CS262690B2 - Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines - Google Patents
Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS262690B2 CS262690B2 CS873690A CS369087A CS262690B2 CS 262690 B2 CS262690 B2 CS 262690B2 CS 873690 A CS873690 A CS 873690A CS 369087 A CS369087 A CS 369087A CS 262690 B2 CS262690 B2 CS 262690B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- hydroxystyryl
- compounds
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- -1 4-Hydroxystyryl Chemical group 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQMIYWSZZTXEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanone Chemical compound CC(C)NCC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 BIQMIYWSZZTXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 1-(5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-phenylethenol Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C(O)=CC1=CC=CC=C1 ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHUWNWCHVQHOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1O KWHUWNWCHVQHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKMDYVRXXDZPL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[2-(8-methyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound COC=1C=C(C=CC2=NN=C(CC3=C2C=C2C(=C3)OCO2)C)C=CC=1O XAKMDYVRXXDZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-MERQFXBCSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VEECQLAJPUZKLB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-diethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 VEECQLAJPUZKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNSOSHKHDOPAF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-diethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C=C1 PQNSOSHKHDOPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCMTOXWDGAHTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC(C)=NN=2)=C1 IVCMTOXWDGAHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHGDQVFASTSR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C=C1 UGTHGDQVFASTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQLADLBRQMNQJ-UHFFFAOYSA-M pyrylium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=[O+]C=C1 NTQLADLBRQMNQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I, připravovanými postupem podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v příkladech.
Zvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami, připravovanými postupem podle uvedeného vynálezu, jsou následující deriváty:
1- (4-hydr oxystyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H’2,3-benzodiazepin,
1- (2-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, a
1- (4-hydroxystyryl) -4-methy 1-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepin.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou novými sloučeninami, přičemž tyto sloučeniny vykazují positivní inotropní účinek (kardiotonický účinek) nového druhu, který dosud nebyl znám u známých 5H-2,3-benzodiazepinových derivátů popisovaných v literatuře podle dosavadního stavu techniky, viz patent Spojených států amerických č. 3 736 315 a belgický patent č. 879 404 a belgický patent č. 902 953.
Postup přípravy nových 1-(hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí 2-benzopyryliumperchlorát obecného vzorce II
ve kterém mají substituenty R, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, v rozpouštědle s hydrátem hydrazinu.
Jako rozpouštědel je možno pro tento postup použít polárních nebo nepolárních rozpouštědel, ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá voda, alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxan, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin, nebo směsi těchto látek.
Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0°C do teploty varu použitého rozpouštědla, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od +10 °C do +120 °C.
Pro postup podle vynálezu se používá koncentrovaný hydrát hydrazinu, ve výhodném provedení o koncentraci 90 až 100 proč., přičemž rovněž je výhodné použít přebytku tohoto hydrátu hydrazinu odpovídající dvojnásobnému až čtyřnásobnému molárnímu množství.
Podle výhodného provedení postupu podle uvedeného vynálezu se do reakce uvádí 1 mol 2-benzopyryliumperchlorátu obecného vzorce II ve vodném roztoku ethanolu o koncentraci 95 až 100 % se 3 moly 90% až 100% hydrátu hydrazinu, přičemž reakce probíhá při teplotě místnosti po dobu několika hodin a potom se reakční směs odpaří. Tímto způsobem se získá krystalický zbytek, který se zpracuje s horkou vodou za účelem odstranění vedlejších produktů a konečný produkt se zfiltruje a vyčistí, což se provede v případě potřeby buďto rekrystalizací nebo opětným suspendováním v horkém alkoholu.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce II suspenduje v rozpouštědle a reakční směs se po přídavku 3 molů 90% až 100% hydrátu hydrazinu vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Během prováděné reakce se postupně vysráží konečný produkt. Po dokončení reakce se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný krystalický zbytek se zpracuje horkou vodou za účelem odstranění vedlejších produktů, přičemž konečný produkt se zfiltruje a přečistí, což se provede v případě potřeby buďto rekrystalizací nebo zahříváním pod zpětným chladičem v ethanolu.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce II přidá ke směsi 3 molů 90% až 100% hydrátu hydrazinu a dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od 5 do 10 °C a takto připravená reakční směs se ponechá v chladném prostředí. Po přídavku vody se vysráží konečný produkt z tohoto roztoku. Získaný krystalický materiál se promyje vodou za účelem odstranění vedlejších produktů a v případě potřeby se v dalším postupu provede přečištění produktu, což se provede buďto rekrystalizací nebo zahříváním pod zpětným chladičem s ethanolem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, použité při provádění postupu podle vynálezu, jsou částečně novými sloučeninami a částečně jsou tyto sloučeniny známé. Tyto nové sloučeniny je možno připravit postupy známými z dosavadního stavu techniky, které jsou publikované v literatuře, viz například: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 [C. A. 74, 76 293 (1971)], ibid. 1973, 568, 1458 [C. A. 79, 18 629 (1973), 80, 70 649 (1974)].
Nové sloučeniny obecného vzorce I, připravované postupem podle uvedeného vynálezu, projevují cenný positivní inotroipní [kardiotonický] účinek, který byl potvrzen na testech prováděných In vivo, přičemž detailní popis těchto testů bude uveden v dalším textu. Jako referenčních sloučenin bylo к porovnávacím účelům použito isoproterenolu (N-isopropyl-noradrenalin ve formě hydrochloridu) a amrinolu [inocor,
5-amlnio-3,4‘-dipyridyl-6 (1H) -on ].
Testovací metody
A. Metoda s měřidlem zjišťujícím napínání svalu u anestetizovaných koček s otevřeným hrudníkem.
Samci a samičky koček byly anestetizovány směsí chloraloxy a urethanu v poměru 1:5, přičemž tracheální kanylou bylo pomocí respirátoru Harvard 665 zavedeno umělé dýchání. Po otevření hrudníku a perikardia bylo na epikardiální povrch levé srdeční komory přišito měřidlo zjišťující napínání svalu, což bylo provedeno postupem podle Waltona a Brodieho [viz J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)], přičemž byla měřena myokardální kontrakčiní síla (MCF). Arteriální tlak krve byl kontinuálně zaznamenáván pomocí elektromanometru, přičemž bylo použito katetru vloženého do femorální arterie a připojeného převáděče Statham P 23 Db. Pulsy srdce byly kontinuálně zaznamenávány pomocí pulsotachometru. Testované sloučeniny byly podávány i. v. prostřednictvím venózn kanyly. Patnáct minut před proveden m každého testu byla kontrolována reaktivita srdce u koček aplikací isoproterenolu o dávce 0,2 <ug/kg, což bylo provedeno intravenózně (i. v.). Při provádění -ěchto es u nesloužil isoproterenoi jako obvyklá referenční sloučenina. Tato látka bvla použito částečně ke kontrole citlivosti testovanóh · systému a částečně к odhadnutí účinností testované sloučeniny. Relativní účinnost testovaných sloučenin byla vyjádřena srovnáním účinku testované sloučeniny na MCF, přičemž tato testovaná sloučenina byla podána i. v. o dávce 5 mg/kg, s účinkem isoproterenolu o dávce 0,2 ^ug/kg, která byla podána i. v., u stejné kočky. Získané hodnoty jsou dobrým ukazatelem positivního inotropního účinku testované sloučeniny, neboť se tímto způsobem vyloučí individuální sensitivita u každého zvířete. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
TABULKA č. 1
| Sloučenina podle příkladu č. | Dávka 1. v. (mg/kg) | Relativní účinek ve srovnání s isoproterenolem | Doba trvání účinku (minuty) | HR (minuty-1) | Pa (ikPa) |
| 1 | 5 | 2,04 | 50 | +40 | —4,65 |
| 2 | 5 | 1,56 | 14 | +35 | —4,39 |
| 4 | 5 | 0,25 | 2 | +5 | +3,06 |
| 6 | 5 | 1,14 | 8 | +55 | —3,54 |
| 7 | 5 | 4,00 | 80 | +70 | —6,65 |
| Amrinol | 5 | 1,50 | >60 | +40 | —3,76 |
| Isoproterenol | 0,2 iUg/kg | 1 | 4,76 | +44,5 | —4,39 |
HR: změna v pulsu srdce
PA: změna v systemickém arteriálním tlaku krve
B. Testování na anestetizovaných psech s otevřeným hrudníkem.
Podle tohoto testu byla zjišťována myokardální kontrakční síla (MCF), přičemž bylo použito postupu ad A., a změny v koronárním průtoku, které byly zaznamenávány pomocí elektromagnetického průtokoměru.
Sloučenina podle příkladu 1 byla podána intravenózně (i. v.) v dávkovaných množstvích 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,0 mg/kg, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 2. Účinek sloučeniny podle vynálezu projevující se zvýšením hodnoty MCF byl závislý na dávce této sloučeniny, jak pokud se týče úrovně zvýšení této hodnoty, tak i doby trvání tohoto účinku, zatímco koronární průtok byl zvýšen pouze mírně. Hodnot MCF a koronárních účinků dosažených při použití amrinonu o dávce 2 mg/kg podaného i. v., který byl použit jako referenční látka, bylo dosaženo při použití sloučeniny podle uvedeného vynálezu již při dávce 1 mg/kg. Specifickou výhodou je to, že změny vyvolané postupem podle uvedeného vynálezu je to, že zrněny vyvolané v systolickém a diastolickém tlaku krve nepřekračují 10 %. Příznivý účinek sloučenin připravovaných postupem podle uvedeného vynálezu na ischemická onemocnění srdce jsou dalšími významnými výhodami těchto sloučenin. Myokardální ischemíe byla vyvolána stlačením sestupné větve levé koronární arterie. Účinek sloučeniny podle příkladu 1, projevující se zvýšením hodnoty MCF je možno zaznamenat dokonce i během reperfuze (po diskontinuálním stlačování).
Testování sloučeniny podle příkladu 1 a amrinonu na anestetizovaných psech s otevřeným hrudníkem
С. Testy prováděné na kočkách při vědomí se stále zavedenou kanylou.
Při provádění těchto testů byla použita metoda podle Rabloczkyho a Maděra (viz „Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals“, přednáška ma Congress of the International Union of Pharmacologists, Budapešť, 1980) nebo metoda alternativní. Do aorty a pulmonální arterie byl nastálo zaveden katetr pro měření arteriálního tlaku. V alternativním provedení byla rovněž pravá ventrikula opatřena katetrem za účelem zjišťování hodnoty dp/dtlll;lx, to znamená MCF. Sloučenina podle příkladu 1 byla podána p. o. v dávce 1 mg/kg a 2 mg/kg. Tyto dávky nedostačovaly к tomu, aby byly vyvolány nějaké podstatné změny jak v systolickém nebo diastoJickém tlaku krve u zvířat, tak i u jejich pulsu srdce. Účinek projevující se zvýšením hodnoty MCF byl vyvolán v intervalu 15 až 30 minut a na této zvýšené úrovni trval tento účinek po dobu dalších 60 až 90 minut. Špičková hodnota zvýšení MCF dosahovala 20 až 25 %.
Následující testy in. vitro byly provedeny za tím účelem, aby byl potvrzen přímý inotropní účinek sloučenin připravených postupem podle vynálezu.
D. Sloučenina podle příkladu 1 vyvolala positivní inotropní účinek závislý na dávce u elektricky stimulovaného, izolovaného pravého ventrikulárního papilárního svalu králíka. Již při použití dávky tak nízké jako 10~5M byla vyvolána významná odezva, přičemž při použití dávky 5 . 10~4M bylo vyvoláno zvýšení hodnoty o 200 %.
E. Sloučenina podle příkladu 1 vyvolala zvýšení hodnoty MCF, závislé na dávce, u elektricky stimulovaného, izolovaného preparátu levé předsíně králíka. U nestimulovaného preparátu (pravá předsíň) byl vyvolán pouze mírný, 15% zvýšení srdečního pulsu.
Z výsledků uvedených v tabulce č. 1 a 2 je zřejmé, že nejúčinoější jsou sloučeniny podle příkladů 1 a 7. Při použití těchto sloučenin bylo dosaženo stejného nebo vyššího účinku ve srovnání s referenční látkou, . kterou byl amrinon. Pokud se týče biochemických testů, bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu projevují positivní inotropní účinek v důsledku inhibování fosfodiesterázevého enzymu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek, 'který obsahuje jako účinnou složku přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, ředidly a/nebo přídavnými látkami. Tyto farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat další jiné biologicky účinné látky, zejména další kardiotonická činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit v pevné formě (jako jsou například tablety, potažené tablety, kapsle, atd.) nebo v kapalné formě (jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, atd.). Jako nosičových látek je možno použít libovolné látky, která se к tomuto účelu běžně ve farmacii používá (jako jsou například škrob, stearát horečnatý, uhličitan horečnatý, mastek, stearin, želatina, laktóza, celulóza, uhličitan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, voda, polyalkylenglykol, atd.). Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky (jako jsou například suspendační činidla, emulgační činidla, stabilizační přísady, tlumicí látky, atd.) a další terapeuticky cenné látky.
Tyto prostředky je možno vytvořit ve formě vhodné pro orální nebo pro parenterální podávání.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit pomocí metod, které jsou všeobecně používány ve farmaceutickém průmyslu.
Denní dávka těchto nových sloučenin, připravovaných postupem podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od 10 do 420 miligramů, přičemž přesná dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta, na stáří a na všeobecném zdravotním stavu pacienta.
Připravované sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly analyzovány elementární analýzou, přičemž bylo použito infračervené a NMR spektroskopické metody, a rovněž tak hmotové spektrometrie. Dále bylo zjištěno, že protony olefinické vazby jsou buďto výlučně nebo většinou v trans-poloze.
Postup podle uvedeného vynálezu bude v dalším ilustrován s pomocí příkladů provedení, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1
1- (4-hydroxystyryl) -4-methy 1-7,8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepin.
Podle tohoto provedení bylo 4,5 gramu (což odpovídá 10,6 mM) l-(4-hydroxystyryl ) -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyryliumperchlorátu (o teplotě tání v rozmezí od 298 do 300 CC za rozkladu) suspendováno v 90 mililitrech 99,5% ethanolu, přičemž potom bylo přidáno 1,6 mililitru (což odpovídá 31,8 mM) 100% hydrátu hydrazinu, a získaný roztok byl potom míchán po dobu 2 hodin při teplotě prostředí. Po odpaření za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek suspendován ve 100 mililitrech vody, potom byla provedena filtrace a promytí třikrát 5 mililitry vody, přičemž vzniklý surový produkt byl znovu suspendován v horké vodě, zfiltrován, promyt třikrát 5 mililitry vody a sušen při teplotě sušen. Výtěžek tohoto postupu byl 2,37 gramu (což odpovídá 66,4 %), přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 209 do 211 °C (za rozkladu).
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle příkladu 1, jsou uvedeny v následující tabulce č. 3.
26269?!
v rozmezí od 80 do 100 °C. Výtěžek tohoto postupu byl 2,65 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 205 do 207 CC (za rozkladu). Tento surový produkt byl potom přečištěn tak, že byl zahříván pod zpětným chladičem s 12 mililitry ethanolu a potom byl produkt uTABULKA č. 3
| Příklad č. | Poloha OH skupiny | R | R1 | R2 | R3 | Výtěžek (%) | Teplota tání (°C) (rekrystallzační rozpouštědlo) |
| 2 | 2 | H | H | Me | Me | 35,3 | 227—229 (za rozkladu) (50% ethanol) |
| 3 | 2 | 3-methoxy | H | Me | Me | 11,0 | 180—182 (50% ethanol) |
| 4 | 2 | 5-chlor | H | Me | Me | 75,7 | 238-240 (za rozkladu) (ethanol) |
| 5 | 2 | 5-brom | H | Me | Me | 59,4 | 232—234 (za rozkladu) (ethanol) |
| 6 | 3 | H | H | Me | Me | 73,5 | 220—222 (za rozkladu) (ethanol) |
| 7 | 4 | ' H | H | Et | Et | 60,0 | 191—193 (za rozkladu) (ethanol-voda) |
| 8 | 4 | H | Et | Me | Me | 65,4 | 195—197 (za rozkladu) (50% ethanol) |
Příklad 9
1- {4-hydnoxystyryl) -4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepín.
Podle tohoto provedení byla směs 5 gramů (což odpovídá 12,3 mM) l-(4-hydroxystýryl) -3-methyl-6,7-methylendioxy-2-benziopyryliumperchlorátu (o teplotě tání v rozmezí od 306 do 308 °C, za rozkladu), dále 100 mililitrů 99,5% ethanolu a 1,85 mililitrů (což odpovídá 36,9 mM) 100% hydrátu hydrazinu, zahřívána pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Již v prvních minutách reakce se počal srážet konečný produkt. Získaná směs byla odpařena za sníženého tlaku, částečně krystalický zbytek byl suspendován ve 100 mililitrech vody, krystaly byly zfiltrovány, promyty třikrát 10 mililitry vody, přičemž získaný surový produkt byl opětně suspendován ve 300 mililitrech horké vody, míchán po dobu 30 minut, zfiltrován za horka, promyt dvakrát 20 mililitry horké vody a nakonec sušen při teplotě v rozmezí od 80 do 100c Celsia. Výtěžek tohoto postupu byl 2,18 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 243 do 248 °C, za rozkladu. Za účelem dalšího přečištění byl tento produkt zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem společně s 10 mililitry 99,5% ethanolu, po ochlazení byl produkt zfiltro ván, potom byl promyt třikrát dvěma mililitry ethanolu a nakonec usušen. Výtěžek tohoto postupu byli 2,08 gramu (což odpovídá 52,8 %), přičemž teplota tání produktu byla v rozmezí od 246 do 248 °C, za rozkladu).
Příklad 10
1- (3-methoxy-4-hydr oxystyryl) -4-methyl-7.8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin.
Podle tohoto provedení byla směs 12,5 mililitru dimethylformamidu a 2,1 mililitru (což odpovídá 42 mM) 100% hydrátu hydrazinu ochlazena na teplotu v rozmezí od 5 do 6 °C za pomoci lázně ledu a vody, přičemž potom bylo přidáno 6,14 gramu (což je 14 mM) 1- (3-methoxy-4-hydroxystyryl) -3-methyl-6,7-methylendioxy-2-bemizo(pyryliumperchlorátu (teplota tání 300°C, karboniz.J, přičemž tento přídavek byl proveden za míchání v intervalu 15 minut. Takto získaný oranžový roztok byl potom míchán po dobu dalších 15 minut, přičemž potom bylo přidáno 12,5 mililitru destilované vody za chlazení, což iniciovalo srážení konečného produktu. Získaná krystalová hmota byla potom ponechána po dobu 12 hodin při teplotě 5 °C, potom byla zfiltrována, promyta třikrát 20 mililitry deštilo11 vane vody a krystaly byly sušeny při teplotě v rozmezí od 80 do 100 CC. Výtěžek tohoto postupu byl 4,81 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 210 do 213 °C, za rozkladu. Za účelem dalšího přečištění tohoto produktu byl tento produkt zahřívám za varu společně s 24 mililitry 99,5% ethanolu pod zpětným chladičem, potom byl získaný produkt ochlazen, zfiltrován, promyt třikrát s 20 mililitry ethanolu a nakonec usušen. Výtěžek tohoto postupu byl 4,59 gramu (což je 93,7 proč.), a teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 214 do 216 °C (za rozkladu).
Postup podle tohoto příkladu 10 byl aplikován na přípravu následujících sloučenin:
P ř í к 1 a d 11
1- (3-methoxy-4-hydroxystyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin.
Výtěžek tohoto postupu byl 87,2 %, teplota tání produktu se pohybovala v rozmezí od 192 do 193 °C, za rozkladu (ethanol).
Příklad 12
1- (3-methoxy-4-hydroxystyryl) -4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepin.
Výtěžek tohoto postupu byl 78,2 %, teplota tání produktu se pohybovala v rozmezí od 190 do 191 °C, za rozkladu (ethanol).
Příklad 13
Příprava tablet.
Množství Směs pro 1 000 tablet(g)
Sloučenina podle příkladu 110
Laktóza185
Mikirokrystalická celulóza25
Mastek5
Kukuřičný škrob73
Stearát hořečnatý 2 celkem300
Výše uvedené složky byly smíchány, zhomogenizovány a slisovány na tablety obsahující každá 10 miligramů účinné látky.
P ř í к 1 a d 14
Příprava roztoku pro injekce.
Složení pro 2 litry roztoku
Sloučenina uvedená v příkladu 1 Chlorid sodný Voda pro injekce doplněk do 2 000 mililitrů
Tento roztok byl plněn do ampulí, každá obsahující 2 mililitry roztoku.
gramy
Claims (2)
- 20 gramů _____________PŘEDMĚTZpůsob přípravy 1- (hydroxystryl)-5H-2,3-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém znamenáR atom vodíku nebo atom halogenu, inebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R2 a R3 jsou stejné substituenty a znavynAlezu menají alkyloivou skupinu obsahující 1 až4 atomy uhlíku nebo společně znamenají tyto substituenty methylenovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí
- 2-benzopyryliumperchlorát obecného vzorce II (li) ve kterém mají R, R1, R2 a R3 již shora uvedený význam u sloučeniny obecného vzorce I, v rozpouštědle s hydrátem hydrazinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862140A HU195788B (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS369087A2 CS369087A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262690B2 true CS262690B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=10957976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873690A CS262690B2 (en) | 1986-05-21 | 1987-05-21 | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840948A (cs) |
| JP (1) | JPS6322082A (cs) |
| AT (1) | AT395009B (cs) |
| BE (1) | BE1000573A4 (cs) |
| BG (1) | BG46003A3 (cs) |
| CA (1) | CA1280748C (cs) |
| CH (1) | CH671226A5 (cs) |
| CS (1) | CS262690B2 (cs) |
| DD (1) | DD268943A5 (cs) |
| DE (1) | DE3717080C2 (cs) |
| DK (1) | DK258187A (cs) |
| ES (1) | ES2005582A6 (cs) |
| FI (1) | FI91964C (cs) |
| FR (1) | FR2599034B1 (cs) |
| GB (1) | GB2190677B (cs) |
| HU (1) | HU195788B (cs) |
| IL (1) | IL82613A (cs) |
| IT (1) | IT1205665B (cs) |
| NL (1) | NL8701213A (cs) |
| PL (1) | PL147687B1 (cs) |
| PT (1) | PT84923B (cs) |
| SE (1) | SE468560B (cs) |
| SU (1) | SU1503681A3 (cs) |
| YU (1) | YU46675B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-05-21 HU HU862140A patent/HU195788B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1916/87A patent/CH671226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 US US07/051,777 patent/US4840948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 NL NL8701213A patent/NL8701213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 DD DD87303005A patent/DD268943A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 CS CS873690A patent/CS262690B2/cs unknown
- 1987-05-21 FI FI872255A patent/FI91964C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 BG BG079835A patent/BG46003A3/xx unknown
- 1987-05-21 DK DK258187A patent/DK258187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 IT IT20619/87A patent/IT1205665B/it active
- 1987-05-21 IL IL82613A patent/IL82613A/xx unknown
- 1987-05-21 GB GB8712005A patent/GB2190677B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 ES ES8701496A patent/ES2005582A6/es not_active Expired
- 1987-05-21 BE BE8700571A patent/BE1000573A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SU SU874203194A patent/SU1503681A3/ru active
- 1987-05-21 YU YU90687A patent/YU46675B/sh unknown
- 1987-05-21 PT PT84923A patent/PT84923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 JP JP62124992A patent/JPS6322082A/ja active Pending
- 1987-05-21 DE DE3717080A patent/DE3717080C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 FR FR8707118A patent/FR2599034B1/fr not_active Expired
- 1987-05-21 AT AT0130287A patent/AT395009B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SE SE8702120A patent/SE468560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 PL PL1987265812A patent/PL147687B1/pl unknown
- 1987-05-21 CA CA000537655A patent/CA1280748C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP22A (en) | Novel compounds. | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| JPS63313775A (ja) | ジヒドロピリダジノン誘導体 | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
| JPH0558437B2 (cs) | ||
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| CA2135597A1 (en) | Glutaminase inhibitor | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU190653B (en) | Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4551460A (en) | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| EP0252422B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US2943022A (en) | Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same | |
| CS264293B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline | |
| JPH066586B2 (ja) | 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 | |
| JPH02503675A (ja) | 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体 | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS61260018A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| JP3006925B2 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 | |
| US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof | |
| JPH02304086A (ja) | ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬 |