PL199443B1 - N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL199443B1
PL199443B1 PL348043A PL34804399A PL199443B1 PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1 PL 348043 A PL348043 A PL 348043A PL 34804399 A PL34804399 A PL 34804399A PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
adamantyl
acetyl
cyano
pyrrolidine
Prior art date
Application number
PL348043A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348043A1 (en
Inventor
Edwin Bernard Villhauer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199443(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL348043A1 publication Critical patent/PL348043A1/xx
Publication of PL199443B1 publication Critical patent/PL199443B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidy- nowych o wzorze ogólnym IA lub IB, w których podstawniki R' i R" maj a znaczenie takie, jak wskazano w opisie wynalazku. Ponadto wyna- lazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych zwi azki wed lug wynalazku oraz zastosowania tych zwi azków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IV) w leczeniu stanów chorobowych, wywo lanych za po sred- nictwem DPP-IV. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidynowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IY) w leczeniu stanów chorobowych, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV.
Niedawno odkryto, że DPP-IV jest odpowiedzialna za dezaktywowanie peptydu-1 typu glukagonu (GLP-1). Ponieważ GLP-1 jest głównym stymulatorem wydzielania insuliny trzustkowej i bezpośrednio wpływa dodatnio na pozbywanie się glukozy, to inhibitowanie DPP-IV wydaje się być atrakcyjnym podejściem do leczenia takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM).
Przedmiotem wynalazku jest N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB)
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależ nie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierają c ą od 1 do 7 atomów w ę gla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest wybrany z grupy złożonej z: (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]-amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyło]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]-acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
Przedmiotem wynalazku jest również N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca Npodstawioną pochodną 2-cyjanopirolidynową według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie N-podstawionej pochodnej 2-cyjanopirolidynowej według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza
PL 199 443 B1 dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
Związki według wynalazku mogą występować w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli z kwasami. Korzystne są sole farmaceutycznie tolerowane (tj. nietoksyczne, tolerowane fizjologiczne), chociaż inne sole również mogą być użyteczne, np. przy wydzielaniu lub oczyszczaniu związków według wynalazku. Wprawdzie korzystnymi addycyjnymi solami z kwasami są chlorowodorki, ale można również wykorzystywać sole kwasów: metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, cytrynowego, mlekowego i octowego.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci optycznie czynnych izomerów lub diastereoizomerów, i można je rozdzielać i uzyskiwać konwencjonalnymi technikami, takimi jak chromatografia.
Niżej przedstawiono wykaz definicji różnych pojęć używanych w opisie niniejszego wynalazku. Definicje te odnoszą się do pojęć używanych w tym opisie, jeśli nie są one ograniczone w inny sposób w konkretnych przykł adach, indywidualnie lub jako część wię kszej grupy.
Określenie „alkil” dotyczy grup węglowodorowych o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających od 1 do 10 atomów węgla, korzystnie od 1 do 7 atomów węgla, a najkorzystniej od 1 do 5 atomów węgla. Przykładowe grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl itp.
Określenie „alkanoil” dotyczy grupy alkilo-C(O)-.
Określenie „podstawiony adamantyl” dotyczy adamantylu, tj. 1- lub 2adamantylu, podstawionego jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi spośród: alkilu, -OR1 lub -NR2R3, gdzie R1, R2 oraz R3 niezależnie oznaczają wodór, alkil, (C1-C8-alkanoil), karbamyl, albo -CO-NR4R5, przy czym R4 oraz R5 niezależnie oznaczają alkil, niepodstawiony lub podstawiony aryl, a jeden spośród R4 i R5 dodatkowo oznacza wodór, albo R4 oraz R5 łącznie oznaczają alkilen C2-C7.
Określenie „aryl” korzystnie oznacza fenyl. Podstawiony fenyl korzystnie oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi np. spośród: alkilu, alkoksylu, halogenu i trifluorometylu.
Określenie „alkoksyl” dotyczy alkilo-O-.
Określenie „halogen” obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „alkilen” dotyczy prostołańcuchowych mostków, zawierających od 2 do 7 atomów węgla, korzystnie od 3 do 6 atomów węgla, a najkorzystniej 5 atomów węgla.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać np. sposobem, który polega na sprzęganiu reaktywnych związków (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenowych z odpowiednimi podstawionymi aminami; ściślej biorąc, w celu wytwarzania związków o według wynalazku związek o ogólnym wzorze II
w którym Y oznacza grupę reaktywną (korzystnie halogen taki, jak brom, chlor lub jod), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
NH2(CH2)n-R III w którym R oznacza podstawiony adamantyl jak określono powyżej, a następnie wyodrębnia się otrzymany związek o ogólnym wzorze IA lub IB w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Sposób według niniejszego wynalazku można prowadzić konwencjonalnie. Na przykład związki o ogólnym wzorze II poddaje się reakcjom z pierwszorzędowymi aminami o ogólnym wzorze II, wziętymi w ilości od 1 do 3 równoważników, korzystnie 3 równoważników. Reakcje te korzystnie prowadzi się
PL 199 443 B1 w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu lub eter cykliczny, taki jak tetrahydrofuran. Temperatura korzystnie wynosi od około 0°C do około 35°C, korzystnie od około 0°C do około 25°C.
Związki według wynalazku można wydzielać z mieszanin reakcyjnych i oczyszczać konwencjonalnym sposobem, np., przez chromatografię.
Wyjściowe materiały również można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Związki o ogólnym wzorze II można wytwarzać według następującego dwuetapowego schematu reakcji:
Etap I polega na reakcji pirolidonu o wzorze IV z niewielkim molowym nadmiarem halogenku haloacetylu, takim jak bromek bromoacetylu lub chlorek chloroacetylu, oraz z zasadą, taką jak węglan potasowy lub trietyloamina. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Etap 2 dotyczy dehydratacji związków o ogólnym wzorze V, wytworzonych w etapie 1, z użyciem od 1 do 2 równoważników bezwodnika trifluorooctowego (TFAA). Dehydratację korzystnie prowadzi się w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takich jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Wytwarzania ich nie opisuje się tu szczegółowo, ponieważ związki używane jako materiały wyjściowe są znane lub mogą być wytwarzane ze znanych związków w znany sposób, albo analogicznie do znanych sposobów, albo analogicznie do sposobów opisanych w przykładzie.
Na przykład związki, stanowiące pierwszorzędowe aminy o ogólnym wzorze III, są znane i można je wytwarzać według sposobów postępowania udokumentowanych w literaturze, np. Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Finalnie, związki według niniejszego wynalazku wytwarza się albo w wolnej postaci, albo jako ich sole, jeśli występują grupy tworzące sole.
Związki według niniejszego wynalazku, zawierające grupy zasadowe, można przekształcać w addycyjne sole z kwasami, zwłaszcza w farmaceutycznie tolerowane sole z kwasami. Powstają one np. z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas halogenowodorowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi. Korzystne są sole tworzone z kwasem solnym.
W związku z bliskim pokrewieństwem między tymi wolnymi związkami oraz tymi związkami w postaci ich soli, wszę dzie, gdzie związek jest cytowany w tym opisie uwzglę dnia się również odpowiednie sole, pod warunkiem, że takie są możliwe lub stosowne w danych warunkach.
Związki te, włącznie z ich solami, mogą być otrzymywane również w postaci hydratów, lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki, używane do ich krystalizacji.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutyczne kompozycje, np. użyteczne do inhibitowania DPP-IV, zawierające farmaceutycznie tolerowane nośniki lub rozcieńczalniki, oraz skuteczne terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W jeszcze innej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób powstrzymywania DPP-IV polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia, skutecznych terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W dalszej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia stanów, pośrednio poprzez inhibitowanie DPP-IV, polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia,
PL 199 443 B1 skutecznych terapeutycznie ilości związków o wyżej podanym ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
Niniejszy wynalazek dotyczy też zastosowania związków według tego wynalazku lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli np. do wytwarzania lekarstw przeznaczonych do zapobiegania chorobom lub stanom, związanym z podwyższonymi poziomami DPP-IV, lub do leczenia takich chorób lub stanów.
Jak wskazano wyżej, wszystkie związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, są użyteczne do inhibitowania DPP-IV. Zdolność związków o ogólnym wzorze I i ich odpowiednich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do powstrzymywania DPP-IV można wykazać, stosując oznaczenie z Caco-2 DPP-IV, w którym mierzy się zdolność badanych zwią zków do inhibitowania aktywnoś ci DPP-IV z ekstraktów ludzkich komórek raka okrężnicy. Linię Caco-2 komórek rakowych ludzkiej okrężnicy otrzymano z amerykańskiego zbioru typowych hodowli (ATCC HTB 37). Różnicowanie komórek do wywoływania ekspresji DPP-IV wykonywano według opisu Reisher'a, i in., w artykule zatytułowanym „Increased expression of intestinal celi line Caco-2” zamieszczonym w Proc. Natl. Acad. Sci., tom 90, strony 5757-5761 (1993). Ekstrakt komórek wytwarza się z komórek solubilizowanych w 1 mM Tris HCl, 0,15
M NaCl, 0,04 t.i.u., 0,5% nonidet-P40, pH 8,0, które odwirowuje się przy 35000 g przez 30 minut w 4°C w celu usunięcia odpadowych szczątków komórek. Próby prowadzi się przez dodawanie 20 μg solubilizowanego białka Caco-2, rozcieńczonego do końcowej objętości 125 μl buforowym roztworem do prób (25 mM Tris HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% bydlęca albumina surowicy krwi) do wgłębień płytek do mikromiareczkowania. Po 60 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie 25 μΐ 1 mM substratu (H-alanina-prolina-pNA; pNA oznacza p-nitroanilinę). Reakcję tę prowadzi się przez 10 minut, a po tym czasie dodaje się objętość 19 μl 25% kwasu octowego lodowatego w celu zatrzymania reakcji. Badane związki najczęściej dodaje się jako 30 μl dodatki i objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 0,095 cm3.
Krzywe wzorcowe wolnej p-nitroaniliny sporządza się z zastosowaniem 0-500 μΜ roztworów wolnej pNA w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach substratu rozszczepianego w ciągu minuty). Punkt końcowy oznacza się przez pomiar absorbancji przy 405 nm na czytniku płytek do mikromiareczkowania Molecular Devices UV Max.
Moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek Caco-2 DPP-IV (nM)
Przykład 1 3,5±1,5
Przykład 4 8
Zdolność związków o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do inhibitowania DPP-IV można również wykazać przez mierzenie skutków działania badanych związków na aktywność DPP-IV w ludzkim i szczurzym osoczu, stosując zmodyfikowaną wersję próby opisanej przez Kubota i in. w artykule, zatytułowanym „Involvement of dipeptidylpeptydase IV in an in vivo immune response”, w Clin. Esp. Immunol., tom 89, strony 192-197 (1992). Krótko mówiąc, po 5 μl plazmy dodaje się na płytki do mikromiareczkowania z 96 płaskodennymi wgłębieniami (Falcon), a następnie dodaje się po 0,005 cm3 80 mM MgCl2 w buforowym roztworze inkubacyjnym (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA o czystości RIA, pH = 7,8). Po 60 minutach inkubacji w pokojowej temperaturze zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie po 10 μl buforowego roztworu inkubacyjnego, zawierającego 0,1 mM substratu (H-glicyna-prolina-AMC; AMC oznacza 7-amino-4-metylokumarynę). Płytki przykrywa się folią aluminiową (albo trzyma w ciemności) i inkubuje w pokojowej temperaturze przez 20 minut. Po 20 minutach reakcji mierzy się fluorescencję z zastosowaniem fluorymetru CytoFluor 2350 (wzbudzenie 380 nm, emisja 460 nm, nastawienie czułości 4). Badane związki najczęściej dodaje się w porcjach po 2 pl, a objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 13 pl. Krzywe zależności fluorescencji od stężenia wolnej AMC sporządza się z zastosowaniem O-50 ~M roztworów AMC w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach podłoża rozłożonego w ciągu minuty). Tak, jak w poprzedniej próbie moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV,
PL 199 443 B1 wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek DPP-IV w ludzkiej plazmie (nM) DPP-IV w szczurzej plazmie (nM)
Przykład 1 2,7±0,1 2,3±1
Przykład 8 6 12
Z uwagi na ich zdolność do powstrzymywania DPP-IV zwią zki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami są użyteczne w leczeniu stanów, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV, przez jej powstrzymywanie. Na podstawie powyższego oraz danych z literatury oczekuje się, że związki tutaj ujawnione będą użyteczne w leczeniu takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna, zapalenie stawów, otyłość, przeszczepienie aloprzeszczepów i kalcytoninowe zrzeszotnienie kości. Ponadto na podstawie roli peptydów typu glukagonu (takich jak GLP-1 i GLP-2) i ich powią zania z powstrzymywaniem DPP-IV oczekuje się , ż e zwią zki tutaj ujawnione bę d ą użyteczne np. do wywoływania skutków uspokajających i usuwających lęki, albo do osłabiania katabolicznych zmian pooperacyjnych oraz hormonalnych reakcji na stres, albo do zmniejszania umieralności i stanów chorobowych po zawałach mięśnia sercowego, albo w leczeniu stanów związanych z wyżej wymienionymi skutkami, w których mogą pośredniczyć poziomy GLP-1 i/lub GLP-2.
W szczególnoś ci np. związki o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, polepszają wczesną reakcję insulinową na doustną prowokację glukozową i dzięki temu są użyteczne w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej. Zdolność związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do polepszania wczesnej reakcji insulinowej na doustną prowokację glukozową można mierzyć u szczurów insulinoopornych w następują cy sposób:
Męskim osobnikom szczurów szczepu Sprague-Dawley, które przez 2-3 tygodnie karmiono dietą wysokotłuszczową (nasycone tłuszcze = 57% kalorii), pozostawiono bez jedzenia przez okres około 2 godzin w dniu badań, podzielono na grupy po 8-10 i podano im doustnie dawki po 10 μmol/kg badanych związków w CMC. Doustnie podano jednorazową dużą dawkę glukozy, 1 g/kg, 30 minut po podaniu badanych związków bezpośrednio do żołądka badanych zwierząt. Próbki krwi, pobierane w różnych punktach czasowych z cewników, umieszczonych trwale w żyłach szyjnych, analizowano na zawartość glukozy w plazmie i stężenie immunoreaktywne insuliny (IRI) oraz aktywność DPP-IV w plazmie. Poziomy insuliny w plazmie oceniano metodą testów radioimmunologicznych (RIA) z podwójnymi przeciwciałami z użyciem specyficznych przeciwciał przeciw szczurzej insulinie z firmy Linco Research (Saint Louis, USA). RIA ma dolną granicę wykrywalności, wynoszącą 0,5 μυ/ml ze zmiennością wewnątrz prób i między próbami niższą niż 5%. Dane wyraża się w % wzrostu średniej dla zwierząt z grupy kontrolnej. Przy doustnym podawaniu każdy z badanych związków wzmacniał wczesną reakcję insulinową, co prowadziło do polepszenia tolerancji glukozy u badanych zwierząt insulinoopornych. Uzyskano następujące wyniki:
Związek Wzrost reakcji insulinowej przy 10 μιτΌΐ/kg
Przykład 1 64%
Dokładne dawkowanie związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, stosowane do leczenia stanów za pośrednictwem inhibitowania DPP-IV, zależy od szeregu czynników, obejmujących pacjenta, charakter i powagę leczonego stanu, sposób podawania oraz konkretnie stosowane związki. Najczęściej jednak stany te za pośrednictwem inhibitowania-DPP-IV leczy się skutecznie wówczas, gdy związki o ogólnym wzorze l lub odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami podaje się dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowo, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dziennych dawkach 0,002-5, korzystnie 0,02-2,5 mg/kg masy ciała, albo w przypadku większych naczelnych, w dziennych dawkach 0,1-250, korzystnie 1-100 mg. Najczęściej jednostkowe dawkowanie doustne wynosi 0,01-0,75 mg/kg, od jednego do trzech razy dziennie. Zazwyczaj początkowo podaje się małe dawki i stopniowo podwyższa dawkowanie aż do
PL 199 443 B1 określenia optymalnego dawkowania dla danego leczonego pacjenta. Górną granicę dawkowania narzucają skutki uboczne i można ją określić przez próby dla danego leczonego pacjenta.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, można mieszać z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników i ewentualnie z jednym lub większą liczbą konwencjonalnych farmaceutycznych substancji pomocniczych, i podawać dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, kapletek itd., albo pozajelitowe, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Dojelitowe i pozajelitowe kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami można wprowadzać do dojelitowych i pozajelitowych farmaceutycznych kompozycji, zawierających takie ilości czynnych substancji, które skutecznie działają w leczeniu stanów za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV, takich kompozycji w postaci dawek jednostkowych oraz takich kompozycji, zawierających farmaceutycznie tolerowane nośniki.
Związki o ogólnym wzorze I (włącznie z wszystkimi związkami z ich podzakresów oraz wszystkimi związkami z przykładów) można podawać w enancjomerycznie czystej postaci (np. zawierające >98% odpowiedniego enancjomeru, a korzystnie >99%) albo wraz z enancjomerem R, np. w postaci racemicznej. Wyżej podane zakresy dawkowania bazują na związkach o ogólnym wzorze I (wykluczając ilość enancjomeru R).
Następujące przykłady przedstawiają typowe związki, objęte niniejszym wynalazkiem, oraz ich syntezę. Należy jednak wyraźnie rozumieć, że przedstawia się je tylko dla celów ilustracji.
P r z y k ł a d 1 (S )-1-[3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
A. 1-Aminoadamantan-3-ol:
Można stosować niewielkie modyfikacje syntezy, przedstawionej w Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7),
810-15.
Do energicznie mieszanej, klarownej i bezbarwnej, chłodzonej wodą z lodem mieszaniny stężonego 96% kwasu siarkowego (210 ml; 3,943 mmol) i 65% kwasu azotowego (21,0 cm3; 217,0 mmol) dodaje się małymi porcjami w ciągu 30 minut 21,0 g (112,0 mmol) chlorowodorku adamantyloaminy (99%). Podczas dodawania chlorowodorku adamantyloaminy występuje słabe wydzielanie się pęcherzyków i reakcja jest słabo egzotermiczna. Ten żółty roztwór z wydzielającymi się pęcherzykami miesza się w temperaturze wody z lodem przez okres około 2 godzin, a następnie w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie tę klarowną, jasnożółtą mieszaninę reakcyjną wlewa się do około 100 g lodu i wytworzony roztwór jest klarowny i zielononiebieski.
Roztwór ten umieszcza się na łaźni lodowo-wodnej i miesza przez 30 minut. Następnie dodaje się małymi porcjami w ciągu 45 minut około 550 g KOH o czystości 89% (8,74 mol). Podczas tego dodawania zachodzi egzotermiczna reakcja, osiągając 80°C i wytwarzając obfite ilości brązowego gazowego NO2. Pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna gęstnieje i zawiera białe ciała stałe (produkt i sole). Następnie powstałą białą pastę przenosi się na lejek Buchnera z warstwą celitu i przemywa 1,2 dm3 CH2Cl2. Potem warstwę CH2Cl2 oddziela się od warstwy wodnej i suszy nad N2SO4. Następnie roztwór sączy się i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-aminoadamantan-3-ol w postaci białego ciała stałego.
B. 1-ChloroacetyIo-2-cyjanopirolidyna
Do mieszanego mechanicznie roztworu 20,0 g (180,0 mmol) chlorku chloroacetylu i 97g (0,70 mmol) węglanu potasowego w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 45 minut roztwór 20,0 g (180,0 mmol) L-prolinoamidu w 500 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną miesza się mechanicznie przez dalsze dwie godziny w pokojowej temperaturze. Potem tę mieszaninę reak8
PL 199 443 B1 cyjną sączy się w celu usunięcia soli potasowych i suszy przesącz nad Na2SO4. Następnie usuwa się
Na2SO4 przez odsączenie i do bezbarwnego przesączu dodaje się bezwodnik trifluorooctowy 3 (25,0 cm3, 0,180 mmol) w jednej porcji. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się mieszadłem (magnetycznym przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze i uzyskany klarowny, żółtopomarańczowy roztwór zatęża się w wyparce obrotowej. Nadmiar bezwodnika trifluorooctowego usuwa się przez dodanie octanu etylowego do zatężonego oleju i ponowne zatężenie w wyparce obrotowej. Tę operację usuwania wykonuje się trzykrotnie.
Uzyskany olej poddaje się podziałowi między octan etylowy i wodę. Wówczas produkt ulega ekstrakcji do octanu etylowego, a potem wodną fazę dwukrotnie przemywa się octanem etylowym. Następnie połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i zatęża, uzyskując 1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidynę w postaci żółtego ciała stałego.
C. (8)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
Do heterogenicznego roztworu tytułowego związku A (1aminoadamantan-3-olu) (5,80 g, 34,7 mmol) w CH2Cl2 (68,0 cm3) dodaje się 9,6 g (69 mmol) K2CO3. Następnie tę heterogeniczną mieszaninę chłodzi się na łaźni lodowo-wodnej i dodaje kroplami w ciągu 30 minut roztwór 3,0 g (17 mmol) tytułowego związku B (1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidyny), rozpuszczonego w 25,0 cm3 CH2Cl2. Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny w 0°C oraz w pokojowej temperaturze przez 6 dni. Następnie tę mieszaninę reakcyjną zatęża się, otrzymując żółty, pastowaty materiał, który oczyszcza się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem układu chromatograficznego SIMS/Biotage Flash, eluując 7% roztworem metanolu w chlorku metylenu, uzyskując tytułowy związek w postaci wolnej zasady jako białe, krystaliczne ciało stałe (temperatura topnienia 138°C-140°C, 13C NMR (ppm) = 119,59).
P r z y k ł a d y od 2 do 12
Następujące związki wytwarza się analogicznie do sposobu z przykładu 1 (zwłaszcza etap C):
Przykład Struktura Temp. topn. [°C]
1 2 3
2 Chiralna Μ (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 103-105 (HCl)
3 Chiralna OTM (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 212-214 (HCl)
4 1 „ A ° / Α'Ά (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 92-92 (HCl)
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 2 3
5 ΑΛ « τ Chiralna
XI i .·' ~Λθ 210-212 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjano-pirolidyna
6 ΆΛΑ Η 7 Chiralna
λα ο 212-214 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]-karbonyl]-oksy]-1-adamantylo]amino]- -acetylo]-2-cyjanopirolidyna
7 Ο-Α, Chiralna
X L«a ζ \AA-A 205-207 (HCl)
(S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]- -cyjanopirolidyna
8 Ar' / ο ί Ά [13C NMR (grupa CN): 121,56 (ppm)] (HCl)
(S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 2 3
9 ό U
JL-o
[13C NMR (grupa CN): 118,54 (ppm)]
V-—/ (S)-1-[[(3acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
10 —k-A 1 | Chiralna
A fj. o /// 148-150 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna
11 C\ JL ΝΗ Ό Chiralna
Xx ? (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna 155-157 (HCl)
12 r „ χ θ Mhn^ó Chiralna [13C NMR (grupa CN): 119,31 (ppm)] (HCl)
Y '—' (S)-1-[[(3etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
(HCI) = w postaci chlorowodorku
PL 199 443 B1
Wszystkie sole HCI końcowych produktów wytwarza się przez przepuszczanie gazowego HCI przez 0,1 M roztwór wolnej zasady w tetrahydrofuranie, aż roztwór stanie się wyraźnie kwaśny, a następnie usunięcie rozpuszczalnika (wyparka obrotowa/pompa).
Substraty amino-adamantanowe są znane w literaturze albo można je wytwarzać w następujący sposób:
Wytwarzanie 3,5-dimetylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
Wytwarzanie 3-etylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
3-Metoksy-1-adamantyloaminę można wytwarzać w następujący sposób:
Podczas mieszania do chłodzonej wodą z lodem zawiesiny wodorku potasowego (0,680 g; 5,95 mmol) w 15,0 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 30 minut mieszaninę 1-aminoadamantan-3-olu (1,00 g; 5,95 mmol) i 15,0 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie uzyskaną mieszaninę miesza się przez dalsze 30 minut, a potem kroplami w ciągu jednej minuty dodaje się jodek metylu (0,370 cm3; 5,95 mmol). Następnie wytworzoną mętną, białą mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę tę rozcieńcza się następnie 50 cm3 chlorku metylenu i sączy w celu usunięcia nieorganicznych zanieczyszczeń. Potem przesącz zatęża się i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 19% metanolu i 1% wodorotlenku amonowego w chlorku metylenu jako eluenta, uzyskując 3-metoksyadamantyloaminę w postaci mętnego oleju.
Synteza 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu
Do mieszaniny 1-aminoadamantan-3-olu (5,00 g; 30,0 mmol) i węglanu potasowego (6,20 g; 45 mmol) w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 10 minut chloromrówczan benzylu (4,70 g; 33,0 mmol). Następnie mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godz., a potem poddaje ją podziałowi między octan etylu i wodę. Produkt ekstrahuje się octanem etylowym, a wodną warstwę dwukrotnie przemywa się octanem etylu (100 cm3). Potem połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno 100 cm3 wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-benzylokarbamoiloadamantan-3-ol z wydajnością 85% w postaci białego ciała stałego.
Do klarownego roztworu 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu (1,00 g; 3,32 mmol) i izocyjanianu tert-butylowego (0,380 cm3; 3,32 mmol) w 30 cm3 chlorku metylenu dodaje się strzykawką chlorek trimetylosililowy (0,020 cm3, 0,17 mmol). Następnie miesza się tę mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, zatęża (wyparka obrotowa) i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 20% octanu etylowego w heksanie jako eluenta, uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-benzylokarbamoiloadamantan z ilościową wydajnością w postaci białego ciała stałego.
Do mieszaniny 3-[[tert-butyloamino)karbonyl]oksy-1-benzylo-karbonyloadamantanu (1,50 g, 3,75 mmol) i 10% palladu na węglu (400 mg) w etanolu (150 cm3) w kolbie Parra do uwodorniania o pojemności 1 dm3 wprowadzono wodór (3,5 kg/cm2 , 50 psi). Następnie tę mętną czarną mieszaninę wstrząsa się przez 24 godz. Potem tę mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit dla usunięcia katalizatora palladowego i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantan z wydajnością 99% w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 4-[[[(metoksyfenylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie w równoważnik izocyjanianu 4-metoksyfenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie równoważnik izocyjanianu fenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 2-aminoadamantan-5-olu jest taki sam, jak w przykładzie 1, z wyjątkiem, że wyjściowym materiałem jest 2-aminoadamantan zamiast 1-aminoadamantanu.
Sposób postępowania w syntezie nukleofila 3-acetoksy-1aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem standardowego acylowania 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu z użyciem 1,2 równoważnika chlorku acetylu, 3,0 równoważników pirydyny, 0,1 równoważnika 4-dimetyloaminopirydyny i 1,2-dwuchloroetanu, które
PL 199 443 B1 miesza się w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Ostateczną aminę uzyskuje się w postaci gęstego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik chlorku diizopropylokarbamoilu zastę puje izocyjanian tertbutylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dwuchloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 85°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci szarego ciała stałego.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(cykloheksylo)-amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-arminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik izocyjanianu cykloheksylowego zastę puje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci gęstego, klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 3-etoksy-1-adamantyloaminy (klarowny olej) jest taki sam, jak w przypadku 3-metoksy-1-adamantyloaminy, z wyjątkiem, że zamiast jodku metylowego stosuje się jodek etylowy (1,3 równoważnika).
Przykład kompozycji
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg czynnego składnika, np. (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyny, można wytwarzać w następujący sposób:
Skład (na 10000 tabletek)
Czynny składnik 500,0 g
Laktoza 500,0 g
Skrobia ziemniaczana 352,0 g
Żelatyna 8,0 g
Talk 60,0 g
Stearynian magnezowy 10,0 g
Krzemionka (mocno rozdrobniona) 20,0 g
Etanol stosownie do zapotrzebowania
Czynny składnik miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszaninę tę zwilża się
z uż yciem alkoholowego roztworu ż elatyny i granuluje z uż yciem sita. Po wyschnię ciu dodaje się i miesza pozostałą ilość skrobi ziemniaczanej, talk, stearynian magnezowy i mocno rozdrobnioną krzemionkę, i mieszaninę tę sprasowuje się wytwarzając tabletki, każdą o masie 145,0 mg i zawartości czynnego składnika 50,0 mg; w razie potrzeby tabletki mogą być zaopatrzone w nacięcia do łamania dla dokładniejszego dobrania dawki.

Claims (8)

1. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB) w których
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę
R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród
PL 199 443 B1 grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
2. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana z grupy złożonej z:
(S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
3. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienny tym, że jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
4. Związek określony w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
PL348043A 1998-12-10 1999-12-09 N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL199443B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20906898A 1998-12-10 1998-12-10
PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) 1998-12-10 1999-12-09 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348043A1 PL348043A1 (en) 2002-05-06
PL199443B1 true PL199443B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=22777194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348043A PL199443B1 (pl) 1998-12-10 1999-12-09 N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6166063A (pl)
EP (1) EP1137635B1 (pl)
JP (2) JP3681110B2 (pl)
KR (2) KR20050047561A (pl)
CN (1) CN1160330C (pl)
AR (1) AR023719A1 (pl)
AT (1) ATE307112T1 (pl)
BR (1) BRPI9915985B8 (pl)
CA (1) CA2350609C (pl)
CO (1) CO5150173A1 (pl)
CY (3) CY1105355T1 (pl)
CZ (1) CZ299151B6 (pl)
DE (3) DE69927844T2 (pl)
DK (1) DK1137635T3 (pl)
ES (1) ES2251847T3 (pl)
FR (1) FR08C0005I2 (pl)
HK (1) HK1040394B (pl)
HU (1) HU226769B1 (pl)
ID (1) ID28796A (pl)
IL (2) IL143091A0 (pl)
LU (2) LU91409I2 (pl)
MY (1) MY123244A (pl)
NL (2) NL300333I2 (pl)
NO (3) NO318741B1 (pl)
NZ (1) NZ511935A (pl)
PE (1) PE20001317A1 (pl)
PL (1) PL199443B1 (pl)
RU (1) RU2251544C2 (pl)
SK (1) SK286635B6 (pl)
TR (1) TR200101478T2 (pl)
TW (1) TW509674B (pl)
UY (1) UY25843A1 (pl)
WO (1) WO2000034241A1 (pl)
ZA (1) ZA200104581B (pl)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL141967A0 (en) * 1998-09-17 2002-03-10 Akesis Pharm Inc Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
EP1228061A4 (en) * 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
HUP0600522A2 (en) * 1999-12-23 2006-11-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE385421T1 (de) * 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20070135345A1 (en) * 2000-09-18 2007-06-14 Henriksen Dennis B Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders
US7371721B2 (en) * 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
PT1326630E (pt) 2000-09-18 2008-09-02 Sanos Bioscience As Utilização de péptidos glp-2
US20080249016A1 (en) * 2000-09-18 2008-10-09 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders
CA2424600C (en) 2000-10-06 2008-12-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP3909056B2 (ja) 2001-06-27 2007-04-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
ATE380175T1 (de) * 2001-06-27 2007-12-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US6709651B2 (en) * 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
JP2005507261A (ja) * 2001-10-31 2005-03-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｃｆ１遺伝子における多型に基づく糖尿病および関連状態の治療方法
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
CN1324015C (zh) 2002-02-13 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶－和嘧啶－衍生物
PL372488A1 (pl) 2002-02-13 2005-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne pirydyny i chinoliny
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN100402026C (zh) * 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
AU2003248259A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DK1560811T3 (da) * 2002-09-19 2007-12-10 Abbott Lab Farmaceutiske sammensætninger som inhibitorer af dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV)
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
HRP20050343A2 (en) * 2002-10-18 2007-03-31 Merck & Co. Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4413863B2 (ja) 2002-11-07 2010-02-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
EP1583534A4 (en) * 2002-12-20 2007-08-29 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
CA2512546A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR044019A1 (es) * 2003-04-16 2005-08-24 Novartis Ag Proceso para la preparacion de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2004110436A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
MXPA05013904A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1882551A (zh) 2003-07-31 2006-12-20 麦克公司 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005025554A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2004290499C1 (en) * 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CA2541212A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Wallace T. Ashton Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2004288831B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
RU2385723C2 (ru) * 2003-11-17 2010-04-10 Новартис Аг Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
JP5122144B2 (ja) * 2004-01-20 2013-01-16 ノバルティス アーゲー 直接圧縮製剤および方法
ATE537141T1 (de) * 2004-02-05 2011-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
AU2005212073B2 (en) * 2004-02-18 2010-07-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amide derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR20060124712A (ko) * 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
KR100844593B1 (ko) * 2004-03-09 2008-07-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 화합물
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
WO2005108382A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005116029A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006017292A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1794120B1 (en) * 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
AR050615A1 (es) * 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
AU2005293266B2 (en) * 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1807066A1 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0519585A2 (pt) 2004-12-20 2009-02-25 Hoffmann La Roche compostos de fàrmula i; processo para a fabricaÇço de compostos de fàrmula i; composiÇÕes farmacÊuticas; mÉtodo para o tratamento e/ou profilaxia de doenÇas que estço associadas com a dpp-iv e usos destes compostos
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
MX2007011453A (es) 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CA2610022A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20090149504A1 (en) * 2005-06-17 2009-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Novel 5-Substituted Indole Derivatives As Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Inhibitors
KR20080028422A (ko) * 2005-07-12 2008-03-31 노파르티스 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제 및 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체길항제의 배합물
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1912938A2 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Novartis AG Salts of vildagliptin
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
US20080227825A1 (en) * 2005-09-29 2008-09-18 Yatindra Joshi Formulation
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1951286A4 (en) * 2005-10-07 2009-11-04 Waratah Pharmaceuticals Inc COMBINED USE OF INHIBITORS OF DPP-IV AND GASTRIN COMPOUNDS
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
KR20080086483A (ko) * 2006-01-06 2008-09-25 노파르티스 아게 유기 화합물의 용도
US7915427B2 (en) * 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2004601B1 (en) * 2006-04-03 2011-03-02 Matrix Laboratories Limited Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE500219T1 (de) * 2006-04-03 2011-03-15 Matrix Lab Ltd Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren und verfahren zur ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung, die diese enthalten
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
NZ571110A (en) 2006-04-11 2011-03-31 Arena Pharm Inc Methods of using GPR119 receptor to identify Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) secretagogue compounds useful for increasing bone mass in an individual
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008015107A (es) 2006-05-26 2008-12-09 Amylin Pharmaceuticals Inc Composicion y metodos para el tratamiento de insuficiecia cardiaca congestiva.
MEP8509A (en) 2006-09-07 2011-12-20 Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
PL2073810T3 (pl) * 2006-09-13 2012-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co Zastosowanie 2-6-(3-amino-piperydyn-1-ylo)-3-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylometylo-4-fluoro-benzonitrylu do leczenia cukrzycy, raka, zaburzeń autoimmunizacyjnych i zakażeń HIV
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064833A1 (es) * 2007-01-10 2009-04-29 Medichem Sa Un procedimiento para la preparacion de vildagliptin
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
DE102007022007A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Schebo Biotech Ag Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US20090082420A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched vildagliptin
US8598314B2 (en) * 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
AU2008328845C1 (en) * 2007-11-30 2012-11-08 Novartis Ag Organic compounds
US7902181B2 (en) 2007-12-12 2011-03-08 Astrazeneca Ab Compounds 010
WO2009082134A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Lg Life Sciences, Ltd. Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155309A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyanopyrrolidine derivatives
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
US20110152342A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-23 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
KR101657960B1 (ko) * 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
CN102850330B (zh) * 2008-09-23 2014-10-15 成都地奥制药集团有限公司 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
SG172924A1 (en) 2009-01-09 2011-08-29 Orchid Res Lab Ltd Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
EA201190235A1 (ru) 2009-05-07 2012-05-30 Астразенека Аб Замещенные 1-цианоэтилгетероциклилкарбоксамидные соединения 750
ES2459468T3 (es) 2009-05-15 2014-05-09 Novartis Ag Arilpiridinas como inhibidores de aldosterona sintasa
MX2011012199A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de la sintasa de aldosterona.
PL2435409T3 (pl) 2009-05-28 2015-01-30 Novartis Ag Podstawione pochodne aminopropionowe jako inhibitory neprylizyny
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EA034049B1 (ru) 2009-07-31 2019-12-23 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Гранулят, включающий вилдаглиптин, способ его получения и фармацевтическая композиция
IN2012DN00721A (pl) 2009-09-02 2015-06-19 Merck Sharp & Dohme
DK2473504T3 (en) 2009-09-03 2015-03-16 Bioenergenix Heterocyclic Compounds for Inhibition of Passover
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
EA201200486A1 (ru) 2009-09-15 2012-08-30 Серулин Фарма Инк. Лечение онкологических заболеваний
HUP0900638A2 (en) 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
CA2774573A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
EP2518051A4 (en) 2009-12-22 2013-10-16 Shionogi & Co ADAMANTANAMINE DERIVATIVE
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN101798270B (zh) * 2010-02-25 2013-04-17 东华大学 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN101870671B (zh) * 2010-06-11 2012-06-27 漆又毛 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
TWI511958B (zh) * 2010-08-09 2015-12-11 Shionogi & Co 胺基金剛烷胺基甲酸酯衍生物之製造方法
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
EP3009136A1 (en) 2011-01-31 2016-04-20 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
WO2012119046A2 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ITMI20112224A1 (it) 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102617434B (zh) * 2012-03-29 2014-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
WO2013179300A2 (en) 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
SG11201506018PA (en) 2013-02-14 2015-08-28 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP3024845A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
IN2013MU02905A (pl) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
EP3065723B1 (en) 2013-11-05 2020-09-23 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
EP2915528A1 (en) 2014-03-06 2015-09-09 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
CN103992257B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN105439873A (zh) * 2014-08-20 2016-03-30 天津药物研究院 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN105884669B (zh) * 2014-09-15 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
CN104529857B (zh) * 2015-01-13 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
CN104761456B (zh) * 2015-03-10 2020-04-10 上海威智医药科技有限公司 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN104817482B (zh) * 2015-03-17 2017-05-10 宁波百思佳医药科技有限公司 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
BR112018013195A2 (pt) 2015-12-28 2018-12-11 Wockhardt Ltd composição farmacêutica osmótica oral de vildagliptina
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
DE102016116130A1 (de) 2016-08-30 2018-03-01 Universität Bielefeld Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile
WO2018050892A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Galenicum Health S.L. Vildagliptin pharmaceutical compositions
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
EP3737361A4 (en) 2018-01-11 2021-08-25 Centaurus Therapeutics INHIBITORS OF DIHYDROCERAMIDE DESATURASE FOR THE TREATMENT OF DISEASES
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113527167B (zh) * 2020-04-14 2024-01-19 威智医药股份有限公司 一种维格列汀的生产方法
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
JP2024504328A (ja) * 2021-01-21 2024-01-31 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 肺疾患の治療のための肺胞２型細胞増殖の小分子調節因子
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
IL324432A (en) 2023-05-24 2026-01-01 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE158109C (pl) *
DE296075C (pl) *
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
EP0528858B1 (en) * 1990-04-14 1997-01-22 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
CA2121369C (en) * 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
BR9408019A (pt) * 1993-11-09 1997-08-26 Merck & Co Inc Composto composição util para aumentar a produção endógena ou a liberaçao de hormonio do crescimento em ser humano ou um animal e para o tratamento da osteoporose processos para aumentar os niveis de hormônio do crescimento em um ser humano ou um animal e a eficácia de alimentação promover o crescimento aumentar a produçao de leite e melhorar a qualidade da carcaça de gado para tratar ou previnir uma condição selecionada para tratar osteoporose e para preparar um composto
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2719049B1 (fr) * 1994-04-22 1996-06-14 Pasteur Institut Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6197587B1 (en) * 1997-06-27 2001-03-06 The Penn State Research Foundation Methods and tissue culture media for inducing somatic embryogenesis, agrobacterium-medicated transformation and efficient regeneration of cacao plants
EP1052994A2 (en) * 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2003190202A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Yoshinobu Sekizawa 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着
WO2003103550A2 (en) * 2002-06-08 2003-12-18 Ian Robert Thomson Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101478T2 (tr) 2001-10-22
CY2008002I1 (el) 2009-11-04
TW509674B (en) 2002-11-11
JP3681110B2 (ja) 2005-08-10
SK286635B6 (sk) 2009-02-05
CA2350609A1 (en) 2000-06-15
PL348043A1 (en) 2002-05-06
US6166063A (en) 2000-12-26
KR20010080740A (ko) 2001-08-22
NO2008004I1 (no) 2008-06-02
NO2008001I1 (no) 2008-02-18
AR023719A1 (es) 2002-09-04
FR08C0005I2 (fr) 2009-01-15
CY2008002I2 (el) 2009-11-04
WO2000034241A1 (en) 2000-06-15
EP1137635B1 (en) 2005-10-19
NL300333I1 (nl) 2008-03-03
NL300333I2 (nl) 2008-05-01
LU91409I9 (pl) 2019-01-02
NO20012853D0 (no) 2001-06-08
ES2251847T3 (es) 2006-05-01
JP2002531547A (ja) 2002-09-24
CZ299151B6 (cs) 2008-05-07
DE69927844T2 (de) 2006-07-27
JP2005112864A (ja) 2005-04-28
CO5150173A1 (es) 2002-04-29
MY123244A (en) 2006-05-31
ZA200104581B (en) 2002-05-22
UY25843A1 (es) 2001-08-27
BR9915985A (pt) 2001-09-04
CY1105355T1 (el) 2010-03-03
HU226769B1 (en) 2009-09-28
DK1137635T3 (da) 2006-02-13
ATE307112T1 (de) 2005-11-15
KR100509311B1 (ko) 2005-08-23
AU1658000A (en) 2000-06-26
NO318741B1 (no) 2005-05-02
EP1137635A1 (en) 2001-10-04
NO20012853L (no) 2001-08-07
HUP0104495A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104495A3 (en) 2002-11-28
NZ511935A (en) 2003-11-28
CA2350609C (en) 2008-09-02
CY2008011I2 (el) 2012-01-25
CN1160330C (zh) 2004-08-04
SK7892001A3 (en) 2001-11-06
HK1040394A1 (en) 2002-06-07
DE69927844D1 (de) 2006-03-02
CY2008011I1 (el) 2012-01-25
LU91409I2 (fr) 2008-03-17
PE20001317A1 (es) 2000-12-13
DE122008000007I1 (de) 2008-04-17
RU2251544C2 (ru) 2005-05-10
BRPI9915985B8 (pt) 2021-05-25
CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
IL143091A (en) 2006-07-05
LU91435I2 (fr) 2008-07-09
DE122008000017I1 (de) 2008-08-07
IL143091A0 (en) 2002-04-21
BR9915985B1 (pt) 2014-03-18
CN1329593A (zh) 2002-01-02
FR08C0005I1 (pl) 2008-03-21
HK1040394B (en) 2006-09-15
AU759773B2 (en) 2003-05-01
NL300345I1 (nl) 2008-07-01
NO2008001I2 (pl) 2010-09-27
ID28796A (id) 2001-07-05
KR20050047561A (ko) 2005-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3681110B2 (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
RU2180901C2 (ru) N-замещенные 2-цианопирролидины
US6617340B1 (en) N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP0638564B1 (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, process for producing the same, and use thereof
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HK1022149B (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines