CN100391957C - 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途 - Google Patents
1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100391957C CN100391957C CNB038185946A CN03818594A CN100391957C CN 100391957 C CN100391957 C CN 100391957C CN B038185946 A CNB038185946 A CN B038185946A CN 03818594 A CN03818594 A CN 03818594A CN 100391957 C CN100391957 C CN 100391957C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- acid
- formula
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明关于具有通式(1)的新颖化合物、其互变异构物及其盐类，尤其是其与无机的或有机的酸或碱的生理上可接受的盐类，其中R′及R如权利要求1中所定义，这些化合物具有有用的性质，尤其是抑制凝血酶的活性。
Description
本发明关于具有通式
的新颖化合物、其互变异构物及其盐类，尤其是与无机或有机的酸或碱化合的生理上可接受的盐类，这些化合物具有有用的性质。
先前技术
通式I化合物是由WO 98/37075中所已知的抑制凝血酶化合物1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-羟羰基乙基)-酰胺(II)
的前药。根据本发明的前药尤其适合于皮下给药，因为它们在皮下注射后有良好的耐受性，尤其是在皮下给药时，在注射部位不会产生任何局部不耐受性。
发明内容
因此，本申请案主题关于上述通式I的新颖化合物、其互变异构物和其盐类、及其制备法、含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。
在上述通式I中：
a)R′为氢原子，而R为甲氧基羰基，
或
b)R′为氢原子或C1-6-烷基，而R为羟基。
上述定义中所提及的含有多于2个碳原子的烷基还包括其具有支链的异构物，例如异丙基、叔-丁基及异丁基。
优选的通式I化合物为其中
a)R′为氢原子，而R为甲氧基羰基，或
b)R′为氢原子或C1-3-烷基，而R为羟基，的化合物、其互变异构物及盐类。
尤佳的化合物为1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺、其互变异构物及盐类，尤其是其生理上可接受的盐类。
尤佳的盐类为化合物1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺的马来酸盐、盐酸盐及甲磺酸盐。
其他尤佳的化合物为1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-羟羰基乙基)-酰胺、其互变异构物及盐类，尤其是生理上可接受的盐类。
尤佳的盐类为化合物1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-羟羰基乙基)-酰胺的马来酸盐、甲磺酸盐及钠盐。
新颖的化合物可以其本身已知的方法制备，例如下述方法：
a.为制备其中R为羟基的通式I化合物：
将视情况在反应混合物中所形成的通式(III)化合物与通式(IV)的胺进行反应
式(III)中R′如上文所定义，而Z1为烷氧基或芳基烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基或苄基氧基，或烷基硫基或芳烷基硫基，诸如甲基硫基、乙基硫基、正-丙基硫或苄基硫基，
H2N-OH (IV)
反应适合在介于0及150℃之间优选介于20及120℃之间的溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、水、甲醇/水、四氢呋喃或二噁烷中与通式III化合物或其对应酸加成盐诸如碳酸铵盐进行反应。
通式III化合物及其制备法已描述于例如WO 98/37075中。
b.为制备其中R′为氢的通式I化合物：
通过水解作用、用酸或碱处理、热解作用或氢解作用而将通式(V)化合物转化为其中R′为氢的通式I化合物，
式(V)中R如上文所定义，R″为通过水解作用、用酸或碱处理、热解作用或氢解作用而可转化为羧基的基团。
可转化为羧基的基团的实例包括，例如通过保护基团保护的羧基，诸如其功能性衍生物，例如未取代的或经取代的酰胺、酯、硫酯、三甲基硅烷酯、原酸酯或亚胺基酯，其通过水解作用可方便地转化为羧基，
与叔醇的酯，例如叔-丁基酯，其通过酸处理或热解作用可方便地转化为羧基，及
与芳基烷醇的酯类，例如苄基酯，其通过水解作用可方便地转化为羧基。
水解作用于合适溶剂诸如水、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇、乙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在有酸诸如氢氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸及其混合物或有碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在介于-10℃至120℃例如室温至反应混合物沸点之间的温度下适宜地进行。
如果式V化合物中的R″包含例如叔-丁基或叔-丁基氧基羰基，则可视情况在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃或二噁烷中使用酸诸如三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢氯酸、磷酸或多磷酸，优选在-10℃至120℃例如0℃至60℃温度之间进行处理将其裂解；或也可以视情况在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中并优选在有催化剂的酸诸如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸存在下，优选在所用溶剂的沸点例如40℃至120℃温度之间以热解将其裂解。
如果式V化合物中的R″包含例如苄基或苄基氧基羰基，则可在合适溶剂如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，在有氢化催化剂诸如钯/木炭存在下，优选介于0℃至50℃温度例如室温及1巴至5巴氢压下，通过氢解作用而裂解。
通式V化合物及其制法例如，描述于WO 98/37075中。
c.为制备其中R为甲氧基羰基的通式I化合物：
将通式(VI)化合物与通式(VII)化合物反应
式(VI)中R′如上文所定义(VII)
Z2-COOCH3 (VII)
(式VII)中
Z2为离核的脱离基，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子。
该反应优选在溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，视需要在有无机碱或叔有机碱存在下，优选介于20℃至所用溶剂沸点间的温度下进行。
在上文所述的反应中，必要时所存在的反应基团诸如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基在反应过程中可以通过惯用的保护基将其保护，反应后再将保护基团除去。
例如，羟基的保护基团有三甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔-丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基，
羧基的保护基团有三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔-丁基、苄基或四氢吡喃基，以及
氨基、烷氨基或亚氨基的保护基团有乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、苄基氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧苄基，此外对于氨基还可使用苯二甲酰基。
对于所使用的保护基团视情况可在随后去除，例如在0℃至100℃温度间优选10℃至50℃温度间，在含水溶剂例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸诸如三氟乙酸、氢氯酸或硫酸或碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行水解作用；或在例如有碘三甲基硅烷存在下通过醚而裂解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄基氧羰基的裂解优选以氢解作用裂解，例如在溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中的有催化剂如钯/木炭存在下，视需要添加酸如氢氯酸，于0℃至50℃温度优选为室温，及在1巴至7巴氢压下但优选为3巴至5巴的氢压下，进行氢解。
甲氧基苄基的裂解也可以在溶剂诸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水中，在有氧化剂如硝酸铈(IV)铵的存在下，在介于0℃至50℃温度间(但优选为室温)下进行。
然而，2，4-二甲氧基苄基的裂解优选是在苯甲醚中有三氟乙酸存在下进行。
叔-丁基或叔-丁氧基羰基的裂解优选是以酸如三氟乙酸或氢氯酸进行处理，视情况可使用如二氯甲烷、二噁烷或乙醚的溶剂。
邻苯二甲酰基的裂解优选是在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中有肼或伯胺诸如甲基胺、乙基胺或正丁基胺存在下，在20℃至50℃的温度下进行。
烯丙基氧羰基的裂解是在具有催化量的肆-(三苯基膦)-钯(0)存在下进行处理，优选是在溶剂诸如四氢呋喃中，并优选在有过量碱诸如吗啉或1，3-双甲酮的存在下，在介于0℃至100℃温度下，优选为室温及惰性气体下进行，或者在溶剂诸如乙醇水溶液中及视情况有碱诸如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中有催化剂量的三-(三苯膦)-钯(I)氯化物存在下在介于20℃至70℃温度下进行处理。
以文献已知的方法可获得文献中已知的作为起始物质使用的通式III至VII的化合物，且其制备法揭示于WO 98/37075中。
此外，所得式I化合物可转化为其盐类，尤其是对医药用途时，与无机的或有机的酸转化为生理上可接受的盐类。为此目的可使用的酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸或马来酸。
另外，如果因此所得式I新化合物包含羧基，若需要，其后这些化合物可与无机的或有机的碱转化为其盐类，尤其是对医药用途时，可转化为生理上可接受的盐类。为此目的的合适碱包括，例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
正如前文已提及的，作为活性物质II前药的通式I的新颖化合物及其盐类具有有用的性质，因为在口服或非肠胃用药后，它们可转化为抑制凝血酶的活性物质II，明确言之，它们的特征在于其在皮下给药后能有很好的耐受性。
例如，对下面化合物：
A＝1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，及
B＝1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶-N-2-羟羰基乙基)-酰胺，以皮下给药方式研究与活性物质II的耐受性程度：
连续三天将测试物质的溶液每天一次以皮下途径分别给药于两只家兔(年龄：11至14周，重量：2.0至3.5公斤)。在给药的同时，同样的动物双侧注射安慰剂溶液。最后给药后48小时杀死动物，并将其解剖。将给药测试物质的注射部位与安慰剂注射部位进行组织学上的比较。
与在注射部位产生明显的发炎痕迹的化合物II相反，化合物A和B则证实具有极好的局部耐受性。
为研究前药A和B转化为活性物质II的情况，在皮下给药后不同时间点，以K-EDTA针筒从每个测试动物的主要耳动脉抽取1.0毫升血液。将血液离心分离，并用同样体积的0.2M盐酸将血浆酸化。此溶液储存于-20℃下。使用HPLC-MS/MS仪器(Perkin Elmer Sciex API 300LC-MS/MS系统)测量活性物质II的浓度。检测极限为4ng/ml。以这种方法确定测试动物在皮下注射后，前药A和B可转化为活性物质II。
从它们的药理学性质来看，新颖化合物及其生理上可接受盐类适于预防和治疗静脉或动脉血栓性疾病，例如治疗深度腿部静脉血栓症；预防绕道手术或血管成形术(PT(C)A)后的再闭塞发生，及周边动脉疾病闭塞，诸如肺栓塞、弥散性血管内凝结；防止冠状动脉血栓症、中风及防止分流血管或扩张血管的闭塞。此外，依据本发明的化合物适用于血栓治疗中抗血栓形成的助剂，诸如与rt-PA或链激酶联合，以预防PT(C)A后的长期再狭窄；预防凝血依赖性肿瘤的转移和增长，及纤维蛋白依赖性炎症过程，如关节炎。
以皮下途径达到药效所需的适当剂量为0.03至10.0毫克/公斤，优选为0.05至3.0毫克/公斤；以静脉途径为0.1至3.0毫克/公斤，优选为0.3至1.0毫克/公斤；以口服途径为0.1至50.0毫克/公斤，优选为0.3至10.0毫克/公斤；每种情况下每天给药1至4次。为此目的，依据本发明制备的化合物可视情况和其他活性物质以及一种或多种惰性惯用载剂和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、水/丙二醇、十六烷基硬脂酰醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(诸如硬脂肪)或其合适的混合物进行配制成惯用的盖伦制剂，如普通或涂布片剂、胶囊、粉剂、悬浮液剂、栓剂或注射液。为制备注射液，优选地，它们要掺入稀释液如水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇或水/丙二醇。
实施方式
下列实例意在对本发明进行更详细的说明。
实施例1
1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶
基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺
在室温和搅拌下，将溶于175毫升水中的0.71克(17.0毫摩尔)氢氧化锂水合物的溶液加至在140毫升四氢呋喃中的8.50克(15.24毫摩尔)1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧羰基乙基)-酰胺(制备参见WO 98/37075)的悬浮液中，由此所得清澈溶液再于室温下搅拌两小时，然后使用旋转蒸发器蒸发约三分之一体积，用约200毫升水稀释剩余溶液，并用氢氯酸调节pH到5至6。抽吸过滤所沉淀的固体，并将其溶于甲醇与二氯甲烷(1∶1)混合液中，过滤掉未溶成分并蒸发滤液至干燥。所得产物于丙酮中研制，抽吸过滤，用丙酮和二乙醚清洗，并干燥。
产量：理论值的80.5％
C27H27N7O5(529.56)
质谱：(M+H)+＝530
(M+H)-＝528
(M+Na)+＝552
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.61(t，2H)；3.58(s，3H)；3.77(s，3H)；4.19(t，2H)；4.60(d，2H)；6.76(d，2H)；6.96(m，2H)；7.09至7.10(m，2H)；7.40(d，1H)；7.47(s，1H)；7.56(t，1H)；7.80(d，2H)；8.38(m，1H)；8.50至9.20(宽d，21H)ppm；未见羧基-H。
实施例2
1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶
基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺-甲磺酸盐
在室温和搅拌下，将溶于5毫升甲醇中的181毫克(1.89毫摩尔)甲烷磺酸溶液加至在35毫升甲醇中的1.00克(1.89毫摩尔)1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羟基羰基乙基)-脒的悬浮液中，形成清澈溶液。1小时后将溶液过滤，将滤液蒸发至约10毫升，然后逐滴加入丙酮至开始出现轻微混浊。室温下再搅拌1小时后，抽吸过滤所沉淀的产物，用丙酮和二乙醚清洗，并干燥。
产量：理论值的84.7％
C27H27N7O5×CH4O3S(625.67)
质谱：(M+H)+＝530
(M+CH3SO3 -)-＝624
熔点：从214℃开始分解
实施例3
1-甲基-2-[4-(N-甲氧羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺-马来酸盐
类似于实施例2，由1-甲基-2-[4-(N-甲氧羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺及马来酸制备。
产量：理论值的69.2％
C27H27N7O5×C4H4O4(645.63)
质谱：(M+H)+＝530
(M-H)-＝528
(M+C4H3O4 -)-＝644
熔点：179-180℃
实施例4
1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶
基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺-钠盐
在室温和搅拌下，将溶于1.0毫升水中的90.6毫克(2.27毫摩尔)氢氧化钠溶液加至在30毫升乙醇中的1.20克(2.27毫摩尔)1-甲基-2-[4-(N-甲氧羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羟羰基乙基)-酰胺的悬浮液中。缓慢将二乙醚滴加至所形成的澄清溶液中析出产物，过滤后，用约20毫升二乙醚洗涤产物，并在60℃下干燥。
产量：理论值的72.3％
熔点：非晶形
C27H26N7O5Na×H2O(569.54)
元素分析：
计算值：C56.94 H4.96 N17.78
发现值：C56.68 H5.17 N17.55
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.20(t，2H)；3.59(s，3H)；3.76(s，3H)；4.10(t，2H)；4.60(d，2H)；6.77(d，2H)；7.00-7.13(m，3H)；7.17(d，1H)；7.38(d，1H)；7.48(s，1H)；7.57(t，1H)；7.80(d，2H)；8.34(m，1H)；8.60-9.22(宽d，2H)ppm。
实施例5
1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
在搅拌下，将20.0克(41.45毫摩尔)1-甲基-2-(4-氰基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(制备参见WO98/37075)加入至冰冷却下的乙醇(500毫升)中的HCl气体的饱和溶液，然后除去冰浴，并将混合物再搅拌5小时。然后使用旋转蒸发器真空下蒸发反应混合物，同时温度保持在低于30℃。将残余物溶解于200毫升乙醇中，在冰冷却下缓慢加入20.0克(198毫摩尔)三乙胺。然后加入3.75克(54.0毫摩尔)盐酸羟胺，并在室温下搅拌混合物2小时。抽吸过滤所沉淀的产物，并用乙醇/二氯甲烷(2∶1)进行再结晶。
产量：理论值的61.5％
熔点：162-164℃
C27H29N7O4(515.58)
质谱：(M+H)+＝516
(M+Na)+＝538
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.12(t，3H)；2.69(t，2H)；3.76(s，3H)；3.98(q，2H)；4.22(t，2H)；4.52(d，2H)；5.55(s，宽，2H)；6.43(t，1H)；6.70(d，2H)；6.89(d，1H)；7.09至7.20(m，2H)；7.40(m，3H)；7.48(s，1H)；7.55(t，1H)；8.40(m，1H)；9.24(s，1H)ppm。
类似于实施例5可制备下列化合物：
1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-甲氧羰基乙基)-酰胺，
1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-正-丙基氧羰基乙基)-酰胺，
1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-异丙基氧羰基乙基)-酰胺，
1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-正-丁基氧羰基乙基)-酰胺，
1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-异丁基氧羰基乙基)-酰胺。
实施例6
1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-羟羰基乙基)-酰胺
类似于实施例1，由1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。
产量：理论值为66.2％
C25H25N7O4(487.5 8)
质谱：(M+H)+＝488
(M-H)-＝486
(M+Na)+＝510
实施例7
1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-氢氯酸盐
将152毫克(1.94摩尔)乙酰氯搅拌溶解在5.0毫升乙醇中而制成乙醇中的HCl溶液。室温下将所得溶液加入溶于50毫升无水乙醇中的1.0克(1.94毫摩尔)1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶液中，然后使用旋转蒸发器将其蒸发至约10毫升的体积，然后在搅拌下滴加入乙酸乙酯直至可观察到轻微混浊。混合物再搅拌约15小时，而后抽吸过滤沉淀产物，再用二乙醚清洗，并干燥。
产量：理论值为78.3％
熔点：155-157℃
质谱：(M+H)+＝516
(M+Na)+＝538
C27H29N7O4×HCl×H2O(570.05)
元素分析：
计算值：C56.89 H5.66 N17.20 C16.22
发现值：C56.80 H5.67 N17.06 C16.25
实施例8
1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-马来酸盐
将1.0克(1.94毫摩尔)1-甲基-2-(4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺加热下溶于100毫升无水乙醇中，并加入225毫克(1.94摩尔)马来酸。然后将溶液蒸发至约15毫升的体积，并在室温下滴加入乙酸乙酯直至可观察到轻微混浊。搅拌过夜后，抽吸过滤沉淀的产物，用二乙醚清洗，并干燥。
产量：理论值为61.0％
熔点：非晶形
C27H29N7O4×C4H4O4
质谱：(M+H)+＝516
(M+Na)+＝538
实施例9
1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基
-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-甲磺酸盐
类似于实施例8，由1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺和甲磺酸制备。
产量：理论值为67.4％
熔点：128-130℃
质谱：(M+H)+＝516
(M+Na)+＝538
实施例10
每10毫升含有75毫克活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质 75.0毫克
甘露醇 50.0毫克
注射用水 10.0毫克
制备：
将活性物质及甘露醇溶于水中。将溶液灌装后冰冻干燥。将产物溶于注射用水可制得即时使用的溶液。
实施例11
每2毫升含有35毫克活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质 35.0毫克
甘露醇 100.0毫克
注射用水 2.0毫克
制备：
将活性物质及甘露醇溶于水中。灌装后，将溶液冷冻干燥。
将产物溶于注射用水中可制得即时使用的溶液。
实施例12
含有50毫克活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质 50.0毫克
(2)乳糖 98.0毫克
(3)玉米淀粉 50.0毫克
(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0毫克
(5)硬脂酸镁 2.0毫克
215.0毫克
制备：
将(1)、(2)及(3)混合，并与(4)的水溶液进行粒化，将(5)添加至干燥的颗粒状材料中。由此混合物挤压成片，双平面，有两刻面并且一面上有凹痕。
片剂直径：9毫米。
实施例13
含有350毫克活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质 350.0毫克
(2)乳糖 136.0毫克
(3)玉米淀粉 80.0毫克
(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0毫克
(5)硬脂酸镁 4.0毫克
600.0毫克
将(1)、(2)及(3)混合，并与(4)的水溶液进行粒化，将(5)添加至干燥的颗粒状材料中。由此混合物挤压成片，双平面，并有双刻面画，一面上有凹痕。
片剂直径：12毫米。
实施例14
含有50毫克活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质 50.0毫克
(2)干玉米淀粉 58.0毫克
(3)粉末乳糖 50.0毫克
(4)硬脂酸镁 2.0毫克
160.0毫克
制备：
将(1)与(3)磨碎。将磨碎物加入由(2)及(4)组成的混合物中并剧烈搅拌。
在胶囊填塞机器中，将此粉末混合物装入3号尺寸的硬胶质胶囊中。
实施例15
含有350毫克活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质 350.0毫允
(2)干玉米淀粉 46.0毫克
(3)粉末乳糖 30.0毫克
(4)硬脂酸镁 4.0毫克
430.0毫克
制备：
将(1)与(3)磨碎。将此磨碎物加入至由(2)及(4)组成的混合物中并剧烈搅拌。
在胶囊填塞机器中，将这粉末混合物装入0号尺寸的硬质胶囊中。
实施例16
含有100毫克活性物质的栓剂
1栓剂含有：
活性物质 100.0毫克
聚乙二醇(分子量1500) 600.0毫克
聚乙二醇(分子量6000) 460.0毫克
单硬脂酸聚乙烯山梨糖酯 840.0毫克
2000.0毫克
Claims (17)
1.一种通式为
的化合物，及其互变异构体及生理上可接受的盐类
其中
a)R′为氢原子，及R为甲氧基羰基，或
b)R′为C1-6-烷基，及R为羟基，
其中含有多于2个碳原子的烷基也包括其具有支链的异构体。
2.如权利要求1所述的通式I化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中含有多于2个碳原子的烷基是异丙基、叔丁基或异丁基。
3.如权利要求1或2所述的通式I化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐类，其中
a)R′为氢原子，及R为甲氧基羰基，或
b)R′为C1-3-烷基，及R为羟基，其中C3-烷基也包括异丙基。
4.化合物1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，及其互变异构体和生理上可接受的盐类。
5.化合物1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺，及其互变异构体和生理上可接受的盐类。
6.根据权利要求1至4中任一项化合物的生理上可接受的盐类。
7.化合物1-甲基-2-[4-(N-羟基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-乙氧基羰基乙基)-酰胺的马来酸盐、氢氯酸盐及甲磺酸盐。
8.化合物1-甲基-2-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基-N-2-羟基羰基乙基)-酰胺的马来酸盐、甲磺酸盐及钠盐。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项的化合物或权利要求6至8中任一项的盐类，任选与一种或多种惰性载体及/或稀释剂混合。
10.一种权利要求1至5中任一项的化合物或权利要求6至8中任一项的盐类在制备一种具有抑制凝血酶活性作用的药物制剂中的应用。
11.如权利要求10的应用，其用于制备皮下给药的药物制剂。
12.一种制备权利要求9的药物制剂的方法，其特征在于以非化学方法，将权利要求1至5中任一项的化合物或权利要求6至8中任一项的盐类，与一种或多种惰性载体和/或稀释剂加工。
13.一种制备权利要求1至8中任一项的化合物的方法，其特征在于：
a.为制备其中R为羟基的通式I化合物：将任选在反应混合物中所形成的通式(III)化合物与通式(IV)的胺化合物反应
其中R′如权利要求1-3中任一项所定义的，且Z1为烷氧基或芳烷氧基，或烷基硫基或芳烷基硫基，
H2N-OH (IV)，
b.为制备其中R′为氢的通式I化合物：通过水解作用、用酸或碱处理、热解作用或氢解作用而将通式(V)化合物转化为其中R′为氢的通式I化合物，
其中R如权利要求1-3中任一项所定义的，R″为通过水解作用、以酸或碱处理、热解作用或氢解作用可转化为羧基的基团，或
c.为制备其中R为甲氧基羰基的通式I化合物：
将通式(VI)化合物与通式(VII)化合物反应：
其中R′如权利要求1-3任一项所定义的
Z2-COOCH3 (VII)，
其中
Z2为离核的脱离基，任选地，获得的通式I化合物使用无机的或有机的酸或碱转化为其生理上可接受的盐类。
14.权利要求13的方法，其中Z1为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基或苄基氧基。
15.权利要求13的方法，其中Z1为甲基硫基、乙基硫基、正-丙基硫基或苄基硫基。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其中Z2为卤原子。
17.权利要求16的方法，其中Z2为氯、溴或碘原子。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10235639.4 | 2002-08-02 | ||
| DE10235639A DE10235639A1 (de) | 2002-08-02 | 2002-08-02 | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1675193A CN1675193A (zh) | 2005-09-28 |
| CN100391957C true CN100391957C (zh) | 2008-06-04 |
Family
ID=30469409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038185946A Expired - Fee Related CN100391957C (zh) | 2002-08-02 | 2003-07-28 | 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6900229B2 (zh) |
| EP (1) | EP1529041B1 (zh) |
| JP (1) | JP4230453B2 (zh) |
| KR (1) | KR101110088B1 (zh) |
| CN (1) | CN100391957C (zh) |
| AR (1) | AR040763A1 (zh) |
| AT (1) | ATE342265T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003255304B2 (zh) |
| BR (1) | BR0313179A (zh) |
| CA (1) | CA2494024C (zh) |
| CY (1) | CY1105734T1 (zh) |
| DE (2) | DE10235639A1 (zh) |
| DK (1) | DK1529041T3 (zh) |
| EA (1) | EA008249B1 (zh) |
| ES (1) | ES2274300T3 (zh) |
| HK (1) | HK1081553A1 (zh) |
| IL (1) | IL166584A (zh) |
| MX (1) | MXPA04012945A (zh) |
| PL (1) | PL218430B1 (zh) |
| PT (1) | PT1529041E (zh) |
| TW (1) | TWI313682B (zh) |
| WO (1) | WO2004014894A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200409940B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103420994A (zh) * | 2012-05-24 | 2013-12-04 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| CA2657266A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
| CA2657269A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| CN102875529B (zh) * | 2011-07-15 | 2015-04-22 | 天津药物研究院 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法 |
| ES2611610T3 (es) * | 2011-07-25 | 2017-05-09 | Develco Pharma Schweiz Ag | Ésteres de ácidos amidoxima-carboxílicos de dabigatrán como profármacos y su utilización como un medicamento |
| WO2014012236A1 (zh) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102766134B (zh) * | 2012-07-19 | 2014-06-25 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2016019848A1 (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
| CN111440149A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-07-24 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655439A2 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation |
| CN1248251A (zh) * | 1997-02-18 | 2000-03-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| US6414008B1 (en) * | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-08-02 DE DE10235639A patent/DE10235639A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-28 JP JP2004526797A patent/JP4230453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/EP2003/008289 patent/WO2004014894A1/de active IP Right Grant
- 2003-07-28 PT PT03784088T patent/PT1529041E/pt unknown
- 2003-07-28 PL PL373088A patent/PL218430B1/pl unknown
- 2003-07-28 MX MXPA04012945A patent/MXPA04012945A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 AU AU2003255304A patent/AU2003255304B2/en not_active Ceased
- 2003-07-28 DK DK03784088T patent/DK1529041T3/da active
- 2003-07-28 EP EP03784088A patent/EP1529041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 CN CNB038185946A patent/CN100391957C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 ES ES03784088T patent/ES2274300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 CA CA2494024A patent/CA2494024C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 EA EA200500261A patent/EA008249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 BR BR0313179-3A patent/BR0313179A/pt active Pending
- 2003-07-28 KR KR1020057001873A patent/KR101110088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 AT AT03784088T patent/ATE342265T1/de active
- 2003-07-28 DE DE50305374T patent/DE50305374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 US US10/631,645 patent/US6900229B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-01 AR AR20030102774A patent/AR040763A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-01 TW TW092121155A patent/TWI313682B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-08 ZA ZA200409940A patent/ZA200409940B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-31 IL IL166584A patent/IL166584A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 US US11/056,029 patent/US7189743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-16 HK HK06101987A patent/HK1081553A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-10-24 CY CY20061101538T patent/CY1105734T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655439A2 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation |
| CN1248251A (zh) * | 1997-02-18 | 2000-03-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103420994A (zh) * | 2012-05-24 | 2013-12-04 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103420994B (zh) * | 2012-05-24 | 2016-04-06 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100391957C (zh) | 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途 | |
| KR101221864B1 (ko) | 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| RU2262339C2 (ru) | Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) | |
| JPH0526782B2 (zh) | ||
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| US5010084A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| CA1039745A (en) | Glutamyl amide derivatives of dopamine | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| AU781283B2 (en) | New crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED 15) | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| GB2184444A (en) | Indole derivatives | |
| US3069318A (en) | 2-lower alkyl-4, 5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamides and antitussive compositions | |
| JPH02111777A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| JPH06107546A (ja) | Ａｄｍ耐性解除剤 | |
| JPH0753527A (ja) | 置換ピリミジン誘導体、その製造方法、及び鎮痛・抗炎症剤 | |
| JPH04501268A (ja) | 薬剤組成物 | |
| NZ538491A (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-YL-carboxylic acid-(N-2-pyridil-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| HUT70181A (en) | Novel arylpiperidine, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising these compound | |
| CS274495B2 (en) | Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production | |
| NL8001203A (nl) | D-glaucinefosfaatzout. | |
| MXPA00006291A (en) | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) | |
| JPH0428713B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1081553 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1081553 Country of ref document: HK |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: In Germany Patentee after: Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: In Germany Patentee before: Boehringer Ingelheim Pharma KG |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080604 Termination date: 20150728 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |