NO318741B1 - N-substituerte 2-cyanopyrrolidiner, farmasoytisk sammensetning som innbefatter slike, samt anvendelse derav for a hemme dipeptidyl-peptidase IV. - Google Patents

N-substituerte 2-cyanopyrrolidiner, farmasoytisk sammensetning som innbefatter slike, samt anvendelse derav for a hemme dipeptidyl-peptidase IV. Download PDF

Info

Publication number
NO318741B1
NO318741B1 NO20012853A NO20012853A NO318741B1 NO 318741 B1 NO318741 B1 NO 318741B1 NO 20012853 A NO20012853 A NO 20012853A NO 20012853 A NO20012853 A NO 20012853A NO 318741 B1 NO318741 B1 NO 318741B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
adamantyl
pyrrolidine
cyano
acetyl
Prior art date
Application number
NO20012853A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012853D0 (no
NO20012853L (no
Inventor
Edwin Bernard Villhauer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO318741(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20012853D0 publication Critical patent/NO20012853D0/no
Publication of NO20012853L publication Critical patent/NO20012853L/no
Publication of NO318741B1 publication Critical patent/NO318741B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) hemmere som er effektive ved behandlingen av tilstander formidlet ved DPP-IV. I den senere tid er det blitt oppdaget at DPP-IV er ansvarlig for inaktivering av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1). Siden GLP-1 er en hovedstimulator for insulinsekresjon i bukspyttkjertelen og har direkte fordelaktige effekter på glukoseavsetning, skjer DPP-IV-hemming ut til å representere en attraktiv løsning for å behandle tilstander slik som ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM).
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye N-(substituerte glysyl)-2-cyanopyrrolidiner med formel IA eller IB:
der R' står for hydroksy, C]-C7alkoksy, Ci-C8-alkanoyloksy, eller R5R4N-CO-O-, der R4 og R5 uavhengig av hveandre er C|-C7alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra Ci-Cvalkyl, Ci-C7alkoksy, halogen og trifluormetyl og der R4 i tillegg er hydrogen; eller R4 og R5 sammen står for C3-Cealkylen; og R" står for hydrogen; eller R' og R" uavhengig av hverandre står for Cr C7-alkyl.
Forbindelsene med formel IA og IB kan foreligge på fri form eller på syreaddisjonsaltform. Farmasøytisk akseptable (dvs ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, f.eks. ved isolering eller rensing av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Selv om de foretrukne syreaddisjonssaltene er hydrokloridene, kan også salter av metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, melkesyre og eddiksyre benyttes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge på formen som optisk aktive isomerer eller diastereomerer og kan separeres og utvinnes ved konvensjonelle teknikker, slik som kromatografi.
Nedenfor er definisjoner for forskjellige betegnelser som er benyttet til å beskrive denne oppfinnelsen opplistet. Disse definisjonene benyttes for betegnelsene slik de brukes gjennom hele denne beskrivelsen, hvis ikke andre begrensninger er gitt i spesielle tilfeller, enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Betegnelsen "alkyl" står for rettskjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper. Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende.
Betegnelsen "alkanoyl" står for alkyl-C(O)-.
Betegnelsen "alkoksy" står for alkyl-O-.
Betegnelsen "halogen" eller "halo" står for fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "alkylen" står for en rettkjedet bro med karbonatomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles f.eks. ved en fremgangsmåte som omfatter å koble en reaktiv (2-cyanopyrrolidino)karbonylmetyleriforbindelse med et passende substituert amin; mer spesielt for fremstillingen av forbindelsene ifølge formel I, omfatter den å reagere en forbindelse med formel n
der Y er en reaktiv gruppe (foretrukket et halogen slik som brom, klor eller jod) med en forbindelse med formel HI
der R er som de substituerte adamantylgruppene definert over i formel IA og IB, og å utvinne den oppnådde forbindelsen med formel IA eller IB på fri form eller på syreaddisjonsaltform.
Fremgangsmåte kan bevirkes på konvensjonell måte.
For eksempel reageres forbindelsen med formel II med 1 til 3 ekvivalenter, foretrukket 3 ekvivalenter av et primært amin med formel HI. Reaksjonen utføres konvensjonelt i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel slik som metylenklorid eller en cyklisk eter slik som tetrahydrofuran. Temperaturen er foretrukket fra omtrent 0° til omtrent 35°C, foretrukket mellom omtrent 0° og omtrent 25°C.
Eorbindelsene.ifølge oppfinnelsen-kanisoleres fra reaksjonsblandingen og-renses^å konvensjonell måte, for eksempel ved kromatografi.
Utgangsmaterialene kan også fremstilles på konvensjonell måte. Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved det følgende to-trinns reaksjonsskjema:
Trinn 1 er reaksjonen av pyrrolidonet med formel IV med et svakt molart overskudd av et haloacetylhalid slik som bromacetylbromid eller kloracetylklorid og en base slik som kaliumkarbonat eller trietylamin. Reaksjonen utføres beleilig i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller et klorert, alifatisk hydrokarbon slik som etylenklorid, ved en temperatur fra omtrent 0° til omtrent 25°C, foretrukket ved en temperatur mellom omtrent 0° og omtrent 15°C.
Trinn 2 vedrører dehydrering av forbindelsen med formel V som fremstilt i trinn 1, med 1 til 2 ekvivalenter trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA). Dehydreringen utføres foretrukket i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller et klorert, alifatisk hydrokarbon slik som metylenklorid, ved en temperatur på fra omtrent 0° til omtrent 25°C, foretrukket ved en temperatur mellom omtrent 0° og omtrent 15°C.
Forsåvidt som dens fremstilling ikke er spesielt beskrevet her, er en forbindelse som er benyttet som utgangsmateriale kjent eller kan fremstilles fra kjente forbindelser på kjent måte eller analogt med kjente fremgangsmåter eller analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksemplet.
For eksempel er de primære aminforbindelsene med formel III kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som er dokumentert i litteraturen, for eksempel, Khim. -Farm. Zh.
(1986), 20(7), 810-15.
Til slutt oppnås forbindelser ifølge oppfinnelsen enten på fri form, eller som et salt derav dersom saltdannende grupper er tilstede.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har basiske grupper kan omdannes til syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Disse dannes for eksempel med uorganiske syrer slik som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, en fosfor- eller hydrohaligensyre, eller med organiske karboksylsyrer. Foretrukne er salter dannet med saltsyre.
I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene på formen av deres salter, når som helst når en forbindelse refereres til i denne sammenhengen, er også tilsvarende salt omfattet, forutsatt at dette er mulig eller passende under de rådende forholdene.
Forbindelsene inkludert deres salter, kan også oppnås på formen av deres hydrater, eller inkludere andre løsningsmidler benyttet ved krystallisasjon av disse.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også farmasøytiske sammensetninger som for eksempel er nyttige ved hemming av DPP-IV, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel IA eller B, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav f.eks. til fremstillingen av et medikament til behandling av tilstander forbundet med forhøyede nivåer av DPP-IV.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel IA eller IB eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, til fremstilling av et medikament for å hemme dipeptidyl-peptidase-IV.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel IA eller IB eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av tilstander formidlet ved dipeptidyl-peptidase-IV-hemming.
Slik det er indikert over er alle forbindelsene med formel IA og IB, og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nyttige ved hemming av DPP-IV. Evnen til forbindelsene med formel IA og IB, og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til å hemme DPP-IV kan demonstreres ved å anvende Caco-2 DPP-rV-assayet som måler evnen av testforbindelser til å hemme DPP-IV-aktivitet fra human kolon karsinomcelleekstrakter. Den humane kolon karsinomcellelinjen Caco-2 ble skaffet fra the American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Differensiering av cellene for å indusere DPP-IV-uttrykking ble oppnådd som beskrevet av Reischer, et al. i en artikkel med tittel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" inProc. Nati. Acad. Sei., Vol. 90, side 5757-5761 (1993). Celleekstrakt fremstilles fra celler oppløst i 10mM 'Tris HC1, 0.-15 M NaCl, 0.04 t.i.u. aprotinin, 0.5% nonidet-P40, pH 8.0, som sentrifugeres ved 35.000 g i 30 minuttr ved 4°C for å fjerne cellerester. Assayet utføres ved å tilsette 20 \ ig oppløst Caco-2-protein, som er fortynnet til et endelig volum på 125 Hl i en assay-buffer (25 mM Tris HC1 pH 7.4,140mM NaCl, 0 mM KC1, 1% bovinserumalbumin) til mikrotiterskålbrønner. Etter 60 minutters inkubasjon ved romtemperatur initieres reaksjonen ved å tilsette 25 ul 1 mM substrat (H-alanin-prolin-pNA; pNA er/j-nitroanilin). Reaksjonen utføres ved romtemperatur i 10 minutter hvoretter et 19 ul volum av 25% iseddiksyre tilsettes for å stoppe reaksjonen. Testforbindelser tilsettes typisk som 30 ul tilsetninger og assay-buffervolumet reduseres til 95 ul. En standardkurve for fritt/>-nitroanilin genereres ved å benytte 0 til 500 uM løsninger med pNA i assay-buffer. Kurven som er generert er lineær og benyttes for interpolering av substratforbruk (katalytisk aktivitet i nmol substrat spaltet/min). Endepunktet bestemmes ved å måle absorbans ved 405 nm i en molekylinnretnings-UV Max mikrotiterplateleser.
Kraften av testforbindelsene som DPP-IV-hemmere uttrykt som IC50, beregnes fra 8-punkt, dose-responskurver ved å benytte en 4-parameter logistikkfunksjon.
De følgende IC50 ble oppnådd:
Evnen hos forbindelsene med formel IA og IB, og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å hemme DPP-IV kan også demonstreres å måle effektene av testforbindelser på DPP-IV-aktivitet i humant og rotteplasma ved å benytte en modifisert versjon av assayet beskrevet av Kubota, et al. i en artikkel med tittelen "Involvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immun response" in Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, side 192-197 (1992). I korthet tilsettes 5 ul plasma til 96-brønns flatbunnet mikrotiterplater (Falcon) etterfulgt av tilsetning av 5 mikroliter 80 mM MgCl2 i inkubasjonsbuffer (25 mMHEPES, 140 mM NaCl, 1% RIA-grad BSA, pH 7.8). Etter en 60 minutters inkubasjon ved romtemperatur initieres reaksjonen ved tilsetning av 10 mikroliter inkubasjonsbuffer som inneholder 0.1 mM substrat (H-glycin-prolin-AMC;AMC er 7-amino-4-metylkumarin). Platene dekkes med aluminiumsfolie (eller holdes i mørke) og inkuberes ved romtemperatur i 20 minutter. Etter 20 minutters reaksjon måles fluorescens ved å benytte et CytFluor 2350 fluorimeter (stimulering 380 nm sending 460 nm; følsomhetsinnstilling 4). Testforbindelser tilsettes typisk som 2 ul tilsetninger og assay-buffervolumet reduseres til 13 ul. En fluorescenskonsentrasjons-kurve av fri AMC genereres ved å benytte 0-50 uM løsninger av AMC i assay-buffer. Kurven som genereres er lineær og benyttes for interpolasjon av substratforbruk (katalytisk aktivitet i nmol substrat spaltet/min). Som ved det tidligere assayet uttrykkes kraften av testforbindelsene som DPP-IV-hemmere som IC50, ved beregning fra 8-punkt, dose-responskurver ved å benytte en 4-parameter logistikkfunksjon.
De følgende IC50 ble oppnådd:
I lys av deres evne til å hemme DPP-IV er forbindelsene med formel IA og IB og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nyttige ved behandling av tilstander formidlet ved DPP-IV-hemming. Basert på det ovenfor nevnte og funn i litteraturen, er det forventet at forbindelsene beskrevet her er nyttige ved behandlingen av tilstander slik som ikke-insulin-avhengjg diabetes mellitus, artritt, fedme, allografttransplantasjon og kalkitonin-osteoporose. I tillegg er det forventet, basert på rollen til glukagonlignende peptider (slik som GLP-1 og GLP-2) og deres forbindelse med DPP-IV-hemming, at forbindelsene beskrevet her er nyttige for eksempel til å frembringe en beroligende eller angstdempende effekt, eller å svekke postkirurgiske kataboliske endringer og hormonresponser på stress, eller å redusere dødelighet og sykelighet etter myokardialt infarkt, eller ved behandlingen av tilstander forbundet med de ovenfor nevnte effektene som kan være formidlet ved GLP-1 og/eller GLP-2-nivåer.
Mer spesifikt forbedrer for eksempel forbindelsene med formel IA og IB og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter tidlig insulinrespons mot en oral glukoseprovokasjon og er derfor nyttig ved behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus. Evnen til forbindelsene med formel IA og IB og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å forbedre tidlig insulinrespons mot en oral glukoseprovokasjon kan måles i insulinresistente rotter ifølge den her beskrevne metoden: Sprague-Dawley hannrotter som var blitt foret med høyfettdiett (mettet fett = 57% kalorier) i 2-3 uker som fastet i omtrent 2 timer på festdagen, ble fordelt i grupper på 8 - 10, og dosert oralt med 10 umol/kg av testforbindelsene i CMC. En oral glukosebolus på 1 g/kg ble administrert 30 minutter etter testforbindelsen direkte inn i magen på testdyrene. Blodprøver som ble tatt på varierende tidspunkter fra kroniske halsblodårekatetere, ble analysert med hensyn på plasmaglukose og immunreaktive insulin (IRI) konsentrasjoner, og plasma DPP-IV-aktivitet. Plasmainsulinnivåer ble undersøkt ved en dobbelt antistoffradioimmunassay (RIA) metode ved å benytte et spesifikt anti-rotteinsulinantistoff fra Linco Research (St. Louis, MO). RIA har en nedre grense på deteksjon på 0.5 uLJ/ml med intra- og inter-assayvariasjoner på mindre enn 5%. Data er uttrykt som % økning av middelverdien for kontrolldyrene. Ved oral administrering økte hver av forbindelsene som ble testet den tidlige insulinresponsen hvilket førte til en forbedring i glukosetoleranse i de insulinresistente testdyrene. De følgende resultatene ble oppnådd:
Den presise doseringen av forbindelsene ifølge formel IA og IB, og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som skal benyttes ved behandling av tilstander formidlet ved DPP-IV-hemming avhenger av flere faktorer, inkludert pasienten, typen og alvorligheten av tilstanden som skal behandles, administrerings-metoden og de spesielle forbindelsene som benyttes. Imidlertid blir tilstander formidlet ved DPP-IV-hemming generelt effektivt behandlet når en forbindelse med formel IA og IB eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt administreres enteralt, f.eks. oralt, eller parenteralt, f.eks. intravenøst, foretrukket oralt, ved en daglig dosering på 0.002-5, foretrukket 0.02-2.5 mg/kg kroppsvekt eller for de fleste store primater, en daglig dosering på 0.1-250, foretrukket 1-100 mg. En typisk oral doseringsenhet er 0.01-0.75 mg/kg, en til tre ganger pr dag. Vanligvis administreres en liten dose initielt og doseringen økes gradvis til den optimale doseringen for pasienten under behandlingen er bestemt. Den øvre grense for dosering er den som gir bieffekter og kan bestemmes ved forsøk for pasienten som behandles.
Forbindelsene med formel IA og IB og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan kombineres med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt med en eller flere andre konvensjonelle farmasøytiske hjelpemidler og administreres enteralt, f.eks. oralt, på form av tabletter, kapsler, tabletter med hard overflate, etc. eller parenteralt, f.eks. intravenøst, på form av sterile injiserbare løsninger eller suspensjoner. De enterale og parenterale sammensetningene kan fremstilles ved konvensjonelle midler.
Forbindelsene ifølge formel IA og IB og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan formuleres til enterale og parenterale farmasøytiske sammensetninger som inneholder en mengde av den aktive substansen som er effektiv ved behandling av tilstander formidlet ved DPP-IV-hemming, slik som sammensetninger på enhetsdoseringsform og slike sammensetninger omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene med formel IA og IB (inkludert de for hver av underområdene derav og hver av eksemplene) kan administreres på enantiomerisk ren form (f.eks. ee >98%, foretrukket >99%) eller sammen med R-enantiomeren, f.eks. i rasemisk form. De ovenfor nevnte doseringsområdene er basert på forbindelsene med formel IA og IB (ekskludert mengden av R-enantiomeren).
De følgende eksemplene viser representative forbindelser omfattet ved denne oppfinnelsen og deres syntese. Imidlertid skal det forstås at de kun skal anses i den hensikt å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Pyrrolidin, l-[(3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-, (S)
A. l- Aminoadamantan- 3- ol:
Små modifikasjoner i forhold til syntesen i Khim. -Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15, kan benyttes.
Til en hurtig rørt, klar og fargeløs, is-vannsavkjølt blanding av konsentrert svovelsyre 96% (210 ml; 3,943 mmol) og 65% salpetersyre (21.0 ml; 217.0 mmol) tilsettes 21.0 g (112.0 mmol) 1-adamantylamin HC1 (99%) i små porsjoner i løpet av 30 minutter. Ved adamantylaminhydrokloridtilsetning oppstår svak bobling og reaksjonen er svakt eksoterm. Denne boblende, gule løsningen røres ved is-vannstemperatur i omtrent 2 timer og deretter ved romtemperatur i 30 timer. Denne klare, lyse gule reaksjonen helles deretter over i omtrent 100 g is og den oppnådde løsningen er klar grønn-blå.
Løsningen plasseres i et is-vannbad og blir rørt i 30 minutter. Omtrent 550 g 89% ren KOH (8,74 mol) blir deretter tilsatt i små porsjoner i løpet av 45 minutter. Under denne tilsetningen er reaksjonen eksoterm; dvs den når 80°C og den fremstiller rikelige mengder brun N02-gass. Ved slutten av tilsetningen er reaksjonen tykk med hvite faste stoffer (både produkt og salter). Den oppnådde hvite pastaen blir deretter helt i en bucnertrakt/celittvatt og vasket med 1.2 L CH2CI2. CH2Cl2-laget blir deretter ekstrahert fra vannlaget og tørket over Na2S04. Løsningen blir deretter filtrert og konsentrert (rotavapor/pumpe) for å gi l-aminoadamantan-3-ol som et hvitt fast stoff.
B. l- Kloracetyl- 2- cvanopvrrolidin
Til en mekanisk rørt løsning av 20.0 g (180.0 mmol) kloracetylklorid og 97 g (0.70 mmol) kaliumkarbonat i 150 mL tetrahydrofuran tilsettes en løsning av L-prolinamid (20.0 g (180.0 mmol) i 500 mL tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 45 minutter. Denne reaksjonen blir deretter mekanisk rørt i ytterligere to timer ved romtemperatur. Reaksjonen blir deretter filtrert for å fjerne kaliumsalter og filtratet blir tørket over Na2S04. Na2SC>4 blir deretter fjernet via filtrering og dette fargeløse filtratet blir tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (25.0 mL, 0.180 mmol) i en porsjon. Reaksjonen blir deretter rørt magnetisk i 1 time ved romtemperatur og den oppnådde klare gule/oransje løsningen konsentreres via rotavapor. Overskudd av trifluoreddiksyreanhydrid fjernes ved å tilsette etylacetat til den konsentrerte oljen og oppkonsentrering via rotavapor. Denne fjemelsesoperasjonen utføres tre ganger.
Den oppnådde oljen oppdeles mellom etylacetat og vann. Produktet blir deretter ekstrahert i etylacetatet og det vandige laget blir deretter vasket to ganger med etylacetat. De forenede organiske lagene blir deretter vasket suksessivt med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå 1-kloracetyl-2-cyanopyrrolidin som et gult fast stoff.
C. Pyrrolidin, l-[( 3- hydroksv- l- adamantyl) aminolacetvl- 2- cvano-. ( S )
Til en heterogen løsning av tittelforbindelsen A (l-aminoadamantan-3-ol (5.80 g, 34.7 mmol) i CH2C12 (68.0 mL) tilsettes 9.6 g (69 mmol) K2C03. Denne heterogene blandingen avkjøles deretter i et is-vannbad og en løsning av 3.0 g (17 mmol) av tittelforbindelsen B (l-kloracetyl-2-cyanopyrrolidin) oppløst i 25.0 mL CH2C12 tilsettes dråpevis i løpet av en tidsperiode på 30 minutter. Den oppnådde blandingen røres i 20 timer ved 0°C ved romtemperatur i 6 dager. Reaksjonen blir deretter konsentrert for å oppnå et gult pastaaktig materiale som renses på silikagel ved å benytte et SIMS/Biotage Flash-kromatografisystem og en 7% løsning av metanol i metylenklorid som eluenten for å gi tittelforbindelsen på fri baseform som et hvitt krystallinsk fast stoff (smeltepunkt 138°C-140°C, 13CNMR (ppm) = 119.59).
Eksempel 2 til 12
De følgende forbindelsene fremstilles analogt med fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (spesielt trinn C):
Alle HCl-saltene av sluttproduktene fremstilles ved å føre HCl-gass gjennom en 0.1 molar løsning av den frie basen i tetrahydrofuran til løsningen klart surt følges opp med fjerning av løsningsmiddelet (rotavapor/pumpe).
Amino-adamantan utgangsmaterialene er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles som følger: Fremstillingen av 3. 5- dimetvl- l- adamantylamin er beskrevet i J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
Fremstillingen av 3- etvl- l- adamantvlamin er beskrevet i J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
3- Metoksv- 1 - adamantvlamin kan fremstilles som følger:
Til en rørt is-vannsavkjølt suspensjon av kaliumhydrid (0.680 gm; 5.95 mmol) i 15.0 ml tetrahydrofuran tilsettes en blanding av l-aminoadamantan-3-ol (1.00 g; 5.95 mmol) og 15.0 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 30 minutter. Den oppnådde blandingen røres deretter i ytterligere 30 minutter og jodmetan (0.370 ml; 5.95 mmol) tilsettes deretter dråpevis i løpet av ett minutt. Den oppnådde ugjennomsiktige hvite reaksjonen blir deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen blir deretter fortynnet med 50 ml metylenklorid og filtrert for å fjerne de uorganiske urenhetene. Filtratet blir deretter konsentrert og renset for silikagel ved å benytte et SIMS/Biotage-apparat og 19% metanol og 1% ammoniumhydroksid i metylenklorid som eluent for å gi 3-metoksy-l-adamantylamin som en ugjennomsiktig olje.
Syntese av S- rfftertbutvlamino^ karbonvlJoksyl- l- aminoadamantan:
Til en blanding av l-aminoadamantan-3-ol (5.00 g; 30.0 mmol) og kaliumkarbonat (6.20 g; 45 mmol) i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes benzylklorformiat (4.70 g, 33.0 mmol) dråpevis i løpet av en 10-minutters periode. Blandingen blir deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppdelt mellom etylenacetat og vann. Produktet blir deretter ekstrahert i etylacetat og det vandige laget vaskes to ganger med etylacetat (100 ml). De forenede organiske lagene blir deretter vasket suksessivt med 100 ml vandig 2 N natriumhydroksid, vann og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert (rotavapor/pumpe) for å tilveiebringe l-benzylkarbamoyladamantan-3-ol som et hvitt fast stoff i 85% utbytte.
Til en klar løsning av l-benzylkarbamoyladamantan-3-ol (1.00 g; 3.32 mmol) og tert-butylisocyanat (380 ul, 3.32 mmol) i 30 ml metylenklorid tilsettes trimetylsilylklorid (20.0 ul, 0.17 mmol) med sprøyte. Denne reaksjonen røres deretter ved romtemperatur i 18 timer, konsentreres (rotavapor) og renses på silikagel ved å benytte et SLMS/Biotage-apparat og 20% etylacetat i heksan som eluent for å gi 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]-oksy]-l-benzylkarbamoyladamantan som et hvitt fast stoff i kvantitativt utbytte.
Til en blanding av 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy]-l-benzylkarbamoyladamantan (1.50 g, 3.75 mmol) og 10% palladium på karbon (400 mg) i etanol (150 ml) i en 1-liters hydrogeneirngskolbe tilsettes hydrogen (50 psi). Denne ugjennomsiktige sorte blandingen blir deretter ristet i 24 timer. Reaksjonen blir deretter filtrert gjennom celitt for å fjerne palladiumkatalysatoren og konsentrert (rotavapor/pumpe) for å gj 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy-2-aminoadamantan som en klar olje i 99% utbytte.
Prosedyren ved syntesen av 4- f [ [ fmetoksvfeny 1) aminolkarbony 1] oksv] - 1 - aminoadamantan er stort sett prosedyren for 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy]-l-aminoadamantan bortsett fra det andre trinnet der en ekvivalent av 4-metoksyfenyl-isocyanat erstatter tert-butylisocyanat, og 1,2-dikloretan benyttes som løsningsmiddel i steden for metylenklorid og reaksjonen røres ved 50°C i 18 timer. Det endelige amin-mellomproduktet tilveiebringes som en olje.
Prosedyren for syntesen av 3-| j( fenylamino) karbonyl] oksy- 1 - aminoadamantan er stort sett prosedyren for 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy-l -aminoadamantan bortsett fra det andre trinnet hvori en ekvivalent av fenylisocyanat erstatter tert-butylisocyanatet, og 1,2-dikloretan benyttes som løsningsmiddel i steden for metylenklorid og reaksjonen røres ved 50°C i 18 timer. Det endelige amin-mellomproduktet tilveiebringes som en klar olje.
Prosedyren for å fremstille 2- aminoadamantan- 5- ol er den samme som i eksempel 1 bortsett fra at utgangsmaterialet er 2-aminoadamantan i steden for 1-aminoadamantan.
Prosedyren for syntesen av den nukleofile 3- acetoksy- 1 - aminoadamantan er stort sett prosedyren for 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy-l-aminoadamantan bortsett fra en standard asylering av l-benzylkarbamoyladamantan-3-ol ved å benytte 1.2 ekvivalenter av acetylklorid, 3.0 ekvivalenter av pyridin, 0.1 ekvivalent av 4-dimetylaminopyridin og 1,2 dikloretan som alle røres ved romtemperatur i 24 timer. Det endelige aminet tilveiebringes som en tykk olje.
Prosedyren for syntesen av 3-[[[( diisopropyl) aminolkarbonyrioksvl- 1 - aminoadamantan er stort sett prosedyren for 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy]-l-aminoadamantan bortsett fra det andre trinnet hvor en ekvivalent av diisorpopylkarbamoylklorid erstatter tert-butylisocyanatet, og 1,2-dikloretan benyttes som løsningsmiddel i steden for metylenklorid og reaksjonen røres ved 85°C i 18 timer. Det endelige amin-mellomproduktet tilveiebringes som et grått fast stoff.
Prosedyren for syntesen av 3- rrr( cvkloheksyl) amino1karbonyl] oksy- l- aminoadamantan er stort sett prosedyren for 3-[[(tertbutylamino)karbonyl]oksy]-l-aminoadamantan bortsett fra det ande trinnet hvor en ekvivalent av cykloheksylisocyanat erstatter tert-butylisocyanatet, og 1,2-dikloretan benyttes som løsningsmiddel i steden for metylenklorid og reaksjonen røres ved 50°C i 18 timer. Det endelige amin-mellomproduktet tilveiebringes som en tykk klar olje.
Prosedyren for å fremstille 3- etoksy- 1 - adamantylamin (en klar olje) er den samme som for 3-metoksy-l-adamantylamin bortsett fra at jodetan (1.3 ekvivalent) benyttes i steden for jodmetan.
Formuleringseksempel:
Tabletter som hver inneholder 50 mg aktiv ingrediens, for eksempel (S)l- [(3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 10.000 tabletter)
Den aktive ingrediensen blandes med laktosen og 292 g potetstivelse, og blandingen
fuktes ved å benytte en alkoholisk løsning av gelatinet og granuleres ved hjelp av en sil. Etter tørking blandes den gjenværende potetstivelsen, talkumet, magnesiumstearatet og den svært disperse silikaen inn og blandingen komprimeres til å gi tabletter med en vekt på 145.0 mg for hver tablett og et innhold av aktiv ingrediens på 50.0 mg, hvilket, dersom det er ønskelig, kan tilveiebringes med brytehakk for mindre justeringer av dosen.

Claims (9)

1. En forbindelse med formlene (I A) eller (I B) der R' står for hydroksy, C|-C7alkoksy, Ci-Cg-alkanoyloksy, eller R5R4N-CO-O-, der R4 og R5 uavhengig av hverandre er Ci-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, halogen og trifluormetyl og der R4 i tillegg er hydrogen; eller R4 og R5 sammen står for C3-C6-alkyIen; og R" står for hydrogen; eller R' og R" uavhengig av hverandre står for Ci-C7-alkyl; på fri form eller på form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. En forbindelse ifølge krav 1 med formel (IA) eller (IB) valgt fra gruppen bestående av: pyrrolidin, l-[[(3,5-dimetyl-l -adamantyl)amino]-acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[(3-etyl-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[(3-metoksy-l-adamantyl)amino]-acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, 1 -[[[3-[[(t-butylamino)karbonyI]oksy]-l -adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[[3-[[[(4-metoksyfenyl)amino]-karboyl]oksy]-l-adamantyl]amino]aceyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[(5-hydroksy-2-adamantyl)amino]-acetyl]-2-cynao-, (S)-; pyrrolidin, l-[[(3-acetyloksy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[[3-[[[(diisopropyl)amino]karbonyl]oksy]-l-adamantyl]amino]acetyl]-2-cyano-, (S)-; pyrrolidin, l-[[[3-[[[(cykIoheksyl)amino]karbonyl]oksy]-l-adamantyl]amino]acetyI]-2-cyano-, (S)-; og pyrrolidin, l-[[(3-etoksy-l-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-, (S)-; eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
3. Pyrrolidin, l-[(3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-, (S), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for anvendelse som et medikament.
5. En farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3, på fri form eller på form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, til fremstilling av et medikament for å hemme dipeptidyl-peptidase-IV.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav til fremstilling av et medikament for behandling av tilstander formidlet ved dipeptidyl-peptidase-IV-hemming.
8. Anvendelse ifølge krav 7, der medikamentet anvendes til behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus.
9. Anvendelse ifølge krav 7, der medikamentet anvendes til behandling av fedme.
NO20012853A 1998-12-10 2001-06-08 N-substituerte 2-cyanopyrrolidiner, farmasoytisk sammensetning som innbefatter slike, samt anvendelse derav for a hemme dipeptidyl-peptidase IV. NO318741B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20906898A 1998-12-10 1998-12-10
PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) 1998-12-10 1999-12-09 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012853D0 NO20012853D0 (no) 2001-06-08
NO20012853L NO20012853L (no) 2001-08-07
NO318741B1 true NO318741B1 (no) 2005-05-02

Family

ID=22777194

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012853A NO318741B1 (no) 1998-12-10 2001-06-08 N-substituerte 2-cyanopyrrolidiner, farmasoytisk sammensetning som innbefatter slike, samt anvendelse derav for a hemme dipeptidyl-peptidase IV.
NO2008001C NO2008001I1 (no) 1998-12-10 2008-01-25 Vildagliptin og farmasoytisk akseptable salter derav
NO2008004C NO2008004I1 (no) 1998-12-10 2008-05-09 Kombinasjon omfattende vildagliptin eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav, og metformin, eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2008001C NO2008001I1 (no) 1998-12-10 2008-01-25 Vildagliptin og farmasoytisk akseptable salter derav
NO2008004C NO2008004I1 (no) 1998-12-10 2008-05-09 Kombinasjon omfattende vildagliptin eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav, og metformin, eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6166063A (no)
EP (1) EP1137635B1 (no)
JP (2) JP3681110B2 (no)
KR (2) KR100509311B1 (no)
CN (1) CN1160330C (no)
AR (1) AR023719A1 (no)
AT (1) ATE307112T1 (no)
BR (1) BRPI9915985B8 (no)
CA (1) CA2350609C (no)
CO (1) CO5150173A1 (no)
CY (3) CY1105355T1 (no)
CZ (1) CZ299151B6 (no)
DE (3) DE122008000007I1 (no)
DK (1) DK1137635T3 (no)
ES (1) ES2251847T3 (no)
FR (1) FR08C0005I2 (no)
HK (1) HK1040394B (no)
HU (1) HU226769B1 (no)
ID (1) ID28796A (no)
IL (2) IL143091A0 (no)
LU (2) LU91409I2 (no)
MY (1) MY123244A (no)
NL (2) NL300333I2 (no)
NO (3) NO318741B1 (no)
NZ (1) NZ511935A (no)
PE (1) PE20001317A1 (no)
PL (1) PL199443B1 (no)
RU (1) RU2251544C2 (no)
SK (1) SK286635B6 (no)
TR (1) TR200101478T2 (no)
TW (1) TW509674B (no)
UY (1) UY25843A1 (no)
WO (1) WO2000034241A1 (no)
ZA (1) ZA200104581B (no)

Families Citing this family (303)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
EP1113804A2 (en) * 1998-09-17 2001-07-11 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
NZ519231A (en) * 1999-12-23 2004-05-28 Novartis Ag Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
ES2433476T3 (es) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
EP1254113A1 (en) * 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US20070135345A1 (en) * 2000-09-18 2007-06-14 Henriksen Dennis B Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders
US20080249016A1 (en) * 2000-09-18 2008-10-09 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders
WO2002022151A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Osteometer Bio Tech A/S Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
US7371721B2 (en) * 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US7138397B2 (en) 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
ES2296962T3 (es) * 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6709651B2 (en) * 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
BR0213958A (pt) * 2001-10-31 2004-09-08 Novartis Ag Métodos para tratar diabete e condições relacionadas com base em polimorfismos no gene tcf1
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
EP1476429B1 (en) 2002-02-13 2005-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
WO2003082817A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE422884T1 (de) * 2002-06-03 2009-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
AU2003248259A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NZ538567A (en) * 2002-09-19 2007-04-27 Abbott Lab Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ES2278213T3 (es) 2002-11-07 2007-08-01 MERCK & CO., INC. Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
AR044019A1 (es) * 2003-04-16 2005-08-24 Novartis Ag Proceso para la preparacion de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
WO2005011581A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR046330A1 (es) * 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP2338490A3 (en) * 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7238683B2 (en) * 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20170005163A (ko) 2003-11-17 2017-01-11 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP2165703A3 (en) * 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direct compression formulation and process
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005215136A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Novartis Ag DPP-IV inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
AU2005221678B2 (en) * 2004-03-09 2008-10-09 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1778220A1 (en) 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
AR050615A1 (es) * 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
MX2007004305A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
AU2005299808B2 (en) * 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006066747A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2006134613A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Novel 5-substituted indole derivatives as dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) inhibitors
CA2614834A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Novartis Ag Combination of a dpp-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2008001609A (es) * 2005-08-04 2008-02-19 Novartis Ag Sales de vildagliptina.
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CA2625150A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007120936A2 (en) * 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use.of vildagliptin for the treatment of diabetes
JP5101489B2 (ja) 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
CA2646598C (en) 2006-03-21 2014-08-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009532454A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 マトリックス ラボラトリーズ リミテッド 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物
ATE500219T1 (de) * 2006-04-03 2011-03-15 Matrix Lab Ltd Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren und verfahren zur ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung, die diese enthalten
EP2369341A3 (en) 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EA200870575A1 (ru) 2006-05-26 2009-08-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения застойной сердечной недостаточности
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
PE20081150A1 (es) * 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008084383A2 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
DE102007022007A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Schebo Biotech Ag Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes
CA2690004C (en) 2007-06-04 2018-01-23 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US20090082420A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched vildagliptin
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
CA2704493A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Novartis Ag Organic compounds
MX2010006110A (es) * 2007-12-12 2010-06-25 Astrazeneca Ab Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i.
CN101903386B (zh) 2007-12-21 2015-04-22 株式会社Lg生命科学 抑制二肽基肽酶-ⅳ的化合物、其制备方法以及含所述化合物作为活性剂的药物组合物
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155309A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyanopyrrolidine derivatives
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
CN102850330B (zh) * 2008-09-23 2014-10-15 成都地奥制药集团有限公司 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CA2749301C (en) 2009-01-09 2019-06-11 Gopalan Balasubramanian Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
SG175090A1 (en) 2009-05-07 2011-11-28 Astrazeneca Ab Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
CA2761853A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EA034049B1 (ru) * 2009-07-31 2019-12-23 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Гранулят, включающий вилдаглиптин, способ его получения и фармацевтическая композиция
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
JP5855568B2 (ja) 2009-09-15 2016-02-09 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 癌の治療法
HUP0900638A2 (en) 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EA201200617A1 (ru) 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
JP5686413B2 (ja) 2009-12-22 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN101798270B (zh) * 2010-02-25 2013-04-17 东华大学 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN101870671B (zh) * 2010-06-11 2012-06-27 漆又毛 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
US8901316B2 (en) 2010-08-09 2014-12-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminoadamantyl carbamate derivatives
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
MY191100A (en) 2011-01-31 2022-05-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
US8912188B2 (en) 2011-03-02 2014-12-16 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ITMI20112224A1 (it) 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102617434B (zh) * 2012-03-29 2014-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
IN2012MU01383A (no) 2012-05-04 2014-02-28
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
WO2014174524A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (no) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2015132359A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
CN103992257B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN105439873A (zh) * 2014-08-20 2016-03-30 天津药物研究院 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN105884669B (zh) * 2014-09-15 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN104529857B (zh) * 2015-01-13 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN104761456B (zh) * 2015-03-10 2020-04-10 上海威智医药科技有限公司 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN104817482B (zh) * 2015-03-17 2017-05-10 宁波百思佳医药科技有限公司 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
RU2706706C1 (ru) 2015-12-28 2019-11-20 Вокхардт Лимитед Пероральная осмотическая фармацевтическая композиция вилдаглиптина
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
DE102016116130A1 (de) 2016-08-30 2018-03-01 Universität Bielefeld Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile
WO2018050892A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Galenicum Health S.L. Vildagliptin pharmaceutical compositions
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113527167B (zh) * 2020-04-14 2024-01-19 威智医药股份有限公司 一种维格列汀的生产方法
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
US20240174675A1 (en) * 2021-01-21 2024-05-30 The Scripps Research Institute Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE158109C (no) *
DE296075C (no) *
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
EP0419683A4 (en) * 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
ES2099158T3 (es) * 1990-04-14 1997-05-16 New England Medical Center Inc Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo.
CA2121369C (en) * 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
CZ134296A3 (en) * 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2719049B1 (fr) * 1994-04-22 1996-06-14 Pasteur Institut Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
AU2790895A (en) * 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6197587B1 (en) * 1997-06-27 2001-03-06 The Penn State Research Foundation Methods and tissue culture media for inducing somatic embryogenesis, agrobacterium-medicated transformation and efficient regeneration of cacao plants
JP2002501889A (ja) * 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2003190202A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Yoshinobu Sekizawa 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着
WO2003103550A2 (en) * 2002-06-08 2003-12-18 Ian Robert Thomson Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
CA2350609C (en) 2008-09-02
NL300333I2 (nl) 2008-05-01
DE69927844D1 (de) 2006-03-02
BR9915985B1 (pt) 2014-03-18
NL300333I1 (nl) 2008-03-03
EP1137635B1 (en) 2005-10-19
EP1137635A1 (en) 2001-10-04
BRPI9915985B8 (pt) 2021-05-25
WO2000034241A1 (en) 2000-06-15
RU2251544C2 (ru) 2005-05-10
HUP0104495A3 (en) 2002-11-28
CO5150173A1 (es) 2002-04-29
PL348043A1 (en) 2002-05-06
CZ299151B6 (cs) 2008-05-07
HU226769B1 (en) 2009-09-28
IL143091A (en) 2006-07-05
CY2008002I1 (el) 2009-11-04
LU91435I2 (fr) 2008-07-09
NZ511935A (en) 2003-11-28
PE20001317A1 (es) 2000-12-13
PL199443B1 (pl) 2008-09-30
HK1040394B (zh) 2006-09-15
CA2350609A1 (en) 2000-06-15
AU759773B2 (en) 2003-05-01
JP2005112864A (ja) 2005-04-28
CY1105355T1 (el) 2010-03-03
DE122008000017I1 (de) 2008-08-07
ES2251847T3 (es) 2006-05-01
LU91409I9 (no) 2019-01-02
TW509674B (en) 2002-11-11
JP2002531547A (ja) 2002-09-24
DK1137635T3 (da) 2006-02-13
NL300345I1 (nl) 2008-07-01
BR9915985A (pt) 2001-09-04
NO2008001I2 (no) 2010-09-27
ZA200104581B (en) 2002-05-22
CN1160330C (zh) 2004-08-04
NO20012853D0 (no) 2001-06-08
CY2008011I2 (el) 2012-01-25
SK7892001A3 (en) 2001-11-06
CY2008002I2 (el) 2009-11-04
KR20010080740A (ko) 2001-08-22
ID28796A (id) 2001-07-05
US6166063A (en) 2000-12-26
NO2008001I1 (no) 2008-02-18
HUP0104495A2 (hu) 2002-04-29
HK1040394A1 (en) 2002-06-07
SK286635B6 (sk) 2009-02-05
IL143091A0 (en) 2002-04-21
NO2008004I1 (no) 2008-06-02
DE122008000007I1 (de) 2008-04-17
NO20012853L (no) 2001-08-07
AR023719A1 (es) 2002-09-04
CY2008011I1 (el) 2012-01-25
FR08C0005I2 (fr) 2009-01-15
UY25843A1 (es) 2001-08-27
ATE307112T1 (de) 2005-11-15
TR200101478T2 (tr) 2001-10-22
FR08C0005I1 (no) 2008-03-21
LU91409I2 (fr) 2008-03-17
DE69927844T2 (de) 2006-07-27
CN1329593A (zh) 2002-01-02
AU1658000A (en) 2000-06-26
KR100509311B1 (ko) 2005-08-23
JP3681110B2 (ja) 2005-08-10
KR20050047561A (ko) 2005-05-20
MY123244A (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318741B1 (no) N-substituerte 2-cyanopyrrolidiner, farmasoytisk sammensetning som innbefatter slike, samt anvendelse derav for a hemme dipeptidyl-peptidase IV.
RU2180901C2 (ru) N-замещенные 2-цианопирролидины
US6124305A (en) Use of N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6812350B2 (en) Synthesis of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and novel dipeptidyl peptidase-IV inhibitor compounds
US20040132713A1 (en) Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2003101958A2 (en) Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EUCREAS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/07/425/001NO-018 NO 20071205; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/07/425/001-018 20071114

Spc suppl protection certif: 2008004

Filing date: 20080509

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: GALVUS; NAT. REG. NO/DATE: 0107414001 20071008; FIRST REG. NO/DATE: EU , 0107414001 20070928

Spc suppl protection certif: 2008001

Filing date: 20080125

Extension date: 20220928

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20220928

Spc suppl protection certif: 2008001

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2008001

Expiry date: 20220928