HU195788B - Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195788B
HU195788B HU862140A HU214086A HU195788B HU 195788 B HU195788 B HU 195788B HU 862140 A HU862140 A HU 862140A HU 214086 A HU214086 A HU 214086A HU 195788 B HU195788 B HU 195788B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
ethanol
process according
compounds
Prior art date
Application number
HU862140A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44521A (en
Inventor
Tibor Lang
Tamas Hamori
Imre Moravcsik
Kuerthy Maria Kuharne
Istvan Polgari
Krisztina Heltai
Judit Kincsesy
Jenoe Koeroesi
Gabor Zolyomi
Gyoergy Rabloczky
Istvan Elekes
Tivadarne Lang
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU862140A priority Critical patent/HU195788B/hu
Priority to CH1916/87A priority patent/CH671226A5/de
Priority to US07/051,777 priority patent/US4840948A/en
Priority to CS873690A priority patent/CS262690B2/cs
Priority to PL1987265812A priority patent/PL147687B1/pl
Priority to SU874203194A priority patent/SU1503681A3/ru
Priority to GB8712005A priority patent/GB2190677B/en
Priority to JP62124992A priority patent/JPS6322082A/ja
Priority to IT20619/87A priority patent/IT1205665B/it
Priority to SI8710906A priority patent/SI8710906A8/sl
Priority to NL8701213A priority patent/NL8701213A/nl
Priority to FR8707118A priority patent/FR2599034B1/fr
Priority to BE8700571A priority patent/BE1000573A4/fr
Priority to BG079835A priority patent/BG46003A3/xx
Priority to FI872255A priority patent/FI91964C/fi
Priority to SE8702120A priority patent/SE468560B/sv
Priority to AT0130287A priority patent/AT395009B/de
Priority to DE3717080A priority patent/DE3717080C2/de
Priority to ES8701496A priority patent/ES2005582A6/es
Priority to DD87303005A priority patent/DD268943A5/de
Priority to DK258187A priority patent/DK258187A/da
Priority to YU90687A priority patent/YU46675B/sh
Priority to CA000537655A priority patent/CA1280748C/en
Priority to PT84923A priority patent/PT84923B/pt
Priority to IL82613A priority patent/IL82613A/xx
Publication of HUT44521A publication Critical patent/HUT44521A/hu
Publication of HU195788B publication Critical patent/HU195788B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l-(hidroxi-sztiril)-5H-2,3-benzodiazepínek - ahol
R jelentése hidrogénatom vagy halogónalom az 5-ös helyzetben vagy j- ; 4 szénatomos alkoxi-csoport a 3-as helyzetben,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R3 azonos és jelentése 1-4 szén- P ' atomos alkilcsoport vagy
R3 és R3 együttesen metilén-csoportot is jelenthet valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 1
A találmány szerinti vegyületekben az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó szónláncúak, a halogénatomok klórvagy brómatomok lehetnek. A fentiekben megfelelően a benzodiazepin-gyűrű 1-es helyén például 2-, 3-, 4-hidroxi-sztiril-, 2-hidroxi-3-metoxi-sztiril-, 2-hidroxi-5-klór-sztiril- vagy 2-hidroxi-5-bróm-sztiril-csoport állhat.
Az (I) általános képletű vegyületek újak és újszerű pozitív inotróp (szívizomerő fokozó) hatással rendelkeznek. A szakirodalomból eddig ismert 5H-2,3-benzodiazepin-származékok körében ez a hatás ismeretlen (155 572 és 179 018 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások).
A (X) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot - ahol R, R1, RJ és R3 jelentése a fenti - hidrazinhidráttal oldószerben reagáltatjuk.
Oldószerként poláris vagy apoláris oldószerekéit előnyösen vizet, 1-4 szénatomos alkoholokat, dioxánt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, piridint vagy ezek keverékét alkalmazzuk. A reakciót 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen +10 és +120 “C közötti hőmérsékleten végezzük. Hidrazinhidrátként tömény, előnyösen 90-100%-os hidrazinhidrátot használunk, melyet célszerűen 2-4 mól feleslegben alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyöe kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorát 1 mólját 95-100%-os vizes etilalkoholban 3 mól 90-100%-oa hidrazinhidráttal szobahőmérsékleten néhány órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a kristályos maradékból a melléktermékeket forró vízzel kioldjuk és a szűréssel elkülönített terméket kívánt esetben átkristályosítással vagy szuszpendálással forrón tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyöe kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet az oldószerben azuszpendáljuk és 3 mól 90100%-os hidrazinhidrát hozzáadása után a reakcióelegyet egy w3órán ót forraljuk. A reakció közben megindul a végtermék kiválása. A reakció befejeződésével vákuumbepárlás után a kristályos maradékból a melléktermékeket forró vízzel kimossuk és a szűréssel j elk ülönített terméket kívánt esetben átkristólyosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, 1 hogy a (II) általános képletű vegyületet adagoljuk 3 mól 90-100%-os hidrazinhidrát éa dimetilformamid 5-10 ’C-os elegyéhez éa a reakcióelegyet hidegen tartjuk. Víz hozzáadására a végtermék kiválik az oldatból. A 3 kapott kristálymasszából a mellékterméket vízzel kimossuk és a végterméket kívánt esetben átkristályosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulá3 ui anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben újak, részben ismertek. ‘ z új vegyületek a következő irodalmi utalásokban leírtak alapján állíthatók eló: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 (0. A. 74,
76293w /1971/), 1973, 568, 1458 (C. A. 79,
18629x /1973/, 80, 70649u /1974/).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes pozitív inotróp (szívizomeró fokozó) hatással 3 rendelkeznek. A vegyületek pozitív inotróp hatását in vivő kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg. Összehasonlító anyagként az ismert izoproterenolt (N-izopropil-noradrenalin-hidroklorid) éa amrinont (inocor, azaz 5-amino-3,4’-dipiridil-6(lH)-on) alkalmaztuk.
Vizsgálat altatott, nyitott mellkasi) macskán „strain-gauge módszerrel:
Hím és nőstény macskákat .· kloralóz-uretán 1:5 arányú keverékével elaltattunk és trachea-kanülön át mesterségesen lélegeztettünk Harvard 665 A típusú változtatható fázisú respirétorral. A mellkaB és a szivburok megnyitása után a balkamra epikardiális felszínére nyúlásmérő bélyegből készült Btrain-gauge lapot erősítettünk Walton és Brodie módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 /1947/) ée így mértük a szívizom kontraktilis erejét. Az artéria és véna femo’alisba kanült vezettünk be. Az artériás kenuit Statham P 23 Db nyomásjel-átalakitóval f s elektromanométerrel összekapceolva folyamatosan mértük a nagyvérkőri artériás nyoiiást, a pulzushullám jelével pulzotachométert vezéreltünk a pulzusszám folyamatos regisztrálása céljából. A vénás kanül i.v. anyagbevitelek céljára szolgált. Minden egyes kísérlet előtt a kísérleti állat szívének reaktív állapotát 0,2 pg/kg i.v. izoproterenol beadásával ellenőriztük. Vizsgálatainkban az izoproterenol nem a szokásos referens gyógyszer szerepét töltötte be, hanem egyfelől a vizsgálati rendszer jóságának ellenőrzésére szolgált, másfelől a vizsgált vegyületek hatáserósségénel megállapításához szolgáltatott referenciát. A vizsgált vegyületeket az izoproterenolra vonatkoztatott relatív hatáBerŐBségűk szerint oly módon jellemeztük, hogy a tesztanyagok 5 mg/kg i.v. dózisai által kiváltott százalékos kontrakciós erő fokozó hatás és az ugyanazon állatokon mért
0,2 pg/kg i.v. izoproterenol által kiváltott százalékos kontrakciós erő fokozó hatás hányadosát képeztük. Az így kapott hányadosokkal jól tudtuk jellemezni a vegyületek pozitív inotróp hatását, mivel az állatok egyéni érzékenységét ki tudtuk küszöbölni az értékelésből. A vizsgálatok eredményét az
1. táblázat tartalmazza.
1. Táblázat
Vegyület Példaszám Dózis i.v. mg/kg Izoproterenolrn vonatkoztatott relatív hatás- erősség Hatásidő- tartam (perc*1 *) HR (perc) Pa (Hgmm)
1. 5 2.04 50 +40 -35
2. 5 1.56 14 +35 -33
4. 5 0.25 2 +5 +23
6. 5 1.14 8 +55 -26.6
7. 5 4.00 80 +70 -50
Amrinon 5 1.50 >60 +40 -28.3
Izoproterenol 0.2 Mg/kg 1 4.76 +44.5 -33.05
HR: szivfrekvencia változás Pa: szisztémás artériás nyomás változás
A találmány szerinti eljárással előállton vegyületek pozitív inotróp hatása a 4. példa szerinti vegyület kivételével meghaladja az izoproterenol hatását. Leghatékonyabbnak az
1. és 7. példa szerinti vegyületek bizonyultak, melyek a biokémiai vizsgálatok szerint foszfor-diészteráz gátlásuk révén fejtik ki pozitív inotróp hatásukat’.
A találmány szerinti vegyületek azonosítására az elemanalízis mellett IR-, W-NMRés tömogspektroszkópiás vizsgálatokat. is alkalmaztunk. Megállapítottuk, hogy az olefin-rész protonjai kizárólag vagy nagyrészt transzállésúak.
A találmány szerinti eljárást - az «.Halmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon 45 szemléltetjük:
1. példa l-(4-hjdroxi-iizteriI)-4-jnetil-7,8~dimetoxi-5H-2,3~benzodiazepin
4,50 g (10,6 mmól) l-(4-hidroxi-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxí-2-benzopirilÍum-perklorát (op.: 298-300 »C b.) 90 ml 99,5%-os etanolos szuszpenziójshoz 1,6 ml (31,8 mmól) 100%-os hidrazinhidrátot adunk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük az oldatot. Vákuurabepárlás után a maradékot 100 ml vízben felazuszpendáljuk, szűrjük, 3 x 5 ml vízzel mossuk, majd a nyersterméket 250 ml vízben forrón szuszpendáljuk, forrón szűrjük, 3 x 5 ml vízzel mossuk és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 2,65 g. Op.: 205-7 °C (bomlik). Tisztítás céljából a nyersterméket 12 ml etanollal forraljuk ée szárítjuk. Hozam: 2,37 g (66.4%). Op.: 209-211 C (bomlik).
Az 1. példában leirt eljárással előállított további (I) általános képletű vegyületeket a
2. táblázatban ismertetjük.
2. Táblázat
Példa szám Hidroxil- csoport helyzete R R1 RJ R3 Hozam <%) op. CC) (átkristályosítószer)
2. 2 H II Me Me 35.3 227-229 b. (50%-oa etanol)
3. 2 3-metoxi H Me Me 11.0 180-182 (50%-os etanol)
4. 2 5-klór II Me Me 75.7 238-240 b. (etanol)
5. 2 5-bróm H Me Me 59.4 232-234 b. (etanol)
6. 3 H H Me Me 73.5 220-222 b. (etanol)
Példa szóm Hidroxil- csoport helyzete R Rl R3 R3 Hozam (%) Op. (’C) (álkristályosí lószer)
7. 4 H 11 Et Et 60.0 191-193 b. (etanol-viz)
8. 4 H Et Me Me 65.4 195-197 b. (50%-os etanol)
9. példa 10 l-{4-hid'roxi-Bztjril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin
5,0 g (12,3 mmól) l-(4-hidroxi-sztiril)-3- j 5 -metil-6,7-metiléndioxi-2-benzopirilium-perklorét (op.: 306-308 ’C b.), 100 ml 99,5%-os etanol és 1,85 ml (36,9 mmól) 100%-os hidrazinhidrét elegyét forraljuk visszafolyató hűtés mellett 1 órán keresztül, néhány perc 20 múlva megindul a célvegyület kiválása. Vákuumbepárlás után n részben kristályos maradékot 100 ml vízzel elkeverjük, szűrjük, x 10 ml vízzel mossuk, majd a nyersterméket 300 ml vízben 30 percen keresztül ke- 25 vertetjük, forrón szűrjük, 2 x 20 ml forró vizzel mossuk és 80-100 ’C-on szárítjuk. Tömege: 2,18 g. Op.: 243-248 ’C b. Ezt a terméket tisztítás céljából forraljuk 10 ml 99,5%-ob etanolban, lehűtés után szűrjük, 30 mossuk 3 x 2 ml etanollal és szárítjuk.
Hozam: 2,08 g (52,8%). Op.: 246-248 ’C (bomlik).
10. példa l-(3-metoxi-4-hidroxi-sztiril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin
12,5 ml dimetilformamid és 2,1 ml (0,42 mmól) 100%-os hidrazinhidrát elegyét jegesvízzel lehűtjük 5-6 °C-ra. Az elegyhez keverés közben 6,14 g (0,14 mmól) l-(3-metoxi-4-hidroxi-sztiril)-3-metil-6,7-metiléndioxi-2- 45
-benzopirilium-perklorátot (op.: 300 ’C-tól szenesedik) adagolunk 15 perc alatt. A narancssárga oldathoz további 15 perces keverés után hűtés mellett 12,5 ml deszt. vizet csepegtetünk, mire megindul a végtermék ki- 50 válása. A kapott kristálykását 12 órán át 5 ’C-on tartjuk, szűrjük, mossuk háromszor 20 ml desztillált vízzel és 80-100 ’C-on szárítjuk. Tömege: 4,81 g. Op.: 210-213 “C b.
Ezt a terméket tisztítás céljából forraljuk 55 24 ml 99,5%-os etanolban, lehűtés után szűrjük, mossuk háromszor 2 ml etanollal és szárítjuk.
Hozam: 4,59 g (93,7%). Op.: 214-216 ’C (bomlik).’ 60
A 10. példában leírt eljárással az alábbi vegyületeket állítottunk elő:
I1. példa l-(3-metoxi-4-hidroxi-sztiril)-4-metiJ-7,8-dimotoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 87,2% Op.: 129-193 ’C b. (etanol)
12. példa l-(3-etoxi-4-hidroxi-sztjril)-4-njetil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin.l,5 H*O
Hozam: 69,7% Op.; 120-122 ’C (etanol)
13. példa l-(3-tnetoxi-4-hidroxi-8ztiri])-4-n>etil-7,8-dietoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 78,2% Op.: 190-191 ’C b. (etanol)
14. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása:
Tabletták előállítása:
összetétel (1000 tablettára)
1. példa vegyülete 10
Laktóz 185
Mikrokristályos cellulóz 25
Talkum 5
Kukorica keményítő 73
Magnézium sztearát 2
összesen: 300 g
A fenti komponenseket összekeverjük, homogenizáljuk és 10 mg hatóanyag tartalmú tablettává préseljük.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű új 1-(hidroxi-sztiril)-5íl-2,3-benzodiazepin-Bzármazékok - ahol
R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom az 5-ös helyzetben vagy 14 szénatomos alkoxi-csoport a 3-as helyzetben,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R3 és R3 azonoB és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R2 ós R3 együttesen mstilén-csoportot is jelenthet előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R, R*, R2 ín R3 jelentése a fenti - 2-benzopirilium-perk urától hidrazinhidráttal oldószerben reng.illatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ε-..zal jellemezve, hogy oldószerként vizet, 1-4 szénatomos alkoholt, dioxánt, tetrahidi ofuránt, diklór-metánt, kloroformot, diinetilfoi— mamidol, dimetilszulfoxidot, piridint vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen +10 és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 1 mólját 2-4 mól 90-100%-os hidrazinhidráttal reagáltatjuk.
5 5. Eljárás főként pozitív inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont ezerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüietet - ahol R, Rl, R2, R3 jelentése az
10 1. igénypontban megadott - önmagában vagy egyéb - az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató - gyógyászati hatású vegyülettel a gyógyszerkéezítésben alkalmazott segédanyagok felhasználásával ie15 mart módon gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU862140A 1986-05-21 1986-05-21 Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them HU195788B (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862140A HU195788B (en) 1986-05-21 1986-05-21 Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them
CH1916/87A CH671226A5 (hu) 1986-05-21 1987-05-19
US07/051,777 US4840948A (en) 1986-05-21 1987-05-20 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same
CS873690A CS262690B2 (en) 1986-05-21 1987-05-21 Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
PL1987265812A PL147687B1 (en) 1986-05-21 1987-05-21 Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin
SU874203194A SU1503681A3 (ru) 1986-05-21 1987-05-21 Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина
GB8712005A GB2190677B (en) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP62124992A JPS6322082A (ja) 1986-05-21 1987-05-21 １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
IT20619/87A IT1205665B (it) 1986-05-21 1987-05-21 Derivati 1-(idrossistiril)-5h2,3-benzodiazepinici,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
SI8710906A SI8710906A8 (sl) 1986-05-21 1987-05-21 Postopek za pridobivanje derivatov 1-(hidroksistirol)-5h-2,3- benzodiazepina
NL8701213A NL8701213A (nl) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
FR8707118A FR2599034B1 (fr) 1986-05-21 1987-05-21 Derives de 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3,-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
BE8700571A BE1000573A4 (fr) 1986-05-21 1987-05-21 Derives de 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant.
BG079835A BG46003A3 (en) 1986-05-21 1987-05-21 Method for preparing 1- (hydroxistirtl)- 5h- 2, 3- benzodiazepin combinations
FI872255A FI91964C (fi) 1986-05-21 1987-05-21 Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 1-(hydroksistyryyli)-5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
SE8702120A SE468560B (sv) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
AT0130287A AT395009B (de) 1986-05-21 1987-05-21 Verfahren zur herstellung neuer 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepin-derivate
DE3717080A DE3717080C2 (de) 1986-05-21 1987-05-21 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES8701496A ES2005582A6 (es) 1986-05-21 1987-05-21 Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina.
DD87303005A DD268943A5 (de) 1986-05-21 1987-05-21 Verfahren fuer die herstellung von 1(-hydroxystryry)-5h-2,3-benzodiazepin-derivaten
DK258187A DK258187A (da) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
YU90687A YU46675B (sh) 1986-05-21 1987-05-21 Postupak za dobijanje derivata 1-(hidrok-sistirol)-5h- 2,3-benzodiazepina
CA000537655A CA1280748C (en) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
PT84923A PT84923B (pt) 1986-05-21 1987-05-21 Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem
IL82613A IL82613A (en) 1986-05-21 1987-05-21 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862140A HU195788B (en) 1986-05-21 1986-05-21 Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44521A HUT44521A (en) 1988-03-28
HU195788B true HU195788B (en) 1988-07-28

Family

ID=10957976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862140A HU195788B (en) 1986-05-21 1986-05-21 Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4840948A (hu)
JP (1) JPS6322082A (hu)
AT (1) AT395009B (hu)
BE (1) BE1000573A4 (hu)
BG (1) BG46003A3 (hu)
CA (1) CA1280748C (hu)
CH (1) CH671226A5 (hu)
CS (1) CS262690B2 (hu)
DD (1) DD268943A5 (hu)
DE (1) DE3717080C2 (hu)
DK (1) DK258187A (hu)
ES (1) ES2005582A6 (hu)
FI (1) FI91964C (hu)
FR (1) FR2599034B1 (hu)
GB (1) GB2190677B (hu)
HU (1) HU195788B (hu)
IL (1) IL82613A (hu)
IT (1) IT1205665B (hu)
NL (1) NL8701213A (hu)
PL (1) PL147687B1 (hu)
PT (1) PT84923B (hu)
SE (1) SE468560B (hu)
SU (1) SU1503681A3 (hu)
YU (1) YU46675B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG65405B1 (bg) * 1999-07-07 2008-06-30 Egis Gyogyszergyar Rt. 2,3-бензодиазепинови производни, метод за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, и тяхното използване

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380721A (en) * 1990-09-10 1995-01-10 Sterling Winthrop Inc. Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0726257B1 (en) * 1995-02-09 2001-04-11 Egis Gyogyszergyar Rt. 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
ES2111493B1 (es) * 1996-02-08 1999-08-01 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes.
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
WO2004069155A2 (en) * 2002-12-03 2004-08-19 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
MXPA05005895A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3, 4-dimetoxifenil)-4 -metil-5-etil -7-metoxi-8 -hidroxi- 5h-2, 3-benzodiacepina y usos de la misma.
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
HUP0302449A3 (en) * 2003-08-04 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118660B (da) * 1966-12-09 1970-09-21 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid.
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG65405B1 (bg) * 1999-07-07 2008-06-30 Egis Gyogyszergyar Rt. 2,3-бензодиазепинови производни, метод за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, и тяхното използване

Also Published As

Publication number Publication date
FI91964B (fi) 1994-05-31
FI872255A0 (fi) 1987-05-21
IL82613A0 (en) 1987-11-30
GB2190677A (en) 1987-11-25
CA1280748C (en) 1991-02-26
YU90687A (en) 1988-08-31
NL8701213A (nl) 1987-12-16
FI872255A (fi) 1987-11-22
FI91964C (fi) 1994-09-12
CS262690B2 (en) 1989-03-14
PT84923A (en) 1987-06-01
BG46003A3 (en) 1989-09-15
US4840948A (en) 1989-06-20
BE1000573A4 (fr) 1989-02-07
SE8702120L (sv) 1987-11-22
SE468560B (sv) 1993-02-08
CS369087A2 (en) 1988-08-16
ES2005582A6 (es) 1989-03-16
GB2190677B (en) 1990-01-10
DE3717080A1 (de) 1987-11-26
JPS6322082A (ja) 1988-01-29
SU1503681A3 (ru) 1989-08-23
GB8712005D0 (en) 1987-06-24
AT395009B (de) 1992-08-25
CH671226A5 (hu) 1989-08-15
HUT44521A (en) 1988-03-28
FR2599034A1 (fr) 1987-11-27
DK258187D0 (da) 1987-05-21
IT1205665B (it) 1989-03-31
PL265812A1 (en) 1988-05-12
DD268943A5 (de) 1989-06-14
ATA130287A (de) 1992-01-15
FR2599034B1 (fr) 1989-06-09
PL147687B1 (en) 1989-07-31
YU46675B (sh) 1994-01-20
IL82613A (en) 1991-03-10
IT8720619A0 (it) 1987-05-21
DE3717080C2 (de) 1996-02-08
PT84923B (pt) 1990-02-08
SE8702120D0 (sv) 1987-05-21
DK258187A (da) 1987-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195788B (en) Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them
DE69613211T2 (de) Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
DE69511253T2 (de) Wasserlösliche 3-arylidene-2-oxindole derivate als tyrosine kinase inhibitoren
Combs et al. 6-Benzoxazinylpyridazin-3-ones: potent, long-acting positive inotrope and peripheral vasodilator agents
DE3935514A1 (de) Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US7125990B2 (en) Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
IL100449A (en) History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US4474785A (en) 2-Aryl-3,4-diazabicyclo[4.n.O]alk-2-en-5-ones, and compositions for treating thermo-embolic disorders
DK165409B (da) 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater
CS381891A3 (en) Benzodiazepinones
US3746712A (en) 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
Scheiner et al. 1, 3, 4‐Benzotriazepinones. Formation and rearrangement
DE69318920T2 (de) Ellipticinderivate mit Antitumorwirkung
DE2156472A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
Hecht et al. Structure determination of the N-methyl isomers of 5-amino-3, 4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines
EP0575425B1 (de) VERWENDUNG VON OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOL- UND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOL-DERIVATEN ALS ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL SOWIE NEUE OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOL-DERIVATEN
US4442289A (en) 4-Oxothieno[3,2-d]pyrimidine acetic acid esters
JPH04282374A (ja) 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4772598A (en) 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
JPS60226878A (ja) ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法
US4154841A (en) Antiinflammatory 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles
DD215545A5 (de) Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HQB4 Licence granted & registered

Free format text: EGIS GYOGYSZERGYAR,HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee