PL199443B1 - N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL199443B1
PL199443B1 PL348043A PL34804399A PL199443B1 PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1 PL 348043 A PL348043 A PL 348043A PL 34804399 A PL34804399 A PL 34804399A PL 199443 B1 PL199443 B1 PL 199443B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
adamantyl
acetyl
cyano
pyrrolidine
Prior art date
Application number
PL348043A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348043A1 (en
Inventor
Edwin Bernard Villhauer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199443(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL348043A1 publication Critical patent/PL348043A1/xx
Publication of PL199443B1 publication Critical patent/PL199443B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidy- nowych o wzorze ogólnym IA lub IB, w których podstawniki R' i R" maj a znaczenie takie, jak wskazano w opisie wynalazku. Ponadto wyna- lazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych zwi azki wed lug wynalazku oraz zastosowania tych zwi azków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IV) w leczeniu stanów chorobowych, wywo lanych za po sred- nictwem DPP-IV. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, N-podstawionych pochodnych 2-cyjanopirolidynowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków jako inhibitorów dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IY) w leczeniu stanów chorobowych, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV.
Niedawno odkryto, że DPP-IV jest odpowiedzialna za dezaktywowanie peptydu-1 typu glukagonu (GLP-1). Ponieważ GLP-1 jest głównym stymulatorem wydzielania insuliny trzustkowej i bezpośrednio wpływa dodatnio na pozbywanie się glukozy, to inhibitowanie DPP-IV wydaje się być atrakcyjnym podejściem do leczenia takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM).
Przedmiotem wynalazku jest N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB)
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależ nie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierają c ą od 1 do 7 atomów w ę gla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest wybrany z grupy złożonej z: (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]-amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyło]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]-acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
Przedmiotem wynalazku jest również N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca Npodstawioną pochodną 2-cyjanopirolidynową według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie N-podstawionej pochodnej 2-cyjanopirolidynowej według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza
PL 199 443 B1 dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
Związki według wynalazku mogą występować w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli z kwasami. Korzystne są sole farmaceutycznie tolerowane (tj. nietoksyczne, tolerowane fizjologiczne), chociaż inne sole również mogą być użyteczne, np. przy wydzielaniu lub oczyszczaniu związków według wynalazku. Wprawdzie korzystnymi addycyjnymi solami z kwasami są chlorowodorki, ale można również wykorzystywać sole kwasów: metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, cytrynowego, mlekowego i octowego.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci optycznie czynnych izomerów lub diastereoizomerów, i można je rozdzielać i uzyskiwać konwencjonalnymi technikami, takimi jak chromatografia.
Niżej przedstawiono wykaz definicji różnych pojęć używanych w opisie niniejszego wynalazku. Definicje te odnoszą się do pojęć używanych w tym opisie, jeśli nie są one ograniczone w inny sposób w konkretnych przykł adach, indywidualnie lub jako część wię kszej grupy.
Określenie „alkil” dotyczy grup węglowodorowych o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających od 1 do 10 atomów węgla, korzystnie od 1 do 7 atomów węgla, a najkorzystniej od 1 do 5 atomów węgla. Przykładowe grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl itp.
Określenie „alkanoil” dotyczy grupy alkilo-C(O)-.
Określenie „podstawiony adamantyl” dotyczy adamantylu, tj. 1- lub 2adamantylu, podstawionego jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi spośród: alkilu, -OR1 lub -NR2R3, gdzie R1, R2 oraz R3 niezależnie oznaczają wodór, alkil, (C1-C8-alkanoil), karbamyl, albo -CO-NR4R5, przy czym R4 oraz R5 niezależnie oznaczają alkil, niepodstawiony lub podstawiony aryl, a jeden spośród R4 i R5 dodatkowo oznacza wodór, albo R4 oraz R5 łącznie oznaczają alkilen C2-C7.
Określenie „aryl” korzystnie oznacza fenyl. Podstawiony fenyl korzystnie oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą, np. dwoma, podstawnikami, wybranymi np. spośród: alkilu, alkoksylu, halogenu i trifluorometylu.
Określenie „alkoksyl” dotyczy alkilo-O-.
Określenie „halogen” obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „alkilen” dotyczy prostołańcuchowych mostków, zawierających od 2 do 7 atomów węgla, korzystnie od 3 do 6 atomów węgla, a najkorzystniej 5 atomów węgla.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać np. sposobem, który polega na sprzęganiu reaktywnych związków (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenowych z odpowiednimi podstawionymi aminami; ściślej biorąc, w celu wytwarzania związków o według wynalazku związek o ogólnym wzorze II
w którym Y oznacza grupę reaktywną (korzystnie halogen taki, jak brom, chlor lub jod), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
NH2(CH2)n-R III w którym R oznacza podstawiony adamantyl jak określono powyżej, a następnie wyodrębnia się otrzymany związek o ogólnym wzorze IA lub IB w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Sposób według niniejszego wynalazku można prowadzić konwencjonalnie. Na przykład związki o ogólnym wzorze II poddaje się reakcjom z pierwszorzędowymi aminami o ogólnym wzorze II, wziętymi w ilości od 1 do 3 równoważników, korzystnie 3 równoważników. Reakcje te korzystnie prowadzi się
PL 199 443 B1 w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu lub eter cykliczny, taki jak tetrahydrofuran. Temperatura korzystnie wynosi od około 0°C do około 35°C, korzystnie od około 0°C do około 25°C.
Związki według wynalazku można wydzielać z mieszanin reakcyjnych i oczyszczać konwencjonalnym sposobem, np., przez chromatografię.
Wyjściowe materiały również można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Związki o ogólnym wzorze II można wytwarzać według następującego dwuetapowego schematu reakcji:
Etap I polega na reakcji pirolidonu o wzorze IV z niewielkim molowym nadmiarem halogenku haloacetylu, takim jak bromek bromoacetylu lub chlorek chloroacetylu, oraz z zasadą, taką jak węglan potasowy lub trietyloamina. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Etap 2 dotyczy dehydratacji związków o ogólnym wzorze V, wytworzonych w etapie 1, z użyciem od 1 do 2 równoważników bezwodnika trifluorooctowego (TFAA). Dehydratację korzystnie prowadzi się w obecności obojętnych organicznych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran lub chlorowcowane pochodne węglowodorów alifatycznych, takich jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 15°C.
Wytwarzania ich nie opisuje się tu szczegółowo, ponieważ związki używane jako materiały wyjściowe są znane lub mogą być wytwarzane ze znanych związków w znany sposób, albo analogicznie do znanych sposobów, albo analogicznie do sposobów opisanych w przykładzie.
Na przykład związki, stanowiące pierwszorzędowe aminy o ogólnym wzorze III, są znane i można je wytwarzać według sposobów postępowania udokumentowanych w literaturze, np. Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Finalnie, związki według niniejszego wynalazku wytwarza się albo w wolnej postaci, albo jako ich sole, jeśli występują grupy tworzące sole.
Związki według niniejszego wynalazku, zawierające grupy zasadowe, można przekształcać w addycyjne sole z kwasami, zwłaszcza w farmaceutycznie tolerowane sole z kwasami. Powstają one np. z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas halogenowodorowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi. Korzystne są sole tworzone z kwasem solnym.
W związku z bliskim pokrewieństwem między tymi wolnymi związkami oraz tymi związkami w postaci ich soli, wszę dzie, gdzie związek jest cytowany w tym opisie uwzglę dnia się również odpowiednie sole, pod warunkiem, że takie są możliwe lub stosowne w danych warunkach.
Związki te, włącznie z ich solami, mogą być otrzymywane również w postaci hydratów, lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki, używane do ich krystalizacji.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutyczne kompozycje, np. użyteczne do inhibitowania DPP-IV, zawierające farmaceutycznie tolerowane nośniki lub rozcieńczalniki, oraz skuteczne terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W jeszcze innej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób powstrzymywania DPP-IV polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia, skutecznych terapeutycznie ilości związków o ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
W dalszej praktycznej realizacji niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia stanów, pośrednio poprzez inhibitowanie DPP-IV, polegający na podawaniu ssakom, potrzebującym takiego leczenia,
PL 199 443 B1 skutecznych terapeutycznie ilości związków o wyżej podanym ogólnym wzorze I, albo ich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami.
Niniejszy wynalazek dotyczy też zastosowania związków według tego wynalazku lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli np. do wytwarzania lekarstw przeznaczonych do zapobiegania chorobom lub stanom, związanym z podwyższonymi poziomami DPP-IV, lub do leczenia takich chorób lub stanów.
Jak wskazano wyżej, wszystkie związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, są użyteczne do inhibitowania DPP-IV. Zdolność związków o ogólnym wzorze I i ich odpowiednich farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do powstrzymywania DPP-IV można wykazać, stosując oznaczenie z Caco-2 DPP-IV, w którym mierzy się zdolność badanych zwią zków do inhibitowania aktywnoś ci DPP-IV z ekstraktów ludzkich komórek raka okrężnicy. Linię Caco-2 komórek rakowych ludzkiej okrężnicy otrzymano z amerykańskiego zbioru typowych hodowli (ATCC HTB 37). Różnicowanie komórek do wywoływania ekspresji DPP-IV wykonywano według opisu Reisher'a, i in., w artykule zatytułowanym „Increased expression of intestinal celi line Caco-2” zamieszczonym w Proc. Natl. Acad. Sci., tom 90, strony 5757-5761 (1993). Ekstrakt komórek wytwarza się z komórek solubilizowanych w 1 mM Tris HCl, 0,15
M NaCl, 0,04 t.i.u., 0,5% nonidet-P40, pH 8,0, które odwirowuje się przy 35000 g przez 30 minut w 4°C w celu usunięcia odpadowych szczątków komórek. Próby prowadzi się przez dodawanie 20 μg solubilizowanego białka Caco-2, rozcieńczonego do końcowej objętości 125 μl buforowym roztworem do prób (25 mM Tris HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% bydlęca albumina surowicy krwi) do wgłębień płytek do mikromiareczkowania. Po 60 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie 25 μΐ 1 mM substratu (H-alanina-prolina-pNA; pNA oznacza p-nitroanilinę). Reakcję tę prowadzi się przez 10 minut, a po tym czasie dodaje się objętość 19 μl 25% kwasu octowego lodowatego w celu zatrzymania reakcji. Badane związki najczęściej dodaje się jako 30 μl dodatki i objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 0,095 cm3.
Krzywe wzorcowe wolnej p-nitroaniliny sporządza się z zastosowaniem 0-500 μΜ roztworów wolnej pNA w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach substratu rozszczepianego w ciągu minuty). Punkt końcowy oznacza się przez pomiar absorbancji przy 405 nm na czytniku płytek do mikromiareczkowania Molecular Devices UV Max.
Moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek Caco-2 DPP-IV (nM)
Przykład 1 3,5±1,5
Przykład 4 8
Zdolność związków o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do inhibitowania DPP-IV można również wykazać przez mierzenie skutków działania badanych związków na aktywność DPP-IV w ludzkim i szczurzym osoczu, stosując zmodyfikowaną wersję próby opisanej przez Kubota i in. w artykule, zatytułowanym „Involvement of dipeptidylpeptydase IV in an in vivo immune response”, w Clin. Esp. Immunol., tom 89, strony 192-197 (1992). Krótko mówiąc, po 5 μl plazmy dodaje się na płytki do mikromiareczkowania z 96 płaskodennymi wgłębieniami (Falcon), a następnie dodaje się po 0,005 cm3 80 mM MgCl2 w buforowym roztworze inkubacyjnym (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA o czystości RIA, pH = 7,8). Po 60 minutach inkubacji w pokojowej temperaturze zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie po 10 μl buforowego roztworu inkubacyjnego, zawierającego 0,1 mM substratu (H-glicyna-prolina-AMC; AMC oznacza 7-amino-4-metylokumarynę). Płytki przykrywa się folią aluminiową (albo trzyma w ciemności) i inkubuje w pokojowej temperaturze przez 20 minut. Po 20 minutach reakcji mierzy się fluorescencję z zastosowaniem fluorymetru CytoFluor 2350 (wzbudzenie 380 nm, emisja 460 nm, nastawienie czułości 4). Badane związki najczęściej dodaje się w porcjach po 2 pl, a objętość buforowego roztworu do prób zmniejsza się do 13 pl. Krzywe zależności fluorescencji od stężenia wolnej AMC sporządza się z zastosowaniem O-50 ~M roztworów AMC w buforowym roztworze do prób. Sporządzone krzywe są liniowe i wykorzystuje się je do interpolacji zużycia substratu (katalityczna aktywność w nanomolach podłoża rozłożonego w ciągu minuty). Tak, jak w poprzedniej próbie moc badanych związków jako inhibitorów DPP-IV,
PL 199 443 B1 wyrażaną jako IC50, oblicza się z ośmiopunktowych krzywych reakcja-dawka z zastosowaniem czteroparametrowej funkcji logistycznej.
Uzyskano następujące wartości IC50
Związek DPP-IV w ludzkiej plazmie (nM) DPP-IV w szczurzej plazmie (nM)
Przykład 1 2,7±0,1 2,3±1
Przykład 8 6 12
Z uwagi na ich zdolność do powstrzymywania DPP-IV zwią zki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami są użyteczne w leczeniu stanów, wywołanych za pośrednictwem DPP-IV, przez jej powstrzymywanie. Na podstawie powyższego oraz danych z literatury oczekuje się, że związki tutaj ujawnione będą użyteczne w leczeniu takich stanów, jak cukrzyca insulinoniezależna, zapalenie stawów, otyłość, przeszczepienie aloprzeszczepów i kalcytoninowe zrzeszotnienie kości. Ponadto na podstawie roli peptydów typu glukagonu (takich jak GLP-1 i GLP-2) i ich powią zania z powstrzymywaniem DPP-IV oczekuje się , ż e zwią zki tutaj ujawnione bę d ą użyteczne np. do wywoływania skutków uspokajających i usuwających lęki, albo do osłabiania katabolicznych zmian pooperacyjnych oraz hormonalnych reakcji na stres, albo do zmniejszania umieralności i stanów chorobowych po zawałach mięśnia sercowego, albo w leczeniu stanów związanych z wyżej wymienionymi skutkami, w których mogą pośredniczyć poziomy GLP-1 i/lub GLP-2.
W szczególnoś ci np. związki o ogólnym wzorze l oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, polepszają wczesną reakcję insulinową na doustną prowokację glukozową i dzięki temu są użyteczne w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej. Zdolność związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do polepszania wczesnej reakcji insulinowej na doustną prowokację glukozową można mierzyć u szczurów insulinoopornych w następują cy sposób:
Męskim osobnikom szczurów szczepu Sprague-Dawley, które przez 2-3 tygodnie karmiono dietą wysokotłuszczową (nasycone tłuszcze = 57% kalorii), pozostawiono bez jedzenia przez okres około 2 godzin w dniu badań, podzielono na grupy po 8-10 i podano im doustnie dawki po 10 μmol/kg badanych związków w CMC. Doustnie podano jednorazową dużą dawkę glukozy, 1 g/kg, 30 minut po podaniu badanych związków bezpośrednio do żołądka badanych zwierząt. Próbki krwi, pobierane w różnych punktach czasowych z cewników, umieszczonych trwale w żyłach szyjnych, analizowano na zawartość glukozy w plazmie i stężenie immunoreaktywne insuliny (IRI) oraz aktywność DPP-IV w plazmie. Poziomy insuliny w plazmie oceniano metodą testów radioimmunologicznych (RIA) z podwójnymi przeciwciałami z użyciem specyficznych przeciwciał przeciw szczurzej insulinie z firmy Linco Research (Saint Louis, USA). RIA ma dolną granicę wykrywalności, wynoszącą 0,5 μυ/ml ze zmiennością wewnątrz prób i między próbami niższą niż 5%. Dane wyraża się w % wzrostu średniej dla zwierząt z grupy kontrolnej. Przy doustnym podawaniu każdy z badanych związków wzmacniał wczesną reakcję insulinową, co prowadziło do polepszenia tolerancji glukozy u badanych zwierząt insulinoopornych. Uzyskano następujące wyniki:
Związek Wzrost reakcji insulinowej przy 10 μιτΌΐ/kg
Przykład 1 64%
Dokładne dawkowanie związków o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednich, farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, stosowane do leczenia stanów za pośrednictwem inhibitowania DPP-IV, zależy od szeregu czynników, obejmujących pacjenta, charakter i powagę leczonego stanu, sposób podawania oraz konkretnie stosowane związki. Najczęściej jednak stany te za pośrednictwem inhibitowania-DPP-IV leczy się skutecznie wówczas, gdy związki o ogólnym wzorze l lub odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami podaje się dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowo, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dziennych dawkach 0,002-5, korzystnie 0,02-2,5 mg/kg masy ciała, albo w przypadku większych naczelnych, w dziennych dawkach 0,1-250, korzystnie 1-100 mg. Najczęściej jednostkowe dawkowanie doustne wynosi 0,01-0,75 mg/kg, od jednego do trzech razy dziennie. Zazwyczaj początkowo podaje się małe dawki i stopniowo podwyższa dawkowanie aż do
PL 199 443 B1 określenia optymalnego dawkowania dla danego leczonego pacjenta. Górną granicę dawkowania narzucają skutki uboczne i można ją określić przez próby dla danego leczonego pacjenta.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, można mieszać z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników i ewentualnie z jednym lub większą liczbą konwencjonalnych farmaceutycznych substancji pomocniczych, i podawać dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, kapletek itd., albo pozajelitowe, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Dojelitowe i pozajelitowe kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami można wprowadzać do dojelitowych i pozajelitowych farmaceutycznych kompozycji, zawierających takie ilości czynnych substancji, które skutecznie działają w leczeniu stanów za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV, takich kompozycji w postaci dawek jednostkowych oraz takich kompozycji, zawierających farmaceutycznie tolerowane nośniki.
Związki o ogólnym wzorze I (włącznie z wszystkimi związkami z ich podzakresów oraz wszystkimi związkami z przykładów) można podawać w enancjomerycznie czystej postaci (np. zawierające >98% odpowiedniego enancjomeru, a korzystnie >99%) albo wraz z enancjomerem R, np. w postaci racemicznej. Wyżej podane zakresy dawkowania bazują na związkach o ogólnym wzorze I (wykluczając ilość enancjomeru R).
Następujące przykłady przedstawiają typowe związki, objęte niniejszym wynalazkiem, oraz ich syntezę. Należy jednak wyraźnie rozumieć, że przedstawia się je tylko dla celów ilustracji.
P r z y k ł a d 1 (S )-1-[3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
A. 1-Aminoadamantan-3-ol:
Można stosować niewielkie modyfikacje syntezy, przedstawionej w Khim.-Farm. Zh. (1986), 20(7),
810-15.
Do energicznie mieszanej, klarownej i bezbarwnej, chłodzonej wodą z lodem mieszaniny stężonego 96% kwasu siarkowego (210 ml; 3,943 mmol) i 65% kwasu azotowego (21,0 cm3; 217,0 mmol) dodaje się małymi porcjami w ciągu 30 minut 21,0 g (112,0 mmol) chlorowodorku adamantyloaminy (99%). Podczas dodawania chlorowodorku adamantyloaminy występuje słabe wydzielanie się pęcherzyków i reakcja jest słabo egzotermiczna. Ten żółty roztwór z wydzielającymi się pęcherzykami miesza się w temperaturze wody z lodem przez okres około 2 godzin, a następnie w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie tę klarowną, jasnożółtą mieszaninę reakcyjną wlewa się do około 100 g lodu i wytworzony roztwór jest klarowny i zielononiebieski.
Roztwór ten umieszcza się na łaźni lodowo-wodnej i miesza przez 30 minut. Następnie dodaje się małymi porcjami w ciągu 45 minut około 550 g KOH o czystości 89% (8,74 mol). Podczas tego dodawania zachodzi egzotermiczna reakcja, osiągając 80°C i wytwarzając obfite ilości brązowego gazowego NO2. Pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna gęstnieje i zawiera białe ciała stałe (produkt i sole). Następnie powstałą białą pastę przenosi się na lejek Buchnera z warstwą celitu i przemywa 1,2 dm3 CH2Cl2. Potem warstwę CH2Cl2 oddziela się od warstwy wodnej i suszy nad N2SO4. Następnie roztwór sączy się i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-aminoadamantan-3-ol w postaci białego ciała stałego.
B. 1-ChloroacetyIo-2-cyjanopirolidyna
Do mieszanego mechanicznie roztworu 20,0 g (180,0 mmol) chlorku chloroacetylu i 97g (0,70 mmol) węglanu potasowego w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 45 minut roztwór 20,0 g (180,0 mmol) L-prolinoamidu w 500 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną miesza się mechanicznie przez dalsze dwie godziny w pokojowej temperaturze. Potem tę mieszaninę reak8
PL 199 443 B1 cyjną sączy się w celu usunięcia soli potasowych i suszy przesącz nad Na2SO4. Następnie usuwa się
Na2SO4 przez odsączenie i do bezbarwnego przesączu dodaje się bezwodnik trifluorooctowy 3 (25,0 cm3, 0,180 mmol) w jednej porcji. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się mieszadłem (magnetycznym przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze i uzyskany klarowny, żółtopomarańczowy roztwór zatęża się w wyparce obrotowej. Nadmiar bezwodnika trifluorooctowego usuwa się przez dodanie octanu etylowego do zatężonego oleju i ponowne zatężenie w wyparce obrotowej. Tę operację usuwania wykonuje się trzykrotnie.
Uzyskany olej poddaje się podziałowi między octan etylowy i wodę. Wówczas produkt ulega ekstrakcji do octanu etylowego, a potem wodną fazę dwukrotnie przemywa się octanem etylowym. Następnie połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i zatęża, uzyskując 1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidynę w postaci żółtego ciała stałego.
C. (8)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyna
Do heterogenicznego roztworu tytułowego związku A (1aminoadamantan-3-olu) (5,80 g, 34,7 mmol) w CH2Cl2 (68,0 cm3) dodaje się 9,6 g (69 mmol) K2CO3. Następnie tę heterogeniczną mieszaninę chłodzi się na łaźni lodowo-wodnej i dodaje kroplami w ciągu 30 minut roztwór 3,0 g (17 mmol) tytułowego związku B (1-chloroacetylo-2-cyjanopirolidyny), rozpuszczonego w 25,0 cm3 CH2Cl2. Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny w 0°C oraz w pokojowej temperaturze przez 6 dni. Następnie tę mieszaninę reakcyjną zatęża się, otrzymując żółty, pastowaty materiał, który oczyszcza się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem układu chromatograficznego SIMS/Biotage Flash, eluując 7% roztworem metanolu w chlorku metylenu, uzyskując tytułowy związek w postaci wolnej zasady jako białe, krystaliczne ciało stałe (temperatura topnienia 138°C-140°C, 13C NMR (ppm) = 119,59).
P r z y k ł a d y od 2 do 12
Następujące związki wytwarza się analogicznie do sposobu z przykładu 1 (zwłaszcza etap C):
Przykład Struktura Temp. topn. [°C]
1 2 3
2 Chiralna Μ (S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 103-105 (HCl)
3 Chiralna OTM (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 212-214 (HCl)
4 1 „ A ° / Α'Ά (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna 92-92 (HCl)
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 2 3
5 ΑΛ « τ Chiralna
XI i .·' ~Λθ 210-212 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjano-pirolidyna
6 ΆΛΑ Η 7 Chiralna
λα ο 212-214 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]-karbonyl]-oksy]-1-adamantylo]amino]- -acetylo]-2-cyjanopirolidyna
7 Ο-Α, Chiralna
X L«a ζ \AA-A 205-207 (HCl)
(S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]- -cyjanopirolidyna
8 Ar' / ο ί Ά [13C NMR (grupa CN): 121,56 (ppm)] (HCl)
(S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
PL 199 443 B1 cd. tabeli
1 2 3
9 ό U
JL-o
[13C NMR (grupa CN): 118,54 (ppm)]
V-—/ (S)-1-[[(3acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
10 —k-A 1 | Chiralna
A fj. o /// 148-150 (HCl)
(S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna
11 C\ JL ΝΗ Ό Chiralna
Xx ? (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonyl]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2- -cyjanopirolidyna 155-157 (HCl)
12 r „ χ θ Mhn^ó Chiralna [13C NMR (grupa CN): 119,31 (ppm)] (HCl)
Y '—' (S)-1-[[(3etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjanopirolidyna
(HCI) = w postaci chlorowodorku
PL 199 443 B1
Wszystkie sole HCI końcowych produktów wytwarza się przez przepuszczanie gazowego HCI przez 0,1 M roztwór wolnej zasady w tetrahydrofuranie, aż roztwór stanie się wyraźnie kwaśny, a następnie usunięcie rozpuszczalnika (wyparka obrotowa/pompa).
Substraty amino-adamantanowe są znane w literaturze albo można je wytwarzać w następujący sposób:
Wytwarzanie 3,5-dimetylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
Wytwarzanie 3-etylo-1-adamantyloaminy opisano w J. Med. Chem. 25; 1; 1982; 51-56.
3-Metoksy-1-adamantyloaminę można wytwarzać w następujący sposób:
Podczas mieszania do chłodzonej wodą z lodem zawiesiny wodorku potasowego (0,680 g; 5,95 mmol) w 15,0 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 30 minut mieszaninę 1-aminoadamantan-3-olu (1,00 g; 5,95 mmol) i 15,0 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie uzyskaną mieszaninę miesza się przez dalsze 30 minut, a potem kroplami w ciągu jednej minuty dodaje się jodek metylu (0,370 cm3; 5,95 mmol). Następnie wytworzoną mętną, białą mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę tę rozcieńcza się następnie 50 cm3 chlorku metylenu i sączy w celu usunięcia nieorganicznych zanieczyszczeń. Potem przesącz zatęża się i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 19% metanolu i 1% wodorotlenku amonowego w chlorku metylenu jako eluenta, uzyskując 3-metoksyadamantyloaminę w postaci mętnego oleju.
Synteza 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu
Do mieszaniny 1-aminoadamantan-3-olu (5,00 g; 30,0 mmol) i węglanu potasowego (6,20 g; 45 mmol) w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się kroplami w ciągu 10 minut chloromrówczan benzylu (4,70 g; 33,0 mmol). Następnie mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godz., a potem poddaje ją podziałowi między octan etylu i wodę. Produkt ekstrahuje się octanem etylowym, a wodną warstwę dwukrotnie przemywa się octanem etylu (100 cm3). Potem połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno 100 cm3 wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 1-benzylokarbamoiloadamantan-3-ol z wydajnością 85% w postaci białego ciała stałego.
Do klarownego roztworu 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu (1,00 g; 3,32 mmol) i izocyjanianu tert-butylowego (0,380 cm3; 3,32 mmol) w 30 cm3 chlorku metylenu dodaje się strzykawką chlorek trimetylosililowy (0,020 cm3, 0,17 mmol). Następnie miesza się tę mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, zatęża (wyparka obrotowa) i oczyszcza na żelu krzemionkowym z zastosowaniem urządzenia SIMS/Biotage oraz 20% octanu etylowego w heksanie jako eluenta, uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-benzylokarbamoiloadamantan z ilościową wydajnością w postaci białego ciała stałego.
Do mieszaniny 3-[[tert-butyloamino)karbonyl]oksy-1-benzylo-karbonyloadamantanu (1,50 g, 3,75 mmol) i 10% palladu na węglu (400 mg) w etanolu (150 cm3) w kolbie Parra do uwodorniania o pojemności 1 dm3 wprowadzono wodór (3,5 kg/cm2 , 50 psi). Następnie tę mętną czarną mieszaninę wstrząsa się przez 24 godz. Potem tę mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit dla usunięcia katalizatora palladowego i zatęża (wyparka obrotowa/pompa), uzyskując 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantan z wydajnością 99% w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 4-[[[(metoksyfenylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie w równoważnik izocyjanianu 4-metoksyfenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[(fenyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem, że w drugim etapie równoważnik izocyjanianu fenylowego zastępuje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 2-aminoadamantan-5-olu jest taki sam, jak w przykładzie 1, z wyjątkiem, że wyjściowym materiałem jest 2-aminoadamantan zamiast 1-aminoadamantanu.
Sposób postępowania w syntezie nukleofila 3-acetoksy-1aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyjątkiem standardowego acylowania 1-benzylokarbamyloadamantan-3-olu z użyciem 1,2 równoważnika chlorku acetylu, 3,0 równoważników pirydyny, 0,1 równoważnika 4-dimetyloaminopirydyny i 1,2-dwuchloroetanu, które
PL 199 443 B1 miesza się w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Ostateczną aminę uzyskuje się w postaci gęstego oleju.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(diizopropylo)amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik chlorku diizopropylokarbamoilu zastę puje izocyjanian tertbutylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dwuchloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 85°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci szarego ciała stałego.
Sposób postępowania w syntezie 3-[[[(cykloheksylo)-amino]karbonyl]oksy]-1-aminoadamantanu stanowi zasadniczo sposób postępowania jak dla 3-[[(tert-butyloamino)karbonyl]oksy]-1-arminoadamantanu z wyją tkiem, ż e w drugim etapie równoważ nik izocyjanianu cykloheksylowego zastę puje izocyjanian tert-butylowy, jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan zamiast chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 18 godzin. Ostatecznie pośrednią aminę uzyskuje się w postaci gęstego, klarownego oleju.
Sposób postępowania przy wytwarzaniu 3-etoksy-1-adamantyloaminy (klarowny olej) jest taki sam, jak w przypadku 3-metoksy-1-adamantyloaminy, z wyjątkiem, że zamiast jodku metylowego stosuje się jodek etylowy (1,3 równoważnika).
Przykład kompozycji
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg czynnego składnika, np. (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyny, można wytwarzać w następujący sposób:
Skład (na 10000 tabletek)
Czynny składnik 500,0 g
Laktoza 500,0 g
Skrobia ziemniaczana 352,0 g
Żelatyna 8,0 g
Talk 60,0 g
Stearynian magnezowy 10,0 g
Krzemionka (mocno rozdrobniona) 20,0 g
Etanol stosownie do zapotrzebowania
Czynny składnik miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszaninę tę zwilża się
z uż yciem alkoholowego roztworu ż elatyny i granuluje z uż yciem sita. Po wyschnię ciu dodaje się i miesza pozostałą ilość skrobi ziemniaczanej, talk, stearynian magnezowy i mocno rozdrobnioną krzemionkę, i mieszaninę tę sprasowuje się wytwarzając tabletki, każdą o masie 145,0 mg i zawartości czynnego składnika 50,0 mg; w razie potrzeby tabletki mogą być zaopatrzone w nacięcia do łamania dla dokładniejszego dobrania dawki.

Claims (8)

1. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa o wzorze (IA) lub (IB) w których
R' oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla lub grupę
R4R5N-CO-O-, w której R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród
PL 199 443 B1 grupy alkilowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 7 atomów węgla, halogenu i grupy trifluorometylowej, przy czym R4 dodatkowo oznacza wodór; lub R4 i R5, razem oznaczają grupę alkilenową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zaś R oznacza wodór;
lub R' i R, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
2. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana z grupy złożonej z:
(S)-1-[[(3,5-dimetylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-etylo-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-metoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[(t-butyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(4-metoksyfenylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[(3-[[(fenyloamino)karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(5-hydroksy-2-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[(3-acetyloksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(diizopropylo)amino]amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, (S)-1-[[[3-[[[(cykloheksylo)amino]karbonylo]oksy]-1-adamantylo]amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, oraz (S)-1-[[(3-etoksy-1-adamantylo)amino]acetylo]-2-cyjano-pirolidyny, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych każdego z tych związków z kwasem.
3. N-podstawiona pochodna 2-cyjanopirolidynowa według zastrz. 1, znamienny tym, że jest (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjano-pirolidyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
4. Związek określony w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem do zastosowania jako lek.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy peptydaza dipeptydylowa IV, wybranych spośród cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości, stanów po przeszczepie allogenicznym i osteoporozy wywołanej niedoborem kalcytoniny, do wywoływania efektu uspokajającego lub przeciwlękowego, do łagodzenia zmian katabolicznych po zabiegu chirurgicznym i hormonalnej reakcji na stres lub do obniżania śmiertelności lub powikłań po zawale.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinoniezależnej.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się do zapobiegania lub leczenia otyłości.
PL348043A 1998-12-10 1999-12-09 N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL199443B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20906898A 1998-12-10 1998-12-10
PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) 1998-12-10 1999-12-09 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348043A1 PL348043A1 (en) 2002-05-06
PL199443B1 true PL199443B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=22777194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348043A PL199443B1 (pl) 1998-12-10 1999-12-09 N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6166063A (pl)
EP (1) EP1137635B1 (pl)
JP (2) JP3681110B2 (pl)
KR (2) KR20050047561A (pl)
CN (1) CN1160330C (pl)
AR (1) AR023719A1 (pl)
AT (1) ATE307112T1 (pl)
BR (1) BRPI9915985B8 (pl)
CA (1) CA2350609C (pl)
CO (1) CO5150173A1 (pl)
CY (3) CY1105355T1 (pl)
CZ (1) CZ299151B6 (pl)
DE (3) DE69927844T2 (pl)
DK (1) DK1137635T3 (pl)
ES (1) ES2251847T3 (pl)
FR (1) FR08C0005I2 (pl)
HK (1) HK1040394B (pl)
HU (1) HU226769B1 (pl)
ID (1) ID28796A (pl)
IL (2) IL143091A0 (pl)
LU (2) LU91409I2 (pl)
MY (1) MY123244A (pl)
NL (2) NL300333I2 (pl)
NO (3) NO318741B1 (pl)
NZ (1) NZ511935A (pl)
PE (1) PE20001317A1 (pl)
PL (1) PL199443B1 (pl)
RU (1) RU2251544C2 (pl)
SK (1) SK286635B6 (pl)
TR (1) TR200101478T2 (pl)
TW (1) TW509674B (pl)
UY (1) UY25843A1 (pl)
WO (1) WO2000034241A1 (pl)
ZA (1) ZA200104581B (pl)

Families Citing this family (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1113804A2 (en) * 1998-09-17 2001-07-11 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
RU2264811C2 (ru) * 1999-12-23 2005-11-27 Новартис Аг Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP2003520849A (ja) * 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US7371721B2 (en) * 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US20080249016A1 (en) * 2000-09-18 2008-10-09 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders
US20070135345A1 (en) * 2000-09-18 2007-06-14 Henriksen Dennis B Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
DK1325910T3 (da) * 2000-10-06 2008-11-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Aliphatiske nitrogenholdige femleddede ringforbindelser
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
AU2002310465B2 (en) 2001-06-20 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7196201B2 (en) 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
PL367527A1 (pl) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirolidyny jako inhibitory peptydazy dipeptydylowej
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6709651B2 (en) * 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20050042614A1 (en) * 2001-10-31 2005-02-24 Hughes Thomas Edward Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf-1 gene
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
CN1324015C (zh) 2002-02-13 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶－和嘧啶－衍生物
PL372488A1 (pl) 2002-02-13 2005-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne pirydyny i chinoliny
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
US7307164B2 (en) * 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE60326232D1 (de) * 2002-06-03 2009-04-02 Novartis Ag Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
JPWO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
JP4530852B2 (ja) 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4712387B2 (ja) * 2002-09-19 2011-06-29 アボット・ラボラトリーズ ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ（ｄｐｐ−ｉｖ）阻害薬としての医薬組成物
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4352001B2 (ja) * 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
RU2005117383A (ru) 2002-11-07 2006-01-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2513684A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
PE20050021A1 (es) * 2003-04-16 2005-03-15 Novartis Ag Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2524531A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck And Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1635818B1 (en) 2003-06-06 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1638950A4 (en) 2003-06-17 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme CYCLOHEXYLGLYCIN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASEINHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BZW. PREVENTION OF DIABETES
ES2355105T3 (es) 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP2007500704A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ−阻害剤としてのヘキサヒドロジアゼピノン
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790736B2 (en) 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20050948A1 (es) * 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
JP2007509898A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
CN1870990A (zh) * 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7674913B2 (en) * 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
RU2385723C2 (ru) * 2003-11-17 2010-04-10 Новартис Аг Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv
CN1905876B (zh) * 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
NZ578743A (en) * 2004-01-20 2011-04-29 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CN101684089A (zh) * 2004-02-05 2010-03-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7560569B2 (en) * 2004-02-18 2009-07-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Bicycloamide derivative
JP2007523122A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7687504B2 (en) * 2004-03-09 2010-03-30 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
AU2005241056A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564884A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
PE20060652A1 (es) * 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
WO2006040625A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1807066A1 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1831165A1 (en) 2004-12-20 2007-09-12 F. Hoffmann-Roche AG 4-aminopiperidine derivatives
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1888101B1 (en) 2005-06-06 2012-03-21 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2006134613A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Novel 5-substituted indole derivatives as dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) inhibitors
CN101222919A (zh) * 2005-07-12 2008-07-16 诺瓦提斯公司 Dpp-ⅳ抑制剂与大麻素受体-1（cb1）拮抗物的组合
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2008107873A (ru) * 2005-08-04 2009-09-10 Новартис АГ (CH) Новые соединения
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
US20090054314A1 (en) * 2005-10-07 2009-02-26 Antonio Cruz Combined use of DPP-IV inhibitors and gastrin compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007238522A1 (en) * 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
WO2007102286A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101448785B (zh) * 2006-04-03 2013-03-27 麦兰实验室有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CA2682846C (en) * 2006-04-03 2015-05-12 Matrix Laboratories Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2618488C (en) 2006-04-11 2010-07-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
WO2007139941A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for treatment of congestive heart failure
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
AR062760A1 (es) * 2006-09-13 2008-12-03 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidilpetidasa
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20080167479A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-10 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
EP2123636B1 (en) 2007-03-22 2012-03-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
DE102007022007A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Schebo Biotech Ag Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes
WO2008149346A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Enhanced sensitivity polymerase chain reactions
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RU2569749C2 (ru) * 2007-08-17 2015-11-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US20090082420A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched vildagliptin
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
US8252751B2 (en) 2007-11-30 2012-08-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2008334444B2 (en) * 2007-12-12 2011-12-15 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase I inhibitors
AU2008341352B2 (en) 2007-12-21 2013-08-01 Lg Chem, Ltd. Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155309A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyanopyrrolidine derivatives
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
CA2733778A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CZ2008512A3 (cs) * 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CN102850330B (zh) * 2008-09-23 2014-10-15 成都地奥制药集团有限公司 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
JP2012514630A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
JP2012526093A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換１−シアノエチルヘテロシクリルカルボキサミド化合物７５０
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
PT2429995E (pt) 2009-05-15 2014-04-30 Novartis Ag Arilpiridinas como inibidores de aldosterona sintase
MA33364B1 (fr) 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
MX2011012628A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina.
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
SI2459531T1 (sl) * 2009-07-31 2020-02-28 Krka, D.D., Novo Mesto Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
MX2012002274A (es) 2009-09-03 2012-09-07 Bioenergenix Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask.
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CA2774015A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Cerulean Pharma Inc. A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof
HUP0900638A2 (en) 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
CA2774573A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011063421A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
EP2518051A4 (en) 2009-12-22 2013-10-16 Shionogi & Co ADAMANTANAMINE DERIVATIVE
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
CN101798270B (zh) * 2010-02-25 2013-04-17 东华大学 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN101870671B (zh) * 2010-06-11 2012-06-27 漆又毛 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
WO2012020724A1 (ja) * 2010-08-09 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
CA2825456C (en) 2011-01-31 2016-01-05 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
AU2012223232B2 (en) 2011-03-02 2017-05-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ITMI20112224A1 (it) 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102617434B (zh) * 2012-03-29 2014-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
WO2013179300A2 (en) * 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
HRP20180958T1 (hr) 2013-02-14 2018-07-27 Novartis Ag Supstituirani derivati bisfenolbutanfosfonske kiseline kao inhibitori za nep (neutralnu endopeptidazu)
IN2013MU01468A (pl) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
MX2015016403A (es) 2013-05-30 2016-04-11 Cadila Healthcare Ltd Proceso para la preparacion de pirroles que tienen actividad hipolipidemica e hipocolesterolemica.
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
EA201690278A1 (ru) 2013-07-25 2016-06-30 Новартис Аг Циклические полипептиды для лечения сердечной недостаточности
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
JP2016527249A (ja) 2013-07-25 2016-09-08 ノバルティス アーゲー 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート
IN2013MU02905A (pl) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
MX2016005995A (es) 2013-11-05 2016-08-17 Ben-Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de diabetes y complicaciones de la enfermedad derivadas de la misma.
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US20170014380A1 (en) 2014-03-06 2017-01-19 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptin Formulation Process Under Inert Gas Atmosphere
CN103992257B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN105439873A (zh) * 2014-08-20 2016-03-30 天津药物研究院 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN105884669B (zh) * 2014-09-15 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN104529857B (zh) * 2015-01-13 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN104761456B (zh) * 2015-03-10 2020-04-10 上海威智医药科技有限公司 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN104817482B (zh) * 2015-03-17 2017-05-10 宁波百思佳医药科技有限公司 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
RU2706706C1 (ru) 2015-12-28 2019-11-20 Вокхардт Лимитед Пероральная осмотическая фармацевтическая композиция вилдаглиптина
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
DE102016116130A1 (de) 2016-08-30 2018-03-01 Universität Bielefeld Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile
PL3512505T3 (pl) 2016-09-16 2023-08-07 Galenicum Health S.L.U. Farmaceutyczne kompozycje wildagliptyny
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113527167B (zh) * 2020-04-14 2024-01-19 威智医药股份有限公司 一种维格列汀的生产方法
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
JP2024504328A (ja) * 2021-01-21 2024-01-31 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 肺疾患の治療のための肺胞２型細胞増殖の小分子調節因子
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
WO2024241229A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE158109C (pl) *
DE296075C (pl) *
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
DK0528858T3 (da) * 1990-04-14 1997-07-28 Univ Tufts Med Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DK0610317T3 (da) * 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
CZ134296A3 (en) * 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2719049B1 (fr) * 1994-04-22 1996-06-14 Pasteur Institut Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU8377398A (en) * 1997-06-27 1999-01-19 Penn State Research Foundation, The Methods and tissue culture media for inducing somatic embryogenesis, (agrobacterium)-mediated transformation and efficient regeneration of cacao plants
CA2319195A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
JP2003190202A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Yoshinobu Sekizawa 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着
JP2005528955A (ja) * 2002-06-08 2005-09-29 トムソン，イアン，ロバート 薬剤・健康増進剤投与装置

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000034241A1 (en) 2000-06-15
EP1137635B1 (en) 2005-10-19
PE20001317A1 (es) 2000-12-13
CA2350609C (en) 2008-09-02
NL300333I1 (nl) 2008-03-03
AR023719A1 (es) 2002-09-04
LU91409I2 (fr) 2008-03-17
TR200101478T2 (tr) 2001-10-22
JP2005112864A (ja) 2005-04-28
AU1658000A (en) 2000-06-26
CY2008011I2 (el) 2012-01-25
IL143091A (en) 2006-07-05
DE69927844T2 (de) 2006-07-27
CY2008002I1 (el) 2009-11-04
CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
LU91435I2 (fr) 2008-07-09
NL300345I1 (nl) 2008-07-01
BR9915985A (pt) 2001-09-04
CA2350609A1 (en) 2000-06-15
IL143091A0 (en) 2002-04-21
DK1137635T3 (da) 2006-02-13
NL300333I2 (nl) 2008-05-01
HU226769B1 (en) 2009-09-28
JP2002531547A (ja) 2002-09-24
NZ511935A (en) 2003-11-28
RU2251544C2 (ru) 2005-05-10
CN1329593A (zh) 2002-01-02
HK1040394A1 (en) 2002-06-07
CO5150173A1 (es) 2002-04-29
CY1105355T1 (el) 2010-03-03
SK286635B6 (sk) 2009-02-05
ES2251847T3 (es) 2006-05-01
UY25843A1 (es) 2001-08-27
DE122008000017I1 (de) 2008-08-07
NO318741B1 (no) 2005-05-02
CZ299151B6 (cs) 2008-05-07
NO2008001I1 (no) 2008-02-18
NO20012853D0 (no) 2001-06-08
NO2008004I1 (no) 2008-06-02
ATE307112T1 (de) 2005-11-15
FR08C0005I1 (pl) 2008-03-21
DE122008000007I1 (de) 2008-04-17
HUP0104495A2 (hu) 2002-04-29
BR9915985B1 (pt) 2014-03-18
ZA200104581B (en) 2002-05-22
CN1160330C (zh) 2004-08-04
TW509674B (en) 2002-11-11
MY123244A (en) 2006-05-31
PL348043A1 (en) 2002-05-06
BRPI9915985B8 (pt) 2021-05-25
NO2008001I2 (pl) 2010-09-27
CY2008011I1 (el) 2012-01-25
ID28796A (id) 2001-07-05
FR08C0005I2 (fr) 2009-01-15
HK1040394B (en) 2006-09-15
NO20012853L (no) 2001-08-07
KR20010080740A (ko) 2001-08-22
US6166063A (en) 2000-12-26
DE69927844D1 (de) 2006-03-02
LU91409I9 (pl) 2019-01-02
JP3681110B2 (ja) 2005-08-10
HUP0104495A3 (en) 2002-11-28
EP1137635A1 (en) 2001-10-04
KR20050047561A (ko) 2005-05-20
KR100509311B1 (ko) 2005-08-23
AU759773B2 (en) 2003-05-01
CY2008002I2 (el) 2009-11-04
SK7892001A3 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199443B1 (pl) N-podstawione 2-cyjanopirolidynowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
RU2180901C2 (ru) N-замещенные 2-цианопирролидины
US6617340B1 (en) N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP0638564B1 (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, process for producing the same, and use thereof
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HK1022149B (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines