ES2556620T3

ES2556620T3 - Proceso para la síntesis de haluros de sulfonilo y sulfonamidas a partir de sales de ácido sulfónico

Info

Publication number: ES2556620T3
Application number: ES06800157.7T
Authority: ES
Inventors: Ronal Stanley Michalak; Jean Louise Helom; Joseph Zeldis
Original assignee: Ziarco Pharma Ltd
Current assignee: Ziarco Pharma Ltd
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2016-01-19
Anticipated expiration: 2026-07-20
Also published as: EP1907355A2; AU2006272886B2; AR057676A1; CA2610228A1; TW200728262A; GT200600325A; AU2006272886A1; RU2007149184A; SG163550A1; BRPI0614005A2; EP1907355B1; KR20080027868A; WO2007013974A3; IL187711A0; US7842834B2; US20070021614A1; PE20070245A1; JP2009502802A; CR9581A; CA2610228C

Abstract

Un proceso sintético que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: [Ar-(R)z-SO3-1]qM II en la que: Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posición 2 del mismo; R es metileno; M es un ión metálico del Grupo I o II; q es 1 cuando M es un ión metálico del Grupo I; o q es 2 cuando M es un ión metálico del Grupo II; y z es 1; con un reactivo de sustitución de halógeno en presencia de una cantidad catalítica de agua y en presencia de un cocatalizador que comprende N,N-dimetilformamida a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para formar un compuesto de Fórmula III: Ar-(R)z-SO2-X III en la que X es halógeno y Ar, R y z son como se han definido anteriormente.

Description

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DESCRIPCION

Proceso para la smtesis de haluros de sulfonilo y sulfonamidas a partir de sales de acido sulfonico

Esta solicitud reivindica beneficio de prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con n.° de serie 60/701.158 presentada el 21 de julio de 2.005.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a procesos para la preparacion de haluros de sulfonilo y sulfonamidas utiles como intermedios en la preparacion de, por ejemplo, productos farmaceuticos, y para la preparacion de sulfonamidas utiles como productos farmaceuticos.

Antecedentes de la invencion

Los cloruros de sulfonilo se usan ampliamente en la industria qmmica tal como para la preparacion de colorantes, resistencias litograficas y productos farmaceuticos. Pueden transformarse adicionalmente en otros grupos funcionales tales como sulfonas aromaticas (por sulfonilacion de Friedel-Crafts de sustratos aromaticos) o sulfonamidas (por reaccion con aminas) (vease, por ejemplo Kirk-Otmer Enciclopedia of Chemical Technology). Las sulfonamidas son grupos funcionales integrales de una amplia diversidad de farmacos de molecula pequena terapeuticos, tales como agentes antibacterianos, diureticos e inhibidores de cPLA2.

Una preparacion tfpica de cloruros de sulfonilo implica la reaccion de la sal sodica de un acido sulfonico con pentacloruro de fosforo, en ocasiones en combinacion con oxicloruro de fosforo o cloruro de tienilo, frecuentemente con calentamiento de la mezcla de reaccion (vease, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., John Wiley & Sons, 1992, pag. 499). Estas condiciones de reaccion relativamente duras son inadecuadas para la preparacion de cloruros de sulfonilo con impedimentos estericos tales como cloruros de arilalquilsulfonilo y similares, lo que puede dar como resultado bajos rendimientos debido a la eliminacion de dioxido de azufre (Nakayama et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Un metodo mas moderado usado menos frecuentemente para la smtesis de cloruros de sulfonilo es la reaccion de las sales de tetrabutilamonio de acidos sulfonicos con trifenilfosfina/cloruro de sulfonilo (Widlanski et al., Tet. Lett., 1992, 33, 2657-2660), un metodo que sufre la desventaja de una pobre eficacia atomica.

Numerosos haluros de sulfonilo con impedimentos estericos tales como cloruro de (2-trifluorometilfenil)- metanosulfonilo y otros haluros de aril- y heteroaril-alquilsulfonilo se usan espedficamente en la preparacion de los inhibidores de cpLA2 para el tratamiento de asma o trastornos artnticos y reumaticos como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2003/048122. Como se ha analizado anteriormente, estos intermedios pueden ser diffciles de preparar debido a la perdida de dioxido de azufre a mayores temperaturas y la formacion de cantidades significativas de impurezas. De esta manera, se necesitan metodos nuevos y mejorados para la preparacion de estos compuestos y las sulfonamidas correspondientes. Los metodos proporcionados en este documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.

Sumario de la invencion

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un proceso sintetico que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:

[Ar-(R)z-SOa'1]qM II

en la que:

Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo; R es metileno;

M es un ion metalico del Grupo I o II; q es 1 cuando M es un ion metalico del Grupo I; o q es 2 cuando M es un ion metalico del Grupo II; y z es 1;

con un reactivo de sustitucion de halogeno en presencia de una cantidad catalftica de agua y en presencia de un co- catalizador durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula III:

Ar-(R)2-SO2-X III

en la que X es halogeno.

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En algunas realizaciones, los procesos sinteticos de la presente invencion incluyen adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de Formula III con un reactivo de amina, opcionalmente en presencia de una base, durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula I:

Ar-(R)2-SO2-NR4R5 I

en la que:

R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, cicloalquilo C3- C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro OH, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo;

o R4 y R5 junto con el atomo de N al que estan unidos pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros.

Descripcion detallada de las realizaciones de la invencion

Se describe un proceso para la preparacion de haluros de sulfonilo y sulfonamidas, tales como haluros de aril- y heteroaril-alquilsulfonilo y aril- y heteroaril-alquilsulfonamidas, incluyendo cloruro de (2-trifluorometilfenil)- metanosulfonilo y (2-trifluorometilfenil)-metanosulfonamida, que son intermedios en la srntesis de ciertos inhibidores de cPLA2. En algunas realizaciones, los procesos implican la formacion del intermedio acido sulfonico antes de la conversion en el haluro de sulfonilo.

Se describe un proceso sintetico que incluye hacer reaccionar un compuesto de Formula II:

[Ar-(R)2-SO3'1]qM II

en la que:

Ar es alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, haloalquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, perhaloalcoxi C1-C3, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3,

OCOR3, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo;

R es alquilenilo C1-C6;

cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o cualquiera de R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, puede formar un heterociclo de 5 o 6 miembros;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7;

M es un ion metalico del Grupo I o II; q es 1 cuando M es un ion metalico del Grupo I; o q es 2 cuando M es un ion metalico del Grupo II; y z es 0 o 1;

con un reactivo de sustitucion de halogeno en presencia de una cantidad catalttica de agua y en presencia de un co- catalizador durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula III:

Ar-(R)z-SO2-X III

en la que X es halogeno.

En algunas realizaciones, el proceso de la presente invencion incluye adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de Formula III con un reactivo de amina, opcionalmente en presencia de una base, durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula I:

Ar-(R)z-SO2-NR4R5 I

en la que:

R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros.

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En algunas realizaciones de los procesos de la presente invencion, el compuesto de Formula I se forma sin aislar el compuesto de Formula III.

El compuesto de formula III es util como un intermedio qmmico para preparar inhibidores de cPLA2 incluyendo, por ejemplo, acido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico, acido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico, acido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1 H-indol-3-il} propil)benzoico y acido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometoxi)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico. Los inhibidores de cPLA2 ejemplares y los metodos intermedios utiles para la preparacion de los mismos se desvelan y reivindican en las siguientes solicitudes: PCT/US2002/038311, presentada el 02 de diciembre de 2.002 (publicada como WO 2003/048122); PCT/US2004/023247, presentada el 19 de julio de 2.004 (publicada como WO 2005/012238); PCT/US2004/038335, presentada el 16 de noviembre de 2.004 (publicada como WO 2005/049566); PCT/US2005/005624, presentada el 23 de febrero de 2.005 (publicada como WO 2005/082843);

PCT/US2005/009746, presentada el 14 de marzo de 2.005 (publicada como WO 2005/097727);

PCT/US2005/029338, presentada el 18 de agosto de 2.005 (publicada como WO 2006/023611); solicitud de patente de Estados Unidos con n.° de serie 10/930.534 (presentada el 31 de agosto de 2.004); solicitud de patente de Estados Unidos con n.° de serie 10/948.004 (presentada el 23 de septiembre de 2.004); y solicitud de patente de Estados Unidos con n.° de 11/442.199 (presentada el 26 de mayo de 2.006).

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona procesos para preparar tales inhibidores de cPLA2 que comprenden preparar un compuesto de Formula III de acuerdo con un proceso de la invencion y convertir el

compuesto de Formula III en un inhibidor de cPLA2. En algunas realizaciones, los inhibidores de cpLA2 incluyen

acido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico, acido 4-(3- {5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico, acido 4-(3-{5- cloro-1-(difenilme-til)-2-[2-({[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico y acido 4- (3-{5-chlo-ro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometoxi)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico.

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona procesos para la preparacion de inhibidores de cPLA2 que tienen la Formula (A1):

imagen1

en la que:

Ar, R y z son como se definen en la reivindicacion 1;

R10 se selecciona de las formulas -(CH2)n-A, -(CH2VS-A, o -(CH2VO-A, en las que A se selecciona de los restos:

imagen2

en los que:

D es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CF3 o -(CH2)-i-3-CF3;

B y C se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, cada

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uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3, preferentemente 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, o mediante un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N o S; n es un numero entero de 0 a 3; n1 es un numero entero de 1 a 3; n3 en un numero entero de 0 a 3; n4 en un numero entero de 0 a 2;

X2 se selecciona de -O-, -CHr, -S-, -SO-, -SO2- -NH-, -C(O)-,

imagen3

R12 es un resto de anillo seleccionado de los grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando sustituido el resto de anillo con un grupo de la formula -(cH2)n4-CO2H o un acido farmaceuticamente aceptable igual o parecido; y tambien opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, - NH2, -N(alquilo CrC^, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2;

R13 se selecciona de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OcF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, - NH2, -N(alquilo 01-06)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2;

R14 se selecciona de H, halogeno, -CN, -ChO, -CF3, -OcF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, - NH2, -N(alquilo CrC^, -NH(alquilo C1-C), -N-C(O)-(alquilo CrC), -NO2, -N-C(O)-N(alquilo CrC^, -N-C(O)- NH(alquilo C1-C3), -N-C(O)-O-(alquilo C1-C3), -SO2-alquilo C1-C6, -S-cicloalquilo C3-C6, -S-CH2-cicloalquilo C3-C6, -SO2-cicloalquilo C3-C6, -SO2-CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -O-cicloalquilo C3-C6, -O-CH2-cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, benciloxi, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizin furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, estando los anillos de cada uno de estos grupos R14 cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, -SO2(alquilo C1-C3), -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquilo C1-C3)2, o OCF3; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, R10 es difenilmetilo.

En algunas realizaciones, el compuesto que tiene la Formula (A1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene la Formula III con un compuesto que tiene la Formula (B1):

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en la que R12 es un resto de anillo seleccionado de los grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando sustituido el resto de anillo con un grupo de la formula -(CH2)n4-CO2H en la que el grupo carboxi esta opcionalmente protegido con un grupo protector y el resto de anillo tambien esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2; y R10, R13, R14, X2 , m, n3 y n4 son como se ha definido anteriormente para dar una sulfonamida y, si el grupo carboxi esta protegido por un grupo protector, el grupo protector se retira de la sulfonamida resultante.

Los compuestos que tienen la Formula II: [Ar-(R)2-SO3-1]qM donde Ar, R, y q son como se han definido anteriormente y z es 1 pueden prepararse como se describe en el documento WO 2005/082843, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.

En el Esquema 1 se proporciona un esbozo general de algunas realizaciones de los procesos de la presente invencion, donde los miembros constitutivos de los compuestos representados de las Formulas I, II y III se han definido anteriormente en este documento.

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Como se muestra en el Esquema I, las sales de acido sulfonico de Formula II pueden convertirse en haluros de sulfonilo de Formula III por reaccion con un reactivo de sustitucion de halogeno en presencia de una cantidad catalrtica de agua y en presencia de un co-catalizador tal como N,N-dimetilformamida.

Los reactivos de sustitucion de halogeno, como se usa en este documento, son reactivos que pueden convertir el sustituyente distinto de halogeno del compuesto de Formula II (tal como, por ejemplo, H, OH o OM) en un sustituyente de halogeno. Los reactivos de sustitucion de halogeno de la presente invencion, por ejemplo, pueden convertir un resto de sal de acido sulfonico o resto de acido sulfonico en un resto de haluro de sulfonilo. Se conocen en la tecnica numerosos reactivos que son capaces llevar a cabo la conversion de acido sulfonico a haluro de sulfonilo. Algunos reactivos de sustitucion de halogeno preferidos incluyen SOCl2, POCl3, CCl4/trifenilfosfina, cloruro de oxalilo y bromuro de oxalilo. En algunas realizaciones mas preferidas, el reactivo de sustitucion de halogeno es cloruro de oxalilo. En general, el reactivo de sustitucion de halogeno se usa en un exceso molar, respecto al compuesto de Formula II. Preferentemente, el reactivo de sustitucion de halogeno se emplea en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes o mayor, respecto a la cantidad de compuesto de Formula II. Por ejemplo, el cloruro de oxalilo puede usarse como el reactivo de sustitucion de halogeno en un exceso molar, por ejemplo, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 4 equivalentes; de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes o de aproximadamente 2,1 a aproximadamente 2,6 equivalentes con respecto a la cantidad de reactivo de sal de acido sulfonico (compuesto de Formula II). Un experto en la materia reconocera que la cantidad de reactivo de sustitucion de halogeno usado dependera, entre otros, de la cantidad de disolvente y la naturaleza y reactividad de los materiales de partida y disolventes.

Como se muestra en la Etapa 1 del Esquema 1, la reaccion del compuesto de Formula II y el reactivo de sustitucion de halogeno se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalrtica de agua. Aunque sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, se cree que la cantidad catalrtica de agua facilita la formacion del cloruro de sulfonilo a partir de la sal de sodio formando en primer lugar el acido sulfonico protonado correspondiente, que es mas facil de convertir en el cloruro de sulfonilo y puede hacerse en condiciones moderadas, tal como usando cloruro de oxalilo a temperatura ambiente o menor. La relacion molar de cantidad catalrtica de agua a compuesto de Formula II en general es menor de aproximadamente 0,5:1, o de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,4:1, o

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aproximadamente 0,3:1.

En general, la reaccion del compuesto de Formula II con el reactivo de sustitucion de halogeno se realiza en presencia de un co-catalizador. Aunque sin desear quedar ligado a teona particular alguna, se cree que el co- catalizador facilita la formacion de cloruro de sulfonilo. Los co-catalizadores adecuados incluyen N,N- dialquilformamidas, por ejemplo N,N-dimetilformamida, as^ como otros reactivos utiles como co-catalizadores para reacciones de halogenacion de acido sulfonico, por ejemplo, oxido de trifenilfosfina. El co-catalizador generalmente se proporciona en una cantidad suficiente para acelerar la velocidad de reaccion. En algunas realizaciones, el co- catalizador esta presente en menos de aproximadamente un equivalente respecto a la cantidad de reactivo de sal de acido sulfonico. En algunas realizaciones preferidas, el co-catalizador esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 equivalentes, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 equivalentes, respecto a la cantidad de reactivo de sal de acido sulfonico. Un experto en la materia reconocera que la cantidad de co-catalizador usada dependera de, entre otros, la cantidad de disolvente y la naturaleza y reactividad de los materiales de partida y disolventes.

En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula II con el reactivo de sustitucion de halogeno se realiza en un sistema de disolvente que incluye al menos un disolvente organico. En algunas realizaciones, el sistema de disolvente pude incluir dos o mas disolventes. Los disolvente adecuados para inclusion en el sistema de disolvente incluyen disolventes organicos aproticos, disolventes organicos aproticos polares, disolventes organicos aproticos no polares, disolventes organicos aproticos miscibles en agua y disolventes organicos aproticos inmiscibles en agua. En algunas realizaciones, el sistema de disolvente incluye uno o mas de tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, metil t-butil eter y eter etflico. El algunas realizaciones preferidas, el sistema de disolvente incluye o consiste en tetrahidrofurano.

La reaccion de sustitucion de halogeno puede realizarse a cualquier temperatura adecuada. Generalmente, la reaccion se realiza a una temperatura por debajo de temperatura ambiente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la reaccion puede realizarse a o por debajo de aproximadamente 5 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invencion y como se muestra en la Etapa 2 del Esquema 1, los haluros de sulfonilo de Formula III pueden reaccionar con un reactivo de amina, opcionalmente en presencia de una base, durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula I:

Ar-(R)z-SO2-NR4R5

donde las variables constituyentes son como se han definido en este documento.

Ventajosamente, de acuerdo con algunas realizaciones de la invencion, no es necesario aislar el haluro de sulfonilo de formula III antes de la reaccion con el reactivo de amina.

En general, cuando se emplea un exceso de reactivo de sustitucion de halogeno para la reaccion con el compuesto de Formula II, es ventajoso que el reactivo de sustitucion de halogeno en exceso que queda despues de la reaccion se retire o destruya, antes de la reaccion del haluro de sulfonilo con un reactivo de amina, para evitar la formacion de impurezas. En algunas realizaciones, el reactivo de sustitucion de halogeno en exceso puede destruirse por adicion de un reactivo qrnmico, por ejemplo, una cantidad pequena de agua. Preferentemente, debena usarse una cantidad minima de agua para destruir el reactivo de sustitucion de halogeno en exceso, tal como cloruro de oxalilo, cuando los haluros de sulfonilo de Formula III, tal como, cloruro de (2-trifluorometil-fenil)-metanosulfonilo son sensibles a la hidrolisis. Como alternativa, el reactivo de sustitucion de halogeno en exceso puede retirarse, por ejemplo, por uno o mas de destilacion; destilacion a presion reducida; destilacion facilitada adicionalmente por adicion de un co- disolvente; o destilacion a presion reducida facilitada adicionalmente por la adicion de un co-disolvente; cuando el reactivo de sustitucion de halogeno en exceso se retira por destilacion, no es necesario que la destilacion continue hasta sequedad.

Como se usa en este documento, la expresion "reactivo de amina" pretende significar un reactivo que es una amina capaz de participar en la reaccion con el compuesto de Formula III para producir una sulfonamida de Formula I, o un reactivo que proporciona tal amina. En algunas realizaciones, el reactivo de amina tiene la Formula HNR4R5, donde R4 y R5 son como se ha definido anteriormente. De esta manera, los reactivos de amina incluyen amoniaco, aminas primarias y secundarias, asf como reactivos que son capaces de liberar o producir una amina de la Formula HNR4R5, tal como NH4OH. En algunas realizaciones, el reactivo de amina puede estar en una forma pura, tal como amoniaco gaseoso o dimetilamina. En algunas realizaciones preferidas, el reactivo de amina es amoniaco gaseoso o NH4OH.

En la etapa de aminacion del Esquema 1, cuando se usa una cantidad en exceso del reactivo de amina, puede formarse una sal inorganica de haluro de amonio. Tales sales inorganicas de haluro de amonio pueden retirarse convenientemente de la solucion de reaccion por tecnicas convencionales, por ejemplo, por filtracion.

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La aminacion del compuesto de Formula III (como se muestra en la Etapa 2 del Esquema 1) puede llevarse a cabo en un sistema de disolvente que puede incluir uno o mas disolventes organicos; por ejemplo un unico disolvente organico o una mezcla de dos o mas disolventes organicos. Los disolventes adecuados para inclusion en el sistema de disolvente incluyen uno o mas de tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, metil t-butileter y eter etflico.

En algunas realizaciones, el sistema de disolvente para la aminacion incluye, ademas de cualquier disolvente organico, una pequena cantidad de agua. Se cree que la presencia de una pequena cantidad de agua en el sistema de disolvente facilita la disolucion del reactivo de amina. Es ventajoso mantener la cantidad de agua en el sistema de disolvente a un mmimo si los haluros de sulfonilo de Formula III, tal como cloruro de (2-trifluorometilfenil)- metanosulfonilo, son sensibles a la hidrolisis. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cantidad de agua esta presente en menos de aproximadamente un equivalente respecto a la cantidad de reactivo de haluro de sulfonilo. Un sistema de disolvente preferido incluye una pequena cantidad de agua y tetrahidrofurano.

En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula III y el reactivo de amina se realiza en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen amoniaco, trialquilaminas inferiores (es decir, C-i-a), piridina o una base inorganica tal como carbonatos o bicarbonatos metalicos. En muchos casos, se prefiere que el reactivo de amina funcione tambien como la base, particularmente cuando el reactivo de amina es amoniaco, o es de un tamano relativamente pequeno, por ejemplo, una mono- o di-alquilamina inferior (es decir, Ci-a).

La reaccion del compuesto de Formula III con el reactivo de amina puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada. En general, la reaccion se realiza a una temperatura por debajo de temperatura ambiente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la reaccion se puede realizar a una temperatura de menos de aproximadamente -10 °C. En algunas realizaciones preferidas, la reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C.

Las sales de acido sulfonico de Formula II pueden ser cualquiera de una diversidad de sales de acido sulfonico organico. En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, haloalquilo Ci-Ca, perhaloalquilo C1-C3, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi C1-Ca, perhaloalcoxi C1-C3, NR1R2, NR1COR3, COR3, CoOR3, OCOR3, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, heteroalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo.

En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, perhaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, perhaloalcoxi C1-C3, halogeno, CN, NO2, NR1R2y NR1COR3.

En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es un grupo fenilo disustituido que lleva sustituyentes en las posiciones 2 y a; o un grupo fenilo disustituido que lleva sustituyentes en las posiciones 3 y 4; o un grupo felino monosustituido que lleva un sustituyente en la posicion 2. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan independientemente de halogeno, por ejemplo, cloro, alquilo C1-a, por ejemplo metilo, alcoxi C1-a, por ejemplo metoxi, perhaloalquilo C1-3, por ejemplo trifluorometilo y perhaloalcoxi C1-3, por ejemplo trifluorometoxi.

En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de haloalquilo C1-Ca, perhaloalquilo C1-C3 y perhaloalcoxi C1-3. En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo. En algunas realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es 2-trifluorometilfenilo. En otras realizaciones, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con un grupo perhaloalcoxi en la posicion 2 del mismo, por ejemplo, 2- trifluorometoxifenilo. En otras realizaciones mas, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con dos halogenos en las posiciones 3 y 4 del mismo, por ejemplo 3,4-diclorofenilo. En realizaciones adicionales, Ar en el compuesto de Formula III es fenilo sustituido con grupos en las posiciones 2 y a del mismo, por ejemplo, 2-fluoro-a- (trifluorometil)fenilo.

En algunas realizaciones, z es 1. En otras realizaciones adicionales, z es 1, y R es alquileno C1-C4, por ejemplo metileno.

En algunas realizaciones, X es Cl. En algunas realizaciones, M es el ion Na+ o el ion K+, preferentemente el ion Na+.

En algunas realizaciones, Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo; R es metileno o etileno; M es el ion Na+ o el ion K+; X es Cl; q es 1; y z es 1.

En algunas realizaciones del proceso sintetico de la presente invencion, el co-catalizador es N,N-dimetilformamida; el reactivo de sustitucion de halogeno es cloruro de oxalilo; y la relacion molar de la cantidad catalttica de agua a compuesto de Formula II tiene un valor entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4.

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En algunas realizaciones del proceso sintetico de la presente invencion, Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo; R es metileno o etileno; M es el ion Na+ o el ion K+; X es Cl; q es 1; z es 1; el co-catalizador es N,N-dimetilformamida; el reactivo de sustitucion de halogeno es cloruro de oxalilo; la relacion molar del reactivo de sustitucion de halogeno al compuesto de Formula II esta a un valor de aproximadamente 2 a aproximadamente 3; y la relacion molar de la cantidad catalttica de agua al compuesto de Formula II tiene un valor entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4.

En algunas realizaciones del proceso de formacion del compuesto de Formula I, el reactivo de amina es amoniaco gaseoso y la reaccion del compuesto de Formula III con el reactivo de amina se lleva a cabo de un sistema de disolvente que comprende un disolvente organico y una pequena cantidad de agua.

En algunas realizaciones del proceso de formacion del proceso de Formula I el proceso de la presente invencion comprende ademas aislar el compuesto de Formula I.

En algunas realizaciones de los procesos de la invencion, Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo; R es metileno o etileno; N es el ion Na+ o el ion K+; X es Cl; q es 1; z es 1; el co-catalizador N,N-dimetilformamida; el reactivo de sustitucion de halogeno es cloruro de oxalilo; la relacion molar del reactivo de sustitucion de halogeno al compuesto de Formula II es a un valor de aproximadamente 2 a aproximadamente 3; la reaccion molar de la cantidad catalftica de agua al compuesto de Formula III es de un valor de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4; y el compuesto de Formula I se forma sin aislar de dicho compuesto de Formula III. En algunas realizaciones adicionales, Ar es 2-trifluorometilfenilo.

En algunas realizaciones, los procesos de la presente invencion incluyen adicionalmente a) retirar el exceso de reactivo de sustitucion de halogeno; y c) aislar el compuesto de Formula I.

En algunas realizaciones, de cada uno de los procesos de la invencion, el compuesto de Formula I se forma sin aislar el compuesto de Formula III.

Los compuestos de Formula I pueden aislarse de la mezcla de reaccion por cualquier metodo rutinario, tal como precipitacion y filtracion. Puede usarse cualquiera de los numerosos metodos bien conocidos para inducir la precipitacion. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion puede enfriarse (por ejemplo, a menos de aproximadamente 10 °C) para ayudar a inducir la precipitacion. En algunas realizaciones, puede anadirse un antidisolvente tal como agua o un disolvente que contiene agua a la mezcla de reaccion para inducir la precipitacion. En algunas realizaciones, la precipitacion puede facilitarse reduciendo la temperatura de la mezcla de reaccion, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 5 °C.

Numerosas ventajas de la presente invencion son evidentes para el experto en la materia. Por ejemplo, la preparacion de haluro de sulfonilo a una temperatura moderada permite rendimientos mejorados, evitando la hidrolisis de haluros de sulfonilo en presencia de agua. Adicionalmente, los metodos de preparacion y aislamiento descritos en este documento ayudan a maximizar los rendimientos.

En algunas realizaciones de la invencion, se realizan procesos multi-etapa por etapas y cada intermedio se afsla antes de pasar a la siguiente etapa. En otras realizaciones de la invencion, algunos de los intermedios se afslan y otros no. En otras realizaciones mas, ninguno de los intermedios se afsla completamente y todas las reacciones tienen lugar en un unico reactor.

Se entiende en la descripcion generica anterior y para otros grupos descritos en este documento que, en cada caso, cualquier grupo variable puede estar sustituido independientemente con sus grupos permitidos. De esta manera, por ejemplo, cuando se describe una estructura en la que dos sustituyentes seleccionados de un mismo grupo estan presente simultaneamente en el mismo compuesto, los dos sustituyentes pueden ser miembros diferentes del mismo grupo.

Se aprecia que ciertas caractensticas de la invencion que, para claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, pueden proporcionarse en combinacion en una unica realizacion. A la inversa, diversas caractensticas de la invencion que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.

El termino "alquilo", empleado en solitario, se define en este documento como, a menos que se indique de otra manera, cualquiera de un resto hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el resto alquilo contiene de 1 a 18, de 1 a 12, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo de hidrocarburo saturado incluyen , aunque sin limitacion, grupos qmmicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homologos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, n- heptilo, n-octilo, y similares.

El termino "alquilenilo" se refiere a un grupo alquilo bivalente de cadena lineal o ramificado.

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Como se usa en este documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes del grupo alquenilo incluyen etenilo, propenilo, y similares.

Como se usa en este documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y similares.

Como se usa en este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas sustituyentes halogeno hasta e incluyendo especies perhalogenadas. De esta manera, los ejemplos de grupo haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo tales como CF3, C2F5, CCh, C2O5, y similares, asf como grupos que tienen una sustitucion menor de perhalo, tales como as CHF2, CHCh y similares. El termino "perhaloalquilo" pretende denotar un grupo alquilo en el que todos los atomos de hidrogeno se reemplazan con atomos de halogeno.

El termino "alcoxi", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos, se definen en este documento como, a menos que se indique de otra manera, -O-alquilo. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, aunque sin limitacion, grupos qrnmicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.

El termino "haloalcoxi", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos, se define en este documento como, a menos que se indique de otra manera, -O-haloalquilo. Los ejemplos de restos haloalquilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos qrnmicos tales como -OCF3, y similares.

El termino "cicloalquilo", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos, se define en este documento, a menos que se indique de otra manera, un resto hidrocarburo no aromatico monovalente monodclico, bidclico, tridclico, condensado, con puente, o espiro de 3-18 o 3-7 atomos de carbono. Tambien se incluye la definicion de cicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos condensados (es decir, que tienen un enlace en comun con) el anillo no aromatico. Cualquier posicion del anillo adecuada del resto cicloalquilo puede estar unida covalentemente a la estructura qrnmica definida. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos qrnmicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y similares.

Como se usa en este documento, "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (por ejemplo de 3-12 atomos) en el que uno o mas (por ejemplo, hasta 4 atomos) se reemplazan por un heteroatomo tal como un atomo de O, S, N o P. Se incluyen tambien en la definicion de heterocicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos (por ejemplo dos) anillos condensados (es decir, que tienen un enlace en comun con) el anillo heterodclico no aromatico, por ejemplo derivados ftalimidilo, naftalimidilo, piromelftico, diimidilo, ftalanilo, y benzo de heterociclos saturados tales como grupos indoleno e isoindoleno. En algunas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo son grupos de 312 miembros que tienen 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, nitrogeno y azufre y opcionalmente tienen uno o dos anillos de benceno condensados al mismo, donde el grupo esta unido mediante un atomo de carbono o nitrogeno del anillo.

Los terminos "halo" o "halogeno" empleados en solitario o en combinacion con otros terminos, se definen en este documento como, a menos que se indique de otra manera, fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino "arilo", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos, se definen en este documento como, a menos que se indique de otra manera, un hidrocarburo aromatico de hasta 14 atomos de carbono, que pude ser un unico anillo (monodclico) o multiples anillos (bidclico, hasta tres anillos) condensados juntos o unidos covalentemente. Cualquier posicion del anillo adecuada del resto arilo puede estar unida covalentemente a la estructura qrnmica definida. Los ejemplos de restos arilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos qrnmicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares.

El termino "ariloxi", como se usa en este documento, significa un grupo de formula -O-arilo, donde el termino "arilo" se define como se ha descrito anteriormente en este documento.

El termino "arilalquilo" o "aralquilo", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos, se define en este documento como, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en este documento, que esta sustituido con un resto alquilo como se ha definido en este documento. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos qrnmicos tales como bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y similares.

El termino "arilalquiloxi", como se usa en este documento, significa un grupo de formula -O-arilalquilo, donde el termino "arilalquilo" se define como se ha descrito anteriormente en este documento.

Como se usa en este documento, los grupos "heteroarilo" son hidrocarburos aromaticos monodclicos y polidclicos (por ejemplo, dos o tres anillos) que tienen al menos un heteroatomo como miembro del anillo, tal como azufre, oxfgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo,

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benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oxido, 2,3- dihidrobenzotienil-S-dioxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo pueden tener de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono y, en realizaciones adicionales, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo tienen de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroatomos. En algunas realizaciones, heteroarilo es un grupo mono- o poli- (por ejemplo, di- o tri-) dclico de 5-24 miembros aromatico que tiene 1-4 heteroatomos iguales o diferentes seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre.

El termino "heteroarilalquilo", empleado en solitario o en combinacion con otros terminos se define en este documento como, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en este documento, sustituido con un resto heteroarilo como se ha definido en este documento. Los ejemplos de restos heteroarilalquilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos qmmicos tales como piridilmetilo.

El termino "heteroarilalquiloxi", como se usa en este documento, significa un grupo de formula -O-heteroarilalquilo, donde el termino "heteroarilalquilo" se define como se ha descrito anteriormente en este documento.

Como se usa en este documento, "heterociclo" se refiere a un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo.

El termino "heteroariloxi", como se usa en este documento, significa un grupo de formula -O-heteroarilo, donde el termino "heteroarilo" se define como se ha descrito anteriormente en este documento.

Como se usa en este documento, el termino "reaccionar" se refiere a unir los reactivos qmmicos designados de manera que tiene lugar una transformacion qmmica que genera un compuesto diferente de cualquiera de los introducidos inicialmente en el sistema. La reaccion puede tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.

Como se usa en este documento, el termino "precipitar" se usa como se sabe en la tecnica para referirse, en general, a la formacion de solido (por ejemplo, precipitado) a partir de una solucion en la que el solido esta disuelto. El solido puede ser amorfo o cristalino. Los metodos de precipitacion se conocen bien en la tecnica e incluyen, por ejemplo, aumentar la proporcion de disolvente en el cual un soluto es insoluble, disminuir la temperatura, transformacion qmmica del soluto de manera que nunca mas sea soluble en su disolvente y similares.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener un atomo asimetrico y algunos de los compuestos pueden contener uno o mas atomos o centros asimetricos que, de esta manera, dan lugar a isomeros opticos (enantiomeros) y diastereomeros. La presente invencion incluye tales isomeros opticos (enantiomeros y diastereomeros) (isomeros geometricos), asf como los estereoisomeros racemicos y resueltos enantiomericamente puros R y S, asf como otras mezclas de los estereoisomeros R y S y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los isomeros opticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia e incluyen, aunque sin limitacion, la formacion de sal diastereomerica, resolucion cinetica y smtesis asimetrica. Se entiende tambien que esta invencion abarca todos los regioisomeros posibles y mezclas de los mismos que pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separacion convencionales conocidos por los expertos en la materia e incluyen, aunque sin limitacion, cromatograffa en columna, cromatograffa de capa fina y cromatograffa lfquida de alto rendimiento.

Los compuestos de la invencion pueden incluir tambien todos los isotopos de atomos que aparecen en los intermedios o los compuestos finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero masico. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.

Los compuestos de la invencion pueden incluir tambien formas tautomericas, tales como los automeros ceto-enol. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estericamente en una forma mediante la sustitucion apropiada.

Los procesos descritos en este documento pueden supervisarse de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion de producto puede supervisarse por medios espectroscopicos, tales como, espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, de 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometffa (por ejemplo UV-visible), o espectroscopia de masas o por cromatograffa, tal como cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatograffa de capa fina.

Las reacciones de los procesos descritos en este documento pueden realizarse en el aire o en una atmosfera inerte. Tfpicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con aire pueden realizarse usando tecnicas sinteticas sensibles al aire que conocen bien los expertos en la materia.

Tras realizar la preparacion de compuestos de acuerdo con los procesos descritos en este documento, pueden usarse operaciones de aislamiento y purificacion tales como concentracion, filtracion, extraccion, extraccion en fase solida, recristalizacion, cromatograffa y similares para aislar los productos deseados.

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La invencion se describira con mayor detalle mediante ejemplos especfticos.

EJEMPLO 1

S^ntesis de (2-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida

Se cargo un recipiente del tamano adecuado con tetrahidrofurano (THF, 250 ml), agua (1 ml), DMF (2 ml), y acido (2-trifluorometil-fenil)-metanosulfonico, sal sodica (50 g, 0,190 mol). La mezcla se agito bajo una capa de nitrogeno y se enfrio a 0-5 °C. Se anadio cloruro de oxalilo (63 g, 0,496 mol) gota a gota a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 16 horas. El analisis durante el proceso (HPLC) mostro una conversion del 99 % hacia cloruro de (2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonilo.

La mezcla de reaccion se concentro a 107 g, despues se diluyo con THF (200 ml). La mezcla se agito y se enfrio de -10 a -20 °C. Se anadio agua (3,0 ml) gota a gota. Se anadio amoniaco (gas, 13 g 0,765 mol) mediante un tubo superficial a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion era basica segun el papel medidor de pH. El ensayo durante el proceso (HPLC) mostro la conversion completa del cloruro de sulfonilo a la sulfonamida con ~5 % del acido sulfonico. La mezcla se filtro para retirar las sales inorganicas. Se anadio agua (135 ml) al filtrado. El filtrado se concentro a 190 g. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 30 min. El producto solido se recogio por filtracion y se seco hasta peso constante para dar 33,2 g (73 %) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh): 8 7,81-7,52 (m, 4H, ArH), 4,60 (s, 2H, CH2), y 4,52 (s a, 2H, NH2).

EJEMPLO 2

Sntesis del acido 4-(3-{5-doro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2(trifluorometil)bendl]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-

il}propil)benzoico

Etapa 1: a una suspension de acido 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoico (preparado como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 6797708, incorporada en este documento por referencia en su totalidad) (10,0 g, 19 mmol) en CH3CN (100 ml) y MeOH (25 ml) se le anadio (trimetilsilil) diazometano (solucion 2,0 M en hexanos, 9,6 ml, 19 mmol). Despues de 16 h la mezcla se filtro y concentro para dar el 4-{3-[2-(2- aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (8,8 g, aprox. 86%), una espuma naranja que se uso sin purificacion.

Etapa 2: El 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (Ejemplo 2, Etapa 1, 9,1 g, 17 mmol) se trato con cloruro de (2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonilo (4,8 g 17 mmol, obtenible de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) y NaHCO3 sat. en CH2Cl2. La mezcla se vertio en bicarbonato sodico saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se purifico por cromatografta en columna para dar 6,1 g de ester meftlico del acido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2- (trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico en forma de una espuma blanca (rendimiento del 47 %). RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 1,88 - 2,00 (m, 2 H), 2,64 - 2,77 (m, 6 H), 2,83 - 2,95 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,05 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 6,49 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,70 - 6,88 (m, 2 H), 7,04 (dd, J=6,4, 2,7 Hz, 4 H), 7,24 (s, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 7 H), 7,36 - 7,49 (m, 3 H), 7,55 - 7,71 (m, 2 H), 7,95 (d, J=8,1 Hz, 2 H).

Etapa 3: El ester resultante (2,6 g, 3,4 mmol) se hidrolizo agitando con NaOH 1 N en THF y suficiente MeOH para producir una solucion transparente. La reaccion se superviso por TLC para la desaparicion del material de partida. Cuando la reaccion se hubo completado, la mezcla se concentro, se diluyo con H2O, y se acidifico a pH 2-4 usando HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar 2,25 g (88 %) del producto del tftulo, un solido amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,81 - 1,97 (m, 2 H), 2,66 -2,79 (m, 4 H), 2,95 (s, 4 H), 4,41 (s, 2 H), 6,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 - 7,14 (m, 5 H), 7,24 - 7,42 (m, 8 H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,50 - 7,66 (m, 4 H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 12,77 (s, 1 H); HRMS: calculado para C41H36CF3N2O4S + H+, 745,21092; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 745,2132; Analisis calculado para C41H36CF3N2O4S: C, 66,08; H, 4,87; N, 3,76. Encontrado: C, 66,07; H, 4,57; N, 3,67.

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso sintetico que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II: [Ar-(R)z-SO3"1]qM II

en la que:

Ar es fenilo sustituido con un grupo perhaloalquilo en la posicion 2 del mismo;

R es metileno;

M es un ion metalico del Grupo I o II; q es 1 cuando M es un ion metalico del Grupo I; o q es 2 cuando M es un ion metalico del Grupo II; y z es 1;

con un reactivo de sustitucion de halogeno en presencia de una cantidad catalttica de agua y en presencia de un co- catalizador que comprende N,N-dimetilformamida a una temperatura por debajo de la temperature ambiente durante un tiempo suficiente para formar un compuesto de Formula III:

Ar-(R)z-SO2-X III

en la que X es halogeno y Ar, R y z son como se han definido anteriormente.
2. El proceso de la reivindicacion 1 en el que dicha reaccion de dicho compuesto de Formula II con dicho reactivo de sustitucion de halogeno se lleva a cabo en un sistema de disolvente que comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente organico aprotico.
3. El proceso de la reivindicacion 2 en el que dicho sistema de disolvente comprende uno o mas de tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloruro de metileno, 1,2-di-cloroetano, metil t-butil eter, o eter etilico.
4. El proceso de la reivindicacion 2 en el que dicho sistema de disolvente comprende tetrahidrofurano.
5. El proceso de la reivindicacion 1,2, 3 o 4, en el que dicha reaccion de dicho compuesto de Formula II con dicho reactivo de sustitucion de halogeno se lleva a cabo a una temperatura de menos de 5 °C.
6. El proceso de la reivindicacion 1, 2, 3, 4 o 5, en el que la relacion molar de dicha cantidad catalttica de agua a dicho compuesto de Formula II es menor de 0,5:1.
7. El proceso de la reivindicacion 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que la relacion molar de dicha cantidad catalftica de agua a dicho compuesto de Formula II tiene un valor de 0,2 a 0,4.
8. El proceso de la reivindicacion 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, en el que la relacion molar de dicha cantidad catalftica de agua a dicho compuesto de Formula II es 0,3.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho reactivo de sustitucion de halogeno comprende SOCh, POCl3, CclVtrifenilfosfina, cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho reactivo de sustitucion de halogeno comprende cloruro de oxalilo.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 sustitucion de halogeno a dicho compuesto de Formula II es
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

dicho co-catalizador es N,N-dimetilformamida; dicho reactivo de sustitucion de halogeno es cloruro de oxalilo; y

a 10, en el que la relacion molar de dicho reactivo de 1,2 o mayor.

11,

en el que Ar es 2-trifluorometilfenilo.

12,

en el que X es Cl.

13,

en el que M es un ion Na+ o un ion K+

14,

en el que M es un ion Na+.

15,

en el que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

la relacion molar de dicha cantidad catalftica de agua a dicho compuesto de Formula II tiene un valor entre 0,2 y 0,4.
17. El proceso de la reivindicacion 1 que comprende ademas hacer reaccionar dicho compuesto de Formula III con un reactivo de amina opcionalmente en presencia de una base durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula I:

Ar-(R)z-SO2-NR4R5 I

en la que:

R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; o R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros y Ar, R y z son como se han definido en la reivindicacion 1.
18. El proceso de la reivindicacion 17 que comprende ademas retirar o destruir el exceso de reactivo de sustitucion de halogenos antes de la reaccion de dicho compuesto de Formula III con dicho reactivo de amina.
19. El proceso de la reivindicacion 18 en el que dicha destruccion de dicho exceso del reactivo de sustitucion de halogeno se facilita anadiendo un reactivo qrnmico; en el que dicho reactivo qrnmico es agua.
20. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 en el que dicha reaccion de dicho compuesto de Formula III con dicho reactivo de amina se realiza a una temperatura de menos de -10 °C.
21. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que el reactivo de amina tiene la Formula HNR4R5, en la que R4 y R5 son como se han definido en la reivindicacion 17.
22. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que dicho reactivo de amina es NH3 o NH4OH.
23. El proceso de la reivindicacion 22, en el que dicho reactivo de amina es amoniaco gaseoso y dicha reaccion de dicho compuesto de Formula III con dicho reactivo de amina se lleva a cabo en un sistema de disolvente que comprende un disolvente organico y una pequena cantidad de agua.
24. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, que comprende ademas aislar dicho compuesto de Formula I.
25. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que dicho compuesto de Formula I se forma sin aislamiento de dicho compuesto de Formula III.
26. Un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (A1):

imagen1

en la que:

Ar, R y z son como se han definido en la reivindicacion 1;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R10 se selecciona de las formulas -(CH2)n-A, -(CH2VS-A, o -(CH2VO-A, en las que A se selecciona de los restos:

imagen2

en los que:

D es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CF3 o -(CH2)1-3-CF3;

B y C se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3, preferentemente 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-Ca)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, o mediante un anillo heterodclico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N o S; n es un numero entero de 0 a 3; n1 es un numero entero de 1 a 3; n3 en un numero entero de 0 a 3; n4 en un numero entero de 0 a 2;

X2 se selecciona de -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2- -NH-, -C(O)-,

imagen3

R12 es un resto de anillo seleccionado de los grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando sustituido el resto de anillo con un grupo de la formula -(CH2)n4-CO2H o un acido farmaceuticamente aceptable igual o parecido; y tambien opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2;

R13 se selecciona de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2;

R14 se selecciona de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, -N-C(O)-N(alquilo C1-C3)2, -N-C(O)- NH(alquilo C1-C3), -N-C(O)-O-(alquilo C1-C3), -SO2-alquilo C1-C6, -S-cicloalquilo C3-C6, -S-CH2-cicloalquilo C3-C6, -SO2-cicloalquilo C3-C6, -SO2-CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -O-cicloalquilo C3-C6, -O-CH2-cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, benciloxi, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizin furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, estando los anillos de cada uno de estos grupos R14 cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, -SO2(alquilo C1-C3), -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquilo C1-C3)2, o OCF3; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:

[Ar-(R)z-SO3'1]qM II

5

10

15

20

25

30

en la que:

Ar, R y z son como se han definido en la reivindicacion 1;

M es un ion metalico del Grupo I o II; q es 1 cuando M es un ion metalico del Grupo I; o q es 2 cuando M es un ion metalico del Grupo II; y

con un reactivo de sustitucion de halogeno en presencia de una cantidad catalftica de agua y en presencia de un co-catalizador que comprende N,N-dimetilformamida a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de Formula III:

Ar-(R)2-SO2-X III

en la que X es halogeno y Ar, R y z son como se han definido en la reivindicacion 1; y convertir el compuesto de Formula III en el compuesto de Formula (A1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, haciendo reaccionarel compuesto de Formula III con un compuesto de Formula (B1):

imagen4

en la que R12 es un resto de anillo seleccionado de los grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando sustituido el resto de anillo con un grupo de la formula -(CH2)n4-CO2H en la que el grupo carboxi esta opcionalmente protegido con un grupo protector y el resto de anillo tambien esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halogeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), o -NO2; y R10, R13, R14, X2 , n1, n3 y n4 son como se ha definido anteriormente en relacion con la formula (A1) para dar una sulfonamida y, si el grupo carboxi esta protegido por un grupo protector, el grupo protector se retira de la sulfonamida resultante.
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que R10 es difenilmetilo.
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26 o 27 realizado para preparar acido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2- [2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.