KR20070106961A - 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화합물은 KSP의 활성을 조절하고 암의 치료에 유용하며 화학식 (I)으로 표시되는 치환된 이미다졸 화합물을 지시하며, 여기서, R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3는 수소 및 -X-A로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2-N(R)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이며; A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 선택적으로 치환된 기들은 1 내지 4 치환기이며; R5는 L-A1으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-(이때 q는 1 또는 2임), 및 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 또는 R7 중 하나는 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 선택적으로 -(R8)m(이때, R8은 정의된 바와 같고 m은 1 내지 3의 정수임)으로 치환될 수도 있고, R6 또는 R7 중 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R6 및 R7은 모두 수소이고; 나머지 치환기는 청구항에 정의된다.
키네신 방추 단백질, 치환 이미다졸 화합물

Description

암 치료용 키네신 방추 단백질 (ＫＳＰ) 억제제로서의 Ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1Ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물{N-(1-(1-BENZYL-4-PHENYL-1H-IMIDAZOL-2-YL)-2,2-DIMETHYLPROPYL)BENZAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS KINESIN SPINDLE PROTEIN (KSP) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 출원은 35 U.S.C.119(e) 하에 본원에서 전체가 참고로서 인용되는, 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 가 출원 일련 번호 60/580,927호의 이익을 주장한다.
본 발명은 치환 이미다졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 이들 화합물의 조성물, 및 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
키네신은 아데노신 3인산을 사용하여 미세관에 결합하고 물리적 힘을 발생시키는 모터 단백질이다. 키네신은 약 350 개의 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇 가지 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석되었다.
현재, 약 100 여개의 키네신 관련 단백질(KRP)이 동정되었다. 키네신은 소기관 및 소포의 운반, 및 세포질 세망의 유지를 포함하는 각종 세포 생물학적 과정에 참여한다. 몇몇 KRP는 방추체의 미세관과 상호작용하거나 염색체와 직접 상호작용 하며 세포 주기의 유사 분열 단계 동안 중추적 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 유사분열 KRP는 암 치료제의 개발을 위해 특히 관심이 있다.
키네신 방추 단백질(KSP)(Eg5, HsEg5, KNSL1, 또는 KIFII로도 알려짐)은 방추체에 집중되며 양극성 방추체의 형성 및/또는 기능을 위해 필요한 것으로 알려져 있는 몇 가지 키네신 유사 모터 단백질 중 하나이다.
1995년에, KSP의 C-말단에 대한 항체를 사용하는 KSP의 소모는 단일 성상체 미세관 배열이 있는 유사분열에서의 HeLa 세포를 정지시키는 것으로 알려졌다(Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). KSP와 상동인 것으로 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자에서의 돌연변이는 Aspergillusnidulans (Enos, A. P., and N. R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) 및 Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)에서 중심체 분리의 실패를 야기한다. 단백질 수준에서 KSP 발현을 감소시키는 ATRA(모든 트랜스-레티노산)로의 세포 처리, 또는 안티센스 올리코뉴클레오티드를 사용하는 KSP의 고갈은 DAN-G 췌장 암종 세포에서 유의적인 성장 억제를 나타냈으며, 이는 KSP가 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 작용에 관여할 수도 있음을 나타내었다(Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). 흥미롭게도, Xenopus laevis Aurora-관련 단백질 키나제 pEg2는 XIEg5에 결합하여 인산화하는 것으로 나타났다(Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Aurora-관련 키나제의 잠재적 기질은 암 약물 발달에 있어서 특히 흥미롭다. 예를 들어, Aurora 1 및 2 키나제는 상기 단백질 및 RNA 수준에서 발현되며 상기 유전자는 결장 암 환자에서 증대된다.
KSP에 대한 첫번째 세포 침투가능 소분자 억제제인 "모나스트롤(monastrol)"은 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 종래의 화학요법이 그렇듯이 미세관 중합에 영향을 미치지 않으면서 단극 방추체들이 있는 세포를 정지시키는 것으로 나타났다(Mayer, T. U., et al., Science 286:971-974, 1999). 모나스트롤은 표현형을 기준으로 한 선별(screen)에서 억제제로서 확인되었으며 이 화합물은 항암 약물의 개발을 위해 주도적 역할을 할 수도 있음을 시사하였다. 억제는 아데노신 3인산에 관하여는 경쟁적이지 않고 빠르게 가역적인 것으로 결정되었다(DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T. M., et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).
개선된 화학요법제의 중요성에 비추어서, KSP 및 KSP 관련 단백질의 유효한 생체내 억제제인 KSP 억제제가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I으로 표시되는 KSP의 활성을 조절하는 치환 이미다졸 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 지시한다.
Figure 112007003862639-PCT00001
상기 식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소 및 -X-A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2-N(R)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 수소 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 선택적으로 치환된 기는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (여기서 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R1 또는 R3가, R1에 부착된 탄소 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R10이 수소인 경우, R11이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고;
또는 R1 및 R3가 각각에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, R3 및 R4가 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R5는 L-A1으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-(이때 q는 1 또는 2임), 및 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 또는 R7 중 하나는 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 선택적으로 -(R8)m(이때, R8은 본원에서 정의된 바와 같고 m은 1 내지 3의 정수임)으로 치환될 수도 있고,
R6 또는 R7 중 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R6 및 R7은 모두 수소이고;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 지시한다:
Figure 112007003862639-PCT00002
상기 식에서,
Ar은 페닐, 피리디닐, 피라진일, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 -C(O)- 및 -S(0)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p는 0 내지 1의 정수이며,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환된 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11은 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이며;
또는 R13 및 A가, 각각에 결합된 탄소 원자 및 X1 기와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1-A 및 R4는, 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 알킬이며;
R13은 알킬 또는 아릴이고;
R13 및 X1-A는, R13에 부탁된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R14는 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고;
m1은 0 내지 2의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 지시한다.
Figure 112007003862639-PCT00003
상기 식에서,
X1은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이때 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고; 또는 R15 및 A가, 각각에 결합된 탄소 원자 및 X1과 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1, A 및 R4는, 그것에 결합된 질소원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R15는 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 X1-A는, R15에 부착된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R16은 수소 또는 메틸이고;
R17은 수소 또는 메틸이며;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV로 표시되며:
Figure 112007003862639-PCT00004
상기식에서, X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V로 표시되며:
Figure 112007003862639-PCT00005
상기식에서 X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 지시하며:
Figure 112007003862639-PCT00006
상기 식에서 X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I-VII의 화합물(그것의 혼합물을 포함) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 구체예
하기 구체예는 다양한 논의에 따라서, 화합물이 화학식 I-VII 중 임의의 것인 구체예로부터 선택된다.
한 구체예에서, R1 (또는 R13 또는 R15)는 메틸, iso-프로필, t-부틸, 1-메틸-n-프로-1-필, 페닐, 및 2-히드록시-iso-프로필과 같은 기이다.
한 구체예에서, R2 (또는 R12 또는 R17)는 수소, 메틸, 및 에틸과 같은 기이다.
한 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이며 A는 1,3-벤조티아디아졸-4-일, t-부톡시, 부톡시, n-부톡시, 카르복실, 시클로헥실, 2,2-디메틸프로폭시, 에톡시, 푸란-3-일, 수소, 이속사졸-3-일, 메톡시, 메틸, 2-메틸프로폭시, 페닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, n-프로폭시, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 및 티아졸-4-일과 같은 비치환 기이다.
다른 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-벤조티아디아졸-6-일, 3,3-디히드로벤조[1,2,3]티아디아졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤족사디아졸-4-일, 시클로펜틸, 이미다졸-4-일, 인다졸-6-일, 이소옥사졸-5-일, 모르폴린-2-일 모르폴리노, 옥사졸-4-일, 피페리딘-N-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-2-일 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-N-일, 테트라졸-5-일, 및 티아디아졸-4-일과 같은 비치환 기이다.
한 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 5-메틸-2H-이미다졸-4일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-t-부틸페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸피리드-4-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 6-클로로피리딘-3-일, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-4-일, 4-메틸페닐, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-피롤리딘-3-일페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일과 같은 치환 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
다른 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 2,5-디메틸옥사졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-메틸피라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 2-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일, 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4]피리딘, 및 1-메틸벤즈이미다졸-2-일과 같은 치환 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
한 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 3-[(아미노아세틸)아미노]시클로헥실, 3-(2-아미노에틸설포닐아미노)시클로헥실과 같은 치환된 헤테로환 또는 시클로알킬 기이다.
다른 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 1-메틸피페라진-4-일, 1-메틸카르보닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 퀴누클리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-디히드로푸란-5-일, 2-옥소티아졸리딘-4-일, 및 3-히드록시피롤리딘-5-일과 같은 치환된 헤테로환 또는 시클로알킬 기이다.
한 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 3-아미노-2-옥소-1(2H)-피리디닐메틸, 시아노메틸, (N,N-디메틸아미노)메틸, 에톡시메틸, p-플루오로페녹시메틸, 히드록시메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 메톡시메틸, (N-메틸아미노) 메틸, 메틸설포닐메틸, (5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1H-피라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 및 2H-테트라졸-2-일메틸과 같은 치환된 알킬 기이다.
다른 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸피라졸-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노에틸, 및 2-옥소-3-아미노피롤리딘-1-일메틸과 같은 치환된 알킬 기이다.
한 구체예에서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 R1 및 R3는 고리화되어 2-옥소피페리딘-N-6-일 또는 피롤리딘-1-일과 같은 2가 헤테로환 기를 형성한다.
한 구체예에서, R3 및 R4(또는 R4/X1-A)는 고리화되어 1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온 또는 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-8-온을 형성한다.
한 구체예에서, A는 N-메틸아미노카르보닐이다.
한 구체예에서, R4는 수소, 피페리딘-4-일, -(CH2)2-NH2, -CH2-아제티딘-3-일, -CH2-(2,5-디히드로피롤-3-일), -(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-피리딘-3-일, -CH2-(2-히드록시피리딘-4-일), -CH2-(6-히드록시피리딘-3-일), -CH2-모르폴린-2-일, -CH2-피롤리딘-3-일, -CH2-(3-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(3-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(4-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(4-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(2-히드록시메틸피롤리딘-3-일), -CH2-피페리딘-3-일, -CH2-[1H-(1,2,3-트리아졸-4-일)], -CH2CH(NH2)CH20H, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-0(CO)-페닐, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHS02CH3, -(CH2)3NH-(5-시아노피리딘-2-일), -(CH2)3NH-시클로프로필, -(CH2)3NH-시클로부틸, -(CH2)3-(1H-이미다졸-2-일), -(CH2)3-(2-히드록시에틸피페리딘-1-일), -(CH2)3NH(2-히드록시메틸페닐), -(CH2)3NH-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일), -(CH2)3NHCH2-시클로프로필, -(CH2)3NHCH2-{5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일}, -(CH2)3NHCH2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3NHCH2-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-메틸피페라진-1-일), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, 및 -(CH2)2스피로시클로프로필-NH2와 같은 기이다.
한 구체예에서, L은 메틸렌(화학식 II에서 n=1)이고 A1 또는 A2는 페닐, 6-아미노피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3- 히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 1-(5-메틸)-이속사졸-3-일, 2-메틸페닐, 3- 메틸페닐, 4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 티아졸-4-일, 및 5-트리플루오로메틸푸란-2-일과 같은 기이다.
한 구체예에서, R7 (R14/R16)은 수소, 할로, 또는 메틸이며 R6 (Ar-(R8)m1)은 페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4- 메틸페닐, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 2-트리플루오로메틸페닐, 및 3-트리플루오로메틸페닐과 같은 기이다.
다른 구체예에서, R6는 수소, 할로, 또는 메틸이고 R7은 3-플루오로페닐과 같은 기이다.
한 구체예에서, m1은 0,1 또는 2이다. 다른 구체예에서, n은 1이다.
본 발명의 구체예는 또한 다음을 포함한다:
1. 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
Figure 112007003862639-PCT00007
상기 식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소 및 -X-A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S(O)2-N(R)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 수소 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 선택적으로 치환된 기는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (여기서 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R1 또는 R3가, R1에 부착된 탄소 원자 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R10이 수소인 경우, R11은 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고;
또는 R1 및 R3가 각각에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, R3 및 R4가 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R5는 L-A1으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-(이때 q는 1 또는 2임), 및 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 또는 R7 중 하나는 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 선택적으로 -(R8)m(이때, R8은 본원에서 정의된 바와 같고 m은 1 내지 3의 정수임)으로 치환될 수도 있고,
R6 또는 R7 중 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R6 및 R7이 모두 수소이고;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 제 1 구체예에 있어서, 화학식 II로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
Figure 112007003862639-PCT00008
상기 식에서,
Ar은 페닐, 피리디닐, 피라진일, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 -C(O)- 및 -S(0)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p는 0 내지 1의 정수이며,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환된 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11은 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이며;
또는 R13 및 A가, 각각에 결합된 탄소 및 X1 기와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1-A 및 R4는, 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 알킬이며;
R13은 알킬 또는 아릴이고;
R13 및 X1-A는, R13에 부탁된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R14는 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고;
m1은 0 내지 2의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수이다.
3. 제 1 구체예에 있어서, 화학식 III로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
Figure 112007003862639-PCT00009
상기 식에서,
X1은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고; 또는 R15 및 A가, 각각에 결합된 탄소 원자 및 X1과 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1, A 및 R4가, 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R15는 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 X1-A는, R15에 부착된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R16은 수소 또는 메틸이고;
R17은 수소 또는 메틸이며;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이다.
4. 제 1 구체예에 있어서, 화학식 IV로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112007003862639-PCT00010
상기식에서, X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
5. 제 1 구체예에 있어서, 화학식 V로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112007003862639-PCT00011
상기식에서 X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
6. 제 1 구체예에 있어서, 화학식 VI으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112007003862639-PCT00012
상기 식에서 X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
7. 제 1 구체예에 있어서, R1은 페닐, 메틸, iso-프로필, t-부틸, 1-메틸-n-프로-1-필, 및 2-히드록시-iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 1 구체예에 있어서, R2는 수소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제 1 구체예에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 비치환이며 1,3-벤조티아디아졸-4-일, t-부톡시, 부톡시, n-부톡시, 카르복실, 시클로헥실, 2,2-디메틸프로폭시, 에톡시, 푸란-3-일, 수소, 이속사졸-3-일, 메톡시, 메틸, 2-메틸프로폭시, 페닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, n-프로폭시, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 및 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-벤조티아디아졸-6-일, 3,3-디히드로벤조[1,2,3]티아디아졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤족사디아졸-4-일, 시클로펜틸, 이미다졸-4-일, 인다졸-6-일, 이소옥사졸-5-일, 모르폴린-2-일 모르폴리노, 옥사졸-4-일, 피페리딘-N-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-2-일 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-N-일, 테트라졸-5-일, 및 티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제 1 구체예에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 5-메틸-2H-이미다졸-4일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-t-부틸페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸피리드-4-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 6-클로로피리딘-3-일, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-4-일, 4-메틸페닐, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-피롤리딘-3-일페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2,5-디메틸옥사졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-메틸피라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 2-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일, 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4]피리딘, 및 1-메틸벤즈이미다졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제 1 구체예에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 3-[(아미노아세틸)아미노]시클로헥실, 3-(2-아미노에틸설포닐아미노)시클로헥실, 1-메틸피페라진-4-일, 1-메틸카르보닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 퀴누클리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-디히드로푸란-5-일, 2-옥소티아졸리딘-4-일, 및 3-히드록시피롤리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로환 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 제 1 구체예에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 3-아미노-2-옥소-1(2H)-피리디닐메틸, 시아노메틸, (N,N-디메틸아미노)메틸, 에톡시메틸, p-플루오로페녹시메틸, 히드록시메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 메톡시메틸, (N-메틸아미노)메틸, 메틸설포닐메틸, (5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1H-피라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 및 2H-테트라졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸피라졸-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노에틸, 및 2-옥소-3-아미노피롤리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 제 1 구체예에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 R1 및 R3는 고리화되어 2-옥소피페리딘-N-6-일 또는 피롤리딘-1-일과 같은 2가 헤테로환 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 제 1 구체예에 있어서, A는 N-메틸아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
15. 제 1 구체예에 있어서, R4는 수소, 피페리딘-4-일, -(CH2)2-NH2, -CH2-아제티딘-3-일, -CH2-(2,5-디히드로피롤-3-일), -(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-피리딘-3-일, -CH2-(2-히드록시피리딘-4-일), -CH2-(6-히드록시피리딘-3-일), -CH2-모르폴린-2-일, -CH2-피롤리딘-3-일, -CH2-(3-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(3-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(4-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(4-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(2-히드록시메틸피롤리딘-3-일), -CH2-피페리딘-3-일, -CH2-[1H-(1,2,3-트리아졸-4-일)], -CH2CH(NH2)CH20H, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-0(CO)-페닐, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHS02CH3, -(CH2)3NH-(5-시아노피리딘-2-일), -(CH2)3NH-시클로프로필, -(CH2)3NH-시클로부틸, -(CH2)3-(1H-이미다졸-2-일), -(CH2)3-(2-히드록시에틸피페리딘-1-일), -(CH2)3NH(2-히드록시메틸페닐), -(CH2)3NH-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일), -(CH2)3NHCH2-시클로프로필, -(CH2)3NHCH2-{5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일}, -(CH2)3NHCH2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3NHCH2-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-메틸피페라진-1-일), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, 및 -(CH2)2스피로시클로프로필-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
16. 제 1 구체예에 있어서, L은 메틸렌이고 A1은 페닐, 6-아미노피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 1-(5-메틸)-이속사졸-3-일, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 티아졸-4-일, 및 5-트리플루오로메틸푸란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
17. 제 1 구체예에 있어서, R7은 수소, 할로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 제 17 구체예에 있어서, R6은 페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 2-트리플루오로메틸페닐, 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 제 1 구체예에 있어서, R6은 수소, 할로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
20. 제 19 구체예에 있어서, R7은 3-플루오로페닐과 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
21. 제 1 구체예에 있어서, R3 및 R4가 고리화되어 1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온 또는 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-8-온을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(페닐)메틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(페닐)메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{2-메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4- 메틸-N-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(4-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(4-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(2-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일] 프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(2-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-메틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-메틸프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-메틸프로필)-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메톡시벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-tert-부틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3,4-디클로로벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-N-{3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]프로필}벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N-(3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2,4-디플루오로- N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}시클로헥산카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-6-클로로-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-클로로-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3-푸라미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-5-메틸-2H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-메톡시벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피리딘-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(2-아미노에틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(2-아미노에틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,3-티아졸-4-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)- N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤젠설폰아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-4-카르복사미드;
2-아미노-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,3-티아졸-4-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(6-히드록시피리딘-3-일) 메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(피리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(시클로부틸아미노)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸니코틴아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-({[5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]메틸}아미노)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-히드록시프로필) 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3R)- 3,5-디아미노-5-옥소펜틸]벤자미드;
N-{3-[(아미노아세틸)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-{2-[(아미노아세틸)아미노]에틸}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-1,5-디메틸-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
(2R)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피라진-2-카르복사미드;
3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노)프로필}벤조에이트;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-1,5-디메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-1,5-디메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]벤자미드;
1-벤질-6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
1-벤질-6-[1-(3-클로로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-2-온;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[(2- 히드록시에틸)아미노]프로필벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(시클로프로필아미노)프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2,4-디플루오로-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-6-클로로-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3 -티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-클로로니코틴아미드;
N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필] 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-5-메틸이속사졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
[(3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 아미노}프로필)아미노]아세트산;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드;
에틸 [(3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}프로필)아미노]아세테이트;
N-{3-[(2-아미노-3-메틸부타노일)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐- 1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(메틸아미노)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-프로필벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-부틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-부틸- 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
[[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필](부틸)아미노](옥소)아세트산;
[[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필](프로필)아미노](옥소)아세트산;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로필 벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[bis(2-히드록시에틸)아미노]프로필}벤자미드;
1-(2-아미노-1-페닐에틸)-6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[2- 히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[2-(히드록시메틸)페닐]아미노}프로필)벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N- 피페리딘-4-일벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N-(피페리딘-3-일메틸)벤자미드;
2-(3-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-피롤리딘-3-일벤자미드;
(1R,3S)-3-{[(2-아미노에틸)설포닐]아미노}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]시클로헥산카르복사미드;
(1R,3S)-3-[(아미노아세틸)아미노]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]시클로헥산카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
(3R)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-3-카르복사미드;
(3S)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드;
[(5R)-1-벤조일-5-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-일]메틸아민;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(l 1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1, 5-디메틸-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-피롤리딘-3-일벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필]-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
메틸 3-아미노프로필 [(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 카르바메이트;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필] 벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
에틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
네오펜틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
이소부틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
프로필 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-시아노아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
부틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 카르바메이트;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 피롤리딘-3-일메틸] 벤자미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-yl)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 3,4-디아미노-4-옥소부틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3R)- 3,4-디아미노-4-옥소부틸]벤자미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
(2S)-2-아미노-4-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}부탄산;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)-피롤리딘-3 -일메틸]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 피롤리딘-3-일메틸]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]니코틴아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}- N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(메톡시아미노)프로필]벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필} 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드;
N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-((1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸] 아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,,5-디메틸-N-[(35)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필} 벤자미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-1,2, 3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-1,2,3 -트리아졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]아민;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-([(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸]-2-메톡시아세트아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸니코틴아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2-히드록시-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N-(피롤리딘-3 -일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-1, 5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-1,5-디메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2-메톡시-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐- IH-이미다졸-2-일l-2,2-디메틸프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-메톡시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필l-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}- 1,5-디메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-에톡시- N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-에톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1, 5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3- 히드록시피롤리딘-3-일)메틸]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-(히드록시메틸)프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸에탄디아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-(히드록시메틸)프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸에탄디아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2yl)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4 S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-메톡시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-([(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3 S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-N-{[(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일] 메틸}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
(5S)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온;
(5R)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온;
N-[(2S,3R)-3-아미노-2-플루오로-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3 -일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4 S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-(R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-에톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)- I H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-에톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-에톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필)-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(2-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-클로로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-((R)-1-[1-(3-시아노-벤질)-4-페닐- H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필 )-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-3-메틸-부틸)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1- 벤질-5-클로로-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-5-클로로-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필 -아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-히드록시-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(2,5-디플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(2,5-디플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-2-메톡시-N-{(R)-1-[1-(3-메톡시-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(2-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 [2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-카르밤산 메틸 에스테르;
N-[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-N{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 [2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-벤질-5-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-1-(3-플루오로- 벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(R)-9-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-6-옥사-2,9-디아자-스피로[4.5]데칸-8-온;
(3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-포름아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-포름아미드;
N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)- H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(3-히드록시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(3-히드록시- 벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-N-(3-메틸아미노-프로필)-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
(3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
3-[{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메탄설포닐-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필아민;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((R)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-N-(H-[1 ,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드.
23. 치료적 유효량의 제 1 구체예의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
24. 제 23 구체예에 있어서, 암 치료를 위한 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
25. 제 23 구체예에 있어서, 암 치료용 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스츄마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스츄마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
26. 치료적 유효량의 제 23 구체예의 조성물을 치료가 필요한 포유동물 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 내 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
27. 제 26 구체예에 있어서, 질환은 세포 증식병인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제 27 구체예에 있어서, 세포 증식병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제 28 구체예에 있어서, 암은 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내 담즙관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁 경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제 29 구체예에 있어서, 암 치료를 위한 하나의 첨가제를 포유동물 환자에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
31. 제 30 구체예에 있어서, 암 치료용 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스츄마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스츄마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제 1 구체예의 화합물의 유효한 KSP-억제량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 환자에서 KSP 키네신을 억제하는 방법.
33. 암 치료용 약제의 제조에 있어서 제 23 구체예의 조성물의 사용.
대안의 구체예
대안의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프러드러그를 지시한다:
Figure 112007003862639-PCT00013
상기 식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 수소, C1 내지 C6 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 -X-A이고, 여기서 A는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2-, 및 -S(O)2-NR로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R1 및 R3는, R1에 부착된 탄소 원자 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R4는 -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴 및 -[알킬렌]p-NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고(이때 p는 0 내지 1의 정수임), 알킬렌은 선택적으로 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기들 중 하나로 1- 또는 2-치환된 C1 내지 C6 직쇄 알킬렌이며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(0)2-알킬, -S(0)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra가 수소인 경우, Rb는 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이며;
R5는 L-A1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-(이때 q는 1 또는 2), 및 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 또는 R7 중 하나는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 -(R8)m(여기서 R8은 상기 정의한 바와 같으며 m은 0 내지 3의 정수임)로 선택적으로 치환될 수도 있으며, R6 및 R7 중 나머지는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R8은 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, -CF3, C1 내지 C6 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 대표적 화합물
본 발명의 범주 내 구체적 화합물을 표 1, 2, 및 3에서 그리고 실험 섹션에서 예시한다.
본 발명의 방법 및 조성물
또한, 화학식 I-VII의 화합물(그것의 혼합물을 포함) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, KSP에 의해 매개되는 질환을 앓는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 바명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 치료적 유효량의 화학식 I-VII의 화합물(그것의 혼합물을 포함)을 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
A. 정의 및 개관
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 신규한 치환 이미다졸 화합물을 지시한다.
본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하고자 하는 목적이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하지는 않는 것으로 해석된다. 본원 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현들은 문맥상 명백히 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서, 하기 의미를 갖도록 정의되는 수많은 용어들을 참고로 할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 방향족 하이드로카빌 기를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기들로 예시된다.
용어 "선형 알킬"은 분지형이 아닌 알킬 기를 가리킨다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, -S02-알킬, -SO2-치환 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 가리키며, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄인 바람직하게는 1 내지 5 및 더 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 가리킨다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), iso-프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 등과 같은 기들로 예시된다.
"알콕시"는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-" 기를 가리키낟.
"치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-" 기를 가리킨다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환-C(O)-, 및 치환 헤테로환-C(O)-를 가리키며, 이때 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노아실"은 -C(O)NRR 기를 가리키며, 각각의 R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 각각의 R이 질소원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-,시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환-C(O)O-, 및 치환 헤테로환-C(0)0-를 가리키며 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.
"옥시아실" 또는 "카르복실 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, 치환 -C(O)O-알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환 알케닐, -C(0)0-알키닐, -C(O)O-치환 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(0)0-치환 헤테로아릴, -C(0)0-헤테로환, 및 -C(O)O-치환 헤테로환을 가리키며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 및 바람직하게는 1개 내지 2개의 알케닐 불포화 자리를 갖는 알케닐 기를 가리킨다. 이러한 기들은 비닐, 알릴, 부-3-텐-1-일 등으로 예시된다.
"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알케닐 기를 가리키며, 단 어떤 히드록실 치환도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되어 있지 않다.
"알키닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 3 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 및 바람직하게는 1개 내지 2개의 알키닐 불포화 자리를 갖는 알키닐 기를 가리킨다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐 기를 가리키며, 단 어떤 히드록실 치환도 아세틸렌 탄소 원자에 부착되어 있지 않다.
"아미노"는 -NH2 기를 가리킨다.
"시아노"는 -CN 기를 가리킨다.
"치환 아미노"는 -NR'R" 기를 가리키며, R' 및 R"는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, -S02-알킬, -S02-치환 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R' 및 R"가 그것들에 속박되어 있는 질소와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며, 단 R' 및 R"가 둘다 수소는 아니다. R'이 수소이고 R"가 알킬인 경우, 치환 아미노 기를 종종 본원에서 디알킬아미노라고 칭한다. 1치환된 아미노에 관하여 언급하는 경우, 그것은 R' 또는 R"가 수소이지만, 둘다 수소는 아닌 것을 의미한다. 2치환된 아미노에 관하여 언급하는 경우, R' 또는 R" 중 어느 것도 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아실아미노"는 기 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환 시클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로환, 및 -NRC(O)치환 헤테로환을 가리키며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.
"니트로"는 -N02 기를 가리킨다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환 기를 가리키며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있으며(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 부착의 지점은 방향족 탄소 원자에서가 아니다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아미노 설포닐(NH2-S02-), 및 치환 아미노 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기로 치환되는 아릴 기를 가리킨다.
"아릴옥시"는 예로써, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 가리킨다.
"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH 또는 그것의 염을 가리킨다.
"시클로알킬"은 예로서, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는, 단일 또는 다중 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환형 알킬 기를 가리킨다.
"스피로시클로알킬"은 하기 구조식으로 예시되는 바와 같은 스피로 결합(상기 결합은 고리의 유일한 공통 원인 하나의 원자에 의해 형성됨)이 있는 시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 환형 기를 가리킨다:
Figure 112007003862639-PCT00014
.
"치환 시클로알킬"은 알킬, 치환 알킬, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환기를 갖는, 시클로알킬 기를 가리킨다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리키며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"히드록시"는 -OH 기를 가리킨다.
"헤테로아릴"은 고리 내부에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 10 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴 기들은 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리진일 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있고/있거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수도 있으며, 단 부착의 지점은 방향족 헤테로알일 기의 원자를 통한다. 한 구체예에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O) 설피닐, 또는 설포닐 부분을 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대하여 정의한 치환기와 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 가리킨다.
"질소-함유 헤테로아릴" 및 "질소-함유 치환 헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 선택적으로 황, 산소 등과 같은 기타 질소가 아닌 헤테로 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 기 및 치환 헤테로아릴 기를 가리킨다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 가리키며 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴 기를 가리키고, 여기서 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 내에 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 10 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 갖는, 융합 브릿지형 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화 기를 가리키며, 이때, 융합 고리 시스템에서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 단 부착의 지점은 헤테로환 고리를 통한다. 한 구체예에서, 헤테로환 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐, 설포닐 부분을 제공한다.
"치환 헤테로환" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대하여 정의한 바와 동일한 치환기 중 1개 내지 3개로 치환된 헤테로시클릴 기를 가리킨다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 칭함), 1,1, -디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"질소-함유 헤테로환" 및 "질소-함유 치환 헤테로환"은 적어도 하나의 질소 고리 원자 및 선택적으로 황, 산소 등과 같은 기타 질소가 아닌 헤테로 고리 원자를 포함하는 헤테로환 기 및 치환 헤테로환 기를 가리킨다.
"티올"은 -SH 기를 가리킨다.
"알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 가리킨다.
"치환 알킬티오" 또는 "치환 티오알콕시"는 -S- 치환 알킬 기를 가리킨다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기를 가리키며, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴 기를 가리키며, 여기서 치환 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 가리키며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴 기를 가리키며, 여기서 치환 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로환티오"는 -S-헤테로환 기를 가리키며, "치환 헤테로환티오"는 -S-치환 헤테로환 기를 가리키고, 여기서 헤테로환 및 치환 헤테로환은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-0- 기를 가리키며, "치환 헤테로시클릴옥시는 치환 헤테로시클릴-O- 기를 가리키고, 여기서 헤테로시클릴 및 치환 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다.
"시클로알킬티오" -S-시클로알킬 기를 가리키며, "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬 기를 가리키며, 여기서 시클로알킬 및 치환 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "생물학적 활성"은 실시예 20-27에서 개략된 분석법 중 하나에서 테스트되는 경우, 억제 농축을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I-VII의 화합물의 비독성산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이들 염은 화학식 I-VII의 화합물을 최종 단리 및 정제하는 중에 원 위치에서, 또는 분리하여 염기 또는 산 작용기들을 각각 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시켜서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설포네이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록세에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈-렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르테이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기들은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트들, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할라이드와 같은 이들 제제, 및 그 밖의 것들로 4차화될 수 있다. 이로써, 수용성 또는 지용성 또는 분산가능 생성물을 얻는다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가염은 화학식 I-VII의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 원 위치에서, 또는 분리하여 카르복시산 부분을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 반응시키거나 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온들, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 염기 부가염의 형성을 위해 유용한 그 밖의 대표적인 유기 아민들은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해하는 에스테르를 의미하며 인체에서 붕괴하여 모 화합물 또는 그것의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르 기들은 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 알카노산, 알케노산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도될 것들을 포함하며, 이때 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 견지의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 수반하지 않으면서 인간 및 하급 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적당하고, 합당한 이익/위험율에 적합하며, 의도하는 사용상 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그들, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쌍성 이온을 의미한다. 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 빠르게 변형되어 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물을 생산하는 화합물을 가리킨다. 두가지 모두 본원에서 참고로서 인용되는 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series], 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의가 이루어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "항암제" 또는 "암 치료용 약제"는 단지 예로써, 아폽토시스를 야기하는 제제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사작용제; 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 대사 길항제; 호르몬; 백금 화합물; 항암약물, 독소, 및/또는 방사성 핵종과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론 및 인터루킨 등); 양자 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 야기하는 제제(예를 들어, 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid)); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관형성의 억제제 등을 포함한다. 수많은 그 밖의 제제들은 당업계 기술 범위 내이다.
상기 정의한 모든 치환 기들에 있어서, 그들 자신에 대한 추가적 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 이루어진 폴리머들(예를 들어, 치환된 아릴 기로 그 자체에 치환되어 있는 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)은 본원에 포함되지 않고자 하는 것으로 해석된다. 이러한 경우, 이 치환기들의 최대 수는 3개이다. 즉, 각각의 상기 정의는 예를 들어, 치환된 아릴 기가 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한되는 것으로 제한시킨다.
이와 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 에테닐 또는 아세틸렌 불포화에 대하여 5 플루오로 기 또는 히드록실 기 알파로 치환된 메틸)을 포함하는 것을 의도하지 않음이 이해된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴들은 당업자에 주지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 내에 하나 이상의 비대칭성 또는 키랄 중심의 존재에 의해 입체 이성질체를 보일 수도 있다. 본 발명은 각종 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들을 고려한다. 본 발명의 특정한 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특히 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서 입체 이성질체의 혼합물 또는 단일 입체 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 야기할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 단일 부분입체 이성질체 뿐만 아니라, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 단일 거울상 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S" 및 "R" 배치는 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,"Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976] 에서 정의된다. 바람직한 거울상 이성질체는 당업계 주지된 방법에 의해 시중 구매 가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 얻을 수 있거나, 또는 거울상 이성질체의 혼합물로부터 공지으 기술을 사용하여 바람직한 거울상 이성질체를 분리함으로써 얻을 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기하학 이성질체를 보일 수도 있다. 기하학 이성질체는 알케닐 또는 알케닐레닐 부분을 갖는 본 발명의 화합물의 cis 및 trans 형을 포함한다. 본 발명은 개별적 기하학 이성질체 및 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들을 포함한다.
B. 화합물 제조
볼 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 출발 물질은 시중 구매 가능하며 당업계에 주지되어 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 제공되는 경우, 기타의 공정 조건들 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 최적 반응 조건은 특정한 반응물 또는 사용되는 용매에 따라 변할 수 있으며, 이러한 조건들은 루틴한 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 전통적인 보호 기들은 특정 작용 기들이 반응을 겪는 것을 보호하기 위해 필요할 수도 있다. 각종 작용 기들에 대한 적당한 보호 기들, 및 특정 작용기들을 보호 및 탈보호하기 위한 적당한 조건들이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 많은 보호 기들이 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991]에서 설명되며, 본원에서 참고로 인용된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수도 있다. 따라서, 바람직한 경우, 이러한 화합물들은 순수한 입체 이성질체, 즉, 개별적 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체-풍부화 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체(및 풍부화 혼합물)는 달리 지적하지 않는 한, 본 발명의 범주 내에 속한다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부화 혼합물)는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질 또는 당업계 주지의 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수도 있다. 대안으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물들은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 용해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 합성법을 도해하는 하기 반응도로서 더욱 잘 이해될 수도 있다. 달리 지적하지 않는 한, 하기 실시예에서 사용되는 시약들은 시중 구매 가능하며 Sigma-Aldrich 사(미국 위스콘신주 Milwaukee 소재)와 같은 공급처로부터 구매할 수도 있다.
아릴이미다졸 화합물은 하기 반응도 1에 의해 합성될 수도 있다:
반응도 1
Figure 112007003862639-PCT00015
R1, Ar, A2, 및 A는 본원에서 정의한 바와 같음.
-CH2-R4'는 R4이며, 이때 R4는 본원에서 정의한 바와 같음.
PG는 BOC와 같은 보호기를 가리킴.
PG'는 프탈이미드와 같은 보호기를 가리킴.
X는 브로모와 같은 할로겐화물을 가리킴.
구체적으로, 반응도 1에서, 적절히 보호된 (PG) 아미노산 1000은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 양의 비활성 용매에서 용해된다. 아미노산 1000은 일반적으로 시중구매 가능하며, α,α-2치환 아미노산(PG-NH-C(R1)(R)-COOH)과 같은 것으로 알려진다. 상기에 탄산 세슘(Cs2C03)과 같은 대략적 화학량론적 양의 1가 양이온을 첨가하여 카르복실레이트 염을 형성한다(도시하지 않음). 반응의 사실상의 완성 시, 일반적으로 약 15분 내지 약 2 시간에, 과량의 용매를 감압하에 제거시킨다. 이어서 남아있는 염을 DMF와 같은 적절한 용매에서 재용해한 후, 1 내지 4 당량의 적절한 α-할로 케톤 1001, 예를 들어 2-브로모아세토페논으로 처리한 다음 반응이 실질적으로 완성될 때 까지 실온에서 교반한다.
결과의 β-케토에스테르 1002를 회수할 수 있으며 선택적으로, 침전, 여과, 증발, 결정화 등과 같은 전통적 방법에 의해 정제할 수 있다. 대안으로, β-케토에스테르 1002는 정제 및 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
다음으로, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 적당한 비활성 용매 중 β-케토에스테르 1002의 교반된 용액에 과량의 암모늄 아세테이트를 일반적으로 약 2 내지 약 20 당량 및 바람직하게는 약 4 당량 첨가한다. 한 구체예에서, 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 첨가하고 결과의 혼합물을 반응이 완성될 때 까지 약 120℃ 내지 약 160℃의 고온으로 가열한다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용한다. 이어서, 결과의 아릴이미다졸 1003을 회수하고 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 아릴이미다졸 1003은 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 사용할 수 있다.
후속하여, 아릴이미다졸 1003을 적절한 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 알킬 할로겐화물로서, 브롬화 벤질과 같은 것과 반응시킨다. 일반적으로, 이것은 아릴이미다졸 1003을 과량의 탄산 칼륨 및 DMF와 함께 교반한 후, 적어도 동일 몰량의 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 알킬 할로겐화물을 첨가함으로써 이루어질 수 있다.
R5가 L-A1이고 L이 -S(O)q-인 경우, 본 발명의 화합물은 적당한 염화 설포닐을 사용하여 합성될 수도 있다. 각종 염화 설포닐의 상세는 예를 들어, 본원에서 참고로서 인용되는 미국 특허 6,489,300호에서 발견할 수도 있다.
후속하여, 보호기 PG를 전통적인 기술에 의해 제거하여 아민 1004를 제공하며, 이것은 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 수단에 의해 정제된다. 대안으로, 아민 1004는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
아민 1004는 전통적인 환원 아민화 조건 하에 알데히드 1005와 반응시켜서 치환된 아민 1006을 제공하고, 후속하여 이것을 회수하고 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 치환된 아민 1006은 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
이어서, 치환된 아민 1006을 전통적인 아미드화 조건 하에 염화 아실 1007과 반응시킨다. 결과의 아미드 생성물, 1008에 남아있는 PG'와 같은 어떤 보호기들을 전통적인 방법에 의해 제거할 수 있으며 상기 생성물을 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 방법에 의해 회수 및 정제할 수 있다.
본 발명의 다른 화합물들을 합성하기 위해 상기 제조를 추가적 변형하는 것은 당업계 기술 내에 속할 것이다.
C. 약학적 제형
약제로서 사용되는 경우, 주제 발명의 화합물은 주로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 및 비내를 포함하는 각종 루트에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물들은 예를 들어, 주사용 및 경구용 조성물 모두로서 유효하다. 이러한 조성물들은 제약학계에 주지되어 있는 방식으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 상기 주제 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 주로 부형제와 혼합하고, 부형제로 희석시키거나 캡슐, 사켓(sachet), 종이 또는 기타 담체의 형태일 수 있는 이러한 담체들 안에 동봉한다. 사용된 부형제는 일반적으로 인간 피험체 또는 기타 포유동물에 투여하기 적당한 부형제이다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 그것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사켓, 교갑, 엘리서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 성분을 갈아서 적절한 입자 크기를 만든 후 다른 성분들과 혼합할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 사실상 불용성인 경우, 보통 그것을 200 메시 미만의 입자 크기로 간다. 활성 화합물이 사실상 수용성인 경우, 입자 크기를 통상적으로는 갈아서 조절하여 제형 중 실질적으로 균일한 분포예를 들어, 약 40 메시를 제공한다.
적당한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 조미제. 본 발명의 조성물은 당업계 공지의 과정을 사용하여 환자에 투여된 후, 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다.
약학적 조성물에서, 주제 발명에 따른 화합물인, 활성 성분의 양 및 그것의 단위 투여량 형태는 특정한 적용, 특정한 화합물의 효능 및 바람직한 농도에 따라 변화되거나 광범위하게 조절될 수도 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제조하며, 각각의 투여량 형태는 활성 성분을 약 1 내지 500 mg, 일반적으로 약 5 내지 100 mg, 경우에 따라 약 10 내지 약 30 mg을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 피험체 및 다른 포유동물을 위한 단위의 투여량으로서 적합한 물리적 구별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적당한 약학적 부형제와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되며, 나머지는 약학적으로 비활성인 담체가 존재한다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 유효하며 일반적으로 약학적으로 또는 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 선택된 투여 루트, 투여되는 실제의 화합물, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 비롯하여, 관련 상황에 비추어서, 주치의에 의해 결정될 것이다.
온혈 동물에서 암을 치료하거나, 투병을 위한 치료적 사용에서, 상기 화합물 또는 그것의 약학적 조성물은 치료적으로 유효할 치료를 겪는 동물 내 활성 화합물의 농도, 즉 양, 또는 혈중 수준을 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 국소, 경피, 및/또는 비경구와 같은 어떤 적절한 루트에 의해 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 치료적 유효량의 활성 화합물의 투여량(즉, 유효 투여량)은 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 0.1 내지 약 100, 더 바람직하게는 1 킬로그램 체중 당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체의 예비 제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 그것은 활성 성분이 조성물 전체에 고루게 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동일한 유효 단위 투여량 형태로 쉽게 나뉠 수도 있음을 의미한다. 어어서, 이 고체 예비 제형은 본 발명의 화합물이 활성 성분을 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg 함유하는 상기 설명된 유형의 단위 투여량 형태로 나뉜다.
본 발명의 정제 또는 환약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량은 내부 투여량을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 장 층으로 분리될 수 있으며, 이 장 층은 위에서의 분해를 막아서 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 지나가거나 방출을 지연시키도록 허용하는 작용을 한다. 각종 물질이 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질들은 셸락, 아세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들과 함께 각종 중합체산 및 중합체산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼합될 수도 있는 액상 형태는 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클 뿐만 아니라, 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 지성 현탁액, 및 옥수수 오일, 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 에멀젼을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 그것의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수도 있다. 바람직하게, 조성물은 국소 또는 전신 효능을 위한 경구 또는 비강 호흡 루트에 의해 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 비활성 가스를 사용하여 분무시킬 수도 있다. 분무화 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입시킬 수도 있고 또는 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 송달하는 장비로부터 바람직하게는 경구 또는 경비적으로, 투여될 수도 있다.
하기 제형 예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
제형 실시예 1
하기의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 30.0
녹말 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분들을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워넣는다.
제형 실시예 2
정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조된다:
성분 양(mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미정질 200.0
콜로이드성 이산화 규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 블렌딩하고 압착시켜서 각각 240 mg 무게의 정제를 형성한다.
제형 실시예 3
건조 분말 흡입기 제형 하기의 성분을 함유하여 제조된다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
상기 활성 성분을 락토스와 혼합하고 그 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.
제형 실시예 4
각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다:
성분 양(mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
녹말 45.0 mg
미세 결정질 셀룰로스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 4.0 mg
(멸균수 중 10% 용액으로서)
나트륨 카르복시메틸 녹말 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
활석 1.0 mg
총 120 mg
상기 활성 성분, 녹말 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통해 통과시키고 완전히 섞는다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과의 분말과 섞은 후, 이것을 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 거기서 생성된 미립자를 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이어서, 앞서 No. 30 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 녹말, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 미립자에 첨가하고, 이것을 혼합한 후, 정제 기계 위에서 압착시켜서 각각 120 mg의 무게가 나가는 정제를 얻는다.
제형 실시예 5
각각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐은 하기와 같이 만든다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 40.0 mg
녹말 109.0 mg
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
총 150.0 mg
활성 성분, 녹말 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No.20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.
제형 실시예 6
각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약은 하기와 같이 만든다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지
상기 성분을 No. 60 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고 필요한 최소한의 가열을 사용하여 사전에 용해된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 후속하여 혼합물을 공칭 2.0 g 수용력의 좌약 주형에 쏟아 붓고 냉각하도록 허용한다.
제형 실시예 7
5.0 ml 투여량 당 각각 50 mg의 약제를 함유하는 현탁액은 하기와 같이 만든다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
크산탄 고무 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)
미세 결정질 셀룰로스(89%) 50.0 mg
수크로스 1.75 mg
벤조산 나트륨 10.0 mg
향미 및 색 해당 항목 참조
정제 수 5.0 ml 까지
상기 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, No. 10 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 다음, 미리 제조한 물 중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 함께 섞는다. 벤조산 나트륨, 향미, 및 색을 얼마간의 물로 희석시켜서 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 원하는 양을 만든다.
제형 실시예 8
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 15.0 mg
녹말 407.0 mg
스테아르산 마그네슘 3.0 mg
총 425.0 mg
활성 성분, 녹말, 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 425.0 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.
제형 실시예 9
피하 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수 오일 1.0 ml
제형 실시예 10
국소 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:
성분 양
활성 성분 1-10 g
유화 왁스 30 g
액체 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 100 g 까지
백색 연질 파라핀을 녹을 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼합하고 용해시까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고 분산시까지 교반을 계속한다. 후속하여 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
제형 실시예 11
정맥내 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:
성분 양
활성 성분 250 mg
등장 식염수 1000 ml
본 발명의 방법에서 사용된 다른 바람직한 제형은 경피 송달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피성 패치는 제한된 양으로 본 발명의 화하물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수도 있다. 약학적 제제의 송달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 1991년 6월 11일자로 발행된 미국 특허 5,023,252호를 참조할 것. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속 송달, 맥동 송달, 또는 필요시 송달을 위해 구성될 수도 있다.
종종, 직접 또는 간접적으로, 뇌에 약학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 일반적으로 혈뇌 장벽을 우회하기 위해 숙주의 심실계로 약물 송달 카테터를 위치시키는 것을 포함한다. 신체의 특이적 해부학적 부위로 생물학적 인자를 수송하기 위해 사용된 이러한 이식가능 송달 시스템은 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 5,011,472호에서 설명된다.
일반적으로 선호되는 간접 기술은 보통, 친수성 약물을 지용성 약물로 전환함으로써 약물 잠복을 제공하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다.
잠복은 일반적으로 약물상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트, 및 1차 아민 기의 차단을 통해 달성되어 약물이 보다 지용성이고 혈뇌 장벽을 통한 수송에 보다 순응적이도록 한다. 대안으로, 친수성 약물의 송달은 일시적으로 혈뇌 장벽을 열수 있는 고장액을 동맥내 주입함으로써 증가될 수도 있다.
본 발명에서 사용을 위한 다른 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.
D. 투여량 및 투여
상기 나타낸 바와 같이, 본원에서 설명된 화합물은 상기 설명된 각종 약물 송달 시스템에서 사용상 적합하다. 추가적으로, 투여되는 화합물의 생체 내 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 화합물을 캡슐화하거나, 리포솜의 내강으로 도입시키거나, 콜로이드로서 제조할 수도 있으며, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 전통적 기술을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로 인용되는 Szoka 등의 미국 특허 제 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028호에서 설명된 바와 같이, 각종 방법들이 리포솜을 제조하기 위해 이용된다.
본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로 KSP의 활성에 의해 매개되는 질환을 억제 또는 치료하는데 유용하다. 한 양태에서, 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 질환은 세포 증식성 질환이다. 용어 "세포질 증식성 질환" 또는 "세포 증식성 질환"은 예를 들어, 암, 종양, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 질환 및 염증을 포함하는 질병을 말한다. 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 치료적 유효량의 화학식 I-VII의 화합물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 용어 "암"은 예를 들어, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내 답즙관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁 경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종을 포함하는 암 질병을 나타낸다.
또한, 암은 암종, 샘암종, 육종 및 혈핵학적 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양 또는 신생물을 포함한다.
추가적으로, 암의 유형은 고형암/악성 종양의 성장, 점액상 및 원형 세포 암종, 국소 진행된 종양, 사람 연조직 암종, 암 전이, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신 피질 암, ACTH-생산 암, 비소세포 암, 유방암, 위장관암, 비뇨기암, 여성 생식관의 악성 종양, 남성 생식관의 악성 종양, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 전립선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 유출, 악성 늑막 유출, 중피종, 윌름즈 종양, 담낭 암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 경구, 정맥내, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 비강내와 같은 적당한 루트에 의해 포유 동물에 투여할 수도 있다.
포유 동물은 예를 들어, 사람 및 다른 영장류, 개 및 고양이와 같은 애완동물 또는 반려 동물, 래트, 마우스 및 래빗과 같은 실험 동물, 및 말, 돼지, 양, 및 소와 같은 농장 동물을 포함한다.
종양 또는 신생물은 세포의 증식이 제어되지 않으며 진행성인 조직 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장들은 양성이지만, 나머지 것들은 "악성"이라 칭하며 생체의 죽음을 야기할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 왕성한 세포질 증식을 보이는 것 이외에도, 그들이 주위 조직을 침입하고 전이할 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 더욱이, 악성 신생물은 서로에 대하여 그리고 주위의 세포들에 대하여 분화(보다 큰 "탈분화") 및 조직화의 보다 큰 손실을 보인다는 점에서 특징을 갖는다. 이 특성을 "퇴화"라 부른다.
원하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 향상된 약리학적 특성(예를 들어, 생체내 안정성, 생체-이용가능성), 또는 진단상 적용에서 검출될 능력과 같은 원하는 특성을 제공하기 위해 필수적이도록 조절될 수도 있다. 안정성은 펩티다제 또는 사람 혈장이나 혈청과 함께 인큐베이션 하는 동안 화합물의 반감기를 측정하는 것과 같은 각종 방법으로 분석될 수 있다.
진단상의 목적을 위해, 다양한 라벨들이 화합물에 결합될 수도 있으며, 이것은 검출가능 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 그대로 유지시키면서 다양한 최종 목적을 위해 각종 방법으로 변형될 수도 있다. 또한, 각종 반응 부위를 미립자, 고형 기질, 거대 분자 등에 결합하기 위해 도입시킬 수도 있다.
라벨을 붙인 화합물은 각종 생체 내 또는 시험관 내 적용에서 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예를 들어, 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-방출 방사성 동위원소), 형광 물질(예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조 인자, 효소 억제제, 화학 발광 화합물, 생발광 화합물 등과 같이 각종 라벨이 사용될 수도 있다. 당업자는 복합체에 결합하기 위한 다른 적당한 라벨을 알고 있을 것이며, 또는 루틴한 실험을 사용하여 확정할 수 있을 것이다. 이들 라벨의 결합은 당업자에게 통상적인 표준 기술을 사용하여 이루어진다.
본 발명의 약학적 조성물은 각종 약물 송달계에서 사용상 적합하다. 본 발명에서 사용을 위해 적당한 제형은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)]에서 밝혀진다.
환자에 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 다양해질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 치료하기 위해 또는 적어도 부분적으로 질병의 진행 또는 증상 및 그것의 합병증을 저지시키기 위해 충분한 양으로 질병을 이미 앓는 환자에 투여한다. 이것을 달성하기 위해 적당한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 질병, 질환 또는 상태의 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강 상태 등과 같은 인자들에 따라 주치의의 판단에 의해서 뿐만 아니라 치료될 질병 상태에 의존적일 것이다.
환자에 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 설명된 약학적 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 전통적 멸균 기술에 의해 멸균될 수도 있으며, 또는 멸균 여과될 수도 있다. 결과의 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수도 있으며, 이때 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 함께 화합시킨다. 화합물 제조의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11, 더 바람직하게 약 5 내지 9 및 가장 바람직하게 약 7 내지 8일 것이다. 앞서 말한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정한 사용으로 약학적 염이 형성될 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 범위일 것이다. 대안으로, 정맥 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 1 킬로그램 체중 당 약 500 ㎍ 내지 약 5000 ㎍의 범위일 것이다. 고려되는 대안적 루트의 투여는 비강내, 경피, 흡입, 피하 및 근육내를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량 반응 곡선으로부터 추정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 유사한 용도로 작용하는 제제의 투여의 받아들여진 방식 중 어떤 것에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50(개체군의 50%까지 치사 투여량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위한 표준 약학적 과정에 의해 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비는 치료적 지표이며 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 보이는 화합물이 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여의 루트에 따라 이 범위 내에서 다양해질 수도 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물 및/또는 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50(활성의 최대 억제의 1/2을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수도 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 투여량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수도 있다.
하기 합성 및 생물학적 실시예가 본 발명을 예증하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 한정하도록 고려되지는 않는다.
하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 방법, 또는 당업계에 주지되어 있는 기타 방법들을 사용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간물은 2690 Separation Module(Milford, MA)을 구비한 Waters Millenium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특징을 기술하였다. 분석 컬럼은 Alltech(Deerfield, IL)로부터의 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250 mm였다. 40분에 걸쳐서 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴로 진행하는 기울기 용리를 사용하였다. 모든 용매가 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm의 자외선광(UV) 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson(Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific(Pittsburgh, PA)로부터 구매하였다. 일부 경우에, 순도는 유리나 플라스틱 배면된 실리카겔 플레이트, 예를 들어, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 가요성 시트와 같은 것을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분석하였다. TLC 결과는 자외선광에서 시각적으로, 또는 주지의 요오드 진공 및 기타 다양한 염색 기술을 사용하여 쉽게 검출하였다.
질량 분석은 다음 2가지의 LCMS 기구 중 하나에서 수행하였다: Water System(Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ 질량 분석기; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; 코운 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 Hewlett Packard System (1100 HPLC 시리즈; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 1-95% 아세 토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; 코운 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량을 양자화 모 이온의 것으로서 보고하였다.
GCMS 분석은 Hewlett Packard 기구 (질량 선택 검출기 5973이 있는 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주사기 부피: 1 μL; 초기 컬럼 온도: 50 ℃; 최종 컬럼 온도: 250 ℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 디멘젼: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)상에서 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 MHz NMR(캘리포니아 팔로 알토)을 이용하여 임의의 화합물 상에서 수행하였다. 분광 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다. 임의의 화합물 샘플을 고온(예를 들어, 75℃)에서 실행시켜서 샘플 용해도가 증가하도록 촉진하였다.
일부 본 발명 화합물의 순도는 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, AZ)에 의해 평가하였다.
융점은 Laboratory Devices Mel-Temp 기구(Holliston, MA) 상에서 결정한다.
고속 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)를 사용하거나, 실리카
겔(230-400 메시) 패킹 재료를 사용하는 고속 컬럼 크로마토그래피에 의하거나, C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 예비 분리를 수행하였다. 고속 40 Biotage 시스템 및 고속 컬럼 크로마토그래피에 대하여 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 히드록시아민 용액 및 트리 에틸 아민 용액이었다. 역상 HPLC를 위해 사용된 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 각종 농도의 아세토니트릴 및 물이었다.
달리 언급하지 않는다면, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이들 실시예 및 그 밖의 곳에서, 약어들은 다음의 의미를 갖는다:
㎍ = 마이크로그램
μl = 마이크로리터
μM = 마이크로몰의
aq = 수성
ATP = 아데노신 5'-3인산
Boc = t-부톡시카르보닐
BSA = 소 혈청 알부민
cbz = 벤질옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 디아조디카르복실레이트
DIBAL = 수소화 디이소부틸알루미늄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
DTT = 디티오트레이톨
EDC = 2염화 에틸렌
당량 = 같은 양의
ES/MS = 전기분무 질량 분광법
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸 아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
GCMS = 기체 크로마토그래피 질량 분광법
h = 시간
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
kg = 킬로그램
L = 리터
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광법
LiHMDS = 리튬 엑사메틸디실아지드
M = 몰의
m = 미터
m/z = 질량/전하 비
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
ml = 밀리리터
mM = 밀리몰의
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰의
mmol = 밀리몰
mol = 몰
N = 노말
nm = 나노미터
NMR = 핵 자기 공명
PTFE = 테플론 테트라플루오로에틸렌
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
실온 또는 r.t. = 실내 온도
포화(sat.) = 더이상 수용할 수 없이 가득찬 상태
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TMS = 테트라메틸실레인
TMSCl = 염화 트리메틸실릴
실시예 1
하기 화학식의 본 발명의 화합물의 제조:
Figure 112007003862639-PCT00016
상기 식에서,
R1은 본원에서 정의한 바와 같다.
단계 A: 케토-에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00017
상기 식에서 R1은 본원에서 정의한 바와 같다.
EtOH(10 ml) 중 적절한 N-Boc-산 1-1 (4.0 mmol)의 교반된 용액을 Cs2CO3 (2.0 mmol)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 결 과의 세슘 염을 DMF(15ml)에 재용해시키고 적절한 α-할로-케톤 1,2, 예를 들어, 2-브로모아세토페논(4.0 mmol)으로 처리하고 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리하고, 후속하여 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 케토-에스테르 1-3을 제공하였다.
단계 B: 페닐-이미다졸 형성
Figure 112007003862639-PCT00018
크실렌 (40 ml) 중 케토-에스테르 1-3 (4.0 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 이어서 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 1-4를 제공하였다.
단계 C: 페닐 이미다졸의 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00019
DMF (10 ml) 중 이미다졸 1-4 (4.0 mmol) 및 K2C03 (8.0 mmol)의 교반된 용액/현탁액에 벤질화제, 예를 들어, 브롬화 벤질 (4.40 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 벤질화 페닐 이미다졸 1-6을 제공하였다. 후속하여 미정제 반응 물질을 결정화하여(EtOAc, 헥산) 순수한 생성물을 제공하였다. 위치 화학적 결과를 1H NMR에 의해 확인하였다.
단계 D: 유리 아민의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00020
Boc-보호된 아민 1-6 (1.0 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중 10% TFA로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 진공에서 농축시키고 이어서 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트 륨 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 1-7을 제공하였다.
단계 E: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00021
CH2Cl2 (7 ml) 중 아민 1-7 (1.0 mmol) 및 적절한 알데히드 1-8, 예를 들어, 2-(3-옥소프로필)벤조[c]아졸린-1,3-디온 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후, 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드(1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서 2M Na2CO3 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 1-9를 제공하였으며, 이것은 역상 예비 HPLC에 의해 정제되거나, 또는 더 일반적으로는 다음 단계에서 직접 사용될 만큼 충분히 순수하였다.
단계 F: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00022
CH2Cl2 (6 ml) 중 아민 1-9 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (2.0 mmol)를 첨가한 다음 적절한 산 클로라이드 1-10, 예를 들어, 염화 벤조일 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 1-11을 제공하였다.
단계 G: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00023
EtOH (1.5 ml) 중 프탈이미도 화합물 1-12 (0.3 mmol)의 교반되지 않은 용액에 무수 히드라진 (1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 제공하였으며, 이것은 역상 예비 HPLC에 의해 정제되어 순수한 생성물 1-13을 제공하였다.
실시예 2
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드 (화합물 175)의 제조
단계 A: 케토-에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00024
EtOH (10 ml) 중 적절한 N-Boc-산 (4.0 mmol), 화합물 2-1, tert-부틸 글리신의 교반된 용액을 CS2C03 (2.0 mmol)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여 세슘 염을 DMF(15 ml)에 재용해시키고 적절한 α-할로-케톤, 예를 들어, 2-브로모아세토페논(4.0 mmol)으로 처리하고 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리한 다음, H2O(x3), 식염수(x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 케토-에스테르 2-2를 제공하였다.
단계 B: 페닐-이미다졸 형성
Figure 112007003862639-PCT00025
크실렌 (40 ml) 중 케토-에스테르 2-2 (4.0 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 후속하여 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H20 (x3), 식염수 (x3)로 세척하고, 후속하여 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 2-3을 제공하였다.
단계 C: 페닐 이미다졸의 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00026
DMF (10 ml) 중 이미다졸 2-3 (4.0 mmol) 및 K2C03 (8.0 mmol)의 교반된 용액/현탁액에 벤질화제, 예를 들어, 브롬화 벤질 (4.40 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제물 벤질화 페닐 이미다졸을 제공하였다. 후속하여 미정제 반응 물질을 결정화하여(EtOAc, 헥산) 생산물 2-4를 제공하였다.
단계 D: 유리 아민으로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00027
Boc-보호된 아민 2-4 (1.0 mmol)를 CH2Cl2 (5 ml) 중 10% TFA로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 진공에서 농축시키고 후속하여 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 2-5를 제공하였다.
단계 E: 알데히드의 합성
Figure 112007003862639-PCT00028
아세톤 (50 ml) 중 Cbz 보호된 아미노 알콜 2-6 (12.25 mmol)의 교반된 용액에 디메톡시프로판 (24.5 mmol)을 첨가한 다음 BF3 에테레이트 (20 μL, 촉매량)를 첨가하였다. 16시간 후, 추가의 디메톡시프로판 (80.6 mmol)을 첨가하고 추가의 16시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 농축시키고, 후속하여 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후 속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(2x), 식염수(x2)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 화합물을 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 생성물 2-7을 제공하였다.
단계 F: 알데히드로의 DIBAL 환원
Figure 112007003862639-PCT00029
톨루엔 (25 ml) 중 에스테르 2-7 (5.11 mmol)의 냉각되고 (-78℃), 교반된 용액에 DIBAL-H (6.64 mmol)을 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(40 ml)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 분리시키고, 수성을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기물을 화합시킨 다음, 10% Rochelle's 염 (x3), H20 (x1), 식염수 (x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 알데히드 2-8를 제공하였으며, 이것을 환원 아민화에서 직접 사용하였다.
단계 G: 측쇄를 설치하기 위한 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00030
CH2Cl2 (10 ml) 중 단계 D로부터의 (R)-아민 2-5 (1.15 mmol) 및 알데히드 2-8, (1.0 mmol)의 교반된 용액에 ACOH (1.15 mmol)를 첨가한 다음 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드(1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서, 1M NaOH(x2), H2O(x1), 식염수(x2)로 세척하고, 후속하여 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물 2-9를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 H: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00031
CH2Cl2 (2 ml) 중 아민 2-9 (0.25 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.5 mmol)를 첨가한 다음 적절한 산 클로라이드, 예를 들어, 염화 벤조일 (0.27 mmol)을 첨 가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 후속하여 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 2-10을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 I: 최종 탈보호:
Figure 112007003862639-PCT00032
MeOH 중 단계 H로부터의 Cbz-보호된 아민 2-10 (0.25 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에 촉매량의 10% Pd/C의 존재시 수소화하였다. 2시간 후, 용액을 여과시킨(Celite) 다음 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 10% TFA/CH2Cl2(5 ml)로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 얻었으며 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표 2에서의 순수한 화합물 175를 제공하였다.
실시예 3
(R)-9-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필)-6-옥사-2,9-디아자-스피로 [4.5]데칸-8-온 (화합물 404)의 제조
단계 A: 에놀 에테르의 형성
Figure 112007003862639-PCT00033
DMF (60 ml) 중 N-Boc-3-포르밀 피롤리딘 (50 mmol), TMSCl (125 mmol) 및 Et3N (250 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열하였다. 후속하여 혼합물을 헥산으로 희석시키고 여과시켰다(Celite). 이어서 여과액을 감압하에 증발시켜서 E 이성질체 및 Z 이성질체의 혼합물로서 TMS 에놀 에테르 3-1을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 알데히드의 형성
Figure 112007003862639-PCT00034
아세톤 (8 ml) 중 TMS 에놀 에테르 3-1 (3.7 mmol)의 용액에 H20 (1.2 ml) 중 N-메틸 몰폴린 N-옥사이드 (5.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 급속히 교반된 용액에 Os04 (0.074 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압하에 건조물질로 증발시키고 벤젠 (3 x 5 ml)과 함께 공비 증류시켜서 미정제 히드록시 알데히드를 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 히드록시 알데히드 3-2를 제공하였다.
단계 C: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00035
CH2Cl2 (3 ml) 중 (R)-아민 3-3 (0.282 mmol) 및 알데히드 3-2, (0.3 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (0.31 mmol)를 첨가한 다음 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (0.31 mmol)를 첨가하였다. 화합물 3-3은 적절히 플루오로-치환된 출발 물질을 이용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 18 시간 후, 추가의 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (0.157 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서, 1M NaOH(x2), H2O(x1), 식염수(x2)로 세척하고, 후속하여 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단일의 부분입체 이성질체 3-4를 제공하였으나, 그것이 R,R 또는 R,S 부분입체 이성질체였는지 여부는 알수 없었다.
단계 D: 5,6-스피로 화합물로의 결정화
Figure 112007003862639-PCT00036
CH2Cl2 (1.0 ml) 중 아미노 알콜 3-4 (0.115 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.575 mmol)를 첨가한 다음 염화 클로로아세틸 (0.127 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 염화 클로로아세틸 (0.075 mmol)을 첨가한 다음 DIPEA (0.287 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 감압하에 증발시켜서 스피로 화합물 3-5를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 E: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00037
Boc-보호된 아민 3-5 (0.115 mmol)을 10% TFA/CH2Cl2 (3 ml)로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 제공하였으며, 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표 3에서의 순수한 화합물 404를 제공하였다.
실시예 4
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 (화합물 257)
및
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 (화합물 258)
의 제조
단계 A
Figure 112007003862639-PCT00038
CH3CN (400 ml) 중 실시예 3의 단계 A로부터의 TMS 에놀 에테르 3-1(42 mmol)의 용액에 SelectFluor® (Air Products and Chemicals 사로부터 입수 가능)(43.2 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔여 고체/오일을 Et20 (x5)로 추출하였다. 에테르 추출물을 감압하에 증발시켜서 미정제 알데히드를 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알데히드 4-1을 얻었다.
단계 B: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00039
CH2Cl2 (20 ml) 중 (R)-아민 2-5 (2.0 mmol) 및 알데히드 4-1, (2.2 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (2.0 mmol)를 첨가한 다음 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (3.0 mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 추가의 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서, 1M NaOH(x2), H2O(x1), 식염수(x2)로 세척하고, 후속하여 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,R) 및 (R,S) 부분입체 이성질체의 혼합물로서 아민 4-2를 제공하였다.
단계 C: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00040
THF (0.5 ml) 중 (R) 아민 4-2 (0.069 mmol)의 용액에 DIPEA (0.138 mmol)를 첨가한 다음 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 후속하여 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였으며, 이것은 (R,R) 4-4 및 (R,S) 4-3 부분입체 이성질체로 분리시켰다.
단계 D: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00041
Boc-보호된 아민 4-3 (0.004 mmol)을 10% TFA/ CH2Cl2 (1 ml)로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 감압하에 증발시키고 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표 2의 순수한 화합물 257을 제공하였다. 표 2의 화합물 258(도시하지 않음)을 단계 D에서 출발 물질로서 47을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 5
(55)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온 (화합물 319)
및
(5R)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온 (화합물 320)
의 제조
단계 A
Figure 112007003862639-PCT00042
DMF (0.4 ml) 중 아미노 알콜 5-1 (0.96 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸 (0.482 mmol), DMAP (촉매량) 및 TMSCl을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 (x2), H20 (x1), 식염수 (x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실릴 에테르 5-2를 얻었다.
단계 B: 5,5-스피로 화합물로의 고리화
Figure 112007003862639-PCT00043
CH2Cl2 (0.8 ml) 중 실릴 에테르 5-2 (0.073 mmol)의 용액에 DIPEA (0.876 mmol)를 첨가한 다음 포스겐 (0.584 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물 을 진공에서 농축시키고, 후속하여 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 (R,R) 및 (R,S) 부분입체 이성질체의 혼합물로서 순수한 스피로 화합물 5-3을 제공하였다.
단계 C: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00044
Boc-아민 5-3 (0.0135 mmol)을 10% TFA/CH2Cl2 (0.3 ml)로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 감압하에 증발시키고 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 분리된 320 (R,R) 및 319 (R,S) 부분입체 이성질체를 제공하였다.
실시예 6
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드 (화합물 1)의 제조
단계 A: 케토 에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00045
EtOH (10 ml) 중 D-Boc-발린 (4.605 mmol)의 교반된 용액을 CS2C03 (0.75g, 2.30 mmol)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 결과의 세슘 염을 DMF(15ml)에 재용해시키고 2-브로모아세토페논(0.916g, 4.605 mmol)으로 처리하고 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리하고, 후속하여 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 케토-에스테르 6-1을 제공하였다.
단계 B: 페닐-이미다졸의 합성
Figure 112007003862639-PCT00046
크실렌 (50 ml) 중 단계 A 케토 에스테르 6-1로부터의 생성물(1.589g, 4.743 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (1.82g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응물을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 이어서 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H20 (x3), 식염수 (x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 6-2를 제공하였다.
단계 C: 페닐 이미다졸의 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00047
DMF (10 ml) 중 단계 B 화합물 6-2 (1.OOg, 3.17 mmol) 및 K2C03 (0.876g, 6.34 mmol)의 교반된 용액/현탁액에 브롬화 벤질 (0.415 ml, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 벤질화 페닐 이미다졸을 제공하였다. 후속하여 미정제 반응 물질을 결정화하여(EtOAc, 헥산) 순수한 생성 화합물 6-3을 제공하였다. 위치 화학적 결과는 1H nOe NMR에 의해 확인하였다.
단계 D: 유리 아민으로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00048
단계 C로부터의 Boc-보호된 아민 화합물 6-3 (0.406g, 1.0 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 10% TFA로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(2x), 식염수(x2)로 세척한 다음, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 화합물 6-4 를 제공하였다.
단계 E: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00049
CH2Cl2 (1.5 ml) 중 단계 D로부터의 아민 6-4 (59mg, 0.193 mmol) 및 2-(3-옥소프로필)벤조[c]아졸린-1,3-디온 (39mg, 0.193 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (11 μL, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (45mg, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 2M Na2CO3 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 생성물 6-5를 제공하였다.
단계 F: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00050
CH2Cl2 (1.2 ml) 중 단계 E로부터의 아민 6-5(42mg, 0.085mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (30 μL, 0.170 mmol)를 첨가한 다음 p-톨루오일 클로라이드 (12.4 L, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 생성물 6-6을 제공하였다.
단계 G: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00051
EtOH (1.5 ml) 중 단계 F로부터의 프탈이미도 화합물 6-6 (52mg, 0.085 mmol)의 교반되지 않은 용액에 무수 히드라진 (26 μL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 제공하였으며 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표 1의 순수한 생성물 1을 얻었다.
실시예 7
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 (화합물 99)의 제조
단계 A: 케토 에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00052
EtOH (150 ml) 중 N-Boc-산 (10.0 g, 43.2 mmol 1.0 당량)의 교반된 용액을 CS2C03 (7.04 g, 21.6 mmol, 0.5 당량)로 처리하였다. 45분 후, EtOH을 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여 세슘 염을 DMF (150 ml)에서 재용해시키고 2-브로모아세토페논(8.60 g, 43.2 mmol, 1.0 당량)으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리하고, 후속하여 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 케토-에스테르 2-2를 얻었다.
단계 B: 페닐 이미다졸 형성
Figure 112007003862639-PCT00053
크실렌 (500 ml) 중 단계 A로부터의 케토-에스테르 2-2 (15.1 g, 43.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (16.6 g, 216.2 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응을 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 이어서 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(x3), 식염수(x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 2-3을 얻었다.
단계 C: 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00054
DMF (150 ml) 중 단계 B로부터의 이미다졸 2-3 (14.26 g, 43.2 mmol, 1.0 당량) 및 K2C03 (12.00 g, 86.4 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 브롬화 벤질 (5.65 ml, 47.53 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 벤질화 페닐 이미다졸 2-4를 얻었으며, 이것은 다음 단계로 바로 옮길수 있을 만큼 충분히 순수하였다.
단계 D: 유리 아민으로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00055
단계 C로부터의 Boc-보호된 아민 2-4 (5.0 g, 11.93 mmol)를 CH2Cl2 (35 ml) 중 15% TFA로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(2x), 식염수(x2)로 세척한 다음, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 2-5를 얻었다.
단계 E: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00056
CH2Cl2 (10 ml) 중 단계 D로부터의 아민 2-5 (1.00 g, 3.13 mmol, 1.0 당량) 및 2-(3-옥소프로필)벤조[c]아졸린-1,3-디온 25 (0.51 g, 2.51 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 AcOH (0.18 ml, 3.13 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드(0.73 g, 3.44 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 2M Na2CO3 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 생성물 7-1을 얻었다.
단계 F: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00057
CH2Cl2 (0.3 ml) 중 단계 E로부터의 아민 7-1 (0.04 g, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 산(0.024 g, 0.17 mmol, 2.2 당량), HOAT (0.24 g, 0.17 mmol, 2.2 당량), 및 TEA (0.05 ml, 0.33 mmol, 4.2 당량)를 첨가하였다. 5분 후, EDC (0.04 g, 0.18 mmol, 2.3 당량)를 첨가하고 반응물을 24시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 7-2를 얻었다.
단계 G: 99의 합성
Figure 112007003862639-PCT00058
EtOH (0.1 ml) 중 단계 F로부터의 프탈이미도 화합물 7-2 (0.02 g, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 무수 히드라진 (0.005 g, 0.15 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 99를 얻었다.
실시예 8
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 (화합물 71)의 제조
단계 A: 케토 에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00059
EtOH (130 ml) 중 N-Boc-산 (8.0 g, 36.8mmol 1.0 당량)의 교반된 용액을 CS2C03 (6.0 g, 18.4 mmol, 0.5 당량)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여 세슘 염을 DMF (130 ml)에 재용해시키고 클로로-치환된 2-브로모아세토페논 (8.60 g, 36.84 mmol, 1.0 당량)으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리한 다음, H2O(x3), 식염수(x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 케 토-에스테르 8-1을 얻었다.
단계 B: 페닐-이미다졸의 형성
Figure 112007003862639-PCT00060
크실렌 (450 ml) 중 단계 A로부터의 케토-에스테르 8-1 (13.5 g, 36.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (14.2 g, 185.0 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 1시간 동안 반응을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 이어서 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4),여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 8-2를 얻었다.
단계 C: 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00061
DMF (122 ml) 중 단계 B로부터의 이미다졸 8-2 (12.85 g, 36.8 mmol, 1.0 당량) 및 K2C03 (10.17 g, 73.6 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액/현탁액에 브롬화 벤질 (5.20 ml, 40.49 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계로 바로 옮길 수 있을 만큼 충분히 순수한 벤질화 페닐 이미다졸 8-3을 얻었다.
단계 D: 아민으로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00062
단계 C로부터의 Boc-보호된 아민 8-3 (5.0 g, 11.40 mmol)을 CH2Cl2 (35 ml) 중 15% TFA로 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(2x), 식염수(x2)로 세척한 다음, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 8-4를 얻었다.
단계 E: 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00063
CH2Cl2 (40 ml) 중 단계 D로부터의 아민 8-4 (3.86 g, 11.40 mmol, 1.0 당량) 및 2-(3-옥소프로필)벤조[c]아졸린-1,3-디온 (2.31 g, 11.40 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 AcOH (0.65 ml, 11.40 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후, 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (2.65 g, 12.52 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 2 M Na2C03 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리한 후, 2M Na2CO3 수용액(x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 생성물 8-5를 제공하였다.
단계 F: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00064
CH2Cl2 (0.3 ml) 중 단계 E로부터의 아민 8-5(0.05 g, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 산(0.02 g, 0.11 mmol, 1.0 당량), HOAT (0.15 g, 0.10 mmol, 1.0 당량), 및 TEA (0.03 ml, 0.20 mmol, 2.1 당량)를 첨가하였다. 5분 후, EDC를 첨가하였으며(0.22 g, 0.20 mmol, 2.0 당량), 반응을 24시간 동안 55℃로 가열하였다. 후속하여 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할하였다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 8-6을 제공하였다.
단계 G: 아민으로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00065
EtOH (0.6 ml) 중 단계 F로부터의 프탈이미도 화합물 8-6 (0.01 g, 0.02 mmol, 1.0 당량)의 교반되지 않은 용액에 무수 히드라진 (0.003 g, 0.10 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 얻었으며 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 71을 제공하였다.
실시예 9
중간물 (3R, 4S)-tert-부틸 3-포르밀-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
표제 화합물은 본 발명의 화합물을 합성하는데 있어서 중간물로서 유용하다.
단계 A:
Figure 112007003862639-PCT00066
5.0 g (29.5 mmol)의 tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 및 11.7 g (67.9 mmol) 3-클로로퍼옥시벤조산을 20시간 동안 주위 온도에서 질소하에 70 ml의 DCM 중에서 교반하였다. 과량의 1N NaOH를 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 용액을 DCM (3x)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 5.2 g(28.1 mmol, 95%)의 9-1을 수득하였다.
단계 B:
Figure 112007003862639-PCT00067
50 ml 무수 THF 중 4.3 g (23.3 mmol)의 화합물 9-1 및 0.21 g (2.33 mmol) CuCN을 -78℃로 냉각시켰다. 브롬화 비닐 마그네슘 (73.3 mmol)을 적가하였으며 결과의 용액을 7시간의 경로 동안 주위 온도로 가온을 허용하였다. 반응을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하고 생성물을 1:2 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 용리하고 닌히드린으로 염색하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 탠 오일로서 4.75 g (22.3 mmol, 96%)의 9-2를 수득하였다.
단계 C
Figure 112007003862639-PCT00068
2.0 g (9.4 mmol)의 9-2를 20 ml THF 및 10 ml H20에 용해시키고 3.51 g (16.4 mmol) NaIO4 및 0.23 ml 사산화 오스뮴을 첨가하였다. 반응을 질소하에 주위 온도에서 교반하여 30분 후 백색 침전물을 수득하였다. 반응을 박층 크로마토그래 피에 의해 모니터링하고 생성물을 1:1 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하고 닌히드린으로 염색하였다. 반응을 약 8시간 후 완결하였다. 과량의 H2O를 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 용액을 에틸 아세테이트(3X)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 탠 포말로서 1.35 g (6.3 mmol, 67%)의 9-3을 수득하였다.
화합물 297, 298, 299, 300, 307, 308, 309, 310, 326, 및 327을 환원 아민화 단계의 중간물로서 중간물 9-3을 사용하여 실시예 6, 7, 및 8과 유사한 과정을 사용하여 합성하였다.
실시예 10
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3R)-3,5-디아미노-5-옥소펜틸]벤자미드 (화합물 100)의 제조
Figure 112007003862639-PCT00069
DMF (10 ml) 중 Boc-L-β-호모아스파라긴 10-1 (8.0 mmol) 및 에탄 티올 (16 mmol)의 교반된 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (8.8 mmol) 및 DMAP (0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 화합하고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트를 이용하여 분리시켜서 원하는 티오에스테르 10-2를 얻었다.
단계 B: 알데히드 합성
Figure 112007003862639-PCT00070
아세톤 (1 ml) 중 에틸 티오 에스테르 10-2 (0.1 mmol) 및 탄소 (20 mol%) 상의 10%의 교반된 혼합물에 아르곤 분위기 중 실온에서 Et3SiH (4.4 mmol)를 첨가하였다. 30분 내에 환원이 완결될 때 까지 실온에서 교반을 계속하였다. 촉매를 Celite를 통해 여과시키고 아세톤으로 세척하였다. 감압하에 증발시켜서 알데히드 10-3을 생성하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 측쇄를 설치하기 위한 환원 아민화
Figure 112007003862639-PCT00071
CH2Cl2 중 상기 실시예 2로부터의 아민 2-5(1.0 mmol)의 교반된 용액에 적절한 알데히드 10-3 (1.0 mmol) (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후, 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 이어서 2M Na2CO3 수용액(x2), H20 (x2), 식염수 (x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 10-4를 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 아실화
Figure 112007003862639-PCT00072
CH2Cl2 (6 ml) 중 아민 10-4 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (2.0 mmol), DMAP (10.1 mmol)를 첨가한 다음 염화 벤조일 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 CH2Cl2 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고 H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 생성물 10-5를 얻었으며, 이것을 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
E: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00073
Boc 보호된 화합물 10-5를 30분 동안 디옥산 중 HCl(4N, 10 당량)로 처리하고, 용매를 제거하여 HCl 염으로서 최종 생성물 100을 얻었다.
실시예 11
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]벤자미드 (화합물 113)의 제조
Figure 112007003862639-PCT00074
3-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온산으로부터 티올 에스테르를 만드는 유사한 과정을 사용한 다음, 알데히드로 환원시켰다. 환원 아민화 이후 아실화하여 하기 반응도에 나타낸 바와 같은 최종 화합물 113을 형성하였다.
단계 A : 알데히드의 형성
Figure 112007003862639-PCT00075
화합물 11-2를 실시예 10, 단계 A 및 B에서 설명된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 B : 아민화 및 아실화
Figure 112007003862639-PCT00076
화합물 11-4를 실시예 10, 단계 C, D, 및 E와 유사한 과정을 사용하여 합성하였다.
실시예 12
N-(3-[(아미노아세틸)아미노]프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드 (화합물 101)의 제조
Figure 112007003862639-PCT00077
단계 A: 아미노산 커플링
Figure 112007003862639-PCT00078
THF (3 ml) 중 적절한 N-Boc-산, 예를 들어, N-Boc-글리신 (0.15 mmol) 및 페닐이미다졸 아민 화합물 23 (0.1 mmol)의 교반된 용액을 PyBOP (0.15 mmol) 및Et3N (0.3 mmol)로 처리하였다. 화합물 23은 실시예 1에서 설명한 방식을 사용하여 제조하였다. 반응물을 완결시까지 실온에서 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 보호 아민 12-1을 얻었다.
단계 B: 최종 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00079
Boc 보호된 화합물 12-1을 디옥산 중 HCl(4N, 10 당량)로 처리하였다. 반응이 완성되면, 용매를 제거하여 최종 생성물인 화합물 101을 얻었으며, 이것을 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 과정을 사용하여 합성하였다:
Figure 112007003862639-PCT00080
화합물 102
Figure 112007003862639-PCT00081
화합물 146
실시예 13
카르복실 및 카르복실 에스테르를 함유하는 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007003862639-PCT00082
아민 23 (0.1 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (1 ml) 중 적절한 알데히드, 예를 들어, 글리옥실산 (0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 허용한 후, 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 이 완성되면, 혼합물을 농축시키고 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 13-1을 얻었다.
하기 화합물을 이 과정에 의해 제조하였다:
Figure 112007003862639-PCT00083
화합물 139
Figure 112007003862639-PCT00084
화합물 145
실시예 14
1-벤질-6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온 (화합물 114)의 제조
Figure 112007003862639-PCT00085
단계 A: 락탐 형성
Figure 112007003862639-PCT00086
DL-α-아미노아디프산 수화물 14-1 (2 g, 11 mmol)을 2M NaOH (11 ml, 22 mmol)에 용해시켰다. 벤즈알데히드 (1.4 ml, 11 mmol)를 3.0 ml의 에탄올에 용해시키고 이 용액을 첫번째 용액에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 소디움 보로하이드라이드(0.13g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, LCMS에 의해 모니터링되는 바와 같이 반응이 완성되었다. 용액을 20 ml 부의 에테르로 3번 추출하고, 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 이용하여 pH2로 산화하고 결과의 침전물을 여과하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 최소량의 아세토니트릴(1 ml)로 1번 세척하고 에테르로 3번 세척하였다. 미정제 고체를 55 ml 에탄올에 용해시키고 용액을 밤새 환류하였다. 용액을 증발시켜서 락탐 생성물 14-2를 제공하였다.
단계 B: 케토 에스테르 형성
Figure 112007003862639-PCT00087
EtOH (10 ml) 중 락탐산 14-2 (4.0 mmol)의 교반된 용액을 Cs2CO3 (2.0 mmol)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 결과의 세슘 염을 DMF(15ml)에 재용해시키고 2-브로모아세토페논 (4.0 mmol)으로 처리하고 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리하고, H2O(x3), 식염수(x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 케토 에스테르 14-3을 얻었다.
단계 C: 페닐-이미다졸의 형성
Figure 112007003862639-PCT00088
크실렌 (40 ml) 중 케토-에스테르 14-3 (4.0 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하고, 후속하여 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리한 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H20 (x3), 식염수 (x3)로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 페닐 이미다졸을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 14-4를 얻었다.
Figure 112007003862639-PCT00089
DMF (10 ml) 중 이미다졸 14-4 (4.0 mmol) 및 K2C03 (8.0 mmol)의 교반된 용액에 벤질화제, 브롬화 벤질 (4.40 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 벤질화 페닐 이미다졸 114를 제공하였다. 후속하여 미정제 반응 물질을 실리카겔 컬럼 또는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 또한, 하기 화합물을 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007003862639-PCT00090
화합물 115
실시예 15
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드 (화합물 393)의 제조
단계 A: (tert-부톡시)-N-(1-[4-(3-플루오로페닐)-이미다졸-2-일]-이소프로필}카르복사미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중 2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판산(1 당량)에 탄산 암모늄 (1 당량)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고 그것에 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에 탄-1-온 (0.2 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 125℃로 가열하였다. LCMS는 (tert-부톡시)-N-{1-[4-(3-플루오로페닐-이미다졸-2-일]-이소프로필}카르복사미드의 형성을 보였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 결과의 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (tert-부톡시)-N-{1-[4-(3-플루오로페닐-이미다졸-2-일]-이소프로필} 카르복사미드를 얻었다.
MS: MH+ = 320.
단계 B: (tert-부톡시)-N{1-[4-(3-플루오로페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일]-이소프로필}카르복사미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중 (tert-부톡시)-N-1-[4-(3- 플루오로페닐-이미다졸-2-일]-이소프로필}카르복사미드 (1 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)의 교반된 용액/현탁액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 벤질화 페닐 이미다졸을 제공하였다. 미정제 반응 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
MS: MH+ = 428.
단계 C: 2-{4-(3-플루오로페닐}-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}프 로프-2-일-아민의 합성
(tert-부톡시)-N{1-[4-(3-플루오로페닐-이미다졸-2-일]-이소프로필}카르복사미드 (1 당량)에 염화 메틸렌 중 10% 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응이 완성되면 혼합물을 농축시키고 포화 탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜서 2-{4-(3-플루오로페닐}-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}프로프-2-일-아민을 제공하였다.
MS: MH+ = 328.
단계 D: 2-{3-[(1-{4-(3-플루오로페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}-이소프로필)아미노]프로필}벤조[C]아졸린-1,3-디온의 합성
0℃에서 염화 메틸렌 중 2-{4-(3-플루오로페닐}-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}프로프-2-일-아민 아민 (1 당량) 및 2-(3-옥소프로필)벤조[C]아졸린-1,3-디온(1당량)의 교반된 용액에 아세트산 (1 당량)을 첨가한 다음, 소디움 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산염 및 물로 세척한 다음 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 후속하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
MS: MH+ = 515.
단계 E: N-[3-(1,3-디옥소벤조[C]아졸린-2-일)프로필]-N-(1-{4-(3-플루오로페닐}-1-[3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}-이소프로필)-2-메톡시아세트아미드의 합성
염화 메틸렌 중 2-{(1S)-1-(플루오로메틸)-3[(1-(4-(3-플루오로페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}-이소프로필)아미노]프로필}벤조{C}아졸린-1,3-디온) (1 당량)의 교반된 용액에 메톡시 아세틸클로라이드(3 당량) 및 트리에틸아민(3 당량)을 첨가하였다. 반응이 완성되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 중탄산 나트륨 및 물로 세척한 다음 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜서 N-[3-(1,3-디옥소벤조[C]아즐린-2-일)프로필]-N-(1-(4-(3-플루오로페닐)-1-[3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일)-이소프로필)-2-메톡시아세트아미드를 얻었다.
MS: MH+ = 587.
단계 F: N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드의 합성
에탄올 중 2-{(1S)-1-(플루오로메틸)-3[(1-{4-(3-플루오로페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]이미다졸-2-일}-이소프로필)아미노]프로필}벤조{C}아졸린-1,3-디온) 의 교반된 용액에 히드라진 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응이 완성되면 반응물을 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 그것을 예비 HPLC 상에서 정제하여 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드를 제공하였다.
MS: MH+ = 457.
실시예 16
N-((S)-3-아미노-4-메톡시부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세트아미드 (화합물 422)의 대안적 제조
단계 A: tert-부틸(S)-1-((벤질옥시) 카르보닐)-3-메톡시프로판-2-일카르바메이트의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (1 당량)에 0℃에서 2,6-디-t-부틸 4-메틸피리딘 (2.5 당량) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.25 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 차가운 포화 중탄산나트륨, 물, 및 식염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(25% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 무색의 점성 액체로서 순수한 생성물을 제공하였다.
MS:MH+ = 324.1
단계 B: tert-부틸(S)-1-포르밀-3-메톡시프로판-2-일카르바메이트의 합성
톨루엔(x=3)과의 공비혼합물 tert-부틸 (S)-1-((벤질옥시) 카르보닐)-3-메톡시 프로판-2-일카르바메이트 (1 당량). 디클로로메탄에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 후속하여 그것에 1 M 용액의 톨루엔(2 당량) 중 DIBAL을 N2 분위기 하에 적가하고 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고 농축시켰다. 농축된 잔여물에 0℃에서 2M 타르타르산 나트륨 칼륨을 첨가하고 30분 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고 고압 진공하에 건조시켜서 무색의 점성 액체로서 생성물을 제공하였다.
MS: MH+ = 218.2
단계 C: tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필아미노)-1-메톡시부탄-2-일카르바메이트의 합성
디클로로메탄 중 (R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (1 당량)에 tert-부틸 (S)-1-포르밀-3-메톡시프로판-2-일카르바메이트 (1.5 당량) 및 아세트산 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드(2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고 미정제물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분할시켰다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마 토그래피(25% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 백색 포말성 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다.
MS: MH+ = 557.2
단계 D: tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세타미도)-1-메톡시부탄-2-일카르바메이트의 합성
THF 중 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필아미노)-1-메톡시부탄-2-일카르바메이트 (1당량)에 트리에틸아민 (2 당량) 및 메톡시아세탈클로라이드 (10 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고 감압하에 건조시켜서 무색 반 고형으로서 생성물을 제공하였다.
MS: MH+ = 629.2
단계 E: N-((S)-3-아미노-4-메톡시부틸)-N-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세트아미드의 합성
tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메톡시아세타미도)-1-메톡시부탄-2-일카르바메이트에 30% TFA/DCM을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 예비 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다.
MS: MH+ = 529.1
실시예 17
중간물 (R)-1-(1-벤질-4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민의 제조
이 중간물은 화합물 328, 331 등과 같은 피라진 치환기를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다.
단계 A: TMS-에놀 에테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00091
-78℃ 아세톤/건조 냉욕에서 THF (12.3 ml) 중 아세틸피라진 17-1 (24.6 mmol) 및 TMSCl (24.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가 깔때기를 통해 LiHMDS (THF 중 24.6 mmol, 1.0 M)를 적가하였다. 90분 후, 반응을 실온으로 가온하도록 하용하였다. 반응물을 차가운 EtOAc에 첨가하고 유기물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(x3) 및 차가운 식염수(x1)으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축시켜서 황색 액체를 제공하였다. 액체를 고속 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 85% 순수한 생성물 17-2 (출발 피라진이 15% 남아있음)를 얻었다.
단계 B: α-브로모 케톤 합성
Figure 112007003862639-PCT00092
차가운 펜탄(15.2 ml) 중 TMS 에놀 에테르 17-2 (6.5 mmol)의 교반된 용액에 펜탄(5.3 ml) 중 브로민(6.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(x3) 및 식염수(x1)로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 갈색 고체를 얻었다.
단계 C: 케토-에스테르 합성
Figure 112007003862639-PCT00093
EtOH (15 ml) 중 tert-부틸 류신 2-1 (4.5 mmol)의 교반된 용액을 Cs2C03 (2.25 mmol)로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 결과의 세슘 염을 DMF(15ml)에 재용해시키고 α-브로모 케톤 17-3 (4.5 mmol)으로 처리하고 반응이 완성될 때 까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리한 다음. H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사 용할 만큼 충분히 순수한 케토-에스테르 17-4를 얻었다.
단계 D: 피라진-이미다졸 형성
Figure 112007003862639-PCT00094
크실렌 (44 ml) 중 케토-에스테르 17-4 (4.4 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (22 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 첨가하고 반응을 140℃로 가열하였다. 반응이 완성되면, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용한 다음, EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4),여과하고, 감압하에 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충분히 순수한 피라진-이미다졸 17-5를 제공하였다.
단계 E: 피라진-이미다졸의 벤질화
Figure 112007003862639-PCT00095
DMF (3 ml) 중 이미다졸 17-5 (0.9 mmol) 및 K2C03 (1.8 mmol)의 교반된 용액/현탁액에 브롬화 벤질 (0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 미정제 벤질화 이미다졸을 얻었다. 후속하여, 미정제 반응 물질을 고속 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순수한 생성물 17-6을 얻었다.
단계 F: 유리 아민의로의 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00096
Boc-보호된 아민 17-6 (0.5 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 20% TFA로 처리하였다. 반응이 완성되면, 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 후속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2), H2O(2x), 식염수(x2)로 세척한 다음, 이어서 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하에 증발시켜서 이미다졸 유리 아민 17-7을 제공하였으며, 이것은 피라진 치환으로 본 발명의 화합물을 합성하는데 있어서 중간물로서 사용하기에 충분히 순수하였다.
실시예 18
β-플루오로 알데히드 측쇄의 중간물의 제조
Figure 112007003862639-PCT00097
N,N-디메틸포름아미드 (500 ml) 중 무수 K2CO3(46.53 g, 0.3371 mol)의 교반된 용액에, D-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (35.0 g, 0.2250 mol), KI (18.66 g, 0.1124 mol) 및 브롬화 벤질 (96.18 g, 0.5623 mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응이 완결된 후, 내용물을 빙수에 쏟고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켜서 미정제 생성물 18-2를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 투명한 황색 오일로서 순수한 생성물(61.7g, 91.7%)을 수득하였다.
단계 B: 플루오르화
Figure 112007003862639-PCT00098
THF (400 ml) 중 디에틸아민 황 트리플루오르화물(32.3 ml, 0.2006 mol), THF (400 ml) 중 알콜 (100.0 g, 0.3344 mol)의 교반된 용액에 실온에서 3시간의 기간 동안 화합물 18-2를 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 추가의 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 화합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 진공에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 헥산 중 3% EtOAc에 대한 헥산 기울기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 황색 오일로서 생성물 18-3(70.4g, 69.9%)를 제공하였다.
단계 C: 환원
Figure 112007003862639-PCT00099
THF (2.0 L) 중 LiBH4 (230.8 ml, 0.4651 mol), THF (1.0 L) 중 메틸 에스테르 (100.0 g, 0.3322 mol)의 기계적으로 교반된 용액에 질소하에 -15℃에서 3시간의 기간 동안 첨가 깔때기에 의해 18-3을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. NH4Cl (500ml)의 표와 용액을 상기 혼합물에 적가하고 EtOAc로 추출하였다. 화합된 유기상을 물, 식염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여 오일을 1N HCl (200 ml)에 용해시키고, 디에틸에테르로 추출하고 수성층의 pH를 NH40H (50%,300ml)의 도움을 얻어 10으로 조절하였다. 결과물을 EtOAc로 추출하고 화합된 추출물을 진공에서 농축시켜서 투명한 갈색 오일로서 생성물(86.2g,95.0%)을 얻었다.
단계 D: 탈보호
Figure 112007003862639-PCT00100
무수 에탄올(500 ml) 중 알콜 18-4(5O.g, 0.18315 mol) 및 탄소 상의 Pd(OH)2 (20%, 6.26 g, 0.04395 mol)의 혼합물을 50-60 psi에서 수소압하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 후, 여과에 의해 숯을 제거하고 잔여물을 로타 증발기 상에서 농축시켜서 투명한 갈색 오일로서 생성물 18-5(15.7 g, 92.7%)을 얻었다.
단계 E: Boc-보호
Figure 112007003862639-PCT00101
디옥상 수용액(-25%, 125 ml 물 중 375 ml 디옥산) 중 아미노 알콜 18-5 (15.0 g, 0.16129 mol) 및 K2C03 (33.39 g, 0.24195 mol)의 교반된 용액에, (Boc)20 (38.66 g, 0.17733 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 후 실온에서 밤새 교반하였다. KHSO4의 포화 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH 3-4로 조절하였으며 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축시켜서 투명한 갈색 오일로서 순수한 생성물(27.7 g, 89.0%)을 얻었다.
단계 F: 알데히드로의 산화
Figure 112007003862639-PCT00102
CH2Cl2 (180 ml) 중 염화 옥살릴 (84 mmol)의 냉각되고(-78℃), 교반된 용액에 CH2Cl2 (90 ml) 중 DMSO (168 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, CH2Cl2 (90 ml) 중 알콜 18-6 (56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 트리에틸 아민 (281 mmol)을 첨가하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 후속하여, 포화 수성 NH4Cl의 용액을 첨가하고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 유기물을 분리하고, H20 (x2), 포화된 식염수 (x2)로 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜서 미정제 알데히드를 제공하엿다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (S)-알데히드를 제공하였다.
다른 거울상 이성질체로부터 출발하여, (L)-세린 메틸 에스테르는 (R) 거울상 이성질체를 유도하였다.
Figure 112007003862639-PCT00103
실시예 19
β-플루오로메틸 알데히드 측쇄의 중간체의 제조
Figure 112007003862639-PCT00104
단계 A: (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산
Figure 112007003862639-PCT00105
20 ml의 DCM중의 Boc-Asp(Obzl)-OH 19-1 (10.0 mmol)의 교반된 용액에 10 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다 . 반응 공정에 이어 LCMS를 하였다. 완료 후에, 용매와 TFA를 증발에 의해 감압하에서 제거하고 동결건조하여 백색 고체를 TFA 염으로서 얻었다. 미정제 고체를 50 ml의 THF 에 현탁시켰고 N-카르보에톡시 프탈리미드 (10.5 mmol), Et3N (10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 18시간동안 환류시켰다. 그후 반응을 냉각시켰고 용매를 증발시켜버렸다. DCM를 첨가하였고 물, 식염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (헥산/에틸아세테이트)위에서 크로마토그래피에 의한 정제로 2.68 g의 무색 오일 19-2를 제공하고, 수율은 76%였다.
단계 B: (S)-벤질 4-히드록시-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트
Figure 112007003862639-PCT00106
-15℃에서 30 ml의 건조 THF중의 (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3- 디옥소이소인돌린-2-일) 프로판산 (19-2, 6.07 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린 (6.07 mmol), iso-부틸클로로포르메이트(6.07mmol)을 연속적으로 첨가하였다.
-15℃에서 5분 동안 교반한 후에, 2.73 ml의 물중의 NaBH4 (689mg, 18.21 mmol) 의 용약을 한번에 첨가하였다. 반응을 -15℃에서 2분동안 교반하였고, 그후물로(30 ml) 가수분해하였다. EtOAc (x 3)로 추출하고, 물 (x 3), 식염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (헥산/에틸아세테이트)위에서 크로마토그래피에 의한 정제로 1.9 g의 무색 오일 19-3을 얻었고, 수율은 92%였다.
단계 C: (S)-벤질 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트
Figure 112007003862639-PCT00107
아세토니트릴 (28 ml)중의 (S)-벤질4-히드록시-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 부타노에이트 (19-3, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 퍼플루오로-1-부테인 술피닐 플루오라이드 (44.8 mmol), 디이소프로필에틸아민 (44.8 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 트리히드로플루오라이드 (134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 공정 후에 LCMS가 이어졌다. 완료 후에, 반응을 실온으로 냉각시켰고, 감압하에서 증발시켰다. 혼합물을 그후 DCM 안으로 분할하고, 물(x 3), 식염수 (x2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과시켰고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (헥산/에틸아세테이트)에서의 크로마토그래피에 의한 정제는 연황색 오일 19-4을 제공하였고, 수율은 40%였다.
단계 D: (S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타날
Figure 112007003862639-PCT00108
건조 에테르(5 ml)중의 (S)-벤질 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2- 일) 부타노에이트 (19-4,0.5 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔중의 1.0 M, 1.5 mmol)를 적가하였다. LC-MS에 의해 모니터링하면서 -78℃에서 대략 30분 동안 반응을 교반하였다. 완결 후에, 반응을 -78℃에서 물 (10 ml)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였고, 물 (x3), 식염수 (x2)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물 19-5를 다음 반응 단계에서 사용하였다.
19-5를 제조하기 위한 대리 경로가 아래에 제시된다.
단계 A-1: (S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산
Figure 112007003862639-PCT00109
(S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산19-4 (0.20 mmol)을 에탄올 (5 ml)에 용해하였다. 이 용액을 10분동안 질소로 깨끗이 하였고, 그후 질소의 분위기 하에서 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하였다 (0.02 mmol의 팔라듐). 교반하면서, 대략 1시간동안 용액을 통해서 수소를 신속하게 버블링하였다.반응 공정 후 에 LCMS가 이어졌다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 셀라이트를 염화메틸렌으로 두번 헹구었다. 여과액을 그후 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 19-6 을 다음 반응 단계에 사용하였다 .
단계 A-2: (S)-S-에틸 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부테인티오에이트
Figure 112007003862639-PCT00110
19-6 (0.20 mmol), 1,3 디클리클로헥실 카르보디이미드 (0.30 mmol), 에탄티올 (0.6 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.10 mmol)을 DMF (5 ml)에 용해하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS으로 결정하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 그후 물 (2x)과 식염수 (2X)로 세척하였다. EtOAc 층을 그후 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과시켰고, 농축시켰다. 미정제 생성물를 그후 고속 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 A-3: (S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타날.
Figure 112007003862639-PCT00111
19-7 (0.20 mmol)을 건조 아세톤(10ml)에 용해시켰다. 탄소상 10% 팔라듐(0.02mmol)을 그후 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 트리에틸 실레인(0.5mmol)을 그후 첨가하였다. 약 10초 후에 버블링이 일어났고, 버블링이 멈출 때까지 반응을 계속하였다(30 min). LCMS을 사용하여 반응 완결을 결정하였다. 셀라이트 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 플러그를 염화메틸렌으로 두번 세척하였고, 여과액을 그후 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 사용하였다.
다른 (R) 거울상체, (R)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2- (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산으로부터 출발하여, 다른 거울상체를 유도한다.
이전의 실시예와 방법에서 기술된 방법론을 사용하여 하기 표에 나와있는 화합물을 제조하였다. 하기 표는 또한 실험에서 기술된 화합물을 포함한다. 합성에 사용된 출발 물질은 당업자들에게 인식가능하고 시중에서 입수가능하거나 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물은 ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc. ; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com)을 사용하여 명명되었다.
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실시예 20
KSP 활성을 결정하기 위한 분석법
이 실시예는 시험관내 KSP 활성을 결정하기 위한 대표적인 시험관내 분석을 제공한다. 소의 뇌로부터 얻은 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA)로부터 구매하였다. 사람 KSP (Eg 5,KNSL1)의 모터 도메인을 클로닝하고, 발현하고, 95% 이상 동질성으로 정제하였다. Biomol Green은 Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)로부터 구매하였다. 미세관과 KSP 모터 단백질 (즉, the KSP 모터 도메인)을 최종 농도의 35 ㎍/ml 미세관과 45 nM KSP로 분석 완충액 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mMMg C12, 10 mM DTT 및 0.25 mg/ml BSA)에 희석시켰다. 미세관/KSP 혼합물을 그후 37℃에서 10분동안 사전 인큐베이션하여 KSP의 미세관에 대한 결합을 촉진하였다.
DMSO (또는 대조군의 경우에는 DMSO만)중의 1.25 ㎕의 억제제 또는 시험 화합물을 함유하는 시험 플레이트 (384-웰 플레이트)의 각각의 웰에 25 ㎕의 ATP 용액 (분석 완충액에서 300 M의 농도로 희석된 ATP) 및 25㎕의 상술된 미세관/KSP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 65㎕의 Biomol Green (무기 포스페이트의 방출을 검출하는 말라카이트 그린-기재 염료)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가의 5-10분 동안 배양하였고 그후 630 nm에서의 흡광도는 Victor II 플레이트 판독기를 사용하여 결정하였다. 630 nm에서 흡광도는 샘플에서 KSP 활성의 양에 대응한다. 각각의 억제제 또는 시험 화합물의 IC50를 그후 Excel용 XLFit 또는 GraphPad 소프트웨어 Inc.에 의한 Prism 데이타 분석 소프트웨어 중의 하나를 사용하여 비선형 회귀를 통해서, 각각의 농도에서 630 nm에서의 흡광도의 감소에 기반하여 결정하였다.
실시예 21
KSP 억제제로 처리된 종양 셀라인에서 세포 증식의 억제
세포는 96-웰 플레이트의 500 세포/웰로부터의 밀도에서 96-웰 플레이트에서 평판 배양하였고 24시간동안 부착/성장시켰다. 그들은 그후 다양한 농도의 약물로 72시간동안 처리하였다. 그후 100㎕의 CellTiter Glo를 첨가하고, 시약 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일) (3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨(MTS) (미국 특허 No. 5,185,450) (Promega 제품 카타로그 #G3580, CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay 참조)을 사용하여 테트라졸륨-기반 분석을 하고, 30분 동안 어둠에서 인큐베이션하였다. Walloc Trilux 플레이트 판독기를 사용하여, 발광의 양을 각각의 웰에 대해서 결정하였고, 이것은 세포/웰의 수와 서로 관련된다. 오로지 DMSO (0.5%)만을 받은 웰에 있는 생존가능한 세포의 수는 0% 억제 데이타 점으로서 역할을 하는 반면, 세포가 없는 웰은 세포 성장의 100% 억제로서 역할을 한다. 50% 성장 억제(GI50)를 초래한 약물 농도는 연속 약물 노출의 72 시간에서 로그-변형된 용량 값 vs 세포 카운트 (대조군의 퍼센트)의 S자 모양의 용량-반응 곡선으로부터 그래프로 결정되었다.
사용된 셀라인은 아래에 열거된다.
상술한 바와 같이 세포 증식 분석을 수행하였다.
암 셀라인
Colo 205 - 결장 암종
RPMI 1640 +10% FBS+1% L-글루타민+1% P/S+1% NaPyr.+
Hepes
+4.5g/L 글루코스 +1% NaBicarb.
MDA 435- 유방암- high met
EMEM + 10% FB S + 1% P/S + 1%L-글루타민+1%NEAA
+1% NaPyr+1 %비타민
HCT-15 및 HCT116-결장 암종
RPMI 1640 +10% FBS +1% L-글루타민 +1% P/S
약물 내성 셀라인
KB3.1- 결장 표피 암종; 부모 셀라인
Iscove's+10% FBS +1% L-글루타민 +1% P/S
KBV1 - p-글리코단백질 관련 멀티-약물 내성 셀라인
RPMI 1640 +10% FBS +1% L-글루타민 +1% P/S +0.2ug/ml
빈블라스틴
KB85 - 멀티-약물 내성 셀라인와 관련된 p-글리코단백질
DMEM +10% FBS +1 % L-글루타민 +1% P/S + 10ng/ml 콜히친
실시예 22
콜로니형성 Softagar 분석 프로토콜:
사람 암 세포를 6-웰 플레이트에서 3x105 세포/웰의 밀도로 평판 배양하였다. 다음날 특정 농도의 관심의 화합물을 각각의 웰에 첨가한다. 관심의 화합물의 존재하에서 24와 48 시간 배양 후 세포를 수확하고, 세척하고 카운팅하였다. Multimek 96 로봇을 사용하여 다음의 단계를 수행하였다. 그후 웰의 바닥에 세포의 부착을 막기 위해 이전에 500 생존가능한 세포/웰을 PolyHema로 코팅된 96-웰 플레이트에 평판 배양하였다. 아가로스 (3% 스톡)을 용융하였고, 따뜻한 배지에 희석시키고 0.5%의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 연질 우무 고체화 후에 플레이트를 37℃에서 6일동안 배양하였다. Alamar 블루 염료를 세포에 첨가하였고 플레이트를 추가 6시간 동안 배양하였다. OD 변화를 Tecan 플레이트 판독기에서 측정하였고 연질 우무에 형성된 콜로니의 수와 상호관련있는 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 20-22에서 설명된 분석 프로토콜에서 약 1 mM 미만의 IC50으로 측정되는 바와 같은 생물학적 활성을 갖지며, 바람직한 구체예는 약 25 μM 미만의 생물학적 활성을 갖고, 특히 더 바람직한 구체예는 약 1000 nM 미만의 생물학적 활성을 가지며, 가장 바람직한 구체예는 약 100 nM 미만의 생물학적 활성을 갖는다.
실시예 23
셀라인
아메리탄 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC; Rockville, MD)으로부터 HCT-116 사람 결장 암종 셀라인을 얻었다.
10% 소태아혈청, 2 mM 글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트 (Life Technologies Inc., Gaithersburg, MD)로 보충된 RPMI 1640에서 표준 기술을 사용하여 세포를 배양하였고 습윤화 챔버 37℃와 5% 이산화탄소에서 일상적으로 유지하였다.
실시예 24
셀라인 및 효능 연구의 생체내 이식
지수 증식 동안에, 마우스에서 삽입될 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하였고, 무균의 포스페이트-완충화 식염수 (PBS)로 한번 세척하였고, 카운팅하고, 이식하기 전에 적절한 농도로 Hank의 밸런싱된 염 용액에 재현탁하였다.
모든 동물 연구는 Institute of Laboratory Animal Research (National Institutes of Health, Bethesda, MD) Guide for Care and Use of Laboratory Animals를 따랐다. Charles River Laboratories (Wilmington, MA)로부터 구매한 9 내지 12주령 암컷 가슴샘없는 nu/nu 마우스를 사용하였다.
마우스는 0일째에 5 X 106 HCT-116 세포와 함께 뒤쪽 옆구리 안으로 피하 주사를 받았다. 복합-투여량 효능 연구를 위해서, 확립된 종양을 갖는 동물 (대략 300 mm)을 효능 연구를 위해 각각 대략 10 마우스의 치료 그룹으로 무작위화하였다. 관심의 화합물 또는 그들의 매개체를 10% Captisol®를 함유하는 매개체에서 적절한 농도로 제조된 화합물과 함께 마우스에 경구 투여하였다. 종양 성장을 치료의 지속 기간동안 Vernier 캘리퍼스을 사용하여 일주일에 2번씩 측정하였다. 종양 부피를 (길이 x 폭2)/2의 생성물로서 계산하였다. 통계 분석을 위해, 2-테일 스튜던트의 t 테스트를 사용하여 p-값을 계산하였다.
실시예 25
HCT-116 결장 암종 종양에서 생체 내 기계적 연구
KSP 억제제로 처리한 후에 종양에 대한 초기 약역학적 변화를 평가하기 위해, 부피로 300-600 mm3의 범위의 종양을 갖는 마우스를 다양한 농도에서 단일 경구 투여량의 관심의 화합물로 처리하였다. 대조군 동물은 비히클을 경구 투여 받았다. 미리 결정된 시간 지점에서, 개체 마우스를 안락사시키고, 혈장 및 잘라낸 종양의 1/2을 PK 및 10% 완충 포르말린에 고정된 종양의 1/2에 대하여 수집한 다음, 고정의 24시간 까지 70% 에탄올에 이동시켰다.
실시예 26
포스포-히스톤 H3, 분할된 PARP 및 분할된 카스파제 3 면역조직화학.
포르말린에 고정되고, 파라핀에 묻은 피하 종양으로부터 단편을 제조하였다. 포스포-히스톤 H3의 검출을 위해, 래빗 단일클론 항-인간 항체(Cat. #9701L, Cell Signaling, Beverley MA)를 사용하였다. 또한, 비오틴화 항-래빗 2차 항체(Jackson Labs, West Grove, PA)를 이 검출 분석에서 사용하였다. 자동화 슬라이드 스테이너 및 융화성 보조 시약 (Ventana Medical Systems, Tucson AZ)을 사용하여 슬라이드를 염색하였다. 포스포-히스톤 H3에 대한 세포 컨디셔닝은 CC2 온화하였다. 분할된 PRAP의 검출을 위해, 래빗 단일클론 항체(Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) 및 비오틴화 항-래빗 2차 항체(Jackson Labs, West Grove, PA) 이후에, 퍼옥시다제를 기반으로 한 면역염색 프로토콜(Vectastain@ ABC Elite KIT, Vector Laboratories, Burlingame, CA)을 사용하였다. 시트레이트 버퍼(Decloaker, BioCare, Walnut Creek, CA)를 사용한 다음 자동화 스테이너(Dako, Carpenteria, CA) 상에서 염색하여, 열 유도성 에피토프 회복을 달성하였다. 분할된 카스파제 3의 검출을 위해, 래빗 단일클론 항체 (Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) 및 비오틴화 항-래빗 2차 항체 (Jackson Labs, West Grove, PA) 이후에, 퍼옥시다제를 기반으로 한 면역염색 프로토콜(Vectastain@ ABC Elite KIT, Vector Laboratories, Burlingame, CA)을 사용하였다. 시트레이트 버퍼(Decloaker, BioCare, Walnut Creek, CA)를 사용한 다음 자동화 스테이너(Dako, Carpenteria, CA) 상에서 염색하여, 열 유도성 에피토프 회복을 달성하였다. 모든 경우에, 이들 분석에서 사용된 색원체는 DAB였다.
실시예 27
KSP 면역조직화학
포르말린에 고정되고, 파라핀에 묻은 피하 종양으로부터 단편을 제조하였다. KSP의 검출을 위해, 래빗 단일클론 항-인간 항체(Cytoskeleton으로부터의 Cat.# AKIN03)를 사용하였다. 또한, 비오틴화 항-래빗 2차 항체(Jackson Labs, West Grove, PA)를 이 검출 분석에서 사용하였다. 자동화 슬라이드 스테이너 및 융화성 보조 시약 (Ventana Medical Systems, Tucson AZ)을 사용하여 슬라이드를 염색하였다. KSP에 대한 세포 컨디셔닝은 CC1 표준이었다. 이 분석을 위해 사용된 색원체는 DAB였다.

Claims (33)

1. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.
Figure 112007003862639-PCT00201
상기식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아릴, 및 히드록시 또는 할로로 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소 및 -X-A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2-, 및 -S(0)2-N(R)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 선택적으로 치환된 기는 알킬, 치환 알킬, 알콕 시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (여기서 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R1 또는 R3가, R1에 부착된 탄소 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환된 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R10이 수소인 경우, R11이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고;
또는 R1 및 R3가 각각에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, R3 및 R4는 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R5는 L-A1으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-(이때 q는 1 또는 2임), 및 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 또는 R7 중 하나는 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 선택적으로 -(R8)m(이때, R8은 정의된 바와 같고 m은 1 내지 3의 정수임)으 로 치환될 수도 있고,
R6 또는 R7 중 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R6 및 R7이 모두 수소이고;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure 112007003862639-PCT00202
상기 식에서,
Ar은 페닐, 피리디닐, 피라진일, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 -C(O)- 및 -S(0)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테 로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p는 0 내지 1의 정수이며,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환된 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11은 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이며;
또는 R13 및 A가, 각각에 결합된 탄소 원자 및 X1 기와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1-A 및 R4는, 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R8은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 알킬이며;
R13은 알킬 또는 아릴이고;
R13 및 X1-A는, R13에 부탁된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R14는 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고;
m1은 0 내지 2의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수이다.
제 1 항에 있어서, 화학식 III로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure 112007003862639-PCT00203
상기 식에서,
X1은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
A2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 할로, 히드 록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;
A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미노아실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택적으로 치환된 기들은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소(A가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우를 제외함), 할로, 히드록시, -S(O)2-R9 (이때 R9는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴임), 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 선형 알킬, -알킬렌-아미노아실, -알킬렌-옥시아실, -알킬렌-아실옥시, -알킬렌-히드록시, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로환, -[알킬렌]p-질소-함유 헤테로아릴, -[알킬렌]p-질소-함유 치환 헤테로아릴, 및-[알킬렌]p-NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 p는 0 내지 1의 정수이고,
알킬렌은 아미노, 치환 아미노, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 카르복실, 카르복실 에스테르, 옥소, 스피로시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 치환기 중 하나로 선택적으로 1- 또는 2-치환된 직쇄 알킬렌이며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환 알킬, -S(O)-알킬, -S(O)-치환 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아실, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10이 수소인 경우, R11이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시이고; 또는 R15 및 A가, 각각에 결합된 탄소 원자 및 X1과 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않는 경우, X1, A 및 R4는, 그것에 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하지 않으며;
R15는 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 X1-A는, R15에 부착된 탄소 원자 및 X1에 부착된 질소 원자와 함께 헤 테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며;
R16은 수소 또는 메틸이고;
R17은 수소 또는 메틸이며;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이다.
제 1 항에 있어서, 화학식 IV로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure 112007003862639-PCT00204
상기 식에서, X, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 화학식 V로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure 112007003862639-PCT00205
상기 식에서, X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 화학식 VI로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure 112007003862639-PCT00206
상기 식에서, X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, 및 m1은 상기 정의한 바와 같다.
제 1 항에 있어서, R1은 페닐, 메틸, iso-프로필, t-부틸, 1-메틸-n-프로프- 1-일, 및 2-히드록시-이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(0)2이고 A는 비치환이며 1,3-벤조티아디아졸-4-일, t-부톡시, 부톡시, n-부톡시, 카르복실, 시클로헥실, 2,2-디메틸프로폭시, 에톡시, 푸란-3-일, 수소, 이속사졸-3-일, 메톡시, 메틸, 2-메틸프로폭시, 페닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, n-프로폭시, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-벤조티아디아졸-6-일, 3,3-디히드로벤조[1,2,3]티아디아졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤족사디아졸-4-일, 시클로펜틸, 이미다졸-4-일, 인다졸-6-일, 이소옥사졸-5-일, 모르폴린-2-일 모르폴리노, 옥사졸-4-일, 피페리딘-N-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-2-일 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-N-일, 테트라졸-5-일, 및 티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 5-메틸-2H-이미다졸-4일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-t-부틸페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸피리드-4-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 6-클로로피리딘-3-일, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-4-일, 4-메틸페닐, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-피롤리딘-3-일페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2,5-디메틸옥사졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 4-메틸피라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 2-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일, 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[3,4]피리딘, 및 1-메틸벤즈이미다졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 A는 3-[(아미노아세틸)아미노]시클로헥실, 3-(2-아미노에틸설포닐아미노)시클로헥실, 1-메틸피페라진-4-일, 1-메틸카르보닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 퀴누클리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-디히드로푸란-5-일, 2-옥소티아졸리딘-4-일, 및 3-히드록시피롤리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 치 환 헤테로환 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(0)2이고 A는 3-아미노-2-옥소-1(2H)-피리디닐메틸, 시아노메틸, (N,N-디메틸아미노)메틸, 에톡시메틸, p-플루오로페녹시메틸, 히드록시메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 메톡시메틸, (N-메틸아미노)메틸, 메틸설포닐메틸, (5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1H-피라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 및 2H-테트라졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 1-메틸피라졸-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노에틸, 및 2-옥소-3-아미노피롤리딘-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 또는 X1은 C(O) 또는 S(O)2이고 R1 및 R3는 고리화되어 2-옥소피페리딘-N-6-일 또는 피롤리딘-1-일과 같은 2가 헤테로환 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 N-메틸아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R4는 수소, 피페리딘-4-일, -(CH2)2-NH2, -CH2-아제티딘-3-일, -CH2-(2,5-디히드로피롤-3-일), -(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-피리딘-3-일, -CH2-(2-히드록시피리딘-4-일), -CH2-(6-히드록시피리딘-3-일), -CH2-모르폴린-2-일, -CH2-피롤리딘-3-일, -CH2-(3-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(3-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(4-플루오로피롤리딘-3-일), -CH2-(4-히드록시피롤리딘-3-일), -CH2-(2-히드록시메틸피롤리딘-3-일), -CH2-피페리딘-3-일, -CH2-[1H-(1,2,3-트리아졸-4-일)], -CH2CH(NH2)CH20H, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-0(CO)-페닐, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHS02CH3, -(CH2)3NH-(5-시아노피리딘-2-일), -(CH2)3NH-시클로프로필, -(CH2)3NH-시클로부틸, -(CH2)3-(1H-이미다졸-2-일), -(CH2)3-(2-히드록시에틸피페리딘-1-일), -(CH2)3NH(2-히드록시메틸페닐), -(CH2)3NH-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일), -(CH2)3NHCH2-시클로프로필, -(CH2)3NHCH2-{5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일}, -(CH2)3NHCH2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3NHCH2-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-메틸피페라진-1-일), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, 및 -(CH2)2스피로시클로프로필-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, L은 메틸렌이고 A1은 페닐, 6-아미노피리딘-2-일, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 1-(5-메틸)-이속사졸-3-일, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 티아졸-4-일, 및 5-트리플루오로메틸푸란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R7은 수소, 할로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합 물.
제 17 항에 있어서, R6은 페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 2-트리플루오로메틸페닐, 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R6은 수소, 할로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 19 항에 있어서, R7은 3-플루오로페닐과 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 고리화되어 1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온 또는 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-8-온을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(페닐)메틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)(페닐)메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{2-메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3,5-디플루오로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4- 메틸-N-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(4-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(4-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(2-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일] 프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[1-(2-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-메틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-메틸프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-{1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-메틸프로필)-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메톡시벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-tert-부틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3,4-디클로로벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-N-{3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]프로필}벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N-(3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸-N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2,4-디플루오로- N-피페리딘-4-일벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}시클로헥산카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-6-클로로-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-6-클로로니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-클로로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-클로로-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-3-푸라미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-5-메틸-2H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-메톡시벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피리딘-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(2-아미노에틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(2-아미노에틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,3-티아졸-4-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)- N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤젠설폰아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-4-카르복사미드;
2-아미노-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1,3-티아졸-4-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(6-히드록시피리딘-3-일) 메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(피리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(시클로부틸아미노)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸니코틴아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로필}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-({[5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]메틸}아미노)프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-히드록시프로필) 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3R)- 3,5-디아미노-5-옥소펜틸]벤자미드;
N-{3-[(아미노아세틸)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-{2-[(아미노아세틸)아미노]에틸}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-1,5-디메틸-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
(2R)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피라진-2-카르복사미드;
3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노)프로필 벤조에이트;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-1,5-디메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]- 2,2-디메틸프로필)-1,5-디메틸-N-[(3,5)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]벤자미드;
1-벤질-6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
1-벤질-6-[1-(3-클로로벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-2-온;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[(2- 히드록시에틸)아미노]프로필벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(시클로프로필아미노)프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2,4-디플루오로-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-6-클로로-N-{(1R)-2-메틸-1-[4-페닐-1-(1,3 -티아졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]프로필}니코틴아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2,4-디플루오로벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-클로로니코틴아미드;
N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필] 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R,2S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸부틸]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-5-메틸이속사졸-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필)-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
[(3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 아미노}프로필)아미노]아세트산;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드;
에틸 [(3-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}프로필)아미노]아세테이트;
N-{3-[(2-아미노-3-메틸부타노일)아미노]프로필}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐- 1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(메틸아미노)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-프로필벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-부틸벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-부틸- 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
[[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필](부틸)아미노](옥소)아세트산;
[[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필](프로필)아미노](옥소)아세트산;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로필 벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{3-[bis(2-히드록시에틸)아미노]프로필}벤자미드;
1-(2-아미노-1-페닐에틸)-6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
6-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-2-온;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[2- 히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(3-{[2- (히드록시메틸)페닐]아미노}프로필)벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N- 피페리딘-4-일벤자미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-N-(피페리딘-3-일메틸)벤자미드;
2-(3-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-피롤리딘-3-일벤자미드;
(1R,3S)-3-{[(2-아미노에틸)설포닐]아미노}-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]시클로헥산카르복사미드;
(1R,3S)-3-[(아미노아세틸)아미노]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]시클로헥산카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
(3R)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-3-카르복사미드;
(3S)-N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸- 2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드;
[(5R)-1-벤조일-5-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-일]메틸아민;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(l 1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1, 5-디메틸-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-피롤리딘-3-일벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필]-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
메틸 3-아미노프로필 [(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 카르바메이트;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시- N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필] 벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드;
(2S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[4-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}벤자미드;
에틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
네오펜틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디 메틸프로필]카르바메이트;
이소부틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
프로필 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-시아노아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
부틸 3-아미노프로필[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필] 카르바메이트;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 피롤리딘-3-일메틸] 벤자미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-yl)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 3,4-디아미노-4-옥소부틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3R)- 3,4-디아미노-4-옥소부틸]벤자미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
(2S)-2-아미노-4-{벤조일[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}부탄산;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)-피 롤리딘-3 -일메틸]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 피롤리딘-3-일메틸]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]니코틴아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}- N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[3-(메톡시아미노)프로필]벤자미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}- 2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필} 벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
2-히드록시-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드;
N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-((1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸] 아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2- 일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,,5-디메틸-N-[(35)-피롤리딘-3-일메틸]-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필} 벤자미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-히드록시아세트아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-1,2, 3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-1,2,3 -트리아졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸- 2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]아민;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-([(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-히드록시피롤리딘-3-일)메틸]-2-메톡시아세트아미드;
N-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-6-메틸니코틴아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2-히드록시-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}아세트아미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N-(피롤리딘-3 -일메틸)벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{((1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-1, 5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-((1R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]프로필}-1,5-디메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-히드록시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-2-메톡시-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐- IH-이미다졸-2-일 l-2,2-디메틸프로필}-2-히드록시아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-메톡시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필l-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}- 1,5-디메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-{(1R)-1-[1-(3-시아노벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-2-히드록시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1 H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-히드 록시피롤리딘-3-일)메틸]벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-에톡시- N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아세트아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-에톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1, 5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3- 히드록시피롤리딘-3-일)메틸]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1S)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필)-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2S)-3-아미노-2-(히드록시메틸)프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이 미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸에탄디아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-(히드록시메틸)프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸에탄디아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2yl)-2,2-디메틸프로필]-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4 S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-메톡시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-([(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N- {[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-(2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3 S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}벤자미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드;
N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)-N-{[(3S)- 3-히드록시피롤리딘-3-일] 메틸}-2-(1 H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
(5S)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥 사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온;
(5R)-3-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-옥사-3,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-온;
N-[(2S,3R)-3-아미노-2-플루오로-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3S)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(3R)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3 -일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4 S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-(2,5- 디히드로-1H-피롤-3-일메틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-IH-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-(R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)- 1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-에톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)- I H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-에톡시-아세트아미드;
N-((R)-3 -아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-에톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필)-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-3-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)- 1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(2-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-클로로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-((R)-1-[1-(3-시아노-벤질)-4-페닐- H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필 )-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)- {(R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3 -일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘- 2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-2,2-디메틸-1-(4-페닐-1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-3-메틸-부틸)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1- 벤질-5-클로로-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-5-클로로-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-2,2-디메틸-1-[4-페닐-1-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-프로필 -아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-히드록시-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(2,5-디플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-(R)-1-[1-(2,5-디플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-1-[1-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-2-메톡시-N-{(R)-1-[1-(3-메톡시-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(2-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-{(R)-2,2-디메틸-1-[1-(3-메틸-벤질)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-[(R)-1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디메틸-프로필]-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,3-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 [2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드;
[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-카르밤산 메틸 에스테르;
N-[2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-N{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 [2-(1-아미노-시클로프로필)-에틸]-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-벤질-5-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-1-(3-플루오로- 벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-(3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-에틸}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(R)-9-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-6-옥사-2,9-디아자-스피로[4.5]데칸-8-온;
(3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페 닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-포름아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-포름아미드;
N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-부틸)-N-((R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)- H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[1-(6-아미노-피리딘-2-일메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-((R)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(3-히드록시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((R)-3 -아미노-4-플루오로-부틸)-N-{(R)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(3-히 드록시- 벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸-프로필]-2-메톡시-아세트아미드;
N-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-N-(3-메틸아미노-프로필)-아세트아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
(3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
3-[{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-((R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메탄설포닐-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필아민;
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복시산 ((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
N-((R)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-부틸)-N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-아세트아미드;
N-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-2-메톡시-N-(H-[1 ,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아세트아미드;
N-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-N-(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아세트아미드;
((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 메틸 에스테르;
{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤자미드;
N-(3-아미노프로필)-N-[(R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드.
치료적 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 23 항에 있어서, 암 치료를 위한 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 23 항에 있어서, 암 치료용 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스츄마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스츄마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
치료적 유효량의 제 23 항의 조성물을 치료가 필요한 포유동물 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 내 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
제 26 항에 있어서, 질환은 세포질 증식병인 것을 특징으로 하는 방법.
제 27 항에 있어서, 세포질 증식병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 28 항에 있어서, 암은 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내 담즙관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁 경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 암 치료를 위한 하나의 첨가제를 포유동물 환자에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30 항에 있어서, 암 치료용 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스츄마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스츄마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 화합물의 유효한 KSP-억제량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 환자에서 KSP 키네신을 억제하는 방법.
암 치료용 약제의 제조에 있어서 제 23 항의 조성물의 사용.
KR1020077000979A 2004-06-18 2005-06-20 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물 KR101170925B1 (ko)

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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101170925B1 (ko) * 2004-06-18 2012-08-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물
KR20070046176A (ko) 2004-08-18 2007-05-02 아스트라제네카 아베 특정 융합 피리미돈의 거울상이성질체 및 이의 암 치료 및예방에 있어서의 용도
WO2007011647A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin ksp
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ES2654847T3 (es) 2006-04-19 2018-02-15 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol sustituidos en 6-O y métodos para inhibir la señalización CSF-1R
JP4388997B2 (ja) * 2006-09-05 2009-12-24 協和発酵キリン株式会社 イミダゾール誘導体
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
EP2091926B1 (en) * 2006-11-13 2015-10-21 Novartis AG Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors
JP2010515687A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 ノバルティス アーゲー キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ｅｇ−５）としてのイミダゾール誘導体
US8252832B2 (en) * 2007-12-14 2012-08-28 Novartis Ag Kinesin inhibitors as cancer therapeutics
JP2012515749A (ja) 2009-01-26 2012-07-12 ノバルティス アーゲー キネシン阻害化合物の塩及び多形体
CA2794406A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Novartis Ag Triazole compounds as ksp inhibitors
JP2013525290A (ja) * 2010-04-15 2013-06-20 ノバルティス アーゲー Ｋｓｐ阻害剤としてのオキサゾールおよびチアゾール化合物
DE102010025663A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Karl-Heinz Glüsenkamp Neue beta-Aminoaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre chemische Verwendung als reaktive Intermediate
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
CN105451773A (zh) * 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
US9498540B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
ES2815098T3 (es) * 2013-12-23 2021-03-29 Bayer Pharma AG Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
CN107635586B (zh) * 2014-12-15 2021-09-24 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与无糖基化抗-tweakr抗体的抗体-药物缀合物(adc)
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
CN114917361A (zh) * 2015-06-22 2022-08-19 拜耳医药股份有限公司 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
US10973923B2 (en) 2015-06-23 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Site specific homogeneous with KSP inhibitors
CA2990411A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-b7h3-antibodies
US20180318438A1 (en) 2015-06-23 2018-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
PE20191235A1 (es) * 2016-12-21 2019-09-11 Bayer Pharma AG Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente
EP3558387B1 (de) 2016-12-21 2021-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren
EP3806908A1 (de) 2018-06-18 2021-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil
CR20210387A (es) * 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2550959C3 (de) * 1975-11-13 1980-12-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US20040132788A1 (en) * 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
MXPA02004162A (es) 1999-10-27 2003-08-20 Cytokinetics Inc Metodo y composiciones que utilizan quinazolinonas.
AU2001227812A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Syntech, Llc A Kentucky Limited Liability Corporation A novel solid support template for preparation of highly functionalized heterocycle compounds
AU2001264872A1 (en) 2000-06-05 2001-12-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
US6683191B2 (en) * 2000-06-05 2004-01-27 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
IL154222A0 (en) 2000-08-01 2003-07-31 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
KR20030060904A (ko) 2000-10-06 2003-07-16 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체
JP2002190437A (ja) 2000-12-20 2002-07-05 Advantest Corp 電子ビーム露光装置及び校正方法
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US20040132830A1 (en) 2001-01-19 2004-07-08 Finer Jeffrey T Triphenylmethane kinesin inhibitors
US6610723B2 (en) * 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
AU2002363429B2 (en) 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2002346471A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
EP1458726B1 (en) 2001-12-06 2009-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7378411B2 (en) 2001-12-06 2008-05-27 Merck & Co., Inc. Substituted thienopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
WO2003049679A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003050122A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2005526709A (ja) 2002-01-10 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ
AU2003213092A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
AU2003249597B2 (en) 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2485093A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: gabaa receptor ligands
CA2484936A1 (en) 2002-05-08 2004-05-21 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
US7214800B2 (en) 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
RU2004135554A (ru) 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
AU2003290507A1 (en) 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2006502974A (ja) 2002-05-17 2006-01-26 ニューロジェン コーポレイション 置換環縮合イミダゾール誘導体：ｇａｂａａ受容体リガンド
AU2003231799A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
ES2282647T3 (es) 2002-06-14 2007-10-16 MERCK & CO., INC. Inhibidores de cinesina mitotica.
ATE446094T1 (de) 2002-06-14 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
WO2004001489A1 (ja) 2002-06-19 2003-12-31 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha 光変調器
CA2489562A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
RU2233736C2 (ru) 2002-07-11 2004-08-10 Раховский Вадим Израилович Нанометрическое позиционирующее устройство
ATE423110T1 (de) 2002-07-17 2009-03-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
WO2004009036A2 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
JP2005536553A (ja) 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1554265A4 (en) 2002-09-13 2008-05-07 Cytokinetics Inc COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES
JP4547271B2 (ja) * 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
AU2003277079A1 (en) * 2002-09-30 2004-05-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN100579579C (zh) 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
BR0315247A (pt) * 2002-10-11 2005-08-30 Cytokinetics Inc Composição, composição farmacêutica, método de tratamento para uma doença proliferativa celular, e, kit
CA2495708A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Neurogen Corporation 4-imidazol-1-ylmethyl-pyrimidine derivatives as ligands for gabaa receptors
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
US7662581B1 (en) * 2003-12-18 2010-02-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Eg5 co-crystals
DE602005016775D1 (de) 2004-01-16 2009-11-05 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
JP4895220B2 (ja) * 2004-04-06 2012-03-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キネシン有糸分裂インヒビター
WO2005100322A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Limited Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
EP1740584B9 (en) 2004-04-28 2010-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused quinoline derivative and use thereof
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
KR101170925B1 (ko) * 2004-06-18 2012-08-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물

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