NL8701213A - 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. - Google Patents

Description

NL 34.276-Kp/vdM

r - 1 - 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwij ze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-(hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan, verder heeft de uitvinding 5 betrekking op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin, in welke formule R een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt, of een -alkoxygroep, R^ een waterstofatoom is of een C. .-alkylgroep, 2 3 10 R en R gelijk aan elkaar zijn en stellen een C^^-alkylgrcep voor, of stellen ze gecombineerd een methyleengroep voor.

Bij de voorgaande definities betekent de term "halogeen" chloor of broom, de term "C^ -alkyl" een al dan 15 niet vertakte verzadigde alifatische koolwaterstofgroep met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz.). De term "C^_^-alkoxy" slaat op al dan niet vertakte alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, enz.).

20 Voorkeursvertegenwoordigers van de verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad zijn die, welke beschreven zijn in de voorbeelden.

De volgende derivaten verdienen volgens de uitvinding in het bijzonder de voorkeur: 25 1-(4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(2-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine en 1-(4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzo-30 diazepine.

De verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad zijn nieuw en bezitten een nieuw type positief inotropische (cardiotonische) werking, die onbekend is bij de 57012'! 3 - 2 - in de literatuur beschreven 5H-2,3-benzodiazepinederivaten (Amerikaans octrooischrift nr. 3.736.315 en Belgische octrooi-schriften nrs. 879.404 en 902.953).

Volgens een ander aspect van de onderhavige uit- 5 vinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een 2-benzopyryliumperchloraat met de alge- 12 3 mene formule 2 van het formuleblad, waarin R, R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, wordt omgezet met hydra-10 zinehydraat in een oplosmiddel.

Als oplosmiddel worden polaire of apolaire oplosmiddelen, bij voorkeur water, -alcoholen, dioxan, tetra- hydrofuran, dichloormethaan, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine of mengsels ervan gebruikt.

15 De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur bij een temperatuur die ligt tussen +10°C en +120°C.

Er wordt geconcentreerd, bij voorkeur wordt 90 tot 100 % hydrazinehydraat gebruikt, bij voorkeur in een 2-20 tot 4-voudige molaire overmaat.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt 1 mol van een 2-benzopyryliumperchloraat met de algemene formule 2 van het formuleblad tot reactie gebracht met 3 mol 90-100 % hydrazinehydraat in 25 waterige 95-100 % ethanol bij kamertemperatuur gedurende verscheidene uren, waarna het reactiemengsel wordt ingedampt. Het kristallijne residu wordt behandeld met heet water ter verwijdering van nevenprodukten, waarna het eindprodukt wordt afgefiltreerd en desgewenst gezuiverd, hetzij door omkristalli-30 seren, hetzij door in suspensie brengen in hete alcohol.

Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 2 van het formuleblad gesuspendeerd in een oplosmiddel, waarna het reactiemengsel gedurende 1 uur na de 35 toevoeging van 3 mol 90-100 % hydrazinehydraat tot terugvloei-ing wordt verhit. Tijdens de reactie wordt het eindprodukt geleidelijk neergeslagen. Na voltooiing van de reactie wordt het mengsel bij verminderde druk ingedampt. Het kristallijne 8701213 -.- 3--

wr V

residu wordt behandeld met heet water teneinde nevenprodukten te verwijderen, waarna het eindprodukt wordt gefiltreerd en desgewenst gezuiverd, hetzij door omkristalliseren, hetzij door verhitting tot terugvloeiïng in ethanol.

5 Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad toegevoegd aan een mengsel van 3 mol 90-100 % hydrazinehydraat en dimethylform-amide bij 5-10°C, waarna het reactiemengsel in de koude wordt 10 bewaard. Na toevoeging van water slaat het eindprodukt uit de oplossing neer. Deze kristallijne massa wordt gewassen met water ter verwijdering van nevenprodukten en desgewenst wordt de kristallijne massa gezuiverd, hetzij door omkristalliseren, hetzij door verhitten tot terugvloeiïng met ethanol.

15 De in de werkwijze volgens de uitvinding te ge bruiken uitgangsverbindingen met algemene formule 2 van het formuleblad zijn ten dele nieuw en ten dele bekende derivaten.

De nieuwe verbindingen kunnen worden bereid volgens een werkwijze, die in de literatuur is gepubliceerd: Khim. Geterosikl.

20 Soedin. 1970, 1308 £C.A. 74, 76293 (1971 )J, ibid. 1973, 568, 1458 /C.A. 79, 18629 (1973), 80, 70649 (1974)J.

De nieuwe verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad volgens de uitvinding bezitten waardevolle positieve inotropische (cardiotonische) werking, die werd aan-25 getoond in in vivo proeven, uitgevoerd volgens de volgende methoden. De bekende verbindingen isoproterenol (N-isopropyl-nor-adrenalinehydrochloride) en amrinon (inocor: 5-amino-3, 4 1 -dipyridyl-6(1H)-on) dienden als referentieverbindingen.

Methoden 30 A) "Strain-gauge"-methode bij geanaesthetiseerde katten met open borstkas

Mannelijke en vrouwelijke katten werden ge-anaesthetiseerd met een 1 : 5-mengsel van chloralose-urethan, waarna kunstmatige beademing werd teweeg gebracht met behulp 35 van een tracheale katheter door middel van een Harvard 665 A-respirator. Na opening van de borstkas en het pericardium werd een "strain-gauge" vastgemaakt aan het epicardiale oppervlak van de linker-ventrikel volgens de methode van Walton en 8701215 ?< ΐ - 4 -

Brodie /J. Pharmacol. Exp. Ther. 9£, 26 (1947)// waarna de myocardiale spanningskracht (MCF) werd gemeten. Arteriële bloeddruk werd continu geobserveerd met behulp van een elec-tromanometer via een katheter, die in de femorale arterie 5 werd ingebracht en met een Statham P 23 Db-overdrager was verbonden. De hartsnelheid werd continu opgetekend met behulp van een pulsotachometer. De te onderzoeken verbindingen werden i.v. toegediend via een venuskatheter. Vijftien minuten voorafgaande aan elke proef werd de reactiviteit van het kattehart 10 gecontroleerd door toediening van 0,2 ^ig/kg isoproterenol i.v. In deze proeven fungeerde isoproterenol niet als de gebruikelijke referentieverbinding. Isoproterenol werd ten dele - gebruikt voor de controle van de reactie van het onderzochte systeem en ten dele voor het vaststellen van de sterkte van de 15 te onderzoeken verbindingen. De relatieve sterkte van de onderzochte verbindingen werd uitgedrukt door vergelijking met de werking, die in MCF werd geïnduceerd door 5 mg/kg i.v. van de proefverbinding met die van 0,2 /ig/kg i.v. isoproterenol 'bij dezelfde kat. De verkregen waarden zijn een goede indica-20 tie voor de positieve inotropische werking van een verbinding als de individuele gevoeligheid van de dieren op die manier kan worden uitgesloten. De resultaten zijn opgenomen in tabel A.

TABEL A

25 verbinding dosis relatieve sterkte duur van

voorbeeld i.v. vergeleken met de werking HR P

-1 A

nr. mg/kg isoproterenol min. min. Hgmm I 5 2,04 50 +40 -35 II 5 1,56 14 +35 -33 30 IV 5 0,25 2 + 5 +23 VI 5 1,14 8 +55 -26,6 VII 5 4,00 80 +70 -50

Amrinon 5 1,50 >60 +40 -28,3

Isoprote- 0,2 1 4,76 +44,5 -33,05 35 renol ^ig/kg HR: verandering in hartsnelheid PA: verandering in systemische arteriële bloeddruk.

8701213 % - 5 - B) Proeven bij geanaesthetiseerde honden, met open borstkas.

De myocardiale kracht (MCF) werd gemeten volgens de onder A) beschreven procedure, waarbij de verande-5 ringen bij de coronaire stroming werden geobserveerd met behulp van een electromagnetische stromingsmeter.

De verbinding van voorbeeld I werd i.v. toegediend in een dosis van 0,25, 0,5 en 1,0 mg/kg, waarbij de verkregen resultaten zijn opgenomen in tabel B. De MCF-verhogende 10 werking was afhankelijk van de dosering zowel ten aanzien van de concentratie als van de duur van de werking, terwijl de coronaire stroming slechts weinig was toegenomen. De MCF en coronaire werking van 2 mg/kg i.v. amrinon, die als referen-tiestof werd gebruikt, werd reeds verkregen bij een dosering 15 van de verbinding volgens de uitvinding van slechts 1 mg/kg.

Een bijzonder voordeel van de verbindingen volgens de uitvinding is, dat de veranderingen geïnduceerd bij de systolische en diastolische bloeddruk, de 10 % niet overschreden. De gunstige werking van de verbindingen volgens de uitvinding bij 20 ischaemische hartziekten is een extra voordeel van het molecuul. Myocardiale ischaemie werd geïnduceerd door samendrukken van het descendentsegment van de linker-coronaire arterie. De MCF-verhogende sterkte van de verbinding van voorbeeld X kon gemeten worden, zelfs tijdens reperfusie (na discontinue com-25 pressie).

C) Onderzoek bij permanent gekatheteriseerde bij bewustzijn zijnde katten.

De proef werd uitgevoerd volgens de methode van Rablocsky en Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary 30 Arterial Pressure in Conscious Animals", lecture at the congress of the International Union of Pharmacologists,

Budapest, 1980) of een variant daarvan. De aorta en pulmonaire arterie werden chronisch gekatheteriseerd voor het meten van de arteriële drukken. Bij de variant werd de rechter-ventrikel 35 eveneens gekatheteriseerd voor het bepalen van de dp/dt^^-waarde, d.w.z. MCF. De verbinding van voorbeeld I werd p.o. toegediend in een dosis van 1 en 2 mg/kg. Deze doseringen hebben niet geleid tot het induceren van enige significante 8701213

* ' -V

- 6 - veranderingen in hetzij de systolische, hetzij de diastolische bloeddruk van de dieren of in hartsnelheid. De MCF-verhogende werking werd ontwikkeld in 15 tot 30 minuten en bleef op dit significante niveau verder nog 60 tot 90 minuten aanhouden.

5 De piektoename van MCF lag bij 20-25 %.

De volgende in vitro proeven werden uitgevoerd teneinde directe inotropische werking aan te tonen: D) De verbinding van voorbeeld I induceerde dosisafhankelijke positieve inotropische werking bij de elec- 1:0 trisch gestimuleerde, geïsoleerde rechter-ventrikulaire -5

papillaire spier bij konijnen. Een dosis van slechts 10 M

induceerde reeds een significante respons, terwijl een dosis -4 van 5x10 M een 200 % toename induceerde.

E) De verbinding van voorbeeld I induceerde 15 dosisafhankelijke MCF-toename bij hetelectrisch gestimuleerde, geïsoleerde linker-arteriële konijnenpreparaat.Bij het niet gestimuleerde preparaat (rechter-atrium) werd een matige, 15 % toename, in de hartsnelheid gevonden.

Volgens de gegevens uit tabellen A en B bleken de 20 verbindingen van voorbeelden I en VII volgens de uitvinding het sterkste te zijn. Zij waren even sterk of zelfs sterker dan de activiteit van de referentieverbinding amrinon. Volgens de biochemische onderzoekingen hebben ze een positieve inotropische werking door remmen van fosfodiesterase-enzymen.

25 8701213 - 7 - ö { ! ! ! ^ © 1 ! | 13 ! ί ! »ν ί ! ° S ! I ! |++' || I · ί ί ! I* I | « dll I I *

,-. -Η I Γΰ I I fOflO

m B | * ·. 1 - ^ I " ‘ ro I CM O* I <“ CM ! ^ ^ 1 - « iï«l?5 ---- Λ 5 ! ! ! ΐ ω ^ ! I * 1 * \$ ί ! *2 ^ ΐ lino I 1Λ01 fflï- I O^f I ffl'i ί010?! $ 7j e i in® l 'ü'^ 'TW I nn ^ ^ 5 , S !T«!ï+, T+,l ïï«!ï+, + *

P Ό II ΐ ! ί I

1 g ê l !* ! ί -IS' !* ! m rö -H 00 Γ' l ld r- i ΓΌ co r- ι η * l in r~ io o l m in l

2 ra ao0 10^*1^0 1IMOI Oioj.no on £*M

is in I nr I (Or r- l η *“ I * |Cn1 § φ + -Η I + +1 I + +1 + 4·! I + +1 I + +1 + - j + — - ® ® jj | !

O» — j * II

d H ö * * ! * ! * * I * J

« Φ 5 comoo in^F <-co l co oo i ro ro on ^ ^ l fi „ g, 2-ί 8°1! SÏ K”! S^IE? «'"ISiÏÏ ffl § jj ^ + -Η I + -Η I + +1 + +1 J + +1 j + +1 --}+-} rf Ji Ö* J } ,1 111 I ö*!S! *1*1* *1*1 ® ^ o φ -H CM Γ- I ΙΟ η I ld O Öt j 0^1^·^ ^ ^ ^

B § Λ d S m η i σΓιο ί id n into) βο I noir-jN

® 5 i CM | Nr- cm I ^T- | kür Plr- I ^f<-l H S + -H I + +1 I + +1 + +1 I + +1 I + +1 + +1 J + +1 « > J ! ΐ

- All I I * I I

$ -Η σ\ο I O’* I Γ-n in»· j in cm j co·* «-* i ^<nj "S ^ oi^r ! mm I id ·* I co * | ο n ® ° [2 2! 0 in . t— I l rr- I j^N Clrj^rj > o + -η ! + +i i + +i + +i j + +i J + +i + - J + -j g j ί ! ! || * I gists ii § I § III: 1 5 ΤΓ ΊΊ 5 I ! ΐ! ΐ j 2 ö η I vo I m njr-jvo inivoj 1 j ! | | || fi « * ^ N ! W i O. . n| W I O ' w I o j a S f" o i o ! r-\ Ο i O ! ^ O ! r ! Ιβ 1 S § ϋ 5 s 11 η I s η 11 § S IHW-Sea ·η°Ό fa Ή > « e g fi % 8 2 3 8 2 8 β ΐ ο Ί g » § I a

§ g. 1 g 8 U % g 8 a Π2 8 ΐ! I

8701213 ^ --8-

I I

I I * • I I *

d I I LfW

-Η I I - - H 1 I oo in

I I <N

O I I + +1

CM I I

I I

I I

• 11« Ü I I * •H oo m I in <φ I σι r- tjp £ -- I --1 -- <yi T- I O in I CM r-~ £ in t— τ— |τ— i ro •H T- ++1 I + +1 I + +1

I I

T3 I I

•n · * 11« H ü « I « I « +) ·Η in r- r>cM I iom I oun £ -- --1 --1 --

φ OO CM ΙΟ I «Ü· 00 I CM ID

Ό Ο Γ0 T— t— I CM I ·+ r- ++1 + +1 I + +1 I + +1

Ö I I

(d I I

(d · « «1*1« £ * * I * I * Ό ·Η oo ιο o m I oo CM I T— o £ -- --1 --1 -- (U cm o m m I co ο I o oo a) in τ# T- cm I co l +> ++1 + +1 I + +1 I + +1

id I I

Η I I

(1) . * * I * I * M pj * * I * I * φ -Η (TiO r (N I Tf ID I fl\n λ (ji £ -- --1 --1 --

σ\ r~ CM O I 00 ·+ I in CM

H &i cm τ- I in T- I in τ- 0 ti ++1 + +1 I + +1 I + +1

> -Η II

MU II

0) φ · * II

> Ό fi * * I * I

W 5 -H COCO T-ID I lOTf I ino nj £ -- --1 --1 -- PQ M COCO [MC I Cl® I fT- Φ r- in T- in t— I in t— I in t— j > ++i + +i I + +i I + +i

Η I I

PQ II

< · II

a ! 1 * •rl I I *

£ 00 VO f- 00 I 00 τ- I 00 CO

H ^ ^ % j ^ ^ I

in or- o r~ I m ο I ο o - c+t— Tf r- I Tf r- I m το + +i + +i i + +i 1 + +i

I I

I I

CO If

•Η Ο Ο I Ο I O

CO O O I O I o fd T— T— I T— I f—

Λ j J

I I

I I

pj r~ ίο I r- I r-

I I

I I

co ¢71 · II

•Η i > o in I 0 I 0 CO - - I - I -

0 tn -1-1 CM Ο I T- I CM

•0 a m το o 1 en -- cd ö <D 00 M ö *h M tn V v (dcüO-HöC g Λ _ a ö cd ή o 0 a a

H-IM-HCSG Eu G

CD CD Λ 0 0 ·Η ·γΙ * * 0+JMMMM U Μ * M CD CD Ο -P g _ g a ε > o co cd s Μ in 0 m 8701213 - 9 -

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om nieuwe farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met algemene formule 1 van het formuleblad, met éën of meer farmaceutische 5 drager(s), verdunningsmiddel(en) en/of toevoegsel(s). De farmaceutische preparaten kunnen ook andere biologisch actieve stoffen, in het bijzonder andere cardiotonische middelen bevatten.

De farmaceutische preparaten kunnen verwerkt 10 worden tot vaste preparaten (zoals tabletten, beklede tabletten, kapsules, enz.) of tot vloeibare preparaten (zoals oplossingen, suspensies, emulsies, enz.). De dragers kunnen stoffen zijn die in de farmacie gewoonlijk worden gebruikt (bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, magnesiumcarbonaat, talk, 15 stearine, gelatine, lactose, cellulose, calciumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon, water, polyalkyleenglycol, enz.). De preparaten kunnen ook geschikte toevoegsels bevatten (bijv. suspendeermiddelen, emulgeermiddelen, stabiliseermiddelen, buffers, enz.), alsmede therapeutisch waardevolle andere 20 stoffen.

De preparaten kunnen voorkomen in de vorm van oraal of parenteraal toe te dienen preparaten.

De farmaceutische preparaten kunnen bereid worden onder toepassing van in de farmaceutische industrie gebruike-25 lijke methoden.

De dagelijkse dosering van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding ligt tussen 10 en 420 mg, waarbij de nauwkeurige dosering afhankelijk is van het lichaamsgewicht, leeftijd en algemene gezondheidstoestand van de patiënt.

30 De verbindingen volgens de uitvinding werden ge ïdentificeerd aan de hand van elementaire analyse door IR en 1 H NMR-spectroscopie, alsmede met behulp van massaspectrome-trie. Gebleken is, dat de protonen van de olefinebinding hetzij uitsluitend, hetzij voor het merendeel in de trans-35 positie voorkomen.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden.

87012 13 - 10 -

VOORBEELD I

1-{4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- 2/3-benzodiazepine 4,5 g (10,6 mM) 1-(4-hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-5 dimethoxy-2-benzopyryliumperchloraat (smp. 298-300°C, ontleding) werd gesuspendeerd in 90 'ml 99,5 % ethanol, waarna 1,6 ml (31,8 mM) 100 % hydrazinehydraat werd toegevoegd, terwijl de oplossing gedurende 2 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Na indampen bij verminderde druk werd het residu gesus-10 pendeerd in 100 ml water, gefiltreerd, met 3 x 5 ml water gewassen, waarna het ruwe produkt opnieuw werd gesuspendeerd in heet water, gefiltreerd, met 3 x 5 ml water gewassen en gedroogd bij 80-100eC. Opbrengst 2,65 g, smp. 205-207°C (ontleding) .. Dit ruwe produkt werd gezuiverd door verhitting tot 15 terugvloeiïng in 12 ml ethanol en vervolgens gedroogd. Opbrengst 2,37 g (66,4 %), smp. 209-211°C (ontleding).

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, die volgens de werkwijze van voorbeeld I werden bereid, zijn opgenomen in tabel C.

20 TABEL C

voor- plaats op- smeltpunt (°C) 12 3 beeld van de R R R R brengst (oplosmiddel voor het nr. OH-groep % omkristalliseren) II 2 Η H Me Me 35,3 227-229 ontl. (50 % 25 ethanol) III- 2 3-methoxy H Me Me 11,0 180-182 (50 % ethanol) IV 2 5-chloor H Me Me 75,7 238-240 ontl. (etha nol) 30 V 2 5-broom H Me Me 59,4 232-234 ontl. (etha nol) VI 3 Η H Me Me 73,5 220-222 ontl. (etha- * nol) VII 4 Η H Et Et 60,0 191-193 ontl. (etha- 35 nol-water) VIII 4 H Et Me Me 65,4 195-197 ontl. (50 % ethanol) ontl. = ontleding 8701 2 IJ' % - 11 -

VOORBEELD IX

1-(4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy- 5H-2,3-benzodiazepine

Een mengsel van 5 g (12,3 mM) 1-(4-hydroxysty-5 ryl)-3-methyl-6,7-methyleendioxy-2-benzopyryliumperchloraat (smp. 3Q6-308°C, ontleding), 100 ml 99,5% ethanol en 1,85 ml (36,9 mM) 100 % hydrazinehydraat werd gedurende een uur tot terugvloeiïng verhit. Het eindprodukt begon reeds neer te slaan tijdens de eerste minuten van de reactie. Het mengsel 10 werd bij verminderde druk ingedampt, waarna het gedeeltelijk kristallijne residu werd gesuspendeerd in L00 ml water, gevolgd door filtreren van de kristallen, wassen met 3 x 10 ml water, terwijl het ruwe produkt opnieuw werd gesuspendeerd in 300 ml heet water, gevolgd door roeren gedurende 30 minuten, 15 heet filtreren, wassen met 2 x 20 ml heet water en drogen bij 80-100°C. Opbrengst 2,18 g, smp. 243-248?C, ontleding. Voor verdere zuivering werd dit produkt tot terugvloeiïng verhit in 10 ml 99,5 % ethanol, gevolgd door filtreren na afkoeling, wassen met 3 x 2 ml ethanol en drogen. Opbrengst 2,08 g 20 (52,8 %), smp. 246-248°C (ontleding).

VOORBEELD X

1-(3-methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepine Een mengsel van 12,5 ml dimethylformamide en 2,1 25 ml (42 mM) 100 % hydrazinehydraat werd afgekoeld tot 5-6°C met behulp van ijswater, waarna 6,14 g (14 mM) 1-(3-methoxy-4-hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-methyleendioxy-2-benzopyrylium-perchloraat (smp. 300°C carbonis.) werd toegevoegd onder roeren in verloop van 15 minuten. De oranje oplossing werd nog 30 eens 15 minuten geroerd, waarna 12,5 ml gedestilleerd water werd toegevoegd onder koeling, waarbij het neerslaan van het eindprodukt begon. De kristalsuspensie werd gedurende 12 uur bij 5®C bewaard, gefiltreerd, met 3 x 20 ml gedestilleerd water gewassen en bij 80-100°C gedroogd. Opbrengst 4,81 g, 35 smp. 210-213°C, ontleding. Voor verdere zuivering werd dit produkt tot terugvloeiïng verhit met 24 ml 99,5 % ethanol, afgekoeld, gefiltreerd, met 3 x 20 ml ethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst 4,59 g (93,7 %), smp. 214-216°C (ontleding.

8701213 ,*,·’» "ν· 12 -

De in voorbeeld X beschreven procedure werd toegepast voor de bereiding van de volgende verbindingen: VOORBEELD XI

1-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-di-5 methoxy-5H-2,3-benzodiazepine

Opbrengst 87,2 %, smp. 192-193°C, ontleding (ethanol).

VOORBEELD XII

1-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-di-10 ethoxy-5H-2,3-benzodiazepine

Opbrengst 78,2 %, smp. 190-191°C, ontleding (ethanol).

VOORBEELD XIII Bereiding van tabletten 15 Mengsel (voor 1000 tabletten) g verbinding uit voorbeeld I 10 lactose 185 microkristallijne cellulose 25 talk 5 20 maïszetmeel 73 magnesiumstearaat 2 TOTAAL: 300

De boven genoemde bestanddelen werden gemengd, gehomogeniseerd en vervolgens tot tabletten geslagen, waarbij 25 elke tablet 10 mg van het werkzame bestanddeel bevatte. VOORBEELD XIV

Bereiding van een injecteerbare oplossing Mengsel (voor 2 liter oplossing verbinding uit voorbeeld I 2 g 30 natriumchloride 20 g water voor injectiedoeleinden g.s. ad 2000 ml De oplossing werd overgebracht in ampullen, die elk 2 ml van de oplossing bevatte.

35 §701213

Claims (5)

1. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met 1-0 h e t kenmerk, dat R en R waterstofatomen voorstel-2 3 len en R en R elk een C^^-alkylgroep voorstellen. 3. 1-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
2. 4. Werkwijze voor de bereiding van 1-(hydroxy-15 styryl)-5H-2,3-benzodiazepinederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt of een C. .-alkoxygroep is, R een waterstofatoom of een C^^-alkyl groep voor- 20 stelt, 2 3 R en R gelijk aan elkaar, een C^_^-alkylgroep voorstel len, of vormen zij te samen een methyleengroep, met het kenmerk, dat een 2-benzopyryliumper- chloraat met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin 12 3
3. 25 R, R , R en R de in formule 1 genoemde betekenissen hebben, tot reactie wordt gebracht met hydrazinehydraat in een oplosmiddel .
4. 5. Farmaceutisch preparaat voor het uitoefenen van een positieve inotropische werking, met daarin als werk- 30 zaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid van tenminste één verbinding met algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 12 3 R, R , R en R de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben en eventueel andere biologisch actieve stoffen, te samen met ëën of meer farmaceutische dragers, verdunningsmid-35 del(en) en/of toevoegsel(s).
5. 6. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met positieve inotropische werking, met het kenmerk, dat tenminste ëën verbinding met 8701213 - 14 - 12 3 algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R, R , R en R de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben en eventueel andere biologisch actieve stoffen, één of meer farmaceutische drager(s), verdunningsmiddel(en) en/of toevoegsel(s). 5 met elkaar worden gemengd. 10 87 0 1 9 1' Behoort bij O.A. t.n.v. Egis Gyógyszergyér, NL 34276 Kp/hf Budapest, Hongarije. FORMULEBLAD Λ ί-<"· / r30/^^vC = N Π) "Sh R OH R1 r20 3κ»ί R30^^y ® Θ (2) "Sh 7¾ R OH φ / U ï Λ. i