KR20050047561A - Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 DPP-IV (디펩티딜 펩티다제-IV) 활성을 억제한다. 그러므로 이것들은 DPP-IV를 억제하고, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증, 및 글루코스 허용 손상의 추가 질환과 같이 DPP-IV에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 제약으로 사용됨을 의미한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 치환된 아다만틸이고, n은 0 내지 3 이다.
Description
보다 최근에는, DPP-IV가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)을 불활성화시키는 원인이 됨이 밝혀졌다. GLP-1은 췌장의 인슐린 분비에 관한 주요 촉진제이고 글루코스 처리에 직접적인 이로운 영향을 미치므로, DPP-IV 억제는 인슐린 비의존성 진성당뇨병 (NIDDM)과 같은 질환의 치료를 위한 매력적인 접근법을 제시하는 것이라 여겨진다.
[문헌 1] Khim.-Farm.Zh. (1986), 20(7), 810 -15
[문헌 2] J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 유효한 신규 억제제를 제공한다.
본 발명은 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서, R은 치환된 아다만틸이고, n은 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 다른 염들도 예를 들어, 본 발명의 화합물을 단리하거나 정제하는 데 유용하지만, 제약상 허용가능한 (즉, 무독성이고, 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하다. 바람직한 산 부가염은 히드로클로라이드염이지만, 메탄술폰산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 락트산염 및 아세트산염이 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태일 수 있고 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리 및 회수될 수 있다.
본 발명을 설명하는 데 사용된 여러 가지 용어의 정의를 하기에 열거하였다. 이러한 정의들은 특별한 예에 달리 한정되는 것이 아니라면 개별적으로 또는 더 상위 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 적용된다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 7 개, 가장 바람직하게는 1 내지 5 개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 군을 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
용어 "알카노일"은 알킬-C(O)를 지칭한다.
용어 "치환된 아다만틸"은 알킬, -OR1 또는 -NR2R3 중에서 선택된 하나 이상 (예를 들면 두 개)의 치환체로 치환된 아다만틸, 즉, 1- 또는 2-아다만틸을 지칭하며, 여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, C1-C8 알카노일, 카르바밀, 또는 -CO-NR4R5이고, R4 및 R5은 독립적으로 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴이며, 추가로 R4 및 R5 중 하나가 수소이거나 R4과 R5이 함께 C2-C7 알킬렌이다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 페닐을 의미한다. 치환된 페닐은 예를 들어, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상 (예를 들면 두 개)의 치환체로 치환된 페닐이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 탄소 원자수가 2 내지 7 개, 바람직하게는 3 내지 6 개, 가장 바람직하게는 5 개인 직쇄 가교를 지칭한다.
본 발명의 화합물들로 이루어진 바람직한 군은 아다만틸에 있는 치환체가 다리목 (bridgehead)에 결합되어 있거나 다리목에 인접한 메틸렌에 결합되어 있는 화합식 I의 화합물들이다. 화학식 I의 화합물 중 글리실-2-시아노피롤리딘 부분이 다리목에 결합되어 있는 경우, 아다만틸에 있는 R' 치환체는 바람직하게는 3-히드록시이다. 화학식 I의 화합물 중 글리실-2-시아노피롤리딘 부분이 다리목에 인접한 메틸렌에 결합되어 있는 경우, 아다만틸에 있는 R' 치환체는 바람직하게는 5-히드록시이다.
본 발명은 특히, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IA>
<화학식 IB>
상기 식에서,
R'는 히드록시, C1-C7 알콕시, C1-C8 알카노일옥시, 또는 R5R4N-CO-O-이며, R"는 수소를 나타내거나, 또는 R' 및 R"가 독립적으로 C1-C7 알킬을 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 페닐 (이 페닐은 비치환된 것이거나 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환된 것임)이고, 추가로 R4는 수소이거나, R4와 R5가 함께 C3-C6 알킬렌을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 반응성 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌 화합물을 적절한 치환된 아민과 커플링시키는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있으며, 더 구체적으로는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키고, 이로써 생성되는 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 회수하는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
<화학식 II>
상기 식에서, Y는 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응성 기 (바람직하게는 브롬, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐)이다.
<화학식 III>
NH2(CH2)n-R
상기 식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법은 통상적인 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 1 차 아민 1 내지 3 당량, 바람직하게는 3 당량과 반응시킨다. 반응은 염화메틸렌 또는 시클릭 에테르 (예를 들면, 테트라히드로푸란)와 같은 불활성 유기 용매의 존재하에서 손쉽게 수행된다. 온도는 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃와 약 25 ℃사이이다.
본 발명의 화합물은 크로마토그래피와 같은 통상의 방식으로 반응 혼합물로부터 단리되고 정제될 수 있다.
출발 물질들도 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물을 다음의 2 단계 반응식으로 제조할 수 있다.
단계 1은 화학식 IV의 피롤리딘과 다소 과다한 몰량의 할로아세틸할라이드 (예를 들면, 브로모아세틸브로마이드 또는 클로로아세틸클로라이드) 및 염기 (예를 들면, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민)와의 반응을 포함한다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 또는 염화 메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃와 약 15 ℃사이의 온도에서 손쉽게 수행된다.
단계 2는 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) 1 내지 2 당량으로 단계 1에서 제조된 화학식 V의 화합물을 탈수화시키는 것에 관한 것이다. 탈수화는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 또는 염화 메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃와 약 15 ℃사이의 온도에서 손쉽게 수행된다.
본원에서 그 제조 방법을 특별히 설명하지 않는 한, 출발 물질로 사용되는 화합물은 공지된 것이거나, 공지된 화합물로부터 공지된 방식이나 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 III의 1 차 아민 화합물은 공지되어 있고, 문헌 (예를 들어, Khim.-Farm.Zh. (1986), 20(7), 810 -15)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
결국, 본 발명의 화합물은 유리 형태로 수득되거나, 염 형성기가 존재한다면 그의 염으로 수득될 수 있다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이것들은 광물산 (예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 무기산 또는 유기 카르복실산을 써서 형성된다. 바람직한 것은 염산에 의해 형성되는 염이다.
유리 화합물과 그의 염 형태의 화합물들 사이의 밀접한 관계로 볼 때, 본원의 어느 부분에서 지칭되는 화합물이든지, 그 상황에서 가능하고 적당하다면 그의 상응하는 염 또한 의도된 것이다.
화합물들 및 그의 염은 또한 수화물 형태로 수득되거나, 이들의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염을 포함하는 제약 조성물, 예를 들면, DPP-IV를 억제하는 데 유용한 조성물을 포함한다.
또하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염을 DPP-IV 억제 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염을 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 예를 들면 DPP-IV의 양 증가와 관련한 질병 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 모든 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염은 DPP-IV의 억제에 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염의 DPP-IV 억제능은 인간 결장 암종의 세포 추출물에서 시험 화합물들의 DPP-IV 활성 억제능을 측정하는 Caco-2 DPP-IV 분석법을 사용하여 증명될 수 있다. 인간 결장 암종 세포주 Caco-2는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 얻었다 (ATTC HTB 37). DPP-IV의 발현을 유도하기 위해서 논문 (Reisher, et al., "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 90, pgs. 5757-5761 (1993))에 기재되어 있는 바와 같이 세포를 분화시켰다. 세포 추출물은 10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. 아프로티닌, 0.5 % 노니데트-P40, pH 8.0 중에 용해시킨 세포로부터 제조되는데, 이것을 4 ℃에서 35,000 g으로 30 분 동안 원심분리시켜 세포 부스러기를 제거하였다. 이 분석법은 분석 완충액 (25 mM Tris HCl pH 7.4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1 % 소 혈청 알부민)으로 최종 부피 125 ㎕가 되도록 희석된, 용해된 Caco-2 단백질 20 ㎕를 마이크로타이터 플레이트 웰에 첨가함으로써 수행되었다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션시킨 후에, 1 mM 기질 (H-알라닌-프롤린-pNA; pNA는 p-니트로아닐린임) 25 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 실온에서 10 분 동안 반응을 수행한 후, 25 % 빙초산 19 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 시험 화합물들을 통상적으로 30 ㎕씩 첨가하였고 분석 완충액의 부피는 95 ㎕로 감소시켰다. 분석 완충액 중의 유리 pNA 0 내지 500 μM 용액을 사용하여 유리 p-니트로아닐린의 표준 곡선을 만들었다. 만들어진 곡선은 선형이며 기질 소비 (1 분당 절단된 기질 nM로 나타낸 촉매 활성)의 내삽법에 사용되었다. 모레큘라 디바이스 유브이 맥스 (Molecular Devices UV Max) 마이크로타이터 플레이트 판독기로 405 nm에서의 흡광도를 측정하여 끝점 (endpoint)을 결정하였다.
DPP-IV 억제제로서의 시험 화합물들의 효능은 IC50으로 표현되는데, 이것을 4-파라미터 로지스틱 함수를 사용한 8 포인트 투여량-반응 곡선으로부터 계산하였다.
다음의 IC50이 얻어졌다.
| 화합물 | Caco-2 DPP-IV (nM) |
| 실시예 1 | 3.5 ±1.5 |
| 실시예 4 | 8 |
또한, 화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염의 DPP-IV 억제능은 논문 (Kubota, et al., "Involvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immune response," Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, pgs. 192-197 (1992))에 기재된 분석법의 변형된 버전으로 인간 및 래트 혈장에서 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물들의 영향을 측정하여 증명될 수도 있다. 간단히 말하자면, 혈장 5 ㎕를 바닥이 평평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (Falcon 제품)에 첨가한 후, 인큐베이션 완충액 (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 % RIA-등급 BSA, pH 7.8) 중의 80 mM MgCl2 5 ㎕를 첨가하였다. 60 분 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후에, 0.1 mM의 기질 (H-글리신-프롤린-AMC; AMC는 7-아미노-4-메틸쿠마린임)을 포함하는 인큐베이션 완충액 10 ㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고 (또는 암실에 두고) 실온에서 20 분 동안 인큐베이션시켰다. 20 분 동안 반응시킨 후에, CytoFluor 2350 형광측정기 (380 nm에서 들뜸, 460 nm에서 방출, 민감도 설정 4)를 써서 형광을 측정하였다. 시험 화합물들을 보통 2 ㎕씩 첨가하였고 분석 완충액의 부피는 13 ㎕로 감소시켰다. 분석 완충액 중의 AMC 0 내지 50 μM 용액을 사용하여 유리 AMC의 형광-농도 곡선을 만들었다. 만들어진 곡선은 선형이며 기질 소비 (1 분당 절단된 기질 nM로 나타낸 촉매 활성)의 내삽법에 사용되었다. 상기 분석법에서와 마찬가지로, DPP-IV 억제제로서의 시험 화합물들의 효능은 IC50으로 표현되는데, 이것을 4-파라미터 로지스틱 함수를 써서 8 포인트 투여량-반응 곡선으로부터 계산하였다.
다음의 IC50이 얻어졌다.
| 화합물 | 인간 혈장 DPP-IV (nM) | 래트 혈장 DPP-IV (nM) |
| 실시예 1 | 2.7 ±0.1 | 2.3 ±0.1 |
| 실시예 8 | 6 | 12 |
화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염은 DPP-IV 억제능으로 볼 때, DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 상기 및 문헌에서의 밝혀진 바를 기초로, 본원에 기재된 화합물들은 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 관절염, 비만, 동종이계이식 및 칼시노틴-골다공증과 같은 질환의 치료에 유용할 것이라 기대된다. 추가로, 글루카곤-유사 펩티드 (예를 들어, GLP-1 및 GLP-2)의 기능 및 이들의 DPP-IV 억제와의 연관성을 기초로, 본원에 기재된 화합물들은 예를 들어 진정 효과 또는 불안완화 효과를 가져오거나, 수술 후의 이화 작용의 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근경색 후의 사망률 및 질병률을 감소시키거나, 또는 GLP-1 및(또는) GLP-2 양에 의해 매개될 수 있는 상기 효과와 관련한 질환의 치료에서 유용할 것이라 기대된다.
보다 구체적으로는 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염은 글루코스 경구 투여에 대한 초기 인슐린 반응을 개선시키므로 인슐린 비의존성 진성당뇨병의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염이 글루코스 경구 투여에 대한 초기 인슐린 반응을 개선시키는 능력은 인슐린에 내성인 래트를 사용하여 다음과 같은 방법으로 측정될 수 있다.
2 내지 3 주 동안 고지방 음식 (포화 지방 =57 % 칼로리)을 먹인 수컷 스프라그-돌리 래트를 시험하는 날에 약 2 시간 가량 굶기고 8 내지 10 개의 군으로 나누고 CMC 중의 시험 화합물 10 μmol/kg을 경구 투여하였다. 시험 화합물이 시험 동물의 위에 도달한 지 30 분 후에 경구 글루코스 농축괴 1 g/kg을 투여하였다. 만성 경정맥 카테테르로부터 여러 시점에 채취한 혈액 샘플로 혈장 글루코스 농도와 면역반응성 인슐린 (IRI) 농도, 및 혈장 DPP-IV 활성을 분석하였다. 린코 연구소 (Linco Rsearch, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 얻은 특이성 항-래트 인슐린 항체를 사용하여 이중 항체 방사능면역분석법 (RIA)으로 혈장 인슐린 양을 분석하였다. RIA는 검출 하한선 (lower limit)이 0.5 μU/mL이며, 분석내 및 분석간 편차는 5 % 미만이다. 데이타는 대조구 동물 평균의 증가율 (%)로 표현된다. 경구 투여 직후, 시험 화합물들은 각각 초기 인슐린 반응을 증폭시켜 인슐린 내성 시험 동물의 글루코스 허용치를 증가시켰다. 다음의 결과가 얻어졌다.
| 화합물 | 10 μmol/kg에서 인슐린 반응의 증가율 |
| 실시예 1 | 64 % |
DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료용으로 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염의 정확한 투여량은 숙주, 치료될 질환의 특성 및 심각성, 투여 방법 및 사용되는 특정 화합물 등 여러 가지 요인에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염을 1 일 투여량이 체중 1 kg 당 0.002 내지 5 mg, 바람직하게는 0.02 내지 2.5 mg 또는 대부분의 거대 영장류의 경우에는 1 일 투여량이 0.1 내지 250 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg이 되도록 장내 투여 (예를 들면, 경구 투여)하거나, 비경구 투여 (예를 들면, 정맥내 투여)할 때 (경구 투여하는 것이 바람직함), DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환이 효과적으로 치료된다. 전형적인 경구 투여 단위는 하루 1 번 내지 3번, 0.01 내지 0.75 mg/kg이다. 일반적으로, 처음에는 소용량을 투여하고 치료 중인 숙주의 최적 투여량이 결정될 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 투여량의 상한선은 부작용을 나타나는 양이며 이는 치료 중인 숙주에 시범적으로 투여하여 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염을 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 경우에 따라 하나 이상의 기타 통상적인 제약상 보조제와 합하여 정제, 캡슐제, 카플렛 등의 형태로 장내 투여 (예를 들면 경구 투여)하거나 멸균 주사제 용액 또는 현탁액제 등의 형태로 비경구 투여 (예를 들면 정맥내 투여)할 수 있다. 장내 및 비경구용 조성물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이에 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가염은 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유효한 양의 활성 물질을 포함하는 장내 및 비경구용 제약 조성물 (예를 들면, 단위 투여량 형태로의 조성물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 단위 투여량 형태로의 조성물)로 제제화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (이것의 하위범위에 속하는 것들 및 각 실시예의 화합물을 포함함)을 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 거울상이성질체 과량＞98 %, 바람직하게는 거울상이성질체 과량＞99 %)로 투여하거나 R 거울상이성질체와 함께 (예를 들면, 라세미 형태) 투여할 수 있다. 상기 투여량 범위는 화학식 I의 화합물 (R 거울상이성질체의 양은 제외)을 기준으로 한다.
하기의 실시예는 본 발명에 포함되는 대표적인 화합물 및 이들의 합성 방법을 나타낸다. 그러나 이것들은 단지 설명만을 위한 것임이 분명히 이해되어야 한다.
실시예 1
피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)
A. 1-아미노아다만탄-3-올:
문헌 (Khim.-Farm.Zh. (1986), 20(7), 810-15)에 기재되어 있는 합성법의 다소 변형된 방법을 사용할 수 있다.
급속하게 교반된, 맑고 무색이며 빙수 냉각된, 96 % 진한 황산 (210 mL, 3,943 mmol) 및 65 % 질산 (21.0 mL, 217.0 mmol)의 혼합물에 1-아다만틸아민 HCl (99 %) 21.0 g (112.0 mmol)을 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 아다만틸아민 히드로클로라이드의 첨가 직후, 약간의 기포가 발생했고 반응은 다소 발열반응이었다. 이렇게 기포가 발생하는 황색 용액을 빙수 온도에서 약 2 시간 동안 교반한 후에 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이 맑고 연한 황색의 반응물을 약 100 g의 얼음에 부었고 이로써 생성되는 용액은 맑은 청록색이었다.
이 용액을 빙수 욕조에 옮겨 30 분 동안 교반하였다. 그 다음에, 89 % 순수한 KOH 약 550 g (8,74 mol)을 45 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이러한 첨가 동안, 반응은 발열반응이어서, 80 ℃에 도달하였고, 풍부한 양의 갈색 NO2 기체가 발생하였다. 모두 첨가했을 때, 반응물은 백색 고형물 (생성물 및 염)이 포함된 진한 상태였다. 그 다음에, 생성된 백색 페이스트를 흡인여과기/셀라이트 패드에 붓고 CH2Cl2 1.2 L로 세척했다. 그 후에 수층으로부터 CH2Cl2 층을 추출해내고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 후에 용액을 여과하고 농축시켜 (회전증발기/펌프) 백색 고형물로서의 1-아미노아다만탄-3-올을 수득했다.
B. 1-클로로아세틸-2-시아노피롤리딘:
테트라히드로푸란 150 mL 중의 클로로아세틸클로라이드 20.0 g (180.0 mmol) 및 탄산 칼륨 97 g (0.70 mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 테트라히드로푸란 500 mL 중의 L-프롤린아미드 20.0 g (180.0 mmol) 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 기계적으로 더 교반하였다. 그 다음, 반응물을 여과하여 칼륨염을 제거하고 여액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 후에 여과를 통해 Na2SO4를 제거하고, 이 무색의 여액에 트리플루오로아세트산 무수물 (25.0 mL, 0.180 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 자성으로 교반하였고 이로써 생성되는 맑은 황색/오렌지색 용액을 회전증발기를 사용하여 농축시켰다. 농축 오일에 에틸 아세테이트를 첨가하고 회전증발기를 사용하여 재농축시켜 남아있는 트리플루오로아세트산 무수물을 제거했다. 이러한 제거 작업을 3 번 수행하였다.
이로써 생성되는 오일을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 그 후, 생성물은 에틸 아세테이트 내로 추출되었고 수층은 에틸 아세테이트를 사용하여 2 번 세척했다. 그 다음에 유기 층을 한데 합하고 이를 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고형물로서 1-클로로아세틸-2-시아노피롤리딘을 수득했다.
C. 피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)
CH2Cl2 (68.0 mL) 중의 표제 화합물 A (1-아미노아다만탄-3-올 (5.80 g, 34.7 mmol)의 불균일 용액에 K2CO3 9.6 g (69 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 불균일 혼합물을 빙수 욕조에서 냉각시키고, CH2Cl2 25.0 mL 중에 용해된 표제 화합물 B (1-클로로아세틸-2-시아노피롤리딘) 용액 3.0 g (17 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이로써 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였고 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜서 황색 페이스트 물질을 얻고 이를 SIMS/Biotage 플래쉬 크로마토그래피 시스템과 용출액으로서 염화메틸렌 중의 7 % 메탄올 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써 백색 결정성 고형물로서 유리 염기 형태의 표제 화합물 (융점 138 ℃ 내지 140 ℃, 13CNMR (ppm) = 119.59)을 얻었다.
실시예 2 내지 12
하기의 화합물들은 실시예 1의 방법 (특히, 단계 C)과 유사하게 제조된다:
최종 생성물의 모든 HCl 염은 테트라히드로푸란 중의 유리 염기 0.1 몰 용액에 용액이 명백하게 산성이 될 때까지 HCl 기체를 통과시키고 용매를 제거 (회전증발기/펌프)하여 제조된다.
아미노-아다만탄 출발 물질은 문헌에 공지되어 있는 것이거나 다음과 같이 제조될 수 있다.
3,5-디메틸-1-아다만틸아민의 제조 방법은 문헌 (J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56)에 기재되어 있다.
3-에틸-1-아다만틸아민의 제조 방법은 문헌 (J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56)에 기재되어 있다.
3-메톡시-1-아다만틸아민은 다음과 같이 제조될 수 있다:
교반되고 빙수 냉각된, 테트라히드로푸란 15.0 ml 중의 수소화 칼륨 (0.680 mg, 5.95 mmol) 현탁액에 1-아미노아다만탄-3-올 (1.00 g, 5.95 mmol)과 테트라히드로푸란 15.0 ml의 혼합물을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이로써 생성되는 혼합물을 30 분 동안 더 교반한 후, 요오도메탄 (0.370 ml, 5.95 mmol)을 1 분에 걸쳐 적가하였다. 이로써 생성되는 불투명한 백색 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 염화 메틸렌 50 ml로 희석하고 여과하여 무기 불순물을 제거하였다. 그 다음에 여액을 농축시키고 SIMS/Biotage 장치 및 용출액으로서 염화메틸렌 중의 19 % 메탄올 및 1 % 수산화 암모늄을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 불투명한 오일로서 3-메톡시-1-아다만틸아민을 얻었다.
3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 합성:
테트라히드로푸란 150 ml중의 1-아미노아다만탄-3-올 (5.00 g, 30.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (6.20 g, 45 mmol)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (4.70 g, 33.0 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켜, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 그 후, 생성물은 에틸 아세테이트내로 추출되었고 수층은 에틸 아세테이트 (100 ml)를 사용하여 2 번 세척했다. 그 다음에, 유기 층을 한데 합하고 100 ml의 2 N 수산화 나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (회전증발기/펌프) 백색 고형물로서 1-벤질카르바모일아다만탄-3-올을 85 % 수율로 수득했다.
염화 메틸렌 30 ml 중의 1-벤질카르바모일아다만탄-3-올 (1.00 g, 3.32 mmol) 및 tert-부틸이소시아네이트 (380 ㎕, 3.32 mmol)의 맑은 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (20.0 ㎕, 0.17 mmol)를 주사-첨가하였다. 그 다음, 이 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시키고 (회전증발기), SIMS/Biotage 장치 및 용출액으로서 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고형물로서 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-벤질카르바모일아다만탄을 정량적인 수율로 얻었다.
1 L 용량의 파르 수소화 플라스크에서 에탄올 (150 ml) 중의 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-벤질카르바모일아다만탄 (1.50 g, 3.75 mmol)과 10 % 탄소상 팔라듐 (400 mg)의 혼합물에 수소 (50 psi)를 첨가하였다. 이 불투명한 흑색 혼합물을 24 시간 동안 진탕시켰다. 그 다음, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 농축시켜 (회전증발기/펌프) 맑은 오일로서의 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄을 99 %의 수율로 수득하였다.
4-[[[(메톡시페닐)아미노]카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 합성 방법은 2 번째 단계에서 4-메톡시페닐 이소시아네이트 1 당량이 tert-부틸이소시아네이트를 대신하고, 1,2-디클로로에탄이 염화 메틸렌 대신 용매로 사용되며 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한다는 점만 제외하면 본질적으로 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 방법과 동일하다. 최종 아민 중간체는 오일로 수득되었다.
3-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 합성 방법은 2 번째 단계에서 페닐 이소시아네이트 1 당량이 tert-부틸이소시아네이트를 대신하고, 1,2-디클로로에탄이 염화 메틸렌 대신 용매로 사용되며 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한다는 점만 제외하면 본질적으로 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 방법과 동일하다. 최종 아민 중간체는 맑은 오일로 수득되었다.
2-아미노아다만탄-5-올의 제조 방법은 출발 물질로 1-아미노아다만탄 대신 2-아미노아다만탄이 사용되었다는 점만 제외하면 실시예 1의 방법과 동일하다.
친핵성 3-아세톡시-1-아미노아다만탄의 합성 방법은 염화 아세틸 1.2 당량, 피리딘 3.0 당량, 4-디메틸아미노피리딘과 1,2-디클로로에탄 0.1 당량 모두를 실온에서 24 시간 동안 교반하고 이것을 사용해서 1-벤질-카르바모일아다만탄-3-올을 표준 아실화시킨다는 것을 제외하면 본질적으로 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 방법과 동일하다. 최종 아민 중간체는 진한 오일로 수득되었다.
3-[[[(디이소프로필)아미노]카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 합성 방법은 2 번째 단계에서 디이소프로필카르바모일 클로라이드 1 당량이 tert-부틸이소시아네이트를 대신하고, 1,2-디클로로에탄이 염화 메틸렌 대신 용매로 사용되며 반응물을 85 ℃에서 18 시간 동안 교반한다는 점만 제외하면 본질적으로 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 제조 방법과 동일하다. 최종 아민 중간체는 회색 고형물로 수득되었다.
3-[[[(시클로헥실)아미노]카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 합성 방법은 2 번째 단계에서 시클로헥실이소시아네이트 1 당량이 tert-부틸이소시아네이트를 대신하고, 1,2-디클로로에탄이 염화 메틸렌 대신 용매로 사용되며 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한다는 점만 제외하면 본질적으로 3-[[(tert-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아미노아다만탄의 방법과 동일하다. 최종 아민 중간체는 진하고 맑은 오일로 수득되었다.
3-에톡시-1-아다만틸아민 (오일)의 제조 방법은 요오도메탄 대신 요오도에탄 (1.3 당량)이 사용되었다는 점만 제외하면 3-메톡시-1-아다만틸아민의 제조 방법과 동일하다.
제형예
각각 활성 성분 (예를 들면, (S)1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘) 50 mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
조성물 (정제 10,000 개분)
활성 성분 500.0 g
락토스 500.0 g
감자 전분 352.0 g
젤라틴 8.0 g
활석 60.0 g
스테아르산마그네슘 10.0 g
실리카 (고분산) 20.0 g
에탄올 적당량
활성 성분을 락토스 및 감자 전분 292 g와 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴 알콜 용액으로 적시고 체를 사용하여 과립화한다. 건조시킨 후에, 감자 전분, 활석, 스테아르산마그네슘 및 고분산 실리카를 부가혼합하고 이 혼합물을 압축하여 각각 145.0 mg이며 각각의 활성 성분 함량이 50.0 mg인 정제로 만들고, 필요하다면, 보다 미세한 용량 조절을 위해 절단 절흔을 제공할 수 있다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 유효한 신규 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 상기 및 문헌에서의 밝혀진 바를 기초로, 본원에 기재된 화합물들은 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 관절염, 비만, 동종이계이식 및 칼시노틴-골다공증과 같은 질환의 치료에 유용할 것이라 기대된다.
Claims (6)
- 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물(단, 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제외함).<화학식 I>[상기 식에서,R은 알킬, -OR1 또는 -NR2R3 중에서 선택된 치환체(들)로 치환된 아다만틸이고(여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, C1-C8-알카노일, 카르바밀, 또는 -CO-NR4R5이고, 여기서, R4 및 R5는 독립적으로 알킬, 아릴이며, 추가로 R4 및 R5 중 하나는 수소이거나 또는 R4 및 R5은 함께 C2-C7알킬렌임);n은 0 내지 3이다]<화학식 IA><화학식 IB>[상기 식에서,R'는 히드록시 또는 C1-C7 알콕시이며, R"는 수소를 나타내거나, 또는 R' 및 R"가 독립적으로 C1-C7 알킬을 나타냄]
- 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물.<화학식 IA><화학식 IB>[상기 식에서,R'는 C1-C8 알카노일옥시, 또는 R5R4N-CO-O-이며, R"는 수소를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 페닐(이 페닐은 비치환된 것이거나 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환된 것임)이고, 추가로 R4는 수소이거나, R4와 R5가 함께 C3-C6 알킬렌을 나타낸다]
- 제1항에 있어서,피롤리딘, 1-[[[3-[[(t-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-,피롤리딘, 1-[[[3-[[[(4-메톡시페닐)아미노]-카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-,피롤리딘, 1-[[[(3-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-,피롤리딘, 1-[[(3-아세틸옥시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-,피롤리딘, 1-[[[3-[[[(디이소프로필)아미노]카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-, 및피롤리딘, 1-[[[3-[[[(시클로헥실)아미노]카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-,또는 각각의 제약상 허용가능한 산 부가염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
- 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종이계이식 및 칼시토닌-골다공증로 이루어진 군에서 선택되는 디펩티딜 펩티다제-IV 억제에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 치료하고자 하는 상기 질환이 인슐린 비의존성 진성당뇨병인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 치료하고자 하는 상기 질환이 비만인 제약 조성물.
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