CZ299151B6 - N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutickýprostredek, který je obsahuje a jejich použití jako lécivo - Google Patents

N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutickýprostredek, který je obsahuje a jejich použití jako lécivo Download PDF

Info

Publication number
CZ299151B6
CZ299151B6 CZ20012028A CZ20012028A CZ299151B6 CZ 299151 B6 CZ299151 B6 CZ 299151B6 CZ 20012028 A CZ20012028 A CZ 20012028A CZ 20012028 A CZ20012028 A CZ 20012028A CZ 299151 B6 CZ299151 B6 CZ 299151B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyanopyrrolidine
amino
acetyl
adamantyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20012028A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012028A3 (cs
Inventor
Bernard Villhauer@Edwin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299151(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20012028A3 publication Critical patent/CZ20012028A3/cs
Publication of CZ299151B6 publication Critical patent/CZ299151B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny obecného vzorce IA nebo IB, kde symboly R' a R'' nabývají významu definovaných v patentových nárocích, a (S)-1-[[[3-[[[(cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin, vždy ve volné forme nebo ve forme farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinou. Tyto slouceniny inhibují aktivitu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), a jsou proto vhodné pro použití jako lécivo pro inhibici DPP-IV a pro lécení onemocnení zprostredkovaných DPP-IV, jako je non-insulin-dependentní diabetes mellitus, artritida, obezita, osteoporóza a dále stavu porušené glukózové tolerance.

Description

(57) Anotace:
N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny obecného vzorce IA nebo IB, kde symboly R' a R nabývají významů definovaných v patentových nárocích, a (S)-l-[[[3[[[(cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-ladamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin, vždy ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Tyto sloučeniny inhibují aktivitu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-1V), a jsou proto vhodné pro použití jako léčivo pro inhibici DPP-IV a pro léčení onemocnění zprostředkovaných DPP-IV, jako je non-insulindependentní diabetes mellitus, artritida, obezita, osteoporóza a dále stavů porušené glukózové tolerance.
B6
R·
N ///
N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použiti jako léčivo
Oblast techniky
Předkládaný vynález poskytuje nové inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), které jsou účinné při léčení onemocnění zprostředkovaných DPP-IV. V nedávné době bylo zjištěno, že DPP-IV je zodpovědná za deaktivaci peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1). Proto10 že GLP-1 je hlavním stimulátorem pankreatické sekrece inzulínu a má přímý výhodný vliv na hospodaření s glukózou, ukázalo se, že inhibice DPP-IV představuje výhodný přístup k léčení onemocnění, jako je non-inzulin-dependentní diabetes mellitus (NIDDM, diabetes mellitus nezávislý na inzulínu).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných 2-kyanopyrrolidinových sloučenin obecného vzorce IA nebo IB (dále označované jako sloučeniny obecného vzorce I):
kde R'je hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo skupina R5R4N-CO-O-, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu a trifluormethylová skupina, a kde R4 je dále atom vodíku; nebo R4 a R5 jsou společně alkylenová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a R je atom vodíku; nebo R a R jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Farmaceuticky přijatelné (tj. netoxické, fyziologicky přijatelné) soli jsou výhodné, i když lze využít i jiné soli, například při izolaci nebo čištění sloučenin podle předkládaného vynálezu. Ačkoliv jsou výhodnými adičními solemi s kyselinou hydrochloridy, mohou se také použít soli methansulfonové kyseliny, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny citrónové, kyseliny mléčné a kyseliny octové.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě opticky aktivních izomerů nebo diastereoizomerů a mohou se štěpit a izolovat obvyklými postupy, jako je chromatografie.
Dále jsou uvedeny definice různých termínů používaných v popise vynálezu. Pokud není konkrétně uvedeno v popise jinak, tyto definice platí pro termíny používané v celém popise buď samostatně nebo jako části větších skupin.
Termín „alkylová skupina“ znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující dle výše uvedených definic 1 až 7 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku.
- 1 CZ 299151 B6
Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, t-butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobně.
Termín „alkanoylová skupina“ znamená skupinu alkyl-C(O)-.
Substituovaná fenylová skupina je s výhodou fenylová skupina substituovaná jedním nebo více, například dvěma, výše uvedenými substituenty.
Termín „alkoxyskupina“ znamená skupinu alky 1-0Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Termín „alkylenová skupina“ znamená můstek s přímým řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlí15 ku, výhodně 5 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit například způsobem, který zahrnuje kondenzaci reaktivní (2-kyanopyrrolidino)karbonylmethylenové sloučeniny s vhodným substituovaným aminemi přesněji, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
(n), kde Y je reaktivní skupina (s výhodou atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru nebo 25 atom jódu) se sloučeninou obecného vzorce III nh2-r (II ), kde R je
a izolaci získané sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Tento způsob se může provádět běžnými postupy. Například se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci s 1 až 3 ekvivalenty, s výhodou 3 ekvivalenty, primárního aminu obecného vzorce III. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního, organického rozpouštědla, jako je dichlormethan nebo cyklického etheru, jako je tetrahydrofuran. Reakční teplota se s výhodou pohybuje mezi 0 až 35 °C, s výhodou až 25 °C.
-2CZ 299151 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou izolovat z reakční směsi a čistit pomocí běžných postupů, například pomocí chromatografie.
Výchozí látky se mohou také připravit běžnými postupy. Sloučeniny obecného vzorce II se 5 mohou připravit podle následujícího dvoukrokového reakčního schématu:
Krok 1
Krok 2
NH>
(IV), (v),
Krok 1 zahrnuje reakci pyrrolidinu vzorce IV s mírným molámím přebytkem halogenacetylhaloio genidu, jako je bromacetylbromid nebo chloracetylchlorid a bází, jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti inertního, organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo chlorovaný, alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, při teplotě 0 až °C, s výhodou při teplotě 0 až 15 °C.
Krok 2 zahrnuje dehydrataci sloučeniny obecného vzorce v připravené v kroku 1, jedním až dvěma ekvivalenty anhydridu kyseliny octové (TFAA). Dehydratace se s výhodou provádí v přítomnosti inertního, organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo chlorovaného, alifatického uhlovodíku, jako je dichlormethan, při teplotě 0 až 25 °C, s výhodou při teplotě 0 až 15 °C.
Pokud není příprava sloučenin použitých jako výchozích látek ve vynálezu popsána, jsou tyto látky známé nebo se mohou připravit ze známých sloučenin známými způsoby nebo analogicky jako způsoby popsané v příkladech.
Například primární aminové sloučeniny vzorce III jsou známé a mohou se připravit podle postu25 pů popsaných v literatuře, například v Khim. Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Nakonec se sloučeniny podle předkládaného vynálezu získají ve volné formě nebo ve formě solí, pokud j sou přítomny skupiny schopné tvořit sůl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující bazické skupiny se mohou převést na adiční soli s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Ty vznikají například s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo halogenovodíkové kyseliny nebo s karboxylovými kyselinami. Výhodné jsou soli získané s kyselinou chlorovodíkovou.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí, kdykoli se v této souvislosti uvádí sloučenina, míní se tím také její odpovídající sůl pod podmínkou, že je to za daných okolností možné nebo vhodné.
Sloučeniny, včetně jejich solí, se mohou také získat ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat další rozpouštědla použitá pro krystalizaci.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice například vhodné pro inhibici DPP- IV, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
-3CZ 299151 B6
Předkládaný vynález poskytuje také způsob inhibice DPP-IV zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou savci v případě, že takovou léčbu potřebuje.
Předkládaný vynález rovněž poskytuje způsob léčení onemocnění prostřednictvím inhibice DPPIV zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou savci v případě, že takovou léčbu potřebuje.
Předmětem předkládaného vynálezu je také použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro inhibici DPP-IV.
Jak je uvedeno výše, všechny sloučeniny obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jsou vhodné pro inhibici DPP-IV. Schopnost sloučenin obecné15 ho vzorce I a jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou inhibovat DPP-IV se může demonstrovat za použití Caco-2 DPP-IV testu, kterým se hodnotí schopnost testovaných sloučenin inhibovat aktivitu DPP-IV z extraktu buněk lidského karcinomu tlustého střeva. Buněčná linie lidského karcinomu tlustého střeva Caco-2 se získala od American Type eulture eollection (ATCC HTB 37). Diferenciace buněk za vyvolání exprimace DPP-IV se provedla podle postupu popsaného v článku Reishera, a kol. nazvaného „Increased expression of intestinal cell line Caco-2“ v Proč. Nati. Acad. Sci., Vol. 90, str. 5 757-5 761 (1993). Buněčný extrakt se připraví z buněk solubilizovaných v 10 mM Tris Hel, 0,15M NaCl, 0,04 t.i.u. aprotininu, 0,5% nonidet-P40, pH 8,0, odstředěných při 35 000 g po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Tento test se provádí přidáním 20 pg solubilizovaného Caco-2 proteinu, zředěného na konečný objem 125 μΐ v testovém pufru (25 mM Tris HC1 pH 7,4, 140mM NaCl, lOmM KC1, 1% bovinní sérový albumin) do jamek mikrotitrační destičky. Po 60 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce zahájí přidáním 25 μΐ lmM substrátu (H-Alanin-Prolin-pNA; pNA je/7-nitroanilin). Reakce se provádí při teplotě místnosti 10 minut, potom se pro ukončení reakce přidá 19 μΐ 25% ledové kyseliny octové. Testované sloučeniny se typicky přidají jako 30μ1 podíly a objem testového pufru se sníží na 95 μΙ. Standardní křivka pro volný p-nitroanilin se generuje za použití 0 až 500μΜ roztoků volného pNA v testovém pufru. generovaná křivka je lineární a použije se pro interpolaci spotřeby substrátu (katalytická aktivita v nmol substrátu štěpeného/ min). Koncový bod se určí měřením absorbance při 405 nm na zařízení pro odečítání mikrotitračních destiček od Molecular Devices UV Max.
Účinnost testovaných sloučenin jako inhibitorů DPP-IV, vyjádřená jako IC50, se vypočte z osmi bodů, křivka odezvy na dávku za použití čtyřparametrové logaritmické křivky.
Získají se následující hodnoty IC5o:
Sloučenina Caco-2 DPP-IV (nM)
Př. 1 3,5 ± 1,5
Př.4 8
Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí inhibovat DPP—IV, se může také demonstrovat měřením vlivu testovaných sloučenin na aktivitu DPP-IV v plazmě člověka a krysy za použití upravené verze testu popsané45 ho v Kubota, a kol. v článku nazvaném „Invol vement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immune response“ v Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, str. 192-197(1992). V krátkosti se 5 μΐ plazmy přidá do 96jamkových mikrotitračních destiček s plochým dnem (Falcon), potom se přidá 5 μ\ 80mMmgCl2 v inkubačním pufru (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% RIA-grade BSA, pH 7,8). Po 60 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce zahájí přidáním 10 μΐ inkubač50 ního pufru obsahujícího 0,1 mM substrátu (H-Glycin-Prolin-AMC; AMC je 7-amino-4methylkumarin). Destičky se potom přikryjí hliníkovou fólií (nebo se udržují ve tmě) a inkubují se při teplotě místnosti 20 minut. Po 20 minutách reakce se měří fluorescence za použití fluori-4CZ 299151 B6 metru CytoFluor 2350 (excitace 380 nm, emise 460 nm; nastavení citlivosti 4). Sloučeniny se obvykle přidají jako 2μ1 podíly a objem testového pufru se sníží na 13 μΐ. Křivka závislosti fluorescence na koncentraci volného AMC se generuje za použití 0 až 50 μΜ roztoků AMC v testovém pufru. generovaná křivka je lineární a použije se pro interpolaci spotřeby substrátu (katalytická aktivita v nmol substrátu štěpeného/min). Jako při předchozím testu se účinnost testovaných sloučenin jako inhibitorů DPP-IV, vyjádřená jako IC50, vypočte z osmi bodů, křivka odezvy na dávku za použití čtyřparametrové logaritmické křivky.
Získají se následující hodnoty IC5o:
Sloučenina Lidská plazma DPP-IV (nM) Plazma krys DPP-IV (nM)
Př. 1 2,7 ±0,1 2,3 ±0,1
Př. 8 6 12
Vzhledem ke schopnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí inhibovat DPP-IV, jsou tyto sloučeniny a jejich soli vhodné pro léčení onemocnění prostřednictvím inhibice DPP-IV. Na základě výše uvedených zjištění a sku15 tečností uvedených v literatuře se očekává, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu onemocnění, jako je diabetes mellitus nezávislý na inzulínu, artritida, obezita, alotransplantace a kalcitotoninová osteoporóza. Dále na základě úloh peptidů podobných glukagonu (jako je GLP-1 a GLP-2) a jejich spojitosti s inhibici DPP-IV se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné například pro dosažení sedativního nebo anxiolytického účinku nebo pro snížení katabolických změn po operacích a hormonální odezvy na stres nebo pro snížení úmrtnosti a chorobnosti po infarktu myokardu nebo při léčení onemocnění souvisejících s výše uvedenými účinky, které mohou být zprostředkovány hladinami GLP-1 a/nebo GLP-2.
Přesněji například sloučeniny obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné soli zlepšují časnou inzulínovou odezvu na orální stimulaci glukózou a proto jsou vhodné pro léčení diabetů mellitu nezávislého na inzulínu. Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí zlepšit časnou inzulínovou odezvu na orální stimulaci glukózou se může měřit u krys odolných vůči inzulínu podle následujícího postupu:
Samci krys Sprague-Dawley, kteří byli krmeni dietou bohatou na tuky (nasycený tuk = 57 % kalorií) po 2 až 3 týdny nekrmené asi 2 hodiny v den testu se rozdělí do skupin po 8 až 10 a orálně se dávkují 10 pmol/kg testované sloučeniny v CMC. 30 minut po podání testované sloučeniny se testovaným zvířatům přímo do žaludku podá orální bolus 1 g/kg glukózy. U vzorků krve získaných v různých časech z trvalého katétru krční žíly se analyzuje glukóza v plazmě a koncentrace imunoreaktivního inzulínu (IRI) a aktivita plazmy vzhledem DPP-IV. Hladina inzulínu v plazmě se testuje pomocí způsobu dvojitého protilátkového radioimunotestu (RIA) za použití specifické anti-krysí inzulínové protilátky od společnosti Lineo Research (St. Louis, MO). RIA má dolní hranici detekce 0,5 pU/ml při intra- a inter-testových odchylkách nižších, než
5 %. Hodnoty jsou vyjádřeny jako procentuální vzrůst průměru vzhledem ke kontrolním zvířatům. Při orálním podávání všechny testované sloučeniny zesílily časnou inzulínovou odezvu, což vedlo ke zlepšení tolerance glukózy u testovaných zvířat odolných vůči inzulínu. Získaly se následující výsledky:
Sloučenina Vzrůst inzulínové odezvy při 10/zmol/kg
Př. 1 64%
Přesné dávkování sloučenin obecného vzorce I a jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, které se použije při léčení onemocnění prostřednictvím inhibice DPP-IV, závisí na několika faktorech, včetně pacienta, povahy a závažnosti léčeného onemocnění, způsobu podávání a konkrétní použité sloučeniny. Obecně se však onemocnění zprostředkovaná inhi-5CZ 299151 B6 bicí DPP-IV účinně léčí, když se sloučenina obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl podává enterálně, například orálně nebo parenterálně, například nitrožilně, s výhodou orálně, při denních dávkách 0,002 až 5, s výhodou 0,02 až 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti nebo pro většinu vyšších primátů při denních dávkách 0,1 až 250, s výhodou 1 až
100 mg. Typickou orální dávkovači jednotkou je 0,01 až 0,75 mg/kg, jednou až třikrát denně.
Obvykle se nejprve podávají malé dávky, které se postupně zvyšují, dokud se nedosáhne dávky optimální pro léčeného pacienta. Horní dávkovači mez je dána vedlejšími účinky a může se určit pomocí testu u léčeného pacienta.
ío Sloučeniny obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě s jedním nebo více jinými běžnými farmaceutickými přísadami a mohou se podávat enterálně, například orálně ve formě tablet, tobolek, kapsulí, kaplet, a tak dále nebo parenterálně, například nitrožilně, ve formě sterilních injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Enterální a parenterální kompozice se mohou připravit obvyklými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou formulovat do enterálních a parenterálních kompozic obsahujících množství aktivní látky, které je účinné pro léčení onemocnění zprostředkovaného DPP-IV, jako jsou kompozice vjed20 notkových dávkovačích formách a tyto kompozice obsahují farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce I (včetně všech jejich podskupin a všech příkladů) se mohou podávat v enantiomemě čisté formě (například ee > 98 %, s výhodou > 99 %) nebo společně s R enantiomerem, například v racemické formě. Výše uvedená dávkovači rozmezí se vztahují ke sloučeninám vzorce I (po odečtení množství R enantiomeru).
V následujících příkladech jsou uvedeny příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich syntézy. Je však nutné poznamenat, že příklady slouží pouze pro ilustraci.
Příklady provedení vynálezu (S)-l-[(3-hydroxy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-kyanopyrrolidin
Může se použít mírně upravený postup popsaný v Khim. Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
K. rychle míchané, čiré a bezbarvé, ledově studené směsi 210 ml koncentrované 96% kyseliny sírové (3,943 mmol) a 21,0 ml 65% kyseliny dusičné (217,0 mmol) se po částech během 30 minut přidá 21,0 g (112,0 mmol) 99% hydrochloridu 1-adamantylaminu. při přidávání hydrochloridu adamantylaminu se objeví slabé bublání a reakce je mírně exotermní. Tento bublající, žlutý roztok se míchá při teplotě ledové vody asi 2 hodiny a potom 20 hodin při teplotě místnosti. Tento čirý, světle žlutý reakční roztok se potom nalije do asi 100 g ledu a získaný roztok je jasně zelenomodrý.
Roztok se umístí do lázně ledu a vody a nechá se 30 minut míchat. Potom se během 45 minut po malých dávkách přidá asi 550 g 89% čistého hydroxidu draselného (8,74 mol). Během přidávání
-6CZ 299151 B6 je reakce exotermní; dosáhne 80 °C a uvolní se odpovídající množství hnědého, plynného oxidu dusičitého. Na konci přidávání je reakění směs hustá s bílou, pevnou látkou (produkt a soli). Získaná bílá pasta se potom nalije na buchnerovu nálevku s lůžkem z křemeliny a promyje se 1,2 1 dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se potom extrahuje z vodné vrstvy a suší se nad síra5 nem sodným. Roztok se potom filtruje a odpaří za vakua na rotační odparce a získá se 1-aminoadamantan-3-01 ve formě bílé, pevné látky.
B. l-Chloracetyl-2-kyanopyrrolidin ίο K mechanicky míchanému roztoku 20,0 g (180,0 mmol) chloracetylchloridu a 97 g (0,70 mmol) uhličitanu draselného ve 150 ml tetrahydrofuranu se během 45 minut přikape roztok 20,0 g (180,0 mmol) L-prolinamidu v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom mechanicky míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs filtruje za odstranění draselných solí a filtrát se suší nad síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje a k tomuto bezbarvému filtrátu se najednou přidá 25,0 ml (0,180 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom magneticky míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a získaný čirý žlutooranžový roztok se odpaří na rotační vakuové odparce. Přebytek anhydridu kyseliny trifluoroctové se odstraní přidáním ethylacetátu ke koncentrovanému oleji a směs se znovu odpaří na rotační odparce. Tato operace se provede třikrát.
Získaný olej se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Produkt se potom extrahuje do ethylacetátu a vodná vrstva se potom dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se potom postupně promyjí vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým filtrují se a odpaří za získání 1chloracetyl-2-kyanopyrrolidinu ve formě žluté pevné látky.
C. (S)-l-[(3-hydroxy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-kyanopyrrolidin
K heterogennímu roztoku sloučeniny uvedené v názvu A (l-aminoadamantan-3-ol (5,80 g, 34,7 mmol)) v 68,0 ml dichlormethanu se přidá 9,6 g uhličitanu draselného. Tato heterogenní směs se potom ochladí v lázni ledu a vody a během 30 minut se přikape roztok 3,0 g (17 mmol) sloučeniny uvedené v názvu B (l-chloracetyl-2-kyanopyrrolidin) rozpuštěné v 25,0 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a 6 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za získání žluté pastovité látky, která se čistí na silikagelu za použití chromatografického systému SIMS/Biotage Flash a 7% roztoku methanolu v dichlormethanu jako eluentu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze jako bílé, krystalické, pevné látky (teplota tání 138 °C - 140 °C, ,3C-NMR (ppm) = 119,59).
Příklady 2 až 12
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1 (zejména v kroku C) se připraví následující sloučeniny:
(S)-1-[[(3,5-dimethyl-l-adamantyl)amino]-acetyl]-2-kyanopyrrolidin
-7CZ 299151 B6
-8CZ 299151 B6
Chirální
212-214 (HCl)
Β'°
X/^rr-A, (S)-1- ][ [3 - [ [ [(4-methoxyfenyl)amino]-karbony1]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin
ChirSlní (S)-1-[[[(3-[[(fenylamino)karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl] -2-kyanopyrrolidin
205-207 (HCl) rrr?
‘C NMR skupina): 121,56 (ppm)] (HCl) (CN (S)-1- [ [ (5-hydroxy-2-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin
-9CZ 299151 B6
Příklad latfjBÍfcítra* ~ J ~ fWTt :
9 Á-jl.J (S)-1- [ [(3-acetyloxy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin [iJC NMR (CN skupina): 118,54 (ppm)]
10 Chirální A A Cpy · i <S)-1- ( Π3- [ [ [(diieopropyl)amino]karbonyl]oxy]-1-adamantyl]amino)acetyl]-2-kyanopyrrolidin 148-150 (HC1)
11 __ ChirSlní Qt fS 0 /// (S)-1-[[[3-[[((cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-1-adamanty1]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin 155-157 (HC1)
(HC1) = jako hydrochlorid
-10CZ 299151 B6
Všechny hydrochloridy konečných produktů se připraví probubláváním plynného chlorovodíku 0,lmolámím roztokem volné báze v tetrahydrofuranu, dokud není roztok zřetelně kyselý, a následným odstraněním rozpouštědla (rotační odparka/vývěva).
Aminoadamantanové výchozí látky jsou známé z literatury nebo se mohou připravit následujícím postupem:
Příprava 3,5-dimethyl-l-adamantylaminu je popsaná v J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56. ío Příprava 3-ethyl-l-adamantylaminu je popsaná v J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
3-Methoxy-l-adamantylamin se může připravit následujícím způsobem:
K míchající se, ledově studené suspenzi 0,680 g (5,95 mmol) hydridu draselného v 15,0 ml tetra15 hydrofuranu se během 30 minut přikape směs 1,00 g (5,95 mmol) l-aminoadamantan-3-olu a 15,0 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se potom míchá dalších 30 minut a potom se během jedné minuty přikape 0,370 ml (5,95 mmol) methyljodidu. Vznikající bílá, neprůhledná reakční směs se potom míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom zředí 50 ml dichlormethanu a filtruje se za odstranění anorganických nečistot. Filtrát se potom odpaří a čistí na silikagelu za použití zařízení SIMS/Biotage a 19% methanolu a 1% hydroxidu amonného v dichlormethanu jako eluentu. získá se 3-methoxy-l-adamantylamin ve formě neprůhledného oleje.
Syntéza 3-[[(terc-butylamino)karbonyl]oxy]-l -aminoadamantanu:
Ke směsi 5,00 g (30,0 mmol) l-aminoadamantan-3-olu a 6,20 g (45 mmol) uhličitanu draselného v 150 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut přikape k 4,70 g (33,0 mmol) benzylchloroformátu. Směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a vodná vrstva se promyj e dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se potom postupně promyjí 100 ml 2N vodného roztoku hyd30 roxidu sodného, vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se (rotační odparka/vývěva) a získá se l-benzylkarbamoyladamantan-3-ol ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 85 %.
K čirému roztoku 1,00 g (3,32 mmol) l-benzylkarbamoyladamantan-3-olu a 380 μΐ (3,32 mmol) terc-butylisokyanátu v 30 ml dichlormethanu se pomocí stříkačky přidá 20,0 μΐ (0,17 mmol) trímethylsilylchloridu. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, odpaří se na rotační odparce a čistí se na silikagelu za použití zařízení SIMS/Biotage a 20 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu a získá se 3-[[(terc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-benzylkarbamoyladamantan ve formě bílé pevné látky v kvantitativním výtěžku.
Ke směsi 1,50 g (3,75 mmol) 3-[[(terc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-benzylkarbamoyladamantanu a 400 mg 10% palladia na uhlí v 150 ml ethanolu v jednolitrové parrově hydrogenační baňce se přidá vodík (345 kPa). Neprůhledná černá směs se nechá 24 hodin třepat. Reakční směs se potom filtruje přes křemelinu, odstraní se tak palladiový katalyzátor a odpaří se (rotační odpar45 ka/pumpa) a získá se 3-[[(/erc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantan ve formě čirého oleje ve výtěžku 99 %.
Postup přípravy 4-[[[(methoxyfenyl)amino]karbonyl]oxy]-l-amino-l-adamantanu je v podstatě postup pro přípravu 3-[[(terc-butyl-amino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu kromě toho, že v druhém kroku ekvivalent 4-methoxyfenylizokyanátu nahradí terc-butylizokyanát, 1,2-dichlorethan se použije jako rozpouštědlo místo dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin při 50 °C. Konečný aminový meziprodukt se získá ve formě oleje.
Postup syntézy 3-[[(fenylamino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu je v podstatě postup synté55 zy 3-[[(/<?rc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu kromě toho, že v druhém kroku
- 11 CZ 299151 B6 ekvivalent fenylizokyanátu nahradí terc-butylizokyanát, 1,2-dichlorethan se použije jako rozpouštědlo místo dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin při 50 °C. Konečný aminový meziprodukt se získá ve formě oleje.
Postup přípravy 2-aminoadamantane-5-olu je stejný, jako je popsáno v příkladu 1 kromě toho, že výchozí látkou je 2-aminoadamantan místo 1-aminoadamantanu.
Postup přípravy nukleofilního 3-acetoxy-l-aminoadamantanu je v podstatě stejný, jako postup přípravy 3-[[(fórc-butylamino)karbonyl]oxy]- 1-aminoadamantanu kromě toho, že se pro stanío dardní acylaci l-benzylkarbamoyladamantan-3-olu použije 1,2 ekvivalentu acetylchloridu, 3,0 ekvivalentu pyridinu, 0,1 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu a 1,2 dichlorethanu a všechny složky se míchají 24 hodin při teplotě místnosti. Konečný amin se získá ve formě hustého oleje.
Postup syntézy 3-[[[(diisopropyl)amino]karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu je v podstatě stejný, jako postup pro přípravu 3-[[(/erc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu kromě toho, že v druhém kroku ekvivalent diizopropylkarbamoylchloridu nahradí terc-butylizokyanát, 1,2dichlorethan se použije jako rozpouštědlo místo dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin při 85 °C. Konečný aminový meziprodukt se získá ve formě šedé, pevné látky.
Postup syntézy 3-[[[(cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu je v podstatě stejný, jako postup přípravy 3-[[(terc-butylamino)karbonyl]oxy]-l-aminoadamantanu kromě toho, že v druhém kroku nahradí ekvivalent cyklohexylizokyanátu terc-butylizokyanát, 1,2-dichlorethan se použije jako rozpouštědlo místo dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Konečný aminový meziprodukt se získá ve formě hustého, čirého oleje.
Postup přípravy 3-ethoxy-l-adamantylaminu (čirý olej) je stejný, jako postup pro přípravu 3methoxy-l-adamantylaminu kromě toho, že se použije 1,3 ekvivalentu ethyljodidu místo methyljodidu.
Příklad prostředku
Tablety, které každá obsahuje 50 mg aktivní složky, například (S)-l-[(3-hydroxy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-kyano-pyrrolidinu, se mohou připravit následujícím způsobem:
Složení (10 000 tablet)
Aktivní látka 500,0 g
Laktóza 500,0 g
Bramborový škrob 352,0 g
Želatina 8,0 g
Mastek 60,0 g
Stearát hořečnatý 10,0 g
Silika (vysoce dispergovaná) 20,0 g
Ethanol q.s.
Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí pomocí alkoholového roztoku želatiny a granuluje se pomocí síta. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý a vysoce dispergovaná silika a směs se stlačí za získání tablet o hmotnosti 145,0 mg a obsahu aktivní složky 50,0 mg. Pokud je to vhodné, mohou tablety obsahovat rozlamovací drážku, aby bylo možné dávku přesněji upravit.
- 12CZ 299151 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. N-Substituovaná 2-kyanopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce IA nebo IB:
10 kde R' je hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo skupina R5R4N-CO-O-, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu a
15 trifluormethylová skupina, a kde R4 je dále atom vodíku; nebo R4 a R5 jsou společně alkylenová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a R je atom vodíku; nebo R' a R jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a (S)-l-[[[3-[[[(cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin,
20 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. N-Substituovaná 2-kyanopyrrolidinová sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
(S)-l-[[(3,5-dimethyl-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
25 (S)-l-[[(3-ethyl-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
(S)-l-[[(3-methoxy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
(S)-l-[[[3-[[(t-butylamino)karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
(S)-l-[[[3-[[[(4-methoxyfenyl)amino]karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
30 (S)-l-[[[(3-[[(fenylamino)karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin; (Sj-l-[[(5-hydroxy-2-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin; (S)-l-[[(3-acetyloxy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
(S)-l-[[[3-[[[(diisopropyl)amino]karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
(S)-l-[[[3-[[[(cyklohexyl)amino]karbonyl]oxy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
35 a (S)-l-[[(3-ethoxy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-kyanopyrrolidin;
nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
40 3. N-Substituovaná 2-kyanopyrrolidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-l—[(3—hydroxy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-kyanopyrrolidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování stavů zprostředkovaných dipeptidylpeptidázou-IV, zvolených ze skupiny zahrnující non-inzulin-dependentní diabetes mellitus, artritidu, obezitu, transplantaci aloštěpu a kalcitoninovou osteoporózu, pro dosažení sedativního nebo anxiolytického účinku, pro zmírnění katabo15 lických změn po chirurgickém zákroku a hormonální odezvy na stres, nebo pro snižování mortality a morbidity po infarktu myokardu.
4. N-Substituovaná 2-kyanopyrrolidinová sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro použití jako léčivo.
-13 CZ 299151 B6
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje N-substituovanou 2kyanopyrrolidinovou sloučeninu podle libovolného z nároků 1 až 3 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyselinou, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
6. Použití N-substituované 2-kyanopyrrolidinové sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva pro inhibici dipeptidylpeptidázy-IV.
10
7. Použití N-substituované 2-kyanopyrrolidinové sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až
8. Použití podle nároku 7, při němž je léčivo určeno pro prevenci nebo ošetřování non-inzulindependentního diabetes mellitus.
9. Použití podle nároku 7, při němž je léčivo určeno pro prevenci nebo ošetřování obezity.
CZ20012028A 1998-12-10 1999-12-09 N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutickýprostredek, který je obsahuje a jejich použití jako lécivo CZ299151B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20906898A 1998-12-10 1998-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012028A3 CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
CZ299151B6 true CZ299151B6 (cs) 2008-05-07

Family

ID=22777194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012028A CZ299151B6 (cs) 1998-12-10 1999-12-09 N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutickýprostredek, který je obsahuje a jejich použití jako lécivo

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6166063A (cs)
EP (1) EP1137635B1 (cs)
JP (2) JP3681110B2 (cs)
KR (2) KR100509311B1 (cs)
CN (1) CN1160330C (cs)
AR (1) AR023719A1 (cs)
AT (1) ATE307112T1 (cs)
BR (1) BRPI9915985B8 (cs)
CA (1) CA2350609C (cs)
CO (1) CO5150173A1 (cs)
CY (3) CY1105355T1 (cs)
CZ (1) CZ299151B6 (cs)
DE (3) DE122008000017I1 (cs)
DK (1) DK1137635T3 (cs)
ES (1) ES2251847T3 (cs)
FR (1) FR08C0005I2 (cs)
HK (1) HK1040394B (cs)
HU (1) HU226769B1 (cs)
ID (1) ID28796A (cs)
IL (2) IL143091A0 (cs)
LU (2) LU91409I2 (cs)
MY (1) MY123244A (cs)
NL (2) NL300333I2 (cs)
NO (3) NO318741B1 (cs)
NZ (1) NZ511935A (cs)
PE (1) PE20001317A1 (cs)
PL (1) PL199443B1 (cs)
RU (1) RU2251544C2 (cs)
SK (1) SK286635B6 (cs)
TR (1) TR200101478T2 (cs)
TW (1) TW509674B (cs)
UY (1) UY25843A1 (cs)
WO (1) WO2000034241A1 (cs)
ZA (1) ZA200104581B (cs)

Families Citing this family (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL141967A0 (en) * 1998-09-17 2002-03-10 Akesis Pharm Inc Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CA2393083C (en) * 1999-12-23 2010-01-26 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1741447E (pt) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
EP1254113A1 (en) * 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US20080249016A1 (en) * 2000-09-18 2008-10-09 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders
ATE396738T1 (de) 2000-09-18 2008-06-15 Sanos Bioscience As Verwendung von glp-2-peptiden
US7371721B2 (en) * 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US20070135345A1 (en) * 2000-09-18 2007-06-14 Henriksen Dennis B Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders
TWI290919B (en) * 2000-10-06 2007-12-11 Tanabe Seiyaku Co Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
AU2002316437A1 (en) * 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CZ20033521A3 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithklineábeechamácorporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6709651B2 (en) * 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1470246A2 (en) * 2001-10-31 2004-10-27 Novartis AG Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
PL372488A1 (en) 2002-02-13 2005-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
AU2003225916A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-13 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20050176806A1 (en) * 2002-06-03 2005-08-11 Holmes David G. Use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
JPWO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
JP4530852B2 (ja) * 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NZ538567A (en) * 2002-09-19 2007-04-27 Abbott Lab Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
DE60315687T2 (de) * 2002-10-07 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
HRP20050343A2 (en) * 2002-10-18 2007-03-31 Merck & Co. Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004069162A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
PE20081293A1 (es) * 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)
US7560455B2 (en) 2003-05-14 2009-07-14 Merck & Co., Inc. 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004247068A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004249163A1 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
SI1638970T1 (sl) 2003-06-20 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
ATE417832T1 (de) 2003-07-31 2009-01-15 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
TW200530157A (en) * 2003-09-09 2005-09-16 Japan Tobacco Inc Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
JP2007509898A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
CN1870990A (zh) * 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
SI1689757T1 (sl) * 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
RU2385723C2 (ru) * 2003-11-17 2010-04-10 Новартис Аг Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
RU2394570C2 (ru) * 2004-02-20 2010-07-20 Новартис Аг Ингибиторы dpp-iv для лечения нейродегенерации и когнитивных расстройств
CA2557275C (en) * 2004-02-27 2012-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
CA2559611C (en) * 2004-03-09 2012-01-17 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102140090A (zh) 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
CN1950349A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
AU2005247895A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7935723B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
NZ554515A (en) * 2004-10-12 2009-12-24 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR20070068407A (ko) * 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1831165A1 (en) 2004-12-20 2007-09-12 F. Hoffmann-Roche AG 4-aminopiperidine derivatives
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
EA200702208A1 (ru) 2005-04-22 2008-04-28 Алантос Фармасьютиклз Холдинг, Инк. Ингибиторы дипептидилпептидазы-iv
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1888101B1 (en) 2005-06-06 2012-03-21 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1912706A4 (en) * 2005-06-17 2009-05-27 Aurigene Discovery Technologie NEW 5-SUBSTITUTED INDOL DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV (DPP-IV) HEMMER
CA2614834A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Novartis Ag Combination of a dpp-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009503108A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ビルダグリプチン塩
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
US20100144613A1 (en) * 2005-10-07 2010-06-10 Antonio Cruz Combined use of DPP-IV Inhibitors and Gastrin Compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007238522A1 (en) * 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2004601B1 (en) * 2006-04-03 2011-03-02 Matrix Laboratories Limited Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0709894A2 (pt) * 2006-04-03 2011-07-26 Matrix Lab Ltd inibidores de dipeptidil peptidase iv e processos para sua preparaÇço e composiÇço farmacÊuticas contendo-os
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
AU2007267833B2 (en) 2006-05-26 2012-07-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composition and methods for treatment of congestive heart failure
CN101511364B (zh) 2006-09-07 2012-08-15 奈科明有限责任公司 用于糖尿病的治疗组合
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MY145447A (en) * 2006-09-13 2012-02-15 Takeda Pharmaceutical Use of 2-6(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydrp-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2118056A2 (en) * 2007-01-10 2009-11-18 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
DE102007022007A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Schebo Biotech Ag Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes
WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5769966B2 (ja) * 2007-08-17 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US20090082420A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched vildagliptin
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
PT2247602E (pt) * 2007-11-30 2013-07-10 Novartis Ag Derivados de adamantil o-glucuronido como inibidores da dipeptidilpeptidase iv para o tratamento de diabetes
US7902181B2 (en) * 2007-12-12 2011-03-08 Astrazeneca Ab Compounds 010
EP2220086A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Lg Life Sciences Ltd DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV-INHIBITABLE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREFOR AS ACTIVE AGENT
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155309A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyanopyrrolidine derivatives
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
CZ2008512A3 (cs) * 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
CN102850330B (zh) * 2008-09-23 2014-10-15 成都地奥制药集团有限公司 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
MX2011006713A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compuesto organico.
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2749301C (en) 2009-01-09 2019-06-11 Gopalan Balasubramanian Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
JP2012526093A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換１−シアノエチルヘテロシクリルカルボキサミド化合物７５０
EA020138B1 (ru) 2009-05-15 2014-08-29 Новартис Аг Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
EP3048100A1 (en) 2009-05-28 2016-07-27 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
PT2435409E (pt) 2009-05-28 2014-11-05 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos substituídos como inibidores de neprilisina
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2011012322A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
IN2012DN00721A (cs) 2009-09-02 2015-06-19 Merck Sharp & Dohme
EP2473504B1 (en) 2009-09-03 2015-02-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
US20110160159A1 (en) 2009-09-15 2011-06-30 John Ryan Treatment of cancer
HUP0900638A2 (en) 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
EP2486033A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2782179C (en) 2009-11-27 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011078101A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN101798270B (zh) * 2010-02-25 2013-04-17 东华大学 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN101870671B (zh) * 2010-06-11 2012-06-27 漆又毛 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
ES2953123T3 (es) 2010-06-24 2023-11-08 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
JP5812295B2 (ja) * 2010-08-09 2015-11-11 塩野義製薬株式会社 アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
SI2670486T1 (sl) 2011-01-31 2016-09-30 Cadila Healthcare Limited Zydus Tower Satellite Cross Roads Zdravljenje lipodistrofije
WO2012119046A2 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ITMI20112224A1 (it) 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102617434B (zh) * 2012-03-29 2014-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
WO2013179300A2 (en) 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
HRP20180958T1 (hr) 2013-02-14 2018-07-27 Novartis Ag Supstituirani derivati bisfenolbutanfosfonske kiseline kao inhibitori za nep (neutralnu endopeptidazu)
SG11201506218UA (en) 2013-04-22 2015-09-29 Cadila Healthcare Ltd A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
ES2889916T3 (es) 2013-05-30 2022-01-14 Cadila Healthcare Ltd Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
IN2013MU02470A (cs) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
IN2013MU02905A (cs) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
EP2915528A1 (en) 2014-03-06 2015-09-09 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
CN103992257B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN105439873A (zh) * 2014-08-20 2016-03-30 天津药物研究院 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN105884669B (zh) * 2014-09-15 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
CN104529857B (zh) * 2015-01-13 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
MX2017009534A (es) 2015-01-23 2018-04-10 Novartis Ag Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media.
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
CN104761456B (zh) * 2015-03-10 2020-04-10 上海威智医药科技有限公司 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN104817482B (zh) * 2015-03-17 2017-05-10 宁波百思佳医药科技有限公司 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
WO2017115252A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Wockhardt Limited An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin
KR102391564B1 (ko) 2016-06-10 2022-04-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴 및 메트포르민의 병용물
DE102016116130A1 (de) 2016-08-30 2018-03-01 Universität Bielefeld Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile
PL3512505T3 (pl) 2016-09-16 2023-08-07 Galenicum Health S.L.U. Farmaceutyczne kompozycje wildagliptyny
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
US20180243263A1 (en) 2016-12-09 2018-08-30 Cadila Healthcare Ltd. Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
US12209144B2 (en) 2018-11-27 2025-01-28 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113527167B (zh) * 2020-04-14 2024-01-19 威智医药股份有限公司 一种维格列汀的生产方法
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
KR20230135625A (ko) * 2021-01-21 2023-09-25 더 스크립스 리서치 인스티튜트 폐 질환들의 치료를 위한 폐포 2 형 세포 (alveolar type 2 cell) 증식의 소분자 조절제들
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
US20240391941A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015309A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Ferring B.V. Dp-iv-serine protease inhibitors
WO1999000008A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 The Penn State Research Foundation Agrobacterium-mediated transformation and efficient regeneration of cacao

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE158109C (cs) *
DE296075C (cs) *
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
WO1990012005A1 (fr) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase
WO1991016339A1 (en) * 1990-04-14 1991-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
ATE349461T1 (de) * 1991-10-22 2007-01-15 New England Medical Center Inc Inhibitoren der dipeptidyl-aminopeptidase vom typ iv
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
WO1995013069A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
FR2719049B1 (fr) * 1994-04-22 1996-06-14 Pasteur Institut Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP2433623A1 (en) * 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2003190202A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Yoshinobu Sekizawa 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着
AU2003240076A1 (en) * 2002-06-08 2003-12-22 Ian Robert Thomson Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015309A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Ferring B.V. Dp-iv-serine protease inhibitors
WO1999000008A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 The Penn State Research Foundation Agrobacterium-mediated transformation and efficient regeneration of cacao

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101478T2 (tr) 2001-10-22
BR9915985B1 (pt) 2014-03-18
LU91409I2 (fr) 2008-03-17
NL300345I1 (nl) 2008-07-01
HK1040394A1 (en) 2002-06-07
CY2008002I1 (el) 2009-11-04
CY1105355T1 (el) 2010-03-03
SK7892001A3 (en) 2001-11-06
NO318741B1 (no) 2005-05-02
LU91435I2 (fr) 2008-07-09
CN1329593A (zh) 2002-01-02
HUP0104495A3 (en) 2002-11-28
CO5150173A1 (es) 2002-04-29
NZ511935A (en) 2003-11-28
HUP0104495A2 (hu) 2002-04-29
BRPI9915985B8 (pt) 2021-05-25
DE122008000017I1 (de) 2008-08-07
CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
IL143091A0 (en) 2002-04-21
DE122008000007I1 (de) 2008-04-17
DK1137635T3 (da) 2006-02-13
RU2251544C2 (ru) 2005-05-10
AU1658000A (en) 2000-06-26
JP2005112864A (ja) 2005-04-28
ID28796A (id) 2001-07-05
NO20012853L (no) 2001-08-07
WO2000034241A1 (en) 2000-06-15
LU91409I9 (cs) 2019-01-02
PE20001317A1 (es) 2000-12-13
AU759773B2 (en) 2003-05-01
IL143091A (en) 2006-07-05
US6166063A (en) 2000-12-26
ZA200104581B (en) 2002-05-22
CY2008011I1 (el) 2012-01-25
UY25843A1 (es) 2001-08-27
HU226769B1 (en) 2009-09-28
HK1040394B (en) 2006-09-15
CY2008011I2 (el) 2012-01-25
EP1137635A1 (en) 2001-10-04
DE69927844D1 (de) 2006-03-02
ES2251847T3 (es) 2006-05-01
FR08C0005I2 (fr) 2009-01-15
PL199443B1 (pl) 2008-09-30
NL300333I2 (nl) 2008-05-01
NO2008004I1 (no) 2008-06-02
AR023719A1 (es) 2002-09-04
MY123244A (en) 2006-05-31
DE69927844T2 (de) 2006-07-27
NL300333I1 (nl) 2008-03-03
CA2350609A1 (en) 2000-06-15
FR08C0005I1 (cs) 2008-03-21
TW509674B (en) 2002-11-11
NO2008001I2 (cs) 2010-09-27
PL348043A1 (en) 2002-05-06
BR9915985A (pt) 2001-09-04
EP1137635B1 (en) 2005-10-19
CN1160330C (zh) 2004-08-04
KR20010080740A (ko) 2001-08-22
NO20012853D0 (no) 2001-06-08
JP3681110B2 (ja) 2005-08-10
JP2002531547A (ja) 2002-09-24
ATE307112T1 (de) 2005-11-15
KR100509311B1 (ko) 2005-08-23
CA2350609C (en) 2008-09-02
KR20050047561A (ko) 2005-05-20
CY2008002I2 (el) 2009-11-04
SK286635B6 (sk) 2009-02-05
NO2008001I1 (no) 2008-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299151B6 (cs) N-Substituované 2-kyanopyrrolidiny, farmaceutickýprostredek, který je obsahuje a jejich použití jako lécivo
JP3217380B2 (ja) Ｎ―置換２―シアノピロリジン
US6946480B2 (en) Glutaminyl based DPIV inhibitors
MXPA05005260A (es) Amidas ciclicas fluoradas que inhiben la dipeptidil peptidasa iv.
CZ120398A3 (cs) Použití 2-alkylpyrrolidinových derivátů pro přípravu léčiva pro léčbu diabetu, 2-alkylpyrrolidiné deriváty
MXPA04011958A (es) Amidas ciclicas fluoradas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
JP2009190971A (ja) ２−シアノピロリジン誘導体
MXPA06012521A (es) Derivado de pirrolidina.
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HK1022149B (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
JP2009137864A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220928