TWI313682B - Mew prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

1313682 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有通式

之新穎化合物、其互變異構物及其鹽類，尤其是與無機或 有機酸或鹼化合之生理上可接受之鹽類，該等化合物具有 有用之性質，尤其是抑制凝血酶之活性。 【先前技術】 通式I化合物係專利W0 98/37075中所知之抑制凝血酶化合 物1-曱基-2-(4-脒基苯基胺甲基）_苯并咪也_5_基省酸⑼〜比 咬-N-2·教羰基乙基）_醯胺（η)

之前藥。根據本發明少a站丄、^ 則毛尤其適合於皮下給藥，因 們在皮下注射後有良 ,.3 ^ '' 又性，尤其是在皮下給藥時 在注射部位不會甚4 , ㈢產生任何局部不耐受性。 【發明内容】 因此， 本申請案係 關於上述通式I之新穎化合物 其互變 86744 1313682 異構物和其鹽類、及其製備法、含有該等藥理學上有效化 合物之醫藥組合物及其應用。 在上述通式I中： a) R|為氫原子，而尺為甲氧基羰基， 或 b) R'為氫原子或Cl-6-烷基，而R為羥基。 上述定義中所提及含有多於2個碳原子之烷基還包括其具 支鏈之異構物，例如異丙基、第三_丁基及異丁基。 較佳之通式I化合物為其中 a) R為氫原子’而R為甲氧基羰基，或 b) R'為氫原子或（^3-烷基，而尺為羥基’ 之化合物、其互變異構物及鹽類。 尤佳地化合物為1-曱基_2_[4_(泎羥基脒基）_苯基胺曱基]-苯 并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基醯胺、其 互變異構物及鹽類’尤其是其生理上可接受之鹽類。 尤佳的鹽類為化合物1_甲基_2_[4_(n-獲基脒基）_苯基胺曱 基]-苯并咪咬-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基）_醯 胺之馬來酸鹽、氫氯酸鹽及甲烷磺酸鹽。 其他尤佳的化合物為1-甲基_2_[4_(N_曱氧基羰基脒基）_苯 基胺甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸_(N_2_吡啶_N_2._羥羰基乙基）_ 醯胺、其互變異構物及鹽類，尤其是生理上可接受之鹽類。 尤佳的鹽類為化合物1-甲基_2-[4-(N-曱氧基羰基脒基苯 基胺曱基]-苯并咪唑-5-基-複酸-(N-2-吡啶-N-2-#呈羧基乙基）_ 醯胺之馬來酸鹽、曱烷續酸鹽及鈉鹽。 86744 1313682 例如 新穎之化合物可以其自身士 下述方法. 目身而δ已知《万法製備之 a.為製備其中R為羥基之通式〗化合物： 將在反應混合物視情况所形成之通式化合物

RO

(111) (其中R|如上文所定義’而Ζι為烷氧基或芳基烷氧基，. 如甲氧基、乙氧基、正·丙氧基、異丙氧基或《氧基： 或烷基硫或芳基烷基硫，諸如甲基硫基、乙基硫基、正 丙基硫或苄基硫） 土瓜 與通式 义胺化合物反應，適合在介於〇l15(rc之間（較佳介於加石 12〇°c之間）之溶劑（甲醇、乙醇、正丙醇、 广 丫鮮/水、迈 虱呋喃或二氧雜環已烷）中與通化合物或其對應酸加4 鹽（諸如碳酸銨鹽）進行反應。 、例如，專利W0 98/37075中揭示了通式IIHb合物及其製傾 法。 b.為製備其中R'為氫之通式J化合物： 用將通 利用水解作用、酸或鹼處理、熱解作用或氫解作 式化合物 86744 1313682

CV) (其中R如上文所定義，R” A丌丨 我 為可利用水解作用、酸或驗# 理、熱解作用或氫解作用轉化為羧基之基團） 轉化為其中R’為氫之通式j化合物。 可轉化為羧基之基團的實例肖紅 、…， 只例包括’例如被保護基團保进 义羧基，諸如其功能性衍生物 ^ u ^禾經取代或經取抖少 酿胺類、醋類、硫醋類、三甲其 、 —T基早矽烷酯類、原酸醋麴式 亞胺基酯類，其藉由水解作用 ν 三級醇之酯類，例如第三-丁基 有 用可万便地轉化為羧基，及 ' .、、、解作 例如节基冑’其藉由纟解作用可 帶有芳基燒基醇之醋類 方便地轉化為羧基。 水解作用於合適溶劑（諸如水、水/甲醇、水/ 丙醇、甲醇、乙醇、水/四氫呋 _ ^ ^ 酸(諸如氫氯酸、疏酸、磷酸、。:7 :―乳雜％已)中: 及其混合物)或驗(諸如氫氧化鋰Λ、广氯乙酸、三說乙自 在下，於介於-HTC至12(rc(例如/二孔化鈉或氫氧化卸W '間的溫度）下輕易地進行。 至’皿土反應混合物沸點i 如果式V化合物中的R”包含例如 #

其穿其，it可以滿卜主、A 弟丁基或第三-丁基I 基複基4了以視情泥在惰_ 苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃 力-虱甲烷、虱仿、 一 乳_%已烷）中之酸處理（自 86744 1313682 如二氟乙& '蟻酸、對甲苯錢、硫酸、氫氣酸、鱗酸或 少磷酸）’較佳介於_1〇。〇至⑽。。（例如代至阶溫度間）下 將^刀除，或亦可以視情況於惰性溶劑（諸如二氯甲烷、氯 、 苯甲苯、—乙醚、四氫呋喃或二氧雜環已烷）及較佳 在他化κ酸（諸如對甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸）存在 下，較佳在所用溶劑之沛點（例如40°C至120t溫度間）下以 熱解將其去除。 如果式V化合物中的R，，包含例如爷基或爷基氧基叛基，亦 可在合適溶劑(甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、 二甲基甲驢胺)中，於氯化作用之催化_ 巴^ )在下，較佳介於代至飢溫度（例如室溫）及！ 巴至5巴氫壓下’藉由氫解作用將此其去除。 法例如，在專利，咖75中揭示了通式V化合物及其製 c.為製備其中R為甲氧基羰基之通式Z化合物: 將通式化合物

(VI) (其中R’如上文所定義）與通式化合物 Z2~C〇〇Ch3 (v||)i 反應，其中 4為離核脫離基 例如齒素原予，如氯 溴或碘原子。 86744 -10- 1313682 該反應較佳在溶劑（諸如甲醇、乙 _ ^ —乳〒’元、四氫咕 喃、甲苯、二氧雜環已烷、二甲基亞砜或二甲基甲醯胺)中， 視需要在無機或三級有機鹼存在下’較佳介於阶至 溶劑沸點下進行。 (诸如岁室 中可以慣 在上又所述之反應中，任何所存在的反應基團 基羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基）在反應過程 用保護基團將其保護，反應後再將保護基團除去。 例如，羥基之保護基團可為三甲基單矽烷基、乙醯基、 苯甲醯基 '第三·丁基 '三苯甲基、苄基或四氫吡喃基，土 羧基之保護基團可為三甲基單矽烷基、干基、乙基、第 二-丁基、苄基或四氫p比喃基，以及 月女基、烷基胺基或亞胺基之保護基團可為乙醯基、三氟乙 醒基、苯甲醯基、乙氧基羰基、第三_ 丁氧基羰基'芊基氧 羰基、芊基、甲氧基芊基或2,4_二曱氧苄基，此外對於胺基 還可使用鄰苯二甲醯基。 任何使用之保護基團視情況可在隨後去除，例如介於 至1〇〇°C溫度間（較佳地10它至50°c溫度），在含水溶劑（例如 水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二氧雜環已烷/水）中，於酸（諸 如二氟乙酸、氫氣酸或硫酸）或鹼（氫氧化鋰、氫氧化鈉戋氫 氧化钾）存在下之進行水解作用；或在例如碘三甲基碎燒存 在下之進行醚分離。 然而’苄基、曱氧基芊基或芊基氧羰基較佳以氫解作用 去除’例如以存於溶劑（諸如曱醇、乙醇、乙酸乙酯、二曱 基甲酿胺、二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸）之催化劑（如他/木 86744 1313682 炭），視需要添加酸（如氫氯酸），於〇°c至50°c溫度（較佳為 室溫），及在1巴至7巴氫壓下（但較佳為3巴至5巴氫壓），以 虱將其去除。 甲氧基苄基還可以存於溶劑（諸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/ 水）之氧化劑（如硝酸鈽（IV)銨），在介於〇。(：至50°C溫度間（但 較佳為室溫）下去除。 然而’ 2,4-二甲氧基苄基較佳係以存於苯甲醚之三氟乙酸 中去除。 第二-丁基或弟二-丁氧基幾·基較佳係以酸（如三氟乙酸或 虱氣奴）處理去除’視情況可使用如二氯甲燒、二氧雜環已 烷或乙醚之溶劑。 鄰尽一甲酿基較佳係以存於溶劑（諸如甲醇、乙醇、異丙 醇、曱苯/水或一氧雜環已垸）中之肼或一級胺（諸如曱基胺、 乙基胺或正丁基胺），於介於2(TC至50°C之溫度下處理去除。 晞丙基氧羧基係在具有催化量之肆_(三苯膦）_鈀⑼處理， 較佳係在溶劑（諸如四氫吱喃）中，且較佳在過量鹼（諸如嗎 啉或1,3-雙甲酮）存在下，於介於〇t至1〇〇<t溫度下（較佳為 至/皿）及惰性氣體下去除，或以存於溶劑（諸如乙醇水溶液) 及視情況存有驗（諸如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛燒）中之-_ 苯膦）-鍺（I)氯化物於介於20°C至70。(：溫度下處理去除。— 起始物質之通 利 WO 98/37075 以文獻已知之方法可獲得文獻中已知作為 式III至VII之化合物，且該等製備法揭示於專 中。 除此之外，所得式Η匕合物可轉化為其鹽自，尤其是為醫 86744 -12 - 1313682 樂用涂π4- . 、 ’’與無機或有機酸轉化為生理上可接受之鹽類。 為此ϋ 6A 〆 勺可使用之酸包括’例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 鱗酸、 " 反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、甲 燒續酸或馬來酸。 另―外，如果因此所得式I化合物包含羧基，若需要，其後 β等化合物可與無機或有機鹼轉化為其鹽類，尤其是為醫 樂用途時，可轉化為生理上可接受之鹽類。為此目的之合 適驗包括，例如氫氧化納、氫氧化钾、環己胺、乙醇胺、 一乙醇胺和三乙醇胺。 正如則又已提及的，作為活性物質Η前藥之通式〗之新穎 化合物及其鹽類具有有用之性質，因為在口服或注射用藥 後，i們可轉化為抑制凝血酶活性物質η，明確言之，它們 之特徵在於其在皮下給藥後能有很好的耐受性。 例如，以皮下給藥方式研究比較化合物 Α=!-甲基-2-[4-(Ν-羥基脒基）_苯基胺甲基]_苯并咪唑_5_基_ 羧酸-(Ν-2-吡啶-Ν-2-乙氧基羰基乙基）_醯胺，及 B=l-甲基-2-[4-(Ν·甲氧基羰基脒基）_苯基胺曱基]-苯并咪唑 基-竣酸-(N-2Hn_2_經羰基乙基）_疏胺，與活性物質打 之耐受性程度： 連續三天將測試物質之溶液每天—次以皮下途徑分別給 藥於兩隻雌性兔（年齡：u至14週，重量：2•◦至3·5公斤）。在 給藥之同時，同一動物反側注射安慰劑溶液。最後給藥後48 小時殺死動物，並將其解剖。將給藥測試物質之注射部位 與安慰劑注射部位進行組織學上比較。 86744 -13 . 1313682 化合物II在注射部位產生清楚的發炎痕跡，與其相反的 是’化合物A和B則證實具有極好之局部耐受性。 為研究前藥A和B轉化為活性物質π之情況，在皮下給藥 後不同時間點，以K_EDTA針筒從每個測試動物之主要耳動 脈抽取1.〇毫升血液。將血液離心分離，並用同樣體積之〇·2Μ 氫氯酸將血漿酸化。此溶液儲存於_2〇它下。使用HpLC_MS/MS 儀器（Perkin Elmer Sciex API 300 LC-MS/MS 系統）測量活性物質 濃度。檢測極限為4奈克/毫升。以此方法已確定測試動物 在皮下注射後，前藥A和B可轉化為活性物質π。 從它們的藥理學性質來看，新穎化合物及其生理上可接 受鹽類適於預防和治療靜脈或動脈血栓性疾病，例如治療 深度腿部靜脈血栓症；預防繞道手術或血管成形術（ρτ(〇)Α) 後 < 再閉塞發生，及週邊動脈疾病閉塞，諸如肺栓塞、彌 散血管内凝結中之閉塞；防止冠狀動脈血栓症、中風及分 流血管或擴張血管的閉塞。此外，依據本發明之化合物適 用於i解血栓治療中抗血栓形成之助劑，諸如與或鏈 激酶聯合’以預防PT(C)A後之長期再狹窄；預防凝血依賴性 腫瘤轉移和增長，及纖維蛋白依賴性發炎流程，如關節炎。 以皮下途徑達此藥效所需之適當劑量為〇 〇3至1〇 〇毫克/公 斤，較佳為0.05至3.0毫克/公斤；以靜脈途徑為〇1至3〇毫克/ 公斤，較佳為0.3至1.〇毫克/公斤；以口服途徑為〇1至5〇 〇毫 克/公斤，較佳為0.3至1〇 〇毫克/公斤；每種情況每天給藥^至 心人。為此目的，依據本發明製備之化合物可視情況與其他 活性物質與一或多種惰性慣用載劑及/或稀釋液（例如玉米澱 86744 -14- 1313682

叔、乳糖、葡萄掉、料晶敏始I t 更脂祕、聚乙締㈣ 梨 ^ w乙鲜、水/丙二醇、水/山 水一醇、水/丙二醇、十六烷基硬脂醯醇、羧甲 二 或脂防物f (諸如硬脂肪）或其合適之混合物調配成 十貝用蓋侖製齋I , 4 、s 4、、各&、 _ 〇曰t或塗佈錠片、膠囊、粉末、懸浮液、 、、H王射液。為製備汪射液，較佳地，它們被摻入稀釋 、' ^水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇或 水/丙二醇。 【實施方式】 下列實例意在對本發明做更詳細之說明 實例1 基暴羧基脒基上苯基胺甲某1_笨并呋砷又真 羥基羰基

在室溫和攪拌下，將溶於175毫升水中之071克（170毫莫耳） 氫氧化鋰水合物之溶液加至溶於140毫升四氫呋喃中之850 克（15.24毫莫耳）1-甲基_2_(4_(队甲氧基羰基脒基）_苯基胺曱 基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-(^2-吡啶_N_2_羥基羰基乙基醯胺 (製備參見專利W0 98/37075)懸浮液中，由此所得清澈溶液再 於室溫下攪拌兩小時，然後使用旋轉蒸發器蒸發約三分之 —溶液，用約200毫升水稀釋剩餘溶液，並用氫氣酸調節pH 到5至6。抽氣過濾所沈澱之固體，並將其溶於曱醇與二氣 86744 -15- 1313682 甲统（1:1)混合液中，過濾掉未溶成分並蒸發濾液至乾燥。所 得產物於丙酮中磨碎，抽氣過濾，用丙酮和二乙醚清洗， 並乾燥。 產量：理論為80.5% C27H27N7Os (529.56) 質譜：（M+H)+=530 (M+H)-=528 (M+Na)+=552 Ή-NMR (d6-DMSO) ： δ = 2.61 (t, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.19 (t, 2H); 4.60 (d，2H); 6.76 (d，2H); 6.96 (m, 2H); 7.09 至 7.10 (m, 2H); 7.40 (d，1H); 7.47 (s，1H); 7.56 (t，1H); 7.80 (d，2H); 8.38 (m, 1H); 8.50至 9.20 (寬 d，21H) ppm ;未見叛基-H。 實例2 1-曱基J-[4-(N-甲氧基蒺基脒基茉甚胺甲基^苽并咪峙人其 -幾酸-(N-2-吡啶-N-2-輕基談基乙基V醯胺-甲烷績酸鹽 在室溫和攪拌下，將溶於5毫升水中之181毫克（189毫莫耳） 甲烷磺酸溶液加至溶於35毫升曱醇中之1〇〇克（189毫莫耳口_ 甲基-2-(4-(N-甲氧基羰基脒基）_苯基胺甲基）_苯并咪唑_5_基_ 羧酸-(N-2-吡啶_N_2_羥基羰基乙基）_脒懸浮液中，形成清1 溶液。1小時後將溶液過濾，將濾液蒸發至約1〇毫升，然後 逐滴加入丙酮至開始出現輕微混濁。室溫下再攪拌丨小'時 後，抽氣過濾所沈澱之產物，用丙酮和二乙醚清洗，並乾 燥。 產量：理論為84.7% 86744 -16- 1313682 C27H27N705x CH403S (625.67) 質譜：（M+H)+=530 (M+CH3S03-)=624 熔點：從214°C開始分解 實例3 甲基-2-「4-(N-甲氧羰基脒某V苯基胺曱基ι_苯并咪唑_5_某_ 羧酸-(N-2-吡啶-N-2-羥基羰某乙基醯胺-馬來酸鹽 類似於實例2，以1-甲基-2-(4-(N-甲氧羰基脒基）-苯基胺甲 基）-苯并咪唑-5-基-羧酸_(N_2-吡啶-N-2-羥基羰基乙基）-醯胺 及馬來酸製備之。 產量：理論為69.2% C27H27N705xC4H404 (645.63) 質譜：（M+H)+=530 (M-H)-=528 (M+C4H304-)=644 熔點：179-180°C 實例4

羥基羰基乙某V醢眩_鈿睡 在室溫和攪拌下，將溶於丨.0毫升水中之9〇6毫克（2·27莫耳） 氫氧化鈉落液加至溶於3〇毫升乙醇之12〇克（2·27毫莫耳）1·甲 土 2 (4 (Ν-甲氧裝基脒基）_苯基胺甲基）_苯并咪咬_5_基-叛酸_ (N-2-p比咬羥羰基乙基醯胺懸浮液中。緩慢將二乙趟— 滴滴加至所形成的澄清溶液中沈澱出產物，過濾後，用約汾 86744 -17- 1313682 毫升二乙醚洗產物，並在60 °C下乾燥。 產量：理論為72.3% 熔點：非晶形 C27H26N705Na X H20 (569.54) 元素分析： 計算值：C56.94 H4.96 N17.78 發現值：C56.68 H5.17 N17.55 'H-NM^dg-DMSO)^ =2.20 (t, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.10 (t, 2H); 4.60 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 7.00-7.13 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.48 (s，1H); 7.57 (t，1H); 7.80 (d，2H); 8.34 (m, 1H); 8.60-9.22 (寬 d, 2H) ppm。 實例5 1-甲基-2-「4- (N-輕基脒基）-苯基胺甲基1 —笨并味也_5_基_教酸_ (N-2-p比淀-N_2-乙氣某黢基乙基醯胺

ElO〇CJ，^s^rN 0

在攪拌下’將20.0克（41.45毫莫耳）1-甲基_2_(4-氰基-苯基胺 曱基）-苯并咪唑-5-基·羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基）_ 醯胺（製備參見專利W〇 98/37075)加入至溶於乙醇（5〇〇毫升）中 之HC1氣體溶液，用冰冷卻使之飽和，然後將冰浴除去，並 將混合物再攪拌5小時。然後使用旋轉蒸發器真空下蒸發反 應混合物，同時溫度保持在低於301。將殘餘物溶解於2〇〇 駕升乙醇中’緩慢加入2〇 〇克（丨卯毫莫耳）三乙胺，同時使用 冰冷卻。然後加入3.75克（54_〇毫莫耳）羥基胺-氫氣酸，並在 86744 -18 - 1313682 室溫下攪拌混合物2小時。抽氣過滤所沈殿之產物，並用乙 醇/二氯甲烷（2:1)進行再結晶。 產量：理論為61.5% 熔點：162-164°C C27H29N704 (515.58) 質譜：（M+H)+=516 (M+Na)+=538 Ή-NMR (d6-DMSO):5 =1.12 (t, 3H); 2.69 (t, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.98 (q, 2H); 4.22 (t, 2H); 4.52 (d, 2H); 5.55 (s,f, 2H); 6.43 (t, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.09^7.20 (m, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.48 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 9.24 (s, lH)ppm。 類似於實例5可製備下列化合物： 1-甲基-2-(4-(N-羥基脒基）-苯基胺甲基）_苯并咪唑_5_基-羧酸_ (N-2-吡啶-N-2-甲氧羰基乙基）_醯胺， 1-甲基-2-(4-(N-羥基脒基）_苯基胺甲基）_苯并咪唑_5_基-羧酸_ (N-2-p比症-N-2-正-丙基氧黢基乙基）_驢胺， 1-甲基-2-(4-(N-羥基脒基）_苯基胺甲基）_苯并咪唑_5_基-羧酸_ (N-2HN-2-異丙基氧談基乙基）_醯胺， 甲基_2_(4-(N-羥基脒基）_苯基胺甲基）_苯并咪唑冰基-羧酸_ (N-2-吡啶-N-2-正-丁基氧羰基乙基）_醯胺， 1-甲基-2-(4-(N-幾基脉基）_苯基胺甲基）.笨并味吐_5_基-叛酸_ (N-2HN-2-異丁基氧羰基乙基）_醯胺。 實例6 甲基-2二「4二咪唑 _5_ 基-幾酸-86744 -19- 1313682 m-2-吡啶-N-2-羥羰甚乙基）-醯胺 類似於實例1，以1-甲基-2-[4-(N-羥基脒基）-苯基胺甲基]_ 苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基;)_醯胺製 備之。 產量：理論為66.2% C25H25N704 (487.58) 質譜：（M+H)+=488 (M-H)-=486 (M+Na)+=510 實例7 U基-2-「4-(N-羥基脒基笨基胺甲基ι_ ^:并呋砷 '甚_勒締_ 0^-2-17比咬-N-2-乙氧基幾基乙基酿胺-氡潦.酸鹽 將152毫克（1.94莫耳）乙醯氯攪拌溶解於5〇毫升乙醇中，製 成溶於乙醇中之HC1溶液。室溫下將所得溶液加入在溶於5〇 毫升純乙醇之1_0克（1.94毫莫耳）丨_曱基_2_[4_(队羥基脒基）·苯 基胺曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙 基）-醯胺溶液中，然後使用旋轉蒸發器將其蒸發至約1〇毫升 <體積，然後在攪拌下一滴滴加入乙酸乙酯直至可觀察到 輕微混濁。混合物再攪拌約15小時，而後抽氣過滤沈殿產 物，再用二乙醚清洗，並乾燥。 產量：理論為78.3% 熔點：155-157°C 質譜：（M+H)+=516 (M+Na)+=538 86744 -20- 1313682 C27H29N704x HCl X H20 (570.05) 元素分析： 計算值：C56.89 H5.66 N17.20 Cl 6.22 發現值：C56.80 H5.67 N17.06 Cl 6.25 實例8 1-甲基-2-『4-(N-輕基脒基）-苯基胺甲基1 _笨并咪峻_5_基_游酸_ (N-2-吡啶-N-2-乙氣基羰基乙某V醯胺-馬來齡輮 將1_0克（1.94毫莫耳）1-甲基-2-(4-(N-羥基脒基）_苯基胺基甲 基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基）_醯 胺加熱溶於100毫升純乙醇中，並加入225毫克（1.94莫耳）馬 來酸。然後將溶液蒸發至約15毫升之體積，並在室溫下一 滴滴加入乙酸乙酯直至可觀察到輕微混濁。過夜攪拌後， 抽氣過濾沈澱之產物，用二乙醚清洗，並乾燥。 產量：理論為61.0% 熔點：非晶形 C27H29N704xC4H404 "fc 潜.（M+H)+=516 (M+Na)+=538 實例9 U.基逸基脒基）_苯基胺曱—蓋1_苯并咪唑基-幾酸_ 比咬乙氧基談基乙基臨月隻-甲垸確酸鹽 類似於實例8，以1 -甲基-2-[4-(Ν-羥基脒基）_苯基胺甲基]_ 苯并咪唑-5-基-羧酸-(Ν-2-吡啶-Ν-2-乙氧基羰基乙基）_醯胺和 曱烷磺酸製備之。 86744 •21 - 1313682 產量：理論為67.4% 熔點：128-130°C 質譜：（M+H)+=516 (M+Na)+=538 查imif含有75毫克活性物質^^ _ 組成： 活性物質 75.0毫克 甘露醇 50.0毫克 注射用水 10.0毫升 製備： 將活性物質及甘料溶於水卜將溶液包裝後冷束乾燦 將產物溶於注射用水可製得即時使用之溶液。 實例11 筅升金直35毫克活性物質之^燥安沲 组成： 活性物質 35.0毫克 ^ ^ ^ 100.0 毫克 注射用水 2.0毫升 製備： 將活性物質及甘露醇溶於水中。包裝後，將溶液冷凍乾 燥。 將產物溶於注射用水中可製得即時使用之溶液。 實例12 86744 -22· 1313682 含有50毫克活彳ϋ；質之 組成： 50.0毫克 98.0毫克 50.0毫克 15.0毫克 2.0毫克 ⑴活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙晞ρ比略燒酉同 ⑶硬脂酸鎂 215.0毫克 製備： 將⑴、（2)及⑶混合，並與⑷水溶液進行 添加至乾燥的顆粒狀材料中。由此混人:作用，將⑸ 片’在錠片雙面刻畫並且每―面上有凹痕&雙面攝壓成鍵 片劑直徑：9毫米。 實例13 含有350_毫克活性物質之録1 組成· ⑴活性物質 350.0毫克 (2) 乳糖 136.0毫克 (3) 玉米澱粉 80.0毫克 (4) 聚乙烯吡咯烷酮 3〇.〇毫克 ⑸硬脂酸鎂 ___4.0毫克 600.0毫克 將（1)、（2)及（3)混合’並與（4)水溶液進行粒化作用，將（5) 添加至乾燥的顆粒狀材料中。由此混合物雙面經擦壓成於 86744 -23 - 1313682 片，在錠片雙面刻畫並且每一面上有凹痕。 錠片直徑：12毫米。 實例14 含有50毫克活性物質之膠嚢 組成： (1)活性物質 50.0毫克 (2)乾玉米澱粉 58.0毫克 (3)粉末乳糖 50.0毫克 (4)硬脂酸鎂 2.0毫克 製備： 160.0毫克 以（3)將⑴磨碎。將磨碎物加入至⑺及（4)之混合物中並劇 烈攪拌。 在膠囊填塞機器中，將此粉末混合物裝入尺寸3之硬膠質 膠囊中。 實例15 含有350毫克活性物質之膠囊 組成： (1)活性物質 350.0毫克 (2)乾玉米澱粉 46.0毫克 ⑺粉末乳糖 30.0毫克 (4)硬脂酸鎂 4.0毫克 製備： 430.0毫克 86744 -24- 1313682 以（3)將（1)磨碎。將此磨碎物加入至⑺及（4)之混合物中並 劇烈攪拌。 在膠囊填塞機器中，將此粉末混合物裝入尺寸〇之硬膠質 膠囊中。 實例16 含有100毫克活性物質之栓劑 1栓劑含有： 活性物質 100.0毫克 聚乙二醇（分子量1500) 600.0毫克 聚乙二醇（分子量6000) 460.0毫克 單硬脂酸聚乙烯山梨糖酯 840.0毫克 2000.0毫克 86744 -25 -

Claims (1)

1. % 仅年4月修正替換頁 I313i6fi22ii55 5虎專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年6月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種通式為 ch3

   之化合物， 其中 a) R'為氫原子，及R為曱氧基羰基，或 b) R'為氫原子或Cw烷基，及R為羥基， 其中含有多於2個碳原子之烷基亦包括其具支鏈異構體， 及其互變異構物及鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項所述之通式〗化合物及其互變異構 體和鹽類’其中包含該具支鏈異構體之烷基為異丙基、三 級丁基或異丁基。 3. 如申請專利範圍第1項所述之通式][化合物及其互變異構 體和鹽類，其中 a) R’為氫原子，及R為曱氧基羰基，或 b) R'為氫原子或Cw-烧基，及R為羥基，而c3_炫基也包括異 丙基。 4. 一種化合物卜曱基_2-[4-(N-羥基脒基）-苯基胺曱基]-苯并 咪嗤-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基）-醯胺，及 其互變異構體和鹽類。 86744-980622.doc βΙ313682 ^ 5· 一種化合物丨-甲基-2-[4-(Ν-甲氧基羰基脒基）_笨基胺曱 基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(Ν-2-吡啶-Ν-2-羥基羰基乙基>醯 胺，及其互變異構體和鹽類。 6. —種根據如申請專利範圍第1至5項中任一項化合物之生 理上可接受之鹽類。 7. —種化合物1-曱基-2-[4-(Ν-羥基脒基）_苯基胺曱基卜苯并 咪唑-5-基-羧酸_(Ν_2_吡啶_Ν_2_乙氧基羰基乙基广醯胺之馬 來酸鹽、氫氯酸鹽及甲烷磺酸鹽。 8· —種化合物L曱基冬[4_(乂曱氧基羰基脒基）_苯基胺甲 基]-本开咪唑_5_基_羧酸_(Ν_2_吡啶-Ν_2_羥基羰基乙基）_醯 胺之馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及鈉鹽。 9. -種醫藥組合物’其包含如申請專利範圍第⑴項中任 項之化合物或如申請專利範圍第7至8項中任一項之 Λ可視情況混與一或多種惰性载體及/或稀釋劑。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其係以皮下給藥。 U·一種如申請專利範圍第1至5項令任-項之化合物或如申 請專利範圍第7至8項中任—項之鹽類之應用，其係用以製 備具有抑制凝血酶活性之醫藥組合物。 12.^申料利範圍第叫之應用，其係用以製備皮下給藥之 醫樂組合物。 13. 種裝備如申请專利範圍第9項之醫藥組合物之方法，其 \ :藉由非化學方法，將如申請專利範圍第1至5項中 、化口物或如申請專利範圍第7至8項中任一項之 員摻入一或多種惰性載體及/和稀釋劑。 86744-980622.doc 1313682 月修正替換頁I 4·種製備如申請專利範圍第1至5項中任—項之化合物之 方法’其特徵在於： 1為製備其中R為羥基之通式j化合物：將在反應混合物中 視情況所形成之通式化合物

   (III), ⑼中R'如f請專利範圍第1項中所^義，且4為燒氧基或 方基烧氧基’例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧 基或爷基氧基，或燒基硫或芳基炫基硫，例如甲基硫、乙 基硫、正-丙基硫或苯基硫） 與通式： H^N - OH {iv) 之胺化合物反應，或 b.為製備其中RI為氫之通式1化合物：藉由水解作用、 鹼處理、熱解作用或氫解作用將通式化合物 3 CH,

   (V), R"為可藉由水解 (其中R如申請專利範圍第1項中所定義 86744-980622.doc B13682 V 作用、酸或鹼處理、熱解作用哎i鲢你田±± • - 4虱解作用轉化為羧基之基 團） 轉化為其中R'為氫之通式Ϊ化合物，或 C.為製備其中R為甲氧基羰基之通化合物： 將通式化合物

   (其中R，如申請專利範圍第1項中所定義） 與通式： 2z - COOCH3 (Vi I), 之化合物反應，其中 厶為離核脫離基，例如！|原子，如氯、溴或碘原子， 且如果需要，所得式I化合物可轉化為其鹽類，尤其是用 於醫藥用途時，可與無機或有機酸或鹼轉化為其生理上可 接受之鹽類。 86744-980622.doc