, 저급(즉, C1-6) 트리알킬 아민, 피리딘 또는 무기염기, 예를 들어, 금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함한다. 많은 경우에, 특히, 아민 시약이 암모니아 또는 크기가 비교적 작은, 예를 들어, 저급(즉, C1-6) 모노- 또는 디-알킬 아민인 경우, 아민 시약은 또한 염기로서 작용하는 것이 바람직하다.
화학식 III의 화합물과 아민 시약의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 당해 반응은 실온이하의 온도에서 수행한다. 예를 들어, 몇몇 양태에서, 반응은 약 -10℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 몇몇 바람직한 양태에서, 당해 반응은 약 약 -20℃ 내지 약 -10℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 설폰산 염은 임의의 다양한 유기 설폰산 염일 수 있다. 몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 할로겐, C1- C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1- C6 알콕시, C1-C-6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NR1R2 및 NR1COR3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체 의해 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 2- 및 6- 위치에서 치환체를 함유하는 2치환된 페닐 그룹; 또는 3- 및 4-위치에서 치환체를 함유하는 2치환된 페닐 그룹 또는 2-위치에서 치환체를 함유하는 1치환된 페닐 그룹이다. 몇몇 양태에서, 치환체는 할로겐, 예를 들어, 염소, C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸, C1-6 알콕시, 예를 들어, 메톡시, C1-3 퍼할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 및 C1-3 퍼할로알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬 및 C1-3 퍼할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 그룹에 의해 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 2위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 2-트리플루오로메틸페닐이다. 기타 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 2위치에서 하나의 퍼할로알콕시 그룹, 예를 들어, 2-트리플루오로메톡시페닐로 치환된 페닐이다. 여전히 또 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 이의 3번 및 4번 위치에서 2개의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어, 3,4-디클로로페닐이다. 추가의 양태에서, 화학식 III의 화합물에서 Ar은 이의 2번 및 6번 위치에서 그룹으로 치환된 페닐, 예를 들어, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐이다.
몇몇 양태에서, z는 1이다. 몇몇 추가의 양태에서, z는 1이고, R은 C1 - C4 알킬렌, 예를 들어 메틸렌이다.
몇몇 양태에서, X는 Cl이다. 몇몇 양태에서, M은 Na+ 이온 또는 K+ 이온, 바람직하게는 Na+ 이온이다.
몇몇 양태에서, Ar은 이의 2번 위치에서 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이고 R은 메틸렌 또는 에틸렌이고; M은 Na+ 이온이거나 K+ 이온이고; X는 Cl이고; q는 1이고; z는 1이다.
본 발명의 합성 방법의 몇몇 양태에서, 보조 촉매는 N,N-디메틸포름아미드이고; 할로겐 치환 시약은 옥살릴 클로라이드이고; 촉매량의 물과 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 0.2 내지 약 0.4의 값이다.
본 발명의 합성 방법의 몇몇 양태에서, Ar은 이의 2번 위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이고 R은 메틸렌 또는 에틸렌이고; M은 Na+ 이온 또는 K+ 이온이고; X는 Cl이고; q는 1이고; z는 1이고; 보조 촉매는 N,N-디메틸포름아미드이고; 할로겐 치환 시약은 옥살릴 클로라이드이고; 할로겐 치환 시약과 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 2 내지 약 3의 값이고; 촉매량의 물과 화학식 II의 몰비는 약 0.2 내지 약 0.4의 값이다.
화학식 I의 화합물을 형성하는 방법의 몇몇 양태에서, 아민 시약은 가스 암모니아이고 화학식 III의 화합물과 아민 시약의 반응은 유기 용매 및 소량의 물을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다.
화학식 I의 화합물을 형성하는 방법의 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 분리시킴을 추가로 포함한다.
본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, Ar은 이의 2번 위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이고; R은 메틸렌 또는 에틸렌이고; M은 Na+ 이온 또는 K+ 이온이고; X는 Cl이고; q는 1이고; z는 1이고; 보조 촉매는 N-N-디메틸포름아미드이고; 할로겐 치환 시약은 옥살릴 클로라이드이고; 화학식 II의 화합물에 대한 할 로겐 치환 시약의 몰비는 약 2 내지 약 3의 값이고; 화학식 II의 화합물에 대한 촉매량의 물의 몰 비는 약 0.2 내지 약 0.4의 값이고 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물의 분리 없이 형성된다. 몇몇 추가의 양태에서, Ar은 2-트리플루오로메틸페닐이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 추가로 a) 과량의 할로겐 치환 시약을 제거하는 단계 및 c) 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 각각의 방법에 대한 몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물의 분리 없이 형성된다.
화학식 I의 화합물은 침전 및 여과와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 침전을 유도하기 위한 임의의 다수의 널리 공지된 방법이 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 반응 혼합물은 침전 유도를 돕기 위해 냉각(예를 들어, 약 10℃ 미만)될 수 있다. 몇몇 양태에서, 물 또는 물 함유 용매와 같은 항-용매는 반응 혼합물에 첨가되어 침전을 유도할 수 있다. 몇몇 양태에서, 침전은 반응 혼합물의 온도를 예를 들어, 약 5℃ 미만으로 저하시켜 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 수많은 잇점이 당업자에게 명백하다. 예를 들어, 적당한 온도에서 설포닐 할라이드의 제조는 물의 존재하에 설포닐 할라이드의 가수분해를 피하여 수율을 개선시킨다. 추가로, 본원에 기재된 제조 방법 및 분리 방법은 수율의 최대화를 도와준다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 다단계 공정이 단계적으로 수행되고 각각의 중간 체는 다음 단계로 진행하기 전에 분리한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 몇몇 중간체는 분리되고 다른 중간체는 분리되지 않는다. 여전히 또 다른 양태에서, 중간체의 어떠한 것도 완전히 분리되지 않고 모든 반응은 단일 반응 용기에서 일어난다.
상기 일반적 기재에서 및 본원에 기재된 기타 그룹에 대해서, 각각의 경우, 임의의 가변 그룹은 독립적으로 이들의 허용되는 그룹에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 동일 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 경우, 2개의 치환체는 동일 그룹의 상이한 구성원일 수 있다.
명백하게 하기 위해, 별도의 양태로 기재된 본 발명의 특징은 또한 단일 양태의 조합으로 제공될 수 있는 것으로 평가된다. 역으로, 간결하게 하기 위해, 단일 양태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다..
단독으로 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 다면 직쇄 또는 측쇄 포화된 탄화수소 잔기로서 정의된다. 몇몇 양태에서, 알킬 잔기는 1 내지 18개, 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 포화된 탄화수소 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, , n-부틸, 3급-부틸, 이소부틸, 2급 부틸; n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n- 옥틸등과 같은 고급 동족체와 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬레닐"은 2가 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐 "은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을갖는 알킬 그룹을 언급한다. 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐 "은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 알킬 그룹을 언급한다. 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 퍼할로겐화된 종을 포함하는 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 언급한다. 따라서, 할로알킬 그룹의 예는 CF3, C2F5, CCl3, C2Cl5 등과 같은 퍼할로알킬 그룹 및 , CHF2, CHCl2등과 같은 퍼할로 치환을 갖는 그룹을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 나타내는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알콕시 "는 달리 언급되지 않는 경우, -O-알킬로서 정의된다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다..
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로알콕시"는 달리 언급되지 않는 경우, -O-할로알킬로서 정의된다. 할로알콕시 잔기의 예는 -OCF3등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 본원에서 탄소수 3 내지 18 또는 3 내지 7의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 융합된, 브릿지된 또는 스피로 1가 비방향족 탄화수소 잔기이다. 또한, 사이클로알킬의 정의에 포함되는 것은 비방향족 환에 융합된(즉, 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기이다. 사이클로알킬 잔기의 임의의 적합한 환 위치는 당해 정의된 화학적 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐 등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상(예를 들어, 4이하의 원자들)이 O, S, N 또는 P 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 사이클로알킬 그룹(예를 들어, 탄소수 3 내지 12)을 언급한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함되는 것은 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의(예를 들, 2개) 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들어, 인돌렌 및 이소인돌렌 그룹과 같은 포화된 헤테로사이클의 프탈이미딜, 나프탈이미딜 피로멜리틱 디이미딜, 프탈라닐 및 벤조 유도체이다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 임의로 여기에 융합된 하나 또는 2개의 벤젠 환을 갖는 3 내지 12원 그룹이고, 여기서 당해 그룹은 환 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 결합된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로 " 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로서 정의된 다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴 "은 달리 언급되지 않는 경우, 단일 환(모노사이클릭) 또는 함께 융합되거가 공유적으로 연결된 다중 환일 수 있는 탄소수 14 이하의 방향족 탄화수소로서 정의된다. 아릴 잔기의 임의의 적합한 환 위치는 당해 정의된 화학적 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 안트릴, 펜안트릴, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시 "는 화학식 -O-아릴 그룹을 의미하고 당해 용어 "아릴"은 이전에 기재된 바와 같은 정의를 갖는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴알킬 " 또는 "아르알킬"은 달리 언급되지 않는 경우, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 잔기로 치환된 이전에 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로서 정의된다. 아릴알킬 잔기의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 디페닐메틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬옥시 "는 화학식 -O-아릴알킬 그룹을 의미하고 여기서, 당해 용어 "아릴알킬"은 본원에서 이전에 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴 " 그룹은 황, 산소 또는 질소와 같은하나 이상의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들 어, 2개 또는 3개의 환) 방향족 탄화수소이다. 헤테로아릴 그룹은 제한없이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1 ,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐 -S-옥사이드, 2,3-디하이드로벤조티에닐-S-디옥사이드, 벤족사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 포함한다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 탄소수 1 내지 20이고 추가의 양태에서, 탄소수 약 3 내지 약 20이다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 양태에서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5 내지 24원 모노- 또는 폴리-(예를 들어, 디- 또는 트리-) 사이클릭 그룹이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 달리 언급되지 않는 경우, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기로 치환된 이전에 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로서 정의된다. 헤테로아릴알킬 잔기의 예는 피리딜메틸과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬옥시"는 화학식-O-헤테로아릴알킬 그룹을 의미하고 여기서, 당해 용어 "헤테로아릴알킬"은 이전에 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴 그룹을 의미하고 여기서, 용어 "헤테로아릴"은 이전에 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응"은 지정된 화학 반응물을 함께 취하여 화학적 전환을 유발하여 초기에 시스템에 도입된 것과는 상이한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 당해 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 일어날 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "침전"은 당업계에 공지된 바와 같이 사용되고 일반적으로 고체가 용해되는 용액으로부터 고체의 형성(예를 들어, 침전물)을 언급한다. 고체는 무정형이거나 결정형일 수 있다. 침전 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 용질이 불용성인 용매의 비율을 증가시키거나 온도를 저하시키거나 용질을 화학적으로 전환시켜 이의 용매에 더 이상 가용성이 아니도록 하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 원자를 함유하고 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심체를 가짐에 따라서 광학 이성체(에난티오머) 및 부분입체이성체를 유발할 수 있다. 본 발명은 당해 광학적 이성체(에난티오머) 및 부분입체이성체(기하학적 이성체), 및 라세미 및 분리된 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체 및 R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 광학적 이성체는 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 순수한 형태 로 수득될 수 있고 부분입체이성체 염 형성, 역학적 분리 및 비대칭 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은 당업자에게 공지된 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있는 모든 가능한 위치이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고 당해 표준 분리 과정은 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 모든 동위원소 원자를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수이지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 케토- 에놀 토토머와 같은 토토머 형태를 포함할 수있다. 토토머 형태는 평형 상태에 있거나 적당한 치환에 의해 입체적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광측정기(예를 들어, UV-가시광) 또는 질량 분광측정기에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기 또는 불활성 대기하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응물은 당업자에게 널리 공지된 공기 민감성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 화합물의 제조를 수행한 후, 농축, 여과, 추출, 고형상 추출, 재결정화, 크로마토그래피등과 같은 통상적인 분리 및 정제 작업을 사용하여 목적하는 생성물을 분리할 수 있다.
본 발명은 특정 예를 통해 보다 상세하게 기재된다. 하기의 실시예는 설명을 목적으로 제공되고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 변화되거나 변형되어 필수적으로 동일한 결과를 산출할 수 있는 다양한 비임계적 계수를 용이하게 인지할 것이다.
실시예 1
(2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰아미드의 합성
적합한 크기의 용기에 테트라하이드로푸란(THF, 250ml), 물(1ml), DMF(2ml) 및 (2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰산, 나트륨 염(50g, 0.190mol)을 충전시켰다. 당해 혼합물을 질소 블랭킷하에 교반시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(63 g, 0.496 mol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 16시간동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 공정 내 분석(HPLC)은 (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설포닐 클로라이드로의 99% 전환을 보여주었다.
반응 혼합물을 107g으로 농축시킴에 이어서 THF(200ml)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 교반시키고 -10 내지 -20℃로 냉각시켰다. 물 (3.0 mL)을 적가하였다. 암모니아 (가스, 13 g, 0.765 mol)을 표면하부 튜빙을 통해 반응 혼합물에 첨가하 였다. 반응 혼합물은 pH 종이에서 염기성으로 나타났다. 공정내부 시험(HPLC)은 설포닐 클로라이드의 설폰아미드로의 완전한 전환을 보여주었고 설폰산은 약 5%였다. 당해 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하였다. 물 (135 mL)을 여과물에 첨가하였다. 여과물을 190 g까지 농축시켰다. 혼합물을 30분동안 0 내지 5℃에서 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고 일정 중량까지 건조시켜 33.2 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.52 (m, 4H, ArH), 4.60 (s, 2H, CH2) 및 4.52 (br s, 2H, NH2).
실시예 2
4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-
({[2{트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산의 합성
단계 1 : CH3CN(100ml) 및 MeOH(25ml)중의 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산의 현탁액 (전반적으로 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6797708호에 기재된 바와 같이 제조됨)에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산중의 2.0 M 용액, 9.6 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 당해 혼합물을 여과하고 농축시켜 오렌지 발포체로서 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(8.8g, ca. 86%)를 수득 하였고 이를 정제없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]프로필}벤조에이트(실시예 2, 단계 1 , 9.1 g, 17 mmol)을 (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설포닐 클로라이드 (4.8 g, 17 mmol, 상기 실시예 1에 따라 수득가능함) 및 CH2Cl2중의 NaHCO3로 처리하였다. 당해 혼합물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.1 g의 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 메틸 에스테르를 백색 발포체(47% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.64 - 2.77 (m, 6 H), 2.83 - 2.95 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.05 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.70 - 6.88 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 4 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 7 H)1 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.55 - 7.71 (m, 2 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
단계 3: 수득한 에스테르 (2.6 g, 3.4 mmol) 을 THF중의 1N NaOH 및 충분한 MeOH와 교반시킴에 의해 가수분해시켜 청명한 용액을 생성하였다. 당해 반응을 출발 물질의 소실에 대해 TLC로 모니터하였다. 반응이 종료된 경우 혼합물을 농축시 키고 H2O로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH 2-4로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 2.25 g (88%) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.66 - 2.79 (m, 4 H), 2.95 (s, 4 H), 4.41 (s, 2 H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd,'J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 5 H), 7.24 - 7.42 (m, 8 H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 4 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 12.77 (s, 1 H); HRMS: C41H36ClF3N2O4S + H+에 대한 계산치, 745.21092; 실측치 (ESI- FTMS, [M+H]1+), 745.2132; 분석. C41H36ClF3N2O4S에 대한 계산치: C, 66.08; H, 4.87; N3.76. 실측치: C, 66.07; H, 4.57; N, 3.67.
당업자는 다양한 변화 및/또는 변형을 본 발명의 측면 또는 양태에 가할 수있고 당해 변형 및/또는 변형이 본 발명의 취지로부터 벗어남이 없이 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 취지 및 범위내에 속하는 모든 당해 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 특허 문헌에 언급된 책들을 포함하는 특허 문헌, 출원서 및 인쇄 공개물 각각은 이의 전반적인 내용이 본원에 인용된 것으로 의도된다.

Claims (45)

  1. 화학식 II의 화합물을, 화학식 IIII의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 촉매량의 물 및 보조-촉매의 존재하에 할로겐 치환 시약과 반응시킴을 포함하는 합성 방법.
    화학식 II
    Figure 112008004894849-PCT00014
    화학식 III
    Figure 112008004894849-PCT00015
    상기식에서,
    Ar은 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되고;
    R은 C1-C6 알킬레닐이고;
    R1 및 R2 각각은 H, Cl-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    임의의 R1 및 R2는 이들이 결합한 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 R3은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    M 은 I족 또는 II족 금속 이온이고;
    q는 M이 I족 금속 이온인 경우 1이거나;
    q는 M이 II족 금속 이온인 경우 2이고;
    z 는 0 또는 1이고;
    X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 할로겐 치환 시약의 반응이 비양성자성 유기 용매; 극성 비양성자성 유기 용매; 비극성 비양성자성 유기 용매, 수혼화성 비양성자성 유기 용매 및 수불혼화성 비양성자성 유기 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함하는 용매 시스템에서 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매 시스템이 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디 메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디-클로로에탄, 메틸-t-부틸 에테르 또는 에틸 에테르중 하나 이상을 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 용매 시스템이 테트라하이드로푸란을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 보조 촉매가 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 할로겐 치환 시약의 반응이 약 5℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매량의 물 대 화학식 II의 화합물의 몰 비가 약 0.5 미만:1인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에 대한 촉매량의 물의 몰비가 약 0.2 내지 약 0.4의 값인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에 대한 촉매량의 물의 몰비가 약 0.3인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 치환 시약이 SOCl2, POCl3, CCl4/트리페닐포스핀, 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드를 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 치환 시약이 옥살릴 클로라이드를 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에 대한 할로겐 치환 시약의 몰비가 약 1.2 이상인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2- 및 6- 위치에서 치환체를 함유하는 2치환된 페닐 그룹; 또는 3- 및 4-위치에서 치환체를 함유하는 2치환된 페닐 그룹 또는 2-위치에서 치환체를 함유하는 1치환된 페닐 그룹이고, 치환체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NR1R2 및 NR1COR3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 치환체가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-3 퍼할로알 킬 및 C1-3 퍼할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2-트리플루오로메틸페닐인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2위치에서 하나의 퍼할로알콕시 그룹으로 치환된 페닐인 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2-트리플루오로메톡시페닐인 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2위치에서 하나의 할로겐으로 및 6위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐인 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, z가 1이고 R이 메틸렌인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 Cl인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, M이 Na+ 이온 또는 K+ 이온인 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, M이 Na+ 이온인 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 2위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이고,
    R이 메틸렌 또는 에틸렌이고,
    M이 Na+ 이온 또는 K+ 이온이고,
    X가 Cl이고,
    q가 1이고,
    z가 1인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    보조 촉매가 N,N-디메틸포름아미드이고,
    할로겐 치환 시약이 옥살릴 클로라이드이고,
    화학식 II의 화합물에 대한 촉매량의 물의 몰비가 약 0.2 내지 약 0.4의 값인 방법.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 2위치에서 하나의 퍼할로알킬 그룹으로 치환된 페닐이고,
    R이 메틸렌 또는 에틸렌이고,
    M이 Na+ 이온 또는 K+ 이온이고,
    X가 Cl이고,
    q가 1이고,
    z가 1이고,
    보조 촉매가 N,N-디메틸포름아미드이고,
    할로겐 치환 시약이 옥살릴 클로라이드이고,
    화학식 II의 화합물에 대한 할로겐 치환 시약의 몰비가 약 2 내지 약 3의 값이고,
    화학식 II의 화합물에 대한 촉매량의 물의 몰비가 약 0.2 내지 약 0.4의 값인 방법.
  28. 제27항에 있어서, Ar이 2-트리플루오로메틸페닐인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 화학식 III의 화합물을 아민 시약과 임의로 염기의 존재하에서 반응시킴을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008004894849-PCT00016
    상기식에서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C18 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이의 각각은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 치환되거나;
    R4 및 R5 는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, Ar, R 및 z는 상기 정의된 바와 같다.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 아민 시약과 반응시키기 전에, 과량의 할로겐 치환 시약을 제거하거나 파괴시킴을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 과량의 할로겐 치환 시약의 파괴가 물인 화학적 시약을 첨가함에 의해 촉진되는 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물과 아민 시약의 반응이 약 -10℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 시약이 NH3 또는 NH4OH인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 아민 시약이 가스 암모니아이고 화학식 III의 화합물과 당해 아민 시약의 반응이 유기 용매 및 소량의 물을 포함하는 용매 시스템에서 수행되는 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 시약이 화학식 HNR4R5을 갖는 방법.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 추가로 분리시킴을 포함하는 방법.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물의 분리 없이 형성되는 방법.
  38. 제29항에 따른 방법의 생성물.
  39. 화학식 III의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 및 시간하에서 화학식 II의 화합물을 촉매량의 물 및 보조 촉매의 존재하에 할로겐 치환 시약과 반응시키고, 형성된 화학식 III의 화합물을 화학식 A1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 A1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.
    화학식 A1
    Figure 112008004894849-PCT00017
    화학식 II
    Figure 112008004894849-PCT00018
    화학식 III
    Figure 112008004894849-PCT00019
    상기식에서,
    Ar, R 및 z는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R10은 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A로부터 선택되고, 이때, A는 잔기
    Figure 112008004894849-PCT00020
    또는
    Figure 112008004894849-PCT00021
    로부터 선택되고:
    D는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -CF3 또는 -(CH2)1-3-CF3이고;
    B 및 C는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이의 각각은 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, - OH -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나, O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환에 의해 치환되고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    n1은 1 내지 3의 정수이고;
    n3은 0 내지 3의 정수이고;
    n4는 0 내지 2의 정수이고;
    X2는 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,
    Figure 112008004894849-PCT00022
    로부터 선택되고;
    R12는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고, 이때, 환잔기는 화학식 -(CH2)n4-CO2H 또는 약제학적으로 허용되는 유사체 또는 모사체의 그룹에 의해 치환되고 또한 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, - NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 치환되고;
    R13은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C-6 알킬) 또 는 -NO2로부터 선택되고;
    R14는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3 알킬)2 , -N-C(O)-NH(C1-C3 알킬), -N-C(O)-O-(C1-C3 알킬), -SO2-C1-C6 알킬, -S-C3-C6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-CH2-C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-C3-C6 사이클로알킬, -0-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노 또는 기타 헤테로사이클, 예를 들어, 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이속사졸로부터 선택되고, 이들 R14 그룹의 환 각각은 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, 또는 OCF3의 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    M은 I족 또는 II족 금속 이온이고,
    q는 M이 I족 금속 이온인 경우 1이거나,
    q는 M이 II족 금속 이온인 경우 2이고,
    z는 0 또는 1이고,
    X는 할로겐이다.
  40. 제39항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 B1의 화합물과 반응시켜 설폰아미드를 수득하고, 카복시 그룹이 보호 그룹에 의해 보호되는 경우, 수득한 설폰아미드로부터 보호 그룹을 제거하는 방법.
    화학식 B1
    Figure 112008004894849-PCT00023
    상기식에서,
    R12는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고, 이때, 환 잔기는 화학식 - (CH2)n4-CO2H 그룹에 의해 치환되고, 여기서, 카복시 그룹은 임의로 보호 그룹에 의해 보호되고 또한 환 잔기는 임의로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2 , -N(C1-C2 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 치환되고; R10, R13, R14, X2, n1, n3 및 n4는 제39항에서 정의된 바와 같다.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R10이 디페닐메틸인 방법.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, 4-[3-[5-클로로-2-[2-[[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노]에틸]-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-3-일]프로필]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하기 위해 수행되는 방법.
  43. 제39항 또는 제40항에 있어서, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하기 위해 수행되는 방법.
  44. 제39항 또는 제40항에 있어서, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메톡시)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하기 위해 수행되는 방법.
  45. 제39항 또는 제40항에 있어서, 4-(3-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하기 위해 수행되는 방법.
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