CN105439873A

CN105439873A - 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法

Info

Publication number: CN105439873A
Application number: CN201410411933.XA
Authority: CN
Inventors: 赵世明; 李玲; 韩世磊
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-08-20
Filing date: 2014-08-20
Publication date: 2016-03-30

Abstract

本发明公开了一种制备3-羟基-1-金刚烷胺(2)的方法。本发明的目标产物(2)为用于治疗高血脂症新药维格列汀的重要中间体。本发明的方法，采用有机碱的醇溶液中和硝化反应时过量的混酸并作为水解反应的催化剂，使产物与无机盐易于分离，克服了过去无机盐与产物分离困难，需蒸馏浓缩水溶液再用大量二氯甲烷提取分离、收率低、成本高、影响环境和人体健康的弊端。新方法操作简便，收率高、产物纯度好，不影响环境和人体健康，有利于工业化大生产。

Description

3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高血脂症新药维格列汀重要中间体的制备方法

背景技术

维格列汀(Vildagliptin)是由诺华制药公司研制的特异性二肽酰肽酶IV(DPP-4)抑制剂，主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

维格列汀片于2011年8月获我国SFDA批准进口上市，商品名为“佳维乐”，规格为50mg/片。本品是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。通过抑制在体内降解失活胰高血糖素样肽片段(GLP-1)的二肽基肽酶IV(DPP-4),抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增殖并提高葡萄糖耐受水平。对糖尿病显示出良好的治疗效果，而且不会引起患者体重增加,导致低血糖的风险小。因此，DPP-4抑制剂是最具前景的Ⅱ型糖尿病治疗药物。

维格列汀的化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷1-氨基)乙酰基]-2(S)-氰基-四氢吡咯烷(1)，其重要中间体为3-羟基-1-金刚烷胺(2)

在专利WO0034241、WO04092127、US2008167479及文献J.Med.Chem.2003,46(13):2774-2789和BioorgMedChem,2004,12(23):6053-6061.等报道的化学合成路线，以中间体3-羟基-1-金刚烷胺(2)与中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(3)缩合得到维格列汀(1)。

作为重要中间体3-羟基-1-金刚烷胺(2)的常用制法之一在专利WO0034241、US2008167479及文献J.Med.Chem.2003,46(13):2774-2789和Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal，1990，24(1)：29～31中均有报道，用硫酸和硝酸组成的混酸对金刚烷胺(4)硝化，生成3-硝基-1-金刚烷胺(5)，再用大量氢氧化钾、水中和剩余的酸并将反应液调至强碱性(pH＝14)，加热水解生成产物3-羟基-1-金刚烷胺(2)。

在该合成方法中，由硫酸和硝酸组成的混酸既作为溶剂又作为硝化剂，用量较大，所以在第二步反应中和、调碱时需加入大量的水和氢氧化钾，特别是中和生成的无机盐与产物3-羟基-1-金刚烷胺(2)均溶于水中，分离、纯化困难，必须将水溶液蒸馏浓缩后，再用二氯甲烷等有机溶剂提取分离3-羟基-1-金刚烷胺(2)，蒸馏浓缩得到产物(2)。不但操作繁琐，而且收率较低(约60～70％)。另外提取溶剂二氯甲烷在操作过程中大量挥发，对环境和人体健康造成很大的影响，不适于工业化生产。

发明内容

本发明针对维格列汀重要中间体3-羟基-1-金刚烷胺(2)制备工艺存在的问题，经过反复的试验研究，发明了一种新的制备方法，克服了上述方法存在的诸多缺点。新方法向硝化反应后的混酸溶液中缓慢加入有机碱的醇溶液，如乙醇钠、甲醇钠和乙醇、甲醇等，中和剩余的酸，调至碱性后，过滤除去生成的无机盐，含有产物的醇溶液加水回流水解反应，得到3-羟基-1-金刚烷胺(2)，经浓缩、析晶得到高纯度，高收率的产物3-羟基-1-金刚烷胺(2)。

新工艺操作简便，收率高、成本低、产物纯度好，不影响环境和人体健康，适于工业化大生产。

本发明所使用的有机碱可以为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾等。

本发明所使用的溶剂可以为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇等。

中和、水解反应温度为10～100℃，优选温度为20～80℃。

具体实施方式

下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。

实施例1

在反应瓶中加入96％～98％浓硫酸300ml(5.28mol)搅拌冷却至5℃以下，缓慢滴入68％硝酸30ml(0.41mol)，冰浴冷却下分批加入金刚烷胺盐酸盐24g(0.13mol)。升温至25℃搅拌反应10hr。将反应液降温至15℃以下，搅拌下慢慢加入乙醇钠乙醇溶液600ml(20％，1.77mol)，pH>14，于30℃搅拌反应30min，虑除无机盐固体，滤液加水100ml，搅拌加热至回流1hr，过滤，滤液减压浓缩，得白色结晶3-羟基-1-金刚烷胺(2)(19.2g，88％)。mp266～267℃；ESI-MS(m/z)：168[M+H⁺]；¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：1.56～1.65(m，12H，CH₂×6)，2.23(S，2H，CH×2)，4.70(S，3H，OH，NH₂)。

实施例2

在反应瓶中加入96％～98％浓硫酸300ml(5.28mol)搅拌冷却至5℃以下，缓慢滴入68％硝酸30ml(0.41mol)，冰浴冷却下分批加入金刚烷胺盐酸盐24g(0.13mol)。升温至25℃搅拌反应10hr。将反应液降温至15℃以下，搅拌下慢慢加入甲醇钠甲醇溶液400ml(25％，1.80mol)，pH>14，于30℃搅拌反应30min，虑除无机盐固体，滤液加水100ml，搅拌加热至回流1hr，过滤，滤液减压浓缩，得白色结晶3-羟基-1-金刚烷胺(2)(19.5g，89.4％)。mp266～267℃；ESI-MS(m/z)：168[M+H⁺]；¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：1.56～1.65(m，12H，CH₂×6)，2.23(S，2H，CH×2)，4.70(S，3H，OH，NH₂)。

实施例3

在反应瓶中加入96％～98％浓硫酸300ml(5.28mol)搅拌冷却至5℃以下，缓慢滴入68％硝酸30ml(0.41mol)，冰浴冷却下分批加入金刚烷胺盐酸盐24g(0.13mol)。升温至25℃搅拌反应10hr。将反应液降温至25℃，加入叔丁醇600ml，搅拌下慢慢加入叔丁醇钾(180g，1.61mol)，pH>14，于30℃搅拌反应30min，虑除无机盐固体，滤液加水100ml，搅拌加热至回流1hr，过滤，滤液减压浓缩，得白色结晶3-羟基-1-金刚烷胺(2)(18.7g，85.7％)。mp266～267℃；ESI-MS(m/z)：168[M+H⁺]；¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：1.56～1.65(m，12H，CH₂×6)，2.23(S，2H，CH×2)，4.70(S，3H，OH，NH₂)。

实施例4

在反应瓶中加入96％～98％浓硫酸300ml(5.28mol)搅拌冷却至5℃以下，缓慢滴入68％硝酸30ml(0.41mol)，冰浴冷却下分批加入金刚烷胺盐酸盐24g(0.13mol)。升温至25℃搅拌反应10hr。将反应液降温至15℃，加入异丙醇600ml，搅拌下慢慢加入甲醇钾(125g，1.78mol)，pH>14，于30℃搅拌反应30min，虑除无机盐固体，滤液加水100ml，搅拌加热至回流1hr，过滤，滤液减压浓缩，得白色结晶3-羟基-1-金刚烷胺(2)(18.9g，86.6％)。mp266～267℃；ESI-MS(m/z)：168[M+H⁺]；¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：1.56～1.65(m，12H，CH₂×6)，2.23(S，2H，CH×2)，4.70(S，3H，OH，NH₂)。

Claims

1.一种制备式(2)所示的3-羟基-1-金刚烷胺的方法，

所述方法包括以下步骤：

(a)以盐酸金刚烷胺(4)为起始原料进行硝化反应，得到3-硝基-1-金刚烷胺(5)；

(b)3-硝基-1-金刚烷胺(5)在碱的催化下，发生水解反应，得到产物3-羟基-1-金刚烷胺(2)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中和过量酸调碱和中间体(5)水解制备(2)所使用的催化剂碱均为有机碱；所用碱选自乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中和过量酸调碱时，所使用溶剂为脂肪族醇。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所使用的脂肪族醇选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中和、水解反应温度为10～100℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，中和、水解反应温度为20～80℃。