JP2023536346A - シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置 - Google Patents

シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置 Download PDF

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Abstract

対象における卵巣癌の処置に使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。この使用は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせたものである。対象は、当該使用前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある。一実施形態では、カンプトテシンに対するシクロデキストリン含有ポリマーのコンジュゲートであるＣＲＬＸ－１０１をオラパリブと組み合わせて使用する。

Description

本出願は、癌の処置に関する。本出願は、より具体的には、必ずしも排他的ではないが、白金系化学療法剤を含む治療を以前に受けたことがある患者における進行性卵巣癌の処置に関する。
背景
世界中で毎年およそ３００，０００人が新たに卵巣癌と診断され、この疾患によりおよそ１８５，０００人が死亡している。上皮性卵巣癌は全卵巣悪性腫瘍のおよそ９０％を構成し、５０％が６５歳を超える女性に発生し、進行性疾患の５年生存率はおよそ３０％である。卵巣癌の無増悪生存率および全生存率は両方とも、患者の疾患が再発するにつれて低下し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の中央値は、３回目に再燃した患者ではそれぞれ５．６ヶ月および８．９ヶ月であり、５回目の再燃ではそれぞれ４．１ヶ月および５ヶ月に低下する。
診断は通常、進行期（ステージＩＩＩまたはＩＶ）であり、第一選択処置（誘導）は、典型的には減量手術および静脈内または腹腔内白金ベースの併用化学療法を含む。
患者の８０％超が、二次処置を必要とする疾患再発を経験するであろう。第一選択の白金に基づく誘導の停止後６ヶ月を超えて疾患が再発する患者には、白金または白金含有の組み合わせによる再処置が推奨される。導入療法の中止前（白金難治性）または導入療法の中止後６ヶ月以内（白金抵抗性）に進行する患者については、白金再曝露に対する応答の可能性が最後の白金系化学療法からの間隔の減少と共に低下するため、白金療法は推奨されない。
本出願の目的は、癌の改善された処置を提供すること、またはそうでなければ既存の処置の問題を回避および／または緩和することである。
概要
本出願の第１の態様によれば、対象における卵巣癌を処置するのに使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
該使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせたものであり、
前記対象が、当該使用の前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが提供される。
本出願の第２の態様によれば、対象において卵巣癌を処置するための方法であって、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
該対象が、白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、方法が提供される。
本出願の第３の態様によれば、対象における癌を処置するのに使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
該使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせたものであり、
癌が、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが提供される。
本出願の第４の態様によれば、対象における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
癌は、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される。
定義
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載された主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で特に指定および／または定義されない限り、本明細書の全ての技術用語および科学用語は、当業者および関連する技術分野に一般的に理解される意味を有する。例えば、本明細書において別段の指定および／または定義がない限り、癌の分野における本明細書の全ての技術用語および科学用語は、ＮＣＩ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの用語（２０２０年８月現在）に従う意味を有する。さらに、本明細書において別段の指定および／または定義がない限り、化学の分野における本明細書の全ての技術用語および科学用語は、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋ（２０２０年８月現在）に従う意味を有する。本明細書における定義は、矛盾がある場合に優先する。
本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法、機器、装置および材料を、本出願の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定することを意味しない。
本明細書で参照される全ての特許、公開特許出願および刊行物は、特に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に指示しない限り、複数の言及を含む。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「有する（ｈａｖｅ）」という用語（ならびにその派生語）は、本明細書ではオープンエンド用語として互換的に使用される。換言すれば、これらの用語の使用は、他の特定されていない要素、工程、または成分が存在し得ることを意味する。
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」という用語は、指定されていない要素、工程、または成分を除外する。
指定された値に適用される「約」という用語は、指定された値と、内容を考慮して当業者が指定された値と合理的に同様であると考えるであろう指定された値の周りの範囲の両方を含む。適切には、「約」という用語は、（当技術分野で一般的に許容され得る測定値を使用して）標準偏差内を意味すると理解されるべきである。適切には、「約」は、指定された値の＋／－１０％の範囲（指定された値の＋／－１０％の範囲等）を意味する。場合によっては、約は、指定された値（のみ）を意味する。例えば、「約９ヶ月」は、９ヶ月および８．１～９．９ヶ月、例えば８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、および９．９ヶ月を含むことが意図される。例えば、「約４８時間」は、４８時間、ならびに４３．２～５２．８時間、例えば４３．２、４４．２、４５．２、４６．２、４７．２、４８．２、４９．２、５０．２、５１．２、５２．２および５２．８時間を含むことが意図される。例えば、「約１０ｍｇ／ｍ２」は、１０ｍｇ／ｍ２ならびに９～１１ｍｇ／ｍ２、例えば９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９および１１ｍｇ／ｍ２を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「対象」（および／または「患者」）という用語は動物を指し、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図されている。適切には、対象は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー等）等の哺乳動物である。好ましくは、対象はヒトである。あるいは、対象は非霊長類（例えば、イヌ、ネコ、ラット、ウサギ、モルモット、マウス、ラクダ、ロバ、シマウマ、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、マウス等）である。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類等）、および哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業的に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
対象または患者は、０歳～９０歳、例えば１０歳およびそれを超える、必要に応じて１８歳およびそれを超える、２０歳およびそれを超える、３０歳およびそれを超える、４０歳およびそれを超える、５０歳およびそれを超える、６０歳およびそれを超える、７０歳およびそれを超える、または８０歳またはそれを超える場合がある。
「癌」という用語は、制御されないもしくは調節不全の細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および／または異所性部位での新たな成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍および血液腫瘍を含む。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性および転移性癌を更に包含する。
本出願は、進行性（ステージＩＩ、ステージＩＩＩおよび高悪性度漿液性を含む）および転移性の卵巣癌（すなわち、ステージＩＶの癌）の処置に関する。卵巣癌には、上皮卵巣癌腫、卵管癌、生殖細胞癌（例えば、奇形腫）、性索間質腫瘍（例えば、エストロゲン産生顆粒細胞腫瘍、男性化セルトリ・ライディッヒ腫瘍、アレノブラストマ）、例えば局所進行性または転移性卵巣癌、小児卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、高悪性度漿液性または類内膜性卵巣癌、原発性腹膜癌、卵管癌（またはそれらの組み合わせ）等が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
「処置する」、「処置すること」、「処置」、「治療」等の用語は全て、疾患、障害、または状態（例えば卵巣癌）に関連する少なくとも１つの測定可能な身体パラメータ（例えば、症状）の安定化、改善、または逆転を指すことを意図している。これらの用語はまた、退縮を引き起こすこと、進行を予防すること（例えば、現在の状態を維持する）、または癌の進行を少なくとも遅らせることを指す。適切には、これらの用語は、癌に関連する１またはそれを超える身体的パラメータの発生もしくは発症、または持続時間の短縮の緩和または予防を指す。発症もしくは発症の予防、または持続期間の短縮は、対照からの逸脱を判定するために統計分析を使用して測定することができる。改善は、対象が依然として基礎疾患、障害、または症状に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患、障害、または症状に関連する１またはそれを超える身体的パラメータの根絶または減少によって達成される。適切には、これらの用語は、疾患、障害または症状の再発の予防を指す。例えば、この用語は、疾患、障害または症状を有する対象の生存の増加を指すことができる。適切には、これらの用語は、対象における疾患、障害または症状の排除を指す。
「一次治療」という用語は、患者の疾患の診断に基づいて患者に与えられる初期の処置を指す。一次療法は、患者、すなわち新たに診断された患者におけるその疾患の最初の発生に対して行われる。単独で使用される場合、一次療法は、典型的には、最も効果的な処置として認められているものである。
「第一選択療法」または「フロントライン治療」は、進行／転移状況において新たに診断された患者の初期の処置を指す。進行／転移性卵巣癌の典型的な第一選択療法としては、パクリタキセル／シスプラチン：パクリタキセル／カルボプラチン；ドセタキセル／カルボプラチン；他の組み合わせが挙げられる。更なる治療法は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．２０２０－１１ Ｍａｒｃｈ，２０２０）に概説されている。
「維持療法」という用語は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って、初期／一次治療を既に受けており、奏効（完全または部分的）を達成した患者における再燃を予防または遅延するように設計された治療レジメンを指す。上記のように、患者における再燃の予防または遅延は、対照からの逸脱を決定するために統計分析を使用して測定され得る。例えば、維持化学療法は、疾患の再発または進行の可能性を低下させるため、再燃を予防または遅延させるために寛解状態の癌（すなわち、部分奏効であろうと完全奏効であろうと、癌は処置に応答している）を有する人に行われ得る。維持療法は、対象の寿命までの延長された期間を含む任意の長さの期間にわたって提供することができる。維持療法は、初期／一次療法（例えば第一選択療法）の後に、または初期／一次療法もしくは追加療法と組み合わせて提供することができる。維持療法は、更なる治療ラインを構成しない。ＮＣＣＮ卵巣癌ガイドラインに概説されているように、例えばベバシズマブは、進行および／または忍容できない毒性まで、第一選択療法後の維持療法として使用することができる。
「サイクル」（例えば、「処置サイクル」）という用語、所与の治療ライン内の投与レジメンを指す。治療ラインは、１サイクルまたは複数サイクルを含み、各サイクルは、特定のレジメンによる治療剤（複数可）の１回または複数回投与を含む。治療ラインは、例えば、複数の２８日間サイクル（例えば、２８日間のサイクルを６回）を含み得、各サイクルは、２８サイクルにわたる特定の日に治療剤（複数可）を複数回投与することを含むレジメンを含み得る。
「応答する（ｒｅｓｐｏｎｄ）」、「応答性（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）」、「応答している（ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）」等の用語；所与の治療ライン内の「進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」）、「進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）」、「進行している（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ）」（「進行性疾患（ＰＤ）」等）等は、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．）に定義される通りであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
進行とは、基準として直径のベースライン和を使用した標的病変の直径の和における少なくとも２０％の増加（少なくとも５ｍｍの絶対増加と共に）、またはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で定義されるような新しい病変の出現を指す。
「客観的応答」という用語は、測定可能な応答を指し、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む。「完全奏効」または「完全寛解」という用語は、処置に応答した全ての標的病変の消失を指す。これは、必ずしも癌が「治癒」したことを意味しない。「部分応答」という用語は、処置に応答した、１またはそれを超える腫瘍もしくは病変のサイズの減少、または体内の癌の程度の減少を指す。具体的には、ＰＲは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で定義されるように、基準として直径のベースライン和を使用して、標的病変の直径の和が少なくとも３０％減少することを指す。ＣＲは、全ての標的病変の消失を指す。
安定疾患（ＳＤ）は、ＰＲに対して適格となるのに十分な減少も、ＰＤに対して適格となるのに十分な増加も示さない。具体的には、ＳＤは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で定義されるように、標的病変の直径の合計において３０％未満の減少または標的病変の直径の合計において２０％未満の増加を指す。
一部の癌は、最初は所与の治療ラインに反応するが、将来、病変が再び成長するか、または新しい病変が現れる可能性がある。癌が完全に治癒したがその後再発する場合、これは「再燃」または「再発」として知られている。
本出願の文脈では、副作用は、処置関連処置緊急有害事象（ＴＲＴＥＡＥ）と呼ばれる。全てのＴＲＴＥＡＥの重症度は、ＮＣＩ－有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０（その全内容が参照により本明細書に組み込まれる）に従って等級付けされ、重度のＴＲＴＥＡＥ／副作用は等級３以上を有する。
「治療のライン」または「化学療法のライン」という用語は、所与の処置決定（例えば、患者の症状の診断に基づいて、治癒的治療意図または維持治療意図を提供するように全体的に選択される１またはそれを超える治療）内の全てのサイクルにわたる全ての投与の組み合わせを指す。「初期療法」という用語は、癌（例えば、初期診断後）の処置における最初の治療を指す。第一選択療法は、進行／転移状況で行われる最初の処置である。患者が第一選択療法の後に進行する場合、または第一選択療法が重度の副作用を生じる場合、第二選択療法が提供され、続いてその患者が再び進行する場合（または重度の副作用を有する場合）、第三選択療法が提供され得る。第一選択療法が癌（ＰＲまたはＣＲ）を完全にまたは部分的に解決する場合、維持療法を用いて再発を予防もしくは遅延させるか、または疾患の再燃もしくは進行の可能性を低下させることができる。維持療法は、更なる治療ラインを構成しない。あるいは、第一選択療法が持続的応答を誘発せず（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ）、患者が最終的に進行性疾患（ＰＤ）を有する場合、またはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準内に応答がない（すなわち、ＰＤ）場合、または重篤な副作用を生じる場合、第二選択療法として、応答を誘発する意図で代替の化学療法剤または薬剤の組み合わせを患者に提供することができる。第一選択療法は、適切には減量手術と、それに続く白金系化学療法剤による治療とを含む。
異なる治療ライン間の変更は、患者と医師との間の通信がきっかけとなり得る。例えば、患者は、副作用が深刻になっており、したがって新しい治療決定／治療方針が必要であることを示すことができる。あるいは、癌進行の測定は、治療ラインが無効であり、したがって新しい治療決定／治療ラインが必要であることを示し得る。
「化学療法剤」という用語は、癌を処置するために使用することができる任意の薬剤を意味し、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ損傷修復経路阻害剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、減量剤、標的抗癌剤および癌ワクチンが含まれるが、これらに限定されない。
本出願の文脈において、「当該使用の前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けた」患者は、本開示によって現在処置されているのと同じ症状を処置するために、患者に白金系化学療法剤（例えばカルボプラチン、オキサリプラチンおよび／またはシスプラチン）が以前に投与されたことがあることを意味する。典型的には、白金系化学療法剤は、所与の治療ラインにおいて（例えば、第一選択療法において）１またはそれを超える更なる薬剤と一緒に投与される。白金系化学療法剤の以前の投与は、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートとポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤との併用療法による処置を現在受けている疾患、障害、もしくは症状（例えば、卵巣癌）を解消するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータを少なくとも改善または逆転させることを意図していたであろう。換言すれば、患者は、白金系化学療法剤が以前に処方されたのと同じ疾患、障害、または症状の処置を現在受けている。適切には、白金系化学療法剤は、本出願の主題である併用療法の開始の約５年以内、例えば約４年以内、例えば約３年以内、例えば約２年以内、例えば約１年以内、例えば約６ヶ月以内に投与されていてもよい。
患者は、例えば、癌の処置のために白金系の第１次化学療法を受けたことがあるが、その癌が戻った可能性がある（すなわち、患者は再燃した可能性がある）。あるいは、患者は、癌の処置のために白金ベースの第一選択療法を受けていてもよく、これは癌の意図した退縮をもたらすことができなかった可能性がある（すなわち、癌は、白金系化学療法剤に対して安定、難治性または抵抗性であり得る）。患者は、白金抵抗性または白金難治性であり得る。
したがって、以前の治療の一部を形成する白金系化学療法剤は、以前に、異なる治療ラインで、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートＰＡＲＰ阻害剤併用療法に対して投与されている。
「白金系化学療法剤」は、白金含有化合物とも称される。白金含有化合物としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンが挙げられる。卵巣癌の処置に典型的に使用される白金含有化合物には、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチンが含まれる。一般的に言えば、カルボプラチンは、第一選択療法のための好ましい白金系化学療法剤である。オキサリプラチンは再発性卵巣癌に使用され得るが、シスプラチンは白金感受性卵巣癌の処置に使用され得る。
理論に拘束されることを望むものではないが、白金含有化学療法剤はＤＮＡの架橋（例えば、単付加物、鎖間架橋、鎖内架橋またはＤＮＡタンパク質架橋として）を引き起こすことができると理解される。癌細胞では、架橋ＤＮＡはＤＮＡの修復および／または合成を阻害する。シスプラチンは、最初に発見された白金含有化合物であり、１９７８年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって最初に承認された。カルボプラチンは１９８０年に導入され、典型的には卵巣癌の処置においてシスプラチンよりも副作用が少ない。
患者は、本出願による処置を行う前に、白金系化学療法剤を含む２つ以上の治療ラインを受けていてもよい。例えば、患者は、本出願による治療を行う前に、２、３、４、５またはそれを超える種類のそのような処置を受けていてもよい。
「白金難治性」癌という用語は、癌が、白金系化学療法による処置開始から（例えば約１～３ヶ月）約３ヶ月で（白金系化学療法の初回用量から）適切に測定して、白金系化学療法による処置中に進行したことを意味する。
「白金抵抗性」癌という用語は、癌が、白金系化学療法を受けた後に進行していることを意味し、適切には白金系化学療法の最終用量から約６ヶ月以内（例えば約１～６ヶ月）に測定される。
「白金感受性」癌は、白金系化学療法を受けた後に癌が進行していないことを意味し、適切には白金系化学療法の最終用量から約１２ヶ月以内（例えば約７ヶ月～１２ヶ月）に測定される。「部分白金感受性」癌という用語は、癌患者が（白金系化学療法の最終用量から）約６ヶ月以内に白金系化学療法を受けた後に進行していないことを意味する。換言すれば、白金感受性または部分的に白金感受性の患者は、白金難治性または白金抵抗性ではない。
「生存率」という用語は、生存している患者を指し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を含む。適切には、生存はカプラン・マイヤー（ＫＭ）法によって推定される。生存率の差は、層別化ログランク検定を使用して計算することができる。
「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」という用語は、処置（またはランダム化）から最初の疾患進行または死亡のいずれか早い方までの時間を指す。それは、例えば、処置の開始または最初の診断からの癌の再発なしに、患者が生存したままである時間であり得る。好適には、無増悪生存をＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって評定する。
「全生存期間」という用語は、処置の開始からまたは（進行に関係なく）最初の診断から規定の期間生存している患者を指す。
「未経験（ｎａｉｖｅ）」（という用語）（例えばＰＡＲＰ阻害剤未経験）は、癌患者が以前に特定の治療（例えば、癌患者は、ＰＡＲＰ阻害剤に基づく治療を以前に受けたことがない）を受けたことがないことを意味する。
本出願の意味の範囲内で治療の投与に適用される「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）」、「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」等の用語は、同じ経路および同時にまたは実質的に同時に少なくとも２つの活性成分を投与することを意味する。
本出願の意味の範囲内で治療の投与に適用される「別個の」、「別個に」等の用語は、異なる経路によって同時にまたは実質的に同時に少なくとも２つの活性成分を投与することを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に同じ時間」という用語は、適切には、同日内の投与を指す。
本出願の意味の範囲内で治療の投与に適用される「逐次的」、「逐次的に」等の用語は、異なる時間に少なくとも２つの活性成分を投与することを意味し、少なくとも２つの活性成分の投与経路は同一または異なる。より具体的には、一方の有効成分の全投与を他方または他の有効成分の投与開始前に行う投与方法を意味する。したがって、他の活性成分（複数可）を投与する前に、活性成分の１つを数ヶ月にわたって投与することが可能である。この場合、同時処置はない。数週間にわたる各活性成分の交互投与も想定され得る。
「体表面積」（ＢＳＡ；典型的にはｍ２で測定される）という用語は、動物（例えば、ヒト）の体の計算された表面積を指す。本明細書における特定の治療剤（例えば、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート）の投与量は、体表面積の単位当たりの特定の重量量の治療剤に基づき得る。これは、Ｄｕ Ｂｏｉｓの式を使用して適切に計算される。
ＢＳＡが体表面積である場合、Ｗはキログラム単位の対象の体重であり、Ｈはセンチメートル単位の身長である。
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ等のトポイソメラーゼ酵素の作用を阻害する化学化合物のクラスである。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２等のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の作用を阻害する化学化合物のクラスである。
「担体」という用語は、任意の賦形剤、緩衝剤、希釈剤、充填剤、安定剤、可溶化剤、油、脂質ミクロスフェア、または脂質小胞、リポソーム、または医薬製剤での使用に適した当技術分野で周知の他の材料を指す。
「賦形剤」という用語は、対象への活性薬剤の投与を補助する物質を指す。医薬賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料および着色料が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他の賦形剤が有用であり得ることを認識するであろう。担体または賦形剤の特性は、特定の用途のための投与経路に依存することが理解されよう。
「薬学的に許容され得る担体」という用語は、レシピエント対象と適合性である材料、例えば非毒性材料を指す。薬学的に許容され得る担体は、薬剤の活性を停止させることなく活性薬剤を標的部位に送達するのに適し得る。担体に関連する毒性または有害作用がある場合、それは好ましくは、活性薬剤の意図された使用に対する合理的なリスク利益比に見合っている。適切には、担体は、米国および薬物投与によって調製される不活性成分ガイドに含まれる。
「塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、例えば、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）、および第４級アンモニウムイオンから誘導することができる。薬学的に許容され得る塩は実質的に非毒性であると理解される。
「有効量」、「有効な量」、「治療有効量」等の用語は、対象において所望の生物学的または医学的応答を誘発する活性薬剤、成分または成分の量を指す。治療有効量は経験的に決定することができ、述べられた目的に基づいて日常的な問題である。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイを使用して、投与量範囲を知らせることができる。有効用量の選択はまた、例えば、処置または予防される疾患、関与する症状、対象の体表面積および／または対象の体重、年齢、性別および当業者に公知の他の因子の考慮に基づいて当業者によって知らされ得る（例えば、臨床試験によって決定される場合）。製剤に使用される正確な用量はまた、投与経路および疾患の重症度に依存し、施術者の判断および各対象の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。「有効量」の例は、疾患、障害または状態の処置または症状の軽減に寄与するのに十分な量である。
「アルキル」という用語は、完全飽和炭化水素基を含む置換または非置換の直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基の炭素数は１～２０個であってもよい。アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」または同様の呼称で指定され得る。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１またはそれを超える二重結合を含む上記に定義されるアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１またはそれを超える三重結合を含む上記に定義されるアルキル基を指す。
「アルコキシ」という用語は、Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である式－ＯＲを指す。例えば、アルコキシには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
「アリール」という用語は、置換または非置換の炭素環式単環式または多環式芳香環系（縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、Ｃ６～Ｃ１４、Ｃ６～Ｃ１０またはＣ６等、様々であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、１またはそれを超えるヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）を有する置換または非置換の単環式または多環式芳香族環系を指す。ヘテロ原子とは、窒素、酸素、硫黄等の炭素以外の元素である。ヘテロアリール基の環（複数可）内の原子の数は変化し得る。ヘテロアリール基は、環（複数可）に４～１４個の原子、環（複数可）に５～１０個の原子、または環（複数可）に５～６個の原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環等の２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）等の周期表の第１７族の任意の原子を指す。
「アシル」という用語は、カルボニル基を介して結合した水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを指す。
ある基が「必要に応じて置換る」と記載されるときはいつでも、その基は、置換されていないか、または示された１またはそれを超える置換基で置換されている。適切な基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、重水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、１置換アミノ基および２置換アミノ基から個別に独立して選択される。
「保護基」および「保護基」等の用語は、分子が望ましくない化学反応を受けるのを防ぐために分子の残りの部分に付着している任意の原子または原子群（すなわち部分）を指す。適切な保護基部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３（これらは両方とも、適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。
本明細書に記載のシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与量は、コンジュゲートのｍｇとは対照的に、カンプトテシンのｍｇで表される。ここで、所与のシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの残部にコンジュゲートされた複数のカンプトテシン単位が存在し得ることが理解されるであろう。例えば、ＣＲＬＸ－１０１は、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの残りの部分にコンジュゲートした２つのカンプトテシン単位を含む。
「ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）」、「ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」等の用語は、直径約１～１，０００ｎｍ、例えば約１０～３００ｎｍ、例えば約２０～２８０、約３０～２５０、約４０～２００、約２０～１５０、約３０～１００、約２０～８０、約３０～７０、約４０～６０または約４０～５０ｎｍのサイズの粒子である。粒子は、直径が約５０～６０ｎｍ、約２０～６０ｎｍ、約３０～６０ｎｍ、約３５～５５ｎｍ、約３５～５０ｎｍまたは約３５～４５ｎｍであってもよい。好ましくは、ナノ粒子は約１０～５０ｎｍである。ナノ粒子は、ほぼ球形または球形様の形状であり得る。ナノ粒子サイズは、適切には数平均であり、動的光散乱（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ９０を用いて、）を使用して、例えばＩＳＯ ２２４１２：２０１７に従って決定される。多分散性は、同じ技術および装置を使用して測定することができる。
分子量は、適切には数平均であり、ＩＳＯ １６０１４－１：２０１９等による屈折率検出を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）によって決定される。
ゼータ電位は、ＩＳＯ １３０９９：２０１２等に従って、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ９０を使用して適切に測定することができる。
オラパリブ（ｌｙｎｐａｒｚａ）は、４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンである。オラパリブは、以下の構造を有する：
ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）は、２－［（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドである。ベリパリブは、構造：
ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ）は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドである。ニラパリブは、以下の構造を有する：
ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ）は、６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノエチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシク［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－９－オンである。ルカパリブは、以下の構造を有する：
タラゾパリブ（タルツェンナ）は、（１１Ｓ，１２Ｒ）－７－フルオロ－１１－（４－フルオロフェニル）－１２－（２－メチル－１，２，４トリアゾール－３－イル）－２，３，１０－トリアザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ－１，５（１３）、６，８－テトラエン－４－オンである。タラゾパリブは、以下の構造を有する：
オラパリブベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよび／またはタラゾパリブは、薬学的に許容され得る塩として提供され得る。
特に定義されない限り、以下の略語が適用される。
（発明を実施するための形態）
詳細な説明
本出願の第１の態様によれば、対象における卵巣癌を処置するのに使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
該使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせたものであり、
前記対象が、当該使用の前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが提供される。
本出願の第２の態様によれば、対象において卵巣癌を処置するための方法であって、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
該対象が、白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、方法が提供される。
トポイソメラーゼは、ＤＮＡ構造の調節に関与している。化学療法の状況では、理論に拘束されることを望むものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤は、ゲノムの完全性を損なう一本鎖および二本鎖の切断を生成することが理解される（例えば、細胞周期のライゲーション段階を遮断することによって）。これらの切断の導入は、その後、アポトーシスおよび細胞死をもたらす。
ＰＡＲＰ阻害剤は、（酵素機能の遮断を介した）塩基除去修復の阻害およびＰＡＲＰの捕捉を含む、いくつかの作用機序を有する。これらの機構は、ＤＮＡ複製フォークの失速および崩壊後に二本鎖切断の誘導をもたらす。承認される最初のＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブは、現在、ＥＭＡおよびＦＤＡによって、様々な癌を有する患者の維持処置のための単剤療法として認可されている。
ＰＡＲＰ阻害剤は、化学療法によって引き起こされる損傷の修復に部分的に関与する塩基除去修復を妨害するため（上記のトポイソメラーゼ阻害剤等）、ＰＡＲＰ阻害剤の添加は、組み合わせて使用される場合、これらの化学療法の作用を増強することができる。
しかしながら、同様の併用療法の研究では、有意な用量制限血液学的有害作用が明らかにされており、最大耐量は治療量以下の効果をもたらす。トポイソメラーゼ阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤ＤＤＲｉの毒性の重複は、重大な課題を提示する。
化学療法の治療域を改善する１つの方法は、ＤＮＡ損傷剤を腫瘍に標的化することおよび／または骨髄コンパートメントを回避することを試みることである。ナノ粒子は、薬物溶解度を増加させ、生体内分布を濃縮することによって、新生物剤の薬物動態特性および薬力学特性を向上させるように設計されている。使用されているナノ粒子技術の成功例としては、ドキソルビシン、パクリタキセル、シタラビン、イリノテカンおよびビンクリスチンが挙げられる。シクロデキストリン系製剤は、腫瘍微小環境における優先的な蓄積を示し、潜在的により高濃度の化学療法作用／より少ないオフターゲット毒性をもたらす。
したがって、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートはナノ粒子であり得る。
ＣＲＬＸ－１０１は、薬物送達分子、すなわちペイロードカンプトテシン（ＣＰＴ）を含有するシクロデキストリン系ポリマー（ＣＤＰ）からなる治験ナノ粒子－薬物コンジュゲートであり、固形腫瘍状況での治療応答を改善し、他の化学療法剤または標的療法とより効果的に組み合わせることができる。原則として、その新規な送達様式は、ＣＲＬＸ－１０１、したがって毒性抗癌成分が正常組織と比較して腫瘍組織に優先的に蓄積することを可能にし、そのため、従来の化学療法と比較した場合、毒性／副作用が減少すると予想される。
したがって、トポイソメラーゼ阻害剤は、以下により詳細に記載されるように、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体であり得る。好ましくは、トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下により完全に記載されるＣＲＬＸ－１０１である。
理論に拘束されることを望むものではないが、ＣＲＬＸ－１０１は、トポー１阻害剤で従来観察されていた毒性を低減しながら抗腫瘍活性を増強すると理解され、したがって他のＤＮＡ損傷剤よりもＰＡＲＰ阻害剤とより組み合わせることができる。さらに、前臨床および臨床研究は、以下に示すように、ＣＲＬＸ－１０１が腫瘍において長期のＤＮＡ損傷をもたらすことを示している。
癌は、進行性または転移性（好ましくはステージＩＩＩまたはステージＩＶ）であり得る。
場合によっては、患者は、ＰＡＲＰ阻害剤（すなわち、それらはＰＡＲＰ未経験であり得る）を含む化学療法を以前に受けたことがない。使用は、対象の卵巣癌（例えば、対象は、第一選択療法として白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある）を処置するための第２次化学療法であり得る。適切には、対象は、白金系化学療法剤に対して難治性または抵抗性である。したがって、好ましくは、使用は、対象が白金系化学療法剤に対して抵抗性である場合である。使用は、対象の卵巣癌（例えば、対象は、第一選択療法または第二選択療法として白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けている）を処置するための第３またはそれ以降の化学療法ラインであり得る。
対象は、代替実施において、ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療を以前に受けたことがあってもよい。ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療は、維持療法であり得る。ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療は、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ（好ましくは、オラパリブ、ニラパリブまたはルカパリブ）、または前述の医薬的に許容され得る塩から選択されるＰＡＲＰ阻害剤を適切に含み得る。
癌は、ＰＡＲＰベースの維持療法を開始してから約９ヶ月以内（必要に応じてで６～約９ヶ月以内）に進行していてもよい。維持療法は、当該使用前の最新の療法であり得る。一部の例において、患者は、前記使用の少なくとも約６ヶ月間、必要に応じて少なくとも約９ヶ月間、必要に応じて少なくとも約１２ヶ月間、ＰＡＲＰに基づく維持療法を受けたことがある。
対象は、白金系化学療法剤を含む化学療法後の次の療法としてＰＡＲＰ系維持療法と共に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けていてもよく、当該ＰＡＲＰ系維持療法は当該使用前のそれらの最新の治療である。
対象は、白金系化学療法剤に対して安定、難治性または抵抗性であり得る。好ましくは、対象は、白金系化学療法剤に対して安定であるかまたは抵抗性である。
特定の実施態様では、対象は、白金系化学療法剤を含む化学療法および異なる化学療法剤（必要に応じて、白金系化学療法剤）を含む少なくとも１つの他の化学療法を以前に受けたことがある。例えば、対象は、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン、必要に応じてカルボプラチンから選択される白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがあってもよい。
具体的な一実施態様では、対象は、
カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン（必要に応じてカルボプラチン）から選択される白金系化学療法剤を含む化学療法ラインと、
カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン（必要に応じてオキサリプラチン）から選択される白金系化学療法剤を含む少なくとも１つの他の化学療法ラインと、を以前に受けたことがあり、
少なくとも１つの他のラインは、同じまたは異なる白金系化学療法剤を含む。
使用は、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ（好ましくは、オラパリブ、ニラパリブまたはルカパリブ）から選択されるＰＡＲＰ阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩と組み合わせてもよい。使用には、オラパリブまたはその薬学的に許容され得る塩が好ましい。
本出願の第３の態様によれば、対象の癌を処置するのに使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが提供され、
該使用は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせたものであり、
癌は、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される。
好ましくは、癌は胃癌である。
本出願の第４の態様によれば、対象における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
癌は、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される。
好ましくは、癌は胃癌である。
代替の実施態様では、癌は、胃、結腸直腸、子宮頸部、膵臓および粘液線維肉腫から選択することができる。癌は、進行性または転移性（好ましくはステージＩＩＩまたはステージＩＶ）であり得る。
第３の態様による使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは第４の態様（代替実施態様を含む）による対象の癌を処置するための方法は、上に概説した第１および第２の態様の特徴を含み得る。
第３の態様による使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは第４の態様による対象における癌を処置するための方法は、化学療法剤：ホルモンおよび／またはステロイド；抗菌剤；膀胱炎、下痢、悪心および嘔吐等の薬剤組成物からの潜在的な副作用を軽減するための薬剤または手順；抗過敏剤；尿中排泄を増加させるおよび／または１もしくはそれを超える尿中代謝産物を中和する薬剤；止瀉剤；制吐剤；免疫抑制剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症薬；および解熱薬、例えば以下の「追加の治療剤」という見出しの下で概説されるもののいずれか、のいずれかから選択される更なる薬剤との組合せを更に含み得る。
シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート
本出願は、トポイソメラーゼ阻害剤を放出するために生物学的条件下で切断される付着を介してトポイソメラーゼ阻害剤に共有結合した水溶性生体適合性ポリマーを含む水溶性生体適合性ポリマーコンジュゲート（例えば、シクロデキストリン含有ポリマーコンジュゲート；ＣＤＰコンジュゲート）を提供する。
本明細書に記載される使用および方法において特色とされるポリマーコンジュゲートは、カンプトテシン等の生物活性剤／治療剤の溶解性および／または安定性を改善するために、薬物－薬物相互作用を減少させるために、血漿タンパク質を含む血液要素との相互作用を減少させるために、免疫原性を減少させるために、または排除するために、薬剤を代謝から保護するために、薬物放出動態を調節するために、循環時間を改善するために、薬物半減期（例えば、血清中、または腫瘍等の選択された組織中）を改善するために、毒性を軽減するために、有効性を改善するために、異なる種、民族および／または人種の対象にわたって薬物代謝を正常化するために、および／または特定の細胞もしくは組織への標的化送達を提供するために有用であり得る。
好ましくは、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。本明細書で使用される場合、「カンプトテシン誘導体」という用語は、カンプトテシン類似体およびカンプトテシンの代謝産物を含む。例えば、カンプトテシン誘導体は、以下の構造を有することができる：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、ＮＲａ ２もしくはＯＲａ、またはＳｉＲａ ３）で必要に応じて置換される）、またはＳｉＲａ ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、ＮＲａ ２、ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ ２またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａで必要に応じて置換される）であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している原子と一緒に、必要に応じて置換された５～８員環（例えば、ＮＲａ ２またはＯＲａで必要に応じて置換される）を形成してもよく、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ニトロ、ＮＲａ ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ ２、またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ＣＮまたはＮＲａ ２であるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒に、５員環または６員環を形成していてもよく（例えば、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を含む環を形成する）、
各Ｒａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つのＲａは、それらが付着している原子と一緒に、４～８員環を形成し（例えば、必要に応じてＯまたはＮＲｂを含有する）、
Ｒｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル（例えば、必要に応じてＯＲｃまたはＮＲｃ ２で置換される）であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、２つのＲｃは、それらが付着している原子と一緒に、４～８員環を形成し、
ｎ＝０または１である）。
カンプトテシン誘導体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであってもよく、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであってもよく、ｎは１である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１はＨであり得、式中、Ｒ２は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は－ＯＨであり、Ｒ４はＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１は－ＣＨ２ＣＨ３であり得、式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は
であり、Ｒ４はＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１は－ＣＨ２ＣＨ３であり得、式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＯＨであり、Ｒ４はＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり得、式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は－ＯＨであり、Ｒ４はＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり得、式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－ＯＨであり、Ｒ４は水素であり、ｎは１である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり得、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
カンプトテシンのＲ１はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり得、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、ｎは１である（存在する場合）。
カンプトテシン誘導体のＲ１は－ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨ（存在する場合）である。
カンプトテシン誘導体のＲ１およびＲ２は、それらが付着している炭素と一緒に、必要に応じて置換される環を形成していてもよい。カンプトテシン誘導体のＲ１およびＲ２は、それらが付着している炭素と一緒に置換６員環を形成する。カンプトテシン誘導体は、下記式を有し得る。
Ｒ３は、Ｒ４がフルオロであるメチルであり得る。
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素と一緒に、必要に応じて置換る環を形成してもよい。Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素と一緒に、６員複素環を形成し得る。
カンプトテシン誘導体は、下記式を有し得る。
Ｒ１は、
であり得、式中、Ｒ２は水素である。
カンプトテシン誘導体は、下記式を有し得る。
Ｒ１は、
であり得、式中、Ｒ２は水素である。
Ｒ１は、
であり得、式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はクロロであり、ｎは１である（存在する場合）。
Ｒ１は－ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）３であり得、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり得、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、ｎは０である（存在する場合）。
Ｒ１およびＲ２はＨであり得、式中、Ｒ３およびＲ４はフルオロであり、ｎは１である（存在する場合）。
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々はＨであってもよく、式中、Ｒ２はＮＨ２であり、ｎは０である（存在する場合）。
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々はＨであってもよく、式中、Ｒ２はＮＯ２であり、ｎは０である（存在する場合）。
１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤がＣＤＰ（例えば、直接またはリンカーを介して）に共有結合しているシクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが本明細書に記載される。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、直鎖または分枝シクロデキストリン含有ポリマーおよびシクロデキストリンでグラフト化されたポリマーを含む。本明細書に記載されるように修飾され得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーは、米国特許第７，２７０，８０８号、第６，５０９，３２３号、第７，０９１，１９２号、第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、第２００４０１０９８８８号および第２００７００２５９５２号に教示されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、式Ｉ：
（Ｉ）
（式中、
Ｐは、直鎖状または分枝状のポリマー鎖を表し、
ＣＤは、シクロデキストリン部分等の環状部分を表し、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、各出現について独立に、存在しなくてもよく、またはリンカー基を表してもよく、
Ｄは、各出現について独立に、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し
Ｔは、各出現について独立に、標的化リガンドまたはその前駆体を表し、
ａ、ｍ、およびｖは、各出現について独立に、１～１０の範囲の整数（好ましくは１～８、１～５、更には１～３）を表し、
ｎおよびｗは、各出現について独立に、０～約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、または更に＜５）の範囲の整数を表し、
ｂは、１～約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、または更に＜５）の範囲の整数を表し、
Ｐはシクロデキストリン部分を含むか、またはｎは少なくとも１である）によって表すことができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、必要に応じて置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「標的化リガンド」という用語は、本発明の組成物を用いてｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで受容体、細胞、および／または組織の標的化を促進し得る任意の適切な材料または物質を指す。標的化リガンドは、合成、半合成、または天然に存在し得る。標的化リガンドとして機能し得る材料または物質としては、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、ホルモン類縁体、糖タンパク質およびレクチンを含むタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、糖、単糖および多糖を含む糖類、炭水化物、小分子、ビタミン、ステロイド、ステロイド類縁体、ホルモン、補因子、生物活性剤、ならびにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸コンストラクトおよびポリヌクレオチドを含む遺伝物質が挙げられる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。他の抗癌剤の例を本明細書に記載する。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えばプレドニゾン、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。
Ｐは、ポリマー鎖を懸垂する基にグラフトされるシクロデキストリン部分とは対照的に、ポリマー鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含有し得る。したがって、式Ｉのポリマー鎖は、ｎ’単位のＵを更に含んでもよく、ｎ’は、１～約３０，０００の範囲、例えば、４～１００、４～５０、４～２５、４～１５、６～１００、６～５０、６～２５、および６～１５の整数を表し（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜２０、＜１５、＜１０、または更に＜５）、Ｕは、以下の一般式：
（式中、
ＣＤは、環状部分、例えばシクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し、
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６およびＬ７は、各出現について独立に、存在しなくてもよく、またはリンカー基を表してもよく、
ＤおよびＤ’は、各出現について独立に、同じまたは異なるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ形態（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し、
ＴおよびＴ’は、各出現について独立に、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し、
ｆおよびｙは、各出現について独立に、１～１０の範囲の整数を表し、
ｇおよびｚは、各出現について独立に、０～１０の範囲の整数を表す）の１つによって表される。
好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。好ましくは、Ｕ単位の少なくとも５０％は、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。ＣＤＰ－トポイソメラーゼコンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
Ｌ４およびＬ７はリンカー基を表し得る。
ＣＤＰは、ポリカチオン、ポリアニオン、または非イオン性ポリマーを含み得る。ポリカチオン性またはポリアニオン性ポリマーは、それぞれ正電荷または負電荷を有する少なくとも１つの部位を有する。適切には、少なくとも１つのリンカー部分および環状部分は、そのような荷電部位を含み、その結果、その部分の全ての出現は荷電部位を含む。ＣＤＰは生体適合性であることが好ましい。
ＣＤＰは、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレン）グリコール（ＰＥＧ）、ポリコハク酸無水物、ポリセバシン酸、ＰＥＧ－ホスフェート、ポリグルタメート、ポリエチレンイミン、無水マレイン酸ジビニルエーテル（ＤＩＶＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストランおよびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）等の少なくとも１つの末端ヒドロキシル基を含み、治療剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分をグラフトするための任意のペンダント基を有する多糖および他の非タンパク質生体適合性ポリマー、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル２－シアノアクリレート）、ポリ無水物およびポリオルトエステル等の生分解性、またはポリラクチド－グリコリドコポリマーおよびその誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカーボネート、ポリアルファ－アミノ酸、ポリアルキル－シアノ－アクリレート、ポリホスファゼンもしくはアシルオキシメチルポリアスパルタートおよびポリグルタミン酸コポリマー、ならびにそれらの混合物等の生分解性であり得る。好ましくは、ＣＤＰはＰＥＧを含む。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、式ＩＩ：
（式中、
Ｐは、シクロデキストリン部分（および必要に応じてＰＥＧ部分も）を含むポリマーのモノマー単位を表し、
Ｔは、各出現について独立に、標的化リガンドまたはその前駆体を表し、
Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９およびＬ１０は、各出現について独立に、存在しなくてもよく、またはリンカー基を表してもよく、
ＣＤは、各出現について独立に、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し、
Ｄは、各出現について独立に、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ形態（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し、
ｍは、各出現について独立に、１～１０の範囲の整数（好ましくは１～８、１～５、更には１～３）を表し、
ｏは、１～約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、または更に＜５）の範囲の整数を表し、
ｐ、ｎおよびｑは、各出現について独立に、０～１０（好ましくは、０～８、０～５、０～３、または更に０～約２）の範囲の整数を表し、
ＣＤおよびＤは、好ましくはそれぞれ、化合物中の少なくとも１つの位置（好ましくは、少なくとも５、１０、２５、または更には５０または１００の位置）に存在する）によって表され得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。抗癌剤の例を本明細書に記載する。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えばプレドニゾン、またはＮＳＡＩＤが挙げられる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の式：
（式中、
ＣＤは、環状部分、例えばシクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し、
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６およびＬ７は、各出現について独立に、存在しなくてもよく、またはリンカー基を表してもよく、
ＤおよびＤ’は、各出現について独立に、同じまたは異なるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）を表し、
ＴおよびＴ’は、各出現について独立に、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し、
ｆおよびｙは、各出現について独立に、１～１０の範囲の整数を表し（好ましくは１～８、１～５、または更には１～３）、
ｇおよびｚは、各出現について独立に、０～１０の範囲の整数を表し（好ましくは、０～８、０～５、０～３、または更には０～約２）、
ｈは、１～３０，０００の範囲の整数、例えば４～１００、４～５０、４～２５、４～１５、６～１００、６～５０、６～２５および６～１５（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜２０、＜１５、＜１０、または更に＜５）を表し、
ｇの少なくとも１つの存在（好ましくは、少なくとも５、１０、または少なくとも２０、５０、または１００の出現）は、０より大きい整数を表す）のいずれかで表され得る。
好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。好ましくは、ポリマー繰り返し単位の少なくとも５０％は、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
Ｌ４およびＬ７は、好ましくはリンカー基を表す。
ＣＤＰは、好ましくは、環状構造を例えば直鎖または分岐ポリマー、好ましくは直鎖ポリマーに接続するリンカー部分と交互の環状部分を含む。環状部分は、任意の適切な環状構造、例えばシクロデキストリン、クラウンエーテル（例えば、１８クラウン－６、１５クラウン－５、１２クラウン－４等）、環状オリゴペプチド（例えば、５から１０個のアミノ酸残基を含む）、クリプタンドもしくはクリプテート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド－２，１，１およびそれらの複合体）、カリックスアレーンもしくはキャビタンド、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。好ましくは、環状構造は水溶性である（または水溶性になるように修飾されている）。特定の場合において、例えば、直鎖ポリマーを調製するために、環状構造は、重合条件下で、各環状構造の正確に２つの部分がリンカー部分と反応性であるように選択され、その結果、得られたポリマーは、各タイプの部分の少なくとも４つ等の、交互に並んだ一連の環状部分およびリンカー部分を含む（または本質的にそれらからなる）。適切な二官能化環状部分には、市販されているおよび／または公開されているプロトコルを用いた調製に適している多くのものが含まれる。コンジュゲートは、少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．２５ｇ／ｍＬの濃度まで水に可溶であり得る。
したがって、本出願は、トポイソメラーゼ阻害剤の薬物送達のために設計された治療用シクロデキストリン含有ポリマー化合物の新規組成物に関する。これらのＣＤＰは、ｉｎ ｖｉｖｏで使用される場合、薬物安定性および／または溶解性を改善し、および／または毒性を低減し、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤の有効性を改善する。さらに、様々なリンカー基および／または標的化リガンドから選択することによって、ＣＤＰからのトポイソメラーゼ阻害剤放出速度を、制御された送達のために減衰させることができる。
ＣＤＰは、直鎖シクロデキストリン含有ポリマーを含んでもよく、例えば、ポリマー骨格はシクロデキストリン部分を含んでもよい。例えば、ポリマーは、厳密に２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾された少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体を提供し、シクロデキストリン誘導体を、反応部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で、反応部位と共有結合を形成することができる厳密に２つの反応性部分を有するリンカーと反応させて、リンカーとシクロデキストリン誘導体との間に共有結合を形成することによって生成される水溶性の直鎖シクロデキストリンポリマーであってもよく、それにより、シクロデキストリン誘導体とリンカーとの交互単位を含む直鎖ポリマーが生成される。あるいは、ポリマーは、直鎖ポリマー主鎖を有する水溶性の直鎖シクロデキストリンポリマーであってもよく、このポリマーは、直鎖ポリマー主鎖中に複数の置換または非置換シクロデキストリン部分およびリンカー部分を含み、シクロデキストリン部分の各々は、ポリマー鎖の末端のシクロデキストリン部分以外では、当該リンカー部分のうちの２つに付着しており、各リンカー部分は、２つのシクロデキストリン部分を共有結合している。ポリマーは、複数のリンカー部分によって互いに共有結合した複数のシクロデキストリン部分を含む水溶性の直鎖シクロデキストリンポリマーであってもよく、ポリマー鎖の末端のシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分は、２つのリンカー部分に付着して直鎖シクロデキストリンポリマーを形成する。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、シクロデキストリン部分を含む水溶性線状ポリマーコンジュゲート；シクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）；および複数のトポイソメラーゼ阻害剤を含むことができ、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個等のシクロデキストリン部分と、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個等のコモノマーとを含む。トポイソメラーゼ阻害剤は、本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤であり得、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤は、本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体であり得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基、または適切な場合にはアミノ基等の官能基を介してＣＤＰに付着することができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
少なくとも４つのシクロデキストリン部分および少なくとも４つのコモノマーは、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートにおいて交互になっていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、生物学的条件下でＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートから切断されて、トポイソメラーゼ阻害剤を放出し得る。シクロデキストリン部分は、トポイソメラーゼ阻害剤が結合しているリンカーを含み得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、リンカーを介して付着され得る。
コモノマーは、シクロデキストリンモノマーの反応および連結が達成された少なくとも２つの官能基の残基を含み得る。いくつかの例では、各コモノマーの同じまたは異なってもよい末端または内部の官能基は、アミノ酸、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－基またはその誘導体を含む。場合によっては、２つの官能基は同じであり、コモノマー前駆体の末端に位置する。コモノマーは、トポイソメラーゼ阻害剤の反応、したがって連結が達成される少なくとも１つの官能基を有する１またはそれを超えるペンダント基を含有し得る。各コモノマーのペンダント基の同じまたは異なる末端または内部の官能基は、アミノ酸、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含み得る。ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環状もしくは直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１またはそれを超えるヘテロ原子を必要に応じて含有するアリールアルキルであってもよい。シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含み得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％（重量基準）のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであり得る。
コモノマーは、約２～約５ｋＤａの分子量のポリエチレングリコール（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満、（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ））を含み得、シクロデキストリン部分は、β－シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートに対するトポイソメラーゼ阻害剤の理論上の最大ローディングは、１３重量％であり、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの６～１０重量％である。トポイソメラーゼ阻害剤は、水に難溶性であり得る。トポイソメラーゼ阻害剤の溶解度は、生理学的ｐＨ（例えばｐＨ７．４付近）で５ｍｇ／ｍｌ未満であり得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、ｌｏｇ Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５を有する疎水性化合物であり得る。
トポイソメラーゼ阻害剤は、第２の化合物を介してＣＤＰに付着され得る。
対象へのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与は、少なくとも６時間にわたってトポイソメラーゼ阻害剤の放出をもたらす。対象へのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの投与は、２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日間、２日間、３日間、４日間、７日間、１０日間、１４日間、１７日間、２０日間、２４日間、２７日間、例えば１ヶ月までの期間にわたってトポイソメラーゼ阻害剤の放出をもたらす。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを対象に投与すると、トポイソメラーゼ阻害剤の放出速度は、酵素的切断とは対照的に、主に加水分解速度に依存し得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、１０，０００～５００，０００の分子量を有し得る。シクロデキストリン部分は、重量で、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも約２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％または８０％を構成し得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、正確に２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を提供することと、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成するために反応部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で、シクロデキストリン部分前駆体を、反応部位と共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させることとを含む方法によって製造することができ、それにより、シクロデキストリン部分とコモノマーとの交互単位を含むＣＤＰが生成される。シクロデキストリン部分前駆体は組成物中にあり、組成物は、反応部位（例えば、反応部位を有するように修飾された１、３、４、５、６、または７位を有するシクロデキストリン部分）を有するように修飾された２つ以外の位置を有するシクロデキストリン部分を実質的に含まない。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキル、ポリコハク酸無水物、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群から選択される部分を含み得る。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含み得る。コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含み得る。コモノマーはアルキル基を含んでいてもよく、１またはそれを超えるメチレン基は必要に応じて基Ｙによって置き換えられており（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ１－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１、－ＮＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１１－Ｃ（ＮＲ１）－ＮＲ１－および－Ｂ（ＯＲ１）－から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の式：
（式中、各Ｌは独立してリンカーであり、各Ｄは独立して、トポイソメラーゼ阻害剤、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、各コモノマーは、独立して、本明細書に記載のコモノマー（好ましくはＰＥＧを含む）であり、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤部分、場合によっては少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含む）の複数のＤ部分がそこに付着しているポリマーであり得る。コモノマーの分子量は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満、（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ））であり得る。
トポイソメラーゼ阻害剤は、本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤であり得、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤は、本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基、または適切な場合にはアミノ基等の官能基を介してＣＤＰに付着することができる。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の必要に応じて置換されル式：
（式中、各Ｌは独立してリンカーであり、各Ｄは独立して、トポイソメラーゼ、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤およびいくつかの例では、少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含み、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ、好ましくは約３４００Ｄａ）、例えば、そのような分子量を与えるようにｍが選択されるように、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）の複数のＤ部分がそこに付着しているポリマーであり得る。好ましくは、ｎは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である。場合によっては、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であってもよい。
トポイソメラーゼ阻害剤は、本明細書に記載のトポイソメラーゼ阻害剤であり得、例えば、トポイソメラーゼは、本明細書に記載のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。トポイソメラーゼ阻害剤は、ヒドロキシル基、または適切な場合にはアミノ基等の官能基を介してＣＤＰに付着することができる。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
場合によっては、Ｌ部分の全てよりも少ない部分がＤ部分に付着しており、これは、いくつかの場合において、少なくとも１つのＤが存在しないことを意味する。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上のＤ部分のローディングは、約１～約５０％（例えば、約１～約２５％、約５～約２０％または約５～約１５％）であり得る。各Ｌは、独立して、アミノ酸またはその誘導体を含み得る。各Ｌは、独立して、複数のアミノ酸またはその誘導体を含み得る。各Ｌは、独立して、ジペプチドまたはその誘導体であり得る。Ｌは、１またはそれを超えるアラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンであり得る。システインおよびグリシン単位を含むリンカーが好ましい。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の必要に応じて置換される式：
（式中、各Ｌは独立してリンカーまたは不在であり、各Ｄは独立して、トポイソメラーゼ阻害剤、そのプロドラッグ誘導体、例えばカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、
は、
約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎが少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーが少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤、場合によっては少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含むものとする）の複数のＤ部分がそこに付着しているポリマーであり得る。
全てより少ないＣ（＝Ｏ）部分がＬ－Ｄ部分に付着していてもよく、これは少なくとも１つのＬおよび／またはＤが存在しないことを意味する。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上のＬ、Ｄおよび／またはＬ－Ｄ部分のローディングは、約１～約５０％（例えば、約１～約２５％、約５～約２０％または約５～約１５％）であり得る。各Ｌは、独立して、アミノ酸またはその誘導体であり得る。各Ｌは、グリシンまたはその誘導体であり得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の必要に応じて置換された式：
を有するポリマーであり得る。
好ましくは、ｎは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である。場合によっては、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であってもよい。
いくつかの例において、Ｃ（＝Ｏ）部分の全てよりも少ない部分が、
部分に付着し、
は、ポリマーが少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤および少なくとも２つのトポイソメラーゼ阻害剤部分を含むことを条件として、場合によっては存在しないことを意味する。場合によっては、
部分のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上へのローディングは、約１～約５０％（例えば、約１～約２５％、約５～約２０％または約５～約１５％）であり得る。
好ましくは、基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ、好ましくは約３４００Ｄａ）、例えば、そのような分子量を与えるようにｍが選択され、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であってもよい）のＭｗを有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
本明細書に記載のＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、末端アミンおよび／または末端カルボン酸を有する。好ましくは、本明細書に記載のＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、左手（上に示す）末端ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－基および右手（上に示す）末端－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ基を有する。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、トポイソメラーゼ阻害剤および少なくとも１つの追加の治療剤を含むことができる。例えば、トポイソメラーゼ阻害剤およびもう１つの異なる癌薬物、免疫抑制剤、抗生物質または抗炎症剤は、任意のリンカーを介してポリマーにグラフトされ得る。異なる薬物に対して異なるリンカーを選択することにより、各薬物の放出を減衰させて、最大の投与量および有効性を達成することができる。
シクロデキストリン部分は、重量でＣＤＰの少なくとも約２％、５％または１０％、最大２０％、３０％、５０％または更には８０％を構成し得る。トポイソメラーゼ阻害剤または標的化リガンドは、重量でＣＤＰの少なくとも約１％、５％、１０％または１５％、２０％、２５％、３０％または更には３５％を構成し得る。数平均分子量（Ｍｎ）も広く変化し得るが、一般に、約１，０００～約５００，０００ダルトン、好ましくは約５０００～約２００，０００ダルトン、更により好ましくは約１０，０００～約１００，０００の範囲である。最も好ましくは、Ｍｎは約１２，０００～６５，０００ダルトンの間で変化する。Ｍｎは、約３０００～１５０，０００ダルトンの間で変化し得る。対象ポリマーの所与の試料内には、広範囲の分子量が存在し得る。例えば、試料内の分子は、平均分子量と２、５、１０、２０、５０，１００倍またはそれを超えて異なるか、または２、５、１０、２０、５０、１００倍またはそれを超えて異なる分子量を有し得る。例示的なシクロデキストリン部分には、シクロデキストリンおよび酸化シクロデキストリン等の７～９個の糖類部分から本質的になる環状構造が含まれる。シクロデキストリン部分は、必要に応じて、環状構造とポリマー骨格との間に共有結合による連結を形成するリンカー部分を含み、好ましくは、鎖中に１～２０個の原子を有するもの、例えば、アルキル鎖、例えば、ジカルボン酸誘導体（例えば、グルタル酸誘導体、コハク酸誘導体等）、およびヘテロアルキル鎖、例えば、オリゴエチレングリコール鎖である。
シクロデキストリンは、天然に存在するＤ－（＋）－グルコピラノース単位をα－（１，４）連結で含有する環状多糖である。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７または８個のグルコピラノース単位を含有するアルファ（（α）－シクロデキストリン、ベータ（β）－シクロデキストリンおよびガンマ（γ）－シクロデキストリンである。構造的には、シクロデキストリンの環状の性質は、内側の無極性または疎水性空洞を有するトーラス状またはドーナツ状の形状を形成し、第二級ヒドロキシル基はシクロデキストリントーラスの一方の側に位置し、第一級ヒドロキシル基は他方の側に位置する。したがって、（β）－シクロデキストリンを例にとると、シクロデキストリンは模式的には以下のように表されることが多い。
シクロデキストリンは、一般に、トロイダル、円錐台形の三次元形状を有する。一級および二級ヒドロキシル基は、円錐の長手方向軸に沿って配向され、互いに直径方向に対向し、一級ヒドロキシル基は、円錐／円環体および二級ヒドロキシル基が反対側を占める場合、一方の側を占める。二級ヒドロキシル基が位置する円錐／トーラスの側は、一級ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。本出願は、１級および／または２級ヒドロキシル基上のシクロデキストリン部分への共有結合による連結を企図している。シクロデキストリン内部空洞の疎水性は、種々の化合物、例えばアダマンタンのホスト－ゲスト包接複合体を可能にする。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２５：３２８－３３２（１９９５）；Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，４６：６５２－６５８（１９９２）；ＦＲ ２ ６６５ １６９）。ポリマーを修飾するための更なる方法は、Ｓｕｈ，Ｊ．ａｎｄ Ｎｏｈ，Ｙ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，１３２７－１３３０に記載されている。
化合物は、シクロデキストリン部分を含み得て、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも１つのまたは複数のシクロデキストリン部分が酸化され得る。Ｐのシクロデキストリン部分は、ポリマー鎖中のリンカー部分と交互であってもよい。
シクロデキストリン部分に加えて、ＣＤＰは、コモノマー、例えば本明細書に記載のコモノマーも含むことができる。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキル、ポリコハク酸無水物、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群から選択される部分を含み得る。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含み得る。コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含み得る。コモノマーはアルキル基を含んでいてもよく、１またはそれを超えるメチレン基は必要に応じて基Ｙによって置き換えられており（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ１－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１、－ＮＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１１－Ｃ（ＮＲ１）－ＮＲ１－および－Ｂ（ＯＲ１）－から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
コモノマーは、本明細書に記載のリンカー等のリンカーであり得る、および／またはリンカーを含み得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成し得る。粒子は、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えば複数のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えば同じトポイソメラーゼ阻害剤または異なるトポイソメラーゼ阻害剤を有するＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。本明細書に記載の組成物は、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは複数のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。組成物はまた、本明細書に記載の粒子または複数の粒子を含むことができる。
包接複合体を含むＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成し得る。ナノ粒子は、直径が１０ｎｍ～３００ｎｍ、例えば直径が２０ｎｍ～２８０ｎｍ、３０ｎｍ～２５０ｎｍ、４０ｎｍ～２００ｎｍ、２０ｎｍ～１５０ｎｍ、３０ｎｍ～１００ｎｍ、２０ｎｍ～８０ｎｍ、３０ｎｍ～７０ｎｍ、４０ｎｍ～６０ｎｍまたは４０ｎｍ～５０ｎｍのサイズ範囲である。粒子は、直径５０～６０ｎｍ、２０～６０ｎｍ、３０～６０ｎｍ、３５～５５ｎｍ、３５～５０ｎｍまたは３５～４５ｎｍであり得る。好ましくは、ナノ粒子は約１０～５０ｎｍである。
分子の表面電荷は中性であっても、わずかに負であってもよい。粒子表面のゼータ電位は、約－８０ｍＶ～約５０ｍＶ、約－２０ｍＶ～約２０ｍＶ、約－２０ｍＶ～約－１０ｍＶ、または約－１０ｍＶ～約０であり得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の必要に応じて置換される式Ｃ：
（式中、ＬおよびＬ’は、各出現について独立して、リンカー（例えば、Ｌ’はシステインであり得、Ｌはグリシンであり得る）、結合、または－ＯＨおよびＤであり得、各出現について独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）等のトポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体または非存在であり得、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎが少なくとも４であり、ただし、少なくとも１つのＤがＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である）を有するポリマーであり得る。好ましくは、ｎは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である。少なくとも２つのＤ部分は、式ＣのＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体である。
各Ｌ’は、各出現について、システインであり得る。システインは、スルフィド結合を介してシクロデキストリンに付着していてもよい。システインは、アミド結合を介してポリマーのＰＥＧ含有部分に付着していてもよい。
Ｌはリンカー（例えば、アミノ酸、好ましくはグリシン）であり得る。Ｌは存在しなくてもよい。Ｄ－Ｌが一緒に
を形成してもよい。
複数のＤ部分が存在しなくてもよく、ポリマー上の同じ位置において、対応するＬは－ＯＨである。
ポリマー骨格中のシステイン残基の全てより少ないＣ（＝Ｏ）部分は、
部分に付着してもよく、場合によっては、
がポリマー骨格の１またはそれを超える位置に存在しないが、ただし、ポリマーは少なくとも１つの
および場合によっては、少なくとも２つの
部分を含むことを意味する。場合によっては、
部分のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上へのローディングは、約１～約５０％（例えば、約１～約２５％、約５～約２０％または約５～約１５％、例えば、約６～約１０％）であり得る。ＣＤＰ上の
のローディング
は、総ポリマーの約６％～約１０％（重量基準）であってもよい。
式ＣのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、以下の必要に応じて置換される式：
（式中、Ｌは、各出現について独立して、リンカー、結合または－ＯＨであり、Ｄは、各出現について独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）、カンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎは少なくとも４であり、ただし、少なくとも１つのＤがＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である）を有するポリマーであり得る。少なくとも２つのＤ部分は、ＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体であり得る。好ましくは、ｎは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である。
式ＣのＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、以下の必要に応じて置換される式：
（式中、ｍおよびｎは上で定義した通りである）のポリマーであり得る。ポリマー骨格のシステインのＣ（＝Ｏ）部位の全てよりも少ないものが、ＣＰＴ－Ｇｌｙで上記のように占有され得るが、代わりに遊離酸であり、これはポリマー（カンプトテシンを含む）の理論的ローディングが１００％未満であることを意味する。
特に好ましい実施において、ＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、以下の必要に応じて置換される式：
（式中、
ｎ＝約７７、または基
は、約２～約５ ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、
ｍ＝約１０～約１８（例えば、約１４）、
ポリマー骨格の分子量（すなわち、ポリマーからＣＰＴ－ｇｌｙを差し引いたものであり、遊離－Ｃ（Ｏ）ＯＨを有するシステイン部分をもたらす）は、約４８～約８５ ｋＤａであり得、
ポリマー主鎖の多分散性は約２．２未満である）を有するＣＲＬＸ－１０１である。好ましくは、ポリマー骨格へのＣＰＴのローディングは、約６～約１３％重量であり、１３％は理論上の最大値であり、いくつかの例では、１またはそれを超えるシステイン残基が遊離－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（すなわち、それはＣＰＴ－ｇｌｙを欠く）を有することを意味する。好ましくは、ＣＲＬＸ－１０１は、約１０～５０ｎｍのサイズのナノ粒子である。
上記構造におけるＰＥＧ成分の多分散性は、約１．１未満であり得る。
ＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、必要に応じて置換される式：
（式中、ｍは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である）を有し得る。場合によっては、ｎは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であってもよい。
本明細書に記載のＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、末端アミンおよび／または末端カルボン酸を有する。好ましくは、本明細書に記載のＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートは、左手（上に示す）末端ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－基および右手（上に示す）末端－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ基を有する。例えば、好ましい実施態様では、ＣＲＬＸ－１０１は必要に応じて置換される：
（式中、ｎは約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４であり、ｍは約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７である）である。
本明細書に記載のＣＤＰは、１またはそれを超えるリンカーを含むことができる。リンカーは、トポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰに連結することができる。リンカーは、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体をＣＤＰに連結することができる。例えば、トポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰに連結するリンカーに言及する場合、リンカーはテザーと呼ばれ得る。
複数のリンカー部分は、トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグに付着していてもよく、生物学的条件下で切断される。好ましくは、リンカーはアミノ酸、例えばグリシンリンカーである。
トポイソメラーゼ阻害剤を放出するために生物学的条件下で切断される付着を介してトポイソメラーゼ阻害剤に共有結合したＣＤＰを含むＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが本明細書に記載される。ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、テザー、例えばリンカーを介してポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーに共有結合したトポイソメラーゼ阻害剤を含み得、テザーは、テザー中、例えばポリマーとトポイソメラーゼ阻害剤との間で互いに共有結合している選択性決定部分および自己環化部分を含む。
そのようなトポイソメラーゼ阻害剤は、１またはそれを超えるヘテロ原子、例えばヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アミノ、およびアミド基を含む官能基を介してＣＤＰに共有結合し得る。そのような基は、本明細書に記載のリンカー基、例えば、生物切断性リンカー基を介して、および／またはテザー、例えば、互いに共有結合している選択性決定部分および自己環化部分を含むテザーを介して、主題のポリマーに共有結合し得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、テザーを介してＣＤＰに共有結合したトポイソメラーゼ阻害剤を含み得、テザーは自己環化部分を含む。テザーは、選択性決定部分を更に含んでいてもよい。したがって、本出願の一態様は、テザーを介してポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーに共有結合したトポイソメラーゼ阻害剤を含むポリマーコンジュゲートであって、テザーが互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含むポリマーコンジュゲートに関する。
選択性決定部分は、自己環化部分とＣＤＰとの間で自己環化部分に結合していてもよい。
選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂における選択性を促進する部分であり得る。そのような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分との間の酵素的開裂を促進し得る。あるいは、そのような部分は、酸性条件下または塩基性条件下で選択性決定部分と自己環化部分との間の開裂を促進し得る。
本出願は、前述の任意の組み合わせを企図している。当業者は、例えば、任意のリンカー（例えば、自己環化部分、任意の選択性決定部分、および／または任意のトポイソメラーゼ阻害剤）と組み合わせた本出願の任意のトポイソメラーゼ阻害剤が本出願の範囲内であることを認識するであろう。
選択性決定部分は、結合が酸性条件下で切断されるように選択され得る。
選択性決定部分は、結合が塩基性条件下で切断され、選択性決定部分がアミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分であるように選択され得る。選択性決定部分は、構造
を有する。
選択性決定部分は、結合が酵素的に切断されるように選択されてもよく、特定の酵素または酵素のクラスが結合を切断するように選択されてもよい。好ましい例では、選択性決定部分は、結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢによって切断されるように選択され得る。
選択性決定部分は、ペプチド、好ましくはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドを含み得る。ペプチドは、ＫＦおよびＦＫから選択されるジペプチドであってもよく、ペプチドは、ＧＦＡ、ＧＬＡ、ＡＶＡ、ＧＶＡ、ＧＩＡ、ＧＶＬ、ＧＶＦおよびＡＶＦから選択されるトリペプチドであってもよい。ペプチドは、ＧＦＹＡおよびＧＦＬＧから選択されるテトラペプチド、好ましくはＧＦＬＧであり得る。
ＧＦＬＧ等のペプチドは、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢによって切断されるように選択され得る。
選択性決定部分は、式Ａ：
（Ａ）、
（式中、
Ｓは、ジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり、
Ｊは必要に応じて置換されるアルケニルであり、
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素またはアルキルである）によって表され得る。
Ｊは、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルであり得る。Ｊは、１またはそれを超えるメチレン基を含むアルケニル基を表してもよく、１またはそれを超えるメチレン基は、必要に応じて基Ｙで置き換えられてもよく（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、Ｘは ＮＲ３０、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ３０－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ３０、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０－、－ＮＲ３０－Ｃ（ＮＲ３０）－ＮＲ３０－、および－Ｂ（ＯＲ３０）－から選択され、Ｒ３０は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。Ｊは、置換または非置換の低級アルキル、例えばエチルであり得る。例えば、選択性決定部分は
であってもよい。
選択性決定部分は、式Ｂ：
（Ｂ）、
（式中、
Ｗは、直接結合であるか、低級アルキル、ＮＲ１４、Ｓ、Ｏから選択されるかのいずれかであり、
Ｓは硫黄であり、
Ｊは、独立して、かつ各出現について、アルケニルまたはポリエチレングリコールであり、
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は、水素およびアルキルから選択される）によって表され得る。
Ｊは、置換または非置換の低級アルキル、例えばメチレンであり得る。Ｊは、必要に応じて置換されたアリール環であってもよい。アリール環は、必要に応じて置換されたベンゾ環であってもよい。ＷおよびＳは、必要に応じて置換されたアリール環上で１，２－の関係にあってもよい。アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＮ、アジド、－ＮＲｘＲｘ、－ＣＯ２ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、－ＮＲｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、－ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、－ＳＲｘ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、－ＳＯ２Ｒｘ、－ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＯＲｘ、－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＮＲｘＲｘ、および－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＳＯ２Ｒｘで置換されてもよく、式中、Ｒｘは、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎは、各出現について独立して、０～２の整数である。
アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＮ、アジド、－ＮＲｘＲｘ、－ＣＯ２ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、－ＮＲｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、－ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、－ＳＲｘ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、－ＳＯ２Ｒｘ、－ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＯＲｘ、－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＮＲｘＲｘ、および－（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ－ＳＯ２Ｒｘで必要に応じて置換されてもよく、式中、Ｒｘは、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎは、各出現について独立して、０～２の整数である。
Ｊは、独立して、各出現について、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルであり得る。
独立して、かつ各出現について、リンカーは、１またはそれを超えるメチレン基を含むアルケニル基を含んでいてもよく、１またはそれを超えるメチレン基は、必要に応じて基Ｙで置き換えられ（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、Ｘは ＮＲ３０、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ３０－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ３０、－ＮＲ３０－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０－、－ＮＲ３０－Ｃ（ＮＲ３０）－ＮＲ３０－、および－Ｂ（ＯＲ３０）－から選択され、Ｒ３０は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
Ｊは、独立して、各出現について、置換または非置換の低級アルキルであり得る。Ｊは、独立して、各出現について、置換または非置換エチレンであり得る。
選択性決定部分は、
から選択され得る。
選択性決定部分は、ジスルフィド基等の特定の条件下で切断可能な結合を有する基を含み得る。選択性決定部分は、例えば、ジスルフィド基に結合したアリールおよび／またはアルキル基（複数可）を含むジスルフィド含有部分を含み得る。選択性決定部分は、構造
、
（式中、
Ｒ２０はアルキル基であり、
Ａｒは置換または非置換ベンゾ環であり、
Ｊは必要に応じて置換るアルケニルであり、
ＱはＯまたはＮＲ１３であり、
Ｒ１３は、水素またはアルキルである）を有し得る。
Ａｒは非置換であってもよい。Ａｒは１，２－ベンゾ環であってもよい。例えば、式Ｂ内の適切な部分は、
を含む。
自己環化部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の切断時に環化が起こり、それによって治療薬が放出されるように選択され得る。そのような開裂－環化－放出カスケードは、離散的な段階で連続的にまたは実質的に同時に起こり得る。したがって、開裂と自己環化との間に時間的および／または空間的差異が存在し得る。自己環化カスケードの速度はｐＨに依存し得、例えば、塩基性ｐＨは切断後の自己環化の速度を増加させ得る。自己環化は、ｉｎ ｖｉｖｏ導入後に２４時間、１８時間、１４時間、１０時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分の半減期を有し得る。
自己環化部分は、環化時に５員環または６員環、好ましくは５員環が形成されるように選択され得る。５員環または６員環は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは少なくとも２個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。複素環式環は、少なくとも１つの、好ましくは２つの窒素を含み得る。自己環化部分は、環化してイミダゾリドンを形成し得る。
自己環化部分は、構造
、
（式中、
Ｕは、Ｏ、ＮＲ１およびＳから選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ５およびＳから選択され、好ましくはＯまたはＳであり、
Ｖは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され、好ましくはＯまたはＮＲ４であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に環を形成し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびアルキルから選択される）を有し得る。
ＵはＮＲ１であり得、および／またはＶはＮＲ４であり得、式中、Ｒ１およびＲ４は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択される。Ｒ１およびＲ４は両方ともメチルであり得る。Ｒ２およびＲ３の両方が水素であり得る。Ｒ２およびＲ３は、独立してアルキル、好ましくは低級アルキルであってもよい。Ｒ２およびＲ３は一緒に、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは３または４であり、それによってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）であり得る。Ｒ２およびＲ３の性質は、自己環化部分の環化速度に影響を及ぼし得る。環化の速度は、Ｒ２およびＲ３がそれらが付着している炭素原子と一緒に環を形成する場合、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、アルキル、およびアルコキシから選択される場合の速度よりも大きいと予想される。Ｕは自己環化部分に結合していてもよい。
自己環化部分は、
から選択され得て、式中、「ａｌｋ」はＣ１～６アルキル基である。
選択性決定部分は、カルボニル－ヘテロ原子結合、例えば、アミド、カルバメート、カーボネート、エステル、チオエステルおよび尿素結合を介して自己環化部分に接続し得る。
トポイソメラーゼ阻害剤は、テザーを介してポリマーに共有結合していてもよく、テザーは、互いに共有結合している選択性決定部分および自己環化部分を含む。自己環化部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の切断後に、自己環化部分の環化が起こり、それによって治療薬が放出されるように選択され得る。実例として、ＡＢＣは選択性決定部分であり得、ＤＥＦＧＨは自己環化部分であり得、ＡＢＣは、酵素ＹがＣとＤとの間で切断するように選択され得る。ＣとＤとの間の結合の切断が特定の点まで進行すると、ＤはＨ上に環化し、それによってトポイソメラーゼ阻害剤Ｘまたはそのプロドラッグを放出する。
トポイソメラーゼ阻害剤Ｘは、切断が起こった後に分子の残りの部分から自発的に解離する別の自己環化部分または脱離基リンカー、例えばＣＯ２またはメトキシメチルを含むがこれらに限定されない追加の介在成分を更に含み得る。
リンカーは、アルキレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）、アミノ酸鎖、または任意の他の適切な連結であり得る、および／またはそれらを含み得る。リンカー基自体は、アルキレン等の生理学的条件下で安定であり得るか、または酵素（例えば、連結は、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解（例えば、連結は、加水分解性基、例えばエステルまたはチオエステルを含有する）等の生理学的条件下で切断可能であり得る。リンカー基は、生物学的に不活性であってもよく、例えば、ＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖であってもよく、または生物学的に活性であってもよく、例えば、部分から切断されると、受容体に結合し、酵素を不活性化するオリゴ－もしくはポリペプチド等であってもよい。生物学的に適合性および／または生体侵食性である様々なオリゴマーリンカー基が当技術分野で知られており、連結の選択は、移植されたときに耐久性があるかどうか、移植後に徐々に変形または収縮するかどうか、または徐々に分解して身体に吸収されるかどうか等、材料の最終的な特性に影響を及ぼし得る。リンカー基は、炭素－炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カーボネート、カルバメート、スルホンアミド等を含む任意の適切な結合または官能基によって部分に付着されてもよい。
本出願のリンカー基（複数可）は、１またはそれを超えるメチレン基が必要に応じて基Ｙで置き換えられたアルケニル基を表し（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ１－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１、－ＮＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１－Ｃ（ＮＲ１）－ＮＲ１－および－Ｂ（ＯＲ１）－から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
リンカー基は、誘導体化アミノ酸または非誘導体化アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）を表し得る。特定の場合において、１またはそれを超える末端カルボキシル基を有するリンカー基は、ポリマーにコンジュゲートされ得る。特定のものでは、これらの１またはそれを超える末端カルボキシル基を、（チオ）エステルまたはアミド結合を介して治療薬、標的化部分、またはシクロデキストリン部分に共有結合させることによって封鎖することができる。１またはそれを超える末端ヒドロキシル基、チオール基、またはアミノ基を有するリンカー基をポリマーに組み込むことができる。これらの１またはそれを超える末端ヒドロキシル基は、（チオ）エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、チオカルボナート、またはチオカルバマート結合を介して治療剤、標的化部分、またはシクロデキストリン部分にそれらを共有結合することによってキャップすることができる。これらの（チオ）エステル、アミド、（チオ）カーボネートまたは（チオ）カルバメート結合は、生加水分解性であり得る、すなわち生物学的条件下で加水分解され得る。
リンカー基は、１またはそれを超えるメチレン基が必要に応じて基Ｙで置き換えられたアルケニル基を表してもよく（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、－ＮＲ１－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１、－ＮＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１－Ｃ（ＮＲ１）－ＮＲ１－および－Ｂ（ＯＲ１）－から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
特定の場合において、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰとの間のリンカー基は、自己環化部分を含む。特定の場合において、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰとの間のリンカー基は、選択性決定部分を含む。
例えばトポイソメラーゼ阻害剤とＣＤＰとの間のリンカー基は、自己環化部分および選択性決定部分を含み得る。
トポイソメラーゼ阻害剤または標的化リガンドは、生体加水分解性結合（例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、またはホスフェート）を介してリンカー基に共有結合していてもよい。
ＣＤＰは、ポリマー鎖中のリンカー部分と交互になり得るシクロデキストリン部分を含む。
リンカー部分は、生物学的条件下で切断されるトポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグに付着され得る。
トポイソメラーゼ阻害剤またはそのプロドラッグをポリマーに接続する少なくとも１つのリンカーは、式
（式中、
Ｐはリンであり、
Ｏは酸素であり、
Ｅは酸素またはＮＲ４０を表し、
Ｋはアルケニルを表し、
ＸはＯＲ４２またはＮＲ４３Ｒ４４から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキルを表す）によって表される基を含み得る。
ＥはＮＲ４０であり得、Ｒ４０は水素である。
Ｋは、低級アルキレン（例えば、エチレン）であってもよい。
少なくとも１つのリンカーは、
である。
ＸはＯＲ４２であってもよい。
リンカー基は、アミノ酸もしくはペプチド、またはそれらの誘導体（例えば、グリシンまたはシステイン、好ましくはグリシン）を含み得る。
リンカーは、ヒドロキシル基を介してトポイソメラーゼ阻害剤に結合していてもよい。リンカーは、アミノ基を介してトポイソメラーゼ阻害剤に連結されていてもよい。
トポイソメラーゼ阻害剤に結合するリンカー基は、自己環化部分、または選択性決定部分、またはその両方を含み得る。選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂における選択性を促進する部分であり得る。そのような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分との間の酵素的開裂を促進し得る。あるいは、そのような部分は、酸性条件下または塩基性条件下で選択性決定部分と自己環化部分との間の開裂を促進し得る。
リンカー基のいずれかは、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含み得る。選択性決定部分は、自己環化部分とポリマーとの間で自己環化部分に結合していてもよい。
任意のリンカー基は、独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸鎖、または任意の他の適切な連結であり得るか、それらを含み得る。リンカー基自体は、アルキル鎖等の生理学的条件下で安定であり得るか、または酵素（例えば、連結は、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解（例えば、連結は、加水分解性基、例えばエステルまたはチオエステルを含有する）等の生理学的条件下で切断可能であり得る。リンカー基は、生物学的に不活性であってもよく、例えば、ＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖であってもよく、または生物学的に活性であってもよく、例えば、部分から切断されると、受容体に結合し、酵素を不活性化するオリゴ－もしくはポリペプチド等であってもよい。生物学的に適合性および／または生体侵食性である様々なオリゴマーリンカー基が当技術分野で知られており、連結の選択は、移植されたときに耐久性があるかどうか、移植後に徐々に変形または収縮するかどうか、または徐々に分解して身体に吸収されるかどうか等、材料の最終的な特性に影響を及ぼし得る。リンカー基は、炭素－炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カーボネート、カルバメート、スルホンアミド等を含む任意の適切な結合または官能基によって部分に付着されてもよい。
リンカー基のいずれかは独立してアルキル基であってもよく、１またはそれを超えるメチレン基は必要に応じて基Ｙで置き換えられており（ただし、Ｙ基のいずれも互いに隣接していない）、各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または－Ｏ－、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ１、ＯまたはＳである）、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１－、－ＮＲ１ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎは０、１または２である）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１－、－ＮＲ１－Ｃ（ＮＲ１）－ＮＲ１－および－Ｂ（ＯＲ１）－から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルである。
本出願は、複数のトポイソメラーゼ阻害剤が、上述の治療薬を放出するために生物学的条件下で切断される付着物を介してポリマーに共有結合しており、対象へのポリマーの投与が、少なくとも２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２４、３６、４８または更には７２時間の期間にわたって治療薬の放出をもたらすＣＤＰを企図する。
トポイソメラーゼ阻害剤のＣＤＰへのコンジュゲーションは、トポイソメラーゼ阻害剤の水溶性、したがってバイオアベイラビリティを改善する。したがって、トポイソメラーゼ阻害剤は、ｌｏｇ Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、または更に＞５を有し得る。
本出願のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、好ましくは、１０，０００～５００，０００、３０，０００～２００，０００、または更に７０，０００～１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。
本出願は、治療剤とポリマーとの間に様々なテザーおよび／または連結基を導入することによってトポイソメラーゼ阻害剤の放出速度を減衰させることを意図する。したがって、本出願のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、トポイソメラーゼ阻害剤の制御された送達のための組成物であり得る。
本明細書に記載のＣＤＰおよび／またはＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、約３未満、または更には約２未満の多分散性を有し得る。
本出願は、１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰに共有結合させることによって、特定のトポイソメラーゼ阻害剤の改善された送達を提供し得る。そのようなコンジュゲーションは、トポイソメラーゼ阻害剤の水溶性、したがってバイオアベイラビリティを改善することができる。
本明細書に記載のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、好ましくは１０，０００～５００，０００、３０，０００～２００，０００、または更に７０，０００～１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。化合物は、１，０００～５００，０００ａｍｕ、または５，０００～２００，０００ａｍｕ、または１０，０００～１００，０００のａｍｕ数平均（Ｍｎ）分子量を有し得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、生分解性または生侵食性であり得る。
トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、ポリマーの少なくとも３％（例えば、少なくとも約５％）を構成する。トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも２０％（重量基準）を構成し得る。トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、カンプトテシン誘導体またはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも５％、１０％、１５％、または少なくとも２０％を構成し得る。
本出願のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、トポイソメラーゼ阻害剤の溶解性および／または安定性を改善し、薬物－薬物相互作用を低減し、血漿タンパク質を含む血液要素との相互作用を低減し、免疫原性を低減または排除し、トポイソメラーゼ阻害剤を代謝から保護し、薬物放出動態を調節し、循環時間を改善し、トポイソメラーゼ阻害剤の半減期（例えば、血清中、または腫瘍等の選択された組織中）を改善し、毒性を減弱させ、有効性を改善し、異なる種、民族および／または人種の対象にわたってトポイソメラーゼ阻害剤の代謝を正常化し、および／または特定の細胞または組織への標的化送達を提供するために有用であり得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、可撓性または流動性材料であり得る。使用されるＣＤＰ自体が流動性である場合、本出願のＣＤＰ組成物は、粘性であっても、流動性である生体適合性溶媒を含む必要はないが、微量または残留量の生体適合性溶媒が依然として存在し得る。
生分解性ポリマーまたは生物学的活性剤を非毒性である少量の溶媒に溶解して、可撓性または流動性組成物中の生物学的活性剤の非晶質、モノリシック分布または微細分散物をより効率的に生成することが可能であるが、好ましい実施態様では、流動性組成物を形成するために溶媒を必要としないことが本出願の利点である。さらに、溶媒を含有するポリマー組成物が身体内に完全にまたは部分的に配置されると、溶媒はポリマーから放散または拡散し、身体によって処理および除去されなければならず、病気（および／または病気に対する他の処置）が既にそれに有害な影響を及ぼしている可能性があるときに身体のクリアランス能力に余分な負担をかけるため、溶媒の使用は好ましくは回避される。
しかしながら、溶媒が、混合を容易にするために、またはＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の流動性を維持するために使用される場合、溶媒は、非毒性でなければ生体適合性でなければならず、比較的少量で使用されるべきである。毒性である溶媒は、生体内に部分的にでも配置される材料に使用されるべきではない。そのような溶媒はまた、投与部位に実質的な組織刺激または壊死を引き起こしてはならない。
適切な生体適合性溶媒の例としては、使用される場合、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸、または１－ドデシルアザシルコヘプタノンが挙げられる。好ましい溶媒には、それらの溶媒和能力およびそれらの生体適合性のために、Ｎ－メチルピロリドン、２－ピロリドン、ジメチルスルホキシドおよびアセトンが含まれる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、製造および処理を容易にするために、１またはそれを超える一般的な有機溶媒に可溶性であり得る。一般的な有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２－ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。
本明細書に記載のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、体液と接触すると、徐々に分解し得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの生分解性ポリマーの寿命は、とりわけ、その分子量、結晶性、生物学的安定性および架橋度に依存する。一般に、分子量が大きいほど結晶化度が高くなり、生物学的安定性が大きいほど、生分解が遅くなる。
対象組成物がトポイソメラーゼ阻害剤または他の材料と共に製剤化される場合、等張食塩水からの放出と比較して、持続期間または長期間にわたるトポイソメラーゼ阻害剤または他の材料の放出が一般に生じる。そのような放出プロファイルは、有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時～約１０ｍｇ／ｋｇ／時、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ／時、０．０１ｍｇ／ｋｇ／時、０．１ｍｇ／ｋｇ／時、１．０ｍｇ／ｋｇ／時）のトポイソメラーゼ阻害剤またはポリマーに関連する任意の他の材料の長期送達（例えば１～約２，０００時間、または約２～約８００時間にわたる）をもたらし得る。
様々な要因が、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の柔軟性および柔軟性、生物活性物質放出の速度および程度に影響を及ぼし得る。そのような因子のいくつかには、様々なサブユニットの選択／同一性、モノマーサブユニットの鏡像体またはジアステレオマー純度、ポリマー中に見出されるサブユニットの均一性、およびポリマーの長さが含まれる。例えば、本出願は、例えば、マトリックスの生分解速度を制御するために、様々な連結を有するヘテロポリマー、および／またはポリマー中に他のモノマー要素を含めることを企図する。
更に説明すると、ポリマーの主鎖または側鎖の疎水性を調整しながら、そのようなポリマーを意図する使用のために十分な生分解性を依然として維持することによって、広範囲の分解速度を得ることができる。そのような結果は、ポリマーの様々な官能基を変えることによって達成され得る。例えば、疎水性骨格と親水性連結との組み合わせは、水の浸透に抵抗するのに対して開裂が促進されるため、不均一な分解をもたらす。
本出願のトポイソメラーゼ阻害剤またはＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物中にロードされた他の材料等の治療剤の放出速度を決定するために使用され得る当分野で一般に受け入れられているプロトコルは、当技術分野で公知のアッセイである３７℃での０．１Ｍ ＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中の任意のそのようなマトリックスの分解を含む。本出願の目的では、「ＰＢＳプロトコル」という用語は、本明細書ではそのようなプロトコルを指すために使用される。
特定の場合において、本出願の異なるＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の放出速度を、それらをそのようなプロトコルに供することによって比較することができる。特定の例では、異なる系の直接的かつ比較的正確な比較を可能にするために、ポリマー系を同じ方法で処理することが必要な場合がある。例えば、本出願は、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を製剤化するいくつかの異なる方法を教示する。そのような比較は、任意の１つのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物が、別のポリマー系よりも約２倍またはそれ未満～約１０００倍またはそれを超える速い速度で組み込まれた材料を放出することを示し得る。
あるいは、比較は、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００または７５０倍の速度差を明らかにすることができる。本出願および放出速度プロトコルによって、更に高い速度差が企図される。
特定の様式で製剤化される場合、本願のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物の放出速度は、単相または二相として存在し得る。
多くの場合ミクロスフェアとして提供される、ポリマーマトリックスに組み込まれた任意の材料の放出は、特定の場合には、任意の組み込まれた材料の約５～約５０％またはそれを超える、あるいは約１０、１５、２０、２５、３０または４０％、続いてより小さい放出速度で放出され得る初期放出速度の増加によって特徴付けられ得る。
任意の組み込まれた材料の放出速度はまた、ポリマーマトリックス１ｍｇ当たりの１日当たりのそのような材料の放出量によって特徴付けることができる。例えば、放出速度は、ポリマー系１ｍｇ当たり１日当たり約１ｎｇまたはそれ未満の任意の組み込まれた材料から、約５００ｎｇ／日／ｍｇまたはそれを超えて変動し得る。あるいは、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｎｇ／日／ｍｇであり得る。任意の組み込まれた材料の放出速度は、１０，０００ｎｇ／日／ｍｇまたはそれよりも高く手もよい。特定の例では、そのような放出速度プロトコルによって組み込まれ特徴付けられる材料は、治療薬、充填剤、および他の物質を含み得る。
本出願の任意のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物からの任意の材料の放出速度は、マトリックス中のそのような材料の半減期として提示され得る。
放出速度のインビトロ決定のためのプロトコルに加えて、ある場合にはポリマー系の放出速度をｉｎ ｖｉｖｏで決定することができるｉｎ ｖｉｖｏプロトコルも、本出願によって企図される。本システムのポリマーからの任意の材料の放出を決定するのに有用な他のアッセイは、当技術分野で公知である。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、様々な形状で形成され得る。例えば、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、微粒子またはナノ粒子の形態で提示され得る。ミクロスフェアは、典型的には、薬物を組み込んだ生分解性ポリマーマトリックスを含む。ミクロスフェアは、当業者に公知の多種多様な技術によって形成することができる。ミクロスフェア形成技術の例には、（ａ）乳化およびその後の有機溶媒蒸発（水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョンおよび水－油－水型エマルジョン等の複雑なエマルジョン法を含む）による相分離；（ｂ）コアセルベーション相分離；（ｃ）溶融分散液；（ｄ）界面堆積；（ｅ）ｉｎ ｓｉｔｕ重合；（ｆ）噴霧乾燥および噴霧凝固；（ｇ）エアサスペンションコーティング；（ｈ）パンアンドスプレーコーティングが含まれるが、これらに限定されない。これらの方法、ならびにミクロスフェアの特性および特徴は、例えば、米国特許第４，４３８，２５３号；米国特許第４，６５２，４４１号；米国特許第５，１００，６６９号；米国特許第５，３３０，７６８号；米国特許第４，５２６，９３８号；米国特許第５，８８９，１１０号；米国特許第６，０３４，１７５号；および欧州特許第０２５８７８０号（これらの開示全体は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ミクロスフェアを調製するために、送達ビヒクルの所望の用途に応じていくつかの方法を使用することができる。適切な方法には、噴霧乾燥、凍結乾燥、風乾、真空乾燥、流動床乾燥、粉砕、共沈殿および臨界流体抽出が含まれるが、これらに限定されない。噴霧乾燥、凍結乾燥、風乾、真空乾燥、流動層乾燥、臨界流体抽出の場合；成分（安定化ポリオール、生物活性材料、緩衝剤等）を最初に水性条件に溶解または懸濁させる。粉砕の場合、成分を乾燥形態で混合し、当技術分野で公知の任意の方法によって粉砕する。共沈殿の場合、成分は有機条件で混合され、以下に記載されるように処理される。噴霧乾燥を使用して、安定化ポリオールに生物活性材料を充填することができる。成分を水性条件下で混合し、精密ノズルを使用して乾燥させて、乾燥チャンバ内で極めて均一な液滴を生成する。適切な噴霧乾燥機としては、限定されないが、製造業者の指示に従って使用されるＢｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびＬａｂ－ｐｌａｎｔ噴霧乾燥機が挙げられる。
マイクロ粒子およびナノ粒子の形状は、走査型電子顕微鏡によって決定され得る。球形ナノ粒子は、血流を介した循環のために、特定の用途で使用される。必要に応じて、粒子は、既知の技術を使用して、特定の用途により有用な他の形状に製造されてもよい。
トポイソメラーゼ阻害剤の細胞内送達に加えて、マイクロ粒子またはナノ粒子等のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの粒子がエンドサイトーシスを受け、それによって細胞へのアクセスを得ることも可能である。そのようなエンドサイトーシスプロセスの頻度は、任意の粒子のサイズに依存する可能性が高い。
分子の表面電荷は中性であっても、わずかに負であってもよい。粒子表面のゼータ電位は、約－８０ｍＶ～約５０ｍＶであり得る。
一般に、本明細書に記載のＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物は、以下の２つの方法のうちの１つで調製することができる：モノマー担持トポイソメラーゼ阻害剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分を有するモノマーを重合することができる、またはポリマー骨格をトポイソメラーゼ阻害剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分で誘導体化することができる。ＣＤＰおよびＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を作製する例示的な方法は、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２７０，８０８号に記載されている。
本明細書に記載のＣＤＰは、本明細書に記載の方法を含む様々な方法を使用して作製することができる。ＣＤＰは、シクロデキストリン部分前駆体を提供することと；シクロデキストリン部分を含有しないコモノマー前駆体（コモノマー前駆体）を提供することと；当該シクロデキストリン部分前駆体およびコモノマー前駆体を共重合し、それによってＣＤＰを作製することとによって行うことができ、ＣＤＰは、少なくとも４つのシクロデキストリン部分および少なくとも４つのコモノマーを含む。
少なくとも４つのシクロデキストリン部分および少なくとも４つのコモノマーは、水溶性直鎖ポリマー中で交互に存在する。本方法は、正確に２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を提供することと、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成するために反応部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で、シクロデキストリン部分前駆体を、反応部位と共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させることとを含み得、それにより、シクロデキストリン部分とコモノマーとの交互単位を含むＣＤＰが生成される。
シクロデキストリンモノマーは、トポイソメラーゼ阻害剤が更に結合され得るリンカーを含み得る。
コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応、したがって連結が達成される少なくとも２つの官能基を含む化合物であり得る。各コモノマー前駆体の同じまたは異なる末端または内部の官能基は、アミノ酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－基、またはそれらの誘導体を含み得る。２つの官能基は同じであってもよく、コモノマー前駆体の末端に位置する。コモノマーは、少なくとも１つの官能基を有する１またはそれを超えるペンダント基を含んでいてもよく、それを介して反応、したがって治療薬の連結を達成することができる。各コモノマーのペンダント基の同じまたは異なる末端または内部の官能基は、アミノ酸、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含み得る。ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環状もしくは直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１またはそれを超えるヘテロ原子を必要に応じて含有するアリールアルキルであってもよい。
シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含み得る。
ＣＤＰは、十分なトポイソメラーゼ阻害剤の連結に適している場合があり、それにより、コンジュゲート化される場合、ＣＤＰの少なくとも３％、５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、または更には３５％までがトポイソメラーゼ阻害剤である。
ＣＤＰは１０，０００～５００，０００ａｍｕの分子量を有し得る。シクロデキストリン部分は、重量でＣＤＰの少なくとも約２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％または８０％を構成し得る。
以下の式のＣＤＰは、溶媒中、非求核性有機塩基の存在下で、以下のスキームによって行うことができる：
（式中、Ｒは、
の形態であり：
以下の式：
の化合物を、以下の式：
（式中、ＬＧは脱離基を表し、例えば、
（他の脱離基は当業者に周知である）の化合物と反応させる工程を含み、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎは少なくとも４である。
は、
であり得る。
溶媒は、極性非プロトン性溶媒であってもよい。溶媒はＤＭＳＯであってもよい。
この方法はまた、透析および凍結乾燥の工程を含み得る。
以下に提供されるＣＤＰは、ＤＭＳＯ中の非求核性有機塩基の存在下で、以下のスキーム：
（式中、Ｒは、
以下に提供される化合物：
の形態であり、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有する）；
によって作製し、下記ポリマー
を透析、凍結乾燥するによって作製することができる。
本出願は、スキームＩに示されるように、ＣＤ－ビスシステインモノマーおよびジ－ＮＨＳエステル、例えばＰＥＧ－ＤｉＳＰＡまたはＰＥＧ－ＢＴＣを使用して合成されたＣＤＰおよびＣＤＰコンジュゲートを更に企図する。
スキームＩ
スキームＸＩＩＩは、上記のように、ｇｌｙ－ＣＰＴが上記の１またはそれを超える位置に存在しない場合を含む。これは、例えば、ＣＰＴをポリマーにカップリングするときに１００％未満の収率が達成される場合、および／または反応に当量未満のＣＰＴが使用される場合に達成することができる。したがって、ポリマーの重量によるカンプトテシン等のトポイソメラーゼ阻害剤のローディングは変化し得る。したがって、スキームＸＩＩＩは、各ポリマーサブユニットの各システイン残基におけるＣＰＴを示すが、ＣＤＰ－ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの任意の所与のポリマーサブユニットに付着した２個未満のＣＰＴ分子を有することができる。例えば、ＣＤＰ－ＣＰＴコンジュゲートは、いくつかのポリマーサブユニットを含み得、ポリマーサブユニットの各々は、独立して、ポリマーサブユニットの各システイン残基に付着した２つ、１つまたはＣＰＴを含まなくてもよい。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ－ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットの各システイン残基に２つ、１つまたはＣＰＴが付着していないＣＤＰ－ＣＰＴコンジュゲートを含むことができ、コンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートの各ポリマーサブユニットでｇｌｙに結合したＣＰＴの数に関して変化し得るＣＤＰ－ＣＰＴコンジュゲートの混合物を含む。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、シクロデキストリン部分およびシクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）を含むＣＤＰを提供することであって、シクロデキストリン部分およびコモノマーはＣＤＰにおいて交互に存在し、ＣＤＰは、少なくとも４つのシクロデキストリン部分および少なくとも４つのコモノマーを含む、ＣＤＰを提供することと、トポイソメラーゼ阻害剤をＣＤＰに付着させることとによって作製することができる。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
トポイソメラーゼ阻害剤は、リンカーを介して水溶性直鎖ポリマーに付着していてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、生物学的条件下で切断されてトポイソメラーゼ阻害剤を放出する付着を介して水溶性直鎖ポリマーに付着され得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、シクロデキストリン部分またはコモノマーで水溶性直鎖ポリマーに付着していてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、シクロデキストリン部分またはコモノマーへの任意のリンカーを介して水溶性直鎖ポリマーに付着され得る。
シクロデキストリン部分は、治療薬が連結されるリンカーを含み得る。
ＣＤＰは、シクロデキストリン部分前駆体を提供すること、コモノマー前駆体を提供することと、当該シクロデキストリン部分前駆体およびコモノマー前駆体を共重合し、それによってシクロデキストリン部分およびコモノマーを含むＣＤＰを作製することと、を含むプロセスによって作製され得る。ＣＤＰをカンプトテシン等のトポイソメラーゼ阻害剤とコンジュゲートして、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを提供してもよい。
本方法は、正確に２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を提供することと、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成するために反応部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で、シクロデキストリン部分前駆体を、反応部位と共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させることとを含み得、それにより、シクロデキストリン部分とコモノマーとの交互単位を含むＣＤＰが生成される。
トポイソメラーゼ阻害剤は、リンカーを介してＣＤＰに付着され得る。リンカーは、生物学的条件下で切断され得る。
トポイソメラーゼ阻害剤は、ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートの少なくとも５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、または更には３５％（重量基準）を構成し得る。
コモノマーは、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満、（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ））の分子量のポリエチレングリコールを含み得、シクロデキストリン部分はベータ－シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲート上のカンプトテシンの理論上の最大ローディングは１３％であり、カンプトテシンはＣＤＰ－カンプトテシンコンジュゲートの６～１０重量％である。
コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応、したがって連結が達成される少なくとも２つの官能基を含む化合物であり得る。各コモノマー前駆体の同じまたは異なる末端または内部の官能基は、アミノ酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－基、またはそれらの誘導体を含み得る。２つの官能基は同じであってもよく、コモノマー前駆体の末端に位置する。コモノマーは、少なくとも１つの官能基を有する１またはそれを超えるペンダント基を含んでいてもよく、それを介して反応、したがって治療薬の連結を達成する。各コモノマーのペンダント基の同じまたは異なる末端または内部の官能基は、アミノ酸、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含み得る。ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環状もしくは直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１またはそれを超えるヘテロ原子を必要に応じて含有するアリールアルキルであってもよい。
シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含み得る。
トポイソメラーゼ阻害剤は、水に難溶性であり得る。
対象へのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与は、少なくとも６時間にわたってトポイソメラーゼ阻害剤の放出をもたらし得る。対象へのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与は、６時間～１ヶ月の期間にわたってトポイソメラーゼ阻害剤の放出をもたらし得る。対象へのＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与、トポイソメラーゼ阻害剤放出速度は、酵素的切断とは対照的に、主に加水分解速度に依存し得る。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、１０，０００～５００，０００ａｍｕの分子量を有し得る。
シクロデキストリン部分は、重量でポリマーの少なくとも約２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％または８０％を構成し得る。
以下の式のＣＤＰ－ポリマーコンジュゲートは、以下：
以下のポリマーを提供すること：
およびポリマーを複数のＬ－Ｄ部分（式中、Ｌはリンカーまたは不在であり、Ｄはカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体等のトポイソメラーゼ阻害剤である）とカップリングさせて、
を提供することで作製することができ、
基
は、約２～約５ｋＤａ（例えば、約２～約４．５ｋＤａ、約３～約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ～約３７４０Ｄａ）、例えば、ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７であり得る）のＭｗを有し、ｎは少なくとも４であり、最終生成物において、Ｌはリンカー、結合またはＯＨであり得、Ｄはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）であり得るか、または存在しない。
ＣＤＰ－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート中の１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤部分は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置き換えることができる。
上記で提供される反応スキームは、上記で提供されるような１またはそれを超える位置にＬ－Ｄが存在しない場合を含む。これは、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤－リンカーをポリマーにカップリングする場合に１００％未満の収率が達成される場合、および／または当量未満のトポイソメラーゼ阻害剤－リンカーが反応に使用される場合に達成することができる。したがって、ポリマーの重量によるトポイソメラーゼ阻害剤のローディングは変化し得、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤のローディングは、少なくとも約３％重量、例えば、少なくとも約５％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％であり得る。
Ｌ－ＤのＬ部分の少なくとも一部は、存在しなくてもよい。各Ｌは、独立して、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）であり得る。
ポリマーと複数のＬ－Ｄ部分とのカップリングは、複数のアミド結合の形成をもたらし得る。
ＣＤＰは、異なるサブユニットおよび／または他のモノマー単位がポリマー鎖全体にわたってランダムに分布しているランダムコポリマーであり得る。したがって、式Ｘｍ－Ｙｎ－Ｚｏ（式中、Ｘ、ＹおよびＺはポリマーサブユニットである）が現れる場合、これらのサブユニットはポリマー骨格全体にわたってランダムに散在し得る。部分的に、「ランダム」という用語は、２種類以上のモノマー単位を有するポリマー中のモノマー単位の特定の分布または組み込みが、合成プロトコルによって直接指示または制御されず、代わりに、ポリマー系に固有の特徴、例えば反応性、サブユニットの量および合成反応の他の特徴または他の製造、加工もしくは処置方法から生じる状況を指すことを意図している。
追加の治療剤
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、他の公知の治療と組み合わせて使用され得る。例えば、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、１またはそれを超える抗癌剤：ホルモンおよび／またはステロイド；抗菌剤；膀胱炎、下痢、悪心および嘔吐等の薬剤組成物からの潜在的な副作用を軽減するための薬剤または手順；抗過敏剤；尿中排泄を増加させるおよび／または１またはそれを超える尿中代謝産物を中和する薬剤；下痢止め剤；制吐剤；免疫抑制剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症薬；以下に記載されるもの等の解熱薬と組み合わせて使用され得る。
例示的なクラスの抗癌剤としては、アルキル化剤、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ－２抗体、小分子および抗体－薬物コンジュゲート、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、白金系薬剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、エポチロン、抗生物質、免疫調節剤、免疫細胞抗体、インターフェロン、インターロイキン、ＨＳＰ９０阻害剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗高カルシウム血症、薬剤、アポトーシス誘導剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤、ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤、ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡ鎖切断剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、ＥＧＦ経路阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｆｌｋ－１キナーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３、ヒートショックタンパク質９０、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、Ｉ－カッパＢ－アルファキナーゼ阻害剤、イミダゾテトラジノン、インスリン様成長因子経路阻害剤、インスリンチロシンキナーゼ阻害剤、ｃ－Ｊｕｎ－Ｎ末端キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＭＤＭ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ネクチン－４抗体薬物コンジュゲート、ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ経路阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質ホスファターゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ－２および／またはＪＡＫ－３）チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ＴＲＯＰ２抗体薬物コンジュゲート、例えば以下が挙げられる：
アルキル化剤（限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（登録商標）、クロレタミン（登録商標）、デメチルドパン（登録商標）、デスメチルドパン（登録商標）、ヘマンタミン（登録商標）、ノルドパン（登録商標）、ウラシルナイトロジェンマスタード（登録商標）、ウラシロスト（登録商標）、ウラシルモスタザ（登録商標）、ウラムスチン（登録商標）、ウラムスチン（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））およびダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））。
抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））。
抗ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）））、抗ＨＥＲ ２小分子（例えば、ツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ（登録商標））、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｂｅｒｂ（登録商標））および抗ＨＥＲ ２抗体薬物コンジュゲート（例えば、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ｆａｍ－トラスツズマブデルウクテカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ（登録商標）））。
代謝拮抗剤（限定されないが、葉酸アンタゴニスト（本明細書では葉酸拮抗薬とも呼ばれる）、ピリミジン類縁体、プリン類縁タオおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（細胞質Ｕ（登録商標）、タラビンＰＦＳ）、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ－Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、６－チオグアニン（チオグアニンタブロイド（登録商標））、フルダラビンホスフェート（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ－Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））。好ましい代謝拮抗剤には、例えば、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が含まれる。
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
白金系薬剤：カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））。
アントラサイクリン：ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。好ましいアントラサイクリンには、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ、ＳＮ－３８、カンプトテシン。
タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ラロタキセル、カバジタキセル。
エポチロン：イクサベピロン、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ ３１０７０５、アルデヒドロン、ＺＫ－エポチロン（ＺＫ－ＥＰＯ）。
抗生物質：アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（ミトジトレックス（登録商標）、ムタマイシン（登録商標））。
免疫調節薬：レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））。
免疫細胞抗体：アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。
インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－アルファ（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）－Ａ）またはＩＦＮ－ガンマ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）））。
インターロイキン：ＩＬ－１、ＩＬ－２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ－２４、ＩＬ－６（Ｓｉｇｏｓｉｘ（登録商標））、ＩＬ－１２。
ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンまたはその誘導体のいずれか）。ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、１７アルキルアミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（「１７－ＡＡＧ」）または１７－（２－ジメチルアミノエチル）アミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（「１７－ＤＭＡＧ」）から選択され得る。
Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ－５１０（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＢＴ－６２７（Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｘｉｎｌａｙ）、ＡＢＴ－８６９（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ａｃｔｉｍｉｄ（ＣＣ４０４７、Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡｄＧＶＰＥＤＦ．１１Ｄ（ＧｅｎＶｅｃ）、ＡＤＨ－１（Ｅｘｈｅｒｉｎ）（Ａｄｈｅｒｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ－０１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ３３４０（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＸ１０５３（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＧＸ５１（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＬＮ－ＶＳＰ（ＡＬＮ－ＶＳＰ Ｏ２）（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭＧ ３８６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、Ａｐａｔｉｎｉｂ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＡＰ２３５７３（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ／ＭＫ８６６９）（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＱ４Ｎ（Ｎｏｖａｖｅａ）、ＡＲＱ １９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＡ４０４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ａｔｉｐｒｉｍｏｄ（Ｃａｌｌｉｓｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＮ－１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ）、ＡＶ－４１２（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ－９５１（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ２１７１（セジラニブ／レセンチン）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＡＹ ５７－９３５２（テラチニブ）（Ｂａｙｅｒ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ－２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－５８２６６４（ブリバニブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、カルシトリオール、ＣＣＩ－７７９（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＤＰ－７９１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ（ホモハリントニン／ＨＨＴ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＨＩＲ－２６５（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＮＧＲ－ＴＮＦ、ＣＯＬ－３（メタスタット）（Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コンブレタスタチン（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＣＰ－７５１，８７１（フィギツムマブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ－７０１７（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＴ－３２２（アンギオセプト）（Ａｄｎｅｘｕｓ）、クルクミン、Ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ（フラグミン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｅ７０８０（Ｅｉｓａｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＥＭＤ １２１９７４（シレンジタイド）（ＥＭＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＮＭＤ－１１９８（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＥＮＭＤ－２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｅｎｄｏｓｔａｒ（Ｓｉｍｃｅｒｅ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（ＩｍＣｌｏｎｅ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＥＺＮ－２２０８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＺＮ－２９６８（Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＣ１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ゲニステイン、ＧＳＫ１３６３０８９（フォレチニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＴ－１１１（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｇｅｎｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＩＭＣ－－１１２１Ｂ（ラムシルマブ）（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ－１８Ｆ１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ－３Ｇ３（ＩｍＣｌｏｎｅ ＬＬＣ）、ＩＮＣＢ００７８３９（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＩＮＧＮ ２４１（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、イレッサ（ＺＤ１８３９／ゲフィチニブ）、ＬＢＨ５８９（Ｆａｒｉｄａｋ／Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔｓｔ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ５２２（アベグリン）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ネオバスタット（ＡＥ９４１／Ｂｅｎｅｆｉｎ）（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＮＭ－３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ノスカピン（Ｃｏｕｇａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＮＰＩ－２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＳＩ－９３０（ＯＳＩ）、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９（Ｐａｌｏｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、Ｐａｎｚｅｍカプセル（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｐａｎｚｅｍ ＮＣＤ（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＰＦ－０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ－０４５５４８７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＩ－８８（Ｐｒｏｇｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／Ｍｅｄｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ポリフェノンＥ（Ｇｒｅｅｎ Ｔｅａ Ｅｘｔｒａｃｔ）（Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏ Ｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ）、ＰＰＩ－２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴＫ７８７（
バタラニブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）（ＣｕｒａＧｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６）（Ｂａｙｅｒ）、レブリミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、Ｒｅｔａａｎｅ（Ａｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＳＮ３８（リポソーム）（Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）（Ｓｕｎｅｓｉｓ）、ＳＯＭ２３０（パシレオチド）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、スラミン、スーテント（Ｐｆｉｚｅｒ）、タルセバ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＢ－４０３（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｓ）、テムポスタチン（Ｃｏｌｌａｒｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、テトラチオモリブデート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＧ１００８０１（ＴａｒｇｅＧｅｎ）、サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、チンザパリンナトリウム、ＴＫＩ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＲＣ０９３（Ｔｒａｃｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｖｅｇｌｉｎ（ＶａｓＧｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ボルテゾミブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＸＬ１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボリノスタット（Ｍｅｒｃｋ）、およびＺＳＴＫ４７４を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤。
ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））およびビカルタミド（Ｃａｘｏｄｅｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン薬。
タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（エビスタ（登録商標）、ケオキシフェン（登録商標））およびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない抗エストロゲン薬。
硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））およびパミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））を含むが、これらに限定されない抗高カルシウム血症剤。
エタノール、２－［［３－（２，３－ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］－（９ Ｃｌ）、ガンボギン酸、エンベリンおよび三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））を含むが、これらに限定されないアポトーシス誘導剤。
ビヌクレイン２を含むが、これに限定されないオーロラキナーゼ阻害剤。
テレイン酸、イブルチニブおよびアカラブルチニブを含むが、これらに限定されないブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤。
シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレートおよびチロホスチン８を含むが、これらに限定されないカルシニューリン阻害剤。
５－イソキノリンスルホン酸、４－［｛２Ｓ）－２－［（５－イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］－３－オキソ－３－｛４－フェニル－１－ピペラジニル）プロピル］フェニルエステルおよびベンゼンスルホンアミドが含まれるが、これらに限定されないＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤。
ホスホン酸が含まれるが、これに限定されない、ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤。
１，４－ナフタレンジオン、２，３－ビス［（２－ヒドロキシエチル）チオ］－（９Ｃｌ）を含むが、これらに限定されない、ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤。
デブロモヒメニアルジシンを含むが、これらに限定されない、ＣＨＫキナーゼ阻害剤。
１Ｈ－インドール－３－アセトアミド、１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（２－フェニルエチル）－（９Ｃｌ）、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸、およびその誘導体（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸）を含むが、これらに限定されないシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンジリデン）－５－ヨード－１，３－ジヒドロインドール－２－オンおよびベンズアミド、３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［３－［（４－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－４－メチルフェニル］－（９Ｃｌを含むが、これらに限定されないｃＲＡＦキナーゼ阻害剤。
オロモウシンおよびその誘導体、プルバラノールＢ、ロアスコビチン（Ｓｅｌｉｃｌｉｂ（登録商標））、インジルビン、ケンパウロン、プルバラノールＡおよびインジルビン－３’－モノオキシムを含むが、これらに限定されないサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。
４－モルホリンカルボキサミド、Ｎ－［（１Ｓ）－３－フルオロ－２－オキソ－１－（２－フェニルエチル）プロピル］アミノ］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－（９Ｃｌ）を含むが、これらに限定されないシステインプロテアーゼ阻害剤。
ＤＮＡインターカレーター（プリカマイシン（ミスラシン（登録商標））およびダプトマイシン（キュビシン（登録商標））を含むが、これらに限定されない）。
ＤＮＡ鎖切断剤（ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））を含むが、これに限定されない）。
Ｅ３リガーゼ阻害剤（Ｎ－（（３，３，３－トリフルオロ－２－トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドを含むがこれに限定されない）。
チロホスチン４６、ＥＫＢ－５６９、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ならびに国際公開第９７／０２２６６号、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および国際公開第９６／３３９８０号に一般的かつ具体的に開示される化合物を含むが、これらに限定されないＥＧＦ経路阻害剤。
Ａ－ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ，３Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メルカプトプロピル］アミノ］－３－メチルペンチル］オキシ］－１－オキソ－３－フェニルプロピル］アミノ］－４－（メチルスルホニル）－１－メチルエチルエステル（２Ｓ）－（９Ｃｌ）およびマヌマイシンＡを含むが、これらに限定されないファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
２－プロパンアミド、２－シアノ－３－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－メチルエチル）フェニル］－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－（２Ｅ）－（９Ｃｌ）を含むが、これらに限定されないＦｌｋ－１キナーゼ阻害剤。
インジルビン－３’－モノオキシムを含むが、これに限定されないグリコーゲンシンターゼキナーゼ－３（ＧＳＫ３）阻害剤。
ヒートショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）シャペロンモジュレーター（ＡＵＹ９２２、ＳＴＡ－９０９０、ＡＴＩ１３３８７、ＭＣＰ－３１００、ＩＰＩ－５０４、ＩＰＩ－４９３、ＳＮＸ－５４２２、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ＨＳＰ９９０、ＤＳ－２２４８、ＰＵ－Ｈ７１、１７－ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン）およびＸＬ８８８を含むが、これらに限定されない）。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、［４－（２－アミノ－フェニルカルバモイル）－ベンジル］－カルバミン酸ピリジン－３－イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、ならびに国際公開第０２／２２５７７号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されないヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。
Ｉ－カッパＢ－アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）（２－プロペンニトリル、３－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－（２Ｅ）－（９Ｃｌ）を含むが、これらに限定されない）。
テモゾロミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、およびその誘導体（例えば、米国特許第５，２６０，２９１号に一般的かつ具体的に開示される）を含むが、これらに限定されないイミダゾテトラジノン。
インスリン様成長因子経路阻害剤、例えば、ＩＧＦ阻害剤またはＩＧＦ受容体（ＩＧＦＲ１またはＩＧＦＲ２）阻害剤には、小分子阻害剤、例えば、ＯＳＩ－９０６；抗ＩＧＦ抗体または抗ＩＧＦＲ抗体、例えば、ＡＶＥ－１６４２、ＭＫ－０６４６、ＩＭＣ－Ａ１２（シクスツマブ）、Ｒ１５０７、ＣＰ－７５１、８７１（フィギツムマブ）が含まれるが、これらに限定されない。
ヒドロキシル－２－ナフタレニルメチルホスホン酸を含むが、これに限定されないインスリンチロシンキナーゼ阻害剤。
ピラゾールアントロンおよび没食子酸エピガロカテキンが含むが、これに限定されないｃ－Ｊｕｎ－Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤。
ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［２－［［［３－（４－クロロフェニル）－２－プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－（９Ｃｌ）が含まれるが、これらに限定されないマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）阻害剤。
トランス－４－ヨード、４’－ボラニル－カルコンが含まれるが、これに限定されないＭＤＭ２阻害剤。
ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２－アミノフェニル］チオ］メチレン］－（９Ｃｌ）およびトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））を含むが、これらに限定されないＭＥＫ阻害剤。
アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（登録商標））、プリノマスタット、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、サメ軟骨抽出物ＡＥ－９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標））、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されないＭＭＰ阻害剤。
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））ならびにそのアナログおよび誘導体、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス、デフォロリムス、またはＭＫ－８６６９としても知られている）、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムスとしても知られる）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））およびＳＤＺ－ＲＡＤを含むがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ阻害剤。
ネクチン－４抗体薬物コンジュゲート（エンホルツマブ・ベドチン－ｅｊｆｖ（ＰＡＤＣＥＶ（登録商標）））。
チロホスチンＡＧ８７９を含むが、これに限定されないＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。
フェノール、４－［４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－（９Ｃｌ）およびベンズアミド、３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［３－［（４－ヒドロキシルベンゾイル）アミノ］－４－メチルフェニル］－（９Ｃｌ）を含むが、これらに限定されないｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
ダンナカンタールおよびチロホスチン４６を含むが、これらに限定されないｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤。
チロホスチンＡＧ１２９６、チロホスチン９，１，３－ブタジエン－１，１，３－トリカルボニトリル、２－アミノ－４－（１Ｈ－インドール－５－イル）－（９Ｃｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ならびに欧州特許第０５６４４０９号およびＰＣＴ公開番号の国際公開第９９／０３８５４に一般的および具体的に開示されている化合物を含むが、これらに限定されないＰＤＧＦ経路阻害剤。
ワートマニンおよびケルセチン二水和物が含まれるが、これらに限定されないホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤。
カンタリジン酸、カンタリジンおよびＬ－ロイシンアミドが含まれるが、これらに限定されないホスファターゼ阻害剤。
１－Ｈ－ピロロ－２、５－ジオン、３－［１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－インドール－３－イル］－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－（９Ｃｌ）、ビシドリルマレイミドＩＸ、スフィンゴシン、スタウロスポリンおよびヒペリシンが含まれるが、これらに限定されないＰＫＣ阻害剤。
ロトレリンを含むが、これに限定されないＰＫＣデルタンキナーゼ阻害剤。ＤＭＦＯを含むが、これに限定されないポリアミン合成阻害剤。
アクラシノマイシンＡ、グリオトキシンおよびボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を含むが、これらに限定されないプロテアソーム阻害剤。
カンタリジン酸、カンタリジン、Ｌ－Ｐ－ブロモテトラミソールオキサレート、２（５Ｈ）－フラノン、４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１－オキソヘキサデシル）－（５Ｒ）－（９Ｃｌ）およびベンジルホスホン酸を含むが、これらに限定されないタンパク質ホスファターゼ阻害剤。
ＰＣＴ公開番号の国際公開第０３／０１３５４１および米国特許出願公開番号２００８／０１３９５８７に一般的かつ具体的に記載される式ＩのチロホスチンＡｇ２１６、チロホスチンＡｇ１２８８、チロホスチンＡｇ１２９５、ゲルダナマイシン、ゲニステインおよび７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体を含むが、これらに限定されないタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
公開番号：２００８／０１３９５８７は、様々な置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２等を開示している。
Ｌ－ロイシンアミドを含むが、これらに限定されないＰＴＰ１Ｂ阻害剤。
ＰＰ１およびＰＰ２を含むが、これらに限定されないＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。
ピセアタンノールを含むが、これらに限定されないＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤。
ＴＲＯＰ２抗体薬物コンジュゲート（サシツズマブ・ゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ（登録商標）））。
チロホスチンＡＧ４９０および２－ナフチルビニルケトンを含むが、これらに限定されないＪａｎｕｓ（ＪＡＫ－２および／またはＪＡＫ－３）チロシンキナーゼ阻害剤。
イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｉｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｓｏｔｒｅｔ（登録商標））およびトレチノイン（Ａｂｅｒｅｌ（登録商標）、Ａｋｎｏｔｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ－Ａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ－Ａ ＭＩＣＲＯ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））を含むが、これらに限定されないレチノイド。
５，６－ジクロロ－１－β－Ｄ－リボフラノシルベンズイミダゾールが含まれるが、これらに限定されないＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤。
２－アミノプリンを含むが、これに限定されない、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ阻害剤。
スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されないステロール生合成阻害剤。
抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、および小分子、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラチニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＺＤ ６４７４（バンデタニブとしても知られる）（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＳＵ ６６６８、ＣＰ－５４７６３２、ＡＶ－９５１（チボザニブ）およびＡＺＤ ２１７１（セジラニブとしても知られる）（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（商標））を含むが、これらに限定されないＶＥＧＦ経路阻害剤。
化学療法剤の例は、科学文献および特許文献にも記載されており、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５－３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０－１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４－３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８－２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３－９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７１：２９８０７－２９８１２を参照されたい。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ホルモンおよび／またはステロイドと組み合わせて使用することができる。ホルモンおよびステロイドの例としては、１７ ａ－エチニルエストラジオール（Ｅｓｔｉｎｙｌ（登録商標）、Ｅｔｈｉｎｏｒａｌ（登録商標）、Ｆｅｍｉｎｏｎｅ（登録商標）、Ｏｒｅｓｔｒａｌｙｎ（登録商標））、ジエチルスチルベストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｃｙｒｅｎ Ａ（登録商標）、Ｄｅｌａｄｕｍｏｎｅ（登録商標）、Ｄｉａｓｔｙｌ（登録商標）、Ｄｏｍｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｆｏｎａｔｏｌ（登録商標）、Ｍａｋａｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｎｅｏ－Ｏｅｓｔｒｏｎｏｌ Ｉ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎｅ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｅｎｉｎ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｏｎ（登録商標）、Ｐａｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｔｉｎ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｆｏｒｍ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｙｎｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｖａｇｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、テストステロン（Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ－ＰＡ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｏ ＡＱ（登録商標））、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａ－Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ（登録商標）、Ｌｉｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｅｎ－Ｍ（登録商標）、Ｓｋ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標））、フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ－Ｆ（登録商標）、Ｈａｌｏｄｒｉｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒａ－Ｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｕｌｔａｎｄｒｅｎ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｌｂａｎ（登録商標）、Ｅｍｄｉｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｄ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｌ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｐｅｒｍａｓｔｒｉｌ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍａｙｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔａｔ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉａ（登録商標）、Ｎｉａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｖａｂａｎ（登録商標）、Ｏｖａｒｉｄ（登録商標）、Ｖｏｌｉｄａｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｌｏｎｅ ２１（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｐｒｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｒｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｙｐｒｅｄ（登録商標）、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｓｕｍｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、メチル－テストステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｅｄ（登録商標）、Ｖｉｒｉｌｏｎ（登録商標））、プレドニゾロン（コルタロン（登録商標）、デルタ－コルテフ（登録商標）、ハイデルトラ（登録商標）、ハイデルトラゾール（登録商標）、メチデルム（登録商標）、プレロン（登録商標））、トリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、クロロトリアニセン（アニセン（登録商標）、クロロトリシン（登録商標）、クロレストロロ（登録商標）、クロロトリシン（登録商標）、ホルモニセン（登録商標）、フロルトリアニゼン（登録商標）、メルベントル（登録商標）、メエース（登録商標）、リアニル（登録商標）、Ｔａｃｅ（登録商標）、Ｔａｃｅ－Ｆｎ（登録商標）、トリアニセトロール（登録商標））、ヒドロキシプロゲステロン（Ｄｅｌａｌｕｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｓｔｉｖａ（商標））、アミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｐｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標））、フルタミド（ユーレキシン（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、抗菌剤（例えば、レプトマイシンＢ）と組み合わせて使用することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、膀胱炎、過敏症、下痢、悪心および嘔吐等の薬剤組成物からの潜在的な副作用を軽減するための薬剤または手順と組み合わせて使用することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、抗過敏剤と組み合わせて使用することができる。抗過敏剤の例としては、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤およびＨ２アンタゴニスト、例えば、デキサメタゾンジフェンヒドラミンおよびラニチジン等が挙げられる。
膀胱炎は、尿排泄を増加させるおよび／または１またはそれを超える尿中代謝産物を中和する薬剤によって緩和することができる。例えば、膀胱炎は、ＭＥＳＮＡで緩和または処置することができる。
下痢は、限定されないが、オピオイド（例えば、コデイン（コディセプト（登録商標）、コデュセプト（登録商標））、オキシコデイン、パーコセット、パレイゴリック、アヘンチンキ、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））、ジフレノキシン）およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ Ａ－Ｄ（登録商標））、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標）、Ｓａｎｖａｒ ＩＲ（登録商標））、モチルンアンタゴニスト、ＣＯＸ ２阻害剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、グルタミン（ＮｕｔｒｅＳｔｏｒｅ（登録商標））、サリドマイド（Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、伝統的な下痢止め薬（例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン剤）、オクトレオチドおよびＤＰＰ－ＩＶ阻害剤を含む止瀉剤で処置することができる。
本出願で使用されるＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開第９８／１９９９８号、ドイツ国特許出願公開第１９６ １６ ４８６号Ａ１、国際公開第００／３４２４１号および国際公開第９５／１５３０９号に一般的かつ具体的に開示されている。
悪心および嘔吐は、デキサメタゾン（Ａｅｒｏｓｅｂ－Ｄｅｘ（登録商標）、Ａｌｂａ－Ｄｅｘ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｄｅｅｎａｒ（登録商標）、Ｄｅｒｏｎｉｌ（登録商標）、Ｄｅｘ－４（登録商標）、Ｄｅｘａｃｅ（登録商標）、Ｄｅｘａｍｅｔｈ（登録商標）、Ｄｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍａｘｉｄｅｘ（登録商標）、Ｓｋ－デキサメタゾン（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ジフェニルヒドラミン（ベナドリル（登録商標）、ＳＫ－ジフェンヒドラミン（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｂａｙｅｒ Ａ １７３（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｃａｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｄ（登録商標）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｏ（登録商標）、Ｅｍｅｌｅｎｔ（登録商標）、Ｅｍｅｔｉｒａｌ（登録商標）、Ｅｓｋａｔｒｏｌ（登録商標）、Ｋｒｏｎｏｃｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ Ｍａｌｅａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｎｉｐｏｄａｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｓｏｔｏｍｉｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｅｍｅｔｉｄ（登録商標）、Ｖｅｒｔｉｇｏｎ（登録商標））、チエチルペラジン（Ｎｏｒｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｒｅｃａｎ（登録商標））およびドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））等の制吐剤で処置することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせに適した免疫抑制剤には、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＳａｎｇＣｙａ（登録商標））、カシネウリン阻害剤（例えば、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））またはメトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、メトトレキサート（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）））、フィンゴリモド、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））、抗ＣＤ ３抗体、抗ＣＤ ２５抗体（例えば、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））またはダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）））および抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））が含まれるが、これらに限定されない。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｘｏｌｅｇｅｌ（登録商標））、イトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｆａｄａｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、アンプレナビル（アジェネラーゼとしても知られているプロドラッグ型は、フォサムプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、デラビルジン（レスクリプタ（登録商標））またはボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（登録商標）））と組み合わせて使用することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、抗ヒスタミン剤、例えば、Ｈ１またはＨ２抗ヒスタミン剤、例えば、アクリバスチン、アゼラスチン、ベナドリル、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シクロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロモフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート（制吐薬として最も一般的に使用される）、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン（アレラ／テルファスト）、ヒドロキシジン（ビスタリジル）、レボカバスチン（Ｌｉｖｏｓｔｉｎ／Ｌｉｖｏｃａｂ）、レボセチリジン（Ｘｙｚａｌ）、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェンインダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン（Ａｌｅｒｇｏｌｉｂｅｒ）、トラゾドン、トリペレナミン、トリプロリジン；またはシメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン、チオチジンと組み合わせて使用することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、サリチル酸塩（例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、サリチル酸およびその塩、サルサラート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ））；プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ナブメトン）；エノール酸（オキシカム）誘導体（例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン（Ｂｕｔｅ））；アントラニル酸誘導体（フェナメート）（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）；またはクロニキシン、リコフェロン、Ｈ－ハルパギド（フィグワート（ｆｉｇｗｏｒｔ）またはデビルズクロー（ｄｅｖｉｌ’ｓ ｃｌａｗ）における）等の抗炎症剤と組み合わせて使用することができる。
場合によっては、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、解熱剤、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド）；アスピリンおよび関連サリチル酸塩、例えばサリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムおよびサリチル酸ナトリウム；パラセタモール（アセトアミノフェン）、ナブメトン、フェナゾン（アンチピリン）と組み合わせて使用することができる。
使用、方法または組成物を使用する場合、臨床環境における腫瘍成長または転移の調節に使用される他の薬剤、例えば制吐薬も、所望に応じて投与することができる。
無胸腺マウスにおける様々な亜系統ヒト遺伝子型におけるイリノテカンと比較したＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性。 無胸腺マウスにおける様々な亜系統ヒト遺伝子型におけるイリノテカンと比較したＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性。
無胸腺マウスにおける２つの卵巣ヒト異種移植片モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性。
ＣＲＬＸ－１０１はＳＫＯＶ－３ヒトＯＶＡＲＩＡＮ ＸＥＮＯＧＲＡＦＴモデルにおいてパクリタキセルと相乗的である。
ＣＲＬＸ－１０１はＨＴ－２９結腸切除モデルにおいて化学療法を改善する。
ＣＲＬＸ－１０１はＨＴ－２９結腸直腸ＸＥＮＯＧＲＡＦＴモデルにおいてＣＡ９を阻害する。
ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与したヒトトリプルネガティブ乳癌ＳＵＭ１５９同所性腫瘍担持マウスの腫瘍成長および腫瘍形成能。
ラット骨髄およびマウス腫瘍におけるＤＮＡ損傷の時間経過。
ラットの末梢血細胞数に対するオラパリブ用量遅延の効果。
肺小細胞癌異種移植モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１とオラパリブの効果。
ＨＣＴ－１１６ヒト結腸直腸異種移植片モデルにおけるＨＩＦ阻害の時間経過。
無胸腺マウスにおけるヒトＡ２７８０卵巣腫瘍モデルにおけるベバシズマブ、アフライベルセプトまたはパゾパニブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性。
ベバシズマブ、アフリベルセプトまたはパゾパニブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与したヒトＯＶＡＲＩＡＮ Ａ２７８０腫瘍担持マウスの生存率。
ベバシズマブと組み合わせた同所性ヒト卵巣ＳＫＯＶ－３－１３腫瘍担持マウス投与ＣＲＬＸ－１０１の腫瘍成長および生存。
ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与した同所性ヒト卵巣ＳＫＯＶ－３－１３腫瘍におけるＨＩＦ－１Ａ免疫組織化学。
ベバシズマブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１が投与されたヒト腎細胞癌腫７８６－Ｏ腫瘍担持マウスの腫瘍成長および生存。
初回用量および１１回目の用量の後に測定された個々の対象のヒト血漿ＡＵＣおよびクリアランス。
ＣＲＬＸ－１０１の初回投与後の胃癌腫瘍におけるＣＰＴ局在および薬物動態効果。
ＣＲＬＸ－１０１の初回投与後の卵巣癌腫瘍におけるＣＲＬＸ－１０１の局在および薬理動態効果。
ビヒクル対照と比較したＣＡＰＡＮ－１（スケジュール１）％生存率。
ビヒクル対照と比較したＣＡＰＡＮ－１（スケジュール２）％生存率。
ビヒクル対照と比較したＤＵ１４５％生存率。
ビヒクル対照と比較したＨＳ ７６６Ｔ％生存率。
ビヒクル対照と比較したＯＶＣＡＲ３％生存率。
ビヒクル対照と比較したＰＡＮＣ－１％生存率。
ビヒクル対照と比較したＮＣＩ－Ｈ５１０Ａ％生存率。
ビヒクル対照と比較したＮＵＧＣ４％生存率。
ビヒクル対照と比較したＯＡＷ２８％生存率。
ＳＫＯＶ３腫瘍体積の経時変化。
ＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍体積の経時変化。
ＰＣ腫瘍体積の経時変化。
２２ＲＶ１腫瘍体積の経時変化。
研究設計／スキーム（実施例２５）。
本開示をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示にすぎず、決して本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブは、国立癌研究所（ＮＣＩ、Ｂｌｕｅｌｉｎｋ（以前はＣｅｒｕｌｅａｎによって提供されていた）およびＡｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａの間の共同研究開発契約の下で供給された。
非臨床研究
ＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性は、卵巣癌、結腸癌、アントラサイクリン抵抗性乳癌、リンパ腫、肉腫、膵臓癌、ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣを含むいくつかのヒト異種移植片モデルで研究されている。いずれの場合も、ＣＲＬＸ－１０１は、腫瘍進行の遅延または完全奏効率のいずれかにおいて比較器よりも統計的に優れていた。
ＣＲＬＸ－１０１のＭＴＤは、用量とサイクル強度の両方に依存することが分かったＣＲＬＸ－１０１は、ラットおよびイヌに３回の毎週の注射として投与した場合、最大３０ｍｇ／ｍ２のヒト等価用量で一般に忍容性が高かった。重度のＳＴＤの推定ＨＥＤは、毎週の注射として与えられる４２～５１ｍｇ／ｍ２の範囲であった。
ＭＴＤを超えて観察された主な毒性は、骨髄抑制、食欲不振、粘膜炎および局所炎症性変化であり、これらは全て最終投与後１４日までに消散する。実際、食欲不振は最後の投与後４日以内に回復し、動物の体重は未処置対照の体重に回復した。ＭＴＤを超える用量でも、軽度の膵炎および心筋炎が観察された。ＣＤＰポリマー単独は、明白な臨床的または組織学的毒性と関連しなかった。
総ＣＰＴおよび非コンジュゲート型ＣＰＴの薬物動態（ＰＫ）は、迅速な血漿平衡（約１時間）、および総ＣＰＴと非コンジュゲート型ＣＰＴの両方について約２５時間の最終半減期（Ｔ１／２）を有するマルチコンパートメント（２または３コンパートメント）分布を示した。１日目および１５日目の薬物動態は、３回の毎週の投与後に総ＣＰＴまたは非コンジュゲート型ＣＰＴのいずれの蓄積も示さない。３０ｍｇ／ｍ２のＨＥＤでのマウス組織分布データから推定された総および非コンジュゲート型ＣＰＴの組織腫瘍濃度は、最大１２０時間の投薬間隔（７１％）にわたってＬＳ１７４ｔ結腸癌の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を超えると予想される。
これらのデータは、ＣＲＬＸ－１０１が様々なヒト腫瘍細胞株において活性であり、３０ｍｇ／ｍ２のＨＥＤで十分に忍容性であり、腫瘍に対して長期間の阻害濃度のＣＰＴを提供し得ることを示している。
ＣＲＬＸ－１０１をヒトＳ９肝ミクロソーム画分の存在下で評価して、潜在的な代謝産物を同定した。結果は、１２０分までの時点で代謝産物が検出されなかったことを示した。ＣＲＬＸ－１０１を、ヒト肝細胞中のシトクロムＰ４５０酵素を活性化する能力についても評価した。結果は、以下のシトクロムＰ４５０酵素：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、またはＣＹＰ３Ａ４の誘導を示さなかった。
実施例１：ヒト腫瘍インプラントを担持する異種移植モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１単独療法研究
ヒト腫瘍インプラントを担持する無胸腺ヌードマウスにおけるＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性を評価するために研究を行った。腫瘍成長プロットを、様々な異種移植片腫瘍型におけるＣＲＬＸ－１０１抗腫瘍活性対イリノテカン（ＣＰＴ－１１）のいくつかのｉｎ ｖｉｖｏ研究からの図１（無胸腺マウスにおける様々な皮下ヒト異種移植片モデルにおけるイリノテカンと比較したＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性）に示す。いずれの場合も、３週間にわたって毎週投与した場合、ＣＲＬＸ－１０１はＣＰＴ－１１よりも優れていた。
ＣＲＬＸ－１０１による６つの異なるヒト異種移植片の阻害。
マウスを、１００ｍｇ／ｋｇで０、７、および１４日目に腹腔内投与されたビヒクルまたは内部陽性対照イリノテカンで処置した。ＣＲＬＸ－１０１を、高レベルまたは低レベルで０、７、および１４日目に単回高用量または３回の毎週用量として静脈内投与した。用量レベルは、異なるモデルで観察された用量制限毒性の差に基づいて調整した：高用量＝２５．８ｍｇ／ｋｇ（ＬＳ１７４Ｔ、Ｈ１２９９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、２０．７ｍｇ／ｋｇ（ＨＴ２９、Ｐａｎｃ－１）、または１６．１ｍｇ／ｋｇ（Ｈ６９）。低用量＝１６．９ｍｇ／ｋｇ（ＬＳ１７４Ｔ、Ｈ１２９９、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、１２．９ｍｇ／ｋｇ（ＨＴ２９、Ｐａｎｃ－１）または９．７ｍｇ／ｋｇ（Ｈ６９）。腫瘍成長曲線は、バーが標準誤差を示す平均である。生存率は、所定のカットオフサイズに達した腫瘍を担持するマウスを実験から除いたため、研究に残っている動物の割合として示される。エンドポイント腫瘍サイズは、対照動物における指数増殖期内の腫瘍倍加数を最大化するように選択した。エンドポイントの大きさは各細胞株で異なり、ＬＳ１７４ＴおよびＭＤＡ－ＭＢ－２３１については１５００ｍｍ３、Ｈ１２９９、Ｈ６９およびＰａｎｃ－１については１２００ｍｍ３、ＨＴ２９については１０００ｍｍ３に設定した。本明細書に記載されるＣＲＬＸ－１０１の投与量は、コンジュゲートのｍｇとは対照的に、カンプトテシンのｍｇで表される。
ＣＲＬＸ－１０１はまた、２つの卵巣ヒト異種移植モデル：Ａ２７８０モデルおよびＳＫＯＶ－３モデルにおいて活性であることが示されている。Ａ２７８０腫瘍を担持する１０匹のヌードマウスに、ビヒクル（生理食塩水）または１０ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１を週に１回、３週間投与した（図２；無胸腺マウスにおける２つの卵巣ヒト異種移植片モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性を参照）。ＣＲＬＸ－１０１処置により、マウスの１００％が研究終了時（６７日目）に腫瘍なしで生存した。対照的に、生理食塩水で処置したマウスは全て、１８日目までにエンドポイント（腫瘍体積≧１０００ｍｍ３）に達した。ＳＫＯＶ－３腫瘍を担持する１０匹のヌードマウスに、ビヒクル（生理食塩水）または９ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１のいずれかを３週間にわたって週に１回投与した。ＣＲＬＸ－１０１処置は、研究終了時（１０６日目）に３匹の部分奏効および５匹の生存者をもたらした。生存期間の中央値は、処置開始後８７日であった。対照的に、生理食塩水で処置したマウスは全て、１８日目までにエンドポイントに到達し、生存期間中央値は１０日であった。
ＣＲＬＸ－１０１による２つの異なるヒト卵巣異種移植片の阻害。マウスを、ビヒクルまたはＣＲＬＸ－１０１を、１、８、および１５日目に３回の毎週の用量として静脈内処置した。Ａ２７８０腫瘍を担持するマウスを１０ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１で処置し、ＳＫＯＶ－３腫瘍を有するマウスを９ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１で処置した。腫瘍成長曲線（上）は、バーが標準誤差を示す平均である。生存率は、所定のカットオフサイズ（１０００ｍｍ３）に達した腫瘍担持マウスを実験から除いたため、研究に残っている動物の割合として示される。
実施例２：ヒト腫瘍インプラント担持する卵巣異種移植モデルにおけるパクリタキセルとのＣＲＬＸ－１０１の組み合わせ
ＣＲＬＸ－１０１をパクリタキセルと組み合わせる可能性を図３に示す（ＳＫＯＶ－３ヒト卵巣異種移植片モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１とパクリタキセル）。本研究では、タキサン抵抗性ヒト卵巣異種移植片モデルＳＫＯＶ－３において、ＣＲＬＸ－１０１を単独でまたはＣＲＬＸ－１０１の準最大用量と組み合わせてパクリタキセルのＭＴＤと比較した。以下の表に示されるように、３週間にわたって毎週１回、９ｍｇ／ｋｇの亜最大用量で静脈内投与されたＣＲＬＸ－１０１単独は有意な活性を示し、７５．５日のエンドポイントまでの時間の中央値（ＴＴＥ）は１０８％の腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）に対応した。
このレジメンは７回の部分的退縮（ＰＲ）をもたらしたが、動物は研究終了まで生存しなかった（１０５日目）。３週間にわたって週１回投与された３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル単剤療法は、４２．８日間の低い中央値ＴＴＥ（１８％のＴＧＤ）をもたらしたが、１匹の腫瘍のない生存者（ＴＦＳ）をもたらした。３０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル（両方とも３週間にわたって毎週投与された）と組み合わせたＣＲＬＸ－１０１（９ｍｇ／ｋｇ）は、＞１８９％のＴＧＤに対応する１０５日の中央値ＴＴＥをもたらした。対応する単剤療法と比較して、組み合わせは生存を有意に延長した（ログランク検定）。この組合せにより、研究終了時に８匹の生存者および８匹のＰＲが生じた。組み合わせは良好に忍容された；この研究では死亡または群平均体重減少（ＢＷＬ）は生じなかった。
ＣＲＬＸ－１０１とパクリタキセルとの組み合わせは、ＳＫＯＶ－３卵巣異種移植モデルにおいて特に有効な結果を提供する。腫瘍成長の遅延および生存は、いずれかの処置単独または両方の個々の処置の合計よりも組み合わせの方が大きい。全ての処置は、図の凡例に示される用量で３週間にわたって毎週行われた。腫瘍成長曲線は、バーが標準偏差を示す平均である。体重曲線は、初期体重に対する平均であり、バーは標準偏差を示す。生存率は、所定のカットオフサイズ（１５００ｍｍ３）に達した腫瘍を担持するマウスを実験から除いたため、研究に残っている動物の割合として示される。ＣＲＬＸ－１０１の用量はカンプトテシン当量である。
表：ＣＲＬＸ－１０１はＳＫＯＶ－３ヒト卵巣異種移植モデルにおいてパクリタキセルと相乗的である
Ｎ＝群の動物の数
ＴＴＥ＝初回用量の日に対するエンドポイントまでの時間（１５００ｍｍ３）（日）。組合せで処置した動物では、ＴＴＥは一度も達成されず、したがって研究期間（初期処置の１０５日後）よりも長かった。
ＴＧＤ（％）＝腫瘍成長遅延パーセント対対照群＝［（Ｔ－Ｃ）／Ｃ］×１００。この研究で可能な最大ＴＧＤは１８９％である。
ＰＲ＝部分的退縮、２回またはそれを超える連続測定について、腫瘍体積＜初期腫瘍体積の５０％として定義される。
ＣＲ＝完全な退縮であり、２回またはそれを超える連続測定で腫瘍体積＜１３．５ｍｍ３と定義される。
ＴＦＳ＝腫瘍非存在生存者として分類された動物の数、すなわち研究終了時のＣＲ。
ＢＷＬｍａｘ（％）＝最大体重減少、最低群平均体重（１日目からの減少％）。
実施例３：ヒト腫瘍インプラントを担持する結腸直腸異種移植モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１と化学放射線療法との組み合わせ
ＣＲＬＸ－１０１はまた、ＨＴ－２９結腸直腸異種移植モデルにおいて標準的なＣＲＴと組み合わせた場合に腫瘍増殖遅延を改善することが示された。図４（ＣＲＬＸ－１０１はＨＴ－２９結腸直腸異種移植片モデルにおいて化学放射線療法を改善する；左）に示すように、ＣＲＬＸ－１０１ベースのＣＲＴレジメンは、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）を用いた対応するＣＲＴよりも腫瘍増殖を遅延させ（ＣＲＬＸ－１０１＋放射線療法［ＸＲＴ］対５－ＦＵ＋ＸＲＴ：ｐ値＝０．０００６）、５－ＦＵの添加はＣＲＬＸ－１０１を用いたＣＲＴの抗増殖効果を増強した（５－ＦＵ＋ＣＲＬＸ－１０１＋ＸＲＴ対ＣＲＬＸ－１０１＋ＸＲＴ：ｐ値＝０．００１）。さらに、図４（右）に示されるように、ＣＲＬＸ－１０１と５－ＦＵ＋ＸＲＴによる処置に対する応答における腫瘍成長遅延は、オキサリプラチンと５－ＦＵ＋ＸＲＴよりも優れていた。
さらに、図５に示されるように（ＣＲＬＸ－１０１はＨＴ－２９結腸直腸異種移植片モデルにおいてＣＡ９を阻害する）、ＣＲＬＸ－１０１は、ＣＰＴではなく、ＨＴ－２９結腸直腸異種移植片モデルにおいて、単回のＩＶ処置の７日後にＨＩＦ－１α標的炭酸脱水酵素９（ＣＡ９）を阻害し、これは上記のＣＲＬＸ－１０１によるＨＩＦ－１αの持続的阻害と一致する。ＸＲＴに対する耐性におけるＨＩＦ－１αの役割を考えると、ＣＲＬＸ－１０１によるＨＩＦ－１αの阻害は、腫瘍増殖遅延に対するＣＲＬＸ－１０１のより大きな効果を説明するのに役立つ可能性がある。
免疫不全Ｎｕ／ＮｕマウスにヒトＨＴ－２９結腸直腸癌腫瘍細胞を皮下移植し、１日目から開始して、示されるように単回用量のＣＲＬＸ－１０１（５ｍｇ／ｋｇ）、５－ＦＵ（２０ｍｇ／ｋｇ）、放射線療法（ＸＲＴ；５Ｇｙの３回の１日分画）またはいくつかの組み合わせを投与し、腫瘍体積を週２回測定した。腫瘍成長曲線は平均であり、バーは平均の標準誤差を示す。ＣＲＬＸ－１０１の用量はカンプトテシン当量である。
ヒトＨＴ－２９結腸直腸癌腫瘍細胞をマウスの皮下に移植したヌードマウス異種移植モデルに、単回用量のＣＲＬＸ－１０１（５ｍｇ／ｋｇ）、ＣＰＴ（０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを投与した。処置の７日後に腫瘍を採取し、抗ＣＡ９抗体で免疫染色した。スケールバー＝５０μｍ。
実施例４：ＣＲＬＸ－１０１は同所性トリプルネガティブ乳房異種移植モデルにおいて癌幹細胞を阻害する
文献における証拠は、腫瘍における癌幹細胞（ＣＳＣ）の刺激における低酸素、より具体的にはＨＩＦ－１αの重要な役割を示唆している。ＣＳＣのこのような刺激は、薬物耐性および転移を増加させる可能性があり、抗血管新生薬による処置によって更に増強され得、これは腫瘍への血流を減少させることによって腫瘍低酸素を増加させ得る。したがって、ＨＩＦ－１αの阻害は、腫瘍中のＣＳＣを減少させることによって患者に有益であり得る。したがって、本発明者らは、ＳＵＭ１５９トリプルネガティブ乳癌モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１単独および抗血管新生薬ベバシズマブとの組み合わせの効果を調査した。以前に発表された研究は、ベバシズマブが主に低酸素によって誘導されるＨＩＦ－１αの上方制御によって媒介されるＣＳＣ集団を増加させることを示している。ＳＵＭ１５９腫瘍を担持するマウスに２週間投薬し、腫瘍体積を測定し、図６にプロットした（ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与したヒトトリプルネガティブ乳癌ＳＵＭ１５９同所性腫瘍担持マウスの腫瘍成長および腫瘍形成能；左）。これらのデータは、ＣＲＬＸ－１０１＋ベバシズマブを組み合わせることの少なくとも相加効果を示し、上記の卵巣モデルにおける観察結果と一致する。この２週間の最後に、腫瘍を摘出し、１００個の腫瘍細胞を新たな未処置マウスに同所性に移植した。この二次群のマウスを処置なしで９０日間観察し、新しい腫瘍を成長させたこれらのマウスの割合を、ＣＳＣ濃縮の機能アッセイである腫瘍形成の割合として図７（右）にプロットする。この実験は、予想されるように、ベバシズマブでの前処置が対照と比較して腫瘍形成能の増強をもたらしたことを実証している。対照的に、ＣＲＬＸ－１０１による前処置は、対照と比較して腫瘍開始能力の減少をもたらし、ベバシズマブと組み合わせた場合に腫瘍形成能の増加を妨げ、したがってＣＲＬＸ－１０１がベバシズマブによる前処置によって誘導されるＣＳＣの形成を減少させることができることを実証した。
同所性ＳＵＭ１５９トリプルネガティブ乳癌異種移植モデルの右腫瘍成長遅延は、ＣＲＬＸ－１０１＋ベバシズマブの組み合わせの方がいずれかの処置単独よりも大きい。マウスに、凡例に示される用量レベルおよび頻度で２週間投薬した。腫瘍成長曲線は平均腫瘍体積を表し、エラーバーは標準偏差を表す。左、二次群のマウスを処置なしで９０日間観察し、新しい腫瘍を成長させたこれらのマウスの割合を、ＣＳＣ濃縮の機能アッセイである腫瘍形成の割合としてプロット（右）する。
実施例５：ヒト腫瘍インプラントを担持する異種移植モデルにおけるオラパリブとのＣＲＬＸ－１０１の組み合わせ
野生型ウィスターラットにＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶ用量を投与し、ＣＲＬＸ－１０１投与後の様々な時点で、ＤＮＡ二本鎖切断のマーカーであるリン酸化Ｈ２ＡヒストンファミリーのメンバーＸ（γＨ２ＡＸ）について陽性細胞の％として大腿骨骨髄切片でＤＮＡ損傷を定量化した。１１．８ｍｇ／ｍ２に相当する２ｍｇ／ｋｇ ＣＲＬＸ－１０１の用量を投与した。図７（ラット骨髄およびマウス腫瘍におけるＤＮＡ損傷の時間経過；左）に示すように、γＨ２ＡＸは一過性に上昇するが、ＣＲＬＸ－１０１投与４８時間後にベースラインに戻る。
図７（右）に示すように、骨髄で観察されたものとは対照的に、γＨ２ＡＸの免疫組織化学によって測定したＤＮＡ二本鎖切断は、経時的に増加し、ヒトＮＣＩ－Ｈ４１７ａ小細胞肺癌腫瘍細胞を移植した雄ヌードマウスへの５ｍｇ／ｋｇ ＣＲＬＸ－１０１（１５ｍｇ／ｍ２に相当）のＩＶ投与後７２時間で最大のままであった。したがって、最初にＣＲＬＸ－１０１を投薬し、オラパリブの投与を少なくとも２日遅らせることによって、骨髄における複合毒性を回避しながら腫瘍における改善された有効性を保持することが可能であり得る。
ラット骨髄（左）およびＮＣＩ－Ｈ４１７ａ ＳＣＬＣ腫瘍細胞を移植したマウス由来の腫瘍（右）におけるＣＲＬＸ－１０１の単回投与後のγＨ２ＡＸ免疫組織化学によって測定されるＤＮＡ二本鎖切断の時間経過。ラットには１１．８ｍｇ／ｍ２に相当する２ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、マウスには１５ｍｇ／ｍ２に相当する５ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。
この仮説を試験するために、野生型ウィスターラットに、１１．８ｍｇ／ｍ２に相当する２ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶ用量と、ＣＲＬＸ－１０１の投与と同時に、またはＣＲＬＸ－１０１の投与後２４時間もしくは４８時間の遅延後に毎日経口オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ、毎日７日間）を投与した。末梢血を尾静脈から採取し、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ ２１２０ｉ血液学分析装置で分析を行った。図８（ラットの末梢血細胞数に対するオラパリブ投与遅延の効果；上から下への凡例ラベルは、所与の日内の左から右へのデータポイントに対応する）に示すように、オラパリブ用量を２４～４８時間遅らせることは、末梢血細胞に対して有意な節約効果を提供するのに十分である。全ての場合において、末梢血球数は、経口オラパリブの最後の投与から３日後の１０日目までに回復した。
２ｍｇ／ｋｇ ＣＲＬＸ－１０１（１１．８ｍｇ／ｍ２に相当）および１００ｍｇ／ｋｇ経口オラパリブを７日間毎日単回投与し、同時にまたはＣＲＬＸ－１０１投与後２４時間もしくは４８時間遅延させた後に測定した野生型ウィスターラットの末梢血球数。
腫瘍成長遅延研究を、ヒトＮＣＩ－Ｈ４１７ａ小細胞肺癌腫瘍細胞（図９；小細胞肺癌異種移植モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１とオラパリブの効果－凡例は、例えば腫瘍移植の２６日後に観察された上から下への線を示す）を移植したヌードマウスにおいて行った。ＮＣＩ－Ｈ４１７ａモデルは、野生型（非変異型）ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子を有することが知られており、したがって、オラパリブ単剤療法に対して比較的非応答性である。マウスに、４または５ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶ用量を単独で、または１００ｍｇ／ｋｇの２日または１４日間の毎日の経口オラパリブと組み合わせて投与した。全ての場合において、骨髄抑制を減少させるために、ＣＲＬＸ－１０１投与後２４時間遅延してオラパリブを投与した。重要なことに、患者の単剤療法ＭＴＤである１５ｍｇ／ｍ２に相当する５ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１は、２４時間の遅延を伴う１４日間のオラパリブと組み合わせた場合に許容され、この組み合わせは優れた腫瘍増殖遅延をもたらした。これらのデータは、ＣＲＬＸ－１０１とオラパリブとを１～２日遅れて組み合わせることが、両方の薬物の治療的に適切な用量で診療所で組み合わせることができるはずであることを示唆している。
ヒトＮＣＩ－Ｈ４１７ａ小細胞肺癌腫瘍を移植したヌードマウスに、４もしくは５ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１単独、または１００ｍｇ／ｋｇの２日間もしくは１４日間の毎日の経口オラパリブと組み合わせた単回ＩＶ投与後の腫瘍増殖遅延。
実施例６：ＣＲＬＸ－１０１はＨＩＦを阻害し、抗血管新生薬と相乗的である
低酸素誘導性因子１αおよび２αは、多種多様な固形腫瘍においてアップレギュレートされることが知られている低酸素駆動性転写因子である。１０特に、ＨＩＦ－１αの高発現は、ＨＩＦ－１αが薬物耐性、細胞生存、血管新生、遊走および転移を含む多数の癌細胞生存機構をオンにすることができるため、ほとんどの腫瘍タイプにおいて予後不良と相関することが知られている。公表されたデータは、ｔｏｐｏ－１の持続的阻害がＨＩＦ－１αの阻害をもたらし得ることを実証した。
したがって、本発明者らは、腫瘍においてｔｏｐｏ－１の長期阻害をもたらすことが前臨床的に示されているＣＲＬＸ－１０１がＨＩＦを阻害できるかどうかを決定しようとした。ヒト腫瘍モデルＡ２７８０卵巣、ＳＫＯＶ－３卵巣、ＨＣＴ－１１６結腸癌、ＤＵ－１４５前立腺癌、ＮＣＩ－Ｈ１２９９ ＮＳＣＬＣ、ＮＣＩ－Ｈ５２０扁平上皮ＮＳＣＬＣ、およびＣａｋｉ－１にそれぞれ、ＭＴＤ未満で６ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１の単回用量を投与した。腫瘍ＨＩＦ－１αタンパク質レベル（ウェスタンブロットを使用して測定した場合は、これらの７つの異なる腫瘍型においてＣＲＬＸ－１０１処置後に低かった。以下の表は、ＣＲＬＸ－１０１投与７２時間後のビヒクル処置対照腫瘍に対するＨＩＦ－１αレベルを示す。
表：６ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶ投与の７２時間後のＨＩＦ－１αタンパク質レベル、平均±ＳＤ（ｎ＝２～３）
ＨＩＦ阻害の時間経過を、ＣＲＬＸ－１０１の単回投与後のＨＣＴ－１１６結腸直腸モデルで研究した。本研究では、ウェスタンブロット法を用いて、６ ｍｇ／ｋｇのＣＲＬＸ－１０１の単回投与後のＨＩＦ－１αおよびＨＩＦ ２αの両方のタンパク質レベルを測定した。
図１０（ＨＣＴ－１１６ヒト結腸直腸異種移植片モデルにおけるＨＩＦ阻害の時間経過）は、ＨＩＦ－１αおよびＨＩＦ－２αの両方がこのモデルにおいて阻害され、ＨＩＦ－１αについて＞９０％およびＨＩＦ－２αについて＞８０％の阻害がそれぞれＣＲＬＸ－１０１の単回投与後少なくとも１週間持続したことを示す。ＣＲＬＸ－１０１の単回投与後少なくとも１週間、ＨＩＦ－１αとＨＩＦ－２αの両方の≧５０％の持続的阻害もＡ２７８０卵巣異種移植モデルで観察された。対照的に、トポテカンの単回投与は、同じ期間にわたってＨＩＦ－１αまたはＨＩＦ－２αのいずれも有意に阻害することができなかった。
ヒトＨＣＴ－１１６結腸直腸癌腫瘍細胞をマウスの皮下に移植したヌードマウス異種移植モデルに、６ｍｇ／ｋｇ ＣＲＬＸ－１０１または生理食塩水（ビヒクル）の単回用量を対照群に投与し、腫瘍を処置後２４、７２，１２０および１６８時間の４つの異なる時点で収集した。腫瘍を急速凍結し、ＨＩＦ－１αまたはＨＩＦ－２αタンパク質レベルをウェスタンブロット分析によって測定し、赤外蛍光検出を使用して定量化し、アクチンレベルに正規化し、生理食塩水処置マウスのＨＩＦタンパク質レベルのパーセンテージとして計算した。
抗血管新生薬は、腫瘍への血流を減少させ、それによって酸素および栄養素の腫瘍を枯渇させることによって腫瘍成長を阻害する。そうすることで、抗血管新生薬は、腫瘍低酸素を誘導し、腫瘍血管新生、浸潤および転移を促進する転写因子であるＨＩＦ－１αを上方制御することができる。ＨＩＦ－１αのこの上方制御は、抗血管新生療法に対する耐性の基礎となり得る。本発明者らは、抗血管新生薬の有効性が、ＨＩＦ－１αおよびｔｏｐｏ－１の二重阻害剤であるＣＲＬＸ－１０１と組み合わせることによって改善され得るかどうかを調べた。
３つの研究は、ヒトＡ２７８０卵巣腫瘍移植片を担持する無胸腺ヌードマウスにおける抗血管新生薬ベバシズマブ、アフリベルセプトまたはパゾパニブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性を評価した。ＣＲＬＸ－１０１とベバシズマブ、アフリベルセプトまたはパゾパニブとの組み合わせは、腫瘍成長、生存またはＴＦＳとして測定されるかどうかにかかわらず、３週間処置した場合、いずれかの単剤療法よりも優れていた。併用療法は忍容性が高く、ＢＷＬは５％以下であり、試験中、処置関連の臨床所見は正常であった。腫瘍成長プロットを図１１に示す（無胸腺マウスにおけるヒトＡ２７８０卵巣腫瘍モデルにおけるベバシズマブ、アフリベルセプトまたはパゾパニブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性）。生存プロットを図１２に示す（ベバシズマブ、アフリベルセプトまたはパゾパニブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与したヒト卵巣Ａ２７８０腫瘍担持マウスの生存率）。
ＣＲＬＸ－１０１、ベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブ（▲）または併用療法によるヒトＡ ２７８０卵巣異種移植片のビヒクルに対する阻害（●）。１、８および１５日目に静脈内投与される５ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたはＣＲＬＸ－１０１、１１、１４、１８、２１、２５および２８日目に腹腔内投与される５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ、８、１１、１５、１８、２２および２５日目に腹腔内投与される２５ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプト；９～３０日目に経口投与される１５０ｍｇ／ｋｇのパゾパニブ、またはＣＲＬＸ－１０１とベバシズマブ、アフリベルセプトもしくはパゾパニブのいずれかとの組み合わせを上記と同じ用量およびスケジュールでマウスに処置した。腫瘍成長曲線は、バーが標準誤差を示す平均である。ＣＲＬＸ－１０１用量はカンプトテシン当量である。エンドポイントのサイズを１０００ｍｍ３に設定した。
ＣＲＬＸ－１０１、ベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブ（▲）または併用療法によるヒトＡ２７８０卵巣異種移植片のビヒクルに対する阻害（●）。１、８および１５日目に静脈内投与される５ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたはＣＲＬＸ－１０１、１１、１４、１８、２１、２５および２８日目に腹腔内投与される５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ、８、１１、１５、１８、２２および２５日目に腹腔内投与される２５ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプト；９～３０日目に経口投与される１５０ｍｇ／ｋｇのパゾパニブ、またはＣＲＬＸ－１０１とベバシズマブ、アフリベルセプトもしくはパゾパニブのいずれかとの組み合わせを上記と同じ用量およびスケジュールでマウスに処置した。腫瘍成長曲線は、バーが標準誤差を示す平均である。ＣＲＬＸ－１０１用量はカンプトテシン当量である。エンドポイントのサイズを１０００ｍｍ３に設定した。
ＣＲＬＸ－１０１が抗血管新生療法によって引き起こされるＨＩＦ－１αの上方制御を妨げることができるという仮説と一致して、４つの研究は、ヒトＡ２７８０卵巣腫瘍移植片を担持する無胸腺ヌードマウスにおいて、ＣＲＬＸ－１０１；抗血管新生薬ベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブ、またはレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）；および組合せによる処置後のＨＩＦ－１αタンパク質レベルを評価した。各研究では、ＣＲＬＸ－１０１単独療法は腫瘍ＨＩＦ－１αレベルを阻害したが、抗血管新生薬ベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブ、およびレゴラフェニブ単独療法は腫瘍ＨＩＦ１を増加させ、ＣＲＬＸ－１０１と各抗血管新生薬との組み合わせは、抗血管新生単独療法によるＨＩＦ－１αの刺激を防止し、単独療法としてのＣＲＬＸ－１０１による処置同様のレベルでＨＩＦ－１α阻害をもたらした。以下の表は、ＣＲＬＸ－１０１、ベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブまたはレゴラフェニブ単独療法、およびＣＲＬＸ－１０１とベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブまたはレゴラフェニブとの組み合わせによるＨＩＦ－１α阻害の結果を未処置腫瘍におけるＨＩＦ－１αレベルのパーセントとして要約する。
表：無胸腺マウスにおけるヒトＡ２７８０卵巣腫瘍モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１単独またはベバシズマブ、アフリベルセプト、パゾパニブもしくはレゴラフェニブとの併用によるＨＩＦ－１αタンパク質レベルの阻害
略語：ＨＩＦ－１α＝低酸素誘導因子１、αサブユニット；ｎ＝群の動物の数；ＱＷ＝週に１回；ＱＤ＝毎日。
抗血管新生薬ベバシズマブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１の相乗的抗腫瘍活性はまた、高転移性同所性（腹腔内）ヒト卵巣ＳＫＯＶ－３－１３腫瘍インプラントを担持する重症複合免疫不全マウスで実証された。ＳＫＯＶ－３－１３は、より高いレベルの腹膜癌腫を生じさせたＳＫＯＶ－３細胞株のサブクローンとして開発された。１４図１３（ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与した同所性ヒト卵巣ＳＫＯＶ－３－１３腫瘍担持マウスの腫瘍増殖および生存）は、ベバシズマブと組み合わせた低用量ＣＲＬＸ－１０１が、腫瘍増殖遅延または生存のいずれかによって測定されるいずれかの単剤療法処置と比較して優れた有効性をもたらしたことを示す。ＳＫＯＶ－３－１３モデルからの腫瘍も３週間の処置後に抽出し、ＨＩＦ１αの免疫組織化学的発現のために処置した。図１４（ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与した同所性ヒト卵巣ＳＫＯＶ－３－１３腫瘍におけるＨＩＦ－１α免疫組織化学）に示すように、ＣＲＬＸ－１０１は、ベバシズマブと組み合わせた場合でも、ビヒクルと比較して両方のＨＩＦ－１α発現を阻害することができた。
腫瘍成長の遅延および生存は、ＣＲＬＸ－１０１＋ベバシズマブの組み合わせの方が、単独処置または両方の個別処置の合計よりも大きい。マウスには、図の凡例に示されている用量レベルおよび頻度で、実験期間を通して連続的に投与した。腫瘍成長曲線は、平均生物発光を表す。生存率は、研究に残っている動物の割合として示される。ＣＲＬＸ－１０１の用量はカンプトテシン当量である。
上記のように３週間の処置の１週間後にマウスから取り出した腫瘍からのＨＩＦ－１α免疫組織化学（淡色）。画像を分析および定量し、ビヒクルに対して正規化し、４匹のマウスの平均染色を右側に示す（＊はベバシズマブ単独療法に対してｐ＜０．０５を示す）。
抗血管新生薬ベバシズマブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１の抗腫瘍活性は、ヒト７８６－Ｏ ＲＣＣ腫瘍インプラントを担持する無胸腺ヌードマウスでも実証された。７８６Ｏ腫瘍細胞株は、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制タンパク質に変異を保有し、その結果、高レベルのＨＩＦ－２α発現を有するので、淡明細胞型腎細胞癌腫（ｃｃＲＣＣ）の代表である。一方、ＨＩＦ－１αはこの細胞株では発現されない。したがって、このモデルにおけるＣＲＬＸ－１０１との併用研究は、ＨＩＦ－１αではなくＨＩＦ－２αの阻害の役割を示唆するであろう。図１５（ベバシズマブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を投与したヒト腎細胞癌腫７８６－Ｏ腫瘍担持マウスの腫瘍増殖および生存率）は、ベバシズマブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１が、腫瘍増殖遅延または生存のいずれかによって測定されるいずれかの単剤療法処置と比較して優れた有効性をもたらしたことを示す。
腫瘍成長の遅延および生存は、ＣＲＬＸ－１０１＋ベバシズマブの組み合わせの方が、単独処置または両方の個別処置の合計よりも大きい。腫瘍成長曲線は、平均腫瘍体積を表す。生存率は、所定のカットオフサイズ（１０００ｍｍ３）に達した腫瘍担持マウスを実験から除いたため、研究に残っている動物の割合として示される。ＣＲＬＸ－１０１の用量はカンプトテシン当量である。
実施例７：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける単回投与薬物動態
ＣＲＬＸ－１０１の単回投与薬物動態を、腫瘍を担持していない雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットで測定した。０．８８、２．７７、および８．８ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、０、５、１５、３０分、１、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、および１２０時間で血漿試料を得た。ＣＲＬＸ－１０１の血漿薬物動態推定値を以下の表に示す。
表：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける総ＣＰＴおよび非コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態評価
略称：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン；Ｃｍａｘ＝最大観察濃度；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；ＣＰＴ／ＩＤ ｉｎｉｔｉａｌ＝ラットでの血液量＝６４ ｍＬ／ｋｇの仮定に基づく注射用量に対するｔ＝０での総検出ＣＰＴの比（Ｄｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００１，２１，１５－２３）；ＡＵＣ∞＝曲線下総面積；ＭＲＴ＝平均滞留時間；Ｖｃ＝中央コンパートメントの見かけの容積；Ｖｄ＝分布容積；Ｖｄ／ｋｇ＝動物の体重によって正規化されたＶｄ；Ｖｓｓ＝定常状態における分布容積；Ｃｌ＝全身クリアランス；Ｃｌ／ｋｇ＝動物の体重によって正規化したＣｌ；ＶｄおよびＣｌからの半減期＝ＶおよびＣｌを使用した半減期の交互計算（０．６９３Ｖ／Ｃｌ）
これらのデータは、ＣＲＬＸ－１０１の分布が曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて線形であり、おそらく一次薬物動態に従うことを示している。データは、迅速な相、中間の相および遅い相の分布を有する３コンパートメントモデルに適合する。中心分布容積は、約１００ｍＬ／ｋｇでラットの予測血液コンパートメントよりわずかに大きい。総ＣＰＴのＴ１／２は約１４時間であり、最終フェーズからのデータは、検出の最小レベルに近く、したがって、真の排除率を下回るかまたは過大評価する可能性がある。２４および４８時間での血漿レベルを以下の表に示す。総ＣＰＴに対する非コンジュゲート型の比は、正常組織で観察されたものと約０．３％類似していた。
表：総ＣＰＴおよび非コンジュゲート型ＣＰＴの血漿濃度
実施例８：ラットにおける複数回投与薬物動態
表：１日目および１５日目のラットにおける総ＣＰＴおよび非コンジュゲート型ＣＰＴの薬物動態学的推定値
略語：ａｄｍ＝投与；ＡＵＣ＝曲線下面積；ＢＷ＝体重；Ｃｌ＝全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大実測濃度；Ｃ０＝時刻０における予測濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン；ＭＲＴ＝平均滞留時間；Ｔ１／２＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大実測濃度の時間；Ｖｓｓ＝定常状態での分布容積。
データを、ＷＩＮ ＮＯＮＬＩＮを使用して２コンパートメントモデルに当てはめた。１５日目に、加重クリアランス（Ｃｌ）はより低く、Ｖｃ、半減期β（排出）（Ｔ１／２β）および平均滞留時間（ＭＲＴ）は、１日目に観察されたよりも大きかった。非コンジュゲート型ＣＰＴ ＡＵＣ、Ｔ１／２βは、１日目よりも低く、加重Ｃｌ、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は大きかった。１日目と１５日目の間で、結合ＣＰＴおよびＭＲＴについてＶｓｓまたは最大濃度（Ｃｍａｘ）、ならびに非コンジュゲート型ＣＰＴについてＣｍａｘに有意な差は観察されなかった。総（主にコンジュゲート型）ＣＰＴのＡＵＣは、１日目よりも１５日目でわずかに（１２％）高く、総ＣＰＴのわずかではあるが有意ではない蓄積を示したが、非コンジュゲート型ＣＰＴのＡＵＣは、１日目に観察されたものよりも１５日目で約５０％低かった。一部の動物では血漿値が非常に変動しやすいことが理解される。
実施例９：ビーグル犬における複数回用量薬物動態
反復用量ＰＫ推定値を、１日目および１５日目の両方で０．５８ｍｇ／ｋｇ用量でのイヌ亜急性毒性研究において得た。これらのデータを以下の表に示す。
表：総ＣＰＴ１日目および１５日目のイヌにおける薬物動態推定
略語：ａｄｍ＝投与；ＡＵＣ＝曲線下面積；ＢＷ＝体重；Ｃｌ＝全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大実測濃度；Ｃ０＝時刻０における予測濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン；ＭＲＴ＝平均滞留時間；Ｔ１／２＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大実測濃度の時間；Ｖｓｓ＝定常状態での分布容積。
イヌにおいて１日目および１５日目の総ＣＰＴ薬物動態パラメータに有意な差はなかった。これらのデータは、イヌにおける毎週の投薬レジメンでの有意な蓄積がないことを示している。Ｔ１／２は２３～３２時間の間で変動し、平均滞留時間は３３～３８時間の間で変動した。非コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態データを以下の表に提供する。１日目および１５日目に測定された非コンジュゲート型ＣＰＴは類似しており、有意な蓄積を示さなかった。平均滞留時間は３３～４７時間の間で変動し、Ｔ１／２は２０～３４時間の間で変動した。
表：１日目および１５日目の非コンジュゲート型ＣＰＴでのイヌにおける薬物動態推定
略語：ａｄｍ＝投与；ＡＵＣ＝曲線下面積；ＢＷ＝体重；Ｃｌ＝全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大実測濃度；Ｃ０＝時刻０における予測濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン；ＭＲＴ＝平均滞留時間；Ｔ１／２＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大実測濃度の時間；Ｖｓｓ＝定常状態での分布容積。
実施例１０：分布
ＣＲＬＸ－１０１で処置した動物における非コンジュゲート型ＣＰＴおよび総ＣＰＴの組織分布を以下の表に示す。
表：特定の器官における総ＣＰＴおよび非コンジュゲート型ＣＰＴの組織濃度
略称：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン。
ａ＝ｎｇ／ｇ＝ＣＰＴのｎｇ／対応する固体組織のグラム
ｂ＝各組織で回収された平均総ＣＰＴに対する平均非コンジュゲート型ＣＰＴのパーセントとして表される非コンジュゲート型ＣＰＴのパーセント。
ヌードマウスにおける投薬後２４時間および４８時間での特定の器官についての組織対血漿濃度の比を以下の表に示す。
表：ＣＲＬＸ－１０１投与２４時間および４８時間後の血漿非コンジュゲート型および総ＣＰＴに対する組織の比
略称：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）－カンプトテシン。
総ＣＰＴの血漿濃度は、２４時間および４８時間でそれぞれ２１６４０±１９５８ｎｇ／ｍＬおよび５８６２±１３１４ｎｇ／ｍＬであった。非コンジュゲート型ＣＰＴの血漿濃度は、２４時間および４８時間でそれぞれ７２±９．２ｎｇ／ｍＬおよび２．６±３．３ｎｇ／ｍＬであった。２４時間での総ＣＰＴの組織血漿勾配は、腫瘍を含む全ての主要な関心器官について＜１００％であり、遅いフェーズの血液コンパートメントからの組織分布を示している。しかしながら、非コンジュゲート型ＣＰＴの組織：血漿勾配は１００％を超え、おそらく能動的な組織分解および非コンジュゲートＣＰＴの放出を示している。４８時間までに、総ＣＰＴ組織：血漿比は、２４時間の値から約５０から１５０％に上昇し、おそらく進行中の組織蓄積または排出の増加を示す。腫瘍内の組織蓄積は、高度に有窓化された新生血管形成腫瘍組織を介したナノ粒子の受動的標的化の代表であり得る。
血漿ＰＫデータおよび組織分布データならびにＩＣ５０データの統合により、いくつかの興味深い薬力学的および毒物動態学的観察が得られた。ＩＣ５０の決定のためにｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した４つの腫瘍細胞株のうち、コンジュゲート型ＣＰＴについて０．０５～０．２５μＭ／Ｌの阻害濃度の範囲を決定した。この濃度は、総ＣＰＴの０．０５μＭ／Ｌについては１７．４ｎｇ／ｍＬであり、０．２５μＭ／Ｌについては８７ｎｇ／ｍＬである。組織：血漿比と組み合わせたこれらのデータは、非標的器官について、血漿ＣＲＬＸ－１０１濃度が約４５～２１７ｎｇ／ｍＬ未満に低下すると、組織濃度が細胞傷害性濃度未満に低下することを示している。対照的に、非コンジュゲート型ＣＰＴの腫瘍濃度は他の組織よりも高く、４８時間までに血漿非コンジュゲートＣＰＴよりもほぼ２０倍高くなる。コンジュゲート型ＣＰＴのこの腫瘍内放出の増強の機序は現在知られていないが、炎症細胞に見られる高濃度のタンパク質分解酵素に関連し得る。
代謝および毒性学
ＣＲＬＸ－１０１を、代謝安定性、タンパク質結合、赤血球（ＲＢＣ）分配、Ｐ４５０阻害、および血漿安定性についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。ＣＲＬＸ－１０１は、ヒト、ラット、およびイヌのミクロソームで安定であることが示された。ＣＲＬＸ－１０１はラットＲＢＣに中程度に結合し、ＣＹＰ４５０酵素を有意に阻害しなかった。
実施例１１：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける急性ピラミッド研究
この研究の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットへのＩＶ用量投与後のＣＲＬＸ－１０１の潜在的毒性を評価することであった。
試験品ＣＲＬＸ－１０１は、わずかに黄色の固体であり、アイオワ大学によって供給された。試験物を、ＩＶボーラス投与のためにＤ５Ｗ、ＵＳＰに製剤化した。実験的に未処置の７週齢の３６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（雄１８匹および雌１８匹）（体重２１０、２３３ｇ（雄）／１３１、１９３ｇ（雌））に、研究開始時にＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶ注射を行った。
３匹の雄および３匹の雌ラットに、２．５９、５．３０、８．７９、１３．１９、または１７．４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＣＲＬＸ－１０１の単回ＩＶボーラス注射を投与した。
１３．１９ｍｇ／ｋｇで処置した雄および１７．４５ｍｇ／ｋｇで処置した雄の２匹を、これらの用量レベルでの有害な臨床徴候の結果として４日目（用量投与後３日目）に人道的な理由で安楽死させた。剖検所見には、１３．１９ｍｇ／ｋｇで処置した雄ラットについて、斑点のある腎臓、空腸、盲腸および結腸内の淡褐色物質で満たされた暗色領域、ならびに空腸内の硬い領域が含まれており、１７．４５ｍｇ／ｋｇで処置した雄ラットについて、斑点のある腎臓ならびに脾臓および胃の暗色領域が含まれていた。同様の所見が、８日目に安楽死させた数匹の雄ラットにおいても観察され、２．５９ｍｇ／ｋｇで処置した雄の１匹および１７．４５ｍｇ／ｋｇで処置した雄の１匹に斑点のある腎臓の存在が認められ、５．３０ｍｇ／ｋｇで処置した雄の１匹に拡大した空腸、ならびに盲腸および結腸の内側を覆う淡青色物質の存在が認められた。動物毒性についての国立衛生研究所（ＮＩＨ）基準に基づいて、ラットについてはＮＯＡＥＬを８．８ｍｇ／ｋｇとした。重篤な毒性を引き起こす用量は、雄では１３．１９ｍｇ／ｋｇであり、雌では１７．４５ｍｇ／ｋｇを超えると決定された。
これらの所見を考慮して、ＣＲＬＸ－１０１の無毒性量は、単回静脈内投与で８．７９ｍｇ／ｋｇであると決定され、雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットでの処置後７日まで十分に忍容された。
単回静脈内投与したＣＲＬＸ－１０１のＳＴＤは、雄では１３．１９ｍｇ／ｋｇ、雌では１７．４５ｍｇ／ｋｇであった。
実施例１２：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける亜急性毒性
この研究の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットへの週１回の３週間にわたるＩＶ投与後のＣＲＬＸ－１０１の潜在的毒性を評価することであった。
試験品ＣＲＬＸ－１０１は、わずかに黄色の固体であり、アイオワ大学によって供給された。試験物質を、Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットへのＩＶボーラス投与のためにＤ５Ｗ、ＵＳＰに製剤化した。１２６匹の実験未経験ラット（雄６３匹および雌６３匹）、７週齢および研究開始時の体重１５７～２４３ｇ（雄）／１３６～１７４ｇ（雌）に、ビヒクル対照（Ｄ５Ｗ）、ポリマー対照物品（Ｐｏｌｙ－ＣＤ－ＰＥＧ）またはＣＲＬＸ－１０１の週１回のＩＶボーラス注射を行った。
９匹の雄性および９匹の雌性ラットに、ＣＲＬＸ－１０１を２．５９、７．７６、または１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回、合計３週間（合計３回の注射）静脈内注射した。
７．７６ｍｇ／ｋｇで処置した雄１匹が４日目（用量投与後３日目）に死亡したことがわかった。死亡前（１４日目）に臨床兆候は観察されず、この動物について肉眼的剖検所見は観察されなかった。試験物質投与の結果として生じたと考えられる壊死および／または変性が、大腸および小腸、肝臓、膀胱、脾臓、心臓、脳および骨髄を含む複数の臓器に認められた。血管病変（フィブリノイド壊死）が肝臓において同時に認められた。さらに、細胞再生の試みが、肝臓、腸および膀胱において認められた。器官特異的毒性の大部分は、１１．６ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。
処置に関連する臨床徴候には、痩身症状、青白い四肢、赤色の眼窩周囲染色および褐色の泌尿生殖器染色が含まれた。これらの臨床徴候は、１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した数匹の動物（雄１匹および雌１匹）でのみ観察された。処置に関連する平均体重増加の減少を、各投与の週の半ばに１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄および雌について記録した（４、１１、１８日目）。初回用量後の各処置日（８および１５日目）、２１日目（最後の投与後１週間）および回復期間中（２５および２８日目）に、雄および雌ラットの平均体重増加は、一般に、同時対照群の平均体重増加と同程度またはそれを超えており、体重減少が処置後４日～１週間以内に可逆的であることを示唆した。体重増加に対する同様の効果が、７．７６ｍｇ／ｋｇで処置した雄ラットについて記録されたが、変化の大きさは、１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した群について記録されたものよりも小さかった。初回および２回目の投与の１週間後（８および１５日目）に１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄について、減少した毎週の食物摂取値を記録した。研究中の食物摂取に関して、他の処置関連の差は観察されなかった。
２２日目に記録された可逆的な処置関連の血液学的所見には、以下が含まれた：１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄および雌の赤血球数およびヘモグロビンレベルの低下；１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄の平均ヘマトクリットの減少および血小板数の上昇；７．７６ｍｇ／ｋｇまたは１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄および雌の網状赤血球数の上昇。２９日目には、血液学的所見はいずれも明らかではなかった。
肉眼的剖検所見は、各予定安楽死の時点（２２および２９日目）で１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した動物でのみ観察され、おそらく１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＲＬＸ－１０１の投与に起因した。腎臓所見は、最も頻繁に観察された剖検所見であり、以下を含んでいた：２９日目の雄２匹の腎臓の黄褐色変色。２２日目に雄１匹および２９日目に雌１匹の腎臓の白色病巣；２９日目に雄１匹の歪んだ腎臓。他の肉眼的剖検所見には、盲腸への回腸の癒着、および２２日目に雄１匹の腸間膜リンパ節の拡大、２２日目に雄１匹の腫脹した脾臓、２９日目に雄２匹の脾臓の肥大または歪みが含まれた。２２および２９日目に記録された単臓器重量所見には、２．５９、７．７６、または１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雄ラットおよび１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した雌ラットの脾臓重量の非可逆的増加が含まれた。
試験物関連の脳病変は、１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した動物において２２日目に観察された。これらの病変は血管障害を示唆しており、泡沫マクロファージ（格子細胞）の浸潤を伴う液化壊死または空洞化の病巣領域からなっていた。グリオーシスおよび空胞化の最小の焦点領域も１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。精巣病変も主に２２日目に１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量で観察され、最小から軽度の、片側から両側への精細管胚上皮の壊死、および最小から軽度の、片側から両側への、精子巨細胞を伴う胚上皮の枯渇からなっていた。これらの脳および精巣病変ならびに病変の重症度は、２９日目までに発生率および重症度が低かった。しかしながら、脳における病変の発生率および重症度の低下は、回復の結果ではなく、実際の病変の発生または区分を含むいくつかの変数から生じる病変検出の変動と考えられた。精巣では、病変の重症度および発生率の改善は、精原細胞が生存可能なままであると仮定して、胚細胞集団の再生能力から生じた可能性がある。
主に７．７６または１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した動物において、２２日目に非可逆的な処置関連の心臓および腎臓病変が観察された。最小から軽度の、限局性または多巣性の筋線維変性および／または壊死、ならびに軽度から中程度の尿細管変性および／または壊死または梗塞が、これらの各用量レベルから動物において観察された。２９日目に、これらの心臓および腎臓病変は、発生率が同様のままであったが、７．７６および１１．６４ｍｇ／ｋｇ用量群のそれぞれについて慢性瘢痕化に進行した。
最小かつ限局性から中等度および広範囲の腺房細胞変性（症例の大部分で慢性炎症を伴う）からなり、壊死および腺房の喪失を特徴とする膵臓の処置関連病変が、１１．６４ｍｇ／ｋｇで治療した動物の５０％で２２日目に観察された。最小の腺周囲または小葉間炎症（変性なし）の存在もまた、７．７６ｍｇ／ｋｇで処置した数匹の動物において２２日目に観察された。これらの病変は、７．７６ｍｇ／ｋｇまたは１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置したいくつかの動物において２９日目に明らかなままであった。
２２日目に観察された処置関連の非可逆的な肝臓所見には、２．５９ｍｇ／ｋｇの用量で増加が最小であった類洞マクロファージ（組織球）および１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量で軽度に増加した類洞マクロファージの存在が含まれた。この変化はまた、全ての罹患動物において類洞マクロファージの最小から軽度の空胞化を伴った。さらに、２．５９ｍｇ／ｋｇで処置した少数の動物、７．７６ｍｇ／ｋｇで処置した全ての動物および１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した１匹の動物では、類洞マクロファージは増加しなかったが、空胞化した。髄外造血の存在もまた、１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した動物の大部分において認められた。２９日目に、１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した１匹の動物では類洞マクロファージの最小の増加が明らかなままであり、２．５９ｍｇ／ｋｇで処置した２匹の動物、７．７６ｍｇ／ｋｇで処置した５匹の動物および１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した全ての動物では類洞マクロファージの最小の空胞化が明らかなままであった。
２２日目および２９日目の両方で、脾臓および注射部位に、不可逆的処置に関連する病変ならびにポリマー対照に関連する病変が発生した。網内皮細胞肥大からなる脾臓所見は、細胞質の微小胞または大胞の空胞化に起因する赤脾髄マクロファージの突出の増加を特徴とし、最低でも２匹のポリマー対照動物、ならびにそれぞれ２．５９、７．７６、および１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した最低でも４、５、および８匹の動物に存在した。最低６匹の動物において１１．６４ｍｇ／ｋｇの用量でのみ観察された追加の脾臓所見は、辺縁帯におけるリンパ球の最小から軽度の枯渇からなっていた。髄外造血の最小から顕著な増加も、１匹のポリマー対照動物（２２日目のみ）、および１１．６４ｍｇ／ｋｇで処置した最低４匹の動物において観察された。注射部位の所見には、２２および２９日目の各々において、１匹のポリマー対照動物における最小から軽度の皮下および／または血管周囲の亜急性炎症、ならびに２２および２９日目の各々において、２．５９、７．７６の１１．６４ｍｇ／ｋｇでそれぞれ処置された少なくとも１、３および２匹の動物における最小の皮下および／または血管周囲の亜急性炎症が含まれた。
ＧＩ管および膀胱における処置関連所見は、４日目に死亡していることが判明した雄においてのみ観察された（１日目の７．７６ｍｇ／ｋｇの単回投与後）。これらの病変には、盲腸および結腸における著しい全層出血性壊死、ならびに十二指腸および空腸における最小限の陰窩壊死および再生が含まれた。膀胱内の病変は、軽度の多巣性上皮壊死、および軽度のびまん性再生過形成からなり、軽度の多巣性粘膜下出血を伴っていた。
これらの所見を考慮して、雄または雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに３週間連続して週１回静脈内投与したＣＲＬＸ－１０１の無毒性量は決定されなかった。
雄または雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに週１回、３週間連続して静脈内投与したＣＲＬＸ－１０１のＳＴＤは７．７６ｍｇ／ｋｇであった。
実施例１３：ビーグル犬における急性用量決定研究
この研究の目的は、ビーグル犬へのＩＶ用量投与後のＣＲＬＸ－１０１の潜在的毒性を評価することであった。
試験品ＣＲＬＸ－１０１は、わずかに黄色の固体であり、アイオワ大学によって供給された。試験物質を、イヌへのＩＶボーラス投与用のＤ５Ｗ、米国薬局方（ＵＳＰ）グレードに製剤化した。およそ５．５～６ヶ月齢であり、研究開始時に体重１０．５ｋｇ（雄）および５．３ｋｇ（雌）である２匹の実験的に未経験のイヌ（雄１匹および雌１匹）に、それぞれ０．７８、１．５５および２．５９ｍｇ／ｋｇの漸増用量でＣＲＬＸ－１０１の単回の毎週のＩＶボーラス注射を行った。雌イヌは、２．５９ｍｇ／ｋｇ用量の投与後１週間で３．８８ｍｇ／ｋｇ用量のＣＲＬＸ－１０１の追加のＩＶ注射を受けた。
１匹の雄および１匹の雌のビーグル犬に、それぞれ０．７８、１．５５、および２．５９ｍｇ／ｋｇの漸増用量でＣＲＬＸ－１０１の単回の毎週のＩＶボーラス注射を行った。雌イヌは、２．５９ｍｇ／ｋｇ用量の投与後１週間で３．８８ｍｇ／ｋｇ用量のＣＲＬＸ－１０１の追加のＩＶ注射を受けた。雄イヌを２．５９ｍｇ／ｋｇでの処置後７日目に安楽死させ、雌イヌを３．８８ｍｇ／ｋｇでの処置後３日目に安楽死させた。両方の動物において、安楽死の直前に、痩身、異常な歩行／姿勢、活動の減少、衰弱（横臥位または丸まっていると記載される）が観察された。両動物の安楽死の時点で、重度の体重減少（１．１～１．４ｋｇ）および長期間の食物摂取不足（最低３日間連続）が記録された。安楽死の直前に雄イヌから得られた血液学的および血清化学的結果は、総白血球数の減少（付随する好中球数の減少を伴う）；リンパ球および単球の絶対数の減少；相対的リンパ球数および好酸球数の上昇；ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の低下、血小板および網赤血球数の低下と共に、赤血球数の大幅な減少；ナトリウム、カリウムおよびリンのレベルの低下；ならびにコレステロール値の上昇を明らかにした。両動物で観察された肉眼的剖検所見には、胃、盲腸、結腸、および直腸の内側を覆う暗赤色領域の存在；雄イヌの肺の右葉の暗色の硬い領域；および雌イヌの暗赤色腸間膜リンパ節が含まれた。
これらの知見を考慮すると、週に１回静脈内投与される０．７８および１．５５ｍｇ／ｋｇの用量は、雄および雌のビーグル犬において十分に忍容された。
週１回静脈内投与されたＣＲＬＸ－１０１のＳＴＤは、雄ビーグル犬では２．５９ｍｇ／ｋｇ、雌ビーグル犬では３．８８ｍｇ／ｋｇであった。
実施例１４：ビーグル犬における亜急性毒性
この研究の目的は、ビーグル犬への週１回の３週間のＩＶ投与後のＣＲＬＸ－１０１の潜在的毒性を評価することであった。
プロトコルに従って、４０匹のビーグル犬（雄２０匹および雌２０匹）を無作為に５つの群に分け、１日目、８日目および１５日目のそれぞれにＩＶボーラス注射を介してＣＲＬＸ－１０１、ビヒクル（Ｄ５Ｗ，ＵＳＰ）またはポリマー（Ｐｏｌｙ－ＣＤ－ＰＥＧ）で処置した。
各群８匹のビーグル犬（雄４匹および雌４匹）に、ＣＲＬＸ－１０１を０．５８、１．５５、または２．３３ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、合計３週間（合計３回の注射）静脈内注射した。
この用量レベルでのＣＲＬＸ－１０１の有害作用の結果として、２．３３ｍｇ／ｋｇ（雄４匹、雌４匹）で処置した全ての動物を安楽死の予定日（２２および２９日目）の前に安楽死させた。これらの動物のうち、３匹を瀕死の状態で屠殺した：１匹の雄を１日目に単回投与を受けた後、８日目に安楽死させた。雄１匹および雌１匹を、１および８日目に２回投与を受けた後、それぞれ１０および１１日目に安楽死させた。この用量群内の他のイヌ（雄２匹および雌３匹）をそれぞれ１２および１３日目に安楽死させた。全体的な健康状態の悪化を示す臨床兆候が、安楽死の時点でこれらの動物の全てにおいて観察された。これらの臨床徴候には、各動物における以下のいくつかの組み合わせが含まれていた：痩身症状、活動性の低下、異常な歩行／姿勢、脱力、青白い歯肉、嘔吐、および異常な排泄物／異常な糞便。１匹を除く全ての雄イヌで１．５ｋｇまたはそれを超える減量（０．５ｋｇの減量）が記録され、全ての雌で０．７ｋｇまたはそれを超える減量が記録された。毎日の食物摂取量の減少値も、安楽死の前の研究の最低５０％またはそれを超える日に８匹全てのイヌについて記録した。
これらの各動物において安楽死の直前に得られた血液試料は、雄または雌のイヌの大部分について、好中球数の減少およびリンパ球数の増加、ならびに単球、好酸球および網状赤血球数の減少を伴う総白血球数の減少の存在を明らかにした。
肉眼的剖検所見は、研究の完了前に安楽死させた８匹の動物のうち３匹で観察され、ＧＩ刺激を示した：（盲腸、結腸、回腸、空腸および／または胃の暗赤色の線条／粘膜；腸間膜リンパ節の赤色病巣）。２．３３ｍｇ／ｋｇの用量での組織病理学的所見には、２．３ｍｇ／ｋｇで処置したイヌ８匹全てにおいて、ＧＩ管の複数のレベル（食道から直腸まで）での上皮壊死、粘膜および／または上皮萎縮および再生、複数のリンパ器官におけるリンパ球枯渇、ならびに胸腺萎縮が含まれた。細網内皮活性化は、類洞性微小肉芽腫の存在によって証明されるように、イヌの大部分（８匹中７匹）に存在し、毛包胚上皮のびまん性萎縮は、２．３３ｍｇ／ｋｇで処置した数匹のイヌ（８匹中２匹）に存在した。２．３３ｍｇ／ｋｇで処置した全ての動物において、中程度から顕著な骨髄低細胞性および／または顆粒球または赤血球細胞株の枯渇も観察された。２．３３ｍｇ／ｋｇで処置した動物では、細胞質好塩基球増加、多腺における分泌内容物の枯渇および／または腺房細胞萎縮、ならびに膵臓におけるチモーゲン枯渇も観察された。器官特異的毒性の大部分は２．３３ｍｇ／ｋｇで観察され、主にＧＩ粘膜炎および炎症性変化に関連していた。
０．５８または１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した動物のいずれも、研究中に瀕死の状態で屠殺することはなく、または死亡していたこともなかった。処置に関連する臨床徴候は、０．５８または１．５５ｍｇ／ｋｇの用量で雄または雌において観察されなかった。処置に関連する平均体重減少が、１．５５ｍｇ／ｋｇで処置された雄および雌について各投与の週の半ば（４、１１および１８日目）に観察され、体重増加に対する影響は、この用量レベルで雌よりも雄においてより顕著であった。食餌量への影響は、１．５５ｍｇ／ｋｇで処置したイヌで観察された体重減少と相関しており、最も少ない食餌量は処置中の週中に観察された。
１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した雄および雌について、２２日目に総白血球数、赤血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの処置関連減少が観察された。１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した雄イヌについて、リンパ球数の上昇（絶対数のみ）を伴う血小板数および好中球数の減少（絶対数および相対数）も２２日目に記録した。これらの血液学的変化はいずれも２９日目までに明らかにならなかった。
０．５８または１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した動物について、２２または２９日目に、凝固、臨床化学または尿検査パラメータに対する処置関連効果は観察されなかった。
０．５８または２．３３ｍｇ／ｋｇで処置した雄または雌イヌについて、２２または２９日目に処置関連の肉眼的剖検所見は観察されなかった。１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した雌イヌについて、２２日目に処置に関連する明らかな胸腺重量の減少（絶対重量比、胸腺対身体重量比および胸腺対脳重量比）を記録した。この所見は、２９日目までにはもはや明らかではなかった。
０．５８または１．５５ｍｇ／ｋｇの用量での組織病理学的所見は、２２日目にのみ観察され、１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した６匹の動物のうち２匹の骨髄における中程度の低細胞性；１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した６匹中４匹の動物および０．５８ ｍｇ／ｋｇで処置した６匹中１匹の動物における膵臓中のチモーゲン顆粒の最小から軽度の多巣性からびまん性枯渇；１．５５ｍｇ／ｋｇで処置した６匹の動物のうち１匹の脾臓における動脈周囲リンパ鞘（白髄）のリンパ球枯渇；０．５８ｍｇ／ｋｇで処置した６匹の動物のうち１匹の下顎リンパ節における最小のリンパ球枯渇を含んだ。
これらの知見に基づいて、雄および雌のビーグル犬では、無毒性量を確立することができなかった。しかしながら、０．５８および１．５５ｍｇ／ｋｇの用量を週に１回、３回別々に投与しても、最終用量の２週間後（２９日目）に、明らかなっ処置関連所見は延長されなかった。
３週間連続して週１回静脈内投与されたＣＲＬＸ－１０１のＳＴＤは、雄および雌のビーグル犬で２．３３ｍｇ／ｋｇであった。
実施例１５：重度毒性用量および開始用量の決定のＨＥＤ推定値のまとめ
ラットおよびイヌの研究からのＨＥＤの推定値を以下の表に提供する。最も感受性の高い種はイヌであると思われる。臨床研究の開始用量を計算するために使用される推定ヒトＳＴＤは４２ｍｇ／ｍ２である。
表：ＣＲＬＸ－１０１ ＳＴＤのヒト等価用量推定値
略語：ＨＥＤ＝ヒト等価用量；ＳＴＤ＝重度の毒性用量。
＊ＤｅＧｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｊ，Ａｈｎ，Ｃ．－Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４１；１７３－１８５．げっ歯類種におけるＳＴＤの１／１０、非げっ歯類種におけるＳＴＤの１／６。
毒性分析に基づいて、６．０ｍｇ／ｍ２の開始用量をヒト臨床試験の開始用量として選択した。
ヒトへの影響
実施例１６：薬物動態および薬物代謝
フェーズ１の用量漸増コホートでは、サイクル１および６の投与前および投与後１５分～３３６時間（２回目の投与前）に、コンジュゲート型および非コンジュゲート型（放出）ＣＰＴ血漿濃度を決定するための血液試料を収集した。投与前試料を１サイクルおきの第１日目および第１５日目に収集した。フェーズ２ａでは、ＭＴＤコホート試料を、投与前ならびにサイクル１および６の全体にわたって、ならびに１サイクルおきの第１および１５日目に投与前に収集した。
６、１２、１５および１８ｍｇ／ｍ２（フェーズ１コホート）、ならびにフェーズ２コホートのみの１５ｍｇ／ｍ２でのＣＲＬＸ－１０１のＩＶ投与後、ポリマーコンジュゲート型および非コンジュゲート型ＣＰＴの両方への全身血漿曝露の証拠が全ての対象で観察された。ポリマーコンジュゲート型ＣＰＴ血漿濃度は、ＣＲＬＸ－１０１のＩＶ注入後に急激に増加し、評価した用量範囲にわたって平均Ｃｍａｘ値は３５８０～８７８０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。コンジュゲート型ＣＰＴのＣｍａｘは、ほとんどの対象について最初の２時間以内に到達した。非コンジュゲート型ＣＰＴ血漿濃度は、ＣＲＬＸ－１０１のＩＶ注入後に徐々に増加し、評価した用量範囲にわたって平均Ｃｍａｘ値は１１６～３５１ｎｇ／ｍＬの範囲であった。非コンジュゲート型ＣＰＴについて観察された最大濃度（Ｔｍａｘ）までの平均時間は、評価した用量範囲にわたって１７．７～２４．５時間の範囲であった。延長されたＴｍａｘ値は、ポリマーコンジュゲートからのＣＰＴの徐放および徐放と一致する。ポリマーコンジュゲート型および非コンジュゲート型ＣＰＴ曝露（用量時点と２４時間の最後の時点との間の平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ ［ＡＵＣａｌｌ］によって評定）は、６～１５ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたって用量関連様式で増加した。非コンジュゲート型ＣＰＴ曝露もまた、１５～１８ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたって増加したが、ポリマーコンジュゲートＣＰＴ曝露は、１５～１８ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたって更なる増加を示さなかった。この理由は定かではない。しかしながら、用量漸増フェーズの１５ｍｇ／ｍ２用量群と比較して、ＭＴＤフェーズの１５ｍｇ／ｍ２用量群のサイクル１およびサイクル６の平均Ｃｍａｘ値にわずかな減少があることが認められた。これらのより低い平均値は、用量が１５～１８ｍｇ／ｍ２に増加するにつれて、曝露の合理的に比例した増加をもたらした。この低い曝露が、研究のＭＴＤフェーズ中の注入時間の短縮または試料サイズの増加の結果であるかどうかは不明である。
全用量範囲にわたって、観察されたＣｍａｘおよびＡＵＣａｌｌの増加は、ポリマーコンジュゲート型および非コンジュゲート型ＣＰＴの用量に合理的に比例していた。ポリマーコンジュゲート型と非コンジュゲート型ＣＰＴ曝露（ＡＵＣａｌｌによって評定）との比較により、コンジュゲート型ＣＰＴの曝露は、非コンジュゲート型ＣＰＴと比較して約１１倍増加することが明らかになった。わずかな差にもかかわらず、Ｔ１／２値は、コンジュゲート型種および非コンジュゲート型種についてそれぞれ１９．９～４２．０時間および２７．５～１１１時間の範囲の個々の対象Ｔ１／２値で評価された用量範囲にわたって用量非依存性であると思われた。非コンジュゲート型ＣＰＴの延長されたＴ１／２は、組織に分布するポリマーコンジュゲートからのＣＰＴの遅い放出に関連している可能性が高いが、、非コンジュゲート型ＣＰＴのＴ１／２値は、限定された最終フェーズの時点のために注意して解釈されるべきである。評価した用量範囲にわたるコンジュゲート型ＣＰＴの平均クリアランスおよび分布容積の値は用量非依存的であり、それぞれ０．０９１４～０．１３２Ｌ／時および２．３３～４．６３Ｌ／時の範囲であった。コンジュゲート型ＣＰＴの分布容積の値は、この物質が血管系および高度に灌流された組織内に保持されたことを示唆する。隔週スケジュールで１５ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２のＣＲＬＸ－１０１を受けた対象の大部分は、ＣＲＬＸ－１０１投与後１４日で血漿中の測定可能なレベルの非コンジュゲート型ＣＰＴを有していた。しかしながら、これらの値は、各用量レベルについてのそれぞれの平均Ｃｍａｘ値の３．１％未満を表した。隔週スケジュールでの低用量群（１２ｍｇ／ｍ２）は、ＣＲＬＸ－１０１投与後１４日までにそれらの血漿中に測定可能なレベルの非コンジュゲート型ＣＰＴを有さなかった。
これらの結果は、ある用量から次の用量への非コンジュゲート型血漿ＣＰＴの有意な持ち越しを回避するために、１週間を超える投薬間隔が必要とされ得ることを示している。用量漸増フェーズ中の隔週スケジュールで、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、または１２ｍｇ／ｍ２の用量群について、ＣＲＬＸ－１０１の投与後１４日の血漿中にポリマーコンジュゲート型ＣＰＴは検出できなかった。しかしながら、少数の対象が、１５ｍｇ／ｍ２用量群に対するＣＲＬＸ－１０１の投与後１４日でＭＴＤ評価フェーズ中に測定可能なコンジュゲートＣＰＴ曝露を有していたが、これらの値は０．２％未満のＣｍａｘを表す。
以下の表は、ＣＲＬＸ－１０１注入後の血漿コンジュゲートおよび非コンジュゲート型のデータを示す。
表：群平均コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態学的概要データ
略語：ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｌｏｂ＝実測全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＨＬ＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；Ｖｓｓｏｂｓ＝定常状態での実測分布容積。
表：群平均非コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態学的概要データ
略語：ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｌｏｂ＝実測全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＨＬ＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；Ｖｓｓｏｂｓ＝定常状態での実測分布容積。
表：群平均コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態学的概要データ－１５ｍｇ／ｍ２、サイクル１およびサイクル６でのＭＴＤ評価
略語：ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｌｏｂ＝実測全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＨＬ＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；Ｖｓｓｏｂｓ＝定常状態での実測分布容積。
表：群平均非コンジュゲート型ＣＰＴ薬物動態学的概要データ－１５ｍｇ／ｍ２、サイクル１およびサイクル６でのＭＴＤ評価
略語：ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｌｏｂ＝実測全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＨＬ＝半減期；ＮＣ＝算出不能；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；Ｖｓｓｏｂｓ＝定常状態での実測分布容積。
対象へのＣＲＬＸ－１０１の初回用量後および６回目の月１回のサイクルの初回用量後（すなわち、ＣＲＬＸ－１０１の１１回目の投与）に、コンジュゲート型および非コンジュゲート型のＣＰＴについて、ヒト血漿ＰＫパラメータも研究ＣＲＬＸ ００１で測定した。全ての対象に１５ｍｇ／ｍ２で投与した。反復投薬からのＰＫパラメータ間に統計学的有意差は観察されず（以下の表を参照）、ＡＵＣまたはクリアランスに対象内での変化は観察されない（図１６；初回用量および第１１の用量後に測定された個々の対象のヒト血漿ＡＵＣおよびクリアランス）。
表：初回用量および１１回目の用量後に測定された平均ヒト血漿ＰＫパラメータ
略語：ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｌ＝実測全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝最大濃度；ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；Ｔ１／２＝半減期；Ｔｍａｘ＝最大観察濃度の時間；Ｖｓｓ＝定常状態での実測分布容積。
血漿曝露（ＡＵＣ、左）およびクリアランス（右）を、１回目および１１回目の投与後に各対象についてコンジュゲート型ＣＰＴについて測定したところ、全身的には変化がなかった。線は個々の対象を接続する。
実施例１７：胃腫瘍組織における薬物局在および薬力学
Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（ＮＣＴ０１６１２５４６）で行われたＩＳＴにおいて進行性ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ－２）陰性胃癌を有する対象によって得られた胃腫瘍組織におけるＣＲＬＸ－１０１の薬物局在および薬力学的効果を分析した。腫瘍および隣接する非腫瘍性組織を、１５ｍｇ／ｍ２でのＣＲＬＸ－１０１単剤療法の初回用量の投与前および投与２４から４８時間後に内視鏡キャプチャによって得た。処置前および処置後の生検を合計１０人の対象から収集し、そのうち９人が評価可能な生検を有していた。全ての対象からの評価可能な生検を、免疫蛍光技術を用いて腫瘍組織と非新生物組織との間の薬物蓄積差について分析した。ＣＰＴを組織の直接蛍光励起によって可視化した。９人の対象全員が処置後の腫瘍内でＣＰＴの明確な証拠を示したが、１人の対象のみが処置後の正常組織でＣＰＴの潜在的な証拠を示したが、それは真のＣＰＴシグナルを決定するために使用される要件を満たさなかった。処置後の腫瘍および正常組織におけるＣＰＴ蛍光の一例を図１７に示す（ＣＲＬＸ－１０１の初回投与後の胃癌腫瘍におけるＣＰＴ局在化および薬力学的効果；左）。組織試料もまた、ＣＲＬＸ－１０１のＰＥＧ成分に対する抗体で染色した。９人の対象のうち５人において、ＰＥＧ抗体はＣＰＴ蛍光と共局在化し、インタクトなナノ粒子がこれらの処置後腫瘍内に存在したことを示唆した。９人の胃癌対象のうち６人では、図１７（右）に示すように、免疫組織化学によってＣＲＬＸ－１０１の薬力学的効果も測定するのに十分な処置後腫瘍組織が得られた。既存の腫瘍および周囲の非関与組織の質を検証するために、最初にヘマトキシリンおよびエオシン染色を行った。ＣＡ ９抗体染色は、前処置された腫瘍試料において高い細胞内発現を示したが、後処置試料ははるかに少ない染色を明らかにし、ＣＡ９の上流の転写因子であるＨＩＦ－１αの減少を示唆した。ｔｏｐｏ－１免疫組織化学は、前処置試料から後処置試料への染色の減少を示した。この結果は、ナノ粒子から放出されたＣＰＴがＴｏｐｏ－Ｉに結合し、その分解を誘発したことを示唆している。
カンプトテシンは胃腫瘍組織に特異的に局在し、その意図する標的であるトポイソメラーゼ－１およびＨＩＦ－１αを阻害する。左：ＣＰＴ蛍光は、ＣＲＬＸ－１０１の初回用量１５ｍｇ／ｍ２の投与の２４時間後に腫瘍組織で観察できるが、隣接する非腫瘍性組織では観察できない。スケールバーは２０μｍである。右、胃腫瘍組織の免疫蛍光は、１５ｍｇ／ｍ２のＣＲＬＸ－１０１の初回用量の２４時間後にＣＡ９およびトポー１の阻害を示す。
実施例１８：卵巣腫瘍組織における薬物局在および薬力学
マサチューセッツ総合病院／パートナーヘルスケア（ＮＣＴ０１６５２０７９）で実施されたＩＳＴ（グループＣ）において、ＣＲＬＸ－１０１の薬物局在および薬力学的効果を再発卵巣癌を有する対象から得られた卵巣腫瘍組織でも分析した。腫瘍組織を、１５ｍｇ／ｍ２でのＣＲＬＸ－１０１単独療法の初回用量の投与前および投与後６日目に得た。処置前および処置後の生検を合計３人の対象から収集し、そのうち２人は分析に十分な品質の生検を有していた。処置前および処置後の生検を、免疫蛍光技術を用いて薬物蓄積について分析した。ＣＰＴを組織の直接蛍光励起によって可視化した。組織試料もまた、ＣＲＬＸ－１０１のＰＥＧ成分に対する抗体で染色した。腫瘍血管系を、分化抗原群３１（血小板内皮細胞接着分子またはＰＥＣＡＭ１としても知られるＣＤ３１）に対する抗体で染色した。二本鎖ＤＮＡ切断を、γＨ２ＡＸに対する抗体を使用して可視化した。蛍光染色液ＤＲＡＱ５（商標）を用いて核を染色した。図１８（ＣＲＬＸ－１０１の初回用量後の卵巣癌腫瘍におけるＣＲＬＸ－１０１の局在および薬力学的効果）に示すように、処置後の組織は、ＣＲＬＸ－１０１およびＣＰＴがＣＲＬＸ－１０１の初回投与の６日後にも腫瘍組織に依然として存在するという証拠を示した。ＣＰＴおよびＰＥＧの染色はＣＤ３１よりも拡散しており、ＣＲＬＸ－１０１が血管系から離れて腫瘍を貫通していることを示唆した。γＨ２ＡＸ染色は、ＤＮＡ損傷がＣＲＬＸ－１０１の初回用量後少なくとも６日間持続することを示唆している。
ＣＲＬＸ－１０１は卵巣腫瘍組織に局在し、持続的なＤＮＡ損傷を引き起こす。ＣＰＴ蛍光およびＰＥＧは、ＣＲＬＸ－１０１、１５ｍｇ／ｍ２の初回用量の６日後に腫瘍組織で観察することができる。ＣＰＴおよびＰＥＧの染色はＣＤ３１の染色よりも拡散しており、ＣＲＬＸ－１０１が血管系から離れて腫瘍を貫通していることを示唆している。γＨ２ＡＸ染色は、ＤＮＡ二本鎖切断がＣＲＬＸ－１０１投与後少なくとも６日間持続することを示唆する。スケールバーは２５μｍである。
実施例１９：フェーズ１臨床研究－オラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１
ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブのフェーズＩ研究を進行性固形腫瘍の患者で実施した。
患者は、組織学的または細胞学的に記録された、標準治療に対して難治性であり、および／または更なる標準治療が利用できない切除不能、局所進行、または転移性固形腫瘍を有していた；米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス０、１または２；十分な血液学的機能、腎機能および肝機能。
ＣＲＬＸ－１０１を、２８日間サイクルの第１および１５日に１時間の静脈内注入として投与した。ＣＲＬＸ－１０１の注入前後に生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を投与した（それぞれ２時間かけて１リットル）。過敏反応のリスクを低下させるために、患者は、ＣＲＬＸ－１０１注入の開始の３０～１２０分前に以下の薬物を受けた：コルチコステロイド（デキサメタゾン２０ｍｇＩＶ）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン５０ｍｇＰＯ）およびＨ２拮抗薬（ラニチジン５０ｍｇＩＶ）。適切な用量レベルのオラパリブ錠を、３～１３日目および１７～２６日目に１日２回経口投与した。オラパリブとＣＲＬＸ－１０１との間に少なくとも４８時間の時間枠があった。
用量漸増のために標準的な３＋３設計を使用した。ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブ錠の開始用量は１２ｍｇ／ｍ２および１００ｍｇであり、それぞれの単剤ＭＴＤのおよそ８０％および３３％であった。ＤＬＴは、最初のサイクル中に観察された毒性に基づいた。ＤＬＴを以下のように定義した：３８．５°Ｃ以上の発熱を伴うグレード４の好中球減少症（すなわち、発熱性好中球減少症）および／または実証された感染症；グレード４好中球減少症または７日以内に回復しない血小板減少症；出血を伴う任意のグレード３～４の血小板減少症；最適な治療にもかかわらず７日以内に回復しないグレード４の貧血（被験薬および赤血球輸血を控える）；被験薬毒性のために、予定日から２８日以内にその後の処置経過を開始することができないこと；任意のグレード３～４の非血液学的毒性（疲労／無力症 ２週間未満の持続期間を除く；粘膜炎のための最適な治療を受けていない対象における粘膜炎；最適な制吐薬または止痢薬レジメンで処置されているかどうかにかかわらず、７２時間未満持続する嘔吐または下痢；またはアルカリホスファターゼの変化）。
好中球数が＞１５００／ｍｍ３に回復し、血小板が＞７５，０００／ｍｍ３に回復し、ヘモグロビンが≧８ｍｇ／ｄＬに回復し、毒性がグレード２以下に回復するまで、新しい治療サイクルは開始されず、３週間以下の遅延が許容された。サイクル中に薬物関連毒性のために処置の再構築が３週間を超えて遅延した場合、研究処置を中止した。毒性のために用量を減少させた。最大２回の用量減少が可能であった。用量の再漸増は許容されなかった。
このフェーズ１臨床試験はその主要エンドポイントを満たし、ＣＲＬＸ－１０１＋オラパリブの最大耐量を特定した。本発明者らの知見は、ＣＲＬＸ－１０１とオラパリブとの組み合わせが実現可能であり許容できることを示している。
最も一般的な毒性は骨髄抑制に関連しており、これはペグフィルグラスチムが予防的に投与された場合に更に最小限に抑えられた可能性が高い。グレード３の重症度の発熱性好中球減少症は１例しかなかった。最も一般的な非血液学的毒性は疲労および悪心であり、これらは全ての場合において軽度から中等度であった。
抗腫瘍活性は研究の主要エンドポイントではなかったが、本発明者らは、追加の毒性なしにＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで有望なシグナルを記録した。
薬物動態学的分析
薬物動態（ＰＫ）分析のための血液試料を、投与前ＣＲＬＸ－１０１、注入中（開始後３０分）、注入終了（ＥＯＩ）、ならびにＥＯＩ後１、２、１２、２４、および４８時間に採取した。およそ４ｍＬの血液をナトリウムヘパリンチューブ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に採取し、直ちに血漿に処理した後、－８０℃でクライオバイアルに保存した。Ｃ６Ｄ１で、ＣＲＬＸ－１０１測定のための別のセットの血液試料を収集して、薬物相互作用が存在するかどうかを評定し、ＣＲＬＸ－１０１蓄積を評定した。ＣＲＬＸ－１０１ナノ粒子から放出された（非コンジュゲート型）ＣＰＴの総（結合＋血漿タンパク質に結合していない）血漿濃度は、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴＲＡＰ ５５００（カリフォルニア州フォスターシティのＳｃｉｅｘ Ｃｏｒｐ）でのタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）検出の前に、クロマトグラフィー分離のために更に希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ ＲＰ １８ Ｓｈｉｅｌｄカラム（２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）に最終的に注入する前に、（ラクトン形態の全てのＣＰＴを確実にするために）血漿の小さなアリコートに０．１塩酸を添加することによって測定した。存在する全てのＣＰＴ（ナノ粒子に非コンジュゲート型＋コンジュゲート型）の総血漿濃度を、最初に０．１個の通常の水酸化ナトリウムを添加して、ナノ粒子からのコンジュゲートされたＣＰＴの塩基触媒放出を誘導した後（１５分間）、０．１Ｎ ＨＣｌを添加して反応をクエンチし、全ての完全に放出されたＣＰＴをラクトン形態にすることによって測定した。そこから、手順は上記と同じである。較正範囲は１～１０，０００ｎｇ／ｍＬであった。以前に公開されたアッセイ（３２）を使用して、オラパリブ血漿濃度を測定し、較正範囲は０．５～５，０００ｎｇ／ｍＬであった。
初回用量の薬物動態パラメータを、非コンパートメント法（ノースカロライナ州ケーリーのＣｅｒｔａｒａ Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ ＣｏｒｐのＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．０）を用いて計算した。ＬＬＯＱ未満で測定された血漿濃度は、分析から除外した。最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）およびＣＭＡＸまでの時間（ＴＭＡＸ）を観察値として記録した。Ｌｉｎｅａｒ Ｕｐ Ｌｏｇ Ｄｏｗｎ台形則を用いて、最後に観察された時点（ＡＵＣＬＡＳＴ）までの血漿濃度対時間曲線下面積を計算した。排出速度（ｋＥＬ）を、対数変換濃度対終了時点の傾きとして計算した。時間無限大（ＡＵＣＩＮＦ）に外挿されたＡＵＣをＡＵＣＬＡＳＴ＋ＣＬＡＳＴ／ｋＥＬとして計算した（式中、ＣＬＡＳＴは最後に観察された時点での濃度である）。半減期（ｔ１／２）をｌｎ２／ｋＥＬとして計算した。見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を用量／ＡＵＣＩＮＦとして計算した。見かけの口腔内分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は、ＣＬ／ＦをｋＥＬで割って計算した。
薬力学的分析
ＰＢＭＣおよび毛髪試料を、Ｃ１Ｄ１（処置前）、Ｃ１Ｄ３（ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブ前の４８時間後）およびＣ１Ｄ４（オラパリブ後２４時間後）の全２４人の患者から得た。ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ勾配によって単離し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、２％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で２０分間固定し、ＰＢＳで３回洗浄し、スライド上にサイトスピン（８００ｒｐｍ／４分）によってスポットした。スライド上のＰＢＭＣを予め冷却した７０％エタノールで透過処理し、スライドを４℃で一晩保存した。次いで、ＰＢＭＣをＰＢＳ－ＴＴ中５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０＋０．１％ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含むＰＢＳ）で３０分間ブロックした後、マウスモノクローナル抗γ－Ｈ２ＡＸ抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国マサチューセッツ州ビレリカ）（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ－ＴＴ中希釈５００）と２時間インキュベートし、次いで、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ－４８８コンジュゲートＩｇＧ（米国オレゴン州ユージーンのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ－ＴＴ中希釈５００）と１時間インキュベートした。最後に、スライドを、ＲＮＡｓｅ Ａ（０．５ｍｇ／ｍＬ）およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（５μｇ／ｍＬ）を含有する溶液と共に３７℃で５分間インキュベートした。次いで、ＰＩ（Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州バーリンゲーム）を含有する封入剤をスライドに封入し、マニキュア液で密封した。
毛球を、冷ＰＢＳを充填した１．５マイクロチューブに収集し、引き抜いた直後に氷上に置いた。次いで、植毛した毛髪を、１．５マイクロチューブ内で２％ＰＦＡを用いて室温で２０分間固定した。１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した後、引き抜いた毛を画像化し、成長期の毛束の毛をγ－Ｈ２ＡＸ検出のために選択した。試料を予冷エタノール７０％で透過処理し、洗浄し、使用するまで４℃で保存した。ＰＢＭＣについて記載したようにγ－Ｈ２ＡＸ検出を行ったが、ブロッキングおよび染色手順の時間は５０％増加した。ＰＢＳによる３回の洗浄によって洗浄を行った。ＲＮＡｓｅおよびＰＩ溶液と共に３７℃で３０分間インキュベートした後、カミソリ刃を用いて毛軸を毛球から取り外し、ＰＩを含む封入剤を用いてスライドとカバースリップとの間に毛束を封入し、マニキュア液で密封した。
試料をレーザー走査共焦点顕微鏡法（Ｚｅｉｓｓ ＬＳＭ ７１０ ＮＬＯ）によって画像化した。Ｚｅｉｓｓ Ｚｅｎソフトウェアを使用して、ＰＢＭＣおよび毛髪バルブを通る光学切片を最大投影で組み合わせた。ＦｏｃｉＣｏｕｎｔｅｒソフトウェア（３３）を使用して、少なくとも２００個の細胞を分析することによってＰＢＭＣ中の病巣を計数し、一方、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて、毛束の末端でγ－Ｈ２ＡＸ強度を測定した。
エクソームシーケンシング
全エクソーム配列決定を、マクロ解剖されたホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍から行った。未加工リードを、ｔｒｉｍＧａｌｏｒｅ（Ｍａｒｔｉｎ，２０１１年）（ｖ ０．６．５）およびｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ（ｖ ０．３９）を用いてトリミングした。生存リードを、ｂｗａ ｍｅｍ（Ｌｉ、２０１３）アライナ（ｖ ０．７．１７）を使用してｈｇ１９ゲノムにアラインし、続いてｓａｍｔｏｏｌｓ（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）（ｖ１．９）でリード選別した。ピカードツール（ｖ ２．９．２、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｐｉｃａｒｄ／）を使用して重複リードをマークした。腫瘍試料からの変異体、ならびに一致した正常および腫瘍を有する試料を、高品質変異体についてフィルタリングしながら、ｍｕｔｅｃｔ２（Ｃｉｂｕｌｓｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）（ｖ ４．１．０．０）およびｖａｒｓｃａｎ ２（Ｋｏｂｏｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（ｖ２．４．３）を使用して同定した。同定された変異体は、ｄｂＳＮＰ（Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００１）（ｖ１５１）およびｃｌｉｎｖａｒ（Ｌａｎｄｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（ファイルデータ２０１９－０４－０３）変異体で注釈を付け、続いてｓｎｐＥｆｆ（ｖ４．３ｔ）プログラムで遺伝子注釈を付けた。一致した腫瘍対および正常対を有する症例に対するコピー数変化分析およびＨＲＤスコア割り当てを、シーケンザ（Ｆａｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）（ｖ３．０．０）およびｓｃａｒＨＲＤ（Ｓｚｔｕｐｉｎｓｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（ｖ０．１．０）パッケージを用いて行った。本発明者らは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｔｒａｎｓ－Ｏｍｉｃｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｒｏｇｒａｍによって定義された一般集団において９５％を超える頻度を有する変異体のみを含め、配列決定深度≧２０、変異対立遺伝子分率≧１０％であり、このコホートの３人以上の患者において反復変異していないことを報告した。ミスセンスバリアントについては、本発明者らは、ＣｌｉｎＶａｒで「良性」または「おそらく良性」と注釈付けされたバリアントを除外した。臨床的利益は、３ヶ月以上続く部分奏効または安定な疾患を達成することと定義された。
実施例２０：尿排泄データ
ポリマーコンジュゲート型および非コンジュゲート型ＣＰＴの尿中排泄を測定するために、実施例１９で処置した対象から尿試料を採取した。フェーズ１用量漸増コホートの対象について、尿試料を、投薬後０～８、８～２４、および２４～４８時間、または０～２４および２４～４８時間の間隔で投薬後４８時間にわたって収集した。スポット尿ＰＫ試料をサイクル１および６について８、２４、４８、１６８（１週間）および３３６時間（２回目の投与前）で収集し、総ＣＰＴ対非コンジュゲート型ＣＰＴ比のより正確な決定のために直ちに凍結した。スポット尿ＰＫもまた、１サイクルおきの１日目および１５日目の投薬前に収集した（サイクル２、３、５、７＋）。フェーズ２ａのＭＴＤコホートの対象については、各サイクルの第１および１５日目の投薬前に、２４時間の期間にわたって尿試料を収集した。対象が膀胱炎を発症した場合、スポット尿試料も収集した。
対象にわたる尿排泄は様々であり、最初の４８時間以内に尿中にＣＰＴとして排泄されたＣＲＬＸ－１０１の総投与量の平均２０．６％であった。排出されたＣＰＴの大部分は、ＣＲＬＸ－１０１の総投与量の４．４％の非コンジュゲート型平均値と比較して、ＣＲＬＸ－１０１の総投与量の１６．２％の平均値を有するポリマーコンジュゲート型形態であった。ポリマーコンジュゲート型ＣＰＴの尿中排泄にはかなりの時間依存性があり、大部分は最初の２４時間に排泄され、２４時間～４８時間の収集期間の顕著な減少があった。さらに、０～８時間の尿収集を行った対象のサブセットは、最初の８時間以内にコンジュゲートＣＰＴの大部分がクリアされたことを明らかにした。非コンジュゲート型ＣＰＴの尿中クリアランスは、全ての観察期間にわたってポリマーコンジュゲートＣＰＴの尿中クリアランスよりも顕著に高かった。投与後最初の４８時間の非コンジュゲート型ＣＰＴの尿中クリアランスは全ての収集期間にわたって同様であり、用量またはクレアチニンクリアランスと相関しなかった。処置の経過中に１ロットを超えるＣＲＬＸ－１０１を投与された対象は、排出されたＣＰＴの量に有意差を示さなかった。
以下の表は、ＣＲＬＸ－１０１注入後のコンジュゲート型および非コンジュゲート型の尿クリアランスデータを示す。
表：ＣＰＴコンジュゲート型尿クリアランスおよび非コンジュゲート型尿クリアランス－０～２４時間および２４～４８時間
略語：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス。
ａ用量は、対象２名が６ｍｇ／ｍ２、対象３名が１２ｍｇ／ｍ２、および対象３名が１８ｍｇ／ｍ２であった。
表：ＣＰＴコンジュゲート型尿クリアランスおよび非コンジュゲート型尿クリアランス－０～８時間、８～２４時間および２４～４８時間
略語：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス。
ａ用量は、対象４名が６ｍｇ／ｍ２、対象３名が１２ｍｇ／ｍ２、対象６名が１５ｍｇ／ｍ２、および対象３名が１８ｍｇ／ｍ２であった。
表：ＣＰＴコンジュゲート型尿クリアランスおよび非コンジュゲート型尿クリアランス－０～８時間、８～２４時間および２４～４８時間；１５ｍｇ／ｍ２でのＭＴＤ評価
略語：ＣＰＴ＝２０（Ｓ）カンプトテシン；ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス。
フェーズ２研究（ＣＲＬＸ ００２）では、ＣＲＬＸ－１０１で処置されたＮＳＣＬＣ対象は、潜在的な処置関連膀胱炎有害事象（ＡＥ）を監視および評価するためにＰＫ分析のために尿を収集した。薬物動態分析を完了し、尿ＣＰＴ濃度の結果を再検討した。膀胱炎または他の排尿症状についてＡＥを有する対象についてデータの傾向は観察されなかった。グレード２以下の膀胱炎（９．３％）、グレード２超の膀胱炎の発生は稀であり、顕著なＣＰＴ濃度レベルがないことを考慮すると、更なる分析は行わなかった。
実施例２１：フェーズ２臨床研究：卵巣癌におけるオラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１
約６０人の患者（コホートあたり約３０人）がフェーズ２Ａに登録され、約３２４人の患者がフェーズ２Ｂに登録されると予想される。コホート１で１３２およびコホート２で１９２：
コホート１の患者（フェーズ２Ａおよび２Ｂ）は、以下を有していなければならない：
・ＰＡＲＰ阻害剤未経験
・白金系化学療法でなければならず、かつ以下のいずれかを有していなければならない先行治療ラインを１回のみ受けた：
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準ＯＲによって定義される第一選択白金系化学療法による処置後の安定疾患（ＳＤ）
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって定義される第一選択の白金系化学療法の完了後１ヶ月以上６ヶ月以下の進行性疾患（ＰＤ）によって定義される原発性白金抵抗性疾患。
コホート２の患者（フェーズ２Ａおよび２Ｂ）は、以下を有しなければならない：
・少なくとも２つの先行処置ラインを受け、そのうちの１つは白金系化学療法でなければならない
・白金系化学療法でなければならない最後のレジメンに対するＲＥＣＩＳＴ １．１（ＣＲまたはＰＲ）による確認された応答の後の最後の処置として、維持設定でＰＡＲＰ阻害剤を受け、ＰＡＲＰ阻害剤による応答の維持は６ヶ月以上および最大１２ヵ月続き、その後、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって定義される疾患の進行が確認された。
したがって、合計で約３８４人の患者が研究に登録されると推定される。
ＣＲＬＸ－１０１は静脈内投与用の溶液として供給され、ガラスバイアルで提供される。
ＣＲＬＸ－１０１は、３０ｍＬの単回使用の琥珀色ガラスバイアル内の注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成するための凍結乾燥ケーキとして供給される。各バイアルは、３５ｍｇのＣＰＴ当量（およそ３５０ｍｇのポリマー薬物コンジュゲート）を含有する。製剤は、１：１．２５のＣＲＬＸ－１０１：マンニトールのｗ／ｗ比でマンニトールを含有する。薬物は、水で再構成すると、白色～わずかに黄色の固体および透明、無色～わずかに黄色の溶液として現れる。
ＣＲＬＸ－１０１は、米国アイオワ大学薬学部によって製造され、Ａｌｍａｃ，ＵＫによって包装、保管および流通されている。薬物はカートンで供給され、各々が３５ ｍｇの薬物製品を含有する単一の琥珀色ガラスバイアルを含有する。バイアルは、使用の準備ができるまで、２～８℃で冷蔵保存しなければならない。全ての細胞傷害性薬物と同様に、ＣＲＬＸ－１０１を取り扱い、調製する際には注意する。
ＣＲＬＸ－１０１を１２ｍｇ／ｍ２の用量で２８日間サイクルの第１および１５日目に投与する。
以前の研究で見られたＣＲＬＸ－１０１に対する過敏反応のために患者がステロイド／抗ヒスタミン剤による前処置をどのように受けるかについての説明書が臨床研究プロトコルで提供される。
ＩＢによる膀胱／尿路毒性を最小限に抑えるための投薬のために患者を準備することに関する説明書が臨床研究プロトコルに提供されるであろう。
オラパリブ（フィルムコーティング錠）、３日目～１２日目および１７日目～２６日目に２５０ ｍｇ経口；ＣＲＬＸ－１０１投与とオラパリブ投与との間の４８時間の時間枠を可能にする１３および２７日目の朝の投薬のみ。
オラパリブの市販品は、研究処置用ウォレットに提示されている元のブリスターストリップに包装されて提供される。２５０ｍｇ用量は、１×１００ｍｇフィルムコーティング錠（錠剤あたり１００ｍｇのオラパリブおよび０．２４ｍｇのナトリウムを含有する）＋１×１５０ｍｇフィルムコーティング錠（錠剤あたり１５０ｍｇのオラパリブおよび０．３５ｍｇのナトリウムを含有する）で構成される。１００ｍｇ錠は、片側にＯＰ１００を有する黄色の楕円形の両凸錠であり、１５０ｍｇ錠は、片側にＯＰ１５０を有する緑色／灰色の楕円形の両凸錠である。
用量および処置スケジュールを以下の表に記載する。
表:用量および処置スケジュール
この研究に登録された患者は、ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブによる処置を受け、それぞれ２８日間からなるサイクルで投与される。ＣＲＬＸ－１０１は、各２８日間サイクルの１日目および１５日目に単回ＩＶ用量として投与される。ＣＲＬＸ－１０１とオラパリブ投薬の間の４８時間の時間枠を可能にするために、１３日目および２７日目にのみ朝の用量で、３～１２日目および１７～２６日目にオラパリブをＢＩＤ投与する。４８時間＋／－４時間の投薬時間枠が許容され得る。
処置の期間
オラパリブと組み合わせてＣＲＬＸ－１０１を受けている患者は、他の中止基準を満たしておらず、治験責任医師が患者にとって最も有益であると考える限り、疾患の進行が確認されるまで併用処置を継続することができる。
ＳＯＣアーム内の患者は、最大６サイクルの化学療法を受けることができる。
フェーズ２Ａ
約６０人の患者（コホートあたり約３０人の患者）がフェーズ２Ａに登録されると予想される。両方の処置コホートを並行して開き、患者を各コホートに同時に登録することができる。
有効性データは、およそ１５人の患者が各コホートに登録された後に無益性について評定され（無益性は、２つのコホートのそれぞれについて独立して評定され得る）、有効性評定に適している。
毒性の場合、オラパリブおよび／またはＣＲＬＸ－１０１の用量を変更し、フェーズ２Ｂのために修正用量および／またはスケジュールを選択してもよい。用量変更ガイドラインは、臨床研究プロトコルで提供される。
データは、フェーズ２Ａの終わりに形式的に要約される。組合せの安全性を確認し、有効性の初期徴候を探索するために、患者を研究のフェーズ２Ａに登録する間にインフォーマル要約を行う。コホート１および２の間および／または完了時のこれらの記述的分析に基づいて、研究のフェーズ２Ｂを開始する決定がなされ得る。
主要エンドポイント
・ＲＥＣＩＳＴ １．１を用いて測定されるＯＲＲ
・安全性および忍容性；ＡＥ、ＳＡＥ、バイタルサイン、血液学および臨床化学、ＥＣＧ、用量中断および減少、処置関連毒性による中止、処置期間
副次エンドポイント
・ＰＦＳ
・ＯＳ
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＰＦＳ
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＯＳ
・応答持続時間
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態による応答期間
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＯＲＲ
・薬物動態
フェーズ２Ｂ
フェーズ２Ｂはまた、２つの処置コホートから構成される。
コホート１では約１３２人、コホート２では約１９２人の患者３２４が研究のこの部分に登録されると予想される。両方の処置コホートを並行して開き、患者を各コホートに同時に登録することができる。
毒性の場合、オラパリブ、ＳＯＣ化学療法および／またはＣＲＬＸ－１０１の用量を変更することができる。用量変更ガイドラインは、臨床研究プロトコルで提供される。
フェーズ２ Ｂでは、安全性データの定期的なレビューを実施するために、独立データ監視委員会（ＩＤＭＣ）が設置される。ＩＤＭＣは、必要に応じて四半期ごとに会議を行う。定期的またはアドホック安全性データレビューに基づいて、ＩＤＭＣは、安全上の理由から任意の時点で研究を継続、修正、または停止するよう推奨することができる。
ＣＲＬＸ－１０１＋オラパリブで処置された患者の以下のエンドポイントを、コホート１および２の両方についてＳｏＣで処置された患者のエンドポイントと比較する。
主要エンドポイント
・ＰＦＳ
副次エンドポイント
・ＯＳ
・安全性および忍容性；ＡＥ、ＳＡＥ、バイタルサイン、血液学および臨床化学、ＥＣＧ、用量中断および減少、処置関連毒性による中止、処置期間
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＯＳ
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＰＦＳ
・ＯＲＲ
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態によるＯＲＲ
・応答持続時間
・ＢＲＣＡ（生殖系列および体細胞）およびＨＲＤの状態による応答期間
・ＱｏＬ ＥＯＲＴＣ生活品質アンケート（ＱＬＱ－Ｃ３０）、ならびに卵巣癌モジュール（ＱＬＱ－ＯＶ２８）およびＥＱ－５Ｄ
有効性評定
測定可能な非測定可能な標的病変（ＴＬ）および非標的病変（ＮＴＬ）についてのＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドラインおよび客観的腫瘍応答基準に従うべきである。
ベースラインＣＴ／ＭＲＩは、個々の患者の徴候および症状に基づく追加の解剖学的構造を用いて、胸部、腹部および骨盤で実施されなくてはならない。ベースライン評定は、研究開始の２８日以内に実施されるべきであり、理想的には、研究処置の開始に可能な限り近いところで実施されるべきである。ベースラインで使用される評定方法は、その後の各経過観察評定で使用されるべきである。経過観察評定は、５２週間の被験薬の開始後８週間（±７日）ごとに、その後、疾患進行まで１２週間（±２週間）ごとに行うべきである。
新たな疾患が疑われる他の部位も適切に画像化されるべきである。予定外の評定が実施され、患者が進行していない場合、患者が被験薬を継続している間に、予定された来院時に後続の評定を実施するためのあらゆる試みを行うべきである。しかしながら、予定されていないスキャンが予定されたスキャンの２週間以内に行われた場合、臨床的に指示されない限り、予定された時点で再度スキャンする必要はない。患者は、その後の予定された時点でスキャンすることができる。
客観的腫瘍応答評定の分類は、応答についてのＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン：ＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）、ＳＤ（安定疾患）およびＰＤ（疾患の進行）に基づくであろう。
治験責任医師が、進行が起こったかどうかに関して、特にＮＴＬに対する応答または新たな病変の出現に関して疑いがある場合、処置を継続し、次の予定された評定で、または臨床的に示された場合はより早く患者の状態を再評定することが賢明である。
非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、標的疾患にＳＤまたはＰＲが存在する場合であっても、全体的な腫瘍負荷が処置の中止に値するほど十分に増加するように、非標的疾患の悪化の全体的なレベルが存在しなければならない。１またはそれを超えるＮＴＬのサイズの適度な「増加」は、通常、明確な疾患進行状態に適格とするのに十分ではない。
実施例２２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの様々な細胞株におけるＣＲＬＸ－１０１単独およびオラパリブとの組み合わせの有効性研究。
概要
１．０ アッセイプロトコル
ＭＴＳアッセイ
１日目：細胞の播種
各細胞株（ＤＵ１４５、Ｃａｐａｎ－１、Ｈｓ ７６６Ｔ、ＰＡＮＣ－１、ＮＵＧＣ４、ＨＥＹ、ＯＶＣＡＲ３、ＯＡＷ２８およびＮＣＩ－Ｈ５１０Ａ）の最適な播種密度は、アッセイを実行する前に決定される。細胞を５０μＬ培地に播種する（各条件について三連で）。細胞株当たり３つの９６ウェル平底組織培養プレートが必要となる（付録Ｉ参照）。化合物を添加する前に、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、２０％Ｏ２で一晩接着させる。
２日目：細胞の処置
・各化合物の原液を以下のように調製する
ＬＩ オラパリブ－ＤＭＳＯ中３０ｍＭ
ＬＩ ＣＲＬＸ－１０１－水中１００μＭ
・各化合物を完全培地中で必要な最大濃度の４倍に希釈する（１：２５０希釈）。
ＬＩ オラパリブ－１２０μＭ
ＬＩ ＣＲＬＸ－１０１－４００ｎＭ
・完全培地（０．４％ＤＭＳＯまたは０．４％水を含有する）中の最高濃度から、オラパリブについては４の半対数希釈、ＣＲＬＸ－１０１については７の半対数希釈の一連のものを作製する。
・以下の「ＭＴＳアッセイのプレート計画」の表に示すように、２５μＬの各希釈化合物を関連ウェルに添加する（未処置ウェルには５０μＬの完全培地を入れ、ビヒクルウェルには０．４％ＤＭＳＯを含有する５０μＬの完全培地を入れ、単剤療法ウェルには０．４％ＤＭＳＯ／０．４％水を含有する２５μＬの完全培地も入れる）。これにより、各ウェルにおいて最終的な所望の濃度が得られる。
・プレートを３７℃、５％ＣＯ２、２０％Ｏ２で７２時間インキュベートする。
５日目：増殖の分析
・プレートをインキュベーターから取り出し、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ ３５８２）を実施する。
・比色プレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸光度を記録する。
データ分析
阻害率をＤＭＳＯ処置対照試料の平均に対して計算し、細胞増殖の阻害についてのＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、それぞれ０および１００％の底部制約および頂部制約を有する非線形回帰によって計算する。ＭＴＳアッセイのプレート計画
プレート１、２、３
０、０＝オラパリブ、ＣＲＬＸ－１０１
結果
ｉｎ ｖｉｖｏ研究（実施例２２）は、Ｅｌｌｉｐｓｅｓ Ｐｈａｒｍａに代わってＡｘｉｓ Ｂｉｏ Ｌｔｄによって実施された。各細胞株の結果を図１９～図２８（Ｃａｐａｎ－１スケジュール１－図１９；Ｃａｐａｎ－１（スケジュール２）－図２０；ＤＵ１４５－図２１；Ｈｓ ７６６Ｔ－図２２；ＯＶＣＡＲ３－図２３；ＰＡＮＣ－１－図２４；ＮＣＩ－Ｈ５１０Ａ－図２５；ＮＵＧＣ４－図２６；およびＯＡＷ２８－図２７）に報告し、ビヒクル対照と比較した生存率％を示す。ＨＥＹ研究は今後実施される。
ＩＣ５０（相対および絶対）は以下の通りである：
Ｃａｐａｎ－１（スケジュール１）
Ｃａｐａｎ－１（スケジュール２）
修正されたスケジュール２（上記で概説した試験方法に従った上記スケジュール１と比較して修正）では、ＣＲＬＸ－１０１を１日目に添加し、次いで２日目に全ての培地を除去し、新鮮なＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブを残りの試験期間にわたって共に添加した。
ＤＵ１４５
Ｈｓ ７６６Ｔ
ＯＶＣＡＲ３
ＰＡＮＣ－１
ＮＣＩ－Ｈ５１０Ａ
ＮＵＧＣ４
ＯＡＷ２８
実施例２３：様々な異種移植片モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１単独およびオラパリブとの組み合わせの有効性研究
概要
１．０ 動物管理
１．１ 動物：体重およそ２５～３０ｇの５～８週齢の合計８４匹の雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスおよび５６匹の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを研究に使用する。これらはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入される。
１．２ 動物の順応：７日間。
１．３ 処置群への割り当て：処置群への割り当てはランダムに行う。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して動物を処置群にランダムに割り当てる－リンクｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ／ｑｕｉｃｋｃａｌｃｓ／ｒａｎｄｏｍｉｚｅ１．ｃｆｍを参照されたい。
１．４ 動物の収容：マウスをＩＶＣケージ（ケージあたり５匹のマウス）に収容し、個々のマウスを尾のマーキングによって識別する。ケージ、寝具および水を、使用前に消毒する。動物には、環境の富化およびネスティング材料を提供するための適切な寝床が提供される。動物収容室に入る全ての治験責任医師は、適切な防護服を着用する（例えば、Ｔｙｖｅｘスーツ、手袋、適切な履物およびマスク）。各ケージは、動物の数、性別、系統、ＤＯＢ、研究番号、免許証番号、開始日および処置を示すカードで明確にラベル付けされる。全ての動物は、標準的な認証された市販の食餌および水を自由に摂取することができる。ケージは、必要に応じて食物および水を交換しながら週に１回交換する。
動物飼育室を以下のように維持する－室温１８～２４℃、湿度５５～７０％、１２時間の明暗サイクルを使用。
１．５ 無菌技術：投薬溶液の全ての調製、腫瘍測定、および投薬は、無菌バイオセーフティキャビネット内で行われる。
１．６ 倫理：この研究で使用される全てのプロトコルは、Ａｘｉｓ Ｂｉｏ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ ａｎｄ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されており、全ての手順は、１９８６年動物（科学的手順）法のガイドラインの下で実行される。
２．０ 試験物質および製剤
２．１ ＣＲＬＸ－１０１製剤使用説明書
投薬溶液は、研究の開始時に新たに調製する。研究終了時に残っている投薬溶液は廃棄する。投薬量は、ＩＶ投薬では５ｍｌ／ｋｇとなる。
ＣＲＬＸ－１０１製剤
滅菌ＷＦＩにおける５ｍｇ／ｋｇ ＣＲＬＸ－１０１投薬溶液の調製（３５ｍｇバイアル調製例）
ＣＲＬＸ－１０１のバイアルを室温に約１時間平衡化させる。滅菌シリンジを使用して１４ｍｌの滅菌ＷＦＩをＣＲＬＸ－１０１の３５ｍｇバイアルに添加して、２．５ｍｇ／ｍｌストック溶液を生成する。バイアルセプタムを通して針を挿入し、バイアル壁の内側に沿って滅菌ＷＦＩをゆっくりと加えて発泡を最小限に抑える。透明な均質な溶液が形成されるまで、生成物を穏やかに旋回させる（振盪しない）ことによって溶解させる。必要に応じて、オービタルシェーカーを最大３０分間使用して生成物を溶解してもよい（ボルテックスは行わない）。溶液は２～３分毎に検査すべきである。生成物を滅菌ＷＦＩで１ｍｇ／ｍｌの作業溶液に更に希釈する。生成物は、再構成後、室温で２４時間安定である。
投与溶液を光から保護し、投薬前に十分に混合する。
２．２ オラパリブ製剤説明書
投薬溶液を７日ごとに新たに調製する。７日間の最後に残っている投薬溶液は廃棄する。投薬量は、ＰＯ投薬では１０ｍｌ／ｋｇとなる。
必要量の化合物を適切なサイズの容器に秤量する（これを容器Ａとしてラベリングする）。例：１０ｍｌの１００ｍｇ／ｋｇ用量（すなわち１０ｍｇ／ｍｌ）を調製するために、１００ｍｇのオラパリブを適切な容器に量り入れる。１０％ｖ／ｖ ＤＭＳＯを容器Ａに添加し、混合して内容物を溶解する（ボルテックスミキサーまたは超音波処理のいずれかを使用）。例：１ｍｌのＤＭＳＯを添加する。別個の適切な大きさの容器（これを容器Ｂとラベリングする）内で、滅菌脱イオン水および適切な大きさの磁性フリア中の６０％ｗ／ｖ ＨＰ－１３－ＣＤの最終体積の５０％ｖ／ｖを移す。マグネチックスターラーで内容物を連続的に撹拌する（全体に渦が生じることを確認する）。例：５ｍｌの６０％ ＨＰ－１３－ＣＤを容器Ｂに添加する。連続的に撹拌しながら、容器Ａから容器Ｂに内容物をゆっくりと（滴下して）移す。沈殿が観察された場合、容器Ｂの内容物を注意深く観察し、沈殿物が溶解するのを待ってから、これらの内容物を容器Ｂにゆっくりと移し続ける。沈殿が再び観察された場合、このプロセスを繰り返す。（注：容器Ａを水ですすぎ、容器Ｂに移すな）。上記の溶液をおよそ３０分間撹拌したままにして、全ての粒子（もしあれば）が溶解したことを確実にし、目視で確認して透明な溶液が形成されたことを確実にする。
容器Ｂから内容物を適切なサイズのメスフラスコに移し、容器Ｂを水ですすぎ、メスフラスコに移し、滅菌脱イオン水で印を付け、水をゆっくり加える。例：水４ ｍｌを添加する。これにより、３０％ｗ／ｖのＨＰ－１３－ＣＤ最終濃度が得られる。溶液を反転させることによって混合する。
オラパリブ溶液は室温で保存し、毎日目視で確認すべきである。目視検査でバイアルの底部に沈殿または粒子蓄積の証拠が検出された場合、製剤は廃棄し、新鮮な製剤を調製すべきである。保管中に必要な光から保護し、透明なガラス瓶／バイアルをホイルで包む。バイアルの底部に粒子が蓄積している可能性を確認する能力を損なうため、琥珀色の瓶に保存しない。投薬溶液は、この研究に使用した濃度範囲で室温（光から保護されている）で７日間安定である。１つのバイアルを７日間用に作製するが、沈殿が観察される場合、更なる調製のために、７日間の総容量を２つのバイアル（最初の４日間を１つのバイアルおよび最後の３日間を１つのバイアル）に分割する。
３．０ 研究情報
３．１ 研究目的
この研究の目的は以下のとおりである：
・ＮＯＤ ＳＣＩＤヌードマウスにおけるＳＫＯ ３卵巣癌、ならびにＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＰａｎｃ－１膵臓癌、ＮＣＩ－Ｎ ８７胃癌、ＰＣ ３前立腺癌および２２ Ｒｖ １前立腺癌異種移植モデルにおけるＣＲＬＸ－１０１単独およびオラパリブとの組み合わせの有効性を判定する。
４．０ 研究計画
腫瘍細胞移植：
Ｐａｎｃ－１、ＮＣＩ－Ｎ ８７、ＰＣ ３および２２ Ｒｖ １細胞（動物あたり１×１０７細胞；マトリゲルと１：１）を、２２ Ｇ針を使用してＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植する。ＳＫＯＶ ３についても同じアプローチに従ったが、ＮＯＤ ＳＣＩＤヌードマウスを用いた。腫瘍が約２００ｍｍ３に達したら、動物を以下の処置群に無作為に割り当てる。
投薬期間：１日目の単回ＩＶ投薬および／または２日目～１４日目までのＱＤ ＰＯ投与。３０～４５日目まで継続する観察
個別用量：投薬日に記録された体重から計算。
連続観察
腫瘍測定
腫瘍を、デジタルキャリパー（月／水／金）を使用して週に３回測定する。腫瘍の長さ、幅および深さを測定し、腫瘍体積を計算するために使用する。腫瘍体積は、定期的にクライアントに送信されるエクセルスプレッドシートに入力される。
体重
研究中の全てのマウスの体重を毎日測定し、記録する。この情報は、各動物の正確な投薬量を計算するために使用される。動物が１０％を超える体重を失った場合、治験依頼者に通知する。
一般的な徴候および症状
マウスを毎日観察し、苦痛の徴候または全身状態への変化、例えば星印が付いた毛（ｓｔａｒｒｅｄ ｆｕｒ）、運動不足、呼吸困難が認められるであろう。
５．０ サンプリング
腫瘍
研究の最終日に、動物をＣＯ２吸入によって安楽死させる。腫瘍を完全に切除し、秤量し、２つの部分に分割する。一部を急速凍結し、－８０℃で保存する。他の部分を室温で４８時間固定した後、室温で７０％ＥｔＯＨに移す。
全ての試料を、研究終了時に上記の住所のクライアントに返却する。
結果
ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究（実施例２３）は、Ｅｌｌｉｐｓｅｓ Ｐｈａｒｍａに代わってＡｘｉｓ Ｂｉｏ Ｌｔｄで行われた。上記のプロトコルの変形において、ＳＫＯＶ ３研究は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの代わりに２０匹の雌ＮＯＤ ＳＣＩＤヌードマウス（すなわち、１群あたり５匹）を代わりに使用した。
各細胞株の結果を図２８～図３１（ＳＫＯＶ３－図２８；ＮＣＩ－Ｎ８７－図２９；ＰＣ－図３０；２２Ｒｖ１－図３１）に報告し、ビヒクル対照と比較した生存率％を示す。Ｐａｎｃ－１研究は今後実施される。
実施例２４：フェーズ２臨床研究：卵巣癌におけるオラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１（更新されたプロトコル）
最大およそ６０人の患者（コホートあたり３０人の患者）がフェーズ２Ａに登録されると予想される。両方のコホートを並行して開き、患者を各コホートに同時に登録する。
有効性データは、およそ１５人の患者が各コホートに登録された後に無益性について評定される（無益性は、２つのコホートのそれぞれについて独立して評定される）。
毒性の場合、オラパリブおよび／またはＣＲＬＸ－１０１の用量を変更し、フェーズ２Ｂのために修正用量および／またはスケジュールを選択してもよい。
フェーズ２Ｂ
フェーズ２Ｂはランダム化され、２つのコホートから構成される。
・コホート１は、ＰＡＲＰ阻害剤未使用であり、白金系化学療法でなければならない先行治療ラインを１回以下受けたことがある進行した白金抵抗性卵巣癌を有する患者において、ＳＯＣ化学療法（ＴＢＣ）と比較して、オラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１を調査する（ｎ＝’１３２）。処置アームへの無作為化は、１）第１選択の白金療法に対する応答、すなわち、第１選択の白金療法後の１ヶ月以上６ヶ月以下の進行に対するＳＤ、および２）ＢＲＣＡ／ＨＲＤの状態によって層別化される。
・コホート２は、少なくとも１つの白金系化学療法とそれに続く維持処置としてのＰＡＲＰ阻害剤とを最後の治療として含まなければならない少なくとも１回の先行治療ラインを受けた進行性卵巣癌を有する患者におけるＳＯＣ化学療法（ＴＢＣ）と比較して、オラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１を調査する（ｎ＝約１９２）。処置アームへの無作為化は、１）ＢＲＣＡ／ＨＲＤの状態、２）ＰＡＲＰ阻害剤の用量（すなわち、標準用量のものおよび用量減少のもの）、ならびに３）先行治療ラインの数１または＞１、４）白金を用いない期間、６～１２ヶ月または＞１２ヶ月によって層別化される。
およそ３２４人の患者がフェーズ２Ｂに登録されると予想される。両方のコホートを並行して開き、患者を各コホートに同時に登録することができる。
毒性の場合、オラパリブ、ＳＯＣ化学療法および／またはＣＲＬＸ－１０１の用量を変更することができる。
患者集団
コホート１：ＰＡＲＰ阻害剤未経験であり、白金系化学療法でなければならない先行治療ラインを１回以下受けたことがある進行性白金抵抗性卵巣癌（白金抵抗性の定義についての選択基準を参照）を有する患者。
コホート２：白金抵抗性／部分的に白金感受性であり、少なくとも１つの白金系化学療法とそれに続く維持療法としてのＰＡＲＰ阻害剤を最後の処置として含まなければならない少なくとも１つの先行治療ライン後に進行した進行性卵巣癌を有する患者。
安全性審査委員会
安全性審査委員会（ＳＲＣ）は、フェーズ２Ａに登録された患者からの安全性およびＰＫデータを検討するために、必要に応じて、四半期ごとに会議を行う。ＣＲＬＸ－１０１またはオラパリブの任意の用量中断または減少が検討される。
ＳＲＣは、有効性データおよび新興のリスク：利益プロファイルに基づいて、およそ１５人の患者がコホートに登録された後に無益性の評定を行う。フェーズ２Ａの終了時に、ＳＲＣは、フェーズ２Ｂで１つまたは両方のコホートを開始するか、または研究への更なる採用を終了するかの決定を導く。
研究期間の定義
研究は４つの研究期間で構成される。（１）スクリーニング、（２）処置、（３）安全性経過観察、および適切な場合には、（４）長期経過観察：ＰＦＳおよびＯＳ。
処置期間
患者は、他の中止基準を満たしておらず、治験責任医師が患者にとって最良の利益であると考えるならば、疾患の進行が確認されるまで、ＣＲＬＸ－１０１をオラパリブと組み合わせて受け続けることができる。
経過観察
患者は、更なる処置を損なうことなく、いつでも研究（被験薬および評定）から自由に離脱することができる（同意の撤回）。そのような患者は常に、理由（複数可）およびＡＥの存在について尋ねられる。可能であれば、治験責任医師が確認し、研究後の評定のために予定された評定および手順を受ける。安全性評定は、被験薬の完了後３０日まで継続する。
疾患の進行または同意の完全な離脱以外の理由で処置が中止される場合、患者は、疾患の進行または死亡まで腫瘍評定を継続するように促されるべきである。
母集団選択基準
患者は、研究への参加に適格であるためには、以下の全ての選択基準を満たさなければならない：
１．インフォームドコンセント時に１８歳以上の患者
２．任意の研究手順を受ける前に書面によるインフォームドコンセントを理解および提供する能力
３．治験責任医師が推定した３ヶ月超の平均余命
４．原発性腹膜癌または卵管癌を含む、高悪性度漿液性卵巣癌または高悪性度類内膜性卵巣癌との組織学的に確認された診断（細胞診のみを除外）
５．ＢＲＣＡ突然変異の状態は既知である（生殖系列および体細胞）。（フェーズ２Ａの患者の場合、登録前に状態を知る必要はない）
６．ＨＲＤの状態は既知である。（フェーズ２Ａの患者の場合、登録前に状態を知る必要はない）
７．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準による応答を評定するための少なくとも１つの測定可能な病変
８．アーカイブ腫瘍試料が利用可能でなければならない。アーカイブ腫瘍生検がない場合、腫瘍組織生検を登録前に収集する必要がある。
９．スクリーニング時の０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
１０．正常な器官および骨髄機能：
・ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
・絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９
・リンパ球数≧０．５×１０９
・血小板数≧１００×１０９
・総ビリルビン≦１．５施設内上限正常（ＵＬＮ）
・血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
・ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ、肝転移が存在しない限り、その場合、それらは≦５×ＵＬＮでなければならない
・施設内正常を超えるクレアチニンレベルを有する患者用の場合、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランスの計算値＞５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）
・抗凝固薬を受けていない患者は、ＩＮＲが≦１．５、ａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮでなければならない。
１１．治験責任医師の意見では、他の全ての関連する医学的症状は、被験薬の最初の投与前の少なくとも２８日間、良好に管理され、安定でなければならない。
１２．この研究プロトコルで必要な全ての評価および手順に参加することができる。
１３．避妊：妊娠の可能性がある各女性対象は、スクリーニングからＣＲＬＸ－１０１またはオラパリブの最終投与のいずれか最後に服用した方の６ヵ月後まで非常に有効な避妊方法（すなわち、年間故障率が１％未満の方法［例えば、不妊手術、ホルモンインプラント、ホルモン注射、いくつかの子宮内装置、血管切除パートナー、または混合型経口避妊薬］）を使用することに同意しなければならない。妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、各サイクルの１日目にＣＲＬＸ－１０１を投薬する前の２４時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければならない（授乳中であってはならない）。各女性対象は、子宮摘出術または両側卵管結紮／卵管切除術によって外科的に滅菌されていないか、または少なくとも１年間閉経後でない限り、妊娠可能性があると見なされる。
コホート１の患者（フェーズ２Ａおよび２Ｂ）は、以下を有していなければならない：
１４．ＰＡＲＰ阻害剤未経験
１５．１回のみの先行治療ライン（白金系化学療法でなければならない）を受けた
１６．いずれか：第１選択の白金系化学療法による処置後の安定疾患（ＳＤ）または第１選択の白金系化学療法の完了後１ヶ月以上６ヶ月以下での進行性疾患（ＰＤ）によって定義される原発性白金抵抗性疾患
コホート２の患者（フェーズ２Ａおよび２Ｂ）は、以下を有しなければならない：
１７．少なくとも１つの先行処置ラインを受け、そのうちの１つは白金系化学療法でなければならない
１８．白金系化学療法でなければならない最後のレジメンに対するＲＥＣＩＳＴ １．１（ＣＲまたはＰＲ）による確認された応答の後の最後の処置として、維持設定でＰＡＲＰ阻害剤を受け、ＰＡＲＰ阻害剤による応答の維持は６ヶ月以上続き、その後、ＰＡＲＰ阻害剤維持処置を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって定義される疾患の進行が確認された。
除外基準
以下のいずれかを有する患者は研究に含まれない：
１．卵巣、卵管または腹膜の非上皮腫瘍
２．低悪性度の可能性（ｌｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）または低悪性度（ｌｏｗ ｇｒａｄｅ）の卵巣腫瘍
３．トポイソメラーゼＩ阻害剤による事前処置
４．ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤または誘導剤
５．クマジン（ワルファリン）との同時処置
６．Ｃ１Ｄ１の６ヶ月以内の脳卒中、一過性脳虚血発作または心筋梗塞の既往歴
７．症候性もしくは未処置であるか、または現在の治療を必要とする脳および／または軟膜転移。脳イメージングは、（スクリーニングの開始時に）１２週を超えてはならない。脳ＭＲＩの異常な／予想外の所見を伴う結果は、スクリーニングプロセスの一部として医療用モニターで議論すべきである。
８．研究中の疾患に対する全身抗癌療法は、被験薬の初回用量の３週間以内または５半減期（いずれか長い方）以内
９．以前の処置の継続的な毒性発現。この例外は脱毛症または特定のグレード２の毒性であり、治験責任医師の意見では患者を除外すべきではない。
１０．治験責任医師が、新たに膀胱炎を発症するリスクがより高いと考えた患者（第７．４．４節参照）
１１．骨髄異形成または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の病歴または示唆的な特徴を有する患者。
１２．スクリーニングＥＣＧまたは先天性ＱＴ延長症候群でＱＴｃＦが４７０ ｍｓｅｃ超であることが確認された
１３．親薬物または任意の活性代謝産物のどちらかの半減期がより長い方で、被験薬の初回用量の前に並行してまたは３週間以内もしくは５半減期以内に治験抗癌処置を受けること
１４．患者が研究に参加することを望ましくないものにする、またはプロトコルの遵守を危うくする可能性がある、重度のもしくは制御されていない全身症状（例えば、重度の肝機能障害）、または現在の不安定なもしくは補償されていない呼吸または心臓症状の任意の証拠
１５．ＣＲＬＸ－１０１またはその賦形剤のいずれかに対する過敏症
１６．ヒト免疫不全ウイルス感染症（ＨＩＶ）（試験は必要ない）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の活動性感染症、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の既知の病歴。ＨＢＶまたはＨＣＶの状態の検査は、臨床的に示されない限り、または患者がＨＢＶまたはＨＣＶ感染の病歴を有していない限り必要ではない。全ての患者は、承認された診断検査キットを用いて活動性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について検査されるべきである。
１７．以下の例外を除いて、この研究で処置されているもの以外の悪性疾患：
・治癒的に処置され、研究処置前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍
・完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚癌
・緩徐進行型であると考えられ、治療を必要としたことがない悪性腫瘍
・任意のタイプのｉｎ ｓｉｔｕ完全切除癌腫
１８．安全性の懸念、臨床研究手順の遵守、または研究結果の解釈のために、治験責任医師の判断で患者の臨床研究への参加を妨げるあらゆる医学的症状
１９．被験薬の初回用量から２週間以内の任意の主要な外科的処置（治験責任医師の判断による）
２０．妊娠中、妊娠する可能性が高い、または授乳中の女性（妊娠は、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義される）
２１．無作為化前６週間以内の緩和的放射線治療（例えば、疼痛または出血の場合）または以前の放射線療法の効果から完全に回復していない患者（グレード≧２）
２２．制御されない胸水、心膜滲出液、または再発性排液処置を必要とする腹水（月１回またはより頻繁に）注：留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸ）を有する患者は許容される。
２３．ＰＡＲＰ阻害剤に対する過敏症または不耐性（安全性または他の理由による）
コホート１の患者（フェーズ２Ａおよびフェーズ２Ｂ）であって、以下の者：
２４．４～６サイクルの白金系化学療法による一次処置中の進行として定義される原発性白金難治性疾患を有する
コホート２の患者（フェーズ２Ａおよび２Ｂ）であって、以下の者：
２５．ＰＡＲＰ阻害剤維持処置中の６ヶ月以内の進行
２６．ＰＡＲＰ阻害剤維持処置終了後の経過
ＣＲＬＸ－１０１は、３０ｍＬの単回使用の琥珀色ガラスバイアル内の注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成するための凍結乾燥ケーキとして供給される。各バイアルは、３５ｍｇのＣＰＴ当量（およそ３５０ｍｇのポリマー薬物コンジュゲート）を含有する。製剤は、１：１．２５のＣＲＬＸ－１０１：マンニトールのｗ／ｗ比でマンニトールを含有する。薬物は、水で再構成すると、白色～わずかに黄色の固体および透明、無色～わずかに黄色の溶液として現れる。
オラパリブの市販品は、研究処置用ウォレットに提示されている元のブリスターストリップに包装されて提供される。２５０ｍｇ用量は、１×１００ｍｇフィルムコーティング錠（錠剤あたり１００ｍｇのオラパリブおよび０．２４ｍｇのナトリウムを含有する）＋１×１５０ｍｇフィルムコーティング錠（錠剤あたり１５０ｍｇのオラパリブおよび０．３５ｍｇのナトリウムを含有する）で構成される。１００ｍｇ錠は、片側にＯＰ１００を有する黄色の楕円形の両凸錠であり、１５０ｍｇ錠は、片側にＯＰ１５０を有する緑色／灰色の楕円形の両凸錠である。
用量および処置スケジュールを以下の表に記載する。
この研究に登録された患者は、ＣＲＬＸ－１０１およびオラパリブによる処置を受け、それぞれ２８日間からなるサイクルで投与される。ＣＲＬＸ－１０１は、各２８日間サイクルの１日目および１５日目に単回ＩＶ用量として投与される。ＣＲＬＸ－１０１とオラパリブ投薬の間の４８時間の時間枠を可能にするために、１３日目および２７日目にのみ朝の用量で、３～１２日目および１７～２６日目にオラパリブをＢＩＤ投与する。４８時間＋／－４時間の投薬時間枠が許容され得る。
ＣＲＬＸ－１０１は、米国アイオワ大学薬学部によって製造され、Ａｌｍａｃ，ＵＫによって包装、保管および流通されている。薬物はカートンで供給され、各々が３５ ｍｇの薬物製品を含有する単一の琥珀色ガラスバイアルを含有する。バイアルは、使用の準備ができるまで、２～８℃で冷蔵保存しなければならない。全ての細胞傷害性薬物と同様に、ＣＲＬＸ－１０１を取り扱い、調製する際には注意する。
オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））の市販品が購入され、Ａｌｍａｃ，ＵＫによって研究用ウォレットに包装される。各ウォレットは、３～１３日目または１７～２７日目のいずれかのための物資を収容する。
調製したＣＲＬＸ－１０１を各サイクルの１日目および１５日目に６０分間かけて静脈内注入する。袋には他の何も加えてはならない。ＣＲＬＸ－１０１注入は、調製後可能な限り速やかに開始すべきであり、６時間以内に使用されなかった希釈ＣＲＬＸ－１０１注入溶液は、施設の慣例に従って破壊すべきである。
オラパリブ錠は、食物の有無にかかわらず、完全に嚥下されるべきである。各サイクルの３～１２日目および１７～２６日目の朝および夕方に患者の自宅でオラパリブ錠を服用し、１３日目および２７日目の朝に単回投与する。各用量は、１×１００ｍｇフィルムコーティング錠＋１×１５０ｍｇ錠、総用量２５０ｍｇで構成される。
有効性評定
測定可能な非測定可能な標的病変（ＴＬ）および非標的病変（ＮＴＬ）についてのＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒａ ２００９）および客観的腫瘍応答基準に従うべきである。
ベースラインＣＴ／ＭＲＩは、個々の患者の徴候および症状に基づく追加の解剖学的構造を用いて、胸部、腹部および骨盤で実施されなくてはならない。ベースライン評定は、研究開始の２８日以内に実施されるべきであり、理想的には、研究処置の開始に可能な限り近いところで実施されるべきである。ベースラインで使用される評定方法は、その後の各経過観察評定で使用されるべきである。経過観察評定は、５２週間の被験薬の開始後８週間（－７日）ごとに、その後ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って疾患進行まで１２週間（－２週間）ごとに行うべきである。
患者が進行性疾患以外の理由で研究処置を中止した場合、患者はＰＦＳについて追跡され続け、評定は１２週間（±２週間）ごとに行われる。
新たな疾患が疑われる他の部位も適切に画像化されるべきである。予定外の評定が実施され、患者が進行していない場合、患者が被験薬を継続している間に、予定された来院時に後続の評定を実施するためのあらゆる試みを行うべきである。しかしながら、予定されていないスキャンが予定されたスキャンの２週間以内に行われた場合、臨床的に指示されない限り、予定された時点で再度スキャンする必要はない。患者は、その後の予定された時点でスキャンすることができる。
患者が進行性疾患または同意の撤回以外の理由で研究処置を中止した場合、患者が過去６週間以内にＣＴ／ＭＲＩスキャンを受けていなければ、ＥＯＴ来院時にＣＴ／ＭＲＩスキャンを実施すべきである。
客観的腫瘍応答評定の分類は、応答についてのＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン：ＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）、ＳＤ（安定疾患）およびＰＤ（疾患の進行）に基づくであろう。
フェーズ２Ａの場合、応答（ＣＲまたはＰＲ）は確認を必要とする。ＣＲ／ＰＲの確認された応答は、ＣＲ／ＰＲの応答が１回の来院時に記録され、少なくとも４週間後に再画像化によって確認され、確認来院間の進行の証拠がないことを意味する。ランダム化されたフェーズ２Ｂにおける応答の確認のためのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による正式な要件はなく、したがって、次のスキャンは予定通りに実行され得る。
治験責任医師が、進行が起こったかどうかに関して、特にＮＴＬに対する応答または新たな病変の出現に関して疑いがある場合、処置を継続し、次の予定された評定で、または臨床的に示された場合はより早く患者の状態を再評定することが賢明である。
非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、標的疾患にＳＤまたはＰＲが存在する場合であっても、全体的な腫瘍負荷が処置の中止に値するほど十分に増加するように、非標的疾患の実質的な悪化の全体的なレベルが存在しなければならない。１つまたはそれを超えるＮＴＬのサイズの適度な「増加」は、通常、明確な疾患進行状態に適格とするのに十分ではない。
安全性および忍容性の評定
身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、体重、パフォーマンスステータス、血液学、化学、尿検査を評定すること、ならびに来院毎にＡＥを収集することによって安全性を監視する。ＡＥは、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５に従って等級付けされる。
実施例２５：再燃進行／転移性胃癌および小細胞肺がん腫瘍の定義された集団における、オラパリブと組み合わせたＣＲＬＸ－１０１のフェーズ２多アーム非盲検研究
ａ．バイタルサイン：体温、脈拍、呼吸数および血圧
ｂ．ベースラインＣＴまたはＭＲＩは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１基準を利用して、個々の患者の徴候および症状に基づく追加の解剖学的構造を用いて、胸部、腹部および骨盤で実施されなくてはならない。ベースライン評定は、研究開始の２８日以内に実施されるべきであり、理想的には、被験薬の開始に可能な限り近いところで実施されるべきである。ＳＣＬＣ患者は、脳疾患を除外するために研究開始の２週間前までに脳ＣＴまたはＭＲＩを有するべきであり、胃患者は、脳疾患を除外するために研究開始の１２週間前までに脳ＣＴまたはＭＲＩを有していなければならない。
ｃ．アーカイブ腫瘍試料が利用可能でなければならない。アーカイブ腫瘍生検がない場合、腫瘍組織生検を登録前に収集する必要がある。
ｄ．ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２突然変異状態が知られているかどうかを判定するために、全ての同意患者の記録がレビューされる。患者が既知の突然変異状態を有していない場合、同意患者については、標準的な施設手順に従ってＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２試験が実施される。登録前に状態を知る必要がある。胃癌患者：同意した全ての患者の記録を見直して、ＡＣＴ Ｇｅｎｏｍｉｃｓパネルによる組織ベースのＢＲＣＡ／ＨＲＤの状態が既知であるかどうかを判定する。患者が既知の状態を有していない場合、同意患者については、標準的な施設手順に従ってＨＲＤ試験が実施される。試験が局所的に利用できない場合、試験を集中的に行うことができる。登録前に状態を知る必要がある。さらに、ＡＴＭタンパク質発現調査使用によるＡＴＭタンパク質発現状態は、免疫組織化学的Ｖｅｎｔａｎａ ＡＴＭ（Ｙ１７０）のみが登録前に知られていなければならない。小細胞肺癌患者：同意した全ての患者の記録を見直して、ＡＣＴ Ｇｅｎｏｍｉｃｓパネルによる組織ベースのＢＲＣＡ／ＨＲＤの状態が既知であるかどうかを判定する。患者が既知の状態を有していない場合、同意患者については、標準的な施設手順に従ってＨＲＤ試験が実施される。試験が局所的に利用できない場合、試験を集中的に行うことができる。登録前に状態を知る必要がある。さらに、全ての同意した患者の記録を見直して、組織ベースのＰＤＬ－１の状態を判定する。患者が既知の状態を有していない場合、同意患者については、標準的な施設手順に従ってＰＤ－Ｌ１試験が実施される。試験が局所的に利用できない場合、試験を集中的に行うことができる。登録前に状態を知る必要がある。
ｅ．局所的に実施
ｆ．血清妊娠試験は、Ｃ１Ｄ１の前に７２時間以内に実施し、投薬を開始するために陰性であることを確認すべきである。試験は局所的に行う。
スクリーニングの失敗：ＩＣＦに署名したが、何らかの理由で処置を開始できなかった患者は、スクリーニングの失敗とみなされる。人口統計情報およびスクリーニング不合格の理由は、スクリーニング不合格患者のデータベースに取り込まれる。スクリーニング中に患者がＡＥを経験しない限り、他のデータは入力されず、これはｅＣＲＦ ＡＥページを介して通常の方法で報告される。
ａ．バイタルサイン：体温、呼吸数、脈拍および血圧
ｂ．スクリーニング中に一度だけ身長を計ればよい
ｃ．腫瘍評定；腹部および骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１基準を利用して、８週間毎（２サイクル毎）（＋／－７日間）に最大１２ヶ月まで、次いで１２週間毎（＋／－２週間）に繰り返すべきであり、スクリーニング／ベースライン評価に使用したのと同じタイプの機器を全体を通して使用する。ＳＣＬＣ患者は、ＣＮＳの関与を排除するために、脳のＣＴまたはＭＲＩをベースラインで行わなければならない。
ｄ．臨床的疑いに関する８週間の日常的評価以外で要求された場合、腫瘍評定の結果は、疾患進行を除外するために次の予定サイクルの１日前に利用可能でなければならない。全てのスキャンのコピーが収集され、中央に保持される。
ｅ．患者は、他の中止基準を満たしておらず、治験責任医師が患者にとって最良の利益であると考えるならば、疾患の進行が確認されるまで、ＣＲＬＸ－１０１をオラパリブと組み合わせて受け続けることができる。
ｆ．ＰＫ時点：Ｃ１Ｄ１注入前、注入終了、２時間、４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間、ならびにＣ１Ｄ１５注入前および注入終了
ｇ．血漿ＰＫには２つの別々の試料が必要であり、一方は遊離カンプトテシンを測定し、他方は総カンプトテシンを測定する。
ｈ．ＱｏＬフォーム（ＥＯＲＴＣ生活品質アンケートＱＬＱ－Ｃ３０、ＱＬＱ－ＯＶ－２８およびＥＱ－５Ｄ）
ｉ．ＦＢＣおよび凝固機能。血液学的試料は、ＣＲＬＸ－１０１およびフェーズ２Ｂ ＳＯＣ化学療法中の患者の両方について好中球減少症および他の血液学的毒性のリスクのためにＣ１中により頻繁に採取されるべきである。患者が任意のサイクル中に有意な好中球減少症または他の有意な血液学的異常を有する場合、局所ガイドラインに従ってより頻繁なモニタリングを行うべきである。
ｊ．腎機能検査および肝機能検査を含めること
ｋ．グレード３またはそれを超える処置関連ＡＥを呈する患者は、グレード２未満への回復まで少なくとも４８～７２回、関連する全ての検査を再評定すべきである。
スクリーニング評価の一部としても実施されるＣ１Ｄ１に必要な任意の評定は、スクリーニングデータが被験薬の初回用量から７２時間以内に得られた場合、Ｃ１Ｄ１で繰り返す必要はない。研究来院中は、可能な限り全ての試験および／または手順をスケジュール通りに行うべきである。実験手順およびＥＣＧには３日間の時間枠、放射線腫瘍評定には１週間の時間枠（７日間）、または１年後には２週間、臨床評定には１日の時間枠（ＥＣＯＧ ＰＳ、身体検査、バイタルサイン）が許容される。
ａ．患者が被験薬を中止する時点で、可能な限り早く、好ましくは被験薬の最後の用量の７日以内または被験薬を恒久的に中止する決定の７日以内に処置終了（ＥＯＴ）来院を予定すべきである。
ｂ．全ての患者は、最終投与後３０日目の経過観察来院（＋／－３日間）を受けるであろう。
ｃ．進行していない患者については、放射線医学的疾患進行が認められるまで、１２週間（＋／－２週間）毎に経過観察を行う
ｄ．進行した患者については、電話、電子メールまたは手紙による経過観察を、死亡まで１２週間（＋／－４週間）毎に行うべきである
ｅ．進行性疾患以外の理由または同意の撤回のために研究処置を中止した患者については、ＣＴ／ＭＲＩスキャンが過去６週間以内に行われていなければ、ＥＯＴ来院時にＣＴ／ＭＲＩスキャンが行われる。
ｆ．ＱｏＬフォーム（ＥＯＲＴＣ生活品質アンケートＱＬＱ－Ｃ３０、ＱＬＱ－ＯＶ－２８およびＥＱ－５Ｄ）
本開示はまた、主張され得る以下の条項を含む。
１．対象における卵巣癌の処置に使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
前記使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせたものであり、
前記対象が、前記使用の前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２．前記対象が、ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療を以前に受けたことがない、条項１に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
３．前記使用が、対象における卵巣癌を処置するための第２次化学療法である、条項１または２に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
４．前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して難治性または抵抗性であり、好ましくは、前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して抵抗性である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
５．前記使用が、対象における卵巣癌を処置するための第３次またはそれ以降の化学療法である、条項１に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
６．前記対象が、ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療を以前に受けたことがある、条項１または５に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
７．ＰＡＲＰ阻害剤を含む前記治療が維持療法である、条項６に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
８．前記ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療が、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ（好ましくは、オラパリブ、ニラパリブまたはルカパリブ）、または前述のものの薬学的に許容され得る塩から選択されるＰＡＲＰ阻害剤を含む、条項７に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
９．前記ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療が、オラパリブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、条項８に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１０．前記維持療法が前記使用前の最新の治療である、条項７～９のいずれか一項に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１１．前記対象が、白金系化学療法剤を含む化学療法と、白金系化学療法剤を含む化学療法後の次の治療としてのＰＡＲＰ系維持療法とを以前に受けたことがあり、前記ＰＡＲＰ系維持療法が前記使用前のそれらの最新の治療である、条項１０に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１２．前記癌が、ＰＡＲＰ系維持療法を開始した後約９ヶ月以内（必要に応じて６～約９ヶ月以内）に進行している、条項７～１１のいずれか一項に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１３．前記患者が、前記使用の少なくとも約６ヶ月間、必要に応じて少なくとも約９ヶ月間、任意選択で少なくとも約１２ヶ月間、ＰＡＲＰベースの維持療法を受けたことがある、条項７～１２のいずれか一項に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１４．前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して安定、難治性または抵抗性であり、好ましくは、前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して安定または抵抗性である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１５．前記対象が、白金系化学療法剤を含む化学療法および異なる化学療法剤（必要に応じて、異なる白金系化学療法剤）を含む少なくとも１つの他の化学療法を以前に受けたことがある、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１６．前記対象が、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン、必要に応じてカルボプラチンから選択される白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１７．前記対象が、
カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン（必要に応じてカルボプラチン）から選択される白金系化学療法剤を含む化学療法のラインと、
カルボプラチン、オキサリプラチンおよびシスプラチン（必要に応じて、オキサリプラチン）から選択される白金系化学療法剤とを含む少なくとも１つの他の化学療法ラインを受けたことがあり、
前記少なくとも１つの他のラインが、同じまたは異なる白金系化学療法剤を含む、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１８．ぜン期トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
１９．前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが以下の繰り返し単位：
（式中、ＣＤはシクロデキストリン部分であり、
Ｄはカンプトテシン部分、例えばリンカー（例えばグリシン）に結合したカンプトテシン部分であり、例えば、
は必要に応じて置換されており、
Ｌは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン等のアミノ酸部分を含む（例えば、システイン部分を含む）リンカーであり、
ｎは、約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４であり、
ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７である）
を含む、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２０．前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが以下の繰り返し単位：
（式中、ＣＤはシクロデキストリン部分であり、
Ｄはカンプトテシン部分であり、好ましくは
は必要に応じて置換されており、
ｎは、約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４である）
を含む、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
ｍが、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７である。
２１．前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートがＣＲＬＸ－１０１である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２２．前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートがナノ粒子である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２３．前記使用が、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ（好ましくは、オラパリブ、ニラパリブまたはルカパリブ）から選択されるＰＡＲＰ阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩と組み合わせたものである、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２４．前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブまたはその薬学的に許容され得る塩である、条項２３に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２５．前記使用が、前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよび前記ＰＡＲＰ阻害剤の連続的な投与を含む、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２６．対象における癌の処置に使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
前記使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせたものであり、
前記癌が、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓（好ましくは胃癌）から選択される、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２７．条項１～２５のいずれか一項の特徴を含む、条項２６に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２８．前記使用が、化学療法剤：ホルモンおよび／またはステロイド；抗菌剤；膀胱炎、下痢、悪心および嘔吐等の薬剤組成物からの潜在的な副作用を軽減するための薬剤または手順；抗過敏剤；尿中排泄を増加させるおよび／または１もしくはそれを超える尿中代謝産物を中和する薬剤；止瀉剤；制吐剤；免疫抑制剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症薬；および解熱薬、例えば「追加の治療剤」という見出しの下で概説されるもののいずれか、のいずれかから選択される更なる薬剤との組合せたおのである、先行する条項のいずれかに記載のシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
２９．前記癌が進行性または転移性卵巣癌（好ましくはステージＩＩＩまたはステージＩＶ）である、先行する条項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
３０．対象において卵巣癌を処置するための方法であって、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記対象が、白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、方法。
３１．条項１～２５のいずれか一項の特徴を含む、条項３０に記載の方法。
３２．対象における癌を処置するための方法であって、
シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを、
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、
癌は、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される、方法。
３３．条項１～２５のいずれか一項の特徴を含む、条項３２に記載の方法。
３４．前記癌が胃癌である、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、または請求項３０～３３のいずれか一項に記載の癌を処置するための方法。
本開示は、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって当然のことながら変化し得る。本出願の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され得るので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書に記載および図示された個々の実施形態の各々は、本出願の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得る、またはそれらと組み合わせられ得る個別の構成要素および特徴を有する。

Claims (16)

  1. 対象における卵巣癌の処置に使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
    前記使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせたものであり、
    前記対象が、前記使用の前に白金系化学療法剤を含む化学療法を以前に受けたことがある、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  2. 前記使用が、対象における卵巣癌を処置するための第２次化学療法である、請求項１に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  3. 前記使用が、対象における卵巣癌を処置するための第３次またはそれ以降の化学療法である、請求項１に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  4. 前記癌が進行性または転移性卵巣癌（好ましくはステージＩＩＩまたはステージＩＶ）である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  5. 前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して難治性または抵抗性であり、好ましくは、前記対象が、前記白金系化学療法剤に対して抵抗性である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  6. 対象における癌の処置に使用するためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートであって、
    前記使用が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせたものであり、
    前記癌が、胃、結腸直腸、子宮頸部および膵臓から選択される、シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  7. 前記癌が胃癌である、請求項６に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  8. 前記対象が、ＰＡＲＰ阻害剤を含む治療を以前に受けたことがない、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  9. 前記対象がＰＡＲＰ阻害剤を含む治療を以前に受けたことがある、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  10. 前記使用が、オラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ（好ましくは、オラパリブ、ニラパリブまたはルカパリブ）から選択されるＰＡＲＰ阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩と組み合わせたものである、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  11. 前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１０に記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  12. 前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが以下の繰り返し単位：
    （式中、ＣＤはシクロデキストリン部分であり、
    Ｄはカンプトテシン部分、例えばリンカー（例えばグリシン）に結合したカンプトテシン部分であり、例えば、Ｄ：
    は必要に応じて置換されており、
    Ｌは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン等のアミノ酸部分を含む（例えば、システイン部分を含む）リンカーであり、
    ｎは、約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４であり、
    ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７である）
    を含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  13. 前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが以下の繰り返し単位：
    （式中、ＣＤはシクロデキストリン部分であり、
    Ｄはカンプトテシン部分であり、好ましくはＤ：
    は必要に応じて置換されており、
    ｎは、約１０～２０、例えば約１２～１６、好ましくは約１４であり、
    ｍは、約４０～１００、必要に応じて約６０～９０、必要に応じて約７０～８０、好ましくは約７５～８０、例えば約７７である）
    を含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  14. 前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートがＣＲＬＸ－１０１である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  15. 前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートがＣＲＬＸ－１０１であり、前記ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤がオラパリブまたはその薬学的に許容され得る塩である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
  16. 前記シクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートがナノ粒子である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のためのシクロデキストリン含有ポリマー－トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート。
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