JP5583689B2 - ピペラジン誘導体の調製プロセス - Google Patents
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Description
本発明は式（Ｉ）のトランス−Ｎ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−カルバミド誘導体調製のための新規プロセスに関する。
一般式（Ｉ）の化合物はハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書にＤ３／Ｄ２受容体拮抗薬としてはじめて開示された。ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書では式（Ｉ）の化合物の調製に対して３つの反応経路（Ａ、Ｂ、Ｃ法）が与えられている。Ａ法によれば、アミン誘導体を（チオ）カルバモイルクロリド化合物と反応させる。実施例３、ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書のＡ法では、アミンをＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロリドと無水条件で、トリエチルアミン存在下で反応させる。
工業的観点から上記の“Ａ”法の難点は反応時間が長く（４８時間）、収率が低い（６５％）ことである。その上、得られる最終生成物はさらに再結晶ステップで精製しなければならない。
我々の目的は先行プロセスの欠点がないプロセスを与えること、すなわち、式（Ｉ）の化合物を反応時間がより短く収率がより良く容易に仕立てあげられる方法を提供することであった。
実験の過程で、我々は驚くべきことに式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物が、
Ｒ１およびＲ２が独立に、
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ２−７のアルケニル基、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環シクロアルキル基、または
‐ Ｒ１およびＲ２は隣接の窒素原子とともに、任意に置換された、飽和または不飽和の、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成する
を表す一般式（ＩＩ）のカルバモイルクロリドと
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ２−７のアルケニル基、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環シクロアルキル基、または
‐ Ｒ１およびＲ２は隣接の窒素原子とともに、任意に置換された、飽和または不飽和の、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成する
を表す一般式（ＩＩ）のカルバモイルクロリドと
溶媒と塩基濃厚水溶液の混合物中、相間移動触媒としてテトラアルキル−アンモニウム塩の存在下で反応し、Ｒ１およびＲ２が上述の通りである一般式（Ｉ）の化合物が
高収率（９０％以上）かつ短い反応時間で得られることを見出した。
本発明によるプロセスを適用することで、仕上げプロセスが容易になる：有機および水相を分離し、ついで有機相を水で洗浄した後、蒸留によって溶媒を除去して最終生成物が得られる。
本発明はＲ１およびＲ２が独立に、
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ２−７のアルケニル基、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環シクロアルキル基、または
‐ Ｒ１およびＲ２は隣接の窒素原子とともに、任意に置換された、飽和または不飽和の、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す一般式（Ｉ）の化合物
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ２−７のアルケニル基、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環シクロアルキル基、または
‐ Ｒ１およびＲ２は隣接の窒素原子とともに、任意に置換された、飽和または不飽和の、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す一般式（Ｉ）の化合物
の調製のための新規プロセスに関する。
本発明の有利な点は、反応時間がより短くなり、最終生成物が反応混合物からさらに精製することなく高純度かつ収率９０％以上で回収されることである。
Ｒ１およびＲ２がアリールを表す場合、アリール部分はフェニル、トリル、ナフチルおよびフェナントリル基から選ばれる基でよい。
本発明による方法では、式（ＩＩＩ）の化合物
あるいはその塩および／またはその水和物および／または溶媒和物をＲ１およびＲ２が上述の通りである一般式（ＩＩ）のカルバモイルクロリドと
溶媒および塩基濃厚溶液の混合物中、相間移動触媒の存在下で反応する。このようにして最終生成物がより短い反応時間（９−１０時間）でよい収率（９０％以上）で得られる。
本発明の好ましい実施例では、濃厚塩基は水酸化アルカリ、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの水溶液である。
相間移動触媒はアルキル部分がＣ１−６の直鎖または分岐鎖であるテトラアルキルアンモニウム塩である。適切な相間移動触媒の選択において操作が容易であることは重要な因子である。好ましい相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩またはテトラメチルアンモニウム塩であり、そこで塩を形成するアニオンは硫酸アニオン、塩素アニオンまたは臭素アニオンでよい。
本発明によるプロセスで使用できる適切な溶媒は、中性の水と混合しない溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼンあるいはキシレンを含む。本発明の好ましい実施例では、好適にはジクロロメタンが溶媒として使用できる。
本発明によるプロセスの仕上げ段階では、有機および水相を分離し、ついで有機相を水で洗浄後、溶媒を蒸留で除去して望ましい最終生成物を得る。
本発明はさらに以下の実施例によって例示されるがこれに限るものではない。
〔実施例１〕
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン１８０ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド３．１２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで６．２４ｇ（０．０１４５ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で１０時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで８０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：５．７ｇ（９２％）
融点：２１２−２１４℃
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン１８０ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド３．１２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで６．２４ｇ（０．０１４５ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で１０時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで８０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：５．７ｇ（９２％）
融点：２１２−２１４℃
〔実施例２〕
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン１８０ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド３．１２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで６．５０ｇ（０．０１４５ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸一水和物を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で１０時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで８０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：５．７ｇ（９２％）
融点：２１２−２１４℃
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン１８０ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド３．１２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで６．５０ｇ（０．０１４５ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸一水和物を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で１０時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで８０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：５．７ｇ（９２％）
融点：２１２−２１４℃
〔実施例３〕
トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−炭酸アミドの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン４００ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．２ｇ（０．００３６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド１１ｇ（０．０７４ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで１５．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で４時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで１５０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：１５．２ｇ（９０％）
融点：２０３−２０５℃
トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−炭酸アミドの調製
５００ｍｌの四つ首フラスコ中にジクロロメタン４００ｍｌ、４０％苛性ソーダ４０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．２ｇ（０．００３６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド１１ｇ（０．０７４ｍｏｌ）を加える。混合物を２０−２５℃の間の温度で３０分間撹拌し、ついで１５．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン二塩酸を加える。混合物を激しく撹拌しながら予め４５−５０℃に熱したオイルバス中に置き、窒素下で４時間、沸点まで加熱する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、相を分離し有機層を３×８０ｍｌの水、ついで１５０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をさらに最高５０℃の温度で重さが一定になるまで乾燥する。
乾燥重量：１５．２ｇ（９０％）
融点：２０３−２０５℃
Claims (7)
- Ｒ１およびＲ２が独立に、
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ２−７のアルケニル基、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環シクロアルキル基、または
‐ Ｒ１およびＲ２は隣接の窒素原子とともに、任意に置換された、飽和または不飽和の、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成する
を表す一般式（Ｉ）の化合物を
- 相間移動触媒がテトラアルキルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- テトラアルキルアンモニウム塩がハロゲン化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- テトラアルキルアンモニウム塩が臭化テトラアルキルアンモニウムであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 溶媒が不活性の水と混ざらない溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 溶媒がトルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはキシレンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 反応が４５−５０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
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