ES2251847T3 - 2-cianopirrolidinas n-sustituidas. - Google Patents

2-cianopirrolidinas n-sustituidas.

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ES2251847T3
ES2251847T3 ES99959396T ES99959396T ES2251847T3 ES 2251847 T3 ES2251847 T3 ES 2251847T3 ES 99959396 T ES99959396 T ES 99959396T ES 99959396 T ES99959396 T ES 99959396T ES 2251847 T3 ES2251847 T3 ES 2251847T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I A) o (I B) en donde R¿ representa hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C1-C8, o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo C1-C7 o fenilo el cual no está sustituido, o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno y trifluorometilo, y donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5 juntos representan alquileno C3-C5; y R¿¿ representa hidrógeno; o R¿ y R¿¿ representan independientemente alquilo C1-C7; en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

Description

2-Cianopirrolidinas N-sustituidas.
La presente invención provee nuevos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) que son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-IV. Más recientemente, se descubrió que la DPP-IV es responsable por la inactivación del péptido-1 como el glucagón (GLP-1). Ya que el GLP-1 es un estimulador principal de la secreción de insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa, la inhibición de la DPP-IV parece representar una aproximación atractiva para tratar condiciones como la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmulas (IA) o (IB).
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en donde R' representa hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{8}, o R_{5}R_{4}N-CO-O-, en donde R_{4} y R_{5} son independientemente alquilo C_{1}-C_{7} o fenilo el cual no está sustituido, o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno y trifluorometilo, y donde R_{4} adicionalmente es hidrógeno; o R_{4} y R_{5} juntos representan alquileno C_{3}-C_{6}; y R'' representa hidrógeno; o R' y R'' representan independientemente alquilo C_{1}-C_{7}; en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados por ejemplo, por medio de un proceso que comprende el acoplamiento de un compuesto reactivo (2-cianopirrolidino)carbonilmetileno con una amina sustituida apropiada; más particularmente, para la preparación de los compuestos de fórmula I, comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
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en donde Y es un grupo reactivo (preferiblemente un halógeno tal como bromo, cloro o yodo) con un compuesto de fórmula III
IIINH_{2}(CH_{2})_{n} - R
en donde R está sustituido con adamantilo como se define más arriba, y se recupera el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal de adición ácida.
El proceso de la invención puede realizarse en forma convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula II reacciona 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes de una amina primaria de fórmula III. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente orgánico inerte, tal como cloruro de metileno o un éter cíclico tal como tetrahidrofurano. La temperatura preferiblemente está entre alrededor 0º hasta alrededor de 35ºC, preferiblemente entre alrededor de 0º y alrededor de 25ºC.
Los compuestos de la invención pueden aislarse de la mezcla de reacción y purificarse en forma convencional, por ejemplo por medio de cromatografía.
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Los materiales de partida pueden prepararse también en forma convencional. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por medio del siguiente esquema de reacción de dos etapas:
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La Etapa 1 involucra la reacción de la pirrolidina de fórmula IV con un ligero exceso molar de un haloacetilhaluro tal como bromoacetilbromuro o cloroacetilcloruro y una base tal como carbonato de potasio o trietilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifático clorado tal como cloruro de metileno, a una temperatura desde alrededor de 0º hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente a una temperatura entre alrededor de 0º y alrededor de 15ºC.
La Etapa 2 tiene que ver con la deshidratación del compuesto de fórmula V, preparado en la Etapa 1, con 1 ó 2 equivalentes de anhídrido trifluoroacético (TFAA). La deshidratación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifático clorado tal como cloruro de metileno, a una temperatura desde alrededor de 0º hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente a una temperatura entre alrededor de 0º y alrededor de 15ºC.
En la medida en que su preparación no está particularmente descrita aquí, un compuesto utilizado como material de partida es conocido o puede ser preparado a partir de compuestos conocidos en una forma conocida o en forma análoga a los métodos conocidos, o en forma análoga a los métodos descritos en el Ejemplo.
Por ejemplo, los compuestos de amina primaria de fórmula III son conocidos y pueden prepararse por medio de procedimientos documentados en la literatura, por ejemplo, Khim, Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen ya sea en forma libre, o como una sal de los mismos si los grupos formadores de sal están presentes.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden convertirse en sales de adición ácida, especialmente en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido hidrohalogenado, o con ácidos carboxílicos orgánicos. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se hace referencia a un compuesto en este contexto, se piensa también en la sal correspondiente, en la medida en que esto sea posible o apropiado de acuerdo con las circunstancias.
Los compuestos, incluidas sus sales, pueden obtenerse también en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
En la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas, por ejemplo, útiles para lainhibición de la DPP-IV, que comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles elevados de DPP-IV.
Como se indicó más arriba, todos los compuestos de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, son útiles para la inhibición de la DPP-IV. La capacidad de los compuestos de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, para inhibir a la DPP-IV, puede ser demostrada empleando el Ensayo Caco-2 DPP-IV que mide la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de la DPP-IV de los extractos de células de carcinoma colónico humano. La línea celular de carcinoma colónico humano Caco-2 fue obtenida de la American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). La diferenciación de las células para inducir la expresión de la DPP-IV, fue lograda como lo describen Reisher y colaboradores, en el artículo titulado "Increased expresión of intestinal cell line Caco-2" en Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto de células se prepara a partir de células solubilizadas en Tris HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u de aprotinina, 0,5% de Nonidet P40, pH 8,0, que se centrifuga a 35.000 g durante 30 minutos a 4ºC, para remover los residuos celulares. El ensayo se lleva a cabo por medio de la adición de 20 \mug de proteína Caco-2 solubilizada, diluida hasta un volumen final de 125 \mul en el buffer del ensayo (Tris HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl 140 mM, KCl 10 mM, albúmina de suero bovino al 1%) a los pozos de una placa de microtitulación. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se inicia la reacción por medio de la adición de 25 \mul de sustrato 1 mM (H-Alanina-Prolina-pNA; pNA es p-nitroalanina). La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 10 minutos después de los cuales se añade un volumen de 19 \mul de ácido acético glacial al 25% para detener la reacción. Los compuestos del ensayo se añaden típicamente como adiciones de 30 \mul, y se reduce el volumen del buffer del ensayo hasta 95 \mul. Se genera una curva estándar de p-nitroanilina libre utilizando soluciones 0-500 \muM de pNA libre en el buffer del ensayo. La curva generada es lineal, y se utiliza para la interpolación del consumo de sustrato (actividad catalítica en nmoles de sustrato escindido/min). El punto final se determina midiendo la absorbancia a 405 nm en un lector de placas de microtitulación Molecular Devices UV Max.
La eficacia de los compuestos de prueba del ensayo como inhibidores de la DPP-IV, expresada como IC_{50}, se calcula a partir de 8 puntos, de las curvas dosis/respuesta utilizando una función logística de 4 parámetros.
Se obtuvieron los siguientes IC_{50}:
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Compuesto Caco-2 de DPP-IV(nM)
Ejemplo 1 3,5 \pm 1,5
Ejemplo 4 8 
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La capacidad de los compuestos de fórmula I y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, para inhibir a la DPP-IV puede ser demostrada también midiendo los efectos de los compuestos de prueba sobre la actividad de la DPP-IV en plasma humano y de rata, empleando una versión modificada del ensayo descrito por Kubota y colaboradores, en un artículo titulado "Involvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immune response" en Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, páginas 192-197 (1992). En resumen, se añaden 5 \mul de plasma a las placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos (Falcon), seguido por la adición de 5 \mul de MgCl_{2} 80 mM en buffer de incubación (HEPES 25 mM, NaCl 140 mM, BSA grado RIA al 1%, pH 7,8). Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se inicia la reacción por medio de la adición de 10 \mul de buffer de incubación que contiene sustrato 0,1 mM (H-Glicina-Prolina-AMC; AMC es 7-amino-4-metilcumarina). Las placas se recubren con lámina de aluminio (o se mantienen en la oscuridad) y se incuban a temperatura ambiente por 20 minutos. Después de 20 minutos de reacción, se mide la fluorescencia utilizando un fluorímetro CytoFluor 2350 (Excitación 380 nm, Emisión 460 nm; ajuste de sensibilidad 4). Los compuestos de prueba se añaden típicamente como adiciones de 2 \mul, y el volumen del buffer del ensayo se reduce hasta 13 \mul. Se genera una curva de fluorescencia-concentración de AMC libre utilizando soluciones de AMC de 0-50 \muM en buffer de ensayo. La curva generada es lineal y se la utiliza para la interpolación del consumo de sustrato (actividad catalítica en nmoles de sustrato escindido/min). Como con el ensayo anterior, la eficacia de los compuestos de prueba como inhibidores de la DPP-IV, expresada como IC_{50}, se calcula a partir 8 puntos, de las curvas dosis/respuesta utilizando una función logística de 4 parámetros.
Se obtuvieron los siguientes IC_{50}:
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Compuesto DPP-IV en plasma DPP-IV en plasma de
humano (nM) rata (nM)
Ejemplo 1 2,7 \pm 0,1 2,3 \pm 0,1
Ejemplo 8 6 12 
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En vista de su capacidad para inhibir a la DPP-IV, los compuestos de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibición de la DPP-IV. Con base en lo anterior y en los hallazgos en la literatura, se espera que los compuestos revelados aquí sean útiles en el tratamiento de condiciones tales como la diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, transplantes alogénico y osteoporosis calcitonina. Además, con base en los papeles de péptidos como el glucagón (tales como GLP-1 y GLP-2) y en su asociación con la inhibición de la DPP-IV, se espera que los compuestos revelados aquí sean útiles por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos y las respuestas hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbidez después de un infarto del miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que pueden ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.
Más específicamente, por ejemplo, los compuestos de fórmula I, y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, mejoran la respuesta temprana de la insulina a una demanda oral de glucosa y, por lo tanto son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina. La capacidad de los compuestos de fórmula I y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, para mejorar la respuesta temprana de la insulina a una demanda oral de glucosa puede ser medida en ratas resistentes a la insulina de acuerdo con el siguiente método:
Las ratas macho Sprague-Dawley que habían sido alimentadas con una dieta alta en grasa (grasa saturada = 57% de calorías) durante 2-3 semanas, fueron mantenidas en ayuno aproximadamente durante 2 horas el día de la prueba, divididas en grupos de 8-10, y dosificadas oralmente con 10 \mumol/kg de los compuestos de prueba en CMC. Se administró en forma oral una píldora gruesa de glucosa de 1g/kg, 30 minutos después del compuesto de prueba directamente dentro del estomago de los animales del ensayo. Se analizaron muestras de sangre, obtenidas en diferentes momentos a partir de los catéteres de la vena yugular crónica, para las concentraciones de glucosa en plasma y de insulina inmunoreactiva (IRI), y la actividad de la DPP-IV en el plasma. Los niveles de insulina en el plasma fueron analizados por medio de un método de radioinmunoensayo (RIA) de anticuerpo doble usando un anticuerpo de insulina específico antirata de Linco Research (San Louis, MO). El RIA tiene un límite inferior de detección de 0,5 \muU/mL con variaciones intra e inter ensayo menores al 5%. Los datos se expresan como incremento en el % de la media de los animales de control. Después de la administración oral, cada uno de los compuestos analizados amplificó la respuesta temprana de la insulina que condujo a un mejoramiento en tolerancia a la glucosa en los animales de prueba resistentes a la insulina. Se obtuvieron los siguientes resultados:
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Compuesto Incremento de Respuesta a la Insulina a 10 \mumol/kg
Ejemplo 1 64% 
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La dosificación precisa de los compuestos de fórmula I, y de sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, que van a ser empleadas para el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de la DPP-IV, depende de diferentes factores, que incluyen al huésped, la naturaleza y la severidad de la condición que está siendo tratada, la forma de administración y el compuesto particular empleado. Sin embargo, en general, las condiciones mediadas por la inhibición de la DPP-IV son efectivamente tratadas cuando un compuesto de fórmula I, o la correspondiente sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, se administran en forma enteral, por ejemplo, en forma oral, o en forma parenteral, por ejemplo, en forma intravenosa, preferiblemente en forma oral, con una dosis diaria de 0,002-5, preferiblemente 0,02-2,5 mg/kg de peso corporal o, para primates mayores, una dosificación diaria de 0,1-250, preferiblemente 1-100 mg. Una unidad de dosificación típica es de 0,01-0,75 mg/kg, una a tres veces al día. Usualmente, se administra inicialmente una dosis más pequeña, y se incrementa la dosis gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de dosificación es aquel impuesto por los efectos secundarios y puede determinarse por medio de ensayos sobre el huésped que esta siendo tratado.
Los compuestos de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden combinarse con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente uno o más de otros adyuvantes farmacéuticos convencionales y administrarse en forma enteral, por ejemplo, en forma oral en forma de tabletas, cápsulas, caplets, etc. o parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa, en la forma de soluciones estériles inyectables o suspensiones. Las composiciones enterales y parenterales pueden prepararse por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden formularse en forma de composiciones farmacéuticas enterales y parenterales que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva para tratar condiciones mediadas por la inhibición de la DPP-IV, tales composiciones en forma de dosificación unitaria y tales composiciones comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I (incluidos aquellos de cada uno de los subcampos de los mismos y de cada uno de los ejemplos) pueden administrarse en forma enantioméricamente pura (por ejemplo, ee >98%, preferiblemente >99%) o junto con el enantiómero R, por ejemplo en forma racémica. Los rangos anteriores de dosificación se basan en los compuestos de fórmula I (excluyendo la cantidad de enantiómero R).
Los siguientes ejemplos muestran a los compuestos representativos abarcados por esta invención y su síntesis. Sin embargo, debe entenderse claramente que son solamente para propósitos de ilustración.
Ejemplo 1 Pirrolidina, 1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S) 
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A. 1-Aminoadamantano-3-ol
Pueden utilizarse ligeras modificaciones a la síntesis encontrada en Khim. –Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
A una mezcla enfriada en hielo-agua, clara e incolora y agitada rápidamente de ácido sulfúrico concentrado al 96% (210 mL; 3.943 mmol) y ácido nítrico al 65% (21,0 mL; 217,0 mmol), se le añaden 21,0 g (112,0 mmol) de clorhidrato de 1-adamantilamina (99%), en pequeñas porciones durante 30 minutos. Después de la adición de clorhidrato de adamantilamina ocurre un ligero burbujeo y la reacción es ligeramente exotérmica. Esta solución amarilla burbujeante, se agita a temperatura de hielo-agua aproximadamente durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 30 horas. Esta reacción clara de color amarillo ligero se vierte entonces aproximadamente en 100 g de hielo, y la solución resultante es de color verde-azul claro.
La solución se coloca en un baño de hielo-agua y se le deja agitación durante 30 minutos. Se añaden entonces aproximadamente 550 g de KOH puro al 89% (8,74 mol) en pequeñas porciones durante 45 minutos. Durante esta adición, la reacción es exotérmica, alcanzando los 80ºC y produciendo copiosas cantidades de NO_{2} gaseoso de color café. Al final de la adición, la reacción es densa con sólidos blancos (ambos, producto y sales). La pasta blanca resultante se vierte entonces sobre una almohadilla de celite en un embudo buchner y se lava con 1,2 L de CH_{2}Cl_{2.} La capa de CH_{2}Cl_{2} se extrae entonces de la capa acuosa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtra entonces la solución y se la concentra (rotaevaporador/bomba) para producir 1-aminoadamantano-3-ol como un sólido de color blanco.
B. 1-Cloroacetil-2-cianopirrolidina
A una solución mecánicamente agitada de 20,0 g (180,0 mmol) de cloroacetilcloruro y 97 g (0,70 mmol) de carbonato de potasio en 150 mL de tetrahidrofurano, se le añade gota a gota durante 45 minutos, una solución de L-prolinamida 20,0 g (180,0 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano. Esta reacción se agita entonces mecánicamente durante dos horas más a temperatura ambiente. La reacción se filtra entonces para remover las sales de potasio, y se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4}. Se remueve entonces el Na_{2}SO_{4} por medio de filtración y a éste filtrado incoloro se le añade anhídrido tricloroacético (25,0 mL, 0,180 mmol) en una porción. Se agita entonces magnéticamente la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, y la solución clara resultante de color amarillo/naranja se concentra por medio de un rotaevaporador. Se remueve el exceso de anhídrido trifluoroacético por medio de la adición de acetato de etilo al aceite concentrado y se lo reconcentra por medio de un rotaevaporador. Esta operación de remoción se lleva a cabo tres veces.
El aceite resultante se reparte entre el acetato de etilo y el agua. Se extrae entonces el producto en el acetato de etilo, y la capa acuosa se lava entonces dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces sucesivamente con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para obtener 1-cloroacetil-2-cianopirrolidina como un sólido de color amarillo.
C. Pirrolidina, 1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S)
A una solución heterogénea del compuesto del título A (1-aminoadamantano-3-ol) (5,80 g, 34,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (68,0 mL) se le añaden 9,6 g (69 mmol) de K_{2}CO_{3}. Esta mezcla heterogénea se enfría entonces en un baño de hielo-agua y se añade gota a gota durante un período de 30 minutos, una solución de 3,0 g (17 mmol) del compuesto del título B (1-cloroacetil-2-cianopirrolidina) disuelta en 25,0 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 0ºC y a temperatura ambiente durante 6 días. Se concentra entonces la reacción para obtener un material pastoso de color amarillo que se purifica sobre gel de sílice empleando un sistema de cromatografía SIMS/Biotage Flash y una solución al 7% de metanol en cloruro de metileno como el eluyente, para producir el compuesto del título en forma de una base libre como un sólido cristalino de color blanco (punto de fusión 138ºC-140ºC, RMN ^{13}C (ppm) = 119,59).
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Ejemplos 2 a 12
Los compuestos siguientes se preparan en forma análoga al método del Ejemplo 1 (especialmente la Etapa C):
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Todas las sales clorhidrato de los productos finales se preparan pasando gas HCl a través de una solución 0,1 Molar de la base libre en tetrahidrofurano hasta que la solución es claramente ácida, seguido por la remoción del solvente (rotaevaporador/bomba).
Los materiales de partida amino-adamantano se conocen en la literatura o pueden prepararse como sigue:
La elaboración de 3,5-dimetil-1-adamantilamina se describe en J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
La elaboración de 3-etil-1-adamantilamina se describe en J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
3-Metoxi-1-adamantilamina puede prepararse como sigue:
A una suspensión agitada enfriada en hielo-agua de hidruro de potasio (0,680 g; 5,95 mmol) en 15,0 mL de tetrahidrofurano, se le añadió gota a gota durante 30 minutos, una mezcla de 1-aminoadamantano-3-ol (1,00 g; 5,95 mmol) y 15,0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita entonces durante 30 minutos adicionales, y se le añade entonces gota a gota durante un minuto, yodometano (0,370 mL; 5,95 mmol).La reacción resultante de color blanco opaco se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye entonces con 50 mL de cloruro de metileno y se filtra para remover las impurezas inorgánicas. El filtrado se concentra entonces y se purifica sobre gel de sílice empleando un aparato SIMS/Biotage y metanol al 19% e hidróxido de amonio al 1% en cloruro de metileno como eluyente, para producir 3-metoxi-1-adamantilamina como un aceite opaco.
Síntesis de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano:
A una mezcla de 1-aminoadamantano-3-ol (5,00 g; 30,0 mmol) y carbonato de potasio (6,20 g; 45 mmol) en 150 mL de tetrahidrofurano se le añade gota a gota durante un período de 10 minutos, bencilcloroformato (4,70 g, 33,0 mmol). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se reparte entre acetato de etilo y agua. El producto se extrae entonces en acetato de etilo y la capa acuosa se lava dos veces con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces sucesivamente con 100 mL de hidróxido de sodio acuoso 2 N, agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran (rotaevaporador/bomba) para obtener 1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol como un sólido blanco con un rendimiento del 85%.
A una solución clara de 1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol (1,00 g; 3,32 mmol) y tert-butilisocianato (380 \mul, 3,32 mmol) en 30 mL de cloruro de metileno se le añade por medio de una jeringa, cloruro de trimetilsililo (20,0 \mul, 0,17 mmol). Esta reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentra (rotaevaporador) y se purifica sobre gel de sílice empleando un aparato SIMS/Biotage y acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, para producir 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-bencilcarbamoiladamantano como un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo.
A una mezcla de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-bencilcarbamoiladamantano (1,50 g, 3,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en etanol (150 mL) en un frasco parr de hidrogenación de 1 litro, se le añade hidrógeno (50 psi). Se agita entonces esta mezcla negra opaca durante 24 horas. La reacción se filtra a través de celite para remover el catalizador de paladio y concentrarla (rotaevaporador/bomba) para obtener 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano como un aceite claro con un rendimiento del 99%.
El procedimiento para la síntesis de 4-[[[(metoxifenil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano es esencialmente el procedimiento de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano excepto en la segunda etapa en donde un equivalente de 4-metoxifenil isocianato reemplaza al tert-butilisocianato, 1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18 horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite.
El procedimiento para la síntesis de 3-[[(fenilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano es esencialmente el procedimiento de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano excepto en la segunda etapa en donde un equivalente del fenil isocianato reemplaza al tert-butilisocianato, 1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18 horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite claro.
El procedimiento para elaborar 2-aminoadamantano-5-ol es el mismo que en el Ejemplo 1 excepto porque el material de partida es 2-aminoadamantano en vez de 1-aminoadamantano.
El procedimiento para la síntesis del 3-acetoxi-1-aminoadamantano nucleofílico es esencialmente el procedimiento de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano excepto por la acilación estándar de 1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol utilizando 1,2 eq. de cloruro de acetilo, 3,0 eq. de piridina, 0,1 eq. de 4-dimetilaminopiridina y 1,2-dicloroetano que se agitan todos a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene la amina final como un aceite denso.
El procedimiento para la síntesis de 3-[[[(diisopropil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano es esencialmente el procedimiento de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano excepto en la segunda etapa en donde un equivalente del cloruro de diisopropilcarbamoilo reemplaza al tert-butilisocianato, 1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 85ºC durante 18 horas. Se obtiene la amina final intermedia como un sólido de color gris.
El procedimiento para la síntesis de 3-[[[(ciloexil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano es esencialmente el procedimiento de 3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano excepto en la segunda etapa en donde un equivalente de ciclohexilisocianato reemplaza al tert-butilisocianato, 1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18 horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite denso claro.
El procedimiento para elaborar 3-etoxi-1-adamantilamina (como un aceite claro) es el mismo que para la 3-metoxi-1-adamantilamina excepto porque se utiliza yodoetano (1,3 equivalente) en vez de yodometano.
Ejemplo de Formulación
Las tabletas, cada una conteniendo 50 mg de ingrediente activo, por ejemplo, (S) 1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, pueden prepararse como sigue:
Composición (para 10.000 tabletas)
Ingrediente activo 500,0 g
Lactosa 500,0 g
Almidón de papa 352,0 g
Gelatina 8,0 g
Talco 60,0 g
Estearato de magnesio 10,0 g
Sílice (altamente dispersa) 20,0 g
Etanol q.s.
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y 292 g de almidón de papa, y la mezcla se humedece utilizando una solución alcohólica de la gelatina y se granula por medio de un tamiz. Después del secado, el resto del almidón de papa, el talco, el estearato de magnesio y la sílice altamente dispersa, se mezclan y la mezcla se comprime para producir tabletas de peso 145,0 mg, cada una con un contenido de ingrediente activo de 50,0 mg que, si se desea, pueden contener muescas de corte para un ajuste más fino de la dosis.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB)
8
en donde R' representa hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{8}, o R_{5}R_{4}N-CO-O-, en donde R_{4} y R_{5} son independientemente alquilo C_{1}-C_{7} o fenilo el cual no está sustituido, o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno y trifluorometilo, y donde R_{4} adicionalmente es hidrógeno; o R_{4} y R_{5} juntos representan alquileno C_{3}-C_{5}; y R'' representa hidrógeno; o R' y R'' representan independientemente alquilo C_{1}-C_{7}; en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (IA) o (IB) seleccionado del grupo que consiste de:
pirrolidina, 1-[[(3,5-dimetil-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[(3-etil-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[(3-metoxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[[3-[[(t-butilamino)carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[[3-[[[(4-metoxifenil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-
pirrolidina, 1-[[[(3-[[(fenilamino)carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-:
pirrolidina, 1-[[(5-hidroxi-2-adamantil)amino]-acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[(3-acetiloxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[[3-[[[(diisopropil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-:
pirrolidina, 1-[[[3-[[[(ciclohexil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-; y
pirrolidina, 1-[[(3-etoxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;
o, en cada caso, una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Pirrolidina, 1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo para ser usado como un medicamento.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para inhibir a la dipeptidil peptidasa-IV.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar condiciones mediadas por la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV seleccionadas entre diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, transplantes alogénico y osteoporosis calcitonina, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos y las respuestas hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbidez después de un infarto del miocardio.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el medicamento se utiliza para la prevención o el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el medicamento se utiliza para la prevención o el tratamiento de obesidad.
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