MXPA06012521A

MXPA06012521A - Derivado de pirrolidina.

Info

Publication number: MXPA06012521A
Application number: MXPA06012521A
Authority: MX
Inventors: Masahiko Hayakawa; Ryosuke Nakano; Masako Furutani
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2007-01-31
Also published as: JPWO2005116012A1; US20080064726A1; CA2564668A1; CN1946712A; AR050147A1; TW200604167A; EP1741710A1; WO2005116012A1; KR20070008706A

Abstract

Se proporciona un novedoso derivado de pirrolidina representado por la formula (I) o una sal de el, que tiene una excelente actividad inhibidora de DPP-IV y una excelente farmacocinetica. Sobre la base de esta accion como tal, el compuesto de la presente invencion es util para el tratamiento y/o prevencion de diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1), y particularmente de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina, obesidad, etc. (ver formula (I)) (En la formula, -A- representa un enlace simple, -O-, -S-, -NH- o -N(alquilo inferior)-; y -B representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo, o un heterociclo no aromatico o un heterociclo aromatico, y cada uno de estos grupos puede estar sustituido).

Description

DERIVADO DE PIRROLIDI NA Campo técnico La presente invención se refiere a un novedoso derivado de pirrolidina o a una sal de él que es útil para un fármaco, especialmente como un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (a la cual se hará referencia en lo sucesivo como "DPP-IV") y a un fármaco que contiene el compuesto como un ingrediente activo. Técnica anterior La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una proteasa serina que reconoce y divide una secuencia que contiene prolina, hidroxiprolina o alanina como el segundo miembro del terminal N (X-Haa-Pro, H-Xaa-Hyp o H-Xaa-Ala (Xaa es cualquier aminoácido)). Si bien su papel fisiológico no ha sido clarificado completamente todavía, es probable que participe en la regulación de la biofunción escindiendo diversos péptidos activos fisiológicamente (Documento 1 , no patente). Entre los anteriores, el control de actividad de la hormona que se denomina incretina, que participa en la supresión de un aumento en la glucosa en sangre postprandial ha estado recibiendo atención pública. La incretina es una hormona que es secretada en el tracto intestinal después de la ingestión de nutrientes, actúa sobre las células ß pancreáticas y mejora la secreción de insulina mediante la estimulación de glucosa, mediante lo cual se controla la glucosa en la sangre. Con respecto a la hormona que muestra una acción de incretina in vivo, se ha conocido que el péptido similar a glucagón y similares son inactivados como resultado de ser escindidos por la DPP-IV (Documento 2 , no patente). A partir de estos hechos, es probable que un inhibidor de DPP-IV mejore la secreción de insulina después de la comida debido a la prevención de la inactivación de incretina, y de acuerdo con esto, se puede corregir la hiperglicemia después de las comidas en los pacientes con diabetes mellitus. Además, la incretina mejora la secreción de insulina, la cual depende de la concentración de glucosa en sangre en los seres humanos, y por lo tanto, se espera que se convierta en un agente para el tratamiento seguro que no tenga acción adversa, tal como hipoglicemia, la cual se nota en los agentes secretores de insulina convencionales (Documento 3, no patente). Incidentalmente, es común que un fármaco logre su efecto después de la administración, cuando llega al flujo sanguíneo en circulación y luego alcanza el sitio de acción . Por lo tanto, con el propósito de que el fármaco logre eficientemente su efecto farmacéutico, es necesario que el fármaco administrado alcance el flujo de sangre en circulación en una alta tasa. Se ha usado la biodisponibilidad (BA) comúnmente, como un índice que muestra una tasa de transferencia del fármaco administrado en el flujo de sangre en la circulación. Cuando el valor de BA es alto, el fármaco administrado es transferido eficientemente en el flujo de sangre en circulación. En otras palabras, se espera que un fármaco que tenga u n valor de BA más alto sea capaz de forma r la concentración de fármaco en el sitio de acción adecuado en menor dosis, y q ue m uestre actividad farmacológ ica más alta . Más aún , dado q ue una dosis in necesariamente alta no se admin istra , se espera que el riesgo de un efecto adverso por una administración excesiva del fármaco se haga más pequeño, y se cree que este fármaco será altamente seg uro y conveniente. Esta seguridad y conveniencia de un compuesto que tiene un alto valor de BA también son las mismas q ue en el caso de un inhibidor de DPP-IV y ha habido u na demanda para la creación de un inhibidor de DPP-IV que tenga un valor de BA alto. En el ínterin , se han conocido varios derivados de pirrolidina como compuestos que tienen una actividad inhibidora de DPP-IV (Documentos 1 a 8, no patentes) . En WO 02/308090 (Documento de patente 5), se describen los compuestos representados por la fórm ula (V) y se menciona que se espera un efecto en la prevención y el tratamiento de diabetes mellitus y en prevención y tratamiento de otras enfermedades que son inducidas o exacerbadas por la tolerancia deficiente a la glucosa , tales como hiperinsulinemia y complicación diabética. Fórm ula 1 (Con respecto a los símbolos en la fórmu la, refiérase a la gaceta WO anterior). En WO 2004/009544 (Documento patente 8), se describen los compuestos representados por la fórmula (VIII) y se menciona que son efectivos en el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1), diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina, obesidad y similares. Fórmula 2 [Documento 1, no patente] Mentlein, R, Regulatory Peptide, 1999, vol.85, páginas 9-24 [Documento 2, no patente] Drucker, D. J., Diabetes.1998, vol. 47, páginas 159-69 [Documento 3, no patente] Drucker, D. J., Diabetes Care, 2003; vol 26, páginas 2929-40 [Documentol, patente] WO 98/19998 [Documento 2, patente] WO 01/96295 [Documento 3, patente] WO 00/34241 [Documento 4, patente] WO 01/55105 [Documento 5, patente] WO 02/30890 [Documento 6, patente] WO 02/38541 [Documento 7, patente] WO 03/002553 [Documento 8, patente] WO 2004/009544 Descripción de la invención Problemas que va a resolver la invención Bajo tales circunstancias, ha habido una enérgica demanda de un fármaco que tenga mejor actividad inhibidora de DPP-IV, o preferiblemente de un fármaco que tenga un valor de BA más alto. Medios para resolver el problema Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para los compuestos que tienen una actividad inhibidora de DPP-IV, los cuales se espera que sean eficaces para la diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1 ), diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina y obesidad, y encontraron que el novedoso derivado de pirrolidina de la presente invención o una sal de él, tiene una excelente actividad inhibidora hacia la DP-IV y también muestra una excelente farmacocinética, con lo cual se ha logrado la presente invención. Así, de acuerdo con la presente invención , se proporciona un derivado de pirrolidina representado por la fórmula (I) siguiente o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, útil como un inhibidor de DPP-IV. Fórmula 3 (l) en la fórmula , -A- es un enlace simple, -O-, -S-, -N H- o N(alquilo inferior)-; y -B es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo no aromático, o heterociclo aromático y cada uno de estos grupos puede estar sustituido). Entre estos compuestos, se prefiere un compuesto en donde -A- es un enlace simple; es más preferido un compuesto en donde -A- es un enlace simple y -B- es un alquilo inferior sustituido opcionalmente, o un arilo sustituido opcionalmente; es todavía más preferido un compuesto en donde -A- es un enlace simple y -B- es un alquilo inferior sustituido opcionalmente; y se prefiere particularmente un compuesto en donde -A- es un enlace simple y -B es metilo. Como otras modalidades, se prefiere un compuesto en donde -A- es -O-; se prefiere más un compuesto en donde -A- es -O- y -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente o un arilo sustituido opcionalmente; se prefiere todavía más un compuesto en donde -A-es -O- y -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente; y se prefiere particularmente un compuesto en donde -A- es -O- y -B es metilo. De acuerdo con la presente invención , se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) anterior como un ingrediente activo; una composición farmacéutica entre lo anterior que es un agente para el tratamiento de diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1 ), diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina y obesidad ; y/o una composición farmacéutica que es un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV. Ventajas de la invención El compuesto de la presente invención es un compuesto en donde, para el propósito de mejorar la farmacocinética del compuesto del ejemplo 34 mencionado (al cual se hará referencia en lo sucesivo como "compuesto X", en WO 2004/009544 anterior (Documento 8, patente), el grupo hidroxilo del compuesto X es acilado, convertido en un carbonato, convertido en un tiocarbonato o convertido en un carbamato. En el documento anterior, si bien se sugiere un profármaco del compuesto inventado en el documento, no hay una descripción específica de un compuesto en el cual el grupo hidroxilo esté acilado, convertido en un carbonato, convertido en un tiocarbonato o convertido en un carbamato. Entre los compuestos para los cuales se describen datos farmacológicos en una prueba de evaluación de la duración de la actividad inhibidora de DPP-IV en ratones y ratas, el compuesto X es un compuesto que tiene la mejor duración de actividad descrita en el documento. Sin embargo, cuando se realizó una prueba de acuerdo con los siguientes ejemplos de prueba, el resultado fue que la BA del compuesto X mediante administración oral no es tan alta, y por lo tanto, ha habido una demanda para su mejora. De acuerdo con esto, se realizó una investigación para un compuesto en donde el g rupo hidroxilo del compuesto X es acilado, convertido en un carbonato , convertido en u n tioca rbonato o convertido en un carbamato q ue concierte a la actividad inh ibidora de DPP-IV y a BA. Como resultado, a diferencia de los profármacos comu nes se sugirió no solamente que el compuesto de la presente invención se convierte en el compuesto X in vivo, mostrando una actividad inhibidora de DPP-IV como los compuestos X , sino también que el compuesto de la presente invención por sí solo muestra u na excelente actividad inhibidora de DPP-IV. Con respecto a la BA, la suma de los niveles en sangre del compuesto de la presente invención y el compuesto X, que fue producido por desacilación , descarbonación , destiocarbonación o descarbamación después de la administración del compuesto de la presente invención , aumentó sign ificativamente cuando se comparó con el caso en donde se administró la misma dosis del compuesto X, mediante lo cual se confirmó una mejora sign ificativa en la BA. La acción farmacológ ica del compuesto de la presente invención fue confirmada mediante los sig uientes ejemplos de prueba. (1 ) Prueba para la determinación de la actividad inhibidora de la DPP-IV El procedimiento de medición de la actividad de DPP-IV es el sig uiente. La reacción se realizó en una placa de 96 receptáculos. Se incubaron soluciones de reacción ( 1 00 µL/receptácu lo) añadiendo una sustancia de prueba en d iversas concentraciones a una solución que conten ía 50 mM de Tris HCl, 1 50 mM de cloruro de sodio, 0.1 % de tritón X-100, 0.3 mU/mL de DPP-IV purificada de riñon de cerdo (Sigma), y 0.05 mM de Gly-Pro-AMC (Bachem) a temperatura ambiente durante 60 minutos, y luego se midieron las intensidades de fluorescencia (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) de las soluciones de la reacción (ARVO, Perkin Elmer) . Se promediaron los datos de 3 receptáculos bajo las mismas condiciones. Se calculó la inhibición en el grupo de prueba, con relación al grupo con solvente añadido, y se obtuvo su valor IC50 mediante análisis logístico. El resultado se muestra en la Tabla 1 . Tabla 1 Como se muestra arriba, el compuesto de la presente invención y el compuesto X mostraron una actividad inhibidora de DPP-IV del mismo grado. (2) Prueba para determinar la duración de la actividad inhibidora de DPP-IV en ratones Se agruparon ratones ICR machos en un grupo de prueba y un grupo de control, de 5 sujetos cada uno. Se disolvió un compuesto de prueba (10 mg/kg) en agua purificada, y se administró oralmente.

Se administró agua purificada sola oralmente al los ratones del grupo de control. Doce horas y media antes de la administración, se recolectó la sangre de cada ratón a través de su plexo venoso orbital. La sangre recolectada se centrifugó inmediatamente para aislar el plasma, y se midió la actividad de DPR-IV del plasma. El proceso de determinación de la actividad de DPP-IV del plasma fue como sigue: La reacción se realizó en una placa de 96 receptáculos. Se le añadió 5 µL del plasma recolectado a una solución acuosa (95 µL/receptáculo) que contenía 25 mM de Tris-HCI, 140 mM de cloruro de sodio, 10 mM de cloruro de potasio, 1 % de albúmina de suero bovino, y 0.01 mM de Gly-Pro-AMC (Bachem), y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se midió la intensidad de fluorescencia (excitación 355 nm/emisión 460 nm) de cada receptáculo (ARVo, Perkin Elmer). La intensidad fluorescente del receptáculo, al cual se le añadió el plasma recolectado del grupo de control, fue de 100% . Basándose en esto, se calculó la actividad de DPP-IV del plasma recolectado del compuesto de los ratones a los cuales se les administró el compuesto de prueba, y se obtuvo la diferencia de actividad entre el grupo de control y el grupo de prueba. Esto indicó la inhibición en el grupo de prueba. El resultado se muestra en la Tabla 2. Tabla 2 En la tabla, el compuesto Y es un compuesto del ejemplo 4 a 17, mencionado en el documento 5, patente, anterior, y tiene la siguiente estructura: Fórmula 4 Como se muestra anteriormente, el compuesto de la presente invención tuvo una buena actividad oral y se encontró que su actividad tiene una duración suficiente de actividad inhibidora de DPP-IV aún después de 12 horas de la administración, comparada con el compuesto Y, el cual es un compuesto para comparación. (3) Prueba de PK en ratas Se sometieron a ayuno ratas SD machos de seis semanas de edad (Nippon Clare) durante una noche, se administró oralmente un compuesto de prueba disuelto en agua destilada en la dosis de 3 mg/kg y se recolectó sangre de la vena cava inferior bajo anestesia después de 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 10 y 12 horas de la administración del compuesto. En el ínterin , se administró un compuesto de prueba disuelto en salina fisiológica de la vena de la cola a la dosis de 1 mg/kg y se recolectó sangre de manera similar de la vena cava inferior bajo anestesia después de 0.1 , 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 6 y 10 horas de la administración del compuesto. Se usaron tres animales para cada punto. Se recolectó plasma de la sangre obtenida mediante esta recolección de sangre, y se midió la concentración del compuesto en el plasma usando LC/MS/MS (2695, Waters y TSQ Quantum, ThermoFinnigan). Sobre la base de la concentración del compuesto en el plasma determinada por la medición , se calculó el área bajo la curva (AUC) de la concentración del fármaco en el plasma contra el tiempo, y a partir de la proporción de AUC mediante administración oral con respecto al AUC mediante inyección intravenosa, se calculó la biodisponibilidad (BA). Con respecto al valor de BA mediante administración del compuesto de la presente invención, se calculó cada una de las concentraciones en plasma del compuesto X y el compuesto de la presente invención. Tabla 3 Tal como se mencionó anteriormente, se notó que el AUC calculado mediante la suma del compuesto de la presente invención y el compuesto X en plasma cuando el compuesto del Ejemplo 1 se administró oralmente, aumentó en una extensión de aproximadamente 4 veces, comparada con el valor del AUC cuando se administró el compuesto X. Además, el valor de BA calculado mediante la suma de concentraciones del compuesto de la presente invención y del compuesto X en plasma cuando se administró el compuesto del Ejemplo 1 , se calculó en 68%, con lo cual se notó que éste aumentaba significativamente comparado con 16% , que fue el valor de BA en el caso en que se administró el compuesto X. I ncidentalmente, como se muestra en el punto (1 ) anterior, el Ejemplo 1 y el compuesto X mostraron una actividad inhibidora de DPP-IV en un grado similar. A partir de estos resultados, se confirmó que, cuando se comparó con el compuesto X, el compuesto de la presente invención mostró un valor de BA alto, o en otras palabras, mostró mejor farmacocinética. (4) Prueba de PK en mono Cvnomolgus Se sometieron a ayuno monos Cynomolgus machos de cuatro años de edad (K. K. Cary: el país de origen: Vietnam) durante 16 horas antes de la administración (se les suministró alimento 4 horas después de la administración), se les administró un compuesto de prueba disuelto en agua destilada en una dosis de 3 mg/kg y se recolectó sangre de la vena cefálica del antebrazo después de 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 8 y 24 hors después de la administración del compuesto. Además, los monos Cynomolgus a los cuales no se les administró el fármaco durante 7 d ías después de la administración oral , fueron sometidos a ayuno durante 16 horas antes de la administración (se les proporcionó alimento 4 horas después de la administración) , se disolvió un compuesto de prueba en agua destilada en una dosis de 1 mg/kg de la vena cefálica del antebrazo, y se recolectó sangre de la vena cefálica del antebrazo después de 0.1 , 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración del compuesto. Para cada una de las administraciones, se usaron tres animales. Se recolectó plasma mediante separación centrífuga de la sangre obtenida mediante esta recolección de sangre y se midió la concentración del compuesto en plasma mediante LC/MS/MS (2695, Waters y TSQ Quantum, ThermoFinnigan). Tabla 4 Como se muestra anteriormente, se notó que el AUC calculado de la concentración del compuesto X en plasma cuando el compuesto del Ejemplo 1 se administró oralmente, aumentó en una extensión de 12 veces o más comparada con el valor del AUC cuando se administró el compuesto X. Además, se calculó que el valor de BA mediante la suma de concentraciones del compuesto de la presente invención y del compuesto X en plasma con la administración del compuesto del Ejemplo 1 , fue de 1 59 %, y se notó que hubo un aumento significativo comparado con 13%, el cual fue el valor de BA con la administración del compuesto X. A partir de los resultados anteriores, se confirmó que , en el caso de los monos Cynomolgus, el compuesto de la presente invención también mostró mejor farmacocinética comparado con el compuesto X. Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención será ilustrada adicionalmente como sigue. En la presente especificación, el término "inferior" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se estipule otra cosa. Por lo tanto, "alquilo inferior" significa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y sus ejemplos específicos son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y tert-butilo, etc. Preferiblemente, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente, metilo o etilo. "Alquenilo inferior" significa un alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y sus ejemplos específicos son etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, etc. preferiblemente, es alquilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, es decir, etenilo, 1-propienilo, 2-propienilo y 3-propenilo. "Alquinilo inferior" significa un alquinilo lineal o ramificado y sus ejemplos específicos son etenilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo, etc. Preferiblemente, es alquinilo lineal o ramificado, es decir, etinilo, 1-propinilo y 3-propinilo. "Cicloalquilo" significa un grupo univalente de anillo de 3 a 10 átomos de carbono y puede tener un enlace parcialmente insaturado e incluye un anillo puenteado también. En consecuencia, sus ejemplos específicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctadienilo, bornilo, norbornilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, norbormenilo adamantilo, etc.

Preferiblemente, es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo. "Arilo" significa un anillo hidrocarburo aromático monocíclico univalente a tricíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, y sus ejemplos específicos son fenilo y naftilo, etc. preferiblemente, es fenilo. "Heterociclo no aromático" significa un grupo univalente de heterociclo no aromático de tres a ocho miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, como átomo o átomos constituyentes del anillo, y puede contener parcialmente enlace insaturado, y también incluye un anillo puenteado. Puede estar fusionado también con fenilo. Cuando el azufre está contenido como un átomo constituyente del anillo, el átomo de azufre puede ser oxidado. Sus ejemplos específicos son acetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, dihicropiridilo, dihidrofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 -oxidotetrahidrotíopiranilo, 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo, quinuclidinilo y 8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, etc. "Heterociclo aromático" significa un grupo univalente de heterociclo aromático de cinco a seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, como átomo o átomos constituyentes del anillo, y puede estar fusionado con fenilo. Sus ejemplos específicos son piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo y benzotiazolilo, etc. Con respecto al sustituyente o sustituyentes aceptables para el alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo no aromático y heterociclo aromático, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente en -B, cualquier grupo puede usarse siempre que sea un sustituyente que se usa comúnmente como un sustituyente para cada grupo, y cada grupo puede tener uno o más sustituyentes.

Con respecto al sustituyente o sustituyentes aceptables para cicloalquilo, arilo, heterociclo no aromático y heterociclo aromático, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente en -B, los grupos que se muestran en los siguientes puntos (a) hasta (h) pueden ser ejemplos. Aquí, "Rz" significa alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en-OH, -O-alquilo inferior, amino, el cual puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores (cuando está sustituido con dos alquilos inferiores, puede estar sustituido ya sea con los mismos alquilos inferiores, o puede estar sustituido con diferentes alquilos inferiores), arilo, heterociclo aromático y halógeno (de aquí en adelante, la definición anterior será aplicada también). (a) halógeno; (b) -OH, -0-Rz, -O-arilo, OCO-R2, oxo( = 0); (c) -SH, -S-Rz, -S-arilo, -SO-Rz, -SO-arilo, -SO2-R2, -S02-arilo, sulfamoilo, el cual puede estar sustituido con uno o dos Rz (cuando está sustituido con dos Rz, puede estar sustituido con los mismos Rz o con diferentes Rz); (d) amino, el cual puede estar sustituido con uno o dos Rz (cuando está sustituido con dos Rz, puede estar sustituido con los mismos Rz o con diferentes Rz), -NHC0-R2, -NHCO-arilo, -NHC02-Rz, -NHC02-arilo, -NHS02-Rz, -NHS02-arilo, -NHCONH2, -NHS02NH2, nitro; (e) -CHO, -CO-Rz, -C02H, -C02-Rz, carbamoilo, el cual puede estar sustituido con uno o dos Rz, ciano; (f) arilo o cicloalquilo, el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino, el cual puede estar sustituido con uno o con dos alquilos inferiores (cuando se sustituye con dos alquilos inferiores, puede estar sustituido ya sea con el mismo alquilo inferior o puede estar sustituido con diferentes alquilos inferiores, halógeno y Rz; (g) heterociclo aromático o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en-OH, -O-alquilo inferior, amino, el cual puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores (cuando está sustituido con dos alquilos inferiores, puede estar sustituido ya sea con el mismo alquilo inferior o puede estar sustituido con diferentes alquilos inferiores), halógeno y Rz, y (h) alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, el cual puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los sustituyentes que se muestran en los puntos (a) hasta (h) anteriores. Con respecto a un sustituyente aceptable para el alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior sustituido opcionalmente en -B, los grupos que se muestran en el punto (a) hasta (g) anterior son ejemplos. Dependiendo del tipo del sustituyente, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede contener un átomo de carbono asimétrico, y puede haber un isómero óptico debido a ello. La presente invención incluye todos aquellos isómeros ópticos tanto como mezcla de ellos como aislados. En algunos casos, pueden estar presentes tautómeros en el compuesto de la presente invención , y la presente invención incluye todos esos tautómeros, tanto los aislados solos como una mezcla de ellos. Además, una sustancia marcada, o en otras palabras, un compuesto en el cual uno o más átomos del compuesto de la presente invención , está o están sustituidos con un radioisótopo o con un isótopo no radiactivo, está incluido también en la presente invención. En algunos casos, el compuesto de la presente invención forma una sal, y siempre que esta sal sea aceptable para uso farmacéutico, está incluida en la presente invención. Sus ejemplos específicos son sales con ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, etc; una sal de adición de ácido con ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, etc; sal con una base inorgánica, incluyendo sodio, potasio, calcio o magnesio, o con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina, etc. , y sal de amonio, etc. La presente invención incluye además diversos tipos de hidrato y solvato del compuesto de la presente invención y una sal aceptable para uso farmacéutico y una sustancia que tiene polimorfismo cristalino también . El compuesto de la presente invención y una sal de él aceptable para uso farmacéutico puede producirse aplicando diversos métodos sintéticos conocidos utilizando la característica dependiendo de su esqueleto fundamental o del tipo de sustituyente. Los procesos de producción representativos serán ejemplificados más adelante. Dependiendo del tipo de grupo funcional, es efectivo algunas veces, en vista de la técnica de fabricación, que el grupo funcional esté sustituido con un grupo protector apropiado, o en otras palabras, con un grupo que sea fácilmente capaz de ser convertido en el grupo funcional, en un estado de un material inicial a un producto intermedio. Después de esto, el grupo protector es eliminado según sea necesario, en donde un compuesto deseado se pueda producir. Con respecto a este grupo funcional, los grupos funcionales que se ejemplifican, por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edición) por Greene y Wuts, pueden ser ejemplos, y pueden usarse de manera apropiada dependiendo de las condiciones de la reacción . Primer proceso de producción Fórmula 5 En la fórmula , -A y -B tienen los mismos significados ya definidos. Estos son los mismos de aqu í en adelante también . Este proceso de producción es un proceso para la producción del compuesto (I) de la presente invención mediante acilación , convirtiendo en carbonato, convirtiendo en tiocarbonato o convirtiendo en carbamato mediante un método convencional usando el Ejemplo 34 mencionado en WO 2004/009544 (Documento 8, patente) o una sustancia libre de él o una sal de la sustancia libre como material inicial. Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto ( 1 b) son haluro ácido, tal como cloruro ácido y bromuro ácido; azida acida , éster activo tal como éster con N-hid roxibenzotriazol , p-n itrofenol y N-h id rosuccin imida; an h ídrido ácido simétrico; éster común tal como éster metílico, éster etílico y éster tert-butílíco; halocarboxilato de alquilo, tal como haluro de ácido carbónico alqu ílico, y anhíd rido ácido mezclado con haluro de pivaloilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, etc. Es posible también aplicar el método mencionado en el libro "Protective Groups in Organic Synthesis" (tercera edición), mencionado anteriormente. Particularmente en la presente invención , un método en donde se lleva a cabo la acilación usando un haluro ácido, un método en donde se produce carbonato usando haloformato, un método en donde se produce tiocarbonato usando tioéster de ácido fórmico o un método en donde se produce carbamato usando halocarbamato, es apropiado, dado que es capaz de producir el compuesto de la presente invención fácilmente. A pesar de que son diferentes dependiendo del derivado reactivo, etc. usado, la reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento, con enfriamiento hasta temperatura ambiente y/o a temperatura ambiente con calentamiento en un solvente orgánico que es inerte a la reacción , tal como un solvente de ácido graso orgánico (por ejemplo, ácido acético), éter (por ejemplo, éter, tetrahidrofurano y dioxano), solvente polar aprótico (por ejemplo, N , N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo), e hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano). Dependiendo del tipo de derivado reactivo usado, también es efectivo usar un ácido orgánico correspondiente al haluro ácido usado como solvente.

En algunos casos, es ventajoso llevar a cabo la reacción suavemente cuando, al realizar la reacción , el compuesto (1 b) o un derivado reactivo de él se usa excesivamente, o cuando la reacción se realiza en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropil etil amina, N-metilmorfolina, 4-(N , N-dimetilamino)piridina y piridina. Además, con el fin de evitar la acilación, convirtiéndose en carbonato, convirtiéndose en tiocarbonato o convirtiéndose en carbamato de un grupo amino sustituido en la posición 4 de piperidina en el compuesto (1 a), algunas veces se prefiere que el compuesto (1 a) se use en su sal de adición de ácido dependiendo del tipo de compuesto (1 b) que va a hacerse reaccionar. Segundo proceso de producción Fórmula 6 (En la fórmula, Lv es un grupo suprimible, tal como halógeno y sulfoniloxi). Este proceso de producción es un proceso para la producción del compuesto de la presente invención (I) mediante alquilación de una amina (2a) con el compuesto (2b). Con respecto a un grupo suprimible representado por Lv, se puede usar cualquier grupo siempre que sea un grupo suprimible que se use comúnmente para alquilación de una amina, y sus ejemplos específicos son halógenos tales como cloro, bromo y yodo; y sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi.

La reacción se puede llevar a cabo con o sin solvente, y en el caso en que se usa un solvente, la reacción se puede llevar a cabo con enfriamiento, con enfriamiento hasta temperatura ambiente y/o a temperatura ambiente con calentamiento en un solvente que es inerte para la reacción, tal como hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno y xileno), cetona (por ejemplo, metil etil cetona y acetona), éter, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol), hidrocarburo halogenado, acetonitrilo, solvente polar aprótico, agua o un solvente mixto de ellos. En la presente invención, la adición de una base es útil para un progreso suave de la reacción. Los ejemplos específicos de la base son un carbonato alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio; un carbonato hidrogenado alcalino tal como carbonato hidrogenado de sodio y carbonato hidrogenado de potasio, y una amina orgánica tal como trietilamina , diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, 4-(N, N-dimetolamino)piridina y piridina. El compuesto de la presente invención producido como tal se aisla y se pu rifica como en su forma libre o como una sal de él sometiéndolo a un tratamiento para formación de sal mediante un método conocido. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones qu ímicas comunes tales como extracción, concentración , destilación , cristalización, filtración, recristalización y diversos medios cromatográficos. Cuando el compuesto de la presente invención tiene un carbono asimétrico, el isómero óptico está presente. El isómero óptico como tal es capaz de ser convertido mediante un método común tal como cristalización fraccional, en donde se realiza la recristalización con una sal apropiada y cromatografía de columna. Un compuesto activo ópticamente también puede ser producido usando un material apropiado activo ópticamente. El fármaco de la presente invención se puede preparar mediante un método usado comúnmente, usando uno o más compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) y un portador farmacéutico, un excipiente y otros aditivos que se usan comúnmente para la fabricación de preparaciones farmacéuticas. La administración puede ser en cualquier forma de administración oral usando tableta, pildora, cápsula, granulo, polvo diluido, líquido, etc, y cualquier forma de administración oral usando inyección , tal como inyección intravenosa e inyección intramuscular, o supositorio o por vía nasal, mucosa o cutánea. Con respecto a una composición sólida para administración oral de acuerdo con la presente invención , se puede usar tableta , polvo diluido, granulo, etc. , en una composición sólida de este tipo, uno o más ingredientes activos están mezclados con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa , hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón , polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio. La composición puede contener aditivos diferentes de un diluyente inerte de acuerdo con un método convencional, tal como lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), agente desintegrante (por ejemplo, glicolato de celulosa de calcio), estabilizador y auxiliar disolvente. Si es necesario, la tableta o pildora puede ser recubierta con recubrimiento de azúcar o película entérica, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Una composición líquida para administración oral incluye emulsión, solución, suspensión, jarabe, elíxir, etc. , aceptable para uso farmacéutico y contiene diluyente inerte usado comúnmente tal como agua pura y etanol (EtOH) . En adición al diluyente inerte, la composición también puede contener humectante, adyuvante tal como agente suspensor, endulzante, sabor, aromatizador y antiséptico. La inyección para administración parenteral incluye solución aséptica acuosa o no acuosa, ésta incluye suspensión y emulsión.

La solución y suspensión acuosas, pueden contener agua destilada para inyección , y salina fisiológica, por ejemplo. Los ejemplos de solución y suspensión no acuosa son propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva , alcohol tal como EtOH y Polisolvato 80. Esta composición puede contener además adyuvante, tal como antiséptico, humectante, emulsificante, agente dispersante, estabilizador y auxiliar de disolución . Éstos se esterilizan , por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o formación de compuestos o irradiación o bactericida. Estos también pueden usarse de tal manera que se fabrique una composición sólida aséptica , y antes de su uso, se disuelva en agua aséptica o en un solvente aséptico para inyección.

En el caso de una administración oral común, es apropiado que la dosis diaria sea de aproximadamente 0.0001 hasta 50 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.001 hasta 10 mg/kg o más preferiblemente, aproximadamente 0.01 hasta 1 mg/kg de peso corporal y se administra una sola vez o se divide en administraciones cuatro veces al día. En el caso de una administración intravenosa, es apropiado que una dosis diaria sea de aproximadamente 0.001 hasta 1 mg/kg , o preferiblemente, de aproximadamente 0.001 hasta 0.1 mg/kg de peso corporal y sea administrada una sola vez o dividida en administraciones varias veces en un día. La dosis se decide de manera apropiada dependiendo en cada caso, tomando en consideración los síntomas, la edad, el sexo, etc.

Tal como se explica más adelante, la presente invención se ilustrará específicamente por medio de ejemplos, a pesar de lo cual la presente invención no está limitada por estos ejemplos. Ejemplos Ejemplo 1 A una solución de 503 mg de monoclorhidrato de (2S,4S)-4-fluoro-1 -{[(1 -glicoloil-4-metilpiperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo en 10 mL de ácido acético se le añadió 0.3 mL de cloruro de acetilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se concentró la solución de la reacción , se disolvió el residuo en metanol y 28% de amoniaco acuoso (= 10: 1 ), y se le añadió 7 mL de gel de sílice a la solución, seguida por concentración in vacuo. Se sometió el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente cloroformo:metanol:amoniaco al 28% = 30: 1 :0.1 ), para dar 410 mg de una sustancia amorfa incolora. La sustancia amorfa incolora resultante se disolvió en 50 mL de metanol y se le añadió 123 mg de ácido fumárico seguido por concentración. Al residuo se le añadió metanol y éter y se recolectaron los cristales resultantes por filtración para dar 317 mg de monofumarato de acetato de 2-[4-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1 -il]-2-oxoetil}amino)-4-,etilpiperidin-1 -il]-2-oxoetilo como cristales incoloros. FAB-MS[M + H]+: 369 RMN con 1 H (DMSO-d6): 1 .05 - 1 .15 (3H , s), 1 .30 - 1 .70 (4H , m), 2.07 (3H , s) , 2.30 - 2.70 (2H , m) , 3.20 - 4.10 (8H, m) , 4.75 (2H , s), 4.90 - 5.05, 5.30 - 5.60 (2H , m), 6.59 (2 H , s). Otras estructuras de la presente invención se muestran en la tabla 5 y 6 siguientes. Ellas pueden producirse fácilmente mediante el método de producción mencionado anteriormente, un método mencionado en los ejemplos, un método que sea obvio para los conocedores en la materia, o una modificación de ellos. Los símbolos en la tabla tienen los siguientes significados NO: número de compuesto; Me: metilo, Et: etilo, nPr: n-propilo; ¡Pr: isopropilo; nBu: n-butilo; iBu: isobutilo; tBu: tert-butilo; Ph : fenilo; cPen: ciclopentilo; cHex: ciciohexilo; Py: piridilo; fur: furilo, the: tienilo; pipe: piperidin-4-ilo; Ac: acetilo; Ms: metanosulfonilo; ciano: ciano; di: di. La cifra o cifras antes de un sustituyente muestran la posición o posiciones sustituidas, y por ejemplo, 3,4-diF-Ph es 3,4-difluorofenilo, 1 -Mepipe es 1 -metilpiperidin-4-ilo y 3-the-O- es tiofen-3-iloxi. Tabla 5 Tabla 6 10 15 20 25 Aplicabi l idad i ndustrial El compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de DPP-IV y también muestra una excelente farmacocinética. De acuerdo con esto, basándose en la acción como tal , el compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1 ), diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina, obesidad , etc.

Claims

REIVI N DICACIONES

1 . Un derivado de pirrolidina representado por la fórmula (I) siguiente, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico. Fórmula 7 (en la fórmula, -A- es un enlace simple, -O-, -S-, -N H- o N(alquilo inferior)-; y -B es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo no aromático, o heterociclo aromático y cada uno de estos grupos puede estar sustituido).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque-A- es un enlace simple.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente o un arilo sustituido opcionalmente.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado además porque -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque -B es metilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque-A- es -O-.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente o un arilo sustituido opcionalmente.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado además porque -B es un alquilo inferior sustituido opcionalmente.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado además porque -B es metilo.

10. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto mencionado en la reivindicación 1 como ingrediente activo.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada además porque es un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1), diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina u obesidad.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada además porque es un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV. RESUM EN Se proporciona un novedoso derivado de pirrolidina representado por la fórmula (I) o una sal de él, que tiene una excelente actividad inhibidora de DPP-IV y una excelente farmacocinética. Sobre la base de esta acción como tal, el compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1 ), y particularmente de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina, obesidad, etc. (Fórmula) (En la fórmula, -A- representa un enlace simple, -O-, -S-, -NH-o -N(alquilo inferior)-; y -B representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo, o un heterociclo no aromático o un heterociclo aromático, y cada uno de estos grupos puede estar sustituido).