CN105980363A - 氨基吡唑酮衍生物 - Google Patents

氨基吡唑酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105980363A
CN105980363A CN201580009088.6A CN201580009088A CN105980363A CN 105980363 A CN105980363 A CN 105980363A CN 201580009088 A CN201580009088 A CN 201580009088A CN 105980363 A CN105980363 A CN 105980363A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
methyl
amino
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580009088.6A
Other languages
English (en)
Inventor
海老泽正幸
铃木贵
萩野谷宪康
浜田知明
村田健史
鱼户浩
鱼户浩一
村上亮
高田武彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN105980363A publication Critical patent/CN105980363A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供用于通过对TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性的优异抑制作用而治疗肿瘤的化合物，或提供其药学上可接受的盐。[解决方案]具有通式(I)表示结构的化合物或其药学上可接受的盐；或包含所述化合物的医药组合物。在所述式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和W如说明书中定义。

Description

氨基吡唑酮衍生物
技术领域
本发明涉及具有特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐，其对TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性具有优异的抑制作用。
背景技术
TIP48(也称为CGI-46，ECP51，INO80J，REPTIN，RUVBL2，RUVB-LIKE2，RVB2，TIH2或TIP49B)和TIP49(也称为ECP54，INO80H，NMP238，PONTIN，Pontin 52，RUVBL1，RUVB-LIKE1，RVB1，TIH1或TIP49A)是Walker超家族的ATP酶，其被分类在AAA +(与多种细胞活性相关的腺苷三磷酸酶)ATP酶家族。TIP48和TIP49形成环状多聚体，其与参与染色质重塑的各种蛋白，端粒酶或微管蛋白等形成复合物，并参与控制各种细胞内的分子机制，例如通过转录因子调节基因表达，DNA损伤修复，和端粒酶活性(非专利文献1和2)。
例如，促进细胞恶性转化的癌基因c-Myc已知为与TIP48/TIP49复合物相互作用的因子。c-Myc是转录因子，其响应于各种应激诱导参与细胞周期或细胞凋亡的基因的表达。c-Myc被认为是通过其自身转录调控功能异常而促进细胞的恶性转化。c-Myc基因的易位或该基因的突变实际上已经在人淋巴瘤中观察到。涉及c-Myc促进恶性转化的这种能力的一个因素是TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性。已经报道TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性的抑制遏制了c-Myc促进恶性转化的能力(非专利文献3)。此外，已经报道了一些转录因子如β-连环蛋白，ATF-2，和E2F家族与TIP48/TIP49复合物相互作用并参与细胞的恶性转化(非专利文献2)。
TIP48/TIP49已被报道与正常组织相比在肿瘤如肝癌，结直肠癌和淋巴瘤的组织部位中过表达，这表明TIP48/TIP49与恶性转化的关联(非专利文献4-6)。
着眼于TIP48/TIP49复合物这样的功能，抑制TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性的物质被视为抗肿瘤剂的候选物。例如，已经报道抑制TIP49的ATP酶活性的4种类型的低分子量化合物(非专利文献7)。
引文列表
非专利文献
非专利文献1: Sci. Signal., 2013, 12, mr1
非专利文献2: Biochim. Biophys. Acta. 2011, 1815, 147-157
非专利文献3: Mol. Cell, 2000, 5, 321-330
非专利文献4: Hepatology, 2009, 50, 1871-1883
非专利文献5: Oncol. Rep., 2012, 28, 1619-1624
非专利文献6: Jpn. J. Cancer Res. 2002, 93, 894-901
非专利文献7: Biochem. J., 2012, 443, 549-559。
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供对TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性具有强效抑制作用并显示出抗肿瘤效果的新的低分子量化合物。
解决问题的方案
本发明涉及以下(1)至(14)：
(1) 由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中，
R1表示氢原子，任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C1-C6烷基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C2-C6烯基，或任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C2-C6炔基；
R2表示氢原子，卤原子，氰基，C2-C6烯基，C1-C6烷基，或-CR21R22-(CR23R24)m-(CR25R26)n-(CR27R28)q-R29；
m，n，和q各自独立地表示0或1的整数，其中
当m表示0时，n和q各自表示0，并且当n表示0时，q表示0；
R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27和R28各自独立地表示氢原子，羟基，卤原子，氰基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基，或
R21连同R22，R23连同R24，R25连同R26和R27连同R28各自独立地任选形成氧代基；
R29表示卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷氧基，-NR291R292，-OR293，-COR294或-SO2R294；
R291和R292各自独立地表示氢原子，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C3-C6环烷基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的C1-C6烷基，或在苯环上任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的苯基C1-C6烷基；
R293表示C1-C6烷基，C3-C6环烷基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基，其中
5-或6-元芳族杂环基和5-或6-元脂族杂环基各自任选被1-3个C1-C6烷基取代；
R294表示羟基，C1-C6烷氧基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的苯基，-NR296R297或-OR293；
R296和R297各自独立地表示氢原子，C3-C6环烷基，或任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的C1-C6烷基，或
R296和R297任选一起形成3至6元脂族杂环，其在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子；
R3表示氢原子，卤原子，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基；
R4和R5各自独立地表示氢原子，羟基，卤原子，任选具有1-3个卤原子的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基羰基氧基，或
R4和R5任选一起形成3至6元环烷基环，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环；
W表示以下W1至W3中的任一个：
[式2]
(*结合至R7)；
R6表示任选具有1至5个独立选自下面给出的组D的取代基的苯基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组D的取代基的C3-C7环烷基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，其中5-或6-元芳族杂环任选具有1至4个独立选自下面给出的组D的取代基；和
R7表示任选具有1至5个独立选自下面给出的组C的取代基的苯基，任选具有1至7个独立选自下面给出的组C的取代基的萘基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的8-至10-元双环芳族杂环基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的8元至10元双环部分不饱和的环脂族杂环基，其中
所述5-或6-元芳族杂环基，所述8-至10-元双环芳族杂环基和所述双环部分不饱和的环脂族杂环基各自任选具有1至4个独立选自下面给出的组C的取代基：
组A由以下组成：羟基，C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-C1-C6烷基氨基，和在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基，
组B由以下组成：卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基，
组C由以下组成：卤原子，羟基，C1-C6烷基，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，以及键合至在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-元脂族杂环基的氧基，和
组D由以下组成：卤原子，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基。
(2) (1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R1表示氢原子，或任选具有1-3个独立选自羟基和二-C1-C6烷基氨基的取代基的C1-C6烷基。
3 (1)或(2)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R2表示C1-C6烷基或-CR21aR22a-(CR23aR24a)ma-(CR25aR26a)na-(CR27aR28a)qa-R29a；
ma，na和qa各自独立地表示0或1的整数，其中
当ma表示0时，na和qa各自表示0，并且当na表示0时，qa表示0；
R21a，R22A，R23A，R24a，R25a，R26a，R27a和R28a各自独立表示氢原子，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基；
R29a表示卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，-NR291aR292a或-COR294a；
R291a和R292a各自独立表示任选具有1-3个独立选自卤原子和羟基的取代基的C1-C6烷基，或氢原子；
R294a表示C1-C6烷氧基或-NR296aR297a；和
R296a和R297a各自独立表示氢原子或C1-C6烷基，或
R296a和R297a任选一起形成在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的3至6元脂族杂环。
(4) (1)-(3)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
W表示以下W1和W2中的任一个：
[式3]
(*结合至R7)。
(5) (1)-(4)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R6表示苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基各自任选具有1个独立选自以下给出的组E的取代基：
组E由卤原子，C1-C6烷基，三氟甲基和C1-C6烷氧基组成。
(6). (1)-(5)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R7由下式(II)表示：
[式4]
其中，
R71表示卤原子；
R72表示氢原子或卤原子；
R73表示任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，或C3-C6环烷氧基；
V表示氮原子或CR74；和
R74表示氢原子，或
R73和R74任选一起形成吡啶环，吗啉环，四氢呋喃环，四氢吡喃环，二烷环，唑环，或呋喃环，其中
吡啶环，吗啉环，四氢呋喃环，四氢吡喃环，二烷环，唑环，呋喃环各自在环上任选具有1或2个独立选自以下给出的组F的取代基：
F组由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基组成。
(7) 由通式(III)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式5]
其中，
R8表示氢原子或甲基；
U表示CH或氮原子；
R9表示下式(VII)至(IX)中的任一个：
[式6]
其中，
R91表示卤原子；
R92表示氢原子或卤原子；
R93表示甲氧基，乙氧基，或2-甲氧基乙氧基；和
R94表示甲氧基或乙氧基；和
R10表示甲基或下式(IV)至(VI)中的任一个：
[式7]
其中，
R101和R102各自独立地表示氢原子，甲基，或甲氧基；和
R103，R104，R105，R106，R107，R108，R109，R110，R111，和R112各自独立地表示氢原子或甲基。
(8) 选自以下组的任意一种化合物或其药理学上可接受的盐：
(+)-5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
(-)-5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺,
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-((1S)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺,和
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-((1R)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺。
(9) 一种药物组合物，其包含(1)-(8)中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
(10) TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性的抑制剂，其包含(1)-(8)中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
(11) 抗肿瘤剂，其包含(1)-(8)中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
(12) (11)的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是膀胱癌，乳腺癌，脑肿瘤，结直肠癌，卵巢癌，胃癌，头和颈癌，肾癌，白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，肝癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，皮肤癌，或骨和软组织肿瘤。
(13) 发现具有增加的TIP48/TIP49复合物表达水平的肿瘤治疗剂，其包含(1)-(8)中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
(14) 可通过抑制TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性治疗的肿瘤的治疗剂，其包含(1)-(8)中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
具体实施方式
在本发明中，“卤原子”是氟原子，氯原子，溴原子，或碘原子。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷基是，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，或4-甲基戊基。
在本发明中，“C3-C6环烷基”是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在本发明中，“C3-C7环烷基”是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”指的是从上述的C1-C6烷基形成的C1-C6烷氧基。其实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，己氧基，和异己氧基。
在本发明中，“C3-C6环烷氧基”是指从上述的C3-C6环烷基形成的C3-C6环烷氧基。其实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，和环己氧基。
在本发明中，“苯基-C1-C6烷基”是指被一个苯基取代的上述C1-C6烷基。其实例包括苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，1-甲基-2-苯乙基，2-苯丙基和3-苯丙基。
在本发明中，“C1-C6烷基氨基”是指其中氨基被一个上述C1-C6烷基取代的基团。其实例包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，异戊基氨基，2-甲基丁基氨基，新戊基氨基，1-乙基丙基氨基，己基氨基，和异己基氨基。
在本发明中，“二-C1-C6烷基氨基”是指其中氨基被两个相同或不同的上述C1-C6烷基取代的基团。其实例包括二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，二异丁基氨基，二戊基氨基，二新戊基氨基，二己基氨基甲基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-异丙基-N-甲基氨基，N-丁基-N-甲基氨基，N-异丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N-乙基-N-异丙基氨基，N-丁基-N-乙基氨基和N-乙基-N-异戊基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷基羰基”是指其中羰基被一个上述C1-C6烷基取代的基团。其实例包括乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，和异丙基羰基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基羰基”是指其中羰基被一个上述C1-C6烷氧基取代的基团。其实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基和叔丁氧羰基。
在本发明中，“C1-C6烷基羰基氧基”是指其中一个上述C1-C6烷基羰基键合到氧基的基团。其实例包括甲基羰基氧基，乙基羰基氧基，丙基羰基氧基和异丙基羰基氧基。
在本发明中，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支烯基。其实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1,3-己二烯基和1,5-己二烯基。
在本发明中，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。其实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-乙炔基-2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1,3-己二炔基和1,5-己二炔基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指其中上述C1-C6烷基被一个上述C1-C6烷氧基取代的基团。其实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，和异丙氧基乙基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基”是指其中上述C1-C6烷基被一个上述C1-C6烷氧基取代的基团。其实例包括甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，异丙氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基和异丙氧基乙氧基。
在本发明中，“芳族杂环基”是指从含有在成环原子中的杂原子的单环芳族化合物衍生的基团。其实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，三嗪基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基。
在本发明中，“脂族杂环基”是指从含有在成环原子中的杂原子的单环脂族环状化合物衍生的基团。其实例包括环氧乙烷基，吖丙啶基，硫杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，哌嗪基，四氢噻喃基，吗啉代基，吗啉基和哌啶基。
在本发明中，“二环芳族杂环基”是指从含有在成环原子中的杂原子的稠合芳环化合物衍生的基团。其实例包括吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并[b]吡啶基，咪唑并吡啶基，和苯并[c]吡啶基。
在本发明中，“双环部分不饱和的环脂族杂环基”是指从在环部分中具有不饱和键并在成环原子中含有杂原子的稠合脂族环化合物衍生的基团。其实例包括吲哚基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并吡喃基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧基和4H-1,4-苯并嗪基。
在本发明中，“肿瘤”不仅包括恶性肿瘤，而且还包括每一种类型的肿瘤，并包括，例如，癌，肉瘤和良性肿瘤。具体地，恶性肿瘤也称为“癌症”。
在本发明中，“TIP48/TIP49复合物的过表达”是指TIP48基因或TIP49基因的mRNA表达水平及其蛋白的表达水平通过增强的基因转录活性，促进的翻译，抑制的蛋白水解，提高的蛋白稳定化等增加。
在本发明中，“TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性”是指当TIP48蛋白和TIP49蛋白彼此共存时催化ATP水解的酶活性。
接着，将描述通式(I)中各取代基的优选实例。
R1优选为氢原子，C1-C6烷基，羟基-C1-C6烷基，二-C1-C6烷基氨基，吗啉代C1-C6烷基，氮杂环丁烷基-C1-C6烷基，或C2-C6烯基，更优选氢原子，甲基，乙基，丙基，2-羟基乙基，2-氮杂环丁烷基乙基，2-二甲基氨基乙基，或2-吗啉代乙基，进一步优选甲基。
R2优选下列R2A至R2AI中的任一个：
[式8-1]
[式8-2]
[式8-3]
R2更优选为下列R2A，R2B，R2M，R2P，R2V，R2AK，R2AL和R2AM中的任一个：
[式9]
R3优选为氢原子，氟原子，羟基，或甲基，更优选氢原子。
R4和R5各自独立地优选为任选具有1-3个卤原子的C1-C6烷基。更优选地，R4和R5两者均为甲基。
W优选以下W1和W2中的任一个(*结合至R7)：
[式10]
W更优选W1。
R6优选为苯基，2-吡啶基，2-氟苯基，6-氯-2-吡啶基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-三氟苯基，6-甲基-2-吡啶基或4-甲氧基-2-吡啶基，更优选为苯基或6-甲基-2-吡啶基，进一步优选苯基。
R7优选下列R7A至R7T中的任一个：
[式11]
R7更优选R7D，R7E，R7F，R7H和R7M中的任一个，进一步优选R7D，R7E和R7F中的任一个。
通式(I)中的取代基的优选组合如下：
R1是氢原子，C1-C6烷基，羟基-C1-C6烷基，二-C1-C6烷基氨基，吗啉代C1-C6烷基，氮杂环丁烷基-C1-C6烷基，或C2-C6烯基，更优选氢原子，甲基，乙基，丙基，2-羟基乙基，2-氮杂环丁烷基乙基，2-二甲基氨基乙基，或2-吗啉代乙基，
R2是R2A至R2AI中的任一个，
R3是氢原子，氟原子，羟基，或甲基，
R4和R5两者均是甲基，
R6是苯基，2-吡啶基，2-氟苯基，6-氯-2-吡啶基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-三氟苯基，6-甲基-2-吡啶基，或4-甲氧基-2-吡啶基，和
R7是R7A至R7T中的任一个。
如果需要，由本发明的通式(I)表示的化合物可转化为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐指的是具有无显著毒性，并且可以用作药物的盐。由本发明的通式(I)表示的化合物具有碱性基团时可以通过与酸反应形成盐。
基于碱性基团的盐的实例可以包括：氢卤化物，例如氢氟化物，氢氯化物，氢溴化物，和氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，和磷酸盐；C1-C6烷基磺酸盐如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，和乙磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，己二酸盐，和马来酸盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，及天冬氨酸盐。
由本发明通式(I)表示的化合物或其盐，当置于空气中或重结晶时，可结合水分子形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
由本发明通式(I)表示的化合物或其盐，当置于溶剂中或重结晶时，可以吸收某些种类的溶剂形成溶剂化物。所述溶剂化物也包括在本发明的盐中。
由本发明通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐包括所有的异构体(非对映体，光学异构体，几何异构体，旋转异构体等)。
对于本发明的化合物，这些异构体以及这些异构体的混合物均由单个式，即通式(I)表示。因此，本发明包括所有这些异构体和甚至以任意比例的这些异构体的混合物。
本发明的化合物还可以在一个或多个构成这种化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)，和碳-14(14C)。所述化合物可以是用放射性同位素如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记的。放射性标记的化合物可用作治疗或预防剂，研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内诊断成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内，无论是放射性的或无放射性的。
TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性可以通过使用下面试验实施例1和2中描述的ATP酶测定法来测定。可如下面在试验实施例描述的测定TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性，例如在测试化合物的存在或不存在下使用重组人TIP48和TIP49蛋白(下文称为rTIP48和rTIP49)和ATP，并使用ADP-Glo测量由TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性而水解形成的ADP的量。可替代地，TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性可以由描述于例如J. Mol. Biol. 366,172-179 (2007)中的方法来测定。
本发明的化合物的细胞生长抑制活性可通过使用本领域技术人员常用的生长抑制测试方法进行检测。可测定细胞生长抑制活性，如在以下试验实施例3所述，例如，通过比较存在和不存在测试化合物时细胞的生长程度。可以使用例如测定活细胞的测试系统检测生长程度。测定活细胞的方法实例包括[3H]-胸苷摄取试验，BrdU方法和MTT测定法。
在体内的抗肿瘤活性可以通过使用本领域技术人员常用的抗肿瘤测试方法进行检测。可以确认根据本发明的体内抗肿瘤活性，例如，通过将各种肿瘤细胞移植至小鼠，大鼠等；确认移植细胞植入后，通过口服途径，静脉内途径等将发明的化合物给予动物；和数天至数周后，比较溶媒组的肿瘤生长与化合物给药组的肿瘤生长。
本发明的化合物用于治疗肿瘤，例如，膀胱癌，乳腺癌，脑肿瘤，结直肠癌，卵巢癌，胃癌，头和颈癌，肾癌，白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，肝癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，皮肤癌，或骨和软组织肿瘤。
由于已经提出TIP48/TIP49复合物参与癌症生长，存活等，本发明的化合物优选用于具有TIP48/TIP49过表达的肿瘤。已知肝癌，结直肠癌，淋巴瘤等是过表达TIP48/TIP49的肿瘤。
TIP48/TIP49的过表达可以通过使用本领域中已知的方法，检查患者组织样品(通过，例如，采血或活检收集)中的TIP48/TIP49来确认，所述方法例如Southern印迹法，Northern印迹法，Western印迹法，ELISA，DNA芯片，FISH测定法，免疫组织化学染色，使用本领域已知的其他基因分析方法的分析{例如，PCR，LCR(连接酶链式反应)，SDA(链置换扩增)，NASBA(基于核酸序列的扩增)，ICAN(等温的和嵌合引物引发的扩增)，和LAMP(环介导的等温扩增)}等，或病理方法。
本发明的化合物可以与另外的抗肿瘤剂组合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素，抗肿瘤植物成分，BRM(生物反应修饰剂)，激素，维生素，抗肿瘤抗体，分子靶药物，以及其它抗肿瘤剂。
更具体地，烷化剂的实例包括：烷化剂，如氮芥，氮芥N-氧化物，和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷化剂如卡波醌和塞替派；环氧化物烷化剂，例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷化剂如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，尼莫司汀盐酸盐，链佐星，氯脲菌素，和雷莫司汀；和其他例如白消安，甲苯磺酸英丙舒凡和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括：嘌呤抗代谢物，如6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，和硫肌苷；嘧啶抗代谢物如氟尿嘧啶，替加氟，替加氟尿嘧啶，卡莫氟，去氧氟尿苷，溴尿苷，阿糖胞苷，和依诺他滨；和叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括：蒽环类抗生素的抗肿瘤剂，如丝裂霉素C，博莱霉素，培洛霉素，柔红霉素，阿柔比星，多柔比星，吡柔比星，THP-阿霉素，4'-表柔比星，和表柔比星；和其他例如色霉素A3和放线菌素D
抗肿瘤植物组分的实例包括：长春花生物碱如长春地辛，长春新碱，和长春碱；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；和表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的实例包括氢化可的松，地塞米松，甲泼尼龙，泼尼松龙，普拉睾酮，倍他米松，曲安西龙，羟甲烯龙，诺龙，美替诺龙，磷雌酚，乙炔基雌二醇，氯地孕酮，和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A.
抗肿瘤抗体和分子靶药物的实例包括曲妥单抗，利妥昔单抗，西妥昔单抗，尼妥珠单抗，狄诺塞麦，贝伐单抗，英夫利昔单抗，甲磺酸伊马替尼，吉非替尼，埃罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼，索拉非尼。
其他抗肿瘤剂的实例包括顺铂，卡铂，奥沙利铂，他莫昔芬，喜树碱，异环磷酰胺，环磷酰胺，美法仑，L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，西佐喃，溶链菌，丙卡巴肼，哌泊溴烷，新制癌菌素，羟基脲，乌苯美司，和云芝多糖。
接着说明用于生产由通式(I)表示的化合物的典型方法。本发明的化合物可以通过各种生产方法来生产。下面所示的生产方法为了说明目的而给出。但是应当理解，本发明并不受这些实施例的限制。由通式(I)所表示的化合物和其生产中间体可以通过使用如以下所述的本领域已知的各种反应来生产。在这方面，原料或中间体中的官能团可以用适当的保护基进行保护。这类官能团的实例可以包括羟基，羧基，和氨基。对于其保护基类型，以及用于引入和除去这些保护基的条件，参见描述于例如Protective Groups in OrganicSynthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York,2006)中的那些。
生产方法
接着说明用于生产由通式(I)表示的化合物的典型方法。本发明的化合物可以通过各种生产方法来生产。下面所示的生产方法为了说明目的而给出。但是应当理解，本发明并不受这些实施例的限制。如果必要，每个反应可用被合适的保护基保护的取代基进行。保护基的类型没有特别限制。
通式(I)
[式12]
在通式(I)中，不是氢原子，卤原子，氰基，C2-C6烯基或C1-C6烷基的R2可以用通式(2)表示。X表示-CR21R22-(CR23R24)m-(CR25R26)n-(CR27R28)q-，和m, n, q, R21, R22, R23, R24, R25,R26, R27和R28如上述定义。
通式(2)
[式13]
合成方法的典型实例包括，但不特别限于，涉及构建通式(I)中所示的位点(B)和位点(C)之间的W和将该复合物键合到位点(A)的方法，涉及首先通过酰胺键将位点(A)键合至位点(B)，然后构建该复合物和位点(C)之间的W的方法。
通式(I)中的子结构W(3)(*结合至R7)
[式14]
具体地，通式(I)可以由通式(4)来表示。
通式(4)
[式15]
[生产方法1]
首先，说明氨基吡唑酮衍生物(12)构成位点(A)的合成。
[式16]
[式17]
[式18]
其中R1，R2，和R6如上述所定义，和R30表示羧基的保护基，在这种情况下，低级烷基如甲基或乙基是优选的。
化合物(6)的合成
如果有的话，可使用对应于化合物(6)的市售产品。对应于化合物(6)的市售产品可以例如从Tokyo Chemical Industry Co., Ltd购买。如果这样的市售品不可得到，则市售的羧酸或适当合成的羧酸(5)可被活化并在氯化镁存在下与丙二酸单酯反应得到化合物。活化羧酸的方法的实例可包括使用1,1'-羰基二咪唑的方法和经由酰氯的方法。如必要，该反应可以通过加入碱进行。碱的实例可以包括三乙胺。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
当未受保护的氨基存在于化合物(5)的R2中时，化合物(6)可以在上述条件下通过引入保护基至氨基然后至所得化合物得到。用于引入保护基的条件根据保护基的不同而不同。当保护基是，例如，叔丁氧羰基或三氟乙酰基时，氨基可以在存在或不存在碱时与相应的酸酐反应以将保护基引入到其上。使用的碱的实例可包括三乙胺和吡啶。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。当保护基是苯甲酰基，甲苯磺酰基等时，氨基可以在存在或不存在碱时与相应的酰氯反应以将保护基引入到其上。使用的碱的实例可包括三乙胺和吡啶。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(7)的合成
化合物(7)可通过在存在或不存在碱时将化合物(6)与适当的肼衍生物反应来得到。适当的肼衍生物可以例如从Tokyo Chemical Industry Co., Ltd购买。在反应中使用的溶剂实例，包括但不特别限定于，乙醇，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲，甲苯，乙酸，及其混合溶剂。所用的碱的实例可包括碳酸钾和叔丁醇钾。反应温度通常是在-78℃至180℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至150℃的范围内。
化合物(8)的合成
化合物(8)可以通过将化合物(7)与烷基卤化物或二烷基硫酸，烷基三氟甲磺酸酯等反应来得到。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至180℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至150℃的范围内。
或者，化合物(8)可以通过在膦和偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的存在下，将化合物(7)与相应的醇反应来得到。使用的膦的实例可以包括三苯基膦和三正丁基膦。使用的偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的实例可包括偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙基酯，和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(8)也可通过将化合物(9)与合适的芳基卤化物在铜催化剂，配体和碱的存在下反应来获得。化合物(9)可以通过例如在WO2007/10015所示的方法来合成，或者可以从Enamine Ltd.等购买。使用的铜催化剂的实例可包括碘化铜。该配体的实例可以包括反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。碱的实例可以包括碳酸钾和碳酸钠。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，或它们的混合溶剂。反应温度通常在室温附近至200℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至180℃的范围内。
化合物(10)的合成
化合物(10)可以通过将化合物(8)与硝化剂如硝酸或硝石反应来得到。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，硫酸，三氟乙酸，乙酸，及其混合溶剂。当使用硝酸时，该硝酸可以用来代替溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在-20℃至100℃的范围内。如果在酸性条件下不稳定的保护基存在于R2，则该保护基可以首先交换为此时在酸性条件下是稳定的保护基，随后通过上述方法进行硝化。
从化合物(10)合成化合物(12)
化合物(12)可通过加入还原催化剂如钯碳至溶解或悬浮在溶剂中的化合物(10)并在氢气氛下通过反应还原化合物而获得。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
当化合物(12)是具有不对称碳的外消旋化合物时，化合物(12)此时可以通过液相色谱在适当条件下使用手性柱进行光学拆分，或可以拆分之后得到的化合物。
化合物(11)的合成
化合物(11)可通过将化合物(8)与亚硝酸钠在酸性条件下或与亚硝酸烷基酯在有机溶剂中反应而得到。使用的亚硝酸烷基酯的实例可包括亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯。在使用亚硝酸钠的情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，盐酸，乙酸，硫酸，及其与水或醇的混合溶剂。在使用亚硝酸烷基酯的情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，乙醇，四氢呋喃，二烷，乙腈，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在-20℃至100℃的范围内。如果在酸性条件下不稳定的保护基存在于R2，则该保护基可以首先交换为此时在酸性条件下是稳定的保护基，随后通过上述方法进行亚硝化。
从化合物(11)合成化合物(12)
化合物(12)可以通过使化合物(11)在酸性条件下与金属共存而得到。使用的金属的实例可以包括锡和锌。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，盐酸，乙醇和水的混合溶剂，和乙酸。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(12)可通过加入还原催化剂如钯碳至溶解或悬浮在溶剂中的化合物(11)并在氢气氛下通过反应还原化合物而获得。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
当化合物(12)是具有不对称碳的外消旋化合物时，化合物(12)此时可以通过液相色谱在适当条件下使用手性柱进行光学拆分，或可以拆分之后得到的化合物。
化合物(13)的合成
化合物(13)可以通过将化合物(7)与氯甲酸苄酯在氢氧化钙的存在下反应而得到。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至150℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(14)的合成
化合物(14)可通过使化合物(13)经历适当选自从化合物(7)生产化合物(8)所述的反应条件的条件来获得。
化合物(15)的合成
化合物(15)可通过加入还原催化剂如钯碳至溶解或悬浮在溶剂中的化合物(14)并在氢气氛下通过反应使化合物脱保护而获得。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
从化合物(15)合成化合物(12)
化合物(12)可通过使化合物(15)与二苯基磷酸叠氮化物在碱性条件下反应而得到。使用的碱的实例包括三乙胺和N,N-二异丙基乙胺。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，水以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至150℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至150℃的范围内。
当化合物(12)是具有不对称碳的外消旋化合物时，化合物(12)此时可以通过液相色谱在适当条件下使用手性柱进行光学拆分，或可以拆分之后得到的化合物。
[生产方法2]
在其中R2由通式(2)表示，并且R29是被保护基R31单取代的氨基的化合物(8)的情况下(化合物(8h))，低级烷基可通过如下所述的方法引入到氨基。
[式19]
其中R31表示氨基的保护基，R32表示低级烷基，而X，R1，和R6如上定义。
氨基的保护基的实例包括由叔丁氧羰基代表的氨基甲酸酯基，由乙酰基和三氟乙酰基代表的烷酰基，由苄基代表的芳烷基，由苯甲酰基代表的芳基羰基，和由甲苯磺酰基代表的磺酰基。
化合物(8a)的合成
化合物(8a)可通过将化合物(8h)与适当的烷基卤化合物在碱存在下反应而得到。使用的碱的实例可以包括碳酸钾。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
[生产方法3]
在其中R2由通式(2)表示，并且R29是被保护基R31单取代的氨基的化合物(12)的情况下(化合物(12h))，低级烷基可通过如下所述的方法引入到氨基。
[式20]
其中R31表示氨基的保护基，R32表示低级烷基并且如上定义，而X，R1，和R6如上定义。
化合物(16)的合成
化合物(16)可通过将化合物(12h)与丙酮基丙酮在酸催化剂的存在下反应而得到。酸催化剂的实例可以包括甲苯磺酸。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，苯，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
化合物(17)的合成
化合物(17)可以通过将化合物(16)与烷基卤化物在碱的存在下反应而得到。碱的实例可以包括氢化钠。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(12a)的合成
化合物(12a)可通过将化合物(17)与羟胺盐酸盐在碱的存在下反应而得到。碱的实例可以包括三乙胺。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，乙醇，水，以及它们的混合溶剂。优选可以与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常是在-78℃至150℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温至150℃的范围内。
[生产方法4]
在其中R2由通式(2)表示并且R29是-CO2R33的化合物(12)(化合物(12b))可通过如下所述的方法转化为化合物(12c)或化合物(12d)。
[式21]
其中Z表示苄氧羰基，和X，R1，R6，R296和R297如上定义。
R33为羧基的保护基，在这种情况下，低级烷基如甲基或乙基是优选的。
化合物(18b)的合成
化合物(18b)可通过将化合物(12b)与苄氧基碳酰氯在碱的存在下反应而得到。所用的碱的实例可包括N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。使用的反应溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(18c)的合成
化合物(18c)可以通过用还原剂还原化合物(18b)来获得。使用的还原剂实例可包括氢化铝锂和二异丁基氢化铝。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，乙醚，四氢呋喃，二烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在-78℃至室温附近的范围内。
化合物(18c)也可以通过将化合物(18b)的酯基水解成羧基，然后将其转化成酰基氯，接着用还原剂还原获得。酯的水解条件取决于R6而不同。当R6是甲基，乙基等时，化合物(18b)可用碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，或叔丁醇钾，或用盐酸，对甲苯磺酸等处理以获得化合物。在这种情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二烷，以及它们的混合溶剂。优选的是可以与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。用于将羧基转化成酰氯的试剂的实例可包括亚硫酰氯和草酰氯。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。用于将酰氯还原成醇的还原剂的实例可包括硼氢化锂。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，乙醚，四氢呋喃，二烷，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在-78℃至50℃的范围内。
化合物(12c)的合成
化合物(12c)可通过将化合物(18c)经历适当选自产生化合物(15)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
化合物(18d)的合成
化合物(18d)可通过将化合物(18b)的酯基水解成羧酸，随后在缩合剂的存在下与适当的胺反应得到。酯水解的条件如产生化合物(18c)的方法中所示。所用缩合剂的实例可包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMT-MM)，和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)。溶剂的实例包括，但不特别限于，乙醇，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
或者，化合物(18d)也可以通过将羧基转化为酰氯，接着在碱的存在下与胺反应获得。
酰氯可以通过使用适当选自产生化合物(18c)的方法中所述的反应条件的条件来获得。使用的碱的实例可包括三乙胺和吡啶。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
化合物(12d)的合成
化合物(12d)可通过将化合物(18d)经历适当选自产生化合物(15)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
[生产方法5]
在其中R2中包含或引入适当离去基团的化合物(10)(化合物(10e))可通过如下所述的方法转化为化合物(10a)或化合物(10b)。
[式22]
其中R34表示离去基团例如非氟基的卤原子，或甲磺酰氧基，和X，R1，R6，R291，R292，和R293如上定义。
化合物(10A)和化合物(10b)的合成
化合物(10a)或(10b)可以通过在碱的存在下将合物(10e)与适当的胺或醇化反应来得到。使用的碱的实例可以包括氢化钠，三乙胺和碳酸钾。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
接着，将说明羧酸衍生物(24)的合成。
[式23]
[生产方法6]
首先，将描述用于生产由通式(24)表示的化合物(24a)，其中W为如上所述的W1的方法。
[式24]
其中R3，R4，R5和R7如上定义，和R35表示羧基的保护基。
羧基的保护基的实例包括甲基，乙基，叔丁基，苄基。
化合物(20)的合成
化合物(20)可通过将化合物(19)与硝基甲烷在碱的存在下反应而得到。化合物(19)可从例如Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.购买，或可以从可用的市售化合物进行适当合成。所用碱的实例可包括1,8-二氮杂双环(5,4,0)-7-十一碳烯。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至150℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
化合物(21)的合成
化合物(21)可以通过使化合物(20)在铁粉存在下与氯化铵共存而得到。在反应中使用的溶剂的实例包括乙醇，四氢呋喃，二烷，乙酸，水，以及它们的混合溶剂。优选的是可以与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常是在-78℃至150℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
可选择地，化合物(21)可通过加入还原催化剂如钯碳至溶解或悬浮在溶剂中的化合物(20)并在氢气氛下通过反应还原化合物而获得。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
当需要纯化化合物(21)时，纯化方法的实例包括涉及用任意保护基保护氨基和通过硅胶柱色谱纯化化合物，随后脱保护的方法。
化合物(23)的合成
化合物(23)可通过在缩合剂的存在下使化合物(21)与化合物(22)反应来得到。化合物(22)可从例如Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.购买，或可以从可用的市售化合物进行适当合成。所用缩合剂的实例可包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMT-MM)，和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)。溶剂的实例包括，但不特别限于，乙醇，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
可选择地，化合物(23)也可以通过使化合物(21)与通过将其羧基在碱的存在下转化为酰氯而从化合物(22)得到的化合物反应而获得。使用的反应条件可以适当选自用于产生化合物(18c)及(18d)的方法中所述类似反应的反应条件。
化合物(24a)的合成
该步骤包括消除保护基R35。
尽管脱保护反应条件根据R35的类型而不同，但可以进行水解。当R35是甲基，乙基，苄基等时，化合物(24a)可以通过用碱，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或叔丁醇钾，或用盐酸，对甲苯磺酸等处理化合物(23)而得到。在这种情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二烷，以及它们的混合溶剂。优选的是可以与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
当R35是叔丁基等时，合乎需要的是，化合物(23)应当用三氟乙酸或盐酸等进行处理。在这种情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括，但并不特别限于，二氯甲烷，氯仿，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在-20℃至约100℃的范围内。
当R35是苄基等时，化合物(24a)可通过将化合物(23)经历适当选自产生化合物(15)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
[生产方法7]
接着，将描述用于生产由通式(24)表示的化合物(24b)，其中W为如上所述的W2的方法。
[式25]
其中R3，R4，R5和R7如上定义，和R35表示羧基的保护基。
羧基的保护基的实例包括甲基，乙基，叔丁基，苄基。
化合物(27)的合成
化合物(27)可通过在缩合剂的存在下将化合物(25)与化合物(26)反应，或通过将化合物(26)与将其羧基在碱的存在下转化为酰氯而从化合物(25)得到的化合物反应而获得。化合物(25)可以购自Enamine Ltd.，或者可以适当合成以供使用。化合物(26)可以购自TokyoChemical Industry Co., Ltd.，或者可以适当合成以供使用。使用的反应条件可以适当选自用于产生化合物化合物(23)，(18c)及(18d)的方法中所述类似反应的反应条件。
从化合物(27)合成化合物(24b)
该步骤包括消除保护基R35。
化合物(24b)可通过将化合物(27)经历适当选自产生化合物(24a)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
从化合物(28)合成化合物(24b)
化合物(24b)也可以通过将市售的或适当合成的酸酐如化合物(28)，与化合物(26)在碱的存在下反应获得。使用的碱的实例可以包括三乙胺。在这种情况下，反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，二氯甲烷，氯仿，N,N-二甲基甲酰胺，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
[生产方法8]
接着，将描述用于生产由通式(24)表示的化合物(24c)，其中W为如上所述的W3的方法。
[式26]
其中R3，R4，R5和R7如上定义，和R35表示羧基的保护基。
羧基的保护基的实例包括甲基，乙基，叔丁基和苄基。
化合物(30)的合成
化合物(30)可通过将化合物(21)与异氰酸酯(29)反应来得到。化合物(29)可自Sigma-Aldrich Corp.等购买，或可以从市售化合物进行适当合成以供使用。在这种情况下，在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，二氯甲烷，氯仿，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
化合物(24c)的合成
该步骤包括消除保护基R35。
化合物(24c)可通过将化合物(30)经历适当选自产生化合物(24a)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
[生产方法9]
接着，将说明使用化合物(12)和化合物(24)合成通式(I)表示的化合物。
[式27]
其中R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7和W如上述所定义。
化合物(I)的合成
化合物(I)可以通过在缩合剂的存在下将化合物(12)与化合物(24)反应来得到。所用缩合剂的实例可包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，和4-(4,6-二甲氧基1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMT-MM)。溶剂的实例包括，但不特别限于，乙醇，四氢呋喃，二烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
通式(I)的化合物也可以通过将化合物(12)与位点(B)在上述条件下缩合，然后将所得到的缩合产物与位点(C)在适当选自生产实施例6-8中描述的那些的合适条件下获得。
[生产方法10]
在其中R2由通式(2)表示，并且R29是被保护基R31取代的氨基的通式(I)化合物的情况下(化合物(4a))，保护基可以被脱保护。脱保护的氨基可被烷基等进一步修饰以制备化合物(4b)或(4c)。
[式28]
其中R1, R3, R4, R5, R6, R7, R291, R292, W和X如上所定义，R31表示氨基的保护基并且如上所定义，和R36表示氢原子，C3-C6环烷基，任选具有1-3个独立选自“卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基”的取代基的C1-C6烷基，或在苯环上任选具有1-3个独立选自“卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基”的取代基的苯基C1-C6烷基。
化合物(4b)的合成
该步骤包括脱保护化合物(4a)的保护基R31。脱保护反应条件取决于保护基R31的类型而不同。当R31为，例如，叔丁氧羰基时，该基团可以通过用盐酸或三氟乙酸处理进行脱保护。在这种情况下，使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，二烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。当R31为，例如，三氟乙酰基时，这种基团可通过用碱处理进行脱保护，如氢氧化钠或氢氧化钾。在这种情况下，使用的溶剂的实例包括甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二烷，以及它们的混合溶剂。优选的是可以与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。当R31是芳烷基如苄基时，这个基团可通过催化氢还原反应在钯催化剂的存在下脱保护，或者可以通过用强酸如三氟乙酸处理脱保护。在催化氢还原反应中使用的溶剂的实例可包括甲醇和乙醇。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。用于强酸处理的溶剂实例可以包括二氯甲烷，或不使用溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在室温附近至100℃的范围内。
化合物(4c)的合成
化合物(4c)可通过将化合物(4b)与醛或酮在还原剂的存在下反应而得到。使用的还原剂实例中可包括三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠和硼氢化钠。使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙酸，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
或者，化合物(4c)也可以通过将化合物(4b)与烷化剂如烷基卤化物或烷基三氟甲磺酸酯在碱的存在下反应来获得。使用的碱的实例可以包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺和碳酸钾。使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，四氢呋喃，二烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
当化合物(4b)中的R36不是氢原子时，化合物(4c)中的R291或R292是R36。
[生产方法11]
由通式(4)表示的其中R2由通式(2)表示并且R29为羟基的化合物(化合物(4d))可以通过用烷基等修饰羟基而转化成化合物(4e)。
[式29]
其中R1, R3, R4, R5, R6, R7, R293, W和X如上所定义。
化合物(4e)的合成
化合物(4e)可以通过将化合物(4d)与烷化剂在碱的存在下反应而得到。烷化剂的实例可包括烷基卤化物和烷基三氟甲磺酸酯。使用的碱的实例可以包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺和碳酸钾。使用的溶剂的实例包括，但不特别限定于，四氢呋喃，二烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及它们的混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
或者，化合物(4e)可通过将化合物(4d)与被羟基取代的R293在膦和偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的存在下反应而得到。使用的膦的实例可以包括三苯基膦和三正丁基膦。使用的偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的实例可包括偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙基酯，和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶。在反应中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于，四氢呋喃，二烷，甲苯，及其混合溶剂。反应温度通常是在-78℃至100℃或溶剂沸点的范围内，优选在0℃至100℃的范围内。
[生产方法12]
由通式(4)表示的其中R2由通式(2)表示并且R29是被R35保护的氧基羰基的化合物(化合物(4f))可以通过脱保护转化为化合物(4g)。
[式30]
其中R1, R3, R4, R5, R6, R7, R35, W和X如上所定义。
化合物的合成(4g)
化合物(4g)可通过将化合物(4f)经历适当选自产生化合物(24a)的方法中所述的反应条件的条件来获得。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物的立体异构体可如下得到：通过使用光学活性的起始化合物，通过使用不对称合成或不对称诱导方法合成根据本发明的化合物，或通过使用通常的光学拆分或分离方法分离根据本发明合成的化合物，如果需要的话。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物也包括标记有原子同位素或放射性同位素的化合物。这种标记的化合物可以产生，例如，通过使用同位素标记的原料，而不是本发明的生产方法中的原料。
当具有碱性基团时，由本发明的通式(I)表示的化合物可以通过与酸反应形成盐。
当置于空气中或重结晶时，由本发明的通式(I)表示的化合物或其盐可结合水分子形成水合物。
由本发明的通式(I)表示的化合物或其盐，当置于溶剂中或在溶剂中重结晶时，可以吸收某些种类的溶剂，形成的溶剂化物。
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以各种形式给药。剂型的实例可以包括：片剂，胶囊剂，颗粒剂，乳剂，丸剂，粉剂，和糖浆(溶液)用于口服给药；和注射剂(静脉内，肌内，皮下，或腹膜内给药)，点滴输注剂，以及栓剂(直肠给药)用于肠胃外给药。这些不同的制剂可以根据常规方法除了活性成分外还使用通常用于药物制剂技术领域中的辅助剂例如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，增溶剂，悬浮剂，和包衣剂进行配制。
为了用作片剂，可使用的载体的实例包括：赋形剂例如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素和硅酸；粘合剂例如水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，紫胶，甲基纤维素，磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如干淀粉，藻酸钠，琼脂粉，昆布粉，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉和乳糖；崩解抑制剂例如蔗糖，硬脂精，可可脂和氢化油；吸收促进剂例如季铵盐和月桂基硫酸钠；湿润剂例如甘油和淀粉；吸附剂例如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土和胶体硅酸；和润滑剂例如精制滑石，硬脂酸盐，硼酸粉和聚乙二醇。可选择地，可以在必要时制备以通常方式包衣的片剂，例如，糖衣片，明胶包衣片剂，肠溶包衣片剂，薄膜包衣片剂，双层片剂和多层片剂。
为了用作丸剂，可使用的载体的实例包括：赋形剂例如葡萄糖，乳糖，可可脂，淀粉，氢化植物油，高岭土和滑石；粘合剂例如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇；和崩解剂例如昆布和琼脂。
为了用作栓剂，可广泛使用本领域已知的常规载体。其实例可以包括聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇的酯，明胶，和半合成甘油酯。
为了用作注射剂，可以使用溶液，乳液，或悬浮液。这些溶液，乳液或悬浮液优选灭菌的和调整为与血液等渗。可以用作医药稀释剂的任何溶剂可以在制备这些溶液，乳液或悬浮液中不受特别限制地使用。其实例可包括水，乙醇，丙二醇，乙氧基化异硬脂醇，聚氧化异硬脂醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在这种情况下，各制剂可含有食盐，葡萄糖或甘油，其量足以制备等渗溶液。另外，各制剂可含有通常的增溶剂，缓冲剂，安抚剂等。
这些制剂中的每一种还可以含有着色剂，防腐剂，香料，调味剂，甜味剂等，如果需要的话，可以进一步包含附加的药物产品。
包含在这些制剂中的每一种的活性成分化合物的量没有特别限制，并且在广泛范围内适当选择。相对于总重量，组合物通常含有0.5％-70％重量，优选1-30％重量的化合物。
使用的化合物的量根据患者(温血动物，特别是人)症状，年龄等不同。用于成人口服给药的每日剂量为上限2000mg(优选100mg)，和下限0.1mg(优选1mg，更优选10mg)，并且合乎需要的是，根据症状每天给药1次至6次。
实施例
以下将参照参考例，实施例和试验实施例对本发明进行更详细地说明。然而，本发明的范围并不意图由这些实施例限制。
在参考例和实施例中的柱色谱洗脱通过薄层色谱(TLC)观测下进行。在TLC观测中，由Merck KGaA制造的硅胶60 F254或硅胶60 NH2F254S或由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的NHTLC板用作TLC板；用作柱色谱洗脱溶剂的溶剂用作显影溶剂；和UV检测器在检测方法中采用。由Merck KGaA制造的硅胶SK-85(230至400目)或由Fuji Silysia ChemicalLtd.制造的Chromatorex NH(200-350目)用作柱硅胶。除了一般的柱色谱法，适当使用Shoko Scientific Co., Ltd. 的自动纯化装置(Purif-α2 or Purif-espoir2)，YamazenCorp. 的自动纯化装置(YFLC-5404-FC)，或Biotage Japan Ltd. 的自动纯化装置(HORIZON, SP1或Isolera)。使用的洗脱溶剂是基于参考例或实施例指定的溶剂。在色谱分离和纯化中所述的洗脱溶剂的比例表示为体积比，除非另有规定。在参考例和实施例中使用的缩写定义如下。mg：毫克，g：克，μL：微升，mL：毫升，L：升和MHz：兆赫。
在下面的实施例中，核磁共振(以下称为1H-NMR：400 MHz或500 MHz)谱通过用四甲基硅烷作为标准品测定的化学位移&值(ppm)表示。测定溶剂在括号内示出。分裂模式分别表示为s =单峰，d =双峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰和br =宽峰。缩写“MS”是指“质谱法”。电离方法在括号内示出。
(中间体1a) 4 - [(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基] -3,3-二甲基丁酸
[式31]
(步骤1) 3,3-二甲基-4-硝基丁酸乙酯
将3,3-二甲基丙烯酸乙酯(245 mL, 226 g, 1.76 mol)溶解在乙腈(1.8L)中。向该溶液中加入硝基甲烷(645 mL, 903 g, 14.8 mol)和1,8-二氮杂双环(5,4,0)-7-十一碳烯(394 mL, 402 g, 2.64 mol)，并将该混合物在60℃搅拌5天。将反应溶液的温度调节至室温，并在减压下蒸馏除去溶剂。然后，将残余物用2N盐酸中和，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至70/30)，得到标题化合物(280g，收率：84.1％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H,s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (6H, s)。
(步骤2) 3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐
将步骤1中合成的3,3-二甲基-4-硝基丁酸乙酯(178g，0.941mmol)溶解在乙醇(712mL)中。向该溶液中加入在5％钯碳催化剂(M型)(83.0g)和乙酸(712mL)，并将该混合物在70℃在0.5MPa的氢气气氛下搅拌5小时。将反应溶液的温度调节至室温。过滤后，浓缩滤液。分两批进一步进行与上述相同的反应，并且将得到的氨基形式粗产物溶解在甲苯(4.10 L)中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(926g，4.24mol)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应溶液倾入水/乙酸乙酯的混合溶液，并用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并将获得的Boc形式粗产物溶于乙酸乙酯(2.82L)。向该溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(2.82L)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应溶液浓缩，然后，将残余物悬浮在二异丙醚。然后，将固体通过过滤收集，用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(290g，收率52.7％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.16 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H,s), 2.37 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (6H, s)。
(步骤3)5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯
将5-氯水杨酸(50.0g，290mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)。向该溶液中加入碳酸钾(120g，869mmol)和乙基碘(69.9mL，136g，869mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，然后，将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至70/30)，得到标题化合物(58.6g，收率：88.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
(步骤4)5-氯-2-乙氧基苯甲酸
将步骤3中合成的5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(58.6g，256mmol)溶于乙醇(300mL)。向该溶液中加入水(50mL)和5N氢氧化钠水溶液(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸馏除去在反应溶液中的乙醇，然后，将残余物通过加入5N冰冷却下的盐酸而中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(51.4g，收率100％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H,dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz),1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
(步骤5) 4 - [(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基] -3,3-二甲基丁酸乙酯
将步骤4中合成的5-氯-2-乙氧基苯甲酸(21.8g, 109mmol)和步骤2中合成的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(21.5g, 110mmol)溶于乙醇(300mL)和N, N-二异丙基乙胺(19.2mL, 14.2g, 110mmol)。向该溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)(38.6g, 131mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将水和碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，然后，将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至50/50)，得到标题化合物( 36.7g, 收率：98.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, br m), 7.36(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz),4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, s), 1.56 (2H,s), 1.52 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s)。
(步骤6) 4 - [(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基] -3,3-二甲基丁酸(中间体1a)
将步骤5中合成的4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸乙酯(36.7g，107mmol)溶于乙醇(300mL)。向该溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(150mL)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去乙醇，残余物通过加入2N盐酸而中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(中间体1a)(32.5g，收率96.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.54 (1H, br m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11(6H, s)。
表1的中间体从相应的原料以与上述相同的方式合成。
[表格1]
(中间体1l)4 - {[5-氯-2-(环丙基)苯甲酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸
[式32]
(步骤1) 4-{[5-氯-2-(环丙基)苯甲酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸乙酯
向根据WO2009/67613中描述的方法合成的5-氯-2-(环丙基)苯甲酸(0.106g，0.500mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入草酰氯(0.087mL，0.127g，1.00mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后将二氯甲烷(10mL)，在中间1a的步骤2中得到的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(0.127g，0.550mmol)和三乙胺(0.209mL，0.152g，1.50mmol)加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 74/26至63/37)，得到标题化合物(0.168g，收率：95.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.93 (1H, s), 7.39 (1H, dd,J= 8.6, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88-3.84(1H, m), 3.39 (2H, d, J= 6.3 Hz), 2.26 (2H, s), 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.06(6H, s), 0.91-0.90 (4H, m).
MS (API) m/z : 354 [(M+H)+]。
(步骤2)4 - {[5-氯-2-(环丙基)苯甲酰基]氨基} -3,3-二甲基丁酸
向步骤1中合成的4-{[5-氯-2-(环丙基)苯甲酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.165g，0.466mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液加入甲醇(1.4mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.40mL，1.40mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将1N盐酸加入残余物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.151g，收率：99.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (1H,dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.92-3.89 (1H, m), 3.40 (2H,d, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, s), 1.09 (6H, s), 0.98-0.91 (2H, m), 0.90-0.85 (2H,m).
MS (API) m/z : 326 [(M+H)+]。
(中间体1m) 4-[(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]-3-羟基-3-甲基丁酸
[式33]
(步骤1) 5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
向根据US2006/69093中所描述的方法合成的5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酸(4.98g，26.1mmol)的甲醇(50mL)溶液加入浓硫酸(2.0mL)，并将该混合物在加热下回流搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，并将碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，接着用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/氯仿= 99/1至80/20)，得到标题化合物( 4.63g，收率：86.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.6 Hz),6.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.96 (3H, s)。
(步骤2) 5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸甲酯
向步骤1中合成的5-氯-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.30g，11.2mmol)加入碳酸钾(4.66g，33.7mmol)，丙酮(50mL)，异丙基碘(5.59mL，9.55g，56.2mmol)，并将该混合物在加热下回流搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至82/18)，得到标题化合物(3.02g，定量)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 10.9 Hz),4.55-4.48 (1H, m), 3.87 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (API) m/z : 247 [(M+H)+]。
(步骤3) 5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸
向步骤2中合成的5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.77g，11.2mmol)的四氢呋喃(70mL)的溶液加入甲醇(33mL)和1N盐酸(33.7mL，33.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将1N盐酸加入到残余物中。将沉积的固体悬浮在水中，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(2.58g，收率：98.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 1.01-0.94 (4H, m).
MS (API) m/z : 233 [(M+H)+]。
(步骤4)4 - [(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]-3-羟基-3-甲基丁酸
如下得到油状物的标题化合物：使用在步骤3中合成的5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸代替5-氯-2-(环丙基)苯甲酸，和J. Org. Chem. 1985, 50, 3627-3631中描述的方法合成的4-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐代替在合成中间体11的步骤1中的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，随后进行在合成中间体11中的相同反应直至步骤2。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br t, J = 5.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.28 (1H, s), 4.21-4.14(2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 13.7, 5.2 Hz),2.61 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 5.7Hz), 1.30 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z : 376 [(M+H)+]。
(中间体1n) 4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-2-氟-3,3-二甲基丁酸
[式34]
(步骤1) 3-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮
将通过在Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 2124-2135中描述的方法合成的3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(500mg，2.00mmol)和吡啶(0.480mL，475mg，6.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在冰中冷却。将三氟甲磺酸酐(0.400mL，688mg，2.44mmol)逐滴加入其中，并将混合物如上在相同的温度下搅拌30分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液，硫酸铜饱和水溶液和饱和盐水的该顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，将所得残余物溶于四氢呋喃(16mL)。将溶液在冰中冷却。向其中加入1N四-正丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(4mL)，并使该反应溶液回到室温并搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，然后，将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤(两次)有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 75/25)，得到标题化合物(435mg，收率：86.5％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),4.64 (1H, d, J = 53 Hz), 4.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 4.5 Hz),3.80 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10 Hz), 1.15(3H, s), 1.04 (3H,s)。
(步骤2) 3-氟-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮
将在步骤1中合成的3-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(1.20g，4.77mmol)的乙腈(24mL)溶液在冰中冷却。向其中滴加六硝基乙酸铵(IV)(5.23g，9.54mmol)的水(5mL)溶液，并使反应溶液回到室温并搅拌3小时。将碳酸钾(2.5g)加入到该反应溶液中，并将该混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤以除去不溶性物质。将得到的滤液浓缩，然后与乙醇共沸数次，并溶于氯仿中，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=34/66)，得到标题化合物(395mg，收率：63.1％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J = 52 Hz), 3.10-3.17(2H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s)。
(步骤3) 4-氨基-2-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯盐酸盐
将在步骤2中合成的3-氟-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(350mg，2.67mmol)/6N盐酸(10mL)加热至回流16小时。浓缩后，将残余物与乙醇共沸数次，将所得残余物溶于乙醇(10mL)。在室温下向该溶液中加入乙酰氯(0.65mL，9.11mmol)，并将该混合物加热至回流2小时。使反应溶液回到室温并浓缩，得到标题化合物(570mg，定量)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.23 (3H, brs), 5.10 (1H, dd, J = 48, 1.8 Hz),4.28-4.19 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26-1.22 (3H, m), 1.04 (3H, s),1.01 (3H, s)。
(步骤4) 4 - [(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-2-氟-3,3-二甲基丁酸
通过使用在步骤3中合成的4-氨基4-氨基-2-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯盐酸盐代替在合成中间体1a的步骤5中的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯，随后进行中间体1a合成的步骤5和6中的相同反应，得到固体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 3.0 Hz),7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, d, J =48.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.26(1H, ddd, J = 15.0, 6.2, 4.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J =1.8 Hz), 1.14 (3H, s)。
MS (ESI) m/z : 332 [(M+H)+]。
(中间体2a) 5-[(5-氯-2-乙氧基-3-吡啶基)氨基] -3,3-二甲基-5-氧代戊酸
[式35]
(步骤1) 2,5-二氯-3-硝基吡啶
将5-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10.0g，57.6mmol)溶于浓盐酸(100mL)，并将溶液在-10℃搅拌。在30分钟内向其中滴加溶解于水(20mL)中的亚硝酸钠(9.94g，144mmol)溶液。在加入完成后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应溶液的pH值通过加入1N氢氧化钠水溶液调节到9，接着用乙酸乙酯萃取。通过过滤除去不溶物，并用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(6.50g，收率：58.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz)。
(步骤2) 5-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶
将在步骤1中合成的2,5-二氯-3-硝基吡啶(6.00g，31.1mmol)溶于乙醇(30mL)。向该溶液中加入在乙醇(20mL)中的21％乙醇钠溶液中，并且将混合物在70℃下搅拌5小时。使反应溶液回到室温。然后，减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂，并将水加入到该残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至85/15)，得到标题化合物(3.39g，53.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz),4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
(步骤3) 5-氯-2-乙氧基吡啶-3-胺
将在步骤2中合成的5-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(3.39g，16.7mmol)溶于乙醇(30mL)。向该溶液中加入5％铂碳硫化物(0.40g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌5小时。反应液过滤后，将滤液浓缩，然后，将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至75/25)，得到标题化合物(2.66g，收率：92.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz),4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(步骤4) 5-[(5-氯-2-乙氧基-3-吡啶基)氨基] -3,3-二甲基-5-氧代戊酸甲酯
将5-甲氧基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(1.92g，11.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。向该溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺，并将该混合物在室温下搅拌。向其中滴加草酰氯(1.86mL，2.79g，22.0mmol)。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物干燥，然后溶于二氯甲烷(15mL)。向该溶液中加入在步骤3合成的5-氯-2-乙氧基吡啶-3-胺(1.73g，10.0mmol)和三乙胺(5.58mL，4.05g，40.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向其中加入水，随后用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至65/35)，得到标题化合物(3.18g，收率：96.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d,J = 2.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.42 (2H,s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13 (6H, s)。
(步骤5) 5-[(5-氯-2-乙氧基-3-吡啶基)氨基] -3,3-二甲基-5-氧代戊酸(中间体2a)
将步骤4中合成的5-[(5-氯-2-乙氧基-3-吡啶基)氨基]-3,3-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(3.18mmg，9.67mmol)溶于乙醇(40mL)。向该溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压蒸馏除去乙醇，残余物通过加入1N盐酸而中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(中间体2a)(2.85g，收率：93.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, d,J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.40 (3H,t, J= 7.1 Hz), 1.19 (6H, s)。
表2的中间体从相应的原料以与上述相同的方式合成。
[表2]
(中间体2h) 2-{1-[2-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-2-氧代乙基]环戊基}乙酸
[式36]
(步骤1) 2-{1-[2-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-2-氧代乙基]环戊基}乙酸
将1,1-环戊烷二乙酸酐(2.50g，14.9mmol)和5-氯-2-乙氧基苯胺(3.06g，17.8mmol)溶于甲苯(20mL)中。向该溶液中加入三乙胺(4.94mL，3.61g，35.7mmol)，并将该混合物在90℃下搅拌4小时。将反应溶液的温度调节至室温，并向其中加入5N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(中间体2h)(4.79g，收率：94.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s), 7.03 (1H,dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz),2.58 (2H, s), 2.54 (2H, s), 1.76-1.74 (4H, m), 1.68-1.64 (4H, m), 1.44 (3H,t, J = 6.8 Hz)。
中间体2i和2j从相应的原料以与上述相同的方式合成，并且在表3中示出。
[表3]
(中间体2k) 2-{1-[2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙基]环丁基}乙酸
[式37]
(步骤1) [1-(羟甲基)环丁基]甲醇
将氢化锂铝(2.06g，49.4mmol)悬浮在乙醚(200mL)中。在0℃向该悬浮液中逐渐加入环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(5.00g，25.0mmol)/乙醚(20mL)溶液。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入硫酸钠饱和水溶液(2.0mL)，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。所得固体通过过滤收集，并用1N盐酸洗涤该固体。洗出物经用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 50/50至0/100)，得到标题化合物(1.07g，收率：36.9％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (4H, s), 2.50 (2H, br s), 1.98-1.91 (2H, m),1.80 (4H, t, J = 7.7 Hz)。
(步骤2) [1-(对-甲苯基磺酰基氧基甲基)环丁基]甲基-4-甲基苯磺酸酯
将在步骤1中合成的[1-(羟甲基)环丁基]甲醇(1.07g，9.21mmol)溶于吡啶(20mL)。在0℃向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.07g，16.1mmol)，并将该混合物搅拌45分钟，然后在室温下进一步搅拌21.5小时。对甲苯磺酰氯(1.00g，5.24mmol)加入其中，并将混合物在室温下进一步搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，该混合物通过加入浓盐酸而中和，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至50/50)，得到标题化合物(2.59g，收率：66.2％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (4H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.0 Hz),3.95 (4H, s), 2.46 (6H, s), 1.88-1.82 (2H, m), 1.80-1.77 (4H, m)。
(步骤3) 2-[1-(氰基甲基)环丁基]乙腈
将在步骤2中合成的[1-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)环丁基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(2.59g，6.10mmol)溶于二甲亚砜(20mL)。向该溶液中加入氰化钾(1.19g，18.3mmol)，并将该混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，随后用乙醚萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(0.789g，收率：97.5％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (4H, s), 2.13-2.10 (4H, m), 2.07-2.02 (2H, m)。
(步骤4) 2- [1-(羧甲基)环丁基]乙酸
将在步骤3中合成的2-[1-(氰基甲基)环丁基]乙腈(0.798g，0.595mmol)悬浮在水(20mL)中。向该悬浮液加入氢氧化钾(1.96g，29.7mmol)，并将该混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并并向其中加入浓盐酸。所得固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(0.454mg，收率：44.3％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.01 (2H, br s), 2.54 (4H, s), 1.93-1.90 (4H, m),1.87-1.82 (2H, m)。
(步骤5) 7-氧杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
将在步骤4中合成的2-[1-(羧甲基)环丁基]乙酸(0.454g，2.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。向该溶液中加入三氟乙酸酐(2.50mL，3.73g，17.8mmol)，并将反应混合物加热至回流5.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后，在减压下浓缩溶剂。然后，将甲苯加入到残余物中，将残留的酸进行共沸。将所得残余物在减压下进一步干燥，得到标题化合物(0.381g，收率：94.7％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (4H, s), 2.00-1.98 (6H, m)。
(步骤6) 2-{1-[2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-2-氧代-乙基]环丁基}乙酸
在密封管中，将在步骤5合成的7-氧杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮(50.0mg，0.324mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺(56.2mg，0.356mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)。向该溶液中加入三乙胺(0.497mL，36.0mg，0.356mmol)和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(1.98mg，0.016mmol)，并将该混合物在50℃搅拌18小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用1N盐酸和饱和盐水洗涤该有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 70/30至0/100)，得到标题化合物(74.0mg，收率：72.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.02 (1H,dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.86 (3H, s), 2.76 (2H, s),2.75 (2H, s), 2.11-1.99 (6H, m)。
下列中间体2l从相应的原料以与上述相同的方式合成，并且在表4中示出。
[表4]
(中间体2m和2n) 3-乙酰氧基-5-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体2m)和5-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-3-羟基-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体2n)
[式38]
(步骤1) 3-乙酰氧基-5-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体2m)和5-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)-3-羟基-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体2n)
向3-羟基-3-甲基戊二酸(507mg，3.13mmol)加入乙酸酐(0.450mL，487mg，4.77mmol)，并将该混合物在100℃搅拌100分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向得到的残余物中加入二氯甲烷，并用5％碳酸氢钠水溶液有机层一次，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到固体(241mg)。向该固体(122mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中以该顺序加入5-氯-2-乙氧基苯胺(236mg，1.38mmol)，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(8.30mg，0.0679mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(0.180mL，134mg，1.04mmol)，将混合物在50℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩，将得到的残余物用反相HPLC纯化(Gilson, Inc.，水(0.10％甲酸)/乙腈(0.10％甲酸))，以获得标题化合物(化合物2m)(62.5mg，收率：11.0％)，为油状物。
MS(ESI)M/Z：358 [(M + H)+]。
另外，得到标题化合物(化合物2n)(21.6mg，收率：4.30％)，为油状物。
MS(ESI)M/Z：316 [(M + H)+]。
(中间体2o) 5-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-3-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸
[式39]
(步骤1) 3-羟基-3-甲基戊二酸二甲酯
将3-羟基-3-甲基戊二酸(1.03g，6.35mmol)的甲醇(51mL)溶液冷却至0℃。经3分钟向其中滴加亚硫酰氯(1.10mL，1.82g，15.3mmol)，并将该混合物搅拌80分钟。将反应混合物的温度升高至室温，并将该反应混合物在减压下浓缩。向得到的残余物中加入水(30mL)，接着用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.07g，收率：88.7％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (1H, br s), 3.71 (6H, s), 2.71 (2H, d, J = 15.5Hz), 2.63 (2H, d, J = 15.5 Hz), 1.36 (3H, s)。
(步骤2) 3-甲氧基-3-甲基戊二酸二甲酯
向步骤1中合成的3-羟基-3-甲基戊二酸二甲酯(1.07g，5.63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(32mL)溶液加入氧化银(I)(5.25g，22.7mmol)和甲基碘(10.5mL，23.9g，168mmol)，并将该混合物在100℃搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，吸滤，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。在减压下从母液蒸馏除去挥发性物质。向得到的残余物加入水(80mL)，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤两次和用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=92/8至34/66)，得到标题化合物(0.181g，收率：15.7％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (6H, s), 3.26 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 14.3Hz), 2.74 (2H, d, J = 14.3 Hz), 1.40 (3H, s)。
(步骤3) 3,5-二甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸
将在步骤2中合成的3-甲氧基-3-甲基戊二酸二甲酯的甲醇(1.8mL)溶液(179mg，0.877mmol)冷却至0℃。将1N氢氧化钠水溶液(0.890mL，0.890mmol)加入其中，并将该混合物搅拌10分钟。将反应混合物的温度升高至室温，并将该反应混合物搅拌15小时。在减压下从反应混合物中蒸馏除去甲醇。向得到的残余物中加入水(8.0mL)，并用乙醚洗涤混合物一次。通过加入1N的盐酸水溶液(0.890mL，0.890mmol)将水层的pH调节到约3，接着用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(110mg，收率：65.9％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 14.9Hz), 2.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.67 (1H, d, J =14.3 Hz), 1.42 (3H, s)。
(步骤4) 5-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-3-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯
向在步骤3合成的3,5-二甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(108mg，0.568mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.7mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸盐(HATU)(287mg，0.755mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。接着，向其中加入5-氯-2-甲氧基苯胺(115mg，0.730mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，119mg，0.921mmol)，将混合物在50℃下搅拌5.5小时。在冷却到室温后，将碳酸氢钠(7.0mL)饱和水溶液和水(10mL)加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层洗涤用碳酸氢钠饱和水溶液/水(1：2)洗涤两次和饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至20/80)，得到标题化合物(135mg，收率：72.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.98 (1H,dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.71 (3H, s),3.37 (3H, s), 2.87 (1H, d, J= 14.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.69 (1H,d, J = 14.3 Hz), 2.60 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.41 (3H, s)。
(步骤5) 5-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-3-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸
向步骤4合成的5-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)-3-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯(134mg，0.406mmol)在四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中的溶液加入1N氢氧化钠水溶液(1.03mL，1.03mmol)，并将该混合物在室温下搅拌63小时。通过加入1N盐酸水溶液(1.13mL，1.13mmol)和水(10mL)将反应混合物的pH调节至约2，随后用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，将所得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇→氯仿/甲醇= 100/0至75/25→100/0至85/15)，得到标题化合物(39.3mg，收率：30.5％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, br s), 8.40-8.35 (1H, m), 7.03-6.97 (1H,m), 6.79-6.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.89-2.82 (1H, m), 2.76-2.68 (3H, m), 1.41 (3H, s)。
MS(ESI)M/Z：316 [(M + H)+]。
(中间体3a) 4-[(5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸
[式40]
(步骤1) 2-烯丙氧基-5-氯苯甲酸甲酯
将5-氯水杨酸甲酯(11.2g，60.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。向该溶液中加入碳酸钾(8.29gg，60.0mmol)和烯丙基溴(5.08mL，7.26g，60.0mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。使反应溶液回到室温，并且向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至70/30)，得到标题化合物(12.9g，收率：94.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz),5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s)。
(步骤2) 3-烯丙基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
将在步骤1中合成的2-烯丙氧基-5-氯苯甲酸甲酯(12.9g，56.8mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)，并将溶液在200℃搅拌7小时。使反应溶液回到室温，并向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至70/30)，得到标题化合物(11.0g，收率：85.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H,d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40(2H, m)。
(步骤3) 5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将在步骤2中合成的3-烯丙基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(11.0g，48.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，并将溶液在0℃搅拌。将四氯化锆(13.5g，58.1mmol)分小份加入其中。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至70/30)，得到标题化合物(5.80g，收率：52.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H,m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9Hz)。
(步骤4) 5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将在步骤3中合成的5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(5.22g，23.0mmol)溶于四氯化碳(50mL)。向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.31g，24.2mmol)和2,2'-偶氮二(异丁腈)(1.13g，6.90mmol)，并将该混合物加热至回流6小时。使反应溶液回到室温，并且通过过滤除去沉淀物。滤液经用二氯甲烷萃取，有机层依次用用水，碳酸氢钠饱和水溶液，和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至75/25)，得到标题化合物(3.82g，收率：73.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz),6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz)。
(步骤5) 5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸
将在步骤4中合成的5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸甲酯(3.82g，17.0mmol)溶于甲醇(90mL)。向该溶液中加入2 N氢氧化钠水溶液(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去反应溶液中的甲醇，然后在冰冷却下通过加入2N盐酸将残余物中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(3.57g，收率：99.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz),6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s)。
(步骤6) 4-[(5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸乙酯
将在步骤5中合成的5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸(3.85g，18.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。向该溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺，并将该混合物在室温下搅拌。滴加草酰氯(2.32mL，3.48g，27.4mmol)。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物干燥，然后溶于二氯甲烷(100mL)中。向该溶液中加入在中间体1a合成的步骤2中合成的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(3.58g，18.3mmol)和吡啶(5.51mL，5.39g，54.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌13小时。向其中加入水，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至40/60)，得到标题化合物(5.12g，收率：79.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.56 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d,J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.12 (6H, s)。
(步骤7) 4-[(5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羰基)氨基] -3,3-二甲基丁酸(中间体3a)
将在步骤6中合成的4-[(5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸乙酯(5.12g，14.6mmol)溶于乙醇(50mL)。向该溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂，残余物通过加入2N盐酸而中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(中间体3a)(4.56g，收率：96.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.59 (1H,d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H,d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.16 (6H, s)。
下列中间体3b通过与步骤5和后续步骤相同的反应，使用步骤3合成的5-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯合成，并且在表5中示出。
[表5]
(中间体3c) 4-[(5-氯-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸
[式41]
(步骤1) 5-氯-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-甲酸
将2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-甲酸(1.00g，5.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。向该溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.846g，6.24mmol)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到为固体的标题化合物(1.18g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.80 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 3.09-3.08 (2H,m), 1.59 (6H, s)。
下列中间体3c至3e随后从相应的羧酸通过与合成中间体3a的步骤6和7相同的反应合成，并在表6中示出。
[表6]
(中间体3f) 4-[(6-氯-2-甲基喹啉-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸
[式42]
(步骤1) 6-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸
将5-氯邻氨基苯甲酸(3.43g，20.0mmol)悬浮于6N盐酸(40mL)，并将该悬浮液加热至回流。向其中经1小时滴入巴豆醛(1.99mL，1.68g，24.0mmol)。在加入完成后，将混合物加热至回流3小时。将反应溶液在冰中冷却，使反应溶液的pH通过加入氨水调节到3，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(4.35g，收率：98.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz),8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.84 (3H, s)。
(步骤2) 4-[(6-氯-2-甲基喹啉-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸乙酯
将在步骤1中合成的6-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸(2.22g，10.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。向该溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(5.70g，15.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.23mL，3.88g30.0mmol)，和在中间1a的步骤2合成的3,3-二甲基-4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(1.96g，10.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法(BiotageJapan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至50/50)和氨基硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至50/50)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(1.21g，收率：33.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.55 (1H, br s), 8.78-8.77 (1H, m), 8.08 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88-7.88 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.39 (2H, s), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.18 (6H, s)。
(步骤3) 4-[(6-氯-2-甲基喹啉-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸
将在步骤2中合成的4-[(6-氯-2-甲基喹啉-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.20g，3.31mmol)溶于乙醇(12mL)。向该溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂。将2N盐酸(4.0mL)加入到残余物中，然后向其中加入乙酸乙酯。不溶物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到标题化合物。此外，来自滤液的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并将残余物与通过过滤预先收集的固体合并，得到标题化合物(2.75g，收率：99.2％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.16 (1H, s), 11.23 (1H, t, J= 6.3 Hz), 8.44-8.43(2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.46 (2H, d, J =6.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.09 (6H, s)。
(中间体3g) 4-{[5-氯-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸
[式43]
(步骤1) 2-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将在合成中间体3a的步骤4中合成的2-甲基-5-氯苯并呋喃-7-甲酸甲酯(2.25g，10.0mmol)溶于四氯化碳(25mL)。向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.87g，10.5mmol)和2,2'-偶氮二(异丁腈)(0.411g，2.50mmol)，并将该混合物加热至回流9小时。使反应溶液回到室温并搅拌72小时。通过过滤除去沉积物，并将滤液在减压下浓缩。将水加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到为固体的标题化合物(3.56g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz),6.78 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.02 (3H, s)。
(步骤2) 5-氯-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将在步骤1中合成的2-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃-7-甲酸甲酯(3.56g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，并将溶液在0℃搅拌。向其中滴加在甲醇中的28％甲醇钠溶液(2.23mL，2.12g，11.0mmol)。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应溶液倒入1N盐酸中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至75/25)纯化，得到标题化合物(1.73g，收率：67.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz),6.71 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.48 (3H, s)。
下列中间体3g随后通过与中间3a的步骤5和后续步骤相同的反应合成，并在表7中示出。
[表7]
(实施例1) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式44]
(步骤1) N-甲基-N-三氟乙酰基丙氨酸
向N-甲基丙氨酸(5.00g，48.5mmol)的甲醇(50mL)溶液加入1,1,3,3-四甲基胍(8.50mL，7.82g，67.9mmol)和三氟乙酸乙酯(7.53mL，8.96g，63.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后将水加入到残余物中，并用浓盐酸使该混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(7.76g，收率：80.4％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 5.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.14 (3H,s), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(步骤2) N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
如下得到固体的标题化合物：使用在步骤1合成的N-甲基-N-三氟乙酰基丙氨酸代替实施例122步骤1中的2-甲氧基丙酸，并随后进行与实施例122相同的反应到直至步骤5。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.44 (4H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.77 (1H, q, J= 7.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
MS(APCI)M/Z：343 [(M + H)+]。
随后以与实施例66的步骤7和8同样的方式合成以下实施例1和2的化合物并且在表8中示出。
[表8]
(实施例3) 5-氯-N-{4-[(5-{[(2,4-二甲氧基苯基甲基)-甲基氨基]甲基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-甲氧基苯甲酰胺
[式45]
(步骤1) 4-硝基安替比林
向安替比林(2.00g，10.6mmol)加入70％硝酸(10mL)，并将该混合物在70℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温，并将冰水加入到该反应溶液中。沉积的固体通过过滤收集，并用少量氯仿洗涤固体，然后干燥，得到为固体的标题化合物(1.63g，65.8％)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.60-7.51 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 3.69 (3H,s), 2.70 (3H, s)。
MS (API) m/z : 234 [(M+H)+]。
(步骤2) 5-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
向步骤1合成的二氯甲烷(25mL)中的4-硝基安替比林(1.11g，4.76mmol)悬浮液加入1,1'-偶氮二(环己烷-1-甲腈)(0.0174g，0.0714mmol)，并将N-溴代琥珀酰亚胺(0.850mg，4.76mmol)在1小时内加入。在室温下搅拌16小时后，向其中进一步加入二氯甲烷(25mL)用于均相反应体系，然后，将混合物在室温下搅拌24小时。再向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.420g，2.38mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=1/99至5/95)纯化，得到标题化合物(1.20g，收率：80.8％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.56 (3H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 5.08 (2H,s), 3.48 (3H, s).
MS (API) m/z : 312 [(M+H)+]。
(步骤3) 5-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]甲基}-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
向在步骤2合成的5-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(468mg，1.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(0.314mL，228mg，2.25mmol)，然后加入(2,4-二甲氧基苄基)甲胺(326mg，1.80mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到为固体的标题化合物(637mg，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.45 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.60(2H, s), 3.38 (3H, s), 2.37 (3H, s).
MS (API) m/z : 413 [(M+H)+]。
(步骤4) 4-氨基-5-{[(2,4-二甲氧基苄基)甲基氨基]甲基}-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
向在步骤3中合成的5-{[(2,4-二甲氧基苄基)甲基氨基]甲基}-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(619mg，1.50mmol)的甲醇(20mL)溶液加入5％铂碳硫化物(150mg)，并将该混合物在氢气氛下搅拌4小时。用氮气吹扫后，将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/氯仿=1/99至5/95)，得到标题化合物(381mg，收率：66.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.48-6.44 (2H,m), 3.81 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.80 (3H, s),2.26 (3H, s).
MS (API) m/z : 383 [(M+H)+]。
步骤5) 5-氯-N-{4-[(5-{[(2,4-二甲氧基苄基)甲基氨基]甲基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-甲氧基苯甲酰胺
向在步骤4中合成的4-氨基-5--{[(2,4-二甲氧基)甲基氨基]甲基} -1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(375mg，0.980mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入中间体1b(293mg，0.980mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(HATU)(447mg，1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.250mL，190mg，1.47mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后将碳酸氢钠饱和水溶液加入到该残余物中，随后用氯仿萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/氯仿= 1/99到9/91)，并进一步由高效液相色谱纯化(NOMURA Develosil Combi，含有0.1％甲酸溶液的乙腈/水)，得到标题化合物(410mg，收率：63.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.17 (1H, d,J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 6.91(1H, d, J = 9.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H,s), 3.55-3.53 (6H, m), 3.18 (3H, s), 2.27 (5H, m), 1.12 (6H, s).
MS (API) m/z : 664 [(M+H)+]。
(实施例4) 5-氯-N-(2,2-二甲基-4-{[1-甲基-5-(甲基氨基甲基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[式46]
(步骤1) 5-氯-N-(2,2-二甲基-4-{[1-甲基-5-(甲基氨基甲基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例3的步骤5中合成的5-氯-N-{4-[(5-{[(2,4-二甲氧基苄基)甲基氨基]甲基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-甲氧基苯甲酰胺(233mg，0.351mmol)在二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)和一滴水，并将该混合物在60℃下搅拌16.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，并将碳酸氢钠饱和水溶液加入残余物中，随后用氯仿萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(YamazenCorp.，洗脱溶剂：甲醇/氯仿= 1/99至5/95)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙酸乙酯而固化。减压蒸馏除去乙酸乙酯，然后，将固体悬浮在乙醚中，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(136mg，收率：75.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.30 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, d,J= 2.9 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz),3.96 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 2.50 (3H,s), 2.29 (2H, s), 1.11 (6H, s).
MS (API) m/z : 514[(M+H)+]。
下列实施例5至9的化合物随后通过与实施例3的步骤3相同的反应，使用相应的胺代替实施例3的步骤3的(2,4-二甲氧基苄基)甲胺合成，并在表9中示出。
[表9]
(实施例10) N-{2-[4({4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式47]
(步骤1) 5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氧代戊酸乙酯
将丙二酸单乙酯钾(9.90g，58.1mmol)悬浮在乙腈(200mL)中。向该悬浮液加入氯化镁(5.54g，58.1mmol)和三乙胺(8.10mL，5.88g，58.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入如下制备的活性酯溶液：在乙腈(200mL)中溶解3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(10.0g，52.9mmol)，加入1,1'-羰基二咪唑(9.43g，58.1mmol)至该溶液中，并在室温下将混合物搅拌3小时。在加入完成后，将混合物加热至回流4小时。在冷却至室温后，将反应混合物通过加入1N盐酸中和，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(ShokoScientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至50/50)，得到标题化合物(13.7g，收率：99.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (1H, br s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H,q, J= 5.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.0Hz).
MS (APCI) m/z : 160 [(M-Boc+H)+]。
(步骤2) N-[2-(3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将在步骤1中合成的 5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氧代戊酸乙酯(13.7g，52.9mmol)溶于甲苯(200mL)。向该溶液中加入苯肼(5.91mL，6.49g，58.2mmol)，并将该混合物加热至回流7.2小时。将反应溶液冷却到室温，放置过夜，然后再次加热至回流5.8小时。在冷却至室温后，将溶剂减压蒸馏除去，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co.,Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至25/75 )。将得到的固体悬浮于乙醚，通过过滤收集，并在减压下进一步干燥，得到标题化合物(14.1g，收率：87.7％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.51 (1H, br s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.43-7.40(2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, t, J= 5.4 Hz), 5.41 (1H, s), 3.19-3.15(2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+]。
(步骤3) 5- [2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-甲酸苄酯
将在步骤2中合成的N-[2-(3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.6g，35.1mmol)溶解于1,4-二烷(360mL)。向该溶液中加入氢氧化钙(5.72g，77.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌0.8小时，然后在冰冷却下向其中加入氯甲酸苄酯(5.26mL，6.28g，36.8mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过加入水和5N盐酸使反应混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 57/43至0/100)，得到标题化合物(14.5g，收率：94.6％)，为油状物。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.70 (2H, m), 7.47-7.44 (4H, m), 7.40-7.36(2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 6.81 (1H, t, J= 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.27-3.22(4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+]。
(步骤4) 5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-甲酸苄酯
将在步骤3中得到的N-[2-(3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，11.4mmol)溶于二氯甲烷(60mL)。向该溶液中加入乙酸钾(1.68g，14.7mmol)和三氟甲磺酸甲酯(1.68mL，2.44g，14.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 57/43至0/100)，得到标题化合物(2.95g，收率：57.2％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (4H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (5H,br m), 5.34 (2H, s), 4.98 (1H, t, J= 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.39(3H, s), 3.26 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 452 [(M+H)+]。
(步骤5) 5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
将在步骤4中合成的5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3.21g，7.11mmol)溶于乙醇(70mL)。将10％钯碳催化剂(M型)(2.0g)悬浮在该溶液中，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌1小时。反应体系用氮气吹扫。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(2.48g，收率：96.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.50 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 5.09 (1H, brs), 3.55-3.50 (2H, m), 3.47 (3H, br s), 3.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.40 (9H,s).
MS (APCI) m/z : 362 [(M+H)+]。
(步骤6) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将在步骤5中得到的5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(2.48g，6.86mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。向该溶液中加入三乙胺(1.24mL，0.90g，8.92mmol)和二苯基磷酸叠氮化物(1.63mL，2.08g，7.55mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.8小时。将反应混合物在1.5小时内加入到加热至100℃的N,N-二甲基甲酰胺/水(35mL/35mL)混合溶剂中，并将混合物在如上述相同的温度下进一步搅拌1小时。在冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠加入至反应混合物中，并将该混合物在减压下浓缩。向得到的残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(Yamazen Corp.，溶剂洗脱：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 85/15至0/100→100/0至90/10)，得到标题化合物(1.17g，收率：51.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.15 (1H, brs), 3.42-3.38 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8Hz), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 333 [(M+H)+]。
(步骤7) N-{2-[4({4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将在步骤6合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.320g，0.960mmol)溶于乙醇(5.0mL)。向该溶液中加入中间体1a(0.362g，1.16mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)(0.346g，1.25mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15.5小时。减压蒸馏除去溶剂。向得到的残余物中加入乙酸乙酯，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物通过加入乙酸乙酯悬浮。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(0.401g，收率：66.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.29-7.25(1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, q, J =6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.54-3.49 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.90 (2H,t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 1.12(6H, s).
MS (APCI) m/z : 628 [(M+H)+]。
(实施例11) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式49]
(步骤1) N-(4-{[5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
将实施例10中合成的N-{2-[4({4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.04g，1.66mmol)溶解于4N盐酸在1,4-二烷(20mL)和乙醇(4mL)中的溶液，并将该溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到为固体的标题化合物(0.930g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d,J = 2.7 Hz), 7.45-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.28-7.26 (1H,m), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.11 (3H, s), 3.09 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27(2H, s), 1.53 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
(步骤2) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
将在步骤1中合成的N-(4-{[5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺(1.38g，2.61mmol)溶于甲醇(25mL)。向该溶液中加入37％甲醛水溶液(0.980mL，13.1mmol)，乙酸(0.180mL，3.13mmol)，和氰基硼氢化钠(0.860g，13.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.8小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(YamazenCorp.，溶剂洗脱：二氯甲烷/甲醇= 100/0至88/12)。减压蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入乙醚，和不溶性物质通过过滤收集并在减压下干燥，得到标题化合物(1.00g，收率：68.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.21 (1H,d, J= 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.91 (1H,d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (3H,s), 2.84 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33 (6H, s), 2.27(2H, s), 1.69 (2H, br s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 556 [(M+H)+].
下列实施例12至25的化合物分别以与上述相同的方式合成，并且在表10中示出。
[表10-1]
[表10-2]
[表10-3]
(实施例26) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-[2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式50]
(步骤1) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-[2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
向实施例11的步骤1中合成的N-(4-{[5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的四氢呋喃(10mL)(360mg，0.682mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.197mL，150mg，1.16mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.147mL，237mg，1.02mmol)，并将该混合物在室温下搅拌8.5小时。然后，向其中进一步加入N,N-二异丙基乙胺(0.197mL，150mg，1.16mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.147mL，237mg，1.02mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至10/90)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙酸乙酯和乙醚固化。在减压下浓缩有机溶剂，然后，将固体悬浮在乙醚中，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(347mg，收率：83.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.19 (1H, d,J= 2.4 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz),4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, q, J = 9.4 Hz),3.13-3.06 (5H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.78 (1H, s), 1.52(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 610 [(M+H)+].
下列实施例27的化合物以与上述相同的方式合成，并在表11中示出。
[表11]
(实施例28) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺
[式50]
(步骤1) 3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯
在冰冷却下向根据Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1,1985, 1355-1362描述的方法合成的N-三氟乙酰基-β-丙氨酸(10.0g，54.0mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入1,1-'羰基二咪唑(9.64g，59.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在另一反应容器中，将丙二酸单乙酯钾(10.1g，59.4mmol)和氯化镁(6.17g，64.8mmol)悬浮于四氢呋喃(250mL)。在冰冷却下向该悬浮液中加入三乙胺(9.04mL，6.56g，64.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，在1小时内向其中逐滴加入上述反应溶液。将反应溶液在室温下搅拌62小时，然后在冰中冷却。向其中加入水，然后，用浓盐酸使混合物呈酸性。用乙酸乙酯萃取三次后，将有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(12.2g，收率：88.1％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, q,J= 5.7 Hz), 3.48 (2H, s), 2.89 (2H, t, J= 5.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (APCI) m/z : 256[(M+H)+].
(步骤2) 2,2,2-三氟-N- [2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺
向步骤1合成的3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯(12.1g，47.4mmol)的甲苯(250mL)溶液加入苯肼(4.76mL，5.23g，48.4mmol)，并将该混合物在加热下回流搅拌2小时同时除去产生的水。将反应溶液冷却至室温，然后在冰中冷却，并通过过滤收集沉积的固体并干燥，得到标题化合物(9.94g，收率：70.1％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.57 (1H, s), 9.53 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.42 (1H, s), 3.45(2H, q, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 300[(M+H)+].
(步骤3) 2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺
向步骤2合成的2,2,2-三氟-N- [2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺(2.00g，6.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液加入甲基碘(2.08mL，4.74g，33.4mmol)，并将该混合物在密封管中在100℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后，将碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过加入乙酸乙酯固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(1.41g，收率：67.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.35-7.31 (3H, m),5.31 (1H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.04 (3H, s), 2.79 (2H, t, J= 6.1Hz).
MS (APCI) m/z : 314[(M+H)+].
(步骤4) 2,2,2-三氟-N- [2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺
向在步骤3中合成的2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺(1.72g，5.49mmol)的三氟乙酸(17mL)溶液加入浓硝酸(1.06mL，1.48g，16.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌0.75小时。将反应溶液倾入冰水中，随后用二氯甲烷萃取3次。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的固体悬浮于乙醚。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(1.70g，收率：86.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35 (3H,s).
MS (APCI) m/z : 359[(M+H)+].
(步骤5) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
向步骤4合成的2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺(1.60g，4.47mmol)的乙醇(22mL)悬浮液加入10％钯碳催化剂(0.500g)，并将该混合物在50℃在氢气氛下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后，将反应体系用氮气吹扫。将反应溶液过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.46g，收率：99.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 7.47-7.42 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m),3.65 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.03 (2H, s), 2.87-2.82 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 329[(M+H)+].
(步骤6) 5-氯-N-{2,2-二甲基-4-[(1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺
向步骤5合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基] -2,2,2-三氟乙酰胺(328mg，1.00mmol)的乙醇(10mL)溶液加入中间体1e(346mg，1.05mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓n-水合物(DMT-MM)(494mg，1.30mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将氯化铵饱和水溶液加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取三次。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至10/90)，得到标题化合物(633mg，收率：98.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.19-8.16 (2H, m), 7.48-7.38 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (2H, s), 3.74(2H, q, J = 6.1 Hz), 3.64 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s),3.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.29 (2H, s), 1.08 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 640[(M+H)+].
(步骤7) N-(4-{[5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺
向步骤6中合成的5-氯-N-{2,2-二甲基-4-[(1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(625mg，0.976mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中加入甲醇(3.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.93mL，2.93mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15.5小时。在减压下浓缩后，将水加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将获得的固体悬浮在乙醚中，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(430mg，收率：80.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.15 (1H, d,J= 2.4 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz),5.33 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.11-3.06(5H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 544[(M+H)+].
(步骤8) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺
向步骤7合成的N-(4-{[5-(2-氨基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(425mg，0.781mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入37％甲醛水溶液(0.352mL，380mg，4.69mmol)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(993mg，4.69 mmmol)和乙酸(0.268mL，281mg，4.69mmol)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(YamazenCorp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至15/85)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙醚固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(408mg，收率：91.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d,J= 3.1 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz),5.33 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.86-2.82(2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 572[(M+H)+].
下列实施例29至31的化合物分别以与上述相同的方式合成，并且在表12中示出。
[表12]
(实施例33) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[2-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式51]
(步骤1) N-{2-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将实施例10的步骤6合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.800g，2.41mmol)悬浮于甲苯(20mL)。向该悬浮液加入己烷-2,5-二酮(0.330g，2.89mmol)和甲苯磺酸一水合物(0.0137g，0.0722mmol)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后通过加入碳酸氢钠饱和水溶液分离为水层和有机层。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0)，得到标题化合物(1.09g，定量)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 5.85 (2H, s),4.62 (1H, br s), 3.26-3.21 (5H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (6H, s),1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 411 [(M+H)+].
(步骤2) N-{2-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将在步骤1中合成的N-{2-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)。在水冷却下向该溶液中加入氢化钠(60％油)(0.127g，3.17mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将甲基碘(0.591mL，1.35g，9.50mmol)加入到该反应溶液中，并且将混合物在60℃搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，然后，向其中加入氯化铵饱和水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。该萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷= 0/100至20/80)，得到标题化合物(0.453g，收率：44.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 5.85 (2H, s),3.42-3.14 (5H, m), 2.83-2.62 (5H, m), 2.05 (6H, s), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 425 [(M+H)+]。
(步骤3) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将在步骤2中合成的N-{2-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.450g，1.06mmol)溶于乙醇(8.0mL)。向该溶液中依次加入盐酸羟胺(1.47g，21.2mmol)，三乙胺(1.47mL，1.07g，10.6mmol)和水(2.0mL)，并将该混合物在100℃下在密封的钢管中加热搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，并将碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷= 0/100至10/90)，得到标题化合物(0.256g，收率：70.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.38 (4H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 3.45 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.05-2.66 (8H, m), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 347 [(M+H)+]。
随后以与实施例10的步骤7以及实施例11的步骤1和2同样的方式合成下列实施例33至35的化合物并在表13中示出。
[表13]
(实施例36) 5-氯-2-乙氧基-N-{4-[(5-{2-[2-氟乙基(甲基)氨基]乙基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}苯甲酰胺
[式52]
(步骤1) 5-氯-2-乙氧基-N-{4-[(5-{2-[2-氟乙基(甲基)氨基]乙基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}苯甲酰胺
向实施例33中合成的5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[2-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺(100mg，0.184mmol)加入异丙醇(1.0mL)，1,4-二烷(1.0mL)，1-氟-2-碘乙烷(48.1mg，0.277mmol)和碳酸钾(38.3mg， 0.277mmol)，并将该混合物在100℃在密封管中搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至12/88)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙酸乙酯和乙醚固化。在减压下蒸馏除去有机溶剂，然后将固体悬浮在乙醚中，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(26.0mg，收率：24.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d,J= 3.1 Hz), 7.46-7.37 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz),4.62 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.50 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),3.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (3H, s), 2.89-2.76 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.27(2H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z :588[(M+H)+]。
以下实施例37的化合物以与上述相同的方式进行合成，并在表14中示出。
[表14]
下列实施例38和39的化合物以与实施例27相同的方式合成并在表15中示出。
[表15]
(实施例40) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-乙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式58]
(步骤1) N-[2-(4-氨基-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基] -2,2,2-三氟乙酰胺
通过使用乙基碘代替实施例28的步骤3的甲基碘，并随后进行与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.28 (1H, m),3.63-3.62 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (2H, br s), 2.79 (2H, t, J= 6.7 Hz), 0.71 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
以下实施例40至42的化合物随后以与实施例28的步骤6-8相同的方式合成并在表16中示出。
[表16]
(实施例43) 5-氯-N-[4-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氧代-1-苯基-2-(三氘甲基)吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式59]
(步骤1) N-{2-[4-氨基-5-氧代-1-苯基-2-(三氘甲基)吡唑-3-基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
通过使用甲基碘-d3代替实施例28的步骤3的甲基碘，并随后进行与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, br s), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H,m), 3.66 (2H, q, J= 6.3 Hz), 3.02 (2H, br s), 2.84 (2H, t, J = 6.4 Hz).
MS m/z: 332 [(M+H)+]。
以下实施例43和44的化合物随后以与实施例66的步骤7至9同样的方式合成并在表17中示出。
[表17]
(实施例45) 5-氯-N-[4-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(2-氟苯基)-2-甲基-5-氧代吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式60]
(步骤1) N-{2-[4-氨基-1-(2-氟苯基)-2-甲基-5-氧代吡唑-3-基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
通过使用2-氟苯肼盐酸盐代替实施例28的步骤2的苯肼，随后进行与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.43 (2H, dt, J = 5.1, 6.8Hz), 3.32 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz)。
随后以与实施例28的步骤6至8同样的方式合成下列实施例45和46的化合物并在表18中示出。
[表18]
(实施例47) 5-氯-N-(4-{[1-(6-氯-2-吡啶基)-3-(2-二甲基氨基)乙基]-2-甲基-5-氧代吡唑-4-基}氨基-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式62]
(步骤1) N-{2-[4-氨基-1-(6-氯-2-吡啶基)-2-甲基-5-氧代吡唑-3-基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
通过使用(6-氯-2-吡啶基)肼代替实施例28的步骤2的苯肼，并随后与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.67 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.11 (3H,s), 2.99 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 6.1 Hz)。
以下实施例47的化合物随后以与实施例66的步骤7-9相同的方式合成并在表19中示出。
[表19]
(实施例48) 5-氯-N-[4-({5-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式63]
(步骤1) N-[(1R)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸代替实施例10的步骤1的3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，随后进行与实施例10相同的反应直至步骤6，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 4.74 (1H, s),4.00-3.93 (1H, m), 3.11 (2H, s), 2.89-2.82 (4H, m), 2.63 (1H, dd, J = 14.6,7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :347[(M+H)+]。
随后以与实施例10的步骤7和实施例11的步骤1和2同样的方式合成以下实施例48至50的化合物并在表20中示出。
[表20]
(实施例51) 5-氯-N-[4-({5-[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式64]
(步骤1) (5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氧代己酸乙酯
将(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(25.0g，115mmol)溶于四氢呋喃(575mL)。向该溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(20.5g，127mmol)，丙二酸单乙酯钾(21.5g，127mmol)和氯化镁(12.1g，127mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将1N盐酸加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(32.5g，收率：98.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.16 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.50-3.41(2H, m), 2.84-2.68 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31-1.25 (3H, m), 1.23-1.20 (3H,m)。
(步骤2) N-[(1S)-1-甲基-2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向在步骤1中合成的(5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氧代己酸乙酯(13.1g，48.0mmol)的甲苯(250mL)溶液中加入苯肼(4.72mL，5.19g，48.0mmol)，并将该混合物在加热下搅拌3小时至回流，同时将产生的水除去。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷= 9/91至30/70)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙醚和二异丙醚固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(10.7g，收率：70.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.9 Hz),7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54-4.52 (1H, m), 4.04 (1H, s), 3.73 (1H, d, J =23.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 23.1 Hz), 2.68-2.56 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.28(3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :318 [(M+H)+]。
(步骤3) N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向步骤2合成的N-[(1S)-1-甲基-2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.7g，33.7mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(8.60mL，6.54g，50.6mmol)和三氟甲磺酸甲酯(5.34mL，7.75g，47.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 0/100至12/88)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙醚固化。在减压下蒸馏除去有机溶剂，然后，将固体悬浮于异丙醚，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(7.00g，收率：62.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.31-7.27 (1H,m), 5.44 (1H, s), 4.57-4.56 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.89-2.84 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :332 [(M+H)+]。
(步骤4) 2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺
在冰冷却下向步骤3中合成的N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.00g，18.1mmol)加入乙醇(6.0mL)和4N盐酸/1,4-二烷(60mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(90mL)，然后在冰冷却下加入三乙胺(12.6mL，9.17g，90.5mmol)，然后加入三氟乙酸酐(5.04mL，7.60g，36.2mmol)，并将该混合物在冰冷却下搅拌4.5小时。向反应溶液中进一步加入三乙胺(7.58mL，5.50g，54.3mmol)和三氟乙酸酐(5.04mL，7.60g，36.2mmol)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至15/85)。在减压下浓缩后，将得到的固体悬浮于异丙醚，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(5.25g，收率88.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 5.30 (1H, s), 4.24-4.13 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J= 14.9, 7.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J= 15.2, 6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :328 [(M+H)+]。
(步骤5) 2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺
向步骤4中合成的2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺(5.25g，16.0mmol)的三氟乙酸(80mL)溶液加入浓硝酸(3.09mL，4.33g，48.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将冰水加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过加入乙酸乙酯和乙醚固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(4.00g，收率：67.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.56-7.50 (3H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.48-3.36 (5H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+]。
(步骤6) N-[(1S)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-甲基乙基]2,2,2-三氟乙酰胺
向步骤5合成的2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]乙酰胺(4.00g，10.7mmol)的甲醇(100mL)溶液加入10％钯碳催化剂(1.50g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌3.75小时。用氮气吹扫后，将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。得到的残余物通过加入乙酸乙酯和乙醚固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(3.33g，收率：90.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J= 6.1 Hz), 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 3.09 (2H, s), 2.89-2.74 (5H, m), 1.33 (3H,d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+]。
以下实施例51至54的化合物随后以与实施例28的步骤6-8相同的方式合成并在表21中示出。
[表21]
(实施例55) N-(4-{[5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
[式65]
(步骤1) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-1,1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用实施例59步骤1合成的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸乙酯代替实施例10步骤1的3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，随后进行与实施例10相同的反应直至步骤6，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.26-7.22 (1H, m), 4.66 (1H, s), 3.22 (2H, s), 2.97 (2H, s), 2.80 (3H, s),1.45 (9H, s), 1.43 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 361 [(M+H)+]。
随后以与实施例10的步骤7和实施例11的步骤1和2同样的方式合成以下实施例55至58的化合物并在表22中示出。
[表22]
(实施例59) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[2-甲基-2-(甲基氨基)丙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式66]
(步骤1) 3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸乙酯
将3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐(10.5g，57.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。向该溶液中加入三乙胺(8.19mL，5.95g，58.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.41g，43.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌71.7小时。将水加入到反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 98/2至50/50)，得到标题化合物(10.4g，收率：73.7％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (1H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H,s), 1.43 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
(步骤2)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸
将在步骤1中合成的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(10.4g，42.5mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向其中加入甲醇(50 mL)，将混合物进一步搅拌3小时。将有机溶剂在减压下蒸馏除去。向得到的水溶液加入1N盐酸(120mL)，接着用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(10.2g，收率：99.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 2.73 (2H, br s), 1.45 (9H, s), 1.40(6H, s).
MS (APCI) m/z : 216 [(M-H)-]。
(步骤3) N-[1,1-二甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]2,2,2-三氟乙酰胺
通过使用步骤2合成的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸代替实施例51的步骤1的(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，随后进行与实施例51相同的反应直至步骤4，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.28 (3H, m), 7.01 (1H, brs), 5.41 (1H, s), 3.06 (2H, s), 3.04 (3H, s), 1.48 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 342 [(M+H)+]。
(步骤4) N-[1,1-二甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
将在步骤3中合成的N-[1,1-二甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]2,2,2-三氟乙酰胺(4.24g，12.4mmol)溶于乙腈(120mL)。向该溶液中加入碳酸钾(2.58g，18.6mmol)，四正丁基溴化铵(0.40g，1.24mmol)和甲基碘(7.73mL，17.6g，124mmol)，并将该混合物在80℃搅拌18小时。冷却到室温后，进一步向其中加入甲基碘(3.87mL，8.82g，62.1mmol)，并且将混合物在80℃下再次搅拌8小时。在冷却到室温后，将水加入到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/10％甲醇-乙酸乙酯= 50/50至40/60)，得到标题化合物(2.56g，收率：58.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 5.50 (1H, s),3.25 (2H, s), 3.05 (3H, s), 3.02 (3H, br s), 1.60 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)+]。
(步骤5) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-1,1-二甲基乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
通过使用步骤4合成的N-[1,1-二甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺，代替实施例66步骤4的2,2,2-三氟-N- [2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺，随后进行与实施例66相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.19 (4H, brs), 3.00 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.61 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 371 [(M+H)+]。
随后以与实施例28的步骤6和7同样的方式合成以下实施例59至61的化合物并在表23示出。
[表23]
(实施例62) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基吡唑-4-基}氨基)-2,2-二(氟甲基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式67]
(步骤1) N-{2,2-二(氟甲基)-4-[(1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯
将通过J. Med. Chem. 2011, 54, 7030-7054中描述的方法制备的3-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-4-氟-3-(氟甲基)丁酸乙酯(0.295g，1.00mmol)溶于1,4-二烷(8.0mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并将该混合物搅拌12小时。将反应溶液通过加入1N盐酸(2.0mL)中和，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，将得到的粗甲酸溶于乙腈(5.0mL)。向该溶液中加入在实施例28步骤5合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(0.328g，1.00mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉n-水合物(DMT-MM)(0.651g，2.00mmol)，并将该混合物搅拌18小时。将反应溶液通过加入1N盐酸(2mL)中和，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 50/50至10/90)，得到标题化合物(0.529g，收率：92.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.48 (1H, br s), 7.52-7.46 (2H, m),7.39-7.31 (3H, m), 5.02 (1H, br s), 4.55-4.49 (2H, m), 4.43-4.37 (2H, m),3.75-3.69 (2H, m), 3.47-3.43 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.42(2H, s), 1.44 (9H, s)。
(步骤2) N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基吡唑-4-基}氨基)-2,2-二(氟甲基)-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯
将在步骤1中合成的N-{2,2-二(氟甲基)-4-[(1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.529g，0.910mmol)溶于1,4-二烷(10mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)，并将该混合物搅拌12小时。将反应溶液通过加入1N盐酸(4.0mL)中和，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，将得到的粗胺形式溶于甲醇(6.0mL)。向该溶液中加入37％甲醛(0.388mL，4.55mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.960g，4.55mmol)，并将该混合物搅拌3小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 10/90至30/70)所得粗产物，得到标题化合物(0.255g，收率：55.0％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, br s), 7.48-7.39 (4H, m), 7.32-7.27 (1H,m), 5.31-5.26 (1H, m), 4.59-4.52 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 3.43-3.37 (2H,m), 3.11 (3H, s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.32(6H, s), 1.44 (9H, s)。
(步骤3) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基吡唑-4-基}氨基)-2,2-二(氟甲基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
将在步骤2中合成的N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基吡唑-4-基}氨基)-2,2-二(氟甲基)-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.250g，0.490mmol)溶于4N盐酸的1,4-二烷(5.0mL)溶液，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，将得到的粗胺形式悬浮在二氯甲烷(5.0mL)中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.342mL，0.298g，2.95mmol)和5-氯-2-乙氧基苯甲酰氯(0.139g，0.640mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至10/90)所得粗产物，得到标题化合物(0.174g，收率：60.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, s), 8.45-8.40 (1H, m), 8.18 (1H, s), 7.48-7.37 (5H, m), 6.91 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.67-4.57 (2H, m), 4.54-4.46 (2H, m),4.23-4.16 (2H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.52 (4H, t, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 592 [(M+H)+]。
(实施例63) 5-氯-N-[4-({5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式68]
(步骤1) N- [3-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用4-(叔丁氧羰基氨基)丁酸代替实施例10步骤1中的3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，并随后进行与实施例10相同的反应直到步骤6，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 3.25-3.17 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.89-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s)。
随后以与实施例10的步骤7和实施例11的步骤1和2同样的方式合成以下实施例63至65的化合物并在表24中示出。
[表24]
(实施例66) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式69]
(步骤1) 4-甲基-3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯
在冰冷却下向按照European Journal of Organic Chemistry, 2012, 29, 5774-5788描述的方法合成的N-三氟乙酰基-β-氨基异丁酸(5.00g，25.1mmol)的四氢呋喃(125mL)溶液加入1,1'羰基二咪唑(4.48g，27.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在另一个反应容器中，将丙二酸单乙酯钾(4.70g，27.6mmol)和氯化镁(2.87g，30.1mmol)悬浮于四氢呋喃(125mL)。在冰冷却下向该悬浮液中加入三乙胺(4.20mL，3.05g，30.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。然后，向其中在1小时内逐滴加入上述反应溶液。将反应溶液在室温下搅拌16小时，然后向其中加入水，并用浓盐酸将使该混合物呈酸性。用乙酸乙酯萃取萃取三次后，有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 17/83至38/62)，得到标题化合物(3.94g，收率：58.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.24-4.18 (2H, m), 3.60-3.44 (4H, m),3.07-2.98 (1H, m), 1.30-1.18 (6H, m).
MS (APCI) m/z :270 [(M+H)+]。
(步骤2) 2,2,2-三氟-N- [2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺
向在步骤1中合成的4-甲基-3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯(3.94g，14.6mmol)的甲苯(70mL)溶液加入苯肼(1.44mL，1.58g，14.6mmol)，并将该混合物在加热下搅拌4小时至回流，同时将产生的水除去。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷= 9/91至30/70)。在减压下浓缩后，将残余物通过加入乙醚固化。在减压下蒸馏除去有机溶剂，然后，将固体悬浮于异丙醚，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(3.04mmol，收率：66.3％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.55 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.72-7.69 (2H, m),7.45-7.41 (2H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.43 (1H, s), 3.48-3.27 (2H, m, +H2O),3.00-2.91 (1H, m), 1.17 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 314 [(M+H)+]。
(步骤3) 2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺
向在步骤2合成的2,2,2-三氟-N-[2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺(3.04g，9.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液加入甲基碘(3.02mL，6.89g，48.5mmol)，并将该混合物在100℃在密封管中搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后再向其中加入甲基碘(1.81mL，4.13g，29.1mmol)，并将该混合物在密封管中在100℃再搅拌3.75小时。将反应溶液冷却至室温，然后，将碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至10/90)。在减压下浓缩后，将得到的固体悬浮于乙醚，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(2.63g，收率：82.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.36-7.33 (3H, m),5.11 (1H, s), 3.56-3.49 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.69-2.62(1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)+].
(步骤4) 2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺
向在步骤3中合成的2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺(2.63g，8.04mmol)的三氟乙酸(40mL)溶液加入浓硝酸(1.55mL，2.17g，24.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将冰水加入到反应溶液中，并且通过过滤收集沉积的固体并干燥，得到标题化合物(2.55g，收率：85.2％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.63-7.53 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.41 (3H, s), 1.43 (3H,d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+]。
(步骤5) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66a)
将在步骤4合成的2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-4-硝基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺(2.55g，6.85mmol)的甲醇(300mL)悬浮液加热至50℃以获得均匀的混合物。然后，向其中加入10％钯碳催化剂(1.00g)，并且将混合物在50℃在氢气氛下搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后，将反应体系用氮气吹扫。反应液过滤后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯和乙醚固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(中间体66a)(1.85g，收率：78.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m),3.74-3.58 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.96 (2H, s), 2.87 (3H, s), 1.37 (3H,d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+]。
(步骤6) N-[(2S)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66b)和N-[(2R)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66c)
将在步骤5中合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66a)(5.26g，15.4mmol)通过手性柱色谱法拆分(CHIRALPAK IC，乙醇/己烷= 1/1)，得到各自为固体的N-[(2S)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66b)(2.48g，收率：47.1％，> 99％ee)，和为固体的N-[(2R)-2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66c)(2.58g，收率：49.0％，> 99％ee)。
中间体66b
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m),3.75-3.64 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 +94.9 (c = 1.01, MeOH)。
通过使用(2S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸，以与实施例51步骤1-6相同的方式进行合成，中间体66b被证实是(S)形式。
中间体66c
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.47-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m),3.75-3.63 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 -95.0 (c = 1.00, MeOH)。
通过使用(2R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸，以与实施例51步骤1-6相同的方式进行合成，中间体66c被证实是(R)形式。
[式70]
(步骤7) 5-氯-N-{2,2-二甲基-4-[(1-甲基-5-{1-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}-2-乙氧基苯甲酰胺
将中间体1a(1.91g，6.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。向该溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(2.74g，7.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.25mL，0.93g，7.20mmol)，并将该混合物在室温下搅拌。向其中加入在步骤5中合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体66a)(2.05g，6.00mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/→乙酸乙酯/甲醇= 30/70至0/100→100/0至80/20)，得到标题化合物(3.02g，收率：78.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, s), 8.98-8.96 (1H, br m), 8.44 (1H, t, J =6.8 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.93(1H, d, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 3.76-3.71(1H, m), 3.55-3.40 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.33 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.21(1H, d, J = 12.7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz),1.17 (3H, s), 1.11 (3H, s)。
(步骤8) N-(4-{[5-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
将在步骤7中合成的5-氯-N-{2,2-二甲基-4-[(1-甲基-5-{1-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-氧代丁基}-2-乙氧基苯甲酰胺(3.02g，4.73mmol)溶于乙醇(20mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将水加入到所获得的残余物中，接着用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(2.44g，收率：95.2％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d,J = 3.0 Hz), 7.43-7.40 (5H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz),4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J=14.0, 6.7 Hz), 3.21-3.15 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 2.28 (1H,d, J = 12.8 Hz), 2.21 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.14 (3H, s)。
(步骤9) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
将在步骤8中合成的N-(4-{[5-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺(2.44g，4.50mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(15mL)。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.82g，18.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌。将37％甲醛水溶液(5.0mL)加入其中。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/→乙酸乙酯/甲醇= 30/70至0/100→100/0至80/20)。浓缩溶剂，然后，将残余物通过加入乙酸乙酯/乙醚固化。将固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(2.02g，收率：78.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.18 (1H, d,J= 3.1 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz),4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J =14.0, 6.7 Hz), 3.14 (3H, s), 3.09-3.00 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J= 12.2, 7.0Hz), 2.58 (1H, dd, J= 12.2, 7.9 Hz), 2.30 (6H, s), 2.24 (2H, d, J = 3.1 Hz),1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.15 (3H,s)。
MS (APCI) m/z :570 [(M+H)+]。
以下实施例67至75的化合物分别以与上述相同的方式合成，并且在表25中示出。
[表25-1]
[表25-2]
(实施例76) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式71]
(步骤1) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
通过使用实施例66步骤3中合成的2,2,2-三氟-N- [2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺，代替实施例59步骤4的N-[1,1-二甲基-2-(2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]2,2,2-三氟乙酰胺，随后进行与实施例59相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.42 (4H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 3.82 (1H, dd,J = 13.4, 6.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 13.4, 9.2 Hz), 3.35-3.26 (1H, m), 3.16-3.10 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+]。
随后以与实施例66的步骤7和8同样的方式合成以下实施例76至78的化合物并在表26中示出。
[表26]
(实施例79) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)-1-甲氧基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式72]
(步骤1) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺 (中间体79a)
通过使用通过在US2007/72934A1描述的方法制备的3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基丙酸代替实施例51步骤1的(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，并随后进行与实施例51相同的反应直至步骤6，得到为固体的标题化合物(中间体79a)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd,J = 7.9, 4.3 Hz), 3.92-3.86 (1H, m), 3.60-3.46 (6H, m), 2.84 (3H, s).
MS (APCI) m/z :359 [(M+H)+]。
(步骤2) (-)-N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间79b)和(+)-N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体79c)
将在步骤1中合成的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体79a)(3.08g，8.86mmol)通过手性柱色谱法拆分(CHIRALPAK IC，乙醇/己烷= 1/1)，得到各自为固体的(-)-N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺 (中间体79b)(1.51g，收率：49.0％)，和为固体的(+)-N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺 (中间体79c)(1.49g，收率：48.4％)。
中间体79b
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J =7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.88 (1H, m), 3.59-3.51 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.85 (3H,s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D 20 -37.4 (c = 1.00, MeOH).
中间体79c
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J =7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.87 (1H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.84 (3H,s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D 20 +37.7 (c = 1.01, MeOH)。
随后以与实施例66的步骤7-9相同的方式合成以下实施例79至83的化合物并在表27中示出。
[表27-1]
[表27-2]
(实施例84) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式73]
(步骤1) 2-氰基-2-甲基丙酸叔丁酯
在冰冷却下向在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的叔丁基氰基乙酸叔丁酯(12.5g，88.6mmol))溶液中加入碳酸钾(42.8g，310mmol)和甲基碘(19.3mL，44.0g，310mmol，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，向滤液中加入水，随后用乙醚萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 0/100至17/83)，得到标题化合物(13.6g，收率：90.4％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 1.51 (9H, s)。
(步骤2) 3-氨基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯
向在步骤1中合成的2-氰基-2-甲基丙酸叔丁酯(13.6g，80.1mmol)的乙醇(150mL)溶液加入4％氨/甲醇(50mL)溶液和氧化铝(4.50g)上的5％铑，并将该混合物在氢气氛下搅拌15小时。然后，再向其中加入氧化铝(4.50g)上的5％铑，并将该混合物在氢气氛下搅拌10小时。用氮气吹扫后，将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。然后，将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/99至10/90)，得到为油状物的标题化合物(14.8g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (2H, s), 1.45 (9H, s), 1.12 (6H, s)。
(步骤3) 2,2-二甲基-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸叔丁酯
在冰冷却下向在步骤2中合成的3-氨基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13.9g，80.1mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(27.2mL,20.7g,160mmol)和三氟乙酸酐(13.4mL20.2g，96.1mmol)，并将混合物在相同的温度下如上述搅拌1小时。然后，进一步向其中加入N,N-异丙基乙胺(6.81mL，5.17g，40.0mmol)和三氟乙酸酐(5.57mL，8.41g，40.0mmol)，并将混合物在相同的温度下如上述搅拌30分钟。将水加入到该反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。有机层依次用1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液，和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 0/100至18/82)，得到标题化合物(17.5g，收率：80.9％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (1H, br s), 3.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.46 (9H,s), 1.18 (6H, s)。
(步骤4) 2,2-二甲基-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸
在冰冷却下向在步骤3中合成的2,2-二甲基-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸叔丁酯(17.5g，64.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入水(0.1mL)和三氟乙酸(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将乙酸乙酯加入到残余物中。有机层用水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以获得为油状物的标题化合物(14.3g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, br s), 6.97 (1H, br s), 3.50 (2H, d, J =6.1 Hz), 1.30 (6H, s)。
(步骤5) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-吡唑-3-基)-2-甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺
通过使用步骤4合成的2,2-二甲基-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸代替实施例28步骤1的N-三氟乙酰基-β-丙氨酸，并随后进行实施例28步骤1至步骤5相同的反应，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 7.51-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m),3.68 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.43 (6H, s).
MS (APCI) m/z :357 [(M+H)+]。
以下实施例84的化合物随后以与实施例66步骤7至9相同的方式的合成并在表28中示出。
[表28]
(实施例85) (+)-/(-)-5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺
[式74]
(步骤1) (+)-N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(中间体85a)和(-)-N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(中间体85b)
将在实施例1步骤2合成的N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(5.81g，17.0mmol)通过手性柱色谱法拆分(CHIRALCEL OD-H，乙醇/己烷= 1/1)，得到各自为固体的(+)-N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(中间体85a)(2.94g，收率：50.6％)，和为固体的(-)-N-[1-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(中间体85b)(2.71g，收率：46.6％)。
中间体85a
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J =7.1 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.1Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 +211.4 (c = 1.02, MeOH).
中间体85b
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J =7.1 Hz), 3.32 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.1Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 -203.1 (c = 1.04, MeOH).
以下实施例85和86的化合物随后以与实施例66步骤7和8相同的方式的合成并在表29中示出。
[表29]
(实施例87) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)-1,2-二甲基丙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式75]
(步骤1) 3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3-二甲基丁酸甲酯
向3-氨基-2,3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐(5.00g，27.5mmol)的1,4-二烷(75mL)悬浮液中加入水(75mL)，碳酸钠(5.83g，55.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.21g，33.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌17小时。在减压下蒸馏除去有机溶剂，然后，用乙酸乙酯对残余物萃取3次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/己烷= 0/100至20/80)，得到标题化合物(5.16g，收率：76.4％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.86 (1H, s), 3.68 (3H, s), 3.09 (1H, q, J = 7.3Hz), 1.43 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.32 (3H, s),, 1.14 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
(步骤2) 3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3-二甲基丁酸
向在步骤1中合成的3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3-二甲基丁酸甲酯(5.16g，21.0mmol)的四氢呋喃(130mL)溶液加入甲醇(63mL)和1N氢氧化钠水溶液(63.1mL，63.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌88小时。减压蒸馏除去有机溶剂，然后将水加入到残余物中，并用乙醚洗涤该混合物两次。通过加入1N盐酸使水层呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(4.03g，收率：82.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (1H, q, J= 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.37 (3H, s),1.33 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(步骤3) N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-1,1-二甲基丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
通过与实施例51相同的反应，使用在步骤2中合成的3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3-二甲基丁酸，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m),2.99-2.83 (6H, m), 1.64 (3H, s), 1.53-1.50 (6H, m).
MS (APCI) m/z :371 [(M+H)+]。
以下实施例87的化合物随后以与实施例66步骤7至9相同的方式的合成并在表30中示出。
[表30]
(实施例88) 5-氯-N-[4-({5-[4-(二甲基氨基)丁基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式76]
(步骤1) N-[4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用5-(叔丁氧羰基氨基)戊酸代替实施例10步骤1的3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸，随后进行与实施例10相同的反应直至步骤6，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 4.62 (1H, brs), 3.26-3.16 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.7Hz), 1.74-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s)。
随后以与实施例10的步骤7和实施例11的步骤1和2同样的方式合成以下实施例88至90的化合物并在表31中示出。
[表31]
(实施例91) 5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-3-氟-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式77]
通过用中间体1n代替实施例28步骤6的中间体1e，随后进行与实施例28相同的反应直到步骤8，合成标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, br d, J= 3.6 Hz), 8.28 (1H, br t, J = 6.4Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49-7.34 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.89(1H, d, J = 9.1 Hz), 4.84 (1H, d, J= 48.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz),3.79-3.71 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.11 (3H, s), 2.82 (2H,t, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 574 [(M+H)+]。
(实施例92) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-乙氧基-4-氟苯甲酰胺
[式78]
(步骤1) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-乙氧基-4-氟苯甲酰胺
将4-氨基安替比(0.203g，1.00mmol)和中间体1c (0.332g，1.00mmol)溶于乙醇(10mL)。向该溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)(0.354g，1.20mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在减压下蒸馏除去反应溶液中的溶剂，将水和碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取。用1N盐酸和饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 30/70至0/100→100/0至80/20)，得到标题化合物(0.220g，收率：42.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, t,J = 6.6 Hz), 7.46-7.41 (4H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 10.7 Hz),4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.09 (3H, s), 2.27 (5H,s), 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 517 [(M+H)+]。
(实施例93) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式79]
(步骤1) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-乙氧基苯甲酰胺
将4-氨基安替比(0.142g，0.701mmol)和中间体1a (0.200g，0.637mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。向该溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.315g，0.828mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.167mL，0.123g，0.959mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水和碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇= 99/1至90/10)，得到的标题化合物(0.272g，收率：85.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.23 (1H,d, J= 2.7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.30-7.26(1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J =6.7 Hz), 3.11 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.54 (3H, t, J= 6.9 Hz),1.14 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+]。
以与实施例92或93相同的方式合成以下实施例94至107的化合物，并在表32中示出。
[表32-1]
[表32-2]
[表32-3]
(实施例108) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰胺
[式80]
(步骤1) 5-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
将5-氯水杨酸甲酯(0.933g，5.00mmol)溶于二氯甲烷(8.0mL)。向该溶液中加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(1.77mL，1.67g，10.0mmol)，并将该混合物在0℃搅拌。将N,N-二异丙基乙胺(2.83mL，2.02g，20.0mmol)逐渐加入其中。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0至85/15)，得到标题化合物(0.747g，收率：47.2％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=8.3 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.00 (9H, s)。
(步骤2) 4-{[5-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰基]氨基} -3,3-二甲基丁酸
随后通过与中间体1a合成的步骤4-6相同的反应，使用步骤1合成的5-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.19-8.19 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.43 (2H, d, J= 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.11 (6H, s), 0.97 (2H, t, J =8.3 Hz), 0.00 (9H, s)。
(步骤3) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰胺
通过与实施例2步骤1相同的反应，使用步骤2中合成的4-{[5-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰]氨基}-3,3-二甲基丁酸代替4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.47-7.42 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.30-7.28 (1H,m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.58(2H, d, J= 6.6 Hz), 3.10 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.13 (6H, s),0.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 0.01 (9H, s)。
(步骤4) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-羟基苯甲酰胺
将在步骤3中合成的5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰胺(1.26g，2.11mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。向该溶液中加入四正丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(6.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时，然后在60℃下搅拌3小时。使反应溶液回到室温，并且在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷→乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷= 67/28/5至0/95/5→95/0/5至76/19/5)纯化，得到标题化合物(0.728g，收率：73.3％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.75 (1H, s), 9.01 (1H, br s), 8.64 (1H, s), 7.67(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.12 (3H, s), 2.42 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.05(6H, s).
MS (ESI) m/z : 471 [(M+H)+]。
(步骤5) 5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰胺
将在步骤4中合成的5-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-羟基苯甲酰胺(0.131g，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)。向该溶液中加入碳酸铯(0.132g，0.41mmol)和3-甲苯磺酰基氧基氧杂环丁烷(0.124g，0.54mmol)，并将该混合物在65℃反应6小时。向其中进一步加入3-甲苯磺酰基氧基氧杂环丁烷(0.100gg，0.44mmol)，并将该混合物在80℃反应20小时。使反应溶液回到室温，并将水加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(BiotageJapan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷→乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷=67/28/5至0/95/5→95/0/5至81/14/5)并浓缩，将获得的固体悬浮于乙酸乙酯中，然后通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(0.096g，收率：67.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, t,J = 6.8 Hz), 7.46-7.42 (4H, m), 7.35-7.33 (1H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.40(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.35-5.30 (1H, m), 5.02-5.01 (2H, m), 4.85-4.83 (2H, m),3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.13 (6H,s).
MS (ESI) m/z : 527 [(M+H)+]。
(实施例109) 6-氯-N-{4-[1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-甲酰胺
[式81]
(步骤1) O8甲基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4,8-二甲酸O4叔丁酯
向按照Chem. & Pharm. Bull., 1996, 44, 11, 2051-2060描述的方法合成的6-氯-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-甲酸甲酯(0.485g，2.01mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯(0.526g，2.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0245g，0.201mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至74/26)，得到标题化合物(0.421g，收率：61.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.39-4.32(1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.4, 7.9Hz), 1.54 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 342 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-叔丁氧羰基氨基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-甲酸
向步骤1中合成的O8甲基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4,8-二甲酸O4叔丁酯(1.21mmol，0.415g)的四氢呋喃(8mL)溶液加入甲醇(3.7mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.64mL，3.64mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.397g，收率：95.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.59-4.51(1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 8.2 Hz),1.56 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 328 [(M+H)+]。
(步骤3) 6-氯-8-[(4-乙氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁基)氨基甲酰基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯
通过与中间体3f合成的步骤2相同的反应，使用4-叔丁氧羰基氨基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-甲酸代替步骤2合成的6-氯-2-甲基喹啉-8-甲酸，得到标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz),3.47-3.34 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.4, 8.5 Hz), 2.27 (2H, s), 1.55 (9H,s), 1.47 (3H, d, J= 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 469 [(M+H)+]。
(步骤4) 4-[(4-叔丁氧羰基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸
向步骤3合成的6-氯-8-[(4-乙氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁基)氨基甲酰基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯(0.440mg，0.938mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中加入甲醇(3.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.81mL，2.81mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到作为固体的标题化合物(0.420g，定量)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.10 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.86 (1H,s), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.4, 2.4Hz), 3.30-3.16 (3H, m), 2.18 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.34 (3H, d, J= 6.1 Hz),0.99 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 441 [(M+H)+]。
(步骤5) 6-氯-8-({4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯
通过与实施例93步骤1相同的反应，使用步骤4合成的4-[(4-叔丁氧羰基-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸，代替4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.89 (2H, d,J= 3.1 Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.47-4.39 (1H, m), 4.24(1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J= 14.0, 6.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 8.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30-2.23(5H, m), 1.54 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 626 [(M+H)+]。
(步骤6) 6-氯-N-{4-[1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-甲酰胺
向步骤5合成的6-氯-8-({4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯(0.589g，0.941mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入催化量的水和三氟乙酸(5.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用二氯甲烷萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(YamazenCorp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 100/0至89/11)。在减压下浓缩后，将得到的残余物用乙酸乙酯固化。固体通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(0.429g，收率：86.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.21 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.46-7.40(5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.36-4.29 (2H, m), 3.56(2H, d, J = 7.3 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.26(5H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 526 [(M+H)+]。
(实施例110) 6-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2,4-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-甲酰胺
[式82]
(步骤1) 6-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2,4-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-甲酰胺
随后通过与实施例109步骤3至5同样的方式合成，使用根据Chem. & Pharm. Bull.,1996, 44, 11, 2051-2060描述的方法合成的6-氯-2,4-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-8-甲酸，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.49-7.38(5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.47-4.40 (1H, m),3.62-3.50 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J= 11.9, 2.7 Hz), 3.13-3.08 (4H, m), 2.90(3H, s), 2.27-2.26 (5H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, d, J = 1.8Hz).
MS (ESI) m/z : 540 [(M+H)+]。
(实施例111) 6-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酰胺
[式83]
(步骤1) 4-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸乙酯
将在中间体1a合成的步骤2中合成的4-氨基-3,3-二甲基丁酸乙酯盐酸盐(2.50g，12.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)。向该溶液中加入三乙胺(2.65mL，1.93g，19.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.17g，19.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 2/98-15/85)，得到标题化合物(2.30g，收率：69.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.90 (1H, br s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.04(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz),0.99 (6H, s)。
(步骤2) 4-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸
将在步骤1中合成的4-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸乙酯(2.30g，8.87mmol)溶于乙醇(80mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(26.6mL，26.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，和将1N盐酸(28.0mL，28.0mmol)加入到残余物中，随后用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂，以获得为油状物的标题化合物(2.20g，定量)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 3.07 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.25(2H, s), 1.46 (9H, s), 1.02 (6H, s).
MS (EI) m/z : 231 (M+)。
(步骤3) N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例93步骤1相同的反应，使用步骤2合成的4-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，代替4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, br s), 7.48-7.38 (4H, m), 7.31-7.27 (1H,m), 5.21 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.24(3H, s), 2.22 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.02 (6H, s)。
(步骤4) 4-氨基-N-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐
将在步骤3中合成的N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯(9.10g，19.3mmol)溶于1,4-二烷(50mL)。向该溶液中加入4N盐酸/1,4-二烷(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌88小时。将所得固体通过过滤收集，依次用1,4-二烷和乙醚洗涤，然后干燥，得到为固体的标题化合物(6.81g，定量)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.34 (1H, s), 8.03 (3H, br s), 7.54-7.48 (2H, m),7.38-7.30 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.37 (2H, s), 2.14(3H, s), 1.05 (6H, s)。
(步骤5) 2-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯
将2-氨基-3-羟基苯甲酸(2.95g，19.3mmol)悬浮在乙醇(60mL)中。在冰冷却下向悬浮液加入浓硫酸(3.0mL)。将反应混合物加热至回流共30小时，使之回到室温，然后在减压下浓缩。将残余物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至50/50)，得到标题化合物(2.36g，收率：67.6％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.87 (2H, br s), 4.92 (1H, br s), 4.34 (2H, q, J =7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 182 [(M+H)+]。
(步骤6) 2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸乙酯
将在步骤5中合成的2-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(2.36g，13.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45mL)。向该溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.74g，13.0mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和饱和盐水洗涤有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至50/50)，得到标题化合物(2.68g，收率：95.4％)，为固体。
MS (APCI) m/z: 216 [(M+H)+]。
(步骤7) 6-氯-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酸乙酯
将在步骤6合成的2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸乙酯悬浮于三甲基丙酸原酸酯(4.75mL，4.23g，24.0mmol)。向悬浮液中加入一滴浓硫酸。将反应混合物在110℃下搅拌4.4小时，冷却至室温。将反应混合物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(BiotageJapan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10至50/50)，得到标题化合物(1.71g，收率：96.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz),4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.48-1.43 (6H, m).
MS (APCI) m/z : 254 [(M+H)+]。
(步骤8) 6-氯-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酸
将在步骤7合成的6-氯-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酸乙酯(1.71g，6.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL，10.0mmol)。将反应混合物搅拌23小时。然后，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物通过加入1N盐酸中和，随后用二氯甲烷萃取。该萃取液经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(1.51g，收率：99.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J= 1.8 Hz),3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS (APCI) m/z : 226 [(M+H)+]。
(步骤9) 6-氯-N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酰胺
将在步骤4合成的4-氨基-N-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐(0.258g，0.731mmol)和在步骤8合成的6-氯-2-乙基-1,3-苯并唑-4-甲酸(0.150g，0.664mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。向该溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.328g，0.865mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.347mL，0.258g，1.99mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5.8小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱法纯化(BiotageJapan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/ 10％甲醇-乙酸乙酯= 70/30至0/100)，得到标题化合物(0.197g，收率：56.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, t, J= 6.1 Hz), 8.93 (1H, br s), 8.15 (1H,d, J= 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.42 (4H, m), 7.27-7.25 (3H,m), 3.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.31(2H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 524 [(M+H)+]。
(实施例112) 5-氯-N-[4-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
[式84]
(步骤1) 4-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯
将通过J. Org. Chem., 2011, 66, 5859-5865中描述的方法合成的3-苄氧基-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(280mg，1.27mmol)/6N盐酸(10mL)加热至回流15小时。将混合物浓缩，然后用乙醇进行数次共沸，将所得残余物溶于乙醇(10mL)。在室温下向该溶液中加入乙酰氯(0.320mL，349mg，4.45mmol)，并将该混合物加热至回流2小时。使反应溶液回到室温并浓缩，将得到的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)。在室温下向该溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(284mg，1.52mmol)，三乙胺(0.35mL，257mg，2.54mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(35mg，20mol％)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(292mg，1.52mmol)，并将混合物如上在相同的温度下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层依次用水，1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，将乙醚加入到所获得的残余物中。沉积物通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(255mg，收率：58.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, br), 8.17 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.40 (1H,dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30-4.23 (2H, m), 3.97 (3H,s), 3.69-3.74 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, s), 0.99 (3H, s)。
(步骤2) 5-氯-N-[4-(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将在步骤1合成的4-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯(250mg，0.727mmol)溶于乙醇(5.0mL)。在室温下向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并将混合物搅拌1.5小时。将反应溶液在冰中冷却，并向其中加入1N盐酸(4.0mL)。沉积物用乙酸乙酯进行萃取，并用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，将所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。在室温下向该溶液中加入4-氨基安替比林(229mg，1.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.255mL，194mg，1.50mmol)，和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(428mg，1.17mmol)，并将该混合物在室温下搅拌19小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：甲醇/氯仿=2/98)，得到标题化合物(235mg，收率：64.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, s), 8.32 (1H, br), 8.16 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.29-7.29 7 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.40(1H, d, J = 4.5 Hz), 3.98 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (1H, dd, J= 14.2, 8.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 2.25 (3H, s),1.17 (3H, s), 1.10 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 501 [(M+H)+]。
(实施例113) 5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式85]
(步骤1) 5-(甲氧基甲基)-2-苯基-4H-吡唑-3-酮
向4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(0.481g，3.00mmol)的乙酸(4.0mL)溶液加入苯肼(0.295mL，0.324g，3.00mmol)，并将该混合物在氮气氛下在110℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，并将水加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：氯仿/乙酸乙酯= 90/10至69/31)，得到标题化合物(0.231g，收率：37.7％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.46-7.42 (2H,m), 7.26-7.24 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS (API) m/z : 205[(M+H)+]。
(步骤2) 4-氨基-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
通过使用步骤1合成的5-(甲氧基甲基)-2-苯基-4H-吡唑-3-酮代替实施例66步骤3的2,2,2-三氟-N-[2-(5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-3-基)丙基]乙酰胺，随后进行与实施例66相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.42 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 4.41 (2H, s),3.46 (3H, s), 3.33 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z : 234[(M+H)+]。
随后以与实施例92或93同样的方式合成以下实施例113至121的化合物，并在表33中示出。
[表33-1]
[表33-2]
(实施例122) 5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式86]
(步骤1) 4-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯
将2-甲氧基丙酸(25.0g，240mmol)溶于四氢呋喃(400mL)。向该溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(46.7g，288mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将氯化镁(22.9g，240mmol)和丙二酸单乙酯钾(61.3g，360mmol)加入到反应溶液中，并将该混合物在室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂。将乙酸乙酯和水加入到残余物中，并将该混合物在0℃搅拌。向其中加入2N盐酸(200mL)，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5至65/35)，得到标题化合物(37.1g，收率：88.8％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.83 (1H, q, J = 6.8 Hz),3.60 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.39 (3H, s), 1.33 (3H,d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
(步骤2) 5-(1-甲氧基乙基)-2-苯基-4H-吡唑-3-酮
将在步骤1合成的4-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯(37.1g，213mmol)溶于无水甲苯(250mL)。向该溶液中加入苯肼(22.0mL，24.2g，224mmol)，并将该混合物加热至回流18小时同时将产生的水除去。将反应溶液的温度调节至室温。减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇= 100/0至90/10)，得到标题化合物(42.8g，收率：92.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.85 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.21-7.19 (1H,m), 4.21 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.37 (3H, s), 1.45 (3H, d, J =6.8 Hz)。
(步骤3) 5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
将在步骤2中合成的5-(1-甲氧基乙基)-2-苯基-4H-吡唑-3-酮(21.8g，100mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。向该溶液中加入甲基碘(46.7mL，107g，750mmol)，并将该混合物加热至回流9小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将水和碳酸氢钠饱和水溶液加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 60/40至20/80)和硅胶柱色谱法(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/90至0/100→100/0至90/10)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(10.6g，收率：45.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.47 (2H, m), 7.39-7.38 (2H, m), 7.33-7.30 (1H,m), 5.55 (1H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 1.54(3H, d, J= 6.3 Hz)。
(步骤4) 5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
将在步骤3中合成的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(10.6g，45.5mmol)溶于三氟乙酸(75mL)，将该溶液在水冷却下搅拌。搅拌此溶液同时向其中逐渐加入浓硝酸(7.91mL)。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液倾入冰水中，接着用二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(11.2g，收率：89.2％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.51 (3H, m), 7.33-7.31 (2H, m), 5.67 (1H, q, J= 6.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
(步骤5) 4-氨基-5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122a)
将在步骤4中合成的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(11.2g，40.5mmol)溶于甲醇(100mL)。向该溶液中加入10％钯碳催化剂(AD)(3.13g)，并将该混合物在50℃在氢气氛下搅拌12小时。使反应溶液回到室温。过滤后，浓缩滤液，并通过氨基硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，溶剂洗脱：己烷/乙酸乙酯= 50/50至0/100)。将所得固体悬浮于乙酸乙酯中，然后通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到标题化合物(中间体122a)(5.00g，收率：49.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.49 (2H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 7.25-7.24 (1H,m), 4.33 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.41 (3H, s), 2.83 (3H, s),1.54 (3H, d, J= 6.5 Hz)。
(步骤6) (-)-4-氨基-5-((1S)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122b)和(+)-4-氨基-5-((1R)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122c)
在步骤5合成的4-氨基-5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122a)(2.48g，10.0mmol)通过手性柱色谱法拆分(CHIRALCEL OD-H，己烷/2-丙醇=80/20)，得到各自为固体的4-氨基-5-((1S)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122b)(1.20g，收率：48.4％，> 99％ee)，和为固体的4-氨基-5-((1R)-1-甲氧基乙基)-1甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(中间体122c)(0.604g，收率：24.4％，> 99％ee)。
中间122b
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H,m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.53 (3H, d, J= 6.8 Hz).
[α]D 20 -94.2 (c = 1.00, MeOH)。
通过使用(2S)-2-甲氧基丙酸代替步骤1的2-甲氧基丙酸，随后进行与上述相同的反应直至步骤5，中间体53b确认是(S)形式。
中间122c
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H,m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.82 (3H, s), 1.53 (3H, d, J= 6.8 Hz).
[α]D 20 +110.2 (c = 1.00, MeOH)。
随后以与实施例93同样的方式合成以下实施例122至126的化合物，并在表34中示出。
[表34-1]
[表34-2]
(实施例127) 5-氯-N-{4-[(5-乙基-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺
[式87]
(步骤1) 4-氨基-5-乙基-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
通过使用3-氧代戊酸乙酯代替实施例113的4-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯，并随后进行与实施例113相同的反应直至步骤2，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.25-7.22 (1H,m), 2.94 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J =7.4 Hz)。
以下实施例127的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表35中示出。
[表35]
(实施例128) N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N'-(5-异丙基-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基戊烷二酰胺
[式88]
(步骤1) 4-氨基-5-异丙基-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
通过使用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯代替实施例113步骤1的4-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯，并随后进行与实施例113相同的反应直至步骤2，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.02 (2H, s),2.93-2.84 (4H, m), 1.38 (6H, d, J= 6.9 Hz).
MS (API) m/z : 232 [(M+H)+]。
下实施例128的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表36中示出。
[表36]
(实施例129) 5-氯-N-[4-({5-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺
[式89]
(步骤1) 4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丁酸乙酯
采用3-氧代庚二酸二乙酯代替实施例122步骤2的4-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯，并随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m) 7.25-7.22 (1H, m), 4.16 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.07 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.43 (2H,t, J = 7.0 Hz), 2.01-1.94 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 304 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-[4-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸乙酯
将在步骤1合成的4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丁酸乙酯(0.298g，0.980mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.342mL，0.253g，1.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。向该溶液中加入苄氧基碳酰氯(0.210mL，0.251g，1.47mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用水稀释，接着用氯仿萃取。将合并的萃取液用饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂在减压下蒸馏除去，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=100/0至50/50→100/0至95/5)纯化，得到标题化合物(0.341g，收率：79.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.28 (10H, m), 6.18 (1H, br s), 5.17 (2H, s),4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.45-2.38 (2H, m),2.04-1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 438 [(M+H)+]。
(步骤3) 4-[4-(苄基羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸
将在步骤2中合成的4-[4-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸乙酯(0.341g，0.779mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(3.0mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.24mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将1N盐酸(2.24mL)加入到该反应溶液中，然后，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到4-[4-(苄基羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2-,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸(0.319g，定量)，为油状物。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.54-7.46 (2H, m),7.39-7.30 (8H, m), 5.08 (2H, s),3.06 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.76 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 410 [(M+H)+]。
(步骤4) N-{5-[4-(二甲氨基)-4-氧代丁基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸苄酯
将在在步骤3中合成4-[4-(苄基羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸(0.315g，0.768mmol)，二甲胺(9.5 1M水溶液)(0.118mL)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(0.323g，1.69mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt.H2O)(0.172g，1.12mmol)及三乙胺(0.470mL，0.113g，1.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并将溶液在室温下搅拌5小时。将反应溶液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 100/0至50/50→100/0至92/8)，得到标题化合物(0.258g，收率：76.8％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.27 (10H, m), 6.21 (1H, br s), 5.16 (2H, s),3.16 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.74 (2H, br s), 2.40 (2H, br s),2.01 (2H, br s).
MS (APCI) m/z: 437 [(M+H)+]。
(步骤5) 4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基丁酰胺
将在步骤4合成的N-{5-[4-(二甲氨基)-4-氧代丁基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸苄酯(0.258g，0.590mmol)溶于甲醇(10mL)。向该溶液中加入10％钯碳催化剂(0.150g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(0.155g，收率：86.9％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.21 (2H, brs), 3.01 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.41(2H, t, J= 6.7 Hz), 2.01-1.94 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 303 [(M+H)+]。
以下实施例129的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表37中示出。
[表37]
(实施例130) 5-氯-2-乙氧基-N-(4-{[5-(4-羟基丁基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式90]
(步骤1) N-[5-(羟基丁基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯
将实施例129步骤3中合成的4-[4-(苄基羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丁酸(0.612g，1.49mmol)悬浮在二氯甲烷(30mL)中。在室温下向该悬浮液中加入草酰氯(0.260mL，0.379g，2.99mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残余物溶于四氢呋喃(20mL)。在0℃将该溶液滴加到在四氢呋喃(20mL)中的硼氢化锂(0.0650g，2.99mmol)悬浮液，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将1N盐酸加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(0.583g，收率：98.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.28 (11H, m), 6.39 (1H, br s), 5.16 (2H, s),3.70-3.63 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.73-2.65 (2H, m), 1.79-1.65 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 396 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-氨基-5-(4-羟基丁基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
将在步骤1中合成的N-[5-(羟基丁基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯(0.583g，1.47mmol)溶于甲醇(20mL)。向该溶液中加入10％钯碳催化剂(0.300g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌2小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到油状物的标题化合物(0.363g，收率94.5％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 3.71 (2H, t, J= 6.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, br s), 1.80-1.73(2H, m), 1.70-1.63 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 262 [(M+H)+]。
以下实施例130的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表38中示出。
[表38]
(实施例131) 2-[4-({4-[(5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯
[式91]
(步骤1) 2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯
采用3-氧代戊二酸二甲酯代替实施例129步骤1的3-氧代庚二酸二乙酯，并随后进行与实施例129相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s),3.56 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z: 262 [(M+H)+]。
以下实施例131的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表39中示出。
[表39]
(实施例132) N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
[式92]
(步骤1) 2-[4-(苄氧基氨基甲酰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸
通过使用实施例131步骤1中合成的2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯代替实施例129步骤2的4-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)丁酸乙酯，随后进行与实施例129相同的反应直至步骤3，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.57 (3H, m), 7.44-7.43 (2H, m), 4.37 (2H,s), 3.71 (3H, s), 3.48 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 382[ (M+H)+]。
(步骤2) N-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯
将在步骤1中合成的2-[4-(苄氧基氨基甲酰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸(1.56g，4.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。向该溶液中加入氯化铵(0.440g，8.18mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(1.18g，4.09mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt.H2O)，(0.550g，4.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.85mL，2.11g，16.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5天。将水和碳酸氢钠饱和水溶液加入到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/10％甲醇-乙酸乙酯=70/30至0/100)，得到标题化合物(1.45g，收率：93.2％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, br s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.31 (8H,m), 7.26 (1H, br s), 5.47 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.18 (3H,s).
MS (APCI) m/z: 381[ (M+H)+]。
(步骤3) 2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
将在步骤2中合成的N-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯(0.824g，2.16mmol)溶于甲醇(30mL)。向该溶液中加入10％钯碳催化剂(M型)(0.300g)，并将该混合物在氢气氛下搅拌5小时。将反应溶液通过硅藻土过滤以除去催化剂。然后，将在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(0.484g，收率：90.7％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.45-7.49 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.24-7.26(1H, m), 7.11 (1H, br s), 3.98-4.00 (2H, m), 3.41 (2H, s), 2.76 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 247[ (M+H)+]。
以下实施例132的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表40中示出。
[表40]
(实施例133) 5-氯-N-(2,2-二甲基-4-{[1-甲基-3-氧代-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式93]
(步骤1) 3-[4-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丙酸
采用3-氧代己二酸二甲酯代替实施例129步骤1的3-氧代庚二酸二乙酯，并随后进行与实施例129相同的反应直至步骤3，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.41 (2H, m), 7.36-7.26 (8H, m), 5.13 (2H, s),3.05 (3H, br s), 2.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.4 Hz)。
(步骤2) N-[1-甲基-3-氧代-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯
将在步骤1中合成的3-[4-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基]丙酸(0.164g，0.410mmol)，吡咯烷(0.035mL，0.029g，0.410mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(0.119g，0.620mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt.H2o)(0.064g，0.410mmol)及三乙胺(0.173mL，0.125g，1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并将该溶液在室温下搅拌6小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=100/0至50/50→100/0至90/10)，得到固体的标题化合物(0.155g，收率84.3％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.29 (10H, m), 6.41 (1H, br s), 5.16 (2H, s),3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.36 (2H, br s), 3.12 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.67 (2H, br s), 1.97-1.83 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 449 [(M+H)+]。
(步骤3) 4-氨基-1-甲基-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
将在步骤2中合成的N-[1-甲基-3-氧代-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯(0.155g，0.350mmol)溶于甲醇(10mL)。向该溶液中加入10％钯碳催化剂(AD型)(0.150g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(0.106g，收率：96.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.38 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 4.11 (2H, brs), 3.49-3.43 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.08-2.99 (4H, m), 2.74-2.65 (2H,m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 315 [(M+H)+].
以下实施例133的化合物随后以与实施例93相同的方式合成，并在表41中示出。
[表41]
(实施例134) 5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基甲基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基-2-甲氧基苯甲酰胺
[式94]
(步骤1) 3-(4-乙氧基-2,4-二氧代丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.866g，5.00mmol)的四氢呋喃(25.0mL)溶液加入氢化钠(0.480mg，11.0mmol)，并将该混合物在室温下在氮气氛下搅拌30分钟，然后再在冰中冷却。将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.680mL，0.823g，5.00mmol)加入其中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 68/32至47/53)，得到标题化合物(1.15g，收率：76.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.30-4.07 (7H, m), 3.90-3.85 (2H, m), 3.52 (2H, s),1.44 (9H, s), 1.33-1.24 (3H, m)。
(步骤2) 3-[(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过使用步骤1合成的3-(4-乙氧基-2,4-二氧代丁氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替实施例10步骤2的5-(叔丁氧羰基氨基)-3-氧代戊酸乙酯，随后以与实施例10步骤2至步骤6相同的方式进行合成，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.41-4.35 (3H,m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.92 (2H, dd, J= 9.8, 4.3 Hz), 3.30 (2H, s), 2.85 (3H,s), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 375 [(M+H)+]。
以下实施例134化合物随后通过与实施例10步骤7和实施例11步骤1和2相同的反应进行合成，并在表42中示出。
[表42]
(实施例135) 5-氯-N-(2,2-二甲基-4-{[1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(3-吡啶基氧基甲基)吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式95]
(步骤1) 1-甲基-4-硝基-2-苯基-5-(3-吡啶基氧基甲基)吡唑-3-酮
在冰冷却下向二甲氧基乙烷(20mL)中的氢化钠(0.096g，2.20mmol)悬浮液加入3-羟基吡啶(0.228g，2.40mmol)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。然后，将实施例2步骤2合成的5-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(0.624g，2.00mmol)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取萃取三次。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 99/1至68/32)和氨基硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 99/1至88/12)纯化，得到标题化合物(0.0840g，收率：12.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.37-8.35 (1H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 5.77 (2H, s), 3.60 (3H,s).
MS (APCI) m/z: 327 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-氨基-1-甲基-2-苯基-5-(3-吡啶基氧基甲基)吡唑-3-酮
向步骤1合成的1-甲基-4-硝基-2-苯基-5-(3-吡啶基氧基甲基)吡唑-3-酮(0.0800g，0.245mmol)的乙醇(5.0mL)溶液加入10％钯碳催化剂(含水)(0.080g)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌5.5小时。用氮气吹扫后，将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇= 99/1至88/12)，得到标题化合物(0.055g，收率：75.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 4.9, 1.2Hz), 7.50-7.28 (7H, m), 5.04 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.93 (3H, s).
MS (API) m/z: 297 [(M+H)+]。
以下实施例135的化合物随后以与实施例92相同的方式合成，并在表43中示出。
[表43]
(实施例136) N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)戊烷二酰胺
[式96]
(步骤1) N-(1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯
在室温下向通过向、J. Heterocycl. Chem. 2006, 43, 1205-1215描述的方法合成的N-(3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯(309mg，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入甲基碘(0.190mL，426mg，3.0mmol)，并将该混合物在密封管中在80℃搅拌3小时。将反应溶液冷却，然后，将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 34/66)，得到标题化合物(110mg，收率：34.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.48-7.30 (10H, m), 6.86 (1H, brs),5.21 (2H, s), 2.99 (3H, s)。
(步骤2) 4-氨基-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
向步骤1合成的N-(1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯(100mg，0.309mmol)的乙醇(5.0mL)溶液加入环己烯(0.25mL)和5％钯碳(50mg)，并将该混合物加热至回流30分钟。将反应溶液冷却，然后通过硅藻土过滤以除去不溶性物质。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：仅乙酸乙酯)，得到标题化合物(50.0mg，收率：85.5％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.92 (1H,s), 4.11 (2H, brs), 2.75 (3H, s)。
(步骤3) N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)戊烷二酰胺
将步骤2合成的4-氨基-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(50.0mg，0.264mmol)和中间2e (80.0mg，0.267mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。在室温下向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0923mL，68.5mg，0.530mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(100mg，0.264mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：甲醇/氯仿= 2/98)，得到标题化合物(58.0mg，收率：46.1％)，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.83 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.16(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m),7.11-7.03 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.51-2.47 (4H, m), 1.06 (6H,s).
MS (APCI) m/z : 471 [(M+H)+]。
(实施例137) 5-氯-2-乙氧基-N-{4-[(1-乙基-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}苯甲酰胺
[式97]
(步骤1) 1-乙基-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
向5-甲基-2-苯基-1H-吡唑-3-酮(554mg，3.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.2mL)溶液加入乙基碘(0.645mL，1.25g，8.01mmol)，并将该混合物在密封管中在100℃下加热搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩，将碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)加入到所获得的残余物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 100/0至82/18)纯化，得到标题化合物(323mg，收率：50.3％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.31-7.26 (1H,m), 5.44 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 0.88 (3H, t, J= 6.9Hz).
MS (ESI) m/z: 203 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-氨基-1-乙基-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
通过使用步骤合成的11-乙基-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮中，代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，并随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 3.42 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.91 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 218 [(M+H)+]。
以下实施例137的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表44中示出。
[表44]
(实施例138) N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-2-丙基吡唑-4-基)戊烷二酰胺
[式98]
(步骤1) 4-氨基-5-甲基-2-苯基-1-丙基吡唑-3-酮
通过使用丙基碘代替实施例137步骤1的乙基碘，并随后进行与实施例137相同的反应直至步骤2，获得标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.34-3.29 (2H,m), 2.87 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 1.24-1.16 (2H, m), 0.72 (3H, t, J = 7.4Hz).
MS (ESI) m/z : 232 [(M+H)+]。
以下实施例138的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表45中示出。
[表45]
(实施例139) 5-氯-N-(4-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-甲酰胺
[式99]
(步骤1) 2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向5-甲基-2-苯基-1H-吡唑-3-酮(8.02g，46.0mmol)和碘化钾(1.52g，9.16mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(17mL)和2-溴乙酸乙酯(10.3mL，15.5g，92.8mmol)，并将所得的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并将水(30mL)加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取一次和二氯甲烷/甲醇(9：1)萃取一次。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=100/0至88/12)，得到标题化合物(8.17g，收率：68.2％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (2H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 5.48 (1H, s),4.20 (2H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 261 [(M+H)+]。
(步骤2) 1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
在45分钟内向步骤1合成的2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(8.17g，31.4mmol)的甲醇(200mL)溶液中以6个分开的部分加入硼氢化钠(12.5g，330mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后将5N盐酸水溶液(110mL，550mmol)加入其中，并将该混合物搅拌30分钟。随后，将反应混合物的pH通过加入5N的氢氧化钠水溶液(50.0mL，250mmol)调节到7至8。在减压下从反应混合物中蒸馏除去甲醇，将得到的残余物用二氯甲烷/甲醇(19：1)进行萃取两次。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=100/0至80/20)，得到标题化合物(5.41g，收率：78.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.34-7.28 (1H,m), 5.30 (1H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.53 (2H, m), 3.23 (1H, brs), 2.38 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 219 [(M+H)+]。
(步骤3) 4-氨基-1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮
通过使用步骤2合成的1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，并随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为固体。
氨基安替比林形式NMR
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.40 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 3.60 (2H, t, J =4.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, br s), 2.44 (1H, br s), 2.25(3H, s).
MS (ESI) m/z : 234 [(M+H)+]。
以下实施例139的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表46中示出。
[表46]
(实施例140) N-[4-({1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺
[式100]
(步骤1) 5-氯-2-乙氧基-N-(4-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)吡啶-3-甲酰胺
通过与实施例93相同的反应，使用实施例139步骤3合成的4-氨基-1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮和中间体1h，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.43 (1H,t, J= 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H,m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.76-3.72 (2H, m), 3.60-3.52 (4H, m), 3.39 (1H,t, J = 5.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11(6H, s).
MS (ESI) m/z: 530 [(M+H)+]。
(步骤2) 2-[4-({4-[(5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯
向步骤1合成的5-氯-2-乙氧基-N-(4-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)吡啶-3-甲酰胺(407mg，0.768mmol)的吡啶(7.0mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.240mL，355mg，3.10mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=100/0至86/14)，得到标题化合物(447mg，收率：95.8％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.41 (1H,t, J= 6.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.40 (4H, m), 7.33-7.27 (1H,m), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, t, J= 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.25 (2H, s), 1.48(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 608 [(M+H)+]。
(步骤3) N-[4-({1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺
向步骤2合成的2-[4-({4-[(5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氨基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(248mg，0.408mmol)，碳酸钾(297mg，2.15mmol)和碘化钾(71.2mg，0.429mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(6.3mL)和氮杂环丁烷(0.560mL，474mg，8.31mmol)，并将所得的混合物在80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并将水(10mL)加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取一次。有机层用水洗涤两次和用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，将所得残余物依次通过氨基硅胶柱色谱法(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=100/0至86/14)和硅胶柱色谱法(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇=100/0至82/18)纯化，以获得标题化合物(163mg，收率：70.1％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H,t, J= 6.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.37 (4H, m), 7.31-7.25 (1H,m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.03 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.26(2H, s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 569 [(M+H)+]。
以下实施例141和142的化合物通过与上述相同的反应来合成，使用相应的胺代替氮杂环丁烷，并在表47中示出。
[表47]
(实施例143) N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-2-乙烯基吡唑-4-基)戊烷二酰胺
[式101]
(步骤1) 2-(4-{[5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯胺基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酰基]氨基}-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯
通过使用中间体2d代替实施例140步骤1的中间体1h，并随后进行与实施例140相同的反应直至步骤2，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H,br s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 6.69 (1H, d,J= 10.3 Hz), 4.10 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H,s), 3.08 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.48 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.17 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 611 [(M+H)+]。
(步骤2) N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-2-乙烯基吡唑-4-基)戊烷二酰胺
向步骤1合成的2-(4-{[5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯胺基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酰基]氨基}-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯(142mg，0.232mmol)，碳酸钾(167mg，1.21mmol)和碘化钾(42.4mg，0.255mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)和三乙胺(0.330mL，241mg，2.38mmol)，并将所得的混合物在80℃下搅拌10小时。随后，进一步向其中加入三乙胺(0.650mL，474mg，4.68mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌11小时。然后，再向其中加入三乙胺(0.650mL，474mg，4.68mmol)，并将混合物如上在相同的温度下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，并将水(15mL)加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤两次和用饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，将所得的残余物依次用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 100/0至92/8)和氨基硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇= 100/0至95/5)纯化，以获得标题化合物(56.3mg，收率：47.0％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H,br s), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43(1H, dd, J = 15.2, 8.9 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 4.53 (1H, dd, J =15.2, 1.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.16(6H, s).
MS (ESI) m/z : 515 [(M+H)+]。
(实施例144) N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基)戊烷二酰胺
[式102]
(步骤1) N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基)戊烷二酰胺
向实施例143步骤2合成的N-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-N'-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-2-乙烯基吡唑-4-基)戊烷二酰胺(37.7mg，0.0732mmol)中加入4 N盐酸/1,4-二烷(1.25mL，5.00mmol)和水(1.3mL)，并将该混合物在室温下搅拌5个小时。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 80/20至0/100)，得到标题化合物(25.5mg，收率：71.3％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, br s), 9.89 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.86 (1H, br s), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 9.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.46 (2H,s), 2.26 (3H, s), 1.19 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 489 [(M+H)+]。
(实施例145) 5-氯-N-(4-{[1,5-二甲基-2-(间甲苯酰基)-3-氧代吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[式103]
(步骤1)
通过与实施例93相同的反应，使用4-氨基-1,5-二甲基-2-(间甲苯基)吡唑-3-酮代替4-氨基安替比林，以及使用中间体1b代替中间体1a，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H,d, J= 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.97(3H, s), 3.08 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.26 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+]。
(实施例146) N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N'-[1-(3-甲氧基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代吡唑-4-基]-3,3-二甲基戊烷二酰胺
[式104]
(步骤1) (2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸甲酯
将(2S，3R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-羟基丁酸甲酯(10.0g，37.4mmol)溶于二氯甲烷(400mL)。向该溶液中加入Dess-Martin试剂(20.6g，48.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 5/95至50/50)，得到标题化合物(11.4g，定量)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.32 (5H, m), 6.04-5.93 (1H, m), 5.13 (3H, s),3.83 (3H, s), 2.42-2.10 (3H, m)。
(步骤2) N-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-氧代吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯
将步骤1合成的(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸甲酯(2.05g，7.74mmol)溶于乙酸(15mL)。向该溶液中加入3-甲氧基苯肼盐酸盐(1.24g，7.10mmol)，并将该混合物加热至回流4小时。将反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后，将所得的残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=2/98至10/90)，得到标题化合物(0.230g，收率：9.17％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.26 (8H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 6.30 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.18 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 354 [(M+H)+]。
(步骤3) N-[2-(3-甲氧基苯基)-1,5-二甲基-3-氧代吡唑-4-基]氨基甲酸甲酯
将步骤2合成的N-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-氧代吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯(225mg，0.637mmol)溶于甲醇(5.0mL)。向该溶液中加入氧化钙(71.0mg，1.30mmol)和二甲基硫酸(0.120mL，1.30mmol)，并将该混合物加热至回流1小时。将反应溶液冷却至室温，并滤出不溶性物质。然后，将滤液在减压下浓缩。将所得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷= 1/99至10/90)，得到标题化合物(135mg，收率：72.7％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (2H, m), 6.86-6.83 (1H, m), 6.18 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.27(3H, s).
MS (APCI) m/z: 292 [(M+H)+]。
(步骤4) 4-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1,5-二甲基吡唑-3-酮
将步骤3合成的N-[2-(3-甲氧基苯基)-1,5-二甲基-3-氧代吡唑-4-基]氨基甲酸甲酯(130mg，0.447mmol)溶于甲醇(1.0mL)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.34mL，1.34mmol)，并将该混合物加热至回流2天。将反应溶液冷却至室温，然后将1N盐酸(1.34mL，1.34mmol)加入其中，并将该混合物在减压下浓缩。将得到的残余物纯化(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷= 1/99至15/85)，得到标题化合物(64.0mg，收率：61.4％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.15 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 234 [(M+H)+]。
以下实施例146的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表48中示出。
[表48]
(实施例147) N-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-N'-[1,5-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-3,3-二甲基戊烷二酰胺
[式105]
(步骤1) 4-氨基-1,5-二甲基-2- [3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-酮
通过使用3-氧代丁酸甲酯代替3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯以及[3-(三氟甲基)苯基]肼代替实施例28步骤2的苯肼，随后进行与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, t,J= 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.17 (3H, s).
MS (API) m/z: 272 [(M+H)+]。
(步骤2) N-(5-氯-2-异丙氧基苯基)-N'-[1,5-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-3,3-二甲基戊烷二酰胺
将中间2f (25.2mg，0.0769mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(25.1mg，0.131mmol)，和1-羟基苯并三唑(HOBt)(14.7mg，0.109mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液在室温下搅拌1小时。随后，将步骤1合成的4-氨基-1,5-二甲基-2- [3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-酮(26.0mg，0.0959mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.0210mL，15.6mg，0.121mmol)加入其中，并将该混合物在室温下210小时搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物通过反相HPLC(水(0.10％甲酸)/乙腈(0.10％甲酸)，Gilson, Inc.)纯化，得到标题化合物(5.75mg，收率：12.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H,br s), 7.68-7.64 (2H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 6.98 (1H, dd,J= 8.6, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 3.09 (3H, s),2.67 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.17 (6H,s).
MS (ESI) m/z : 581 [(M+H)+]。
(实施例148) N-(2,2-二(氟甲基)-4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺
[式106]
通过使用实施例113步骤2合成的4-氨基-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，代替实施例62步骤1的N-[2-(4-氨基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-吡唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺，并随后进行与实施例62步骤1和3相同的反应，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.50-7.36(4H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.30 (1H, s), 4.64-4.56(2H, m), 4.54-4.43 (4H, m), 4.23-4.15 (2H, m), 3.87-3.81 (2H, m), 3.45 (3H,s), 3.20 (3H, s), 2.41 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz)。
(实施例149) 5-氯-N-(4-{[1,5-二甲基-3-氧代-2-(2-吡啶基)吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式107]
(步骤1) 2-(6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4H-吡唑-3-酮
将(6-氯-2-吡啶基)肼(10.0g，69.7mmol)溶于乙醇(200mL)。向该溶液中加入乙酰乙酸乙酯(9.24mL，73.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，得到油状物。将该油状物溶于乙醇(140mL)。向该溶液中加入叔丁醇钾(9.39g，83.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙醚洗涤该混合物。将5N盐酸(18mL)加入到水层中，得到的沉淀物通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(13.6g，收率：93.1％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.27 (1H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.10 (1H, d, J =6.8 Hz), 5.42 (1H, s), 2.22 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 210 [(M+H)+]。
(步骤2) 2-(6-氯-2-吡啶基)-1,5-二甲基-4H-吡唑-3-酮
将步骤1合成的2-(6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4H-吡唑-3-酮(0.200g，0.954mmol)，甲醇(0.386mL，0.306g，9.54mmol)和三丁基膦(0.480mL，0.386g，1.91mmol)溶于四氢呋喃(12mL)。向该溶液中加入1,1-(偶氮)二哌啶(0.289g，1.14mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过加入乙酸乙酯和饱和盐水使反应溶液分离成水层和有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。将乙醚加入到残余物中，除去不溶性物质。然后，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶色谱法(Shoko Scientific Co., Ltd.，洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷= 5/100至100/0)纯化，得到标题化合物(0.144g，收率：67.5％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.32 (1H, s), 3.33 (3H, s), 2.23 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 224 [(M+H)+]。
(步骤3) 4-氨基-1,5-二甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮盐酸盐
通过使用步骤2合成的2-(6-氯-2-吡啶基)-1,5-二甲基-4H-吡唑-3-酮代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (2H, s), 8.51 (1H, dq, J = 4.9, 1.5 Hz),8.00-7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 3.29 (3H, s),2.37 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 205 [(M+H)+]。
以下实施例149至151的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表49中示出。
[表49]
(实施例152) 5-氯-N-(4-{[1,5-二甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-3-氧代吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式108]
(步骤1) 1,5-二甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-3-酮
将实施例149步骤2合成的2-(6-氯-2-吡啶基)-1,5-二甲基吡唑-3-酮(0.447g，2.00mmol)和三甲基环三硼氧烷(在四氢呋喃中的50％溶液)(0.753g，3.00mmol)溶于1,4-二烷(12mL)。向该溶液中加入水(1.2mL)，碳酸钾(0.829g，6.00mmol)，和四(三苯膦)钯(0.231g，0.200mmol)，并将该混合物在110℃下搅拌3小时。使反应溶液回到室温，并且向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 10/90至0/100→100/0至80/20)，得到标题化合物(0.337g，收率：82.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 7.3 Hz), 5.36(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
(步骤2) 4-氨基-1,5-二甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-3-酮
通过使用步骤1合成的1,5-二甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-3-酮中，代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，并随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz),6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.10 (3H, s), 2.88 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.18 (3H,s)。
以下实施例152至155的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表50中示出。
[表50]
(实施例156) 5-氯-2-乙氧基-N-(4-{[1-异丙基-5-甲基-3-氧代-2-(2-吡啶基)吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式109]
(步骤1) 1-异丙基-5-甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮
向根据在WO2007/10015中描述的方法合成的2-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-酮(1.26g，8.99mmol)，碘化铜(I)(0.176g，0.924mmol)，和碳酸钾(2.55g，18.5mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，(1R，2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.295mL，266g，1.87mmol)，和2-溴吡啶(0.980mL，1.60g，10.1mmol)，并在150℃用微波照射所得混合物1小时。将水(30mL)加入到反应混合物中，随后用二氯甲烷/甲醇(9：1)萃取两次。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，将所得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(BiotageJapan Ltd.，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 90/10至0/100→100/0至85/15)，以得到标题化合物(0.0990g，收率：5.07％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.85-7.78 (1H, m), 7.75-7.71 (1H,m), 7.20-7.15 (1H, m), 5.39 (1H, s), 4.16-4.05 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 218 [(M+H)+]。
(步骤2) 4-氨基-1-异丙基-5-甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮
通过使用步骤1合成的1-异丙基-5-甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮，代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，并随后进行与实施例149相同的反应直至步骤4，得到标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.84-7.75 (2H, m), 7.18-7.12 (1H,m), 3.99-3.88 (1H, m), 2.88 (2H, br s), 2.22 (3H, s), 1.12 (6H, d, J = 6.7Hz).
MS (ESI) m/z : 233 [(M+H)+]。
以下实施例156的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表51中示出。
[表51]
(实施例157) 5-氯-2-乙氧基-N-(4-{[1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二甲基-5-氧代吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式110]
(步骤1) 2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,5-二甲基吡唑-3-酮
将2,3-二甲基-1H-吡唑-5-酮(0.500g，4.46mmol)，2-溴-4-甲氧基吡啶(1.01g，5.35mmol)，碘化铜()(0.0849g，0.446mmol)，反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.141mL，0.127g，0.892mmol)和碳酸钾(0.945g，8.92mmol)悬浮在1,4-二烷(9.0mL)中，将悬浮液在110℃搅拌4小时，然后在130℃搅拌8小时。让反应溶液冷却，然后将N,N-二甲基甲酰胺(9.0mL)加入到该反应溶液中，并且将混合物在150℃搅拌6小时，然后在140℃搅拌4小时。让反应溶液冷却，然后通过硅藻土过滤以除去沉积物，然后将其用乙酸乙酯洗涤。在减压下从滤液和洗出液中蒸馏除去溶剂。向得到的残余物中加入甲苯，并且在减压下再次蒸馏除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=50/50至0/100→100/0至95/5)，得到标题化合物(0.272g，收率：27.9％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.20 (1H, m), 7.56-7.45 (1H, m), 6.75-6.64 (1H,m), 5.41-5.30 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.26 (3H, s)。
(步骤2) 4-氨基-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,5-二甲基吡唑-3-酮
通过使用实施例157步骤1合成的2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,5-二甲基吡唑-3-酮代替实施例122步骤4的5-(1-甲氧基乙基)-1甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮，随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz),6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.92 (2H, br s),2.20 (3H, s)。
以下实施例157的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表52中示出。
[表52]
(实施例158) 5-氯-N-(2,2-二甲基-4-{[1-甲基-3-氧代-2-苯基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)-2-乙氧基苯甲酰胺
[式111]
(步骤1) 4-氨基-1-甲基-2-苯基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-酮
通过使用4,4,4-三氟丁酸代替实施例122步骤1的2-甲氧基丙酸，并随后进行与实施例122相同的反应直至步骤5，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.45 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 3.03 (2H, brs), 2.84 (3H, s), 2.81-2.78 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m)。
以下实施例158的化合物随后以与实施例92相同的方式合成并在表53中示出。
[表53]
(实施例159) 5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2,3-三甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
[式112]
(步骤1) 3-氰基-2,3-二甲基-丁酸乙酯
将按照J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 265-278描述的方法合成的3-氰基-3-甲基丁酸乙酯(3.51g，22.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至-78℃。经3分钟向其中加入二异丙氨基锂，二异丙氨基锂如下制备：将N,N-二异丙胺(3.80mL，2.74g，27.1mmol)的四氢呋喃(32mL)溶液冷却到0℃，然后向其中加入正丁基锂(1.65 M在己烷中的溶液)(15.0mL，24.8mmol)，并将该混合物搅拌60分钟；并且将混合物搅拌1.5小时。随后，在1分钟内向其中加入甲基碘(4.20mL，9.58g，67.0mmol)和六甲基磷酸三酰胺(7.90mL，8.13g，45.0mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物的溶液，并将所得混合物搅拌2小时。将氨酰氯的饱和水溶液(120mL)和水(30mL)加入到反应混合物中，并且将混合物的温度升至室温。用乙醚萃取两次后，将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏除去，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 98/2至70/30)，得到标题化合物(3.24g，收率：84.7％)，为油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz),1.42 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J= 7.0Hz)。
(步骤2) 4-氨基-2,3,3-三甲基丁酸乙酯盐酸盐
向步骤1合成的3-氰基-2,3-二甲基-丁酸乙酯(3.24g，19.1mmol)和铂(IV)氧化物(0.885g，3.90mmol)的混合物加入乙醇(75mL)和浓盐酸(1.50mL，17.0mmol)，并将所得的混合物在室温下在氢气氛下搅拌5小时。接着，向其中进一步加入铂(IV)氧化物(0.865g，3.81mmol)和浓盐酸(1.50mL，17.0mmol)，并将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。过滤反应混合物，用乙醇洗涤，浓缩滤液。将得到的残余物溶于1,4-二烷(30mL)。向该溶液中加入4N盐酸的1,4-二烷(30.0mL，120mmol)溶液，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并过滤得到的固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物(3.70g，收率：92.1％)，为固体。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.21-4.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.87(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.17(3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 1.04 (3H, s)。
(步骤3) 4-(叔丁氧羰基氨基)-2,3,3-三甲基丁酸
通过使用步骤2合成的4-氨基-2,3,3-三甲基丁酸乙酯盐酸盐代替实施例111步骤1的4-氨基-3,3-二甲基丁酸乙酯盐酸盐，随后进行与实施例111相同的反应直至步骤2，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.95 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6,6.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J= 14.3, 7.0 Hz), 2.43 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.46 (9H,s), 1.13 (3H, d, J= 7.3 Hz), 0.96 (3H, s), 0.92 (3H, s)。
(步骤4) N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2,3-三甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
向步骤3合成中的4-(叔丁氧羰基氨基)-2,3,3-三甲基丁酸(244mg，0.995mmol)，实施例113步骤2合成的4-氨基-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(493mg，1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7.2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.260mL，193mg，1.49mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入碳酸氢钠饱和水溶液(8.0mL)和水(16mL)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液/水洗涤(1：2)一次，用水洗涤一次，和饱和盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法纯化(Biotage Japan Ltd.，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇= 70/30至0/100→100/0至92/8)，以得到标题化合物(83.0mg，收率：18.1％)，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, br s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.34-7.29 (1H,m), 5.24 (1H, br s), 4.54 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.32-3.23 (1H, m), 3.18 (3H,s), 3.06-2.97 (1H, m), 2.41 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.97 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 461 [(M+H)+]。
(步骤5) 4-氨基-N-[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-2,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐
通过与实施例111步骤4相同的反应，使用步骤4合成的N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2,3-三甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，代替N-{4-[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为油状物。
MS(APCI)M/Z：361 [(M + H)+]。
(步骤6) 5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2,3-三甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺
通过与实施例93相同的反应，使用中间体1m合成的步骤2中用乙基碘代替异丙基碘合成的5-氯-2-乙氧基-4-氟苯甲酸，以及步骤5合成的4-氨基-N-[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]-2,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H,br t, J = 6.4 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 6.78 (1H, d, J =11.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.18 (2H, q,J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.18 (3H, s),3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 2.50 (1H, q, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, t, J =7.0 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.02 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 561 [(M+H)+]。
(实施例160) N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N'-(1-环己基-2,3-二甲基-5-氧代吡唑-4-基)-3,3-二甲基戊烷二酰胺
[式113]
(步骤1) 4-氨基-2-环己基-1,5-二甲基吡唑-3-酮
通过使用3-氧代丁酸甲酯代替3-氧代-5-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]戊酸乙酯，和使用环己基肼代替实施例28步骤2的苯肼，随后进行与实施例28相同的反应直至步骤5，得到标题化合物，为油状物。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.22-4.16 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.30-2.22 (2H, m), 1.89-1.81 (3H, m), 1.78-1.74 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.45-1.34 (2H, m), 1.29-1.20 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 210 [(M+H)+]。
以下实施例160的化合物随后以与实施例93相同的方式合成并在表54中示出。
[表54]
制备的实施例化合物名称将在下面描述。
[试验实施例1]
TIP48/TIP49复合物的ATP酶测定
TIP48/TIP49复合物的ATP酶测定使用rTIP48和rTIP49进行。人TIP48和TIP49 DNA从Open Biosystems购买。使用购买的DNA通过PCR克隆的人TIP48和TIP49 cDNA分别整合到质粒用于在大肠杆菌中表达，并在大肠杆菌中表达，以获得rTIP48和rTIP49。
用DMSO以10mM溶解测试化合物。用DMSO将该溶液稀释至10个浓度，作为自10mM的4倍连续稀释。
将2×测定缓冲液(100 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 40 mM MgCl2, 2mM DTT, 20 μM ATP, and 0.2 mg/mL BSA)以24.5μL/孔分配至384-孔测定板。
向其中以1μL/孔分配测试化合物溶液。随后，用板混合器混合每个孔中的溶液。
使用灭菌水将rTIP48和rTIP49稀释至50μg/mL的浓度。将稀释的溶液以24.5μL/孔分配到384孔测定板。随后，用板混合器混合每个孔中的溶液(终浓度：24.5μg/mL)(各测试化合物溶液浓度：200 μM, 50 μM, 12.5 μM, 3.12 μM, 0.78 μM, 0.20 μM, 0.049 μM,0.012 μM, 0.003 μM和0.0007 μM; DMSO浓度: 2%)。
使用板混合器混合后，将测定板在室温下静置1.5小时。
将各孔中的5μL溶液转移到白色测定板，并向其中以5μL/孔分配ADP-Glo KinaseAssay的ADP-GLO试剂(Promega Corp., 目录号. V9101)。反应完成后，将板在室温下静置40分钟。再向其中以5μL/孔分配激酶检测试剂，并且将板在室温下静置30分钟。然后，使用读板器测定发光强度。
ATP酶抑制活性根据下面给出的表达式计算。
补充有测试化合物和TIP48/TIP49复合物的孔的发光强度被定义为A。仅补充有TIP48/TIP49复合物的孔的发光强度被定义为B。既不补充测试化合物也不补充TIP48/TIP49复合物的孔的发光强度被定义为C。按照以下计算表达式确定测试化合物补充组和测试化合物未补充组之间的比率(T/C值)：
T/C = 100 × [(A - C) / (B - C)]。
剂量反应曲线使用GraphPad Prism 4从各系列稀释测试化合物的浓度和在此浓度的ATP酶抑制活性(％)来计算。计算ATP酶活性被抑制50％的浓度(IC50值)并在表56中示出。
[试验实施例2]
使用RAMOS细胞的细胞生长抑制试验
细胞生长抑制试验如下进行：在给定的期间用测试化合物处理人类淋巴瘤细胞系RAMOS细胞，然后通过MTT测定法或CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability测定法(由Promega Corp.制造; 在下文中，称为ATP测定法)计数活细胞数目。
MTT测定法
将RAMOS细胞悬浮在培养基(含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基)。将细胞悬浮液以5000个细胞/150μL/孔接种到96孔多孔板上。将测试化合物溶解于DMSO，将该溶液用培养基稀释，以制备样品溶液(DMSO浓度：1％或更低)。随后，向其中以50μL/孔加入无测试化合物的培养基或样品溶液。在将样品溶液或DMSO稀释液加入细胞当天，并且在37℃在5％CO2下培养补充有样品溶液或培养基的细胞3天后，进行MTT测定法。MTT测定法进行如下。
使用磷酸盐缓冲溶液(Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水)制备MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物，Sigma-Aldrich Corp., M-2128)中的5mg/mL溶液。将该MTT溶液以20μL/孔加入到板。然后，将板在37℃在5％CO2下孵育24小时。将板以1200rpm离心5分钟，然后，利用分配器通过抽吸除去培养上清液。向其中以150μL/孔加入DMSO，在溶解形成的甲。通过用板混合器搅拌板，使每个孔中的发光均匀。使用读板器，在包括OD540nm处和660nm参考的条件下，测定各孔的吸光度。
活细胞的数量和吸光度(以下称为OD值)已经被证实彼此相关。因此，根据下面的表达式计算细胞的生长速率：补充测试化合物的孔的细胞生长速率(T/C％)=100 × [(B -C) / (A - C)]，其中A表示无测试化合物的孔的OD值(最终培养日期)；B表示含测试化合物的孔的OD值(最终培养日期)；和C表示细胞与测试化合物开始接触时的孔的OD值(细胞接种日)。
测定各浓度测试化合物时的T/C％。其中测试化合物提供了50％生长速率的浓度自内插50％的两个点的生长速率和浓度计算为50％生长抑制浓度(GI 50)值，并且在表56中示出。
ATP测定法
将Ramos细胞以4000个细胞/40μL/孔接种到含有预定浓度的预先制备的化合物的384孔板。将由此接种的细胞在37℃在5％CO2下培养3天。为了测量细胞存活率，在细胞接种日以及在最终培养日，将对应于培养溶液1/4量的量的CellTiter-Glo试剂加入，并在室温下搅拌2分钟。然后，发光强度使用读板器测定。细胞存活率根据以下给出的表达式计算。
活细胞的数量和发光强度已经被证实彼此相关。因此，根据下面的表达式计算细胞的生长速率：补充测试化合物的孔的细胞生长速率(T/C％)=100 × [(B - C) / (A -C)]，其中A表示无测试化合物的孔的发光强度(最终培养日期)；B表示含测试化合物的孔的发光强度(最终培养日期)；和C表示细胞与测试化合物开始接触时的孔的发光强度(细胞接种日)。
测定各浓度测试化合物时的T/C％。其中测试化合物提供了50％生长速率的浓度自内插50％的两个点的生长速率和浓度计算为GI 50值，并且在表56中示出。
[表56-1]
[表56-2]
[表56-3]
[表56-4]
[试验实施例3]
细胞生长抑制试验
细胞生长抑制试验如下进行：在给定的期间用测试化合物处理培养的癌细胞系，然后通过CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability测定法(由Promega Corp.制造)计数活细胞数目。
将下列细胞接种到含有预定浓度的预先制备的化合物的384孔板。
将人膀胱癌T24细胞，人乳腺癌细胞系MDA-MB-468，MCF7，HCC1954，MDA-MB-231，CAL-51，SK-BR-3，BT-20，和BT-474，人脑肿瘤和CNS(中枢神经系统)细胞系D283 Med，A-172，U251和U-138 MG，人结肠癌细胞系HCT 116，RKO，COLO 205，SW620，HT-29，HCT-15和SW948，人卵巢癌细胞系OVCAR-5，RL952，ES-2，SK-OV-3，和AN3CA，人胃癌细胞系SNU-1，NCI-N87，和MKN45，人头颈部癌细胞系FaDu，人肾癌细胞系786-O，A-498，和ACHN，人白血病细胞系MOLT-3，Kasumi-1，MOLT-4，NALM-6，MV-4-11，CCRF-CEM和K-562，人多发性骨髓瘤细胞系RPMI 8226和U266B1，人淋巴瘤细胞系RAMOS，OCI-LY7，KARPAS 422和DOHH-2，人肝癌细胞系Hep G2和HuH-7，人肺癌细胞系COR-L23，NCI-H460，CALU-6，NCI-H1975，DMS 273，A549，和NCI-H146，人胰腺癌细胞系BxPC-3，CAPAN-2，和PANC-1，人前列腺癌细胞系DU 145和PC-3，人皮肤癌细胞系A-431，COLO 829，A375，和SK-MEL-28和人骨和软组织肿瘤细胞系HT-1080，U2OS和SJSA-1以200至4000细胞/孔分别接种到384孔板中。
将由此接种的细胞在37℃在5％CO2下培养3天。为了测量细胞存活率，在细胞接种日以及在最终培养日，将对应于培养溶液1/4量的量的CellTiter-Glo试剂加入，并在室温下搅拌2分钟。然后，发光强度使用读板器测定。
细胞存活率根据以下给出的表达式计算。
活细胞的数量和发光强度已经被证实彼此相关。因此，根据下面的表达式计算细胞的生长速率：补充测试化合物的孔的细胞生长速率(T/C％)=100 × [(B - C) / (A -C)]，其中A表示无测试化合物的孔的发光强度(最终培养日期)；B表示含测试化合物的孔的发光强度(最终培养日期)；和C表示细胞与测试化合物开始接触时的孔的发光强度(细胞接种日)。
测定各系列稀释测试化合物的浓度的T/C％。其中测试化合物提供了50％生长速率的浓度自内插50％的两个点的生长速率和浓度计算为GI 50值，并且在表57中示出。
[表57-1]
[表57-2]
[试验实施例4]
测试化合物的体内试验：用小鼠皮下移植模型的抗肿瘤试验
将淋巴瘤细胞系RAMOS细胞悬浮在培养烧瓶中，然后离心除去上清。将细胞用PBS (磷酸盐缓冲盐水，Life Technologies Corp.)洗涤两次，然后悬浮于PBS中。将细胞悬浮液以1×107细胞/小鼠的剂量皮下移植到6周龄的SCID小鼠的右侧腋窝区域(FOX CHASE SCIDC.B.17/Icr-scid/scidJcl, CLEA Japan, Inc.)。试验通过使用荷癌小鼠进行，所述荷癌小鼠具有估计肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)为200-350mm3并在平均估计肿瘤体积无显著差异的情况下对荷癌小鼠与阴性对照组进行分组。将实施例113的化合物悬浮于溶剂(EtOH/DMA/Solutol HS-15/PEG400/5% HMPC)。将该悬浮液以25，50，100或200mg/kg的剂量经口服每天两次(BID)给予每只小鼠，连续4天。次日，测定肿瘤的大小。
通过胰蛋白酶处理将肝癌细胞系HuH-7细胞从培养瓶中分离，然后悬浮在含有10％FBS的RPMI1640培养基，然后离心以去除上清液。细胞用PBS洗涤两次，然后悬浮在BD基质胶基底膜基质(由BD Biosciences制造)。将细胞悬浮液以5×106细胞/小鼠的剂量皮下移植到6周龄裸鼠的右腋下区域(CAnN.Cg-Foxn1[nu]/CrlCrlj[Foxn1nu/Foxn1nu],Charles River Laboratories Japan, Inc.)。试验通过使用荷癌小鼠进行，所述荷癌小鼠具有估计肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)为70-180mm3并在平均估计肿瘤体积无显著差异的情况下对荷癌小鼠与阴性对照组进行分组。将实施例113的化合物悬浮于溶剂(EtOH/DMA/Solutol HS-15/PEG400/5% HMPC)。将该悬浮液以75或150mg/kg的剂量经口服每天两次(BID)给予每只小鼠，连续4天。最后一次给药日之后三天，测量肿瘤的大小。
通过胰蛋白酶处理将肺癌细胞系COR-L23从培养瓶中分离，然后悬浮在含有10％FBS的RPMI1640培养基，然后离心以去除上清液。细胞用这种培养基洗涤两次，然后悬浮在PBS中。将细胞悬浮液以5×106细胞/小鼠的剂量皮下移植到6周龄裸鼠的右腋下区域(BALB/cAJc1-nu/nu, CLEA Japan, Inc.)。试验通过使用荷癌小鼠进行，所述荷癌小鼠具有估计肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)为100-150mm3并在平均估计肿瘤体积无显著差异的情况下对荷癌小鼠与阴性对照组进行分组。将实施例113的化合物悬浮于溶剂(EtOH/DMA/Solutol HS-15/PEG400/5% HMPC)。将该悬浮液以75，150或300mg/kg的剂量经口服每天一次(QD)给予每只小鼠，连续4天。次日，测定肿瘤的大小。
通过胰蛋白酶处理将皮肤癌细胞系A375细胞从培养瓶中分离，然后悬浮在含有10％FBS的DMEM培养基(Life Technologies Corp.)，然后离心以去除上清液。细胞用这种培养基洗涤两次，然后悬浮在PBS中。将细胞悬浮液以3×106细胞/小鼠的剂量皮下移植到6周龄裸鼠的右腋下区域(BALB/cAJc1-nu/nu, CLEA Japan, Inc.)。试验通过使用荷癌小鼠进行，所述荷癌小鼠具有估计肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)为75-150mm3并在平均估计肿瘤体积无显著差异的情况下对荷癌小鼠与阴性对照组进行分组。将实施例113的化合物悬浮于溶剂(EtOH/DMA/Solutol HS-15/PEG400/5% HMPC)。将该悬浮液以50，100或200mg的剂量经口服每天两次(BID)给予每只小鼠，连续4天。次日，测定肿瘤的大小。
肿瘤生长抑制率亦根据下列表达式在该测试中计算，并在表中示出。
肿瘤生长抑制率(％)= 100-(测试化合物给药组的肿瘤体积的平均值)/(溶媒给药组的肿瘤体积的平均值)×100。结果示于表58。
[表58]
工业实用性
通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐对TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性具有优异的抑制作用，因此可用作肿瘤的治疗药。

Claims (14)

1. 由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中，
R1表示氢原子，任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C1-C6烷基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C2-C6烯基，或任选具有1-3个独立选自下面给出的组A的取代基的C2-C6炔基；
R2表示氢原子，卤原子，氰基，C2-C6烯基，C1-C6烷基，或-CR21R22-(CR23R24)m-(CR25R26)n-(CR27R28)q-R29；
m，n，和q各自独立地表示0或1的整数，其中
当m表示0时，n和q各自表示0，并且当n表示0时，q表示0；
R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27和R28各自独立地表示氢原子，羟基，卤原子，氰基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基，或
R21连同R22，R23连同R24，R25连同R26和R27连同R28各自独立地任选形成氧代基；
R29表示卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷氧基，-NR291R292，-OR293，-COR294或-SO2R294；
R291和R292各自独立地表示氢原子，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C3-C6环烷基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的C1-C6烷基，或在苯环上任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的苯基C1-C6烷基；
R293表示C1-C6烷基，C3-C6环烷基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基，其中
5-或6-元芳族杂环基和5-或6-元脂族杂环基各自任选被1-3个C1-C6烷基取代；
R294表示羟基，C1-C6烷氧基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的苯基，-NR296R297或-OR293；
R296和R297各自独立地表示氢原子，C3-C6环烷基，或任选具有1-3个独立选自下面给出的组B的取代基的C1-C6烷基，或
R296和R297任选一起形成3至6元脂族杂环，其在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子；
R3表示氢原子，卤原子，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基；
R4和R5各自独立地表示氢原子，羟基，卤原子，任选具有1-3个卤原子的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基羰基氧基，或
R4和R5任选一起形成3至6元环烷基环，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环；
W表示以下W1至W3中的任一个：
[式2]
(*结合至R7)；
R6表示任选具有1至5个独立选自下面给出的组D的取代基的苯基，任选具有1-3个独立选自下面给出的组D的取代基的C3-C7环烷基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，其中5-或6-元芳族杂环任选具有1至4个独立选自下面给出的组D的取代基；和
R7表示任选具有1至5个独立选自下面给出的组C的取代基的苯基，任选具有1至7个独立选自下面给出的组C的取代基的萘基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的8-至10-元双环芳族杂环基，或在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的8元至10元双环部分不饱和的环脂族杂环基，其中
所述5-或6-元芳族杂环基，所述8-至10-元双环芳族杂环基和所述双环部分不饱和的环脂族杂环基各自任选具有1至4个独立选自下面给出的组C的取代基：
组A由以下组成：羟基，C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-C1-C6烷基氨基，和在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基，
组B由以下组成：卤原子，羟基，氰基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基，
组C由以下组成：卤原子，羟基，C1-C6烷基，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，以及键合至在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-元脂族杂环基的氧基，和
组D由以下组成：卤原子，任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R1表示氢原子，或任选具有1-3个独立选自羟基和二-C1-C6烷基氨基的取代基的C1-C6烷基。
3.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R2表示C1-C6烷基或-CR21aR22a-(CR23aR24a)ma-(CR25aR26a)na-(CR27aR28a)qa-R29a；
ma，na和qa各自独立地表示0或1的整数，其中
当ma表示0时，na和qa各自表示0，并且当na表示0时，qa表示0；
R21a，R22A，R23A，R24a，R25a，R26a，R27a和R28a各自独立表示氢原子，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基；
R29a表示卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，-NR291aR292a或-COR294a；
R291a和R292a各自独立表示任选具有1-3个独立选自卤原子和羟基的取代基的C1-C6烷基，或氢原子；
R294a表示C1-C6烷氧基或-NR296aR297a；和
R296a和R297a各自独立表示氢原子或C1-C6烷基，或
R296a和R297a任选一起形成在环中任选具有1-3个独立选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的3至6元脂族杂环。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
W表示以下W1和W2中的任一个：
[式3]
(*结合至R7)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R6表示苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基各自任选具有1个独立选自以下给出的组E的取代基：
组E由卤原子，C1-C6烷基，三氟甲基和C1-C6烷氧基组成。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在式(I)中，
R7由下式(II)表示：
[式4]
其中，
R71表示卤原子；
R72表示氢原子或卤原子；
R73表示任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，或C3-C6环烷氧基；
V表示氮原子或CR74；和
R74表示氢原子，或
R73和R74任选一起形成吡啶环，吗啉环，四氢呋喃环，四氢吡喃环，二噁烷环，噁唑环，或呋喃环，其中
吡啶环，吗啉环，四氢呋喃环，四氢吡喃环，二噁烷环，噁唑环和呋喃环各自在环上任选具有1或2个独立选自以下给出的组F的取代基：
F组由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基组成。
7. 由通式(III)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式5]
其中，
R8表示氢原子或甲基；
U表示CH或氮原子；
R9表示下式(VII)至(IX)中的任一个：
[式6]
其中，
R91表示卤原子；
R92表示氢原子或卤原子；
R93表示甲氧基，乙氧基，或2-甲氧基乙氧基；和
R94表示甲氧基或乙氧基；和
R10表示甲基或下式(IV)至(VI)中的任一个：
[式7]
其中，
R101和R102各自独立地表示氢原子，甲基，或甲氧基；和
R103，R104，R105，R106，R107，R108，R109，R110，R111，和R112各自独立地表示氢原子或甲基。
8.选自以下组的任意一种化合物或其药理学上可接受的盐：
(+)-5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
(-)-5-氯-N-[2,2-二甲基-4-({1-甲基-5-[1-(甲基氨基)乙基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基苯甲酰胺,
5-氯-N-[4-({5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺,
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺,
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-((1S)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺,和
5-氯-2-乙氧基-4-氟-N-(4-{[5-((1R)-1-甲氧基乙基)-1-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酰胺。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
10. TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性的抑制剂，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
11.抗肿瘤剂，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
12.权利要求11的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是膀胱癌，乳腺癌，脑肿瘤，结直肠癌，卵巢癌，胃癌，头和颈癌，肾癌，白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，肝癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，皮肤癌，或骨和软组织肿瘤。
13.发现具有增加的TIP48/TIP49复合物表达水平的肿瘤的治疗剂，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
14.可通过抑制TIP48/TIP49复合物的ATP酶活性治疗的肿瘤的治疗剂，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
CN201580009088.6A 2014-02-18 2015-02-17 氨基吡唑酮衍生物 Pending CN105980363A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-028990 2014-02-18
JP2014028990 2014-02-18
PCT/JP2015/054318 WO2015125786A1 (ja) 2014-02-18 2015-02-17 アミノピラゾロン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105980363A true CN105980363A (zh) 2016-09-28

Family

ID=53878288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580009088.6A Pending CN105980363A (zh) 2014-02-18 2015-02-17 氨基吡唑酮衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20170107207A1 (zh)
EP (1) EP3109239A4 (zh)
JP (1) JPWO2015125786A1 (zh)
KR (1) KR20160119100A (zh)
CN (1) CN105980363A (zh)
AU (1) AU2015219955A1 (zh)
BR (1) BR112016017313A2 (zh)
CA (1) CA2939687A1 (zh)
IL (1) IL247220A0 (zh)
MX (1) MX2016009939A (zh)
PH (1) PH12016501645A1 (zh)
SG (1) SG11201606248SA (zh)
WO (1) WO2015125786A1 (zh)
ZA (1) ZA201604927B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801110A (zh) * 2021-10-28 2021-12-17 河南省人民医院 1,2,4-恶二唑杂环化合物及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020010228A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 The Regents Of The University Of California Deconstructive functionalization methods and compounds
KR20240065110A (ko) * 2021-09-15 2024-05-14 셀로람 인코포레이티드 Fabp4/5 억제제, 사용 방법 및 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1175944A (zh) * 1995-02-22 1998-03-11 诺瓦提斯公司 1－芳基－2－酰氨基乙烷化合物和它们作为神经激肽尤其是神经激肽1拮抗剂的用途
WO2004106306A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel ureido - and amido-pyrazolone derivatives
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164482A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenyl pyridyl acylamino pyrazolones - antiinflammatories antipyretics and analgesics
FR2198488A5 (en) * 1972-09-01 1974-03-29 Dynachim Sarl Amide derivs of phenyl-1-pyrazolones - by reaction of an acid halide on an aminopyrazolone

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1175944A (zh) * 1995-02-22 1998-03-11 诺瓦提斯公司 1－芳基－2－酰氨基乙烷化合物和它们作为神经激肽尤其是神经激肽1拮抗剂的用途
WO2004106306A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel ureido - and amido-pyrazolone derivatives
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBUYUKI ITO，等: "A medium-term rat liver bioassay for rapid in vivo detection of carcinogenic potential of chemicals", 《CANCER SCIENCE》 *
VIJAY PATIL，等: "Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new 5-benzylidene-2,4-thiazolidinedione derivatives", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王沙沙: "《STN检索报告》", 6 October 2004 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801110A (zh) * 2021-10-28 2021-12-17 河南省人民医院 1,2,4-恶二唑杂环化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015125786A1 (ja) 2015-08-27
MX2016009939A (es) 2017-01-23
BR112016017313A2 (pt) 2017-08-08
JPWO2015125786A1 (ja) 2017-03-30
AU2015219955A2 (en) 2016-08-25
PH12016501645A1 (en) 2017-02-06
EP3109239A1 (en) 2016-12-28
KR20160119100A (ko) 2016-10-12
CA2939687A1 (en) 2015-08-27
SG11201606248SA (en) 2016-09-29
EP3109239A4 (en) 2017-07-05
US20170107207A1 (en) 2017-04-20
AU2015219955A1 (en) 2016-08-11
ZA201604927B (en) 2019-09-25
IL247220A0 (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105492438B (zh) 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途
CN103694236B (zh) 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
CN104520300B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物
CN108473502A (zh) 用于治疗癌症的4,6二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-腈衍生物
CN105263934B (zh) 作为bet抑制剂的吡唑并‑吡咯烷‑4‑酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
CN104159893B (zh) 哌啶化合物或其盐
TW201615636A (zh) 苯甲基取代吲唑
CN102448462A (zh) 杂芳基化合物和其用途
CN106795150B (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治疗癌症中的用途
CN106132963B (zh) (5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪
CN105579457B (zh) 取代的n‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和n‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺及其作为wnt信号通路抑制剂用途
CN104926788B (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN107531683A (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
CN106414412B (zh) 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物
CN104557871B (zh) 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
Wang et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-(4-(1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl) acetamide derivatives as potent VEGFR-2 inhibitors
CN105980363A (zh) 氨基吡唑酮衍生物
CN106810559A (zh) 成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用
WO2020207260A1 (zh) 一种cdk激酶抑制剂及其应用
CN108341815A (zh) 一种抑制激酶化合物及其用途
CN106459072A (zh) Wnt信号传导途径的抑制剂
Wang et al. 1H-Indazoles derivatives targeting PI3K/AKT/mTOR pathway: Synthesis, anti-tumor effect and molecular mechanism
CN103450133B (zh) 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途
CN107531634A (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的3‑氨基甲酰基苯基‑4‑甲酰胺和间苯二甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160928