DE1595924A1 - alpha-Substituierte Indolylessigsaeure-Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

α-Substituierte Indolylessigsäure-Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft oc-Hydroxy-, α-Alkoxy- und a-Aoyloxy-3-indolylessigsäureverbindungen, die an dem Stickstoffatom des Indolrings einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Aoylrest (Aroyl- oder Heteroaroylrest) mit weniger als 3 kondensierten Ringen enthalten, deren Salze, Amide, Anhydride und Esten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand	der	Erfindung	sind α-substituierte	Verbindungen der
Formel
	Vi		OR1O 1 ■ -CH-C-M
	I	I I
				*
	C-O

BAD OR1Q>M^AI-

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in der R₁ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Ar°niedrig-alkyl, Halogen-niedrig-alkyl, Dihalogenniedrig-alkyl, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkenoyl, niedrig-Alkinoyl, Aroyl, Ar-niedrig-alkanoyl oder Halogen-niedrig-alkanoyl, R₂ niedrig-Alkenyl oder niedrig-Alkyl, R^ Wasserstoff, Fluor, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, Rc Hydroxy, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino. Bis-(hydroxy-niedrig-alkyl)-amino, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Morpholinyl, Cyano, Trifluormethyl, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl, Benzylthio, niedrig-Alkylbenzylthio, niedrig-Alkoxybenzylthio, Halogenbenzylthio, Benzyloxy, niedrig-Alkylbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy, HaIogenbenzyloxy, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkenyloxy, niedrig-Alkinyloxy, 1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl-iniedrig-alkoxyJ-methyl= oxy, Cyclobutyl-iniedrig-alkoxyJ-methyloxy oder Halogen, Rg einen aromatischen Rest mit weniger als 3 kondensierten Ringen von jeweils mehr als 4 und weniger als 7 Atomen, welche Ringe Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten können, wobei O bis 3 solche Heteroatome in nicht mehr als einem dieser Ringe vorhanden sind und wobei diese aromatischen Reste Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-, Alkyl thio, niedrig-Alkoxy, Trifluormethyl, Phenoxy, niedrig-Alkyl -phenoxy, niedrig-Alkoxyphenoxy, Halogenphenoxy, Di-(niedrigalkyl)-sulfamyl, Cyano, Trifluormethylthio, niedrig-Alkyl~ sulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl, Benzylthio, niedrig-Alkylbenzylthio, niedrig-Alkoxybenzylthio, Halogenbenzylthio, Meroapto, Nitro, Amino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Alkylamino,

8AD ORIGINAL

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Hydroxy, Benzyloxy, niedrig=Alkylbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy und Halogenbenzyloxy vorhanden sein können und wobei der Aroylrest zumindest einen der obigen Substituenten enthält, und M Hydroxy, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Olycosylamino, Allylamino, Phenäthylamino, N-Äthylphenäthylamino, p-Chloranilino, l-Äthyl-2-aminomethylpiperidino, Tetrahydrofurfurylamino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N-Methylpiperazino, Piperazine, N-Phenylpiperazino, Piperidino, Benzylamino, Anilino, p-Kthoxyanilino, Cyclohexylamine, Pyrrolidino, N-Hydroxyäthylpiperazino, Ν,Ν-Dimethyloarboxamidomethylamino, N,N-=üiäthylaminoäthylamino, Ar~methoxy, niedrig-Alkoxy, OZ, wobei Z ein Kation ist, oder OY, wobei Y für die Struktur

(II)

steht, bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A. (a) eine Olyoxalatverbindung der Formel

(III)

ßAD ORIGINAL 909887/1641

in der Rg Di-(niedrig-alkyl)-amino, N-Äthylphenäthylamino, 1,0,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N-Methylpiperazlno, Piperazino, N-Phenylpiperazino, Piperidino, Cyclohexylamino, Pyrrolidino, Ar-methoxy, niedrig-Alkoxy oder OZ, wobei Z ein Kation 1st, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt, (b) die so erhaltene ot-Hydroxyverbindung der Formel

OH 0

I H

CH-C B^

(IV)

«6

in Gegenwart von Silberoxid mit einem Halogen-niedrig-alkan, Dlhalogen-niedrig-alkan, Trihalogen-nledrig-alkan, Halogenniedrlg-alken, Halogen-niedrlg-alkin oder Ar-halogen-niedrigalkan zu einer a-alkylierten Verbindung der Formel

(V)

in der Rq niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Ar-niedrig-alkyl, Halogen°niedrig-alkyl oder Dihalogen-niedrig-alkyl bedeutet, alkyliert oder gegebenenfalls die α-Hydroxy verbindung der Formel (IV) mit einem Sgurehalogenld oder «anhydrid einer niedrig-Alkansäure, niedrig-Alkensäure, niedrig- Alkinsäure, aromatischen Säure, Ar-niedrig-alkansäure oder Halogen-niedrig-alkansäure zu einer a-acylierten Ver-

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ORIGINAL

bindung der Formel

OR₁₀ O

«6

in der R₁₀ niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinoyl, Aroyl, Ar-niedrig-alkanoyl oder Halogen°niedrig-alkanoyl bedeutet, aoyliert, gegebenenfalls

(e) diese a-alkylierte Verbindung der Formel (V) oder a-acylierte Verbindung der Formel (VI), wenn M ein Ar-methoxy-rest ist, reduziert oder diese a-alkylierte Verbindung der Formel (V) oder a-acylierte Verbindung der Formel (VI), wenn M ein tert.-niedrig-Alkoxyrest ist, pyrolisiert, und gegebenenfalls die so erhaltene freie, a-alkylierte oder a-acylierte Säure der Formel

OR₁

CH COOH

(VII) J

"6

mit einer anorganischen Base unter Bildung der Salae der freien Säure, wobei M OZ darstellt, umsetzt oder gegebenenfalls diese freien Säuren mit Ammoniak, einem raono-niedrig-Alkylarsin, Glycosylamin, Allylamin, Phenäthylamin, ρ-Chloranilin, l-Xthyl-2-aminomethylpiperidin, Tetrahydrofurfurylamin« Ar niedrig-alkylarain. Anilin, p-Äthoxyanilin, N-HydroxyäthFlplper&zin, Η,Ν-Dimethylcarboxamidomethylamln oder N,N-Di,äthylajninoäthylamin unter Bildung einer Verbindung umsetzt,

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in der M eine Aminogruppe bedeutet« oder gegebenenfalls die freie Säure mit sioh selber zu dem Anhydrid umsetzt, wobei man (e) dann« wenn R₁- oder Rg Hydroxy-, Amino- oder monosubstituierte Aminogruppe enthalten sollen, anstelle der Hydroxygruppe einen Benzyloxysubstituenten und eine Mitrogruppe anstelle der Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe verwendet und nach der Stufe (b), (c) oder (d) die Benzyloxygruppe und/oder Nitrogruppe zu der Hydroxygruppe und/oder Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe zu den gewünschten substituierten Aminosubstltuenten alkyliert, oder dass man

B. zur Herstellung von freien Säuren der Formel

(VIII)

in der R₁ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl oder niedrig-Alkanoyl, R₂ niedrig-Alkyl, Rc Di-(niedrig°alkyl)~ amlno oder niedrig-Alkoxy und Rg Halogenphenyl oder niedrig-Alkyl -thiophenyl bedeuten, (a) eine Glyoxalatverbindung der Formel

0 0

ti It

C-C —Ar-methoxy

(IX) 0

mit einem Alkaliborhydrid behandelt« _ÖJ_

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- 4b -

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(b) die ao erhaltene α-Hydrojcyacetatverbindung der Formel

OH O

t Ii

GH— C Ar-methoxy

(X)

mit einem niedrig-Alkylhalogenid oder niedrig-Alkenylhalogenid zu einer α-alkylierten Acetatverbindung der Formel

ΨΊ S

CH—C ——.Ar-methoxy

(χι)

in der R₇ niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl bedeutet, alkyliert oder gegebenenfalls diese ct-Hydroxyacetatverbindung der Formel (X) mit einem niedrlg-Alkans&ureanhydrid zu einer a-aoylierten Acetatverbindung der Formel

in der Rg niedrlg-Alkanoyl bedeutet« acyliert und Cc) die so erhaltenen α-Hydroxyacetatverbindungen, a~alkylierten Acetatverbindungen oder a-acylierten Acetatverbindungen reduziert.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, die auf Behandlung mit antlinflamnatoriaehea Mitteln ansprechen. Die für

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diesen Zweck verwendeten Verbindungen sind die zuvor genannten, einschliesslioh derjenigen Verbindungen, für welche Rg und Rc auch Wasscrstoffatorao sein können und Rg auch ein unsubstituierter Aroylreat sein kann.

Es v/urde gefunden, dass durch Substitution einor a-Hydroxy-, a-Alkoxy- oder a-Aeyloxy-J-indolylessigsäure in der N-1-Stcllung durch eine Acylgruppo (wie beispielsweise p-Chlorbensoyl, p~I4ethylthiobenzoyl) statt durch eine niedrige Alkylgruppe und bei Vorhandensein von Subetituenten in dem Indolring die N- 1-Aroyl verbindungen anti inf laminat or isohe Wirksamkeit besitzen. Diese N-i-Aoyl-a-oubßt.-jJ-indolylessigeSureverbindungen zeigen zusätzlich dazu, dass sie antiinfloiraaatorische Wirksamkeit besitzen, antipyretisohe und analytische Wirkung und besitzen auch Wert bei der Behandlung von arthrltiochen imd deriiiatologischen Erkrankungen und Störungen und dergleichen Zustände, die auf Behandlung mit antiinflaimnatorlsohen Mitteln ansprechen. PUr diese Zwecke werden die erfindungsgemäas erhältlichen Verbindungen normalerweise in Tabletten oder Kapseln vorabreicht, wobei die optimale Dosierung von der besonderen verwendeten Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die zu verwendenden optimalen Mengen hängen zwar von den verwendeten Verbindungen und der besonderen Art der zu behandelnden

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Erkrankung odor Störung ab, doch sind Dosierungen dor bevorzugten Verbindungen im Boreion von 1 bis 2000 ng Je Tag bei der Kontrolle von arthritischen Zuständen Je nach der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionesensibilität des Patienten bei oraler Verabreichung brauchbar.

Es 1st ein Vorteil dar vorliegenden Erfindung, dass die Substitution an der N-1-Stellung durch eine Aroylgruppe sowie dies Substitution durch R₂ und/oder Re am Indolring der zuvor unwirksamen α-substituierten jj-lndolverbindung an ti in fl animator i sähe Wirksamkeit verleiht.

Die substituierten Indole der Formel

(worin R₂* R4 und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen «it der Ausnahme besitzen, dass jede Gruppe mit der in Frage stehenden Arbeltsweise vertraglich sein muss, wenn ein Schutz der Oruppe nicht erzielt werden kann) werden zur Herstellung der Ausgangematerialien gemäss der Erfindung verwendet. Diese in 1-Stellung

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unsubstituierten Indole lassen eich leicht nach den in den Spalten 2 und 3 dir US-Patentschrift 2 825 73* angegebenen Verfahren beratenen. Produkte, für welche R₅ «in Halogenated oder olne Cyano·« Carboxy-» N,N-Di-(niedrlg-aliqrl)-oarbamyl-, Alkyl-, Aryl-« Aralkyl- oder Hitrogruppe let, werden fiber die von einem substituierten 2-Nltrobensaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehende Synthese hergestellt. Daa Ausgangsmaterial (Schema I) für das erfindungsgerafisae Verfahren wird so durch Utasetzung des oben genannten Indole «it Oxalylohlorid hergestellt. Das so gebildete Sfiureohlorid wird mit einem niedrig-Alkylalkohol, einem Ar-nledrlg-alkylalkohol« einer anorganischen Baae oder einem disubstitulerten Amin behandelt« um die in 1-Stellung unsubetiutuierten >-Indolylglyoxalatverbindungen (oder -glyoxalamidverbindungen) herzustellen. Diese Glyoxalate (oder Olyoxalamide) werden dann durch Umsetzung mit einem SKureohlorid oder SMureanhydrid in Oegenwart eines basischen Kondensationamittels acyliert, um das Auagangseaterial, nKmlioh 1-Aoyl-^indolylglyooalat (oder -glyoxGlaeid), herauatellen. Gruppen, wie beispielsweise OH, NH₂ und UHR (ein aktives Waaeeratoffatom enthaltend) stören

die a-Alkylierung und α-Acylierung (Schema Π, Stuf» 2 oder 3). Falls man dleae neuen Verbindungen, die solch« o-Substituenten enthalten« erfindungsgemles herstellen will« »aiaa dl· Reaktion mit der Oxalylhalogenldverbinduxig (Schema I₉ Stuf· i) mit Alkoholen oder sekundären Aminen durchgeführt werden, da-

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nit kein aktives Wasserst off atom an der OlyoxalsUureverblndung vorhanden ist. Will man jedoch die neuen Verbindungen nit einer c-Hydroxygruppe crfindungsgemSss herstellen (Schema II, Stufe 1), so können Ammoniak und primäre Amine sowie Alkohole und sekundäre Amine verwendet werden, da in diesem Falle das Produkt in der α-Stellung nicht alkylicrt oder aoyllert wird und dem Vorhandensein eines aktiven Wasserstoffatom· keine Bedeutung zukommt. Niedrige Ausbeuten an a-Hydroxyamld und *-Hydroxy-mono-subst.-amiden werden erhalten, wenn die N-I-Acylierung nach Bildung .solcher Amid· durchgeführt wird. Bs ist daher bevorzugt, die N-1-Acylierung zuerst durchzuführen, wenn die a-Hydroxyamld« (und -mono-subst.-amide) gewünscht werden. Ea 1st selbstverständlich ersichtlich, dass bei der erfindungsgemässen Herstellung aller Verbindungen die H-1-Acylierung vor der Oxalylhalogenid-Stufe durchgeführt werden kann, und in vielen Fällen 1st diese Arbeitsweise bevorzugt.

Die erste Gruppe von Verbindungen gemüse der Erfindung (Schema II), nämlich dl« a-Hydroxy-i-aoyl-^-indolylesaigeäureverbindung, wird durch Reduktion der als Ausgangsmaterial verwendeten Glyoxalatverbindung (oder Glyoxal»mldverbindung) nit einem Borhydrid hergestellt. Die so gebildeten α-Hydroxyverbindungen können dann erfindungsgemäss durch Alkylierung der a-Hydroxyverblndung unter Verwendung eines aliphatischen Halogenid« und

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von Silbero^d (Purdie-Methode) in dl« a-Alkoxyverbindungen t&©rgefiihrt werden. Alternativ kann die α-Hydroxy verbindung in α-Aoyloxyverbindungen, eine andere Gruppe von neuen Verbindungen, tibergeftihrt werden« indem die a-Hydroxyverbindung eilt sinera SJ£ur@ahlorid oder -anhydrld behandelt wird. Eine nooh andere öruppe von neuen Verbindungen, nähmlioh die freien Säuren der oben genannten a-Hydroxy-, cc-Alkoxy- und a-AcyloisyvsrbIndungen können entweder duroh Pyrolyee eine« entepreuhonäsn t^rfc^niedrig-Alkylestera oder duroh Reduktion eines entsprechenden Ar-oiethylesters hergestellt werden. Die unsubstitui*-d:-e» Aaide, aonosubstituierten Amide und nioht tcxlBuhen @$lge diciaer Säuren« deren Herstellung eine weitere AusfUhrungsfons ά®? Erfindung darstellt» können duroh jedes beliebig® üblioi^ Mittel aus den freien Säuren hergestellt werden. Sohliesulioh kann das Anhydrid von Jeder der oben gencüinten neusn SH?ir*n disrvh Uiasetsung der 1-Aoyl-eubet.-5-lndοIyI-«-{alkoxy-, -acyloxy)-essigsauren »1t Dioyolohexyloarbodliald (odtr Jtder anderen UbIlohen Methode) sur Bildung der entsprechenden Anhydride hergestellt werden.

Die erflnäungsgemässe Synthese der verschiedenen Verbindungen» die ma Indolrlngsystem einen Substituenten enthalten, der ein Stickstoffate« gebunden an den homooyolisohen Ring des Indole

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BAD ORiGiNAL

oder an dem Aoylteil des Moleküls aufweist « beruht im allgemeinen auf der entsprechenden Nitroverbindung. Diese Nitrogruppe wird in den gewünschten Substituenten tibergeführt. Eine solche Überführung wird vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung Je naoh dem Ausraass, zu welchem der gewünschte Subatituent die Acylierung» Reduktion und/oder Alkylierung stören kann« vorgenommen. Wenn eine solche Störung möglich ist, sollte man die Acylierung, Reduktion und/oder Alkylierung an dem Nitroindol vornehmen und die Nitrogruppe spKter in den gewünschten Substituenten Überführen. Eine solche Überführung kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden. Die Reduktion der Nitrogruppe ergibt eine Aminogruppe. Die Reaktion der Aminogruppe mit Alky!halogeniden ergibt Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (beispielsweise 1,4-Dibrombutan) ist« so wird ein heterocyclischer Ring (beispielsweise Pyrrolidino) gebildet. In entsprechender Weise ergibt BIe-(B-chloräthyl)-äther eine N-Horpholinoverbindung. Die Aklkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion« beispielsweise »it Formaldehyd und Haney-Niokel und Wasserstoff« durchgeführt werden. Die Acylierung kann in ähnlicher Welse an den Aminoverbindungen oder an den Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) erfolgen« um Aoylamidoverbindungen au bilden. Die Aminogruppe kann mit Isocyanaten unter Bildung von Ureidoverbindungen umge-

- 10 -

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BAD ORIGINAL

setat werden. Freie Mercaptogruppen stören ebenfalls die Acylierung und sollten nach einer solchen Stufe gebildet oder durch t}berfUhrung in eine Alkyl- oder Arftlkylthiogruppe geschützt werden.

Die erf indungsgeinäss erhältlichen neuen Verbindungen enthalten einen anderen Substituenten als Wasserstoff in der Stellung von R₂ und Re sowie einen Substituenten R^· Wie zuvor erwähnt, sind diese Substitutionen erforderlich» isn den neuen Verbindungen hochgradige, antiinflamraatorisoha Wirksamkeit zu verleihen. Bei den bevorzugten erfindungsgemäsa erhältlichen Verbindungen besitzen die Substituenten die folgenden Bedeutungen:

R₁: niedrig-Alkyl (wie beispielsweise Methyl« Fropyl, Butyl und dgl.), niedrig-Alkanoyl (wie beispielsweise Acetyl» Propanoyl und dgl.) oder niedrig-Alkenyl (wie beispielsweise Allyl und dgl.)« Jedoch noch weiter bevorzugt Alkanoyl, inabesondere

- .'■■'.■ Acetyl}

R₂j niedrig-Alkyl* wie beispielsweise Methyl, Xthyl, Butyl und dgl., insbesondere Jedoch Methylι

R^: niedrig-Alkoxy oder Wasserstoff« insbesondere Wasserstoffi

- 11 -

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- :-"-^:£;_: . ' . ■ SAD ORiGJNAL

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909387/164

, (i-p-islethylthlo-

p49etli72.%hloiben8oyl-2-oethyl-5-Biethox3r->>indolyl 5 -«-allyl-

lad@lyl)««<=:®!©tSi©xyössig3i3iure_# (1 -p-Chlorbenzoyl^Hnethyl-S

-a-allyloxyessigsSure, (1 -p-Chlor-

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«s~ffi®&&oKy©S8ig8Öure# C1 -p-Methylthiobenzoyl^Hnethyl

-sc-allyloxyessIgsSur©, Methyl-(1 -

ethylSHBethoxy^indolyl) -α-l-(1 -p-

indeljl) -e-allyoseyacetat * Methyl-C 1 -p-asethylthiobenzoyl^-- sü©thyl-5''"0ia%h©sy-^'»indolyl}<-a-inethoscyaeetat# Methyl-(i-p-. sn@thylthloben2oyl-2-nethyl-5-nethoxy-?-lndolyl) -a-allyloxyaeetat, siefchfl»( 1 °p-chlorbenzoyl-g-aetdiyl-S-dlmethylamino-J-indolyl) -a°-sß@thoxyaeetat_# Methyl»· (1 »p^ohlorbenzoyl-2-iaethyl 5-dlnethyla!3isio-3->ittdolyl)-a-allyloxyaeetat, Methyl-( t-p-

aoetat# M@thyl-( 1 ->p-oιethylthiobenzoyl-2·^Bethyl-5-diJaβthylamlno-3-indolyl} -aHsethoxyacetat, Methyl- (t -pnaethylthiobenzoyl-2-Bsethyl-5-dliaethylamino-3-indolyl)-a-allyloxyacotat Methyl-(1-p-öhlorb©nzoyl-5-aiethyl-5-indolyl)-a-methoxyaoetat

■' . ■ - 13 -

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BAD ORIGINAL

//164

BAD

JUe Η«, ρ B_R und Ες- besitzen die ofeers angegebenen Bedeutung«!!. mit Ausnahm® derjenigen Gruppen, die «turofe diainfragö stellend® Arbeit sweißc beeinflusst

R_ a niedrig-AIkoxjr (Hethoxy^ ItlsosFe feert.-BufcojQr), (Benzyloxy, Diphenyluethoxy)_s Di^slsclrSg-alkyl-subst.-aaiiiio <xl®2

' ander© diswbstitulerte Aralno^ufpss^ nenn es gtttünscht ist, die a-alkgrlierten oder ®-aoyIi©rfceii"¥@2ⁱMiiö.imgea zu erhalten

Reaktionen und Bedingungen«

1 · Reaktion mit us&lfl^hXQTM. fe-3i £t£eä^ig®s ^ssperaturen- in

einem Inerten. Ws^mssmlttel^. wie feeispislsweisc- Benzol* Toluol« Chloroform und agl<,_e gs^.BiMissig_ der

ynS fes@tsnag ifeesss³ Ferbiütesg nit niedrigen Ältonolß einem AT^m^%hmmt_B ©inejs oder einem anderen 4isiibstitul@r^®ft Äsir;,, eis die Reaktion praktisch beendet ist«

2. Reaktion ciit einer Yerbindimgf wie beispielsweise einem gemischten Anhydrid einer aromatischen Säure und einer starken anorganischen Säure oder einem gemleenten Anhydrid einer aromatischen

■_v. " .-15.-

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©s?g®stiä©li®» -Site® te

weis© Dimethylformamid bis öi© Heakfeioa

Ϊ3 Cl

©H O

8 IS

9fl9|87/1641

₁₆ , BAD

CH-COOH

CH-COOH

(F)

(H)

OR, 0 1 u

!— C - O— (t ert.

(5)

CH- COOH

(K)

- 17 -

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SAD ORIGINAL

1595324

(6)

CH-GOOE

S ft

GH—C— 0—C — BC

Bedeutungen: .

R₁ besitzt die oben angegebene Bedeutung!

Rg, R^, Rg, H^ und R- besitsen die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme derjenigen Gruppen, die durch die infrage stehende

Arbeitaweiße beeinflusst werden»

R^ - niedrig-Alkanoyl, niedrig-Älkenoyl, niedrig-Alkinoyl, Aroyl,

- 18 -

BAD ORIGINAL

T 59 59 2 4

Ar~nledrig-alkanoyl oder

R₉ =» niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Arniedrig- alkyl, Halosen-niedrig-alkyl oder Dihalogen-nledrigalkyl.

ReaktionenUnd Bedingungen

1. Reaktion mit einem Borhydrid in einem inerten Lösungsmittel, bio die Reaktion praktisch beendet ist. AIa Lösungsmittel kann man niedrige Alkenole (Methanol, Propanol, Isöproponol, Dutanol und dgl.), Wasser, Diraethylfonnainid, Dime thoxyUth^n, Tetrahydrofuran und gemischte Lösungsmittel (Methanol»Dirnethoxyäthan und dgl.) und dgl. verwenden. Niedrige Alkohole und gemischte Lösungsmittel sind bevorzugt, insbesondere Methanol und flethanol°Dimethoxyäthan. Als Alkaliborhydride kann man Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid und dgl., vorzugsweise Natriumbornydrid_r ' verwenden. Es kann Jede beliebige geeignete Temperatur angewendet werden (-15 bis tyj'C), vorzugsweise 0 bis 55*0, insbesondere jedoch ZJUumertemperaturen.

2. Reaktion mit einem Säurehalogonid oder -anhydrid, bis die Reaktion praktisch beendet ist. DasSäurehalogenid oder -an-

^: -S-"'' "^: -::,^A- ■■ ■■■'■■-

hydrid kann von einer niedrigen Alkansäure (Essigsäure,

- 19 -

9 Q & 8 8 7 / t e 4 T bad original

Propionsäure, Buttersäure und dgl., einer niedrigen Alkensäure (Äthensüure, Fropensäure« Butonsäure und dgl.)« einer niedrigen AlRinsäure (Propinsäure» Butinsäure und dgl.), einer aromatischen Säure (Benzoesäure« Naphthoesäure und einer substituierten Benzoesäure und NaphthoesUure und dgl·)« einer Ar-niedrig-alkansäur© (Phenylessigsäure« Phenylpropionsäure und dgl.) oder einer Halogen-niedrig-alkansäure (Bromessigsäure» 2«2-Dichloressigsäure« J-Chlorpropionsäure« 2«3-Chlorbrompropionsäure und dgl.) abgeleitet sein« niedrig» Alkansäureanhydride sind bevorzugt« insbesondere Essigsäureanhydrld. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel vorgenommen werdenj die Verwendung eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridln« Benzol« Äther oder eines anderen nioht hydroxylisehen Lösungsmittels ist bovorzugt, insbesondere die von Pyridin oder Benzol. Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur (10 bis 100*C) durchgeführt werden« vorzugsweise bei 0 bis 35 ⁹C₉ insbesondere jedooh bei Zimmertemperaturen.

2. a) E - J, wenn R» tert.-niedrig-Alkyl ist«

3. Reaktion mit einem organischen Halogenid in Gegenwart von Silberoxyd« bis die Reaktion beendet ist · Daa Halogenid kann ein nledrig-Alkylhalogenid (Kthyl« Propyl« Butyl und

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9 Q 9 8 8 7 / 1 6 4 1 · bad grigwal

dgl.), ein Halogen-niedrig-alkylhalogenid (Chloräthyl, Pluorpropyl, Difluorpropyl und dgl,)* ein Ar-niedrig-alkylnalogenid (Benzyl, Fhenyltithyl und dgl«), ein niedrig-Alkenylhalogenid (Propylen, Butylen und dgl.) oder ein niedrig-Alklnylhalogenid (Propinyl, Butinyl und dgl.) sein. Es kann jede geeignete Temperatur.(0*C bia Rückflusstemper a tür), vorzugsweise 0 bis 45*C angewendet werden, insbesondere können jedooh Zimmertemperaturen angewendet werden; Wenn das Lösungsmittel aus Reaktion 1 ein Alkohol let, ist es ausscrordentlich bevorzugt, dieses Lösungemittel zuerst zu entfernen, bevor zur Reaktion 5 übergegangen wird. Die bevorzugten Halogenide sind niedrig-Alkylhalogenide und niedrig-Alkenylhalogenide, insbesondere MethylJodid und Allylbromld.

J>. a) Q m J₉ wenn H₇ tert.-niedrig-Alkyl ist«

4. Reduktion mit Wasserstoff in einem inerten LUeungssltt·! unter Druck in Gegenwart eines HydrierungekatalysÄtors, bis die stöchiometrisohe Menge Wasserstoff absorbiert 1st· Das Lösungsmittel kann Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem niedrigen Alkenol (Methanol, Propanol und dgl.) sein. Die Reaktion kann unter jedem beliebigen geeigneten Druck [0,7 bis 7 at (10 bis 100 lbs.)], vorzugsweise 1,75 bis

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3*5 at {25 bis 50 lbs.)» insbesondere jedoch 2,5 bis 3,15 at (35 bis 45 lbs.), in Gegenwart eines Katalysators (Palladium, Platin und dsl·), vorzugsweise 5 bis 15 #-iger Palladiumkohle/ bei jeder beliebigen geoignsten Temperatur (0 bis 80 ⁹Q), vorzugsweise bei einer Temperatur unter 60^#C, insbesondere jedoch bei Zinnnertemperaturen, vorgenommen werden, bis die Reaktion praktisch beendet 1st. (Diese Stufe wird durchgeführt, wenn B₇ Ar-raethoxy ist).

5. Pyrolyse durch Erhitzen bis zum Beginn der Freisetzung des niedrigen Alkens und Aufrechterhaltung der Freisetzungetemperatur, bis die Pyrolyse beendet ist. Es ist bevorzugt, den tert.-Buty!ester für die Pyrolyse zu verwenden, wobei diese Verbindung unter Stickstoff in Anwesenheit von porösen Glasstücken (oder in Gegenwart einer katalytIschen Menge einer starken Säure) erhitzt wird, bis das isobutylen praktisch freigesetzt ist.

6. Reaktion mit einem disubctituierten Carbodiimid (0,5 Mol Dloyolohexyloarbodlirold sind bevorzugt) in einem Lösungemittel [Tetrahydrofuran (THP), 1,2-Diraethoxyäthan, Dimethylformamid oder Kthyiacetat, vorzugsweise THP] bei jeder g·- elgenten Temperatur (0 bis 100°C), vorzugsweise bei 0 bis 50*0, insbesondere bei Zimmertemperaturen, bia die Reaktion

- 22 -

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BAD

praktisch beendet 1st.

Bel der Reaktion 1 (Schema ZI) betragt das Reaktionsverhältnis 0,25 Mol Borhydrid Je Hol Indolverbindung. Bei Verwendung von weniger als 0,25 Hol wird eine niedrigere Ausbeute erhalten. Vorzugsweise wird ein schwacher Ubersohuss (0,27 bis 0,30) verwendet. Die Reaktion kann ohne Verwendung eines Puffers erfolgen; vorzugsweise wird die Lösung jedoch auf einen pH-Wert von 5 bis 10« insbesondere jedoch 7 bis 9$ gepuffert. Der pH-wert kann während der Reaktion durch Zugabe der erforderlichen Menge an Säure (verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure« Essigsäure und dgl.) oder vorzugsweise durch kontinuierliche Zuführung von Kohlendloxyd aufrecht erhalten werden. Lässt man den pH-Wert der Lösung unter 5 absinken, so wird die Ausbeute an Reaktionsprodukt entsprechend herabgesetzt. Xn denjenigen Fällen« in welchen die Reaktionskoaponente nicht merklich in dem Lösungsmittel löslich ist« wird vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel gewählt, das die Löslichkeit der Reatktionskcmponente erhöht. Die oben genannte Reduktion*- methode ist zwar bevorzugt« doch können auch andere Reduktionsmothoden angewendet werden» wie, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium- oder Platinkatalyea·

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tor oder Aluminiuraajnalßam oder Zinkaraalgam,, suapandiert in feuchtem Jither. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, niedrigere Temperaturen erfordern längere Reaktionszeiten zur Erzielung der gleichen Ausbeuten. Unter Anwendung der bevorzugten Temperaturen können Reaktionszeiten von 50 Minuten bis zu 2 Stunden angewendet werden.

Bei der Reaktion 2 (Schema XX) wird ein schwacher Überschuss des Säurehalogsnids oder «anhydride(1,1 bis 1*5 Mol) verwendet. Das Molverhältnis ist in dieser Reaktion nicht kritisch^ dor einzige Nachteil bsi der Verwendung von weniger als 1 Moläquivalent an Acylierungsmittel ist eine Verminderung der Ausbeute. Die Reaktionszeit hängt von der angewendeten Temperatur ab» wobei längere Reaktionszeit erforderlich ist, wenn niedrigere Temperaturen angewendet werden. Werden Temperaturen in der Nähe von 0*C angewendet» so können bis zu 18 Stunden erforderlich sein. Wird die bevorzugte Temperatur angewendet (Zimmertemperaturen)», so reichen gewöhnlich 2 Stunden aus. Es ist im allgemeinen , bevorzugt» hohe Temperaturen und/oder stark saure Bedingungen 2u vermeiden» unreine Zersetzung In der α-Stellung, zurück zur Hydroxygruppe, zu vermeiden. In denjenigen Fällen» in denen der Substituent an den XndolmolelcUl durch die Acylierung beeinflusst wird (wie beispielsweise OH,

90 9 887/16

oder IiHR), wird die entsprechende Benzyloxy- oder Nitrogruppe verwendet. Nach Erzielung der Acylierung der a-Steilung kann die Bonzyloxy- und/oder Nltrogruppe zu der Hydroxygruppo und/oder Aminogrupps reduziert worden. Die Aminogruppe kann dann weiter in die endgültige mono- oder disubstituicrte Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden übergeführt v/erden.

Bei der Reaktion '5 (Schema II) bewirken lange Renkticnszciten und/oder hohe Temperaturen einen starken Abfall der Ausbeute, und es kann ein Funkt erreicht worden, bei welchem kein Produkt erhalten wird. Wenn Rtiokflusstemperaturen angewendet werden, so muss daher die Reaktionszeit beträchtlich verkürzt werden. V/erden Zimmertemperaturen angewendet, so kann die Reaktion während 1 bis 4 Stunden durchgeführt werden. Die Molverhältnisse der Reaktionskomponenten sind nicht kritisch* bei Verwendung von weniger als der theoretischen Menge an Silberoxyd und/oder aliphatischen Halogenid wird die Ausbeute jedoch herabgesetzt. Wie bei der Reaktion 2 müssen Gruppen OH, NH₂ und NHR sowie NRg am Indolring vermieden werden. Diese Gruppen können gewünschtenfalls wie bei der Reaktion 2 erörtert an den Ring gebildet werden.

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909887/1GA 1

:· ■; ■ aj. '_:

Die Reaktion 5 kenn bei Temperaturen zwischen 150 und 250*C durchgeführt werden. Vorzugsvieise verwendet man Jedoch einen Katalysator, wie beispielsweise eine Säure, Glasstücke oder poröse Tonsoherben (vorzugsweise letztere), so dass die Pyrolyse bei niedrigeren Temperaturen wirksam durchgeführt werden kann.

Bei der Reale tion 6 werden nur diejenigen Indolsäuren verwendet, die keine Gruppen OH, KHg* NHR und/oder COgH in irgendeiner Stellung enthalten.

Die erfindungsgeraä3s erhältlichen in α-Stellung eine Hydroxygruppe aufweisenden freien Säureverbindungen sind thermisch instabil. Soll die Reaktion 5 oder 6 bei Verbindungen durch geführt werden, die eine α-Hydroxygruppe enthalten, so sollten daher zuerst die stabilen Salze hergestellt werden. (Die α-Hydroxysäuresalze können durph Reduktion die entsprechenden Oxalylalkalisalzes

⁰S
(-C-C-ONa)

mit einem Borhydrid bei Zimmertemperaturen erhalten werden). Die freie Säureverbindung kann jedoch für beträohtlioht ZeIt-

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spannen aufbewahrt werden, wenn sie bei niedrigen Temperaturen gehalten wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1 F Benzyl^-methyl-S-methoxy-^indolylglyoxalat

Zu einer Lösung von 0,005 Mol Oxalylohlorid in 15 ml wasser freiem Äther wird unter Rühren eine Lösung von 0,005 Mol 2-Methyl-5-methOxyindol in 15 nil Äther innerhalb von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt, 6 ml Benzylalkohol werden zugegeben, und das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt. Nach Entfernung des Äthers und des überschüssigen Denzylalkohols wird der Rückstand an ein· Säule mit 100 g Silioagol unter Verwendung von Äther-Petroläthtr (Volumen je Volumen 10 bis 100 %) als Elutionsznittil chromatographiert. Man erhält so Bensyl-2-methyl-5-«9thooxy-3-indolylßlyoxalat.

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909887/ 16*1 bad ob^nal

Verfährt man naoh der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von Diraethylajnln, DiUfchylamin, MethyIMthylarain, Methylbufcylarain, Dibutyl&rain, Olycoaamin, N-Xthylphenäthyl&min, fetrahydrofurfurylarain, 1,2,5,6~TetrahydrQpyridin, Morpholin, N-Methylpiperazin, Piperazin, N-Phenylpiperazin, Piperidin,- Cyolohexylarain, Pyrrolidin, Diphenylraethanol, Methanol» Propanole tert.-Butanol, Kthanol, Natriumcarbonat« Kallumoarbonat und CaIcluracarbonat anstelle des Benzylalkohols in dem obigen Beispiel* so erhält man in entspreohendor Weiso a-Methyl-S-methoaqr-J-indolylglyoxaldimothylamid« 2-!'lethyl-5-Eisthoxy-3-incioIylglyoxaldiäthylamid_f 2-i>iethyl°5°methoxy-5-indolylßlyoxßliDethylöthyi{unia, 2-Mothyl-5-^notho3qr-'3~indplylglyoxalinethylbutyleinid, 244ethyl 5-ffietho:<y-3-indolylglyoxaldibutylaaid, S-Methyl-S-methoxy-3-indolylglyoxalglycosylamid, S-Methyl-S-roethOicy-J-lndolylglyoxal-N-äthylphenSthylaraid, 2-Methyl-5-«ethoxy-3-indolylelyoxaltetrohydrofurfurylamid, 2«44etnyl-5Hs»ethoxy-3-indolyl-Glyoxal·T,2,5*6-tetrahydropyridinamid, 2-Hethy1-5-methoxy- 3-indolylglyoxalinorpholinaraid, 2-Methyl-5Haiethoxy-3-indolylglyoxal°N-msthylpiperazinamid_# 2-Methyl»5-^nethoxy-3-indolylglyoxal piperazinainid, 2-Methyl-5-B»βthoxy-3-indόlylglyo3cal-N-phenylpiperazinamid, 2-Iίethyl-5-inetho3cy-3-lndolylglyoxalpiperidinamid, a-Methyl-S-mGthoxy-^-indolylglyoxaloyoloiiexyl aaid, a-iiethyl-S-fflethoxy-J-indolylglyoxalpyrrolidinamid, Di-

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90:9'887/164t * bad original

phenylraethyl^-methyl-S-niethoxy-iJ-indolylglyoxalat, Methyl- 2-raothyl-5-methoxy-3-indolylglyoxalat, Propyl-2=raothyl-5- methoxy-3-indolylglyoxalat, tert.-Butyl-2»methyl-5-methoxy-3-indolylglyoxalat, Äthyl^-Hiethyl-S-mothoxy-J-indolylglyoxalat, NatriuBi»2-iaothyl-5-*nicthoxy-5-lndolylßlyoxalat# Kaliura-2-Inethyl-5-πlothoxy-5-indolylglyoxalat und Calciuma-methyl-S-mefchoxy-J-indolylglyoxalat.

Beicpiol 2

Nan verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methyl-5=methylindol, 2-Methyl-4-methylindol, 2-Methyl-5-raothylindol, 2-Allyl-4-methyl-5-Inethylindol, 2-Methyl-4-propyl-5-propylindol, 2-Pentyl-5-ra ithylindol, 2-Methyl-4-methoxy-5-methoxyindol, 2-Mathyl-4-propo:cy-5-methoxyindol, 2-Methyl. 5-pentoxyindol, 2-Methyl-^-flvor-S-siothoxylndol, 2-Methyl-4-trifluor2nethyl»5-methoxyindol« 2-Methyl-5-nitroindol, 2-Methyl-5-bie-(benzyloxyäthyl)-aniinoindol, 2-Hethy 1-5- !

bis-(benzyloxybutyl)-amlnoindol, 2-Methyl-5-bis-(bensyloacy- ! pentyl)-aminoindol, 2-Methyl-5-(I-pyrrolidino)-indol, 2- . Hethyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol,"2-i4ethyl-5-(4-morpholinyl)-indol« 2<44ethyl-5**trifluonnethylindol» 2-Methyl-5-chlorindol, 2-!iethyl-5-broaindol, 2-Methyl-5- '

fluorindol, 2-Methyl-5-£linethylsulfamyllndol_# 2-Mothyl-5-dlpropylsulfamyl-indol« 2°ilethyl-5"benzylthioindol, 2-Methyl-5-P-»ethylbenzylthioindol, 2-Methyl-5-P-propylbexu5yl-

- 29 -909887/1641 *_Δη ^_n

BAD ORiGi_NAL

thioindol, 2-Methyl-5-p-methoxybenzylthioindol, 2-Methyl-5-P-propoxybensylthio-lndol, 2-Ηβ thyl=5-p-oh3.orbenzylthioindol, 2-Methyl-5-p-broiabenzylthio-indol, 2-Methyl-5^eP-fluorbonzylthio-lndol, 2-Höthyl-5«oyolopropylinethoxy-indol, 2-Mothyl-5«äthoxyindol, 2-Methyl-5-oyolobutylmethoxymothyloxy-indol, 2-Methyl-5-N,N-diIπethylcarbamyl-indol, 2-Methyl-5-diraGthylaraino-indol_# 2»Methyl-5-dlprcpylamino-indol, 2»Methyl-5-dipentylamino-indol, 2~Methyl-5"benzyloxyindol, 2-Methyl-5-diUthylamino-indol, 2-Methyl-5-methylbenzyl· oxy-lndol, 2«Hethyl-5°äthoxybenzyloxy-indol, 2-Methyl-5-cyanoindol, 2°Methyl-5-P~chlorbenzyloxy-indol, 2-Methyl-5-allylindol xind 2-Methyl-5-allyloxylndol anstelle des 2-Methyl-5-methoxyincola. Man erhftlt eo Benzyl-4=methyl-5-methyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl^-methyl-^-methylO-indolylglyoxalat, Bonzyl'»2-methyl-5°methyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-allyl-4-raethyl-5»njethyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-raethyl-5-propyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-pentyl-5-methyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl^-methoxy-S-methoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-oethyl-4-propoxy-5-methoxy-3-indolylglyoxalat» Benzyl-2-niethy 1-5-pentoxy-3-lndolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-4-fluor-S-eethoxy-J-lndolylglyoxalat, Benzyl-2^nethyl-4-trifluormethyl-S-nethoxy-^indolylglyoxalat, Benzyl-2-raeth \-5-nitro-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-bis-(benzylöxyäthyl)-amino-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-bis-(benzyloxybutyl)-anlno-3-

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indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-bi3-(benzyloxypentyl)-amino-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-(1-pyrrolidino)-3-lndolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-(4-nethyl-1 -piperazinyI)-3-indolylglyoxaIat, Benzyl-2-methy1-5-(4-raorpholiny1)-3-indoly glyoxalat, Benzyl-2-niethyl-5-trifluorniethyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl^-niothyl-S-chlor-^-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-brom-3-indolylglyoxalat. Benzyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-dimethylaulfamyl-5-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-S-dipropylBulfaroyi-J-indolylglyoxalat, Benzyl-2-'raethyl-5-benzylthio-3-indolylglyoxalat, Benzyl^-methyl-S-p-roethylbenzylthio-jS-indolylglyoxalat, Benzyl^-rnethyl-S-p-methoxybenzylthio-J-indolylglyoxalat, Benzyl^-methyl-S-p-propoxybenzylthio-J··indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-p-chloΓbenzylthio-3-indolylßlyoxalat, Benzyl^-methyl-S-p-brombenzylthio-J-indolylglyoxalat, Benzyl-2-raethyl-5-P*^tfluort>en3ylthlo-3-indol;flglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-oyclopropylInβthoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl^-methyl-S-oyclopropylpropoxy-J-indolylglyoxalat, Benzyl^-raethyl-S-cyolopropylpentoxy-J-indoly1- glyoxalat. Benzyl-2-ιnβthyl-5-Inethoxy-3-indolylglyoxalat, Bonzyl-2'--mcthyl-5-cyclobutylmethoxymethyloxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl^-methyl-S-cyclobutylpropoxymethyloxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-mβthyl-5-oyclobutylpentoxymethyloxy.-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-oethyl-5-N,N-dimethyloarbamyl-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-dimethylaDlno-3-indolylglyoxalat, Benzyl-2-methyl-5-dipropyl-

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BAD ORIGINAL

amino-3-indolylglyoxnlat, Benzyl-2HB«thyl-5-dipentylamino->· indolylglyoxalat, Bonzyl-a-raethyl-S-benzyloxy-J-indolylglyoxalat, Bensyl-SHnethyl-S-dläthylaxnino-^-indolylglyoxalat, Benzyl-2-Betbyl-5-»tthylbensyloxy-5-indolylglyoxalat, Benayl-2-methyl-5-äthoxybenzyloxy-2-indolylglyoxalat* Benzyl-2*eethyl-5-oyano-3-lndolylglyoxalat, Benzyl-SHaethyl-S-p-chlorbenzyloxy-J-iÄ-dolylglyoxalat, Eenzyl-2-aothyl-5-allyl-^-indolylglyoxalat bzw. Benzyl-2-methyl-5-allyloxy-5-lndolylglyoxalat.

Beispiel 5

Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl»2-methyl-5-wethoxy-3-indolyl)-glyoxalat

Eine Lösung von 0,021 Mol Benzyl-a-S-methyl-S-methoxy-J-indoIyI-glyoxalat in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer kalten Suspension von I₁Og (0,022 Hol) Natriumhydrid (52 £-ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Oemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt, abgekühlt und mit 0,0222 Mol p-Methylthiobenzoylchlorid behandelt. Das Reaktionagemisoh wird bei Zimmertemperatur etwa 16 Stunden gerührt und in 260 ral Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit Je

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250 ml Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nit 100 «1 Kaliunbicarbonatlösung und dreimal mit Je 100 ml Wasser gewasohen. Die Ätherschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Men erhält so Benzyl-a-(1-pm*thylthlobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat.

Verwendet man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-N,N-Dimethylsulfflmylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid, NiN-Dimethyl-p-Eulfonamidobenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfonylbenzoylchlorid, p-Chlorbcnzoylchlorid, p-4'-Methylbenzylthiobenzoesäure, p-4'-Methoxybenzylthiobenzoesäure, p-4^f »Chlorbenzylthiobenzoesäure,

p-Mercaptcbenzoylch.lorid, p-Diniethylaminobenzoylchlorid, p-Aoetcminobenzoylchlorid, o-Pluor-p-chlorbenioylohlorid, o-Mothoxy-p-chlorbenzoylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid, p-Methylbenzoylohlorid, o-Propylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylbenzoylchlorid, p-Phenoxybenzoylchlorid, p-4'-Methy1-phenoxybenzoylohlorid, p-4^l-Chlorphenoxybenzoylchlorid, o-Cyanobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylohlorid, p-Benzyloxybenxoylchlorid, o-Benzyloxybenzoylohlorid, 5-Puroylohlorid, J-Thenoylohlorid, Thiazol-4-carboxychlorid, Oxazol-4-carboxyohlorid, Thiazol-2-carboxychlorid, 1,3-Dimethyl-2_#3-dihydro-2-oximidA«ol-4-carbonsäurechloridj 1-Methylimidazol-S-carbonsäurechlorid, und 2-Phenylthiazol-4-oarboxychlorld anstelle des p-Metnylthiobenzoylchlorids, so erhält man in entsprechender V/eise Benxyl-

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BAD ORIGINAL

i-Ji^iS-trimethoxybenzoyl-a-methyl-S-niethoxy-J-indolylglyoxalat, Benzyl-1-P-N, N-diinethylsulf araylbenzoyl-2Hnethyl-5-methoxy «3-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -p-trif luoxinethylthiobenzoyl-2-me thyl-5-methoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-Ν,Ν-ditnethyl-p-sulfonaraidobenzoyl-2-raethyl-5-methoxy-3~indolylglyoxalat, Benzyl-1-p-methylsulf inylbenzoyl^H^thyl-S-methoxy-^-indolylglyoxalat, Benzyl-1-p-methylsulfonylbenzoyl-2~methyl-5-raothoxy-2-indoIyI-glyoxalat, Benzyl-1-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-J-indoly1-glyoxalat, Benzyl»1-p-4'-methylbenzylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -p-4' -itethoxybenzylthiobenzyl-2-raethyl-5-raethoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-chlorbQnzylthiobenzyl-2«-methyl-5"in9thoxy-3-lndolylglyoxalat, Benzyli-p-mercaptoben3oyl-2-methyl"5-nisthoxy-3-indolyl6lyoxalat, Benzyl-1-p-dlmothylaraino-benzoyl-2-methy1-5-methoxy-3-lndolylglyoxalat, Benzyl-1-p-acetaminobenzoyl-2-roethyl-5-n»ethoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -o-fluor-p-chlorbenzoyl^-methyl-S-oiethoxy-3-liidolylglyoxalat, Benzyl-1 -o-raethoxy-p-ohlorbenaoyl-2-inethyl-5-methoxyO-indolylglyoxalat, Benzyl-1-2,4,5-trichlorbenzoyl-2-raethyl-5-methoxy-^-indolylglyoxalat, Benzyl-1-praethyIbenzoyl-2-methyl-5-raethoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-opropylbenzoyl-2-methy1-5-raethoxy-^-indolylglyoxalat, Benzyl-1-p-trifluoΓπlethylbenzoyl-2-mβthyl-5-mβthoxy-5-lndolylglyox*lat_ί Bonzyl-1 -p-phenoxybenzoyl-2-methy l-5-methoxy-j5-lndolylglyox»lat, Btmzyl-1 -p-4^f -methylphenoxybenzoyl-2-methyl-5-αethoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -p-4' -ehlorphenoxybenzoyl^-methyl-IJ-methoxy« 3-indolylglyoxalat, Bonzyl-1-o-cyanobanzoyl^-raethyl-S-methoxy-

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j5-indolylglyoxalat, Denzyl-1 -nitrobenzoyl-2-inothyl-5-raethoxyjj-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -p-benzyloxybenzoyl^-methyl-S-nethoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-o-benzyloxybenzoy1-2-methyl-5-methoxy-3-lndolylglyoxalat, Benzyl-1 -(3-furoyl)-2-JBethyl-5-lnethoxy-3-indolylglyoxalat, Bonzyl-1 -(J-thenoyl) 2-methyl-5-raothoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-(4-thIazolyl)-2-raethyl-5-raefchoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1-(4-oxazoloyl)-2-methyl-5-niQthoxy-3-indolylßlyoxalat, Benzyl-1 -(2-thiazoloyl)-2-raethyl-5-πlQthoxy-3-indolylglyoxalat, Benzyl-1 -(4-1 ,J-dl« methyl-2,3°dihydro-2-oxlraidazoloyl)=2»raothyl-5-methoxy-3-in- dolylglyoxalat, Benzyl-1 -(1 °mathyl°5-imidazoloyl) -2-methyl-5-' methoxy-3-indolylglyoxalat bzw. Ben3yl-1-(2-phenyl-4-thiazoloyl)· 2-methyl-5-niothoxy-3^elndolylglyoxalat.

Beispiel 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird unter Verwendung der Benzyl-subst.-3-indolylglyoxalate von Beispiel 2 anstelle des Benzyl-2-mathyl-5-methoxy-;5-indolylglyoxalatc wioderholt. Man erhält so die entsprechenden Benzyl-1-p-methylthiobenxoylsubst.-3-indolylglyoxalate.

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3AD

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Arbeitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung der 2-Mcthyl-5-methoxy-3-indolylglyoxal-di-subst.-amide, -ester und -salzo, die gemäss Beispiel 1 erhalten sind, anstelle des Bonzyl-2«methyl-5~methoxy-3-indolylglyoxalats, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-p-Methylthiobenzoyl^-rcothyl-S-methoxyO-indolylglyoxal-disubst.-amide, -ester und -salze.

Beispiel 5

Benzyl-(1 -p-methylthiobeiizoyl^-raethyl-SHnethoxy^-indolyl)-a-hydroxyacetat

Eine Lösung von 0,003 Mol Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl-2-

msthyl-5-methoxy-3-indolyl)~glyoxalat in 50 ecm Methanol wird in einem Eisbad 15 Minuten abgekühlt, und C0_g wird duroh geleitet. D-s Lösung wird aus Om Eisbad entfernt und mit einer

Lösung von 0,15 g Natriumborhydrid in 30 ml Dirnethoxyäthan

und 30 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wir 1 Stunde gerührt, und Kohlendioxyd wird kontinuierlich wßhrend dieser

Zeit eingeleitet. Die Lösung wird dann filtriert. Das Piltrat

wird anschliessend in ein Oemirch von 250 ml Eiswasser und 2 ml Essigsäure gegossen. Das Piltrat wird zweimal mit Je 150 ml

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Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird anschliessend zweimal mit Je 100 ml Wasser, zweimal mit Je 50 ral gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Der K tierextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dicken Sirup eingeengt. Das Konzentrat wird anschliessend an einer Säule von Silioagel unter Verwendung von 25 % Kthsr-Petrollither chromatographiert. Das nach Kristallisation erhaltene Produkt ist Benzyl-(1-pmethylthiobenzoyl-2~methyl-5-methoxy-3-indolyl) -a-hydroxyacetat vom P » 109 - 111*C·

Man verführt naoh der obigen Arbeitsweise unter Verwendung der geinöas den Beispielen 3 und h erhaltenen Benzyl-(i-pmethylthiobersoy1-subst.°3- indolyl)-glyoxalate, (1-p-MethyJ.thiofcenzoyl°2-rcethyl-5"methoxy-3-indolyli-glyoxal"disub8t, amide, (1 -p-Iiethylthiobenzoyl-2°hi9thyl»r)"ir.ethoxy-5·»indolyl)-glyoxalat ester, (1 -p-Methylthiobenzoyl^-raethyl-S-methoxy-3-ind olyl)-glyoxalsalze und Benzol-(1-acyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl5-glyoxalate anstelle des Benzyl-(1-pmethylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy->- indolyl)-glyoxalate und erhält so in entsprechender Weise die entsprechenden Benzyl-(1-p-mothylthiobenzoyl-subet.-3-indolyl)-α-hydroxyacetate, (1-p-Methylthiobenzoyl^-mothyl-S-raethoxy-J-indolyl)-a-hydroxy-di-subst.-acetamide, (1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-raethoxy-3-indolyl)-α-hydroxyacetate, (1-p-Metnylthio-

- 37 909887/1641 iAD orig-nal

benzoyl~2-methyl-5-mQthoxy-3-indolyl) -cc-hydroxyeseigsäuresalze und BQnzyl-(1-acyl-2Hnothyl-5HBOthoxy-3-indolyl)-ahydroxyaoetate.

Beispiel 6

Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl-S-methyl-S-methoxy-J-indolyl)-ct-acetoxyacetat

Eine Lösung von 4,0 g Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-a-hydroxyaoetat, 3,3 S Bssigsäureanhydrid und 50 ml Pyrldln wird 15 Stunden bei 0 bis 5*C gehalten. Das Gemisch wird dann in 500 nl Biswaeser gegossen und zweimal mit je 550 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird dann zu einem Sirup eingedampft. Das Rohprodukt wird ansohliessend an einer Silicagelstfule unter Verwendung von 10 bie 20 % Xther-PetroHther ohroeatogr»phiert. Man erhält so Ben«yl-(1-p-met^ltMobenjioyl-2HBethyl-5HMthoxy-3-indolyl) -ct-aoetoxyaoetat.

Verwendet man PropaneHureanhydrid, ButansKureanhydrid, Propen-BKureanhydrid, 2-ButensKureanhydrid* Piwpin*luremnbydpld_# 2-

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Butinsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phenyle3slgsäureonhydrid, 1-BromosslßGäureonhydrid, 1,1-Dichloressigsüureanhydrid, 2-Chlorproplonsfiuroanhydrid und 1,2-Chlorbroiöpropionsüureanhydrid in dem obigen Beispiel anstelle des Escigsäureanhydrids, so erhält man die entsprechenden Benzyl (i-p-roethylthiobensoyl^-methyl-S-methoxyO-indolylJ-o-acyloxyaoetate.

Verwendet man die gemäsa Beispiel 5 erhaltenen Benzyl-(1-pmethylthiobenzoyl-subst.-3-indolyl)-<)c-hydroxyaoetate» Benzyl (1 -p-raethylthiobenzoyl-aHnethyl-S-oethoxyO-indolyl) -ohydroxyacetate, -di-subst.-amide oder -salze oder Benzyl-(1-aoyl-2-methyl-S-nethoxy-^-indolyl)-a-hydroxyacetate anstelle des Benzyl-(1 -p-methylthiobenzoyjL^-methyl-S-iaethoxyO-indolyl)-cc-hydroxyacotats in dem obigen Beispiel» so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden α-Aoetoxyverbindungen.

Beispiel 7

Benzyl-(1 -p-fflGthylthiobenxoyl^-methyl-S-aethoxy-J-indolyl) ct-»ethoxyaoetat

Zu einer Lösung von 15 g Benzyl-(1-p-aethylthiob«axoyl-2- »ethyl-5H^thoxy-3-indolyl)-a-hydroayaoetat in 4$ el JUthyl-

909887/1641 bad original.

Jodid werden 20 g Silberoxyd zugegeben, und das Reaktionsgealsch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äther verdünnt und filtriert« und das Piltrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann an einer Slllcugelcttulo unter Vervrendung von 10 bis 20 % Äther-Petroläther ale Elutionsraittel ohromatographiert. Man erhttlt so Bonzyl=(\ °p-methylthiobenzoyl-2~Methyl-5-»ethoxy-3-indolyl)-a-methoxyacetat. (Das verwendete Silberoxyd wird durch Auflösung von 8 g Natriuznhydroxyd in 2QO ml Methanol und Zugabe dieser Lösung zu J56 g Silbernitrat in 50 ml Wasser hergestellt. Das Gemisch wird filtriert und awoirnal mit Je 25 ml Methanol und anschliecsend zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen und dann getrocknet. Der Kuchen wird zu feinkörniger Form pulverisiert und in einer dunklen Plasohe aufbewahrt).

Verführt man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von Äthyljodid, Butyljodid, 1,2-ChlorJodäthan, 1-Jod-3-chlorpropan, Propyl-2-en-bromid, Butyl-2-en-bromid, Propyl-2-inbroraid. Butyl-2-in-bromld, Benzylbromid und Phenyläthylbromid anstelle des MethylJodids in den obigen Beispiel, so erhält man die entsprechenden in α-Stellung alkylitrten Bensyl-(1-p-raethylthiobenzoyl^-methyl-SHaethoxy-J-indolyl)-»oetat·.

- 40 -

909887/16A1

Verführt man nach dor obigen Arbeitsvieise unter Verwendung der gemäss Beispiel 5 erhaltenen Benzyl-(i-p°methylthiobenzoyl-subst.-3-indolyl) -cc-hydroxyaoetate, Benzyl-(1 -pmethylthiobenzoyl-2-raothyl-S-methoxy-J-indolyl)-a-hydroxyacetate« -di-subst.-amide oder -salze oder Benzyl-(1-acyl-2-raethyl-5-inethoxy-3-indolyl)-a-hydroxyacotate anateile von Benzyl-( 1 -P"methylthiobenzoyl»2-met;hyl-5-methoxy-;J-indolyl)-a-hydro;rcyacetat in dem obigen Beispiel» so erhlilt man die entsprechenden a~Methoxyverbindungen.

Beispiel 8

(1-p-Methylthiobenzoyl°2-methyl-5-raethoxy->-indolyl)-aacetoxyessigsäure * HCl

Ein Gemisch von 0,05 Mol Benzyl-(1-p-methylthioben2oyl-2-methyl-5-methoxy-3-lndolyl)«<x-acetoxyaoetat in 200 ml Äthanol wird mit 10 $-iger Palladiumkohle unter 2,8 at (40 lbs«) Wasserstoffdruck bei Zimmertemperatur reduziert, bis die stöchiornetrischo Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch wird filtriert, 50 ml 2,5n-Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird dann im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äther verrieben wird. Das rohe (i-p-Methyl-

- 41 -

9098*7/1641 bad

thiobensoyl°2~iii3thyl-5~raethoxy-;3-indolyl) -a-acotoxyessigsäure-hydrochlorid v;ird aua Kther-Kfchanol umkrisfcallisiort.

Verführt man nach dor obiscn Arbeitsweise unter Verwendung der geniHco Beispiol 7 erhaltenen Bonzyloster odor anderen Ar-raothyloator onstello des Bensyl-(i=p-methylthiobenzoyl-2-meth_t l-3-niotho3cy°3^oindolyl)-a»acetoxyacetats in dea obigen Beispiel, oo erhält orcon die entsprechenden freien Säuren.

Beispiel 9

(1 -p-Methylthiobenzoyl-S-Eethyl^S-methoxy-jJ^indolylJ-aacetoxyessigsUure

Ein Gemisch von 0,005 Mol tert.-Butyl-(1-pHnethylthioben2oyl-2»snethyl«*5-raethOKy-3>»indolyl)»a-aoetoxyacetat und etwa 1 g feiner porö3or Tonacherben wird unter einer Stickst off atmosphäre langsam in einem ölbad erhitzt, bis Isobutylen zu entweichen beginnt. Es wird wit dem Rühren begonnen, und die Temperatur wird etwa 1 Stunde konstant gehalten. Nach Abkühlen wird ein Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Bicarbonatextrakt wird filtriert, mit 100 ml Kther gewaschen, mit In-

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909887/16*1

Salzsäure neutral gemacht und lyophilisiert. Man erhält eo (1 ~p<41ethylthiobenzoyl-2-methyl-5-inet&o:cy-2'-indolyl) -aacotoxyossigsüure.

Arboitot weil nach dor oblcen Verfahrensweise unter Vorwendung der in den vorhergehenden Beispielen angegebenem tert.-nicdrlg-Alkyloster , so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden freien Säuren.

Beispiol 10

(1 -p-Mothylthiobensoyl»2°iaothyl-5Hnethoxy-3-indolyl)-aacetoxyossigsäureonhydrid

0,049 Mol Dioyclohcxyloorbodiimid werden in einer Lösung von 0,10 Mol (i-p-Methylthiobenzoyl-^-methyl-S-acetoxy-J-indolyl)-a-acotoxyessigs[iure und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden stehen gelassen. Der ausgefallene Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt und das FlItrat in Vakuum zu einem Rücketand eingedampft, der mit Skellysolv· B gespült wird.

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^BAD ORiG,_NAL

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Verwendet man irgendeine dor anderen hler beschriebenen froien IndolylsUuron (die kein alctivcs Wasccrstoffatcjn enthalten) bol dor obigen Arbeitsweise, so erhiilt man das entsprechende Anhydrid .

Ecispiol 11

Bensyl=( 1 -pHasthylthiobonzoyl^-raethyl-S-ßmino-^-indolyl) α»aoetoxyaeetat

Zu einer Lösung von 0,01 Mol Bensyl-O-p-raethylthiobenzoyl-2-methyl-5-nitro-2-indolyl)«a-aeetcxyaoetat in 50 ml Äthanol werden 0,01 Mol 38 #-ige Salzsäure zugegeben, und das Oemisch wird unter 2,8 at (40 lbs.) Waeserstoffdruok bei Zimmer temperatur in Gegenwart von Raney»Nickel reduziert. Das Gemisch wird dann filtriert, und 50 ml 2,5n-Salzsfiur· werden zu dem Piltrat zugegeben. Die wässrige Phase wird zweimal mit ,Je 50 ml Chloroform gewaschen, abgekühlt, mit konzentrierter Amraoniumhydroxydlösung schwaoh alkalisch gemacht und dreimal mit Je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloro;· formextrokte werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumoarboanat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird an einer Sttule von 100 g Aluminiumoxid

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kg

mit einen Äthylacotat/Äther-Lösungsinittelsystem (Volumen je Volumen 10 bis 100 %) ohromatographiert. Man erhält so Benzyl- (1 -p-raethylthiobenzoyl^-methyl-S-amino-ji-indolyl) -oc-aoetoxyacetat.

Verwendet man irgendeines der geruUss Beispiel 6 und 7 erhaltenen Konzyl-(1-acyl-nitro°subst.-3-indolyl)-cc-aoyloxy-(oder -alkoxy-)-acetate anstelle des Bonzyl-O-p-raothylthiob©nzoyl-2-»möthyl-5-nitro-3-indolyl)-a-acetoxyacetats in dem obigen Beispiel« so erhält man die entsprechenden arainosubstltuicrten Verbindungen.

Beispiel 12

Benzyl-( 1 -p-mothylthiobenaoyl-S-T.ethyl-S'^nethylaiDino-J-lndolyl)-a-acetoxyacetat

Ein Gemisch von 0«01 Mol Benzyl-(1-p-nethylthlobenzoyl-2-methyl-5-amlno-2-lndolyl)-a-aoetoxyaoetat_# 0,011 Mol Methyljodid und 0,022 Mol Natriumbioarbonat in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird auf elnesa Dampfbad unter Stickstoff 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird filtriert und dme Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an einer Säule

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909887/ 1641 bad

1S9IS24

von 250 g Aluminiwnoxyd unter Verwondung einea Äthylacetat-Äther-Syatema (Volumen Je Volumen O bio 100 %) als Elutionsmittel ohrowatoßraphlort. Man crhUlt so Bensyl-(1-p-methylthlobenzoyl-2-raothyl-5-raöthylamino«»3-indolyl)-a=aoetoxyacotat.

Verwendet man Propyljodid und Butyljodid an3tello des Methyl-Jodlds, so erhält man in entsprechender Weise Eonzyl-(1-pßiothylthiobenzoyl-2-=methyl°5-propylamino-3-indolyl) -a-acetoxyaeetat bzw. Benzyl-(1-p-raethylthiobenzoyl°2-mothyl-5-butylamino-3-indolyl)-a-acetoxyaoetat.

Verwendet man die gemäss Beispiel 11 erhaltenen . Aminoverbindungen anstelle des Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl-2= methyl°5-amino°3-indoIyI)-α-acetoxyacetats in dem obigen Beispiel« so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden Methy!aminoverbindungen.

Beispiel 13

Bensyl-(1-p-uethylthiobenzoyl^-methyl-S-dlaethylaaino-?- indolyl)-a-aoetoxyaoetat

Ein Qemiech von 0,01 Mol Benzyl-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-R»ino-3-indolyl)«>a-acetoxyacetat, 0,022 Mol Methyl·

!3 09887/1641

Jodid und 0,044 Mol Natriumcarbonat in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird auf einera Dampfbad unter Stickstoff 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im /akuuro entfernt.Der Rückstand wird an einer Säule von 250 g Aluminlufcoxyd unter Verwendung eines Äthylaoetat-Xther-Systems (Voluraon Je Voluoten 0 bis 100 %) als Blutionsaittel ! ohroiaatographiert. Man erhält so Benzyl- (1-p-reothylthio- ^! benzoyl-2-aiethyl-»5-diiBothylaiaino-3^oindolyl) -a=acetoxyaoetat.

Verwendet man Propyljodid und Butyljodid anstelle von Methyljcdld in dem obigen Beispiel, so erhält man in entsprechender • Weise Bonzyl-Ci-p-oothylthiobenaoyl-a-methyl-S-dipropylamino-3-indolyl)-a=acetoxyaoetat bzw. Benzyl-(t-p-aethylthiobenzoyl-2-methyl-5-dibutylamino«»3-indolyl) -a-aoetoxy aoetat.

Verwendet nan die gemüse Beispiel 11 erhaltenen Aminoverbindungen anstelle des Ben3yl-(1-p-aiethylthiobenzoyl-2- . methyl-5-&Bino-3-indolyl)-a-aoetoxyaoetata in dem obigen Beispiel, so erhält man in entsprechender Weise dit entsprechenden Dimethyl amino verb indungen.

Beispiel 14

tert. -Butyl-(1 -p«inethylthiobenzoyl-2-eethyl-5**hydro3cy->-indolyl)-α-acetoxyacetat

Bin Gemisch von 0,05 Mol tert.-Butyl-(1-p-raethylthiobenxoyl-

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• 47 - ÖAD ORIGINAL

2-methyl-5-bQnzyloxy-2»indolyl)-a-acetoxyacetat In 200 ml Äthanol wird mit- 10 #-iger Palladiumlcohlo untor etwa 3,15 at (45 lbs.) Wasserstoff bei Zimmertemperatur reduziert, bis die etöchiometrisohe Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisoh wird filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird an einer Silicagelsttule (800 g) unter Verwendung von Kther-Petroläther (Volumen Je Volumen 50 bis 100 %) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt, tert.-Butyl-(1-p-raethylthlobenzoyl-S-methyl-S-hydroxy-3-indolyl)-cc-acetoxyacetat, gewonnen.

Verwendet man die getnäss Beispiel 6 und 7 -erhaltenen niedrlg-Alkyl-(i-aoyl-benzyloxy-sub3t.-3-indolyl)-a-alkoxy-(oder aaoyloxy-) acetatverbindungen anstelle von tert.-Butyl-1-pmethylthioben^oyl-2-methyl-5~benzyloxy-3-indolyl)-a-acetoxy·· aoetat in dem obigen Beispiel, so erhält man die entsprechenden Hydroxyverbindungen.

Beispiel 15
i-p-«ethylthiobenzoyl-2-methyl-5-raethoxyindol

Eine Lösung von 0,021 Mol 2-Methyl-5-methoxyindol in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer kalten Suspension

-W-

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von 1,0 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (52 #-ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Geraisch wird bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt, abgekühlt und mit 0,022 Mol p-Methylthiobenzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in 260 ml Eiswasser gegossen. Das wässrige Geraisch wird dreimal mit Je 250 ml Kther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 100 ml Kaiiumbloarbonatlösung und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-riiethoxyindol.

Verwendet man die in Beispiel 2 angegebenen substituierten Indole anstelle des 2-Methyl~5-raethoxyindols in dem obigen Beispiel, so erhält man in entsprechender Weise die entsprechenden 1-p-Methylthiobenzoyl-subst.-indole.

Verwendet man die in Beispiel 3 angegebenen Säurechloride anstelle des p-Methylthiobenzoylchloride in dem obigen Beispiel, so erhält man die entsprechenden 1-Acyl-2-methy1-5-methoxyindole.

Beispiel 16

N-Propyl-( 1 ~p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-niethoxy-j>-indolyl) glyoxalamid

Zu einer Lösung von 0,005 MpI Oxalylohlorid in 15 ml wasaer-

" 988 7/164 1

. 49 „ BAD ORIGINAL

freiem Äther wird unter Rühren eine Lösung von 0,005 Mol 1-p-Methylthiobcnzoyl-2-niethyl-5-metho:iyindol und 15 ml Äther innerhalb von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden unter einer Stickstoffatmosphüre ßcrührt. 0,015 Mol Propylamin werden zugegeben, und das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt. Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand an eine SUuIe von 100 g Sillcpgel unter Verwendung von Äther-Petrolcithor (Volumen je Volumen 10 bis 100 #) als Elutionemittol chromatographiert. Man erhält so N-Propyl-(1-p-mothylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalainld.

Verfährt man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von Methylamin, Kthylamin, Butylamin, Allylarain, Phenyläthylarain, p-Chloranilin, 1-Kthyl~2-*orainomethylpiperidin, Benzylamln, Morpholin, Anilin, p-Äthoxyanilin, N-Hydroxyäthylpiperaain, N ,N-Dimothylcarboxamidomethylamin, Ν,Ν-DiäthylBminoäthylainin, Ammoniak und Wasser anstelle des Propylamine, so erhttlt aan In entsprechender Weise die entsprechenden subetitulerttn Amide ,un3ubstituierten Amide und freien Säuren .

Verwendet man die gemliss Beispiel 15 erhaltenen 1-Aoyl-2-methyl-5-raethoxyindole und i-p-Methylthiobenioyl-eubat.-indole anstelle von i-p-Methylthiobenzoyl^-^ethyl-S-Bethoxyindol in dem obigen Beispiel, so erhält man in entsprechender

- 50 -

90 98 87/164 1 _{ßAD 0R1G1NAL}

Weise die entsprechenden N-Propyl-O-acyl-S-mcthyl-S-inethoxy-3-indolyl)-ßlyoxalemide bzw. N-Propyl-(i-p-methylthiobenzoylsubst.-3-indolyl) -ßlyoxalaniide.

Beispiel 17

N-Propyl-(1-p-mothylthiobenzoyl-a-mcthyl-S-aothoxy-J-indolyl)-cc-hydroxyacetamid

Eine Lösung von 0,005 Mol N-Propyl-(1-p-methylthiobenzoyl-2-raethyl-5-methoxy-\3-lndolyl)-glyoxalamid und 50 ml Methanol wird in einem Eisbad 15 Minuten abgekühlt, und Kohlendioxyd wird durchgeleitet. Die Lösung wird aus dem Eisbad genommen und mit einer Lösung von 0,15 g Natriumborhydrid in 50 ml Dirnethoxyäthan und 30 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, und Kohlendioxyd wird stHndig während dieser Zeitspanne durchgeleitet. Die Lösung wird dann filtriert. Das Filtrat wird anschllessend in ein Oemisch von 250 ml Eiswaascr und 2 ml Essigsäure gegossen. Das Filtrat wird zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander zweimal mit Je 100 ml Wasser, zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriurabicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wird dann Über Natriumsulfat getrocknet und zu eint» dioken Sirup

- 51 909887/16Λ1 ^ÖAD original

eingeengt. Das Konzentrat wird anschllessend an eine Silioagelsäulc unter Verwendung von 25 % Äther-Petroliither chromatographiert. Das nach Kristallisation erhaltene Produkt ist N-Propyl-(1-p-methylthiobenzoyl^-methyl-SHaethoxy-^-indolyl)-a-hydroxyaoetemld.

Arbeitet man nach der obigen Arbeltswelse unter Verwendung der gemäss Beispiel 16 erhaltenen substituierten Qlyoxalamide« unsubstltuierten Qlyoxalamide, N-Propyl-(1-aoyl-2-methyl-5-methoxy-j5-indolyl)-glyoxalainide und N-Propyl-(i-p-methylthiobenzoyl-subst.-3-indolyl)=glyoxalamide anstelle des N-Propyl-(1 -p-methylthiobenzoyl^-methyl-S-methoxy-J-indolylJ-glyoxalamidß in dem obigen Beispiel, so erhält man in entsprechender Welse die entsprechenden α-Hydroxyamide. (Diese Arbeitsweise kann zur Herstellung der freien ο-Hydroxysäure angewendet werden} diese Verbindung ist jedoch, verhältnismäßig instabil

und müsste bei niedrigen Temperaturen aufbewahrt werden, um Ihre Stabilität für eine beträchtliche Zeitspanne aufrecht su erhalten).

BAD .ORIGINAL

909887/H" .'< 1

Claims (2)

Merck & Co., Inc 9052 / M 64 208 Neue Patentansprüche

1. α-Substituierte Verbindungen der Formel

OR, 0
ι 1 η

CH-C-M

(D

in der R₁ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Ar-niedrig-alkyl, Halogen-niedrig-alkyl, Dihalogenniedrig-alkyl, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkenoyl, niedrig-Alkinoyl, Aroyl, Ar-nisdrig-alkanoyl oder Halogen-niedrig-alkanoyi, R₂ niedrig-Allreiiyl oaer niedrig-Alkyl, R₂, V/asserstoff, Fluor, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R^ Hydroxy, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Bis-(hydroxy-niedrig-alkyl)-amino, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Morpholinyl, Cyano, Trifluormethyl, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl, Benzylthio, niedrig- Alkylbenzylthio, niedrig-Alkoxybenzylthio, Halogenbenzylthio, Benzyloxy,niedrig-Alkylbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkenyloxy, l-Azacyclopropyl, Cyolopropyl-(niedrig-alkoxy)-methyloxy, Cyclobutyl-(niedrig-alkoxy)-methyloxy oder Halogen, Rg einen aromatischen Rest mit. weniger als 5 kondensierten Ringen von je-

90 9«,**« 1641 .-^,

^PP BAD ORIGINAL

wells mehr als 4 und weniger als 7 Atomen, welche Ringe Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten können, wobei 0 bis 5 solche Heteroatome in nicht mehr als einem dieser Ringe vorhanden sind und wobei diese aromatischen Reste Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrig-Alkyl, niedrlg-Alkylt-hio, niedrig-Alkoxy, Trifluortnethyl, Phenoxy, niedrig-Alkyl-phenoxy, niedrig-Alkoxyphenoxy, Halogenphenoxy, Di-(niedrigalkyl)-sulfamyl, Cyano, Trifluormethylt-hio, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl, Eenzylthio, niedrig-Alkyl benzyl t.hi ο, niedrig-AIicoxybenzyl^-hio, Halogenbenzylthio, Meroapto, Nitro, Amino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Alkylamino, Hydroxy, Benzyloxy, n.ledrig-Ai.kylbenzyloxy,, niedrig-Alkoxybenzyloxy und H-ilogenbenzyloxy vorhanden sein können und wobei der Aroylrest zumindest einen der obigen Substituenten enthält, und M Hydroxy, Amino, niedrig-Alky !amino, Di-{niedrig·· alkyl)-amino, Glycosylamino, Allylamino, Phenäthylamino, N-Kthylphenäthylamino, p-Chloranilino, l-^thyl-2-aminomethylpiperidino, Tetrahydrofurfurylamino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N-Methylpiperasino, Piperazine, N-Pheny!piperazine Piperidino, Benzylamino, Anilino, p-A*thoxyanilino, Cyclohexylamino, Pyrrolidino, N-Hydroxy'ithylpiperazino, H, N- Dime thy 1-carboxamidomethylamino, Ν,Ν-üiäthylaminoäthylamino, Ar-methoxy, niedrig-Alkoxy, OZ, wobei Z ein Kation ist, oder OY, wobei Y für die Struktur

909887/1641 - 5* -

BAD ORIGINAL

N C=O

St

OR₁ » 1

CH- CO Ro

{ID

steht, bedeuten,

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, dass man
A. (a) eine Glyoxalatverbindung der Formel

C-C-R₈

(III)

C=O

"6

in der Rg Di-(niedrig-alkyl)-amino, N-Äthylphenäthylamino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N-Methylpiperazino, Piperazino, N-Phenylpiperazino, Piperidino, Cyclohexylamino, Pyrrolidino, Ar methoxy, niedrig-Alkoxy oder OZ, wobei Z ein Kation ist, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt,

(b) die so erhaltene α-Hydroxyverbindung der Formel

- 55 -909887/1641

Il

CH-C-R

'8

(IV)

in Gegenwart von Silberoxid mit einem Halogen-niedrig-alkan, Dihalogen-niedrig-alkan, Trihalogen-niedrig-alkan, Halogenniedrig-alken, Halogen-niedrig-alkin oder Ar-halogen-niedrigalkah zu einer a-alkylierten Verbindung der Formel

Rj

0R_Q0 CH-C-R

■8

(V)

in der R„ niedrig-Alkylj niedrig-A.lkenyl, niedrig-Alkinyl, Ar-niedrig-alkyl, Halogen-niedrig·= Alkyl oder Di.halogen-niedrigalkyl bedeutet, alkyliert oder gegebenenfalls die a-Hydroxyverbindung der Formel (IV) mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid einer niedrig-Alkansäure, niedrig-Alkensäure, niedrig-Alkinsäure aromatischen Säure, Ar-niedrig-alkansäur« oder Halcgen-niedrig-alkansäure zu einer a-acylierten

Verbintong der

909887/1641

' - 56 -

<ρθ

OR_1nO t lOit

CH__£.

-Rl

(VI)

in der R₁₀ niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinoyl, Aroyl, Ar-niedrig-alkanoyl oder Halogen-niedrigalkanoyl bedeutet, acyliert, gegebenenfalls

(c) diese α-alkylierte Verbindung der Formel (V) oder α-acylierte Verbindung der Formel (Vl), wenn M ein Ar-methoxy-rest ist, reduziert oder diese α-alkylierte Verbindung der Formel (V) oder α-acylierte Verbindung der Formel (VI), wenn M ein tert.-niedrig-Alkoxyrest ist, pyrolisiert, _un(J gegebenenfalls

(d) die so erhaltene freie, α-alkylierte oder α-acylierte Säure der Formel

COOH

(VII)

909887/1641 57 -

BAD

mit einer anorganischen Base unter Bildung der Salze der freien Säure, wobei M OZ darstellt, umsetzt oder gegebenenfalls diese freien Säuren mit Ammoniak, einem mononiedrig-Alkylamin, ölycosylamin^ Allylamin, Phenäthylamin, p-Chloranilin, l-Kthyl-2-aminomethylpiperidin, Tetrahydrofurfurylamin, Ar-niedrig-alkylamin, Anilin, p-3thoxyanilin, N-Hydroxyäthylpiperazin, N.N-Dlmethylcarboaamidomethylamin oder Ν,Ν-üiäthylaminoüthylamin unter Bildung einer Verbindung umsetzt, in der M eine Aminogruppe bedeutet, oder gegebenenfalls die freie Säure mit sich selber zu dem Anhydrid umsetzt, wobei man

(e) dann, wenn R,- oder Rg eine Hydroxy-, Amino- oder monosubstltuierte Aminogruppe enthalten sollen, anstelle der Hydroxygruppe einen Benzyloxysubstituenten und eine Nitrogruppe anstelle der Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe verwendet und nach der Stufe (b), (c) oder (d) die Benzyloxygruppe und/oder Nitrogruppe zu der Hydroxygruppe und/oder Aminogruppe -reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe zu dem gewünschten substituierten Aminosubstltuenten alkyliert, oder dass man

- 58 -909887/1641 bad

B. zur Herstellung von freien Säuren der Formel

C OH

(VIII)

in der R, Wasserstoff niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl oder niedrig-Alkanoyl, R₂ niedrig-Alkyl, R₅ Di-(niedrigalkyl)-amino oder niedrig-Alkoxy und Rg Halogenphenyl oder niedrig-Alkyl-thiophenyl bedeuten,

(a) eine Olyoxalatverbindung der Formel

C—Ar-methoxy

mit einem Alkaliborhydrid behandelt,

(b) die so erhaltene α-Hydroxyacetatverbindung der Formel

- 59 -

909 887/164

H₅-

OH 0 ; ti

.CH—C — Ar-methoxy

(X)

C=O ^R6

mit einem niedrig-Alkylhalogenid oder niedrig-Alkenylhalogenid zu einer α-alkylierten Acetatverbindung der Formel

Ar-methoxy

(XI)

in dsr Kj niedrig-Alkyl. oder niedrig-Alkenyl bedeutet, alkyliert oder gegebenenfalls diese a-Hydroxyacetatverbindung der Formel (X) mit einem niedrig-Alkansäureanhydrid zueiner a-acylierten Acetatverbindung der Formel

0
ti

-— C — Ar-raethoxy

(XII)

^R6

60 909887/1641

BAD ORIGINAL

in der R, niedrig-ilkanoyü bedeutet, acyliert und

(c) die so erhaltenen a-Hydroxyacr-ai - '. Ladungen, a-alkyli«r ten Acetat verbindungen oder α· acyli >.'tc-n Acetatverbindungen reduziert.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch .^ekoanzeichnet _s dass man
als Beduktiorstnittel in der Stufe A. (a; ein Alkaliborhydric,

Wasserstoff r. Gegenwart eines 'i.ydrieruPKSkatelysav o>-s, Zinkoce-.· A* uiriniumamalgam ^<rc:,,'?ndet,

. 61 -

9 0 3 i■ .5 7