PL199443B1 - N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL199443B1 PL199443B1 PL348043A PL34804399A PL199443B1 PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1 PL 348043 A PL348043 A PL 348043A PL 34804399 A PL34804399 A PL 34804399A PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- adamantyl
- acetyl
- cyano
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted 2-cyanopyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- PTXDWDWARXVJKP-BLQGDCDHSA-N (2s)-1-[2-[(3,5-dimethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C2)CC(C3)CC1(C)CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N PTXDWDWARXVJKP-BLQGDCDHSA-N 0.000 claims description 3
- LLQPGACJYAZRHP-YYSDWXCKSA-N (2s)-1-[2-[(3-ethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LLQPGACJYAZRHP-YYSDWXCKSA-N 0.000 claims description 3
- MYRHWSMCJJPYDN-FMVYEHJMSA-N (2s)-1-[2-[(3-methoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(OC)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N MYRHWSMCJJPYDN-FMVYEHJMSA-N 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBNMIQDSUPJJAH-YYSDWXCKSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N WBNMIQDSUPJJAH-YYSDWXCKSA-N 0.000 claims description 3
- UONIBNHJHGVQKS-WPVKGNLMSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] n-(4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC1(C2)CC(C3)(NCC(=O)N4[C@@H](CCC4)C#N)CC2CC3C1 UONIBNHJHGVQKS-WPVKGNLMSA-N 0.000 claims description 3
- XYDIMJKWPZRNMO-CLAYLUEFSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C#N)CC13OC(=O)NC1CCCCC1 XYDIMJKWPZRNMO-CLAYLUEFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- VDWAERFKLOEGKY-YYSDWXCKSA-N (2s)-1-[2-[(3-ethoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(OCC)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N VDWAERFKLOEGKY-YYSDWXCKSA-N 0.000 claims description 2
- ZHUTVLURGLOKMO-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(=O)N1CCCC1C#N ZHUTVLURGLOKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 abstract description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 abstract 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- PDQMSGVNXBXKQQ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-tert-butylcarbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)NC(C)(C)C)C3 PDQMSGVNXBXKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLURSORWGOXQCP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyadamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC)C3 XLURSORWGOXQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFOBJKRQKYUWGQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-hydroxyadamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AFOBJKRQKYUWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMXIHFFATONLJM-XYKOJNQNSA-N (2s)-1-[2-[(5-hydroxy-2-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(O)(CC2C3)CC3CC1C2NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N UMXIHFFATONLJM-XYKOJNQNSA-N 0.000 description 1
- ZZSWEEPJPCTZEI-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)C)C3 ZZSWEEPJPCTZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGTWQCSMOTBIL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n,n-di(propan-2-yl)carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)N(C(C)C)C(C)C)C3 UTGTWQCSMOTBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCWYDPXZOLEEN-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32OC(=O)NC1CCCCC1 XRCWYDPXZOLEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBNTHGVQLDSPR-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-phenylcarbamate Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32OC(=O)NC1=CC=CC=C1 AYBNTHGVQLDSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPCLMSUNVOZLH-ALPUWHEMSA-N (3s,5r)-4-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)C[C@H]3C(N)[C@@H]1CC2(O)C3 HMPCLMSUNVOZLH-ALPUWHEMSA-N 0.000 description 1
- XYTRFZMPPGVESM-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-adamantyl) n-(2-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1C2CC(C3)CC1CC3(N)C2 XYTRFZMPPGVESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPWQXXITUXNMB-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyadamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OCC)C3 AKPWQXXITUXNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(CC)C3 OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- HCQHZQWRURDBRL-UHFFFAOYSA-N [3-(benzylcarbamoyl)-1-adamantyl] n-tert-butylcarbamate Chemical compound C1C(OC(=O)NC(C)(C)C)(C2)CC(C3)CC1CC32C(=O)NCC1=CC=CC=C1 HCQHZQWRURDBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVQBYJBBFPFKJ-XZDGRMCRSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] n-tert-butylcarbamate Chemical compound C1C(OC(=O)NC(C)(C)C)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SUVQBYJBBFPFKJ-XZDGRMCRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)carbamoyl chloride Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(Cl)=O RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidy- nowych o wzorze ogólnym IA lub IB, w których podstawniki R' i R" maj a znaczenie takie, jak wskazano w opisie wynalazku. Ponadto wyna- lazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych zwi azki wed lug wynalazku oraz zastosowania tych zwi azków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IV) w leczeniu stanów chorobowych, wywo lanych za po sred- nictwem DPP-IV. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidynowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IY) w leczeniu stanów chorobowych, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV.
Niedawno odkryto, że DPP-IV jest odpowiedzialna za dezaktywowanie peptydu-1 typu glukagonu (GLP-1). Ponieważ GLP-1 jest głównym stymulatorem wydzielania insuliny trzustkowej i bezpośrednio wpływa dodatnio na pozbywanie się glukozy, to inhibitowanie DPP-IV wydaje się być atrakcyjnym podejściem do leczenia takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM).
Przedmiotem wynalazku jest N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB)
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależ nie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierają c ą od 1 do 7 atomów w ę gla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest wybrany z grupy złożonej z: (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]-amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyło]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]-acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
Przedmiotem wynalazku jest również N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca Npodstawioną pochodną 2-cyjanopirolidynową według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie N-podstawionej pochodnej 2-cyjanopirolidynowej według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza
PL 199 443 B1 dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
Związki według wynalazku mogą występować w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli z kwasami. Korzystne są sole farmaceutycznie tolerowane (tj. nietoksyczne, tolerowane fizjologiczne), chociaż inne sole również mogą być użyteczne, np. przy wydzielaniu lub oczyszczaniu związków według wynalazku. Wprawdzie korzystnymi addycyjnymi solami z kwasami są chlorowodorki, ale można również wykorzystywać sole kwasów: metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, cytrynowego, mlekowego i octowego.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci optycznie czynnych izomerów lub diastereoizomerów, i można je rozdzielać i uzyskiwać konwencjonalnymi technikami, takimi jak chromatografia.
Niżej przedstawiono wykaz definicji różnych pojęć używanych w opisie niniejszego wynalazku. Definicje te odnoszą się do pojęć używanych w tym opisie, jeśli nie są one ograniczone w inny sposób w konkretnych przykł adach, indywidualnie lub jako część wię kszej grupy.
Określenie „alkil” dotyczy grup węglowodorowych o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających od 1 do 10 atomów węgla, korzystnie od 1 do 7 atomów węgla, a najkorzystniej od 1 do 5 atomów węgla. Przykładowe grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl itp.
Określenie „alkanoil” dotyczy grupy alkilo-C(O)-.
Określenie „podstawiony adamantyl” dotyczy adamantylu, tj. 1- lub 2adamantylu, podstawionego jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi spośród: alkilu, -OR1 lub -NR2R3, gdzie R1, R2 oraz R3 niezależnie oznaczają wodór, alkil, (C1-C8-alkanoil), karbamyl, albo -CO-NR4R5, przy czym R4 oraz R5 niezależnie oznaczają alkil, niepodstawiony lub podstawiony aryl, a jeden spośród R4 i R5 dodatkowo oznacza wodór, albo R4 oraz R5 łącznie oznaczają alkilen C2-C7.
Określenie „aryl” korzystnie oznacza fenyl. Podstawiony fenyl korzystnie oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi np. spośród: alkilu, alkoksylu, halogenu i trifluorometylu.
Określenie „alkoksyl” dotyczy alkilo-O-.
Określenie „halogen” obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „alkilen” dotyczy prostołańcuchowych mostków, zawierających od 2 do 7 atomów węgla, korzystnie od 3 do 6 atomów węgla, a najkorzystniej 5 atomów węgla.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać np. sposobem, który polega na sprzęganiu reaktywnych związków (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenowych z odpowiednimi podstawionymi aminami; ściślej biorąc, w celu wytwarzania związków o według wynalazku związek o ogólnym wzorze II
w którym Y oznacza grupę reaktywną (korzystnie halogen taki, jak brom, chlor lub jod), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
NH2(CH2)n-R III w którym R oznacza podstawiony adamantyl jak określono powyżej, a następnie wyodrębnia się otrzymany związek o ogólnym wzorze IA lub IB w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Sposób według niniejszego wynalazku można prowadzić konwencjonalnie. Na przykład związki o ogólnym wzorze II poddaje się reakcjom z pierwszorzędowymi aminami o ogólnym wzorze II, wziętymi w ilości od 1 do 3 równoważników, korzystnie 3 równoważników. Reakcje te korzystnie prowadzi się
PL 199 443 B1 w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu lub eter cykliczny, taki jak tetrahydrofuran. Temperatura korzystnie wynosi od około 0°C do około 35°C, korzystnie od około 0°C do około 25°C.
Związki według wynalazku można wydzielać z mieszanin reakcyjnych i oczyszczać konwencjonalnym sposobem, np., przez chromatografię.
Wyjściowe materiały również można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Związki o ogólnym wzorze II można wytwarzać według następującego dwuetapowego schematu reakcji:
Etap I polega na reakcji pirolidonu o wzorze IV z niewielkim molowym nadmiarem halogenku haloacetylu, takim jak bromek bromoacetylu lub chlorek chloroacetylu, oraz z zasadą, taką jak węglan potasowy lub trietyloamina. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Etap 2 dotyczy dehydratacji związków o ogólnym wzorze V, wytworzonych w etapie 1, z użyciem od 1 do 2 równoważników bezwodnika trifluorooctowego (TFAA). Dehydratację korzystnie prowadzi się w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takich jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Wytwarzania ich nie opisuje się tu szczegółowo, ponieważ związki używane jako materiały wyjściowe są znane lub mogą być wytwarzane ze znanych związków w znany sposób, albo analogicznie do znanych sposobów, albo analogicznie do sposobów opisanych w przykładzie.
Na przykład związki, stanowiące pierwszorzędowe aminy o ogólnym wzorze III, są znane i można je wytwarzać według sposobów postępowania udokumentowanych w literaturze, np. Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Finalnie, związki według niniejszego wynalazku wytwarza się albo w wolnej postaci, albo jako ich sole, jeśli występują grupy tworzące sole.
Związki według niniejszego wynalazku, zawierające grupy zasadowe, można przekształcać w addycyjne sole z kwasami, zwłaszcza w farmaceutycznie tolerowane sole z kwasami. Powstają one np. z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas halogenowodorowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi. Korzystne są sole tworzone z kwasem solnym.
W związku z bliskim pokrewieństwem między tymi wolnymi związkami oraz tymi związkami w postaci ich soli, wszę dzie, gdzie związek jest cytowany w tym opisie uwzglę dnia się również odpowiednie sole, pod warunkiem, że takie są możliwe lub stosowne w danych warunkach.
Związki te, włącznie z ich solami, mogą być otrzymywane również w postaci hydratów, lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki, używane do ich krystalizacji.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutyczne kompozycje, np. użyteczne do inhibitowania DPP-IV, zawierające farmaceutycznie tolerowane nośniki lub rozcieńczalniki, oraz skuteczne terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W jeszcze innej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób powstrzymywania DPP-IV polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia, skutecznych terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W dalszej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia stanów, pośrednio poprzez inhibitowanie DPP-IV, polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia,
PL 199 443 B1 skutecznych terapeutycznie ilości związków o wyżej podanym ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
Niniejszy wynalazek dotyczy też zastosowania związków według tego wynalazku lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli np. do wytwarzania lekarstw przeznaczonych do zapobiegania chorobom lub stanom, związanym z podwyższonymi poziomami DPP-IV, lub do leczenia takich chorób lub stanów.
Jak wskazano wyżej, wszystkie związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, są użyteczne do inhibitowania DPP-IV. Zdolność związków o ogólnym wzorze I i ich odpowiednich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do powstrzymywania DPP-IV można wykazać, stosując oznaczenie z Caco-2 DPP-IV, w którym mierzy się zdolność badanych zwią zków do inhibitowania aktywnoś ci DPP-IV z ekstraktów ludzkich komórek raka okrężnicy. Linię Caco-2 komórek rakowych ludzkiej okrężnicy otrzymano z amerykańskiego zbioru typowych hodowli (ATCC HTB 37). Różnicowanie komórek do wywoływania ekspresji DPP-IV wykonywano według opisu Reisher'a, i in., w artykule zatytułowanym „Increased expression of intestinal celi line Caco-2” zamieszczonym w Proc. Natl. Acad. Sci., tom 90, strony 5757-5761 (1993). Ekstrakt komórek wytwarza się z komórek solubilizowanych w 1 mM Tris HCl, 0,15
M NaCl, 0,04 t.i.u., 0,5% nonidet-P40, pH 8,0, które odwirowuje się przy 35000 g przez 30 minut w 4°C w celu usunięcia odpadowych szczątków komórek. Próby prowadzi się przez dodawanie 20 μg solubilizowanego białka Caco-2, rozcieńczonego do końcowej objętości 125 μl buforowym roztworem do prób (25 mM Tris HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% bydlęca albumina surowicy krwi) do wgłębień płytek do mikromiareczkowania. Po 60 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie 25 μΐ 1 mM substratu (H-alanina-prolina-pNA; pNA oznacza p-nitroanilinę). Reakcję tę prowadzi się przez 10 minut, a po tym czasie dodaje się objętość 19 μl 25% kwasu octowego lodowatego w celu zatrzymania reakcji. Badane związki najczęściej dodaje się jako 30 μl dodatki i objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 0,095 cm3.
Krzywe wzorcowe wolnej p-nitroaniliny sporządza się z zastosowaniem 0-500 μΜ roztworów wolnej pNA w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach substratu rozszczepianego w ciągu minuty). Punkt końcowy oznacza się przez pomiar absorbancji przy 405 nm na czytniku płytek do mikromiareczkowania Molecular Devices UV Max.
Moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek | Caco-2 DPP-IV (nM) |
Przykład 1 | 3,5±1,5 |
Przykład 4 | 8 |
Zdolność związków o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do inhibitowania DPP-IV można również wykazać przez mierzenie skutków działania badanych związków na aktywność DPP-IV w ludzkim i szczurzym osoczu, stosując zmodyfikowaną wersję próby opisanej przez Kubota i in. w artykule, zatytułowanym „Involvement of dipeptidylpeptydase IV in an in vivo immune response”, w Clin. Esp. Immunol., tom 89, strony 192-197 (1992). Krótko mówiąc, po 5 μl plazmy dodaje się na płytki do mikromiareczkowania z 96 płaskodennymi wgłębieniami (Falcon), a następnie dodaje się po 0,005 cm3 80 mM MgCl2 w buforowym roztworze inkubacyjnym (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA o czystości RIA, pH = 7,8). Po 60 minutach inkubacji w pokojowej temperaturze zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie po 10 μl buforowego roztworu inkubacyjnego, zawierającego 0,1 mM substratu (H-glicyna-prolina-AMC; AMC oznacza 7-amino-4-metylokumarynę). Płytki przykrywa się folią aluminiową (albo trzyma w ciemności) i inkubuje w pokojowej temperaturze przez 20 minut. Po 20 minutach reakcji mierzy się fluorescencję z zastosowaniem fluorymetru CytoFluor 2350 (wzbudzenie 380 nm, emisja 460 nm, nastawienie czułości 4). Badane związki najczęściej dodaje się w porcjach po 2 pl, a objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 13 pl. Krzywe zależności fluorescencji od stężenia wolnej AMC sporządza się z zastosowaniem O-50 ~M roztworów AMC w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach podłoża rozłożonego w ciągu minuty). Tak, jak w poprzedniej próbie moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV,
PL 199 443 B1 wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek | DPP-IV w ludzkiej plazmie (nM) | DPP-IV w szczurzej plazmie (nM) |
Przykład 1 | 2,7±0,1 | 2,3±1 |
Przykład 8 | 6 | 12 |
Z uwagi na ich zdolność do powstrzymywania DPP-IV zwią zki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami są użyteczne w leczeniu stanów, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV, przez jej powstrzymywanie. Na podstawie powyższego oraz danych z literatury oczekuje się, że związki tutaj ujawnione będą użyteczne w leczeniu takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna, zapalenie stawów, otyłość, przeszczepienie aloprzeszczepów i kalcytoninowe zrzeszotnienie kości. Ponadto na podstawie roli peptydów typu glukagonu (takich jak GLP-1 i GLP-2) i ich powią zania z powstrzymywaniem DPP-IV oczekuje się , ż e zwią zki tutaj ujawnione bę d ą użyteczne np. do wywoływania skutków uspokajających i usuwających lęki, albo do osłabiania katabolicznych zmian pooperacyjnych oraz hormonalnych reakcji na stres, albo do zmniejszania umieralności i stanów chorobowych po zawałach mięśnia sercowego, albo w leczeniu stanów związanych z wyżej wymienionymi skutkami, w których mogą pośredniczyć poziomy GLP-1 i/lub GLP-2.
W szczególnoś ci np. związki o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, polepszają wczesną reakcję insulinową na doustną prowokację glukozową i dzięki temu są użyteczne w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej. Zdolność związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do polepszania wczesnej reakcji insulinowej na doustną prowokację glukozową można mierzyć u szczurów insulinoopornych w następują cy sposób:
Męskim osobnikom szczurów szczepu Sprague-Dawley, które przez 2-3 tygodnie karmiono dietą wysokotłuszczową (nasycone tłuszcze = 57% kalorii), pozostawiono bez jedzenia przez okres około 2 godzin w dniu badań, podzielono na grupy po 8-10 i podano im doustnie dawki po 10 μmol/kg badanych związków w CMC. Doustnie podano jednorazową dużą dawkę glukozy, 1 g/kg, 30 minut po podaniu badanych związków bezpośrednio do żołądka badanych zwierząt. Próbki krwi, pobierane w różnych punktach czasowych z cewników, umieszczonych trwale w żyłach szyjnych, analizowano na zawartość glukozy w plazmie i stężenie immunoreaktywne insuliny (IRI) oraz aktywność DPP-IV w plazmie. Poziomy insuliny w plazmie oceniano metodą testów radioimmunologicznych (RIA) z podwójnymi przeciwciałami z użyciem specyficznych przeciwciał przeciw szczurzej insulinie z firmy Linco Research (Saint Louis, USA). RIA ma dolną granicę wykrywalności, wynoszącą 0,5 μυ/ml ze zmiennością wewnątrz prób i między próbami niższą niż 5%. Dane wyraża się w % wzrostu średniej dla zwierząt z grupy kontrolnej. Przy doustnym podawaniu każdy z badanych związków wzmacniał wczesną reakcję insulinową, co prowadziło do polepszenia tolerancji glukozy u badanych zwierząt insulinoopornych. Uzyskano następujące wyniki:
Związek | Wzrost reakcji insulinowej przy 10 μιτΌΐ/kg |
Przykład 1 | 64% |
Dokładne dawkowanie związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, stosowane do leczenia stanów za pośrednictwem inhibitowania DPP-IV, zależy od szeregu czynników, obejmujących pacjenta, charakter i powagę leczonego stanu, sposób podawania oraz konkretnie stosowane związki. Najczęściej jednak stany te za pośrednictwem inhibitowania-DPP-IV leczy się skutecznie wówczas, gdy związki o ogólnym wzorze l lub odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami podaje się dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowo, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dziennych dawkach 0,002-5, korzystnie 0,02-2,5 mg/kg masy ciała, albo w przypadku większych naczelnych, w dziennych dawkach 0,1-250, korzystnie 1-100 mg. Najczęściej jednostkowe dawkowanie doustne wynosi 0,01-0,75 mg/kg, od jednego do trzech razy dziennie. Zazwyczaj początkowo podaje się małe dawki i stopniowo podwyższa dawkowanie aż do
PL 199 443 B1 określenia optymalnego dawkowania dla danego leczonego pacjenta. Górną granicę dawkowania narzucają skutki uboczne i można ją określić przez próby dla danego leczonego pacjenta.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, można mieszać z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników i ewentualnie z jednym lub większą liczbą konwencjonalnych farmaceutycznych substancji pomocniczych, i podawać dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, kapletek itd., albo pozajelitowe, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Dojelitowe i pozajelitowe kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami można wprowadzać do dojelitowych i pozajelitowych farmaceutycznych kompozycji, zawierających takie ilości czynnych substancji, które skutecznie działają w leczeniu stanów za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV, takich kompozycji w postaci dawek jednostkowych oraz takich kompozycji, zawierających farmaceutycznie tolerowane nośniki.
Związki o ogólnym wzorze I (włącznie z wszystkimi związkami z ich podzakresów oraz wszystkimi związkami z przykładów) można podawać w enancjomerycznie czystej postaci (np. zawierające >98% odpowiedniego enancjomeru, a korzystnie >99%) albo wraz z enancjomerem R, np. w postaci racemicznej. Wyżej podane zakresy dawkowania bazują na związkach o ogólnym wzorze I (wykluczając ilość enancjomeru R).
Następujące przykłady przedstawiają typowe związki, objęte niniejszym wynalazkiem, oraz ich syntezę. Należy jednak wyraźnie rozumieć, że przedstawia się je tylko dla celów ilustracji.
P r z y k ł a d 1 (S )-1-[3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
A. 1-Aminoadamantan-3-ol:
Można stosować niewielkie modyfikacje syntezy, przedstawionej w Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7),
810-15.
Do energicznie mieszanej, klarownej i bezbarwnej, chłodzonej wodą z lodem mieszaniny stężonego 96% kwasu siarkowego (210 ml; 3,943 mmol) i 65% kwasu azotowego (21,0 cm3; 217,0 mmol) dodaje się małymi porcjami w ciągu 30 minut 21,0 g (112,0 mmol) chlorowodorku adamantyloaminy (99%). Podczas dodawania chlorowodorku adamantyloaminy występuje słabe wydzielanie się pęcherzyków i reakcja jest słabo egzotermiczna. Ten żółty roztwór z wydzielającymi się pęcherzykami miesza się w temperaturze wody z lodem przez okres około 2 godzin, a następnie w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie tę klarowną, jasnożółtą mieszaninę reakcyjną wlewa się do około 100 g lodu i wytworzony roztwór jest klarowny i zielononiebieski.
Roztwór ten umieszcza się na łaźni lodowo-wodnej i miesza przez 30 minut. Następnie dodaje się małymi porcjami w ciągu 45 minut około 550 g KOH o czystości 89% (8,74 mol). Podczas tego dodawania zachodzi egzotermiczna reakcja, osiągając 80°C i wytwarzając obfite ilości brązowego gazowego NO2. Pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna gęstnieje i zawiera białe ciała stałe (produkt i sole). Następnie powstałą białą pastę przenosi się na lejek Buchnera z warstwą celitu i przemywa 1,2 dm3 CH2Cl2. Potem warstwę CH2Cl2 oddziela się od warstwy wodnej i suszy nad N2SO4. Następnie roztwór sączy się i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-aminoadamantan-3-ol w postaci białego ciała stałego.
B. 1-ChloroacetyIo-2-cyjanopirolidyna
Do mieszanego mechanicznie roztworu 20,0 g (180,0 mmol) chlorku chloroacetylu i 97g (0,70 mmol) węglanu potasowego w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 45 minut roztwór 20,0 g (180,0 mmol) L-prolinoamidu w 500 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną miesza się mechanicznie przez dalsze dwie godziny w pokojowej temperaturze. Potem tę mieszaninę reak8
PL 199 443 B1 cyjną sączy się w celu usunięcia soli potasowych i suszy przesącz nad Na2SO4. Następnie usuwa się
Na2SO4 przez odsączenie i do bezbarwnego przesączu dodaje się bezwodnik trifluorooctowy 3 (25,0 cm3, 0,180 mmol) w jednej porcji. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się mieszadłem (magnetycznym przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze i uzyskany klarowny, żółtopomarańczowy roztwór zatęża się w wyparce obrotowej. Nadmiar bezwodnika trifluorooctowego usuwa się przez dodanie octanu etylowego do zatężonego oleju i ponowne zatężenie w wyparce obrotowej. Tę operację usuwania wykonuje się trzykrotnie.
Uzyskany olej poddaje się podziałowi między octan etylowy i wodę. Wówczas produkt ulega ekstrakcji do octanu etylowego, a potem wodną fazę dwukrotnie przemywa się octanem etylowym. Następnie połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i zatęża, uzyskując 1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidynę w postaci żółtego ciała stałego.
C. (8)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
Do heterogenicznego roztworu tytułowego związku A (1aminoadamantan-3-olu) (5,80 g, 34,7 mmol) w CH2Cl2 (68,0 cm3) dodaje się 9,6 g (69 mmol) K2CO3. Następnie tę heterogeniczną mieszaninę chłodzi się na łaźni lodowo-wodnej i dodaje kroplami w ciągu 30 minut roztwór 3,0 g (17 mmol) tytułowego związku B (1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidyny), rozpuszczonego w 25,0 cm3 CH2Cl2. Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny w 0°C oraz w pokojowej temperaturze przez 6 dni. Następnie tę mieszaninę reakcyjną zatęża się, otrzymując żółty, pastowaty materiał, który oczyszcza się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem układu chromatograficznego SIMS/Biotage Flash, eluując 7% roztworem metanolu w chlorku metylenu, uzyskując tytułowy związek w postaci wolnej zasady jako białe, krystaliczne ciało stałe (temperatura topnienia 138°C-140°C, 13C NMR (ppm) = 119,59).
P r z y k ł a d y od 2 do 12
Następujące związki wytwarza się analogicznie do sposobu z przykładu 1 (zwłaszcza etap C):
Przykład | Struktura | Temp. topn. [°C] |
1 | 2 | 3 |
2 | Chiralna Μ (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna | 103-105 (HCl) |
3 | Chiralna OTM (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna | 212-214 (HCl) |
4 | 1 „ A ° / Α'Ά (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna | 92-92 (HCl) |
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | |
5 | ΑΛ « τ | Chiralna | |
XI | i .·' ~Λθ | 210-212 (HCl) | |
(S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjano-pirolidyna | |||
6 | ΆΛΑ Η 7 | Chiralna | |
λα ο | 212-214 (HCl) | ||
(S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]-karbonyl]-oksy]-1-adamantylo]amino]- -acetylo]-2-cyjanopirolidyna | |||
7 | Ο-Α, | Chiralna | |
X | L«a ζ \AA-A | 205-207 (HCl) | |
(S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]- -cyjanopirolidyna | |||
8 | Ar' | / ο ί Ά | [13C NMR (grupa CN): 121,56 (ppm)] (HCl) |
(S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna |
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | |
9 | ό U | ||
JL-o | |||
[13C NMR (grupa CN): 118,54 (ppm)] | |||
V-—/ (S)-1-[[(3acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna | |||
10 | —k-A 1 | | Chiralna | |
A fj. o /// | 148-150 (HCl) | ||
(S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna | |||
11 | C\ JL ΝΗ Ό | Chiralna | |
Xx ? (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna | 155-157 (HCl) | ||
12 | r „ χ θ Mhn^ó | Chiralna | [13C NMR (grupa CN): 119,31 (ppm)] (HCl) |
Y '—' (S)-1-[[(3etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna |
(HCI) = w postaci chlorowodorku
PL 199 443 B1
Wszystkie sole HCI końcowych produktów wytwarza się przez przepuszczanie gazowego HCI przez 0,1 M roztwór wolnej zasady w tetrahydrofuranie, aż roztwór stanie się wyraźnie kwaśny, a następnie usunięcie rozpuszczalnika (wyparka obrotowa/pompa).
Substraty amino-adamantanowe są znane w literaturze albo można je wytwarzać w następujący sposób:
Wytwarzanie 3,5-dimetylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
Wytwarzanie 3-etylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
3-Metoksy-1-adamantyloaminę można wytwarzać w następujący sposób:
Podczas mieszania do chłodzonej wodą z lodem zawiesiny wodorku potasowego (0,680 g; 5,95 mmol) w 15,0 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 30 minut mieszaninę 1-aminoadamantan-3-olu (1,00 g; 5,95 mmol) i 15,0 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie uzyskaną mieszaninę miesza się przez dalsze 30 minut, a potem kroplami w ciągu jednej minuty dodaje się jodek metylu (0,370 cm3; 5,95 mmol). Następnie wytworzoną mętną, białą mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę tę rozcieńcza się następnie 50 cm3 chlorku metylenu i sączy w celu usunięcia nieorganicznych zanieczyszczeń. Potem przesącz zatęża się i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 19% metanolu i 1% wodorotlenku amonowego w chlorku metylenu jako eluenta, uzyskując 3-metoksyadamantyloaminę w postaci mętnego oleju.
Synteza 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu
Do mieszaniny 1-aminoadamantan-3-olu (5,00 g; 30,0 mmol) i węglanu potasowego (6,20 g; 45 mmol) w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 10 minut chloromrówczan benzylu (4,70 g; 33,0 mmol). Następnie mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godz., a potem poddaje ją podziałowi między octan etylu i wodę. Produkt ekstrahuje się octanem etylowym, a wodną warstwę dwukrotnie przemywa się octanem etylu (100 cm3). Potem połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno 100 cm3 wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-benzylokarbamoiloadamantan-3-ol z wydajnością 85% w postaci białego ciała stałego.
Do klarownego roztworu 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu (1,00 g; 3,32 mmol) i izocyjanianu tert-butylowego (0,380 cm3; 3,32 mmol) w 30 cm3 chlorku metylenu dodaje się strzykawką chlorek trimetylosililowy (0,020 cm3, 0,17 mmol). Następnie miesza się tę mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, zatęża (wyparka obrotowa) i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 20% octanu etylowego w heksanie jako eluenta, uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-benzylokarbamoiloadamantan z ilościową wydajnością w postaci białego ciała stałego.
Do mieszaniny 3-[[tert-butyloamino)karbonyl]oksy-1-benzylo-karbonyloadamantanu (1,50 g, 3,75 mmol) i 10% palladu na węglu (400 mg) w etanolu (150 cm3) w kolbie Parra do uwodorniania o pojemności 1 dm3 wprowadzono wodór (3,5 kg/cm2 , 50 psi). Następnie tę mętną czarną mieszaninę wstrząsa się przez 24 godz. Potem tę mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit dla usunięcia katalizatora palladowego i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantan z wydajnością 99% w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 4-[[[(metoksyfenylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie w równoważnik izocyjanianu 4-metoksyfenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie równoważnik izocyjanianu fenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 2-aminoadamantan-5-olu jest taki sam, jak w przykładzie 1, z wyjątkiem, że wyjściowym materiałem jest 2-aminoadamantan zamiast 1-aminoadamantanu.
Sposób postępowania w syntezie nukleofila 3-acetoksy-1aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem standardowego acylowania 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu z użyciem 1,2 równoważnika chlorku acetylu, 3,0 równoważników pirydyny, 0,1 równoważnika 4-dimetyloaminopirydyny i 1,2-dwuchloroetanu, które
PL 199 443 B1 miesza się w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Ostateczną aminę uzyskuje się w postaci gęstego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik chlorku diizopropylokarbamoilu zastę puje izocyjanian tertbutylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dwuchloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 85°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci szarego ciała stałego.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(cykloheksylo)-amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-arminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik izocyjanianu cykloheksylowego zastę puje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci gęstego, klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 3-etoksy-1-adamantyloaminy (klarowny olej) jest taki sam, jak w przypadku 3-metoksy-1-adamantyloaminy, z wyjątkiem, że zamiast jodku metylowego stosuje się jodek etylowy (1,3 równoważnika).
Przykład kompozycji
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg czynnego składnika, np. (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyny, można wytwarzać w następujący sposób:
Skład (na 10000 tabletek) | |
Czynny składnik | 500,0 g |
Laktoza | 500,0 g |
Skrobia ziemniaczana | 352,0 g |
Żelatyna | 8,0 g |
Talk | 60,0 g |
Stearynian magnezowy | 10,0 g |
Krzemionka (mocno rozdrobniona) | 20,0 g |
Etanol | stosownie do zapotrzebowania |
Czynny składnik miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszaninę tę zwilża się |
z uż yciem alkoholowego roztworu ż elatyny i granuluje z uż yciem sita. Po wyschnię ciu dodaje się i miesza pozostałą ilość skrobi ziemniaczanej, talk, stearynian magnezowy i mocno rozdrobnioną krzemionkę, i mieszaninę tę sprasowuje się wytwarzając tabletki, każdą o masie 145,0 mg i zawartości czynnego składnika 50,0 mg; w razie potrzeby tabletki mogą być zaopatrzone w nacięcia do łamania dla dokładniejszego dobrania dawki.
Claims (8)
1. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB) w których
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę
R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród
PL 199 443 B1 grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
2. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana z grupy złożonej z:
(S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
3. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienny tym, że jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
4. Związek określony w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20906898A | 1998-12-10 | 1998-12-10 | |
PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-09 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL348043A1 PL348043A1 (en) | 2002-05-06 |
PL199443B1 true PL199443B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=22777194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL348043A PL199443B1 (pl) | 1998-12-10 | 1999-12-09 | N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6166063A (pl) |
EP (1) | EP1137635B1 (pl) |
JP (2) | JP3681110B2 (pl) |
KR (2) | KR100509311B1 (pl) |
CN (1) | CN1160330C (pl) |
AR (1) | AR023719A1 (pl) |
AT (1) | ATE307112T1 (pl) |
BR (1) | BRPI9915985B8 (pl) |
CA (1) | CA2350609C (pl) |
CO (1) | CO5150173A1 (pl) |
CY (3) | CY1105355T1 (pl) |
CZ (1) | CZ299151B6 (pl) |
DE (3) | DE122008000017I1 (pl) |
DK (1) | DK1137635T3 (pl) |
ES (1) | ES2251847T3 (pl) |
FR (1) | FR08C0005I2 (pl) |
HK (1) | HK1040394B (pl) |
HU (1) | HU226769B1 (pl) |
ID (1) | ID28796A (pl) |
IL (2) | IL143091A0 (pl) |
LU (2) | LU91409I2 (pl) |
MY (1) | MY123244A (pl) |
NL (2) | NL300333I2 (pl) |
NO (3) | NO318741B1 (pl) |
NZ (1) | NZ511935A (pl) |
PE (1) | PE20001317A1 (pl) |
PL (1) | PL199443B1 (pl) |
RU (1) | RU2251544C2 (pl) |
SK (1) | SK286635B6 (pl) |
TR (1) | TR200101478T2 (pl) |
TW (1) | TW509674B (pl) |
UY (1) | UY25843A1 (pl) |
WO (1) | WO2000034241A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200104581B (pl) |
Families Citing this family (303)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6376549B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-04-23 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes |
AU6044699A (en) * | 1998-09-17 | 2000-04-03 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of glucose metabolism disorders |
DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
AU1916401A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
NZ519231A (en) * | 1999-12-23 | 2004-05-28 | Novartis Ag | Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism |
US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
PT1248604E (pt) * | 2000-01-21 | 2007-01-31 | Novartis Ag | Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv |
US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
WO2001055105A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
AU2001268958B2 (en) | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
AR033390A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
EP1970072A1 (en) | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
US20080249016A1 (en) * | 2000-09-18 | 2008-10-09 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders |
US7371721B2 (en) * | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
US20070135345A1 (en) * | 2000-09-18 | 2007-06-14 | Henriksen Dennis B | Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders |
ES2312471T3 (es) | 2000-10-06 | 2009-03-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno. |
TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
UA74023C2 (en) * | 2000-11-10 | 2005-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
EP1354882A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
US20030060494A1 (en) * | 2001-05-18 | 2003-03-27 | Nobuyuki Yasuda | Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives |
DE60209348T2 (de) | 2001-06-20 | 2006-10-12 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
AU2002344820B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
US7183290B2 (en) * | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2002322344C1 (en) * | 2001-06-27 | 2006-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
ATE380175T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren |
US6709651B2 (en) * | 2001-07-03 | 2004-03-23 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Treatment of substance P-related disorders |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
JP2005507261A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-03-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Tcf1遺伝子における多型に基づく糖尿病および関連状態の治療方法 |
US20050101638A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-05-12 | Webb Randy L. | Combination of organic compounds |
US20030135663A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-17 | Sun Microsystems, Inc. | Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file |
MXPA04007743A (es) | 2002-02-13 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de piridina y quinolina. |
BR0307665A (pt) | 2002-02-13 | 2005-01-04 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades associadas com dpp iv e utilização dos compostos |
DE60304911D1 (de) | 2002-02-25 | 2006-06-08 | Eisai Co Ltd | Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren |
US7307164B2 (en) * | 2002-03-25 | 2007-12-11 | Merck & Co., Inc. | β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
PT1513519E (pt) * | 2002-06-03 | 2009-05-06 | Novartis Ag | Uso de cianopirrolidinas substituídas e preparações de combinações que as contêm para tratar hiperlipidemia e doenças associadas |
US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
JP2004026678A (ja) * | 2002-06-24 | 2004-01-29 | Microbial Chem Res Found | 2型糖尿病治療剤 |
WO2004007446A1 (ja) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 |
WO2004007468A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
TW200401635A (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DK1560811T3 (da) * | 2002-09-19 | 2007-12-10 | Abbott Lab | Farmaceutiske sammensætninger som inhibitorer af dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) |
EP1554280B1 (en) | 2002-10-07 | 2007-08-15 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2003298596B2 (en) * | 2002-10-18 | 2008-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
MXPA05004890A (es) | 2002-11-07 | 2005-07-22 | Merck & Co Inc | Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. |
CA2508487A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP1583534A4 (en) * | 2002-12-20 | 2007-08-29 | Merck & Co Inc | 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
JP4564952B2 (ja) * | 2003-01-17 | 2010-10-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
CA2513684A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN1894234A (zh) | 2003-03-25 | 2007-01-10 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20050021A1 (es) * | 2003-04-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
ATE447574T1 (de) * | 2003-05-14 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes |
AU2004247068A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7456204B2 (en) * | 2003-06-17 | 2008-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
PT1638970E (pt) | 2003-06-20 | 2010-12-13 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv |
CN101090901B (zh) | 2003-06-20 | 2010-12-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类 |
CN1882551A (zh) | 2003-07-31 | 2006-12-20 | 麦克公司 | 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮 |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20060041309A (ko) | 2003-08-13 | 2006-05-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 4-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
AR046330A1 (es) * | 2003-09-09 | 2005-12-07 | Japan Tobacco Inc | Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv |
WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
EP1680120A2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
WO2005044195A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
SI1689757T1 (sl) | 2003-11-12 | 2015-01-30 | Sino-Med International Alliance, Inc. | Heterociklične spojine boronske kisline |
US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
KR20060109911A (ko) * | 2003-11-17 | 2006-10-23 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
ES2332920T3 (es) * | 2004-01-20 | 2010-02-15 | Novartis Ag | Proceso y formulacion de compresion directa. |
CN101684089A (zh) * | 2004-02-05 | 2010-03-31 | 杏林制药株式会社 | 双环酯类衍生物 |
US7560569B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-07-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Bicycloamide derivative |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US20090017015A1 (en) * | 2004-02-20 | 2009-01-15 | Thomas Edward Hughes | Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
US7514571B2 (en) * | 2004-02-27 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
US7687504B2 (en) * | 2004-03-09 | 2010-03-30 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine compounds |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2004318013B8 (en) | 2004-03-15 | 2011-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
TW200604167A (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrrolidine derivatives |
AU2005241056A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN1960990A (zh) * | 2004-05-18 | 2007-05-09 | 默克公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物 |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7935723B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Novartis Pharma Ag | Use of organic compounds |
EP1778220A1 (en) | 2004-07-12 | 2007-05-02 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
ATE553077T1 (de) * | 2004-07-23 | 2012-04-15 | Nuada Llc | Peptidaseinhibitoren |
TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
AR050615A1 (es) | 2004-08-27 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para la administracion oral |
AU2005293266B2 (en) * | 2004-10-12 | 2011-09-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
US20090253752A1 (en) * | 2004-10-25 | 2009-10-08 | Bryan Burkey | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
RU2396257C2 (ru) | 2004-12-20 | 2010-08-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 4-аминопиперидина |
EP1828192B1 (en) | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
JP2008024592A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-02-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法 |
WO2006090244A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
TWI357902B (en) | 2005-04-01 | 2012-02-11 | Lg Life Science Ltd | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth |
BRPI0608469A2 (pt) | 2005-04-22 | 2010-01-05 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | inibidores de dipeptidil peptidase-iv |
US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
EP2356997A1 (en) | 2005-06-06 | 2011-08-17 | Georgetown University | Compositions and methods for lipo modeling |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
WO2006134613A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Novel 5-substituted indole derivatives as dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) inhibitors |
MX2008000468A (es) * | 2005-07-12 | 2008-03-11 | Novartis Ag | Combinacion de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa-iv y un antagonista del receptor canabinoide cb1. |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2007019255A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Salts of vildagliptin |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
CA2622472C (en) | 2005-09-14 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
US8222411B2 (en) | 2005-09-16 | 2012-07-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
US20090054314A1 (en) * | 2005-10-07 | 2009-02-26 | Antonio Cruz | Combined use of DPP-IV inhibitors and gastrin compounds |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
BRPI0706423A2 (pt) * | 2006-01-06 | 2011-03-29 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
CA2645154C (en) | 2006-03-08 | 2011-11-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof |
JP5412273B2 (ja) | 2006-03-21 | 2014-02-12 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用 |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DK2004601T3 (da) * | 2006-04-03 | 2011-06-27 | Matrix Lab Ltd | Nye dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer samt fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
US7985759B2 (en) * | 2006-04-03 | 2011-07-26 | Matrix Laboratories Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RS51745B (en) | 2006-04-11 | 2011-10-31 | Arena Pharmaceuticals Inc. | PROCEDURE FOR USING GPR119 RECEPTORS FOR INDENTIFICATION OF UNITS USEFUL FOR BONE WEIGHT INCREASE |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
BRPI0711558A2 (pt) | 2006-05-04 | 2011-11-08 | Boeringer Ingelheim Internat Gmbh | polimorfos |
KR20090031368A (ko) | 2006-05-26 | 2009-03-25 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 울혈성 심부전 치료용 조성물 및 방법 |
MEP8509A (en) | 2006-09-07 | 2011-12-20 | Combination treatment for diabetes mellitus | |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
KR20090088854A (ko) * | 2006-09-13 | 2009-08-20 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도 |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
AR064833A1 (es) * | 2007-01-10 | 2009-04-29 | Medichem Sa | Un procedimiento para la preparacion de vildagliptin |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
EP2123636B1 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-21 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
EP2143443B1 (en) | 2007-04-03 | 2014-11-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity |
DE102007022007A1 (de) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Schebo Biotech Ag | Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes |
EA201401193A1 (ru) | 2007-06-04 | 2015-08-31 | Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити | Триарильные соединения и композиции, их содержащие |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
EP2190434B1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
US8338450B2 (en) * | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
US20090082420A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched vildagliptin |
US8598314B2 (en) * | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
CN101918423B (zh) | 2007-11-30 | 2013-05-15 | 诺瓦提斯公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂 |
KR20100098683A (ko) * | 2007-12-12 | 2010-09-08 | 아스트라제네카 아베 | 펩티딜 니트릴, 및 디펩티딜 펩티다제 i 억제제로서의 그의 용도 |
WO2009082134A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Lg Life Sciences, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
WO2009155309A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyanopyrrolidine derivatives |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
JP5476305B2 (ja) * | 2008-08-07 | 2014-04-23 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体の製造方法 |
US20110152342A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-23 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
EP2326326B1 (en) * | 2008-08-15 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
CN102850330B (zh) * | 2008-09-23 | 2014-10-15 | 成都地奥制药集团有限公司 | 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
KR20110103968A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 유기 화합물의 염 형태 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
JP2012514630A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
US20120094894A1 (en) | 2009-02-13 | 2012-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
AP2011005794A0 (en) | 2009-02-13 | 2011-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a furtherantidiabetic agent and uses thereof. |
EP2412370A4 (en) | 2009-03-27 | 2013-05-22 | Kyorin Seiyaku Kk | MATRIX-LIKE EXTENDED RELEASE PREPARATION CONTAINING A BASIC ADDITIVE |
AU2010244218B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-07-19 | Astrazeneca Ab | Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750 |
EP2429995B1 (en) | 2009-05-15 | 2014-01-22 | Novartis AG | Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
EA201101621A1 (ru) | 2009-05-15 | 2012-05-30 | Новартис Аг | Производные бензоксазолона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы |
CA2763565A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2523734T3 (es) | 2009-05-28 | 2014-12-01 | Novartis Ag | Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
US8748457B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-06-10 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
SI2459531T1 (sl) | 2009-07-31 | 2020-02-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave |
CN102595897A (zh) | 2009-09-02 | 2012-07-18 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃 |
MX2012002274A (es) | 2009-09-03 | 2012-09-07 | Bioenergenix | Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask. |
US20110160159A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-06-30 | John Ryan | Treatment of cancer |
EP2295083A1 (de) | 2009-09-15 | 2011-03-16 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin |
HUP0900638A2 (en) | 2009-10-07 | 2011-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions |
JP2013507366A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
EP2308847B1 (en) | 2009-10-09 | 2014-04-02 | EMC microcollections GmbH | Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases |
JP5654608B2 (ja) | 2009-11-17 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体 |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EA201200617A1 (ru) | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
MX364651B (es) | 2009-11-27 | 2019-05-03 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star | Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente. |
CN102666535B (zh) | 2009-11-30 | 2015-02-25 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑衍生物 |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
WO2011078101A1 (ja) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | アダマンタンアミン誘導体 |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
US8853212B2 (en) | 2010-02-22 | 2014-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes |
CN101798270B (zh) * | 2010-02-25 | 2013-04-17 | 东华大学 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
EP2566469B1 (en) | 2010-05-05 | 2022-12-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy |
US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
CN102260265B (zh) | 2010-05-24 | 2015-09-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 |
CN101870671B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-06-27 | 漆又毛 | 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用 |
EP2585101A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
IT1400714B1 (it) | 2010-07-06 | 2013-06-28 | Chemelectiva S R L | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo. |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
TWI511958B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-12-11 | Shionogi & Co | 胺基金剛烷胺基甲酸酯衍生物之製造方法 |
HU231050B1 (hu) | 2010-08-19 | 2020-02-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
TR201010683A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Vildagliptin formülasyonları. |
EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
TR201101809A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları. |
KR20130128451A (ko) | 2011-01-31 | 2013-11-26 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 지방이상증의 치료 |
JP6139415B2 (ja) | 2011-03-02 | 2017-05-31 | バイオエナジェニックス | Paskの阻害のための複素環化合物 |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013006526A2 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
US20140302150A1 (en) | 2011-09-07 | 2014-10-09 | Umit Cifter | Dpp-iv inhibitor formulations |
EP2572704A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-27 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin |
EP2578208B1 (en) | 2011-10-06 | 2014-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | DPP-IV inhibitor solid dosage formulations |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
ITMI20112224A1 (it) | 2011-12-06 | 2013-06-07 | Chemelectiva S R L | Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin |
CN102491928A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 临海天宇药业有限公司 | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 |
US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
CN102617434B (zh) * | 2012-03-29 | 2014-07-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法制备维达列汀 |
WO2013179300A2 (en) | 2012-05-04 | 2013-12-05 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2874622A4 (en) | 2012-07-23 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
WO2014020462A1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Improved process for preparation of vildagliptin intermediate |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
LT2956464T (lt) | 2013-02-14 | 2018-07-10 | Novartis Ag | Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai |
EP2988736A1 (en) | 2013-04-22 | 2016-03-02 | Cadila Healthcare Limited | A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld) |
ES2889916T3 (es) | 2013-05-30 | 2022-01-14 | Cadila Healthcare Ltd | Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas |
CN103304502B (zh) * | 2013-06-02 | 2015-03-04 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
TW201513857A (zh) | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
MX2016001021A (es) | 2013-07-25 | 2016-08-03 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos. |
TN2016000031A1 (en) | 2013-07-25 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
IN2013MU02470A (pl) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
IN2013MU02905A (pl) | 2013-09-06 | 2015-07-03 | Cadila Healthcare Ltd | |
CN106061940A (zh) | 2013-11-05 | 2016-10-26 | 本古里安大学内盖夫研究发展局 | 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物 |
CN103641761A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-19 | 沈阳化工大学 | 一种维格利汀的制备方法 |
EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
EP2915528A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-09 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere |
CN103992257B (zh) * | 2014-05-16 | 2016-03-30 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种维格列汀粗品的纯化方法 |
CN105439873A (zh) * | 2014-08-20 | 2016-03-30 | 天津药物研究院 | 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法 |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
CN105884669B (zh) * | 2014-09-15 | 2020-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法 |
KR20230151072A (ko) | 2015-01-06 | 2023-10-31 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법 |
CN104529857B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-03-30 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
AU2016209968B2 (en) | 2015-01-23 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
CN104761456B (zh) * | 2015-03-10 | 2020-04-10 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN104817482B (zh) * | 2015-03-17 | 2017-05-10 | 宁波百思佳医药科技有限公司 | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 |
HUE060476T2 (hu) | 2015-06-22 | 2023-03-28 | Arena Pharm Inc | (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra |
US10385017B2 (en) | 2015-10-14 | 2019-08-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
RU2628573C2 (ru) * | 2015-11-27 | 2017-08-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" | Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа |
BR112018013195A2 (pt) | 2015-12-28 | 2018-12-11 | Wockhardt Ltd | composição farmacêutica osmótica oral de vildagliptina |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
DE102016116130A1 (de) | 2016-08-30 | 2018-03-01 | Universität Bielefeld | Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile |
WO2018050892A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Galenicum Health S.L. | Vildagliptin pharmaceutical compositions |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
WO2018104916A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Cadila Healthcare Limited | Treatment for primary biliary cholangitis |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
AU2018249822A1 (en) | 2017-04-03 | 2019-10-31 | Coherus Biosciences Inc. | PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
GR1009406B (el) | 2017-10-03 | 2018-11-26 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
KR102622198B1 (ko) | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
GR1009644B (el) | 2018-09-25 | 2019-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
WO2020110011A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
WO2020110008A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
JP7461735B2 (ja) * | 2019-12-02 | 2024-04-04 | 日本ジェネリック株式会社 | ビルダグリプチン含有錠剤 |
CN113527167B (zh) * | 2020-04-14 | 2024-01-19 | 威智医药股份有限公司 | 一种维格列汀的生产方法 |
WO2021234430A1 (en) | 2020-05-17 | 2021-11-25 | Lotus International Pte. Ltd. | Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same |
WO2022003405A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
US20240174675A1 (en) * | 2021-01-21 | 2024-05-30 | The Scripps Research Institute | Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases |
WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE296075C (pl) * | ||||
DE158109C (pl) * | ||||
FR2572399B1 (fr) * | 1984-10-31 | 1987-01-16 | Panmedica Sa | Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant |
WO1990012005A1 (en) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
ES2099158T3 (es) * | 1990-04-14 | 1997-05-16 | New England Medical Center Inc | Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo. |
JPH07504158A (ja) * | 1991-10-22 | 1995-05-11 | ニュー イングランド メディカル センター ホスピタルズ インク | ジペプチジル−アミノペプチダーゼiv型のインヒビタ |
PH31294A (en) * | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
WO1995011689A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Trustees Of Tufts College | Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells |
HUT74733A (en) * | 1993-11-09 | 1997-02-28 | Merck & Co Inc | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
FR2719049B1 (fr) * | 1994-04-22 | 1996-06-14 | Pasteur Institut | Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules. |
US5543396A (en) * | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
WO1995034538A2 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine proteases and synthetic inhibitors thereof |
TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
AU8174398A (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-19 | Penn State Research Foundation, The | Agrobacterium-mediated transformation and efficient regeneration of cacao |
EP2433623A1 (en) * | 1998-02-02 | 2012-03-28 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
JP2003190202A (ja) * | 2001-12-28 | 2003-07-08 | Yoshinobu Sekizawa | 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着 |
AU2003240076A1 (en) * | 2002-06-08 | 2003-12-22 | Ian Robert Thomson | Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition |
-
1999
- 1999-12-02 CO CO99075802A patent/CO5150173A1/es unknown
- 1999-12-07 TW TW088121371A patent/TW509674B/zh active
- 1999-12-07 AR ARP990106231A patent/AR023719A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-07 PE PE1999001213A patent/PE20001317A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 CN CNB998142026A patent/CN1160330C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 IL IL14309199A patent/IL143091A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 KR KR10-2001-7007227A patent/KR100509311B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-09 CA CA002350609A patent/CA2350609C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 CZ CZ20012028A patent/CZ299151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 EP EP99959396A patent/EP1137635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 ID IDW00200101155A patent/ID28796A/id unknown
- 1999-12-09 JP JP2000586689A patent/JP3681110B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 WO PCT/EP1999/009708 patent/WO2000034241A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-09 TR TR2001/01478T patent/TR200101478T2/xx unknown
- 1999-12-09 ES ES99959396T patent/ES2251847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 KR KR1020057007771A patent/KR20050047561A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 DE DE122008000017C patent/DE122008000017I1/de active Pending
- 1999-12-09 RU RU2001118826/04A patent/RU2251544C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 HU HU0104495A patent/HU226769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 MY MYPI99005359A patent/MY123244A/en unknown
- 1999-12-09 BR BRPI9915985A patent/BRPI9915985B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 PL PL348043A patent/PL199443B1/pl unknown
- 1999-12-09 AT AT99959396T patent/ATE307112T1/de active
- 1999-12-09 DE DE69927844T patent/DE69927844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 US US09/458,224 patent/US6166063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 DK DK99959396T patent/DK1137635T3/da active
- 1999-12-09 DE DE122008000007C patent/DE122008000007I1/de active Pending
- 1999-12-09 SK SK789-2001A patent/SK286635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 NZ NZ511935A patent/NZ511935A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 UY UY25843A patent/UY25843A1/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 IL IL143091A patent/IL143091A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-05 ZA ZA200104581A patent/ZA200104581B/en unknown
- 2001-06-08 NO NO20012853A patent/NO318741B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100662.5A patent/HK1040394B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-17 JP JP2005008992A patent/JP2005112864A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-18 CY CY20061100065T patent/CY1105355T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-16 LU LU91409C patent/LU91409I2/fr unknown
- 2008-01-17 NL NL300333C patent/NL300333I2/nl unknown
- 2008-01-23 FR FR08C0005C patent/FR08C0005I2/fr active Active
- 2008-01-25 NO NO2008001C patent/NO2008001I1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-01-25 CY CY200800002C patent/CY2008002I1/el unknown
- 2008-05-09 NO NO2008004C patent/NO2008004I1/no unknown
- 2008-05-09 LU LU91435C patent/LU91435I2/fr unknown
- 2008-05-12 CY CY2008011C patent/CY2008011I2/el unknown
- 2008-05-14 NL NL300345C patent/NL300345I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL199443B1 (pl) | N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków | |
RU2180901C2 (ru) | N-замещенные 2-цианопирролидины | |
US6617340B1 (en) | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV | |
US6172081B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives | |
EP0638564B1 (en) | Benzothiazolesulfonamide derivative, process for producing the same, and use thereof | |
MXPA01005817A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
CS248044B2 (cs) | Způsob výroby (+ j-enantiomerníeh nebo ( +)-racemických 4a,9b-tran8-hexahydro-lH-pyridolndolových derivátů |