HU226769B1 - N-substituted 2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
N-substituted 2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226769B1 HU226769B1 HU0104495A HUP0104495A HU226769B1 HU 226769 B1 HU226769 B1 HU 226769B1 HU 0104495 A HU0104495 A HU 0104495A HU P0104495 A HUP0104495 A HU P0104495A HU 226769 B1 HU226769 B1 HU 226769B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- acetyl
- adamantyl
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted 2-cyanopyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- PTXDWDWARXVJKP-BLQGDCDHSA-N (2s)-1-[2-[(3,5-dimethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C2)CC(C3)CC1(C)CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N PTXDWDWARXVJKP-BLQGDCDHSA-N 0.000 claims description 2
- LLQPGACJYAZRHP-YYSDWXCKSA-N (2s)-1-[2-[(3-ethyl-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LLQPGACJYAZRHP-YYSDWXCKSA-N 0.000 claims description 2
- MYRHWSMCJJPYDN-FMVYEHJMSA-N (2s)-1-[2-[(3-methoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(OC)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N MYRHWSMCJJPYDN-FMVYEHJMSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- WBNMIQDSUPJJAH-YYSDWXCKSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N WBNMIQDSUPJJAH-YYSDWXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 2
- UMXIHFFATONLJM-XYKOJNQNSA-N (2s)-1-[2-[(5-hydroxy-2-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(O)(CC2C3)CC3CC1C2NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N UMXIHFFATONLJM-XYKOJNQNSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCWRPKBYQZOLCD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound ClCC(=O)N1CCCC1C#N YCWRPKBYQZOLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLURSORWGOXQCP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyadamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC)C3 XLURSORWGOXQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XDOMURQNGATABE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical group NCC(=O)N1CCCC1C#N XDOMURQNGATABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- AFOBJKRQKYUWGQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-hydroxyadamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AFOBJKRQKYUWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VDWAERFKLOEGKY-YYSDWXCKSA-N (2s)-1-[2-[(3-ethoxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(OCC)(C2)CC(C3)CC2CC31NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N VDWAERFKLOEGKY-YYSDWXCKSA-N 0.000 description 1
- CBAJSEJQCLKPFL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) N-(4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC1(C2)CC(N)(C3)CC2CC3C1 CBAJSEJQCLKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSWEEPJPCTZEI-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)C)C3 ZZSWEEPJPCTZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGTWQCSMOTBIL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n,n-di(propan-2-yl)carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)N(C(C)C)C(C)C)C3 UTGTWQCSMOTBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCWYDPXZOLEEN-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32OC(=O)NC1CCCCC1 XRCWYDPXZOLEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBNTHGVQLDSPR-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-phenylcarbamate Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32OC(=O)NC1=CC=CC=C1 AYBNTHGVQLDSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQMSGVNXBXKQQ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-adamantyl) n-tert-butylcarbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OC(=O)NC(C)(C)C)C3 PDQMSGVNXBXKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWSXQXZOGBZKV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1C(C)C2(N)C3 NKWSXQXZOGBZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPWQXXITUXNMB-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyadamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(OCC)C3 AKPWQXXITUXNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(CC)C3 OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HMPCLMSUNVOZLH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3C(N)C1CC2(O)C3 HMPCLMSUNVOZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000974482 Aricia saepiolus Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- UONIBNHJHGVQKS-WPVKGNLMSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] n-(4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC1(C2)CC(C3)(NCC(=O)N4[C@@H](CCC4)C#N)CC2CC3C1 UONIBNHJHGVQKS-WPVKGNLMSA-N 0.000 description 1
- DLJQVNFQPPUJCY-CLAYLUEFSA-N [3-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-adamantyl] n-phenylcarbamate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C#N)CC13OC(=O)NC1=CC=CC=C1 DLJQVNFQPPUJCY-CLAYLUEFSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 226 769 Β1
A találmány olyan, új dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) inhibitorokra vonatkozik, amelyek hatásosan alkalmazhatók DPP-IV által médiáit állapotok kezelésére. A közelmúltban ismerték fel, hogy a DPP-IV felelős a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) inaktiválásáért. Mivel a GLP-1 a hasnyálmirigy-inzulinszekréció egyik fő stimulátora, emellett közvetlenül gyakorol kedvező hatást a glükóz átalakítására, valószínűsíthető, hogy a DPP-IV gátlása előnyös megoldást kínál az olyan állapotok kezelésére, amilyen például a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM).
A találmány (I) általános képletű, szabad formában vagy savaddíciós sók formájában lévő /V-(szubsztituált glicil)-2-ciano-pirrolidinekre vonatkozik,
amelyek képletében
R jelentése szubsztituált adamantilcsoport; és n értéke 0,1,2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy savaddíciós sók formájában lehetnek. Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható (azaz nem toxikus, élettanilag elfogadható) sók, azonban más sókat is felhasználhatunk például a találmány szerinti vegyületek izolálására vagy tisztítására. Bár az előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok, a metánszulfonsav-, kénsav-, foszforsav-, citromsav-, tejsav- és ecetsavsók is felhasználhatók.
A technika állásához sorolható iratok közül a WO 98/19998 olyan vegyületeket ír le, amelyek egyebek mellett egy (2.2.1)- - vagy (3.2.1 )-biciklusos vagy nem helyettesített adamantilcsoportokat tartalmaznak, és DPP-IV inhibitor aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti helyettesített adamantilszármazékok kiváló „abszolút biológiai hozzáférhetőséggel” rendelkeznek, és egyértelműen többlethatást mutatnak az adamantilhelyen nem helyettesített vegyületekkel szemben, amelyeket a WO 98/19998 leír.
A WO 98/19998 közleménnyel szemben a találmány szerint megoldandó feladat olyan új vegyületek kifejlesztése, amelyek magas DPP-IV inhibitor aktivitással rendelkeznek, és „abszolút per os biológiai hozzáférhetőséggel bírnak a WO 98/19998 által tárgyalt nem helyettesített vegyületekkel összehasonlítva.
Az adamantilcsoport helyettesítése nagymértékben fokozza az abszolút per os biológiai hozzáférhetőséget, és így nem várt előnyökhöz vezet a WO 98/19998 által tárgyalt nem helyettesített adamantilszármazékokhoz viszonyítva. A találmány tárgyát képező helyettesített adamantilvegyületek kevésbé hajlamosak az in vivő metabolizmusba való belépésre, a WO 98/19998 által tárgyalt vegyületekkel összehasonlítva, ami döntő jelentőségű a biztonságos és aktív vegyületek kifejlesztése szempontjából.
A WO 98/19998 semmilyen utalást nem tartalmaz a szakember számára abban az irányban, hogy célszerű lenne az adamantilcsoport helyettesítése, amint ezt a találmány leírásában ismertetjük. Következésképpen az irat a szakembert nem ösztönözhette arra, hogy ilyen módon alakítsa át a WO 98/19998 által bemutatott vegyületeket, és így létrehozza az általunk oltalmazni kívánt találmányt.
Más szavakkal: a szakember számára semmiképpen sem volt nyilvánvaló, hogy a találmányunk tárgyát képező vegyületek hatásos DPP-IV inhibitorok maradnak, továbbá az, hogy előre nem látható mértékben magasabb abszolút per os biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerek - (IA) és (IB) - vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek, amelyek szokásos módszerekkel, például kromatográfiával szeparálhatók és nyerhetők ki.
Az alábbiakban a találmány leírása során alkalmazott különféle kifejezések meghatározásait ismertetjük. A kifejezések definíciói a leírás egészére érvényesek, kivéve bizonyos egyéb módon, egyedileg vagy egy nagyobb csoport részeként korlátozott speciális eseteket.
Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos, előnyösen 1-7 szénatomos, legelőnyösebben 1-5 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. Alkilcsoportok például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexilcsoport stb.
Az „alkanoilcsoport” kifejezés al ki l-karbon i I- vagy alkil-C(O)— képletű csoportokra vonatkozik.
A „szubsztituált adamantilcsoport” kifejezés olyan adamantilcsoportokat, azaz 1- vagy 2-adamantilcsoportokat jelöl, amelyek a következők közül kiválasztott egy vagy több, például két szubsztituenst hordoznak: alkilcsoport, -OR1 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol R1; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, karbamoilcsoport vagy -CO-NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, és ahol R4 és R5 egyikének a jelentése ezenkívül hidrogénatom is lehet, vagy R4 és R5 együtt 2-7 szénatomos alkiléncsoportot képezhet.
Az „arilcsoport” kifejezés előnyösen fenilcsoportot jelent. A szubsztituált fenilcsoport előnyösen egy olyan fenilcsoportot jelent, amely a következők közül kiválasztott egy vagy több, például két szubsztituenst hordoz: alkil-, alkoxicsoport, halogénatom és trifluor-metilcsoport.
Az „alkoxicsoport kifejezés alkil-O— képletű csoportokat jelöl.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik.
Az „alkiléncsoport” kifejezés 2-7 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomos, legelőnyösebben 5 szénatomos, egyenes láncú hfőcsoportokat jelöl.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben az adamantilcsoporthoz kapcsolódó
HU 226 769 Β1 szubsztituens egy hídfőhöz vagy egy hídfővel szomszédos metiléncsoporthoz kapcsolódik. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben a glicil2- ciano-pirrolidin-egység egy hídfőhöz kapcsolódik, az adamantilcsoporton lévő R’ szubsztituens előnyösen
3- as helyzetű hidroxicsoport. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben a glicil-2-ciano-pirrolidin-egység egy hídfővel szomszédos metiléncsoporthoz kapcsolódik, az adamantilcsoporton lévő R’ szubsztituens előnyösen 5-ös helyzetű hidroxicsoport.
A találmány különösen olyan, (IA) vagy (IB) általános képletű, szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában lévő vegyületekre vonatkozik,
amelyek képletében
R’ jelentése hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy R5R4N-CO-O- általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, és ahol R4 ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet; vagy
R4 és R5 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képez; és
R” jelentése hidrogénatom; vagy
R’ és R” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket például egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során egy reaktív [(2-ciano-pirrolidino)-karbonil]-metilén-vegyületet egy megfelelően szubsztituált aminnal kapcsolunk; konkrétabban az (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet
I CN ’-Ax
- amelynek képletében Y egy reaktív csoportot (előnyösen halogénatomot, például bróm-, klór- vagy jódatomot) jelent eqy (Ili) általános képletű veqyülettel
H2N(CH2)n-R (Ili)
- amelynek képletében R jelentése a fentiekben meghatározott reagáltatunk, majd a képződött (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy savaddíciós só formájában kinyerjük.
A találmány szerinti eljárást szokásos módon valósíthatjuk meg. Például a (II) általános képletű vegyületet 1-3 ekvivalens, előnyösen 3 ekvivalens (III) általános képletű primer aminnal reagáltatjuk. A reakciót általában egy inért, szerves oldószer, például metiléndiklorid vagy egy ciklikus éter, például tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. A hőmérséklet előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 35 °C, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti értékű.
A találmány szerinti vegyületeket hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával izolálhatjuk a reakciókeverékből, illetve tisztíthatjuk.
A kiindulási vegyületeket is szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket a következő kétlépéses reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő.
1. lépés o
Υ\ζ^-Υ
---► (IV)
Az 1. lépésben a (IV) képletű pirrolidint egy (halogén-acetil)-halogenid, például (bróm-acetil)-bromid vagy (klór-acetil)-klorid enyhe moláris feleslegével és bázissal, például kálium-karbonáttal vagy trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót általában inért, szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy egy klórozott alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 15 °C közötti hőmérséklet-tarto60 mányban hajtjuk végre.
HU 226 769 Β1
A 2. lépésben az 1. lépésben előállított (V) általános képletű vegyületet 1-2 ekvivalens trifluorecetsavanhidriddel (TFAA) dehidratáljuk. A dehidratálást előnyösen egy inért, szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy egy klórozott alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 15 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
A kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek előállítását nem ismertetjük teljes részletességgel, tekintettel arra, hogy ezek a származékok ismertek, illetve ismert vegyületekből, ismert vagy az előállítási példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon egyszerűen előállíthatok.
Például a (III) általános képletű aminok ismert vegyületek, amelyek a szakirodalomban dokumentált eljárásokkal állíthatók elő [lásd például: Khim.-Farm. Zh., 20 (7),810-815 (1986)].
Végül a találmány szerinti vegyületeket szabad formában, vagy ha sóképző csoportok vannak jelen, sók formájában nyerjük ki.
A bázikus csoportokat tartalmazó találmány szerinti vegyületeket átalakíthatjuk savaddíciós sókká, különösen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká. Ezeket a sókat például szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, foszforsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel, illetve szerves savakkal alakíthatjuk ki. Előnyösek a hidrogén-kloriddal képezett sók.
Tekintettel arra, hogy a szabad vegyületek és a sóik formájában lévő vegyületek igen szoros kapcsolatban állnak egymással, amikor a leírásban egy vegyületre hivatkozunk, ez magában foglalja a megfelelő sót is, feltéve, hogy az adott körülmények között erre lehetőség van.
A vegyületeket, köztük sóikat hidrátjaik, illetve a kristályosításukhoz alkalmazott más oldószerekkel képezett szolvátjaik formájában is kinyerhetjük.
A találmány tárgyát képezik olyan, a DPP-IV gátlására felhasználható gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítót, valamint gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy egy (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása fokozott DPP-IV-szintekkel kapcsolatos betegségek vagy állapotok megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Amint azt a fentiekben már jeleztük, valamennyi (I) általános képletű vegyület és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só felhasználható a DPP-IV gátlására. Az (I) általános képletű vegyületeknek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak a DPP-IV-et gátló képességét az úgynevezett Caco-2 DPP-IV vizsgálattal igazolhatjuk, amelynek során a tesztvegyületeknek a humán vastagbélkarcinóma-sejtextraktumból származó DPP-IV-aktivitást gátló képességét mérjük. A Caco-2 humán vastagbélkarcinóma-sejtvonalat az American Type Culture Collection bocsátotta a rendelkezésünkre (ATCC HTB 37). A DPP-IV expressziójához a sejtosztódást ismert módon váltottuk ki [Reisher et al., „Increased expression of intestinal cell line Caco-2”, Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 5757-5761 (1993)]. 10 mM Tris HCI, 0,15 M nátrium-klorid, 0,04 t. i. u. aprotinin, 0,5% nonidet-P40, pH=8,0, oldatban szolubilizált sejtekből sejtextraktumot készítünk, amit a sejttöredékek eltávolításához ezt követően 30 percen keresztül 4 °C-on 35 000 fordulat/perc sebességgel centrifugálunk. A vizsgálat végrehajtása során egy mikrotiterlemez vájataiba bemérünk 20 pg olyan, szolubilizált proteint, amit a vizsgálati pufferrel (25 mM Tris HCI pH=7,4, 140 mM nátrium-klorid, 10 mM kálium-klorid, 1% bovin-szérumalbumin) előzetesen 125 μΙ végtérfogatra hígítottunk. Hatvanperces szoba-hőmérsékletű inkubálás után 25 μΙ 1 mM szubsztrát (H-Alanin-Prolin-pNA; pNA=p-nitro-anilin) hozzáadásával megindítjuk a reakciót. A reakciót 10 percen keresztül szobahőmérsékleten végezzük, majd ekkor a reakció leállításához 19 μΙ 25%-os ecetsavat adunk a keverékhez. A tesztvegyületeket jellemzően 30 μΙ mennyiségben adjuk hozzá, és a vizsgálati puffer térfogatát 95 μΙ-re csökkentjük. A szabad p-nitroanilin vizsgálati pufferrel készített 0-500 μΜ oldataival felveszünk egy standard p-nitro-anilin-függvényt. A függvényt linearizáljuk, majd ezt használjuk a szubsztrátfelhasználás (a nmol lehasított szubsztrát/perc egységben kifejezett katalitikus aktivitás) interpolálásához. A végpontot egy Molecular Devices UV Max mikrotiterlemez-leolvasó alkalmazásával, a 405 nm-nél mért abszorbancia alapján határozzuk meg.
A tesztvegyületeknek, mint DPP-IV inhibitoroknak az IC50 formájában kifejezett hatékonyságát egy négyparaméteres logisztikus függvény alkalmazásával nyolcpontos dózis/válasz görbékből számítjuk ki.
Az alábbi IC50-értékeket kaptuk.
| Vegyület | Caco-2 DPP-IV (nM) |
| 1. példa | 3,5±1,5 |
| 4. példa | 8 |
Az (I) általános képletű vegyületeknek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak a DPP-IV-et gátló képességét úgy is bizonyíthatjuk, hogy egy ismert vizsgálat [Kubota et al., „Involvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivő immuné response, Clin. Exp. Immunoi., 89, 192-197 (1992)] módosított változatának az alkalmazásával humán és patkány plazmában mérjük a tesztvegyületeknek a DPP-IV-aktivitásra gyakorolt hatását. A vizsgálatban egy 96 vájatú sík fenekű mikrotiterlemez vájataiba bemérünk 5 μΙ plazmát, majd hozzáadunk 5 μΙ [inkubációs pufferrel (25 mM HEPES, 140 mM nátrium-klorid, 1% RIA-minőségű bovin-szérumalbumin, pH=7,8) készített] 80 mM magnézium-kloridot. Szobahőmérsékleten végzett
HU 226 769 Β1 perces inkubálás után 0,1 mM szubsztrátot (H-Glicin-Prolin-AMC; AMC=7-amino-4-metil-kumarin) tartalmazó 10 μΙ inkubációs puffer hozzáadásával megindítjuk a reakciót. A lemezeket alumíniumfóliával fedjük le (vagy sötétben tartjuk), majd 20 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A húszperces inkubálás után egy Cyto-Fluor 2350 fluoriméter (gerjesztés 380 nm, emisszió 460 nm; 4-es érzékenységi fokozat) alkalmazásával mérjük a fluoreszcenciát. A tesztvegyületeket jellemzően 2 μΙ mennyiségben adjuk hozzá, és a vizsgálati puffer térfogatát 13 μΙ-re csökkentjük. A szabad 7-amino-4-metil-kumarin vizsgálati pufferrel készített 0-50 μΜ oldataival felveszünk egy fluoreszcencia/koncentráció függvényt. A függvényt linearizáljuk, majd ezt használjuk a szubsztrátfelhasználás (a nmol lehasított szubsztrát/perc egységben kifejezett katalitikus aktivitás) interpolálásához. Az előbbi vizsgálathoz hasonlóan a tesztvegyületeknek mint DPP-IV-inhibitoroknak az IC50 formájában kifejezett hatékonyságát egy négyparaméteres logisztikus függvény alkalmazásával nyolcpontos dózis/válasz görbékből számítjuk ki.
Az alábbi IC50-értékeket kaptuk.
| Vegyület | Humán plazma DPP-IV (nM) | Patkányplazma DPP-IV (nM) |
| 1. példa | 2,7±0,1 | 2,3±0,1 |
| 8. példa | 6 | 12 |
Az (I) általános képletű vegyületek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik DPPIV-et gátló képessége alapján a vegyületek alkalmasak DPP-IV-gátlás révén médiáit állapotok kezelésére. A fenti megfigyelések és szakirodalom adatai alapján várható, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületek felhasználhatók olyan állapotok kezelésére, amilyen például a nem inzulinfüggő diabetes mellitus, az arthritis, az obesitas, az allograft transzplantáció és a kalcitoninosteoporosis. Ezenkívül a glukagonszerű peptidek (például a GLP-1 és a GLP-2) szerepe, valamint ezek és a DPP-IV-gátlás közötti kapcsolat alapján az is várható, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületek felhasználhatók szedatív és anxiolitikus hatások kiváltására, illetve a műtét utáni katabolikus változások és a stresszre adott hormonális válaszok enyhítésére, vagy a szívizominfarktust követő mortalitás és morbiditás csökkentésére, vagy a fenti effektusokkal kapcsolatos olyan állapotok kezelésére, amelyek a GLP-1 és/vagy a GLP-2 koncentrációkkal mediálhatók.
Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik javítják az orális glükózterhelésre adott korai inzulinválaszt, és ily módon felhasználhatók nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeknek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak az orális glükózterhelésre adott korai inzulinválaszt javító képességét inzulinrezisztens patkányokban az alábbi eljárásnak megfelelően mérhetjük.
Hím Sprague-DawIey-patkányokat előzetesen két héten keresztül nagy zsírtartalmú eledellel (telített zsír=57% kalória) tápláltuk, majd a vizsgálat napján az állatokat hozzávetőleg 2 órán át koplaltattuk. A patkányokat 8-10-es csoportokba osztottuk, majd 10 pmol/kg dózisban beadtuk az állatoknak a tesztvegyületek CMC-vel készített oldatait. A tesztvegyület beadása után 30 perccel közvetlenül a vizsgálati állatok gyomrába beadtunk egy 1 g/kg orális glükózbónuszt. A krónikus nyakéri katéterekből különböző időpontokban nyert vérmintákat a plazmaglükóz- és az immunoreaktív inzulin- (IRI) koncentrációkra, valamint a plazma DPP-IV aktivitásra nézve analizáltuk. A plazmainzulin-koncentrációkat egy specifikus antipatkány inzulin antitest [Linco Research (St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok)] alkalmazásával végzett kettős antitest radioimmunoassay-vel (RIA) vizsgáltuk. A RIA 5%-nál kisebb intra- és interassay változás mellett alacsony (0,5 pU/ml) detektálási határral rendelkezik. Az adatokat a kontrollállatok átlagának százalékos növekedése formájában fejezzük ki. Orális beadást követően valamennyi tesztelt vegyület megnövelte a korai inzulinválaszt, ami az inzulinrezisztens vizsgálati állatokban a glükóztolerancia javulásához vezetett. Az alábbi eredményt kaptuk.
| Vegyület | Az inzulinválasz növekedése 10 pmol/kg dózisnál |
| 1. példa | 64% |
Az (I) általános képletű vegyületeknek és megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak a DPP-IV-gátlással médiáit állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmazandó pontos dozírozását számos tényező befolyásolja, amilyen - egyebek mellett - például a kezelendő beteg, illetve a kezelendő állapot jellege és súlyossága, a beadás módja és az alkalmazott konkrét vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény. A DPP-IV-gátlással médiáit állapotok azonban általában hatékonyan kezelhetők, ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat enterálisan, például orálisan, vagy parenterálisan, például intravénásán, előnyösen orálisan 0,002-5, előnyösen 0,02-1,5 mg/testtömeg-kg dózisban, vagy a legtöbb nagyobb főemlős esetén 0,1-250, előnyösen 1-100 mg napi dózisban adjuk be. Egy jellegzetes orális dózisegység 0,01-0,75 mg/kg értékű, amit naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adunk be. A kezelést általában egy kisebb dózissal kezdjük, majd a dózis fokozatos növelésével meghatározzuk a kezelés alatt álló beteg esetén optimális dózist. A dózis felső határát a mellékhatások szabják meg. A felső határ értékét az adott kezelt beteg esetén végzett kísérletekkel határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és adott esetben egy vagy több egyéb szokásos gyógyszerészeti adjuvánssal kombinálhatjuk, majd enterális úton, például orálisan tabletták, kapszulák, kapszulama5
HU 226 769 Β1 gok (caplets) stb., vagy parenterális úton, például intravénásán steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. Az enterális és parenterális kompozíciókat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat enterális és parenterális gyógyszerkészítményekké formálhatjuk, amelyek a hatóanyag olyan mennyiségét tartalmazzák, amely hatásos a DPP-IV-gátlással médiáit állapotok kezelésére. A készítmények egységdózis formákban lehetnek. A készítmények gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket (ezen belül a vegyületek alcsoportjait és a példákban ismertetett egyedi vegyületeket) enantiomeresen tiszta formában (például ee>98%, előnyösen >99%) vagy az (R)-enantiomerrel együtt, például racém formában adhatjuk be. A fentiekben megadott dózistartományok az (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak [kizárva az (R)enantiomer mennyiségét].
A következő példák néhány reprezentatív találmány szerinti vegyületet mutatnak be, és ismertetik ezek előállítását. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példák csupán illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. példa (S)-1-{[(3-Hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin
A) 1 -Amino-3-hidroxi-adamantán
Kisebb módosításokkal egy ismert eljárást [Khim.-Farm. Zh, 20 (7), 810-815 (1986)] alkalmazhatunk a vegyület előállítására.
210 ml (3,943 mmol) 96%-os tömény kénsav és 21,0 ml (217,0 mmol) 65%-os salétromsav tiszta és színtelen, jeges vízzel hűtött keverékéhez gyors keverés közben kis részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 21,0 g (112,0 mmol) (99%-os) 1-amino-adamantánhidrokloridot. Az amino-adamantán-beadagolás során enyhe buborékképződés történik, és a reakció némileg exoterm. A buborékoló, sárga oldatot a jeges víz hőmérsékletén körülbelül 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 30 órán át kevertetjük. Az így nyert tiszta, sárga reakciókeveréket körülbelül 100 g jégre öntjük. Az így nyert oldat tiszta zöldeskék.
Az oldatot jeges vizes fürdőbe helyezzük, majd 30 percen keresztül kevertetjük. Kis részletekben 45 perc alatt hozzáadunk körülbelül 550 g (8,74 mól) 89%-os tisztaságú kálium-hidroxidot. A beadagolás ideje alatt a reakció exoterm; a reakciókeverék hőmérséklete eléri a 80 °C-ot, és nagy mennyiségű nitrogén-dioxid-gáz képződik. A beadagolás végére egy (termékből és sókból álló) fehér szilárd anyag besűríti a reakciókeveréket. A képződött fehér pasztát egy Celite® réteget tartalmazó Büchner-tölcsérbe öntjük, majd 1,2 liter metilén-dikloriddal mossuk. A metilén-dikloridos réteget elválasztjuk a vizes fázistól, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítjük. Fehér, szilárd anyag formájában nyerjük az 1-amino-3-hidroxi-adamantánt.
B) 1-(Klór-acetil)-2-ciano-pirrolidin g (180,0 mmol) (klór-acetil)-klorid és 97 g (0,70 mmol) kálium-karbonát 150 ml tetrahidrofuránnal készített és mechanikus keverővei kevertetett oldatához 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 20,0 g (180,0 mmol) L-prolinamid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten mechanikus keverővei kevertetjük, majd a káliumsók eltávolítása érdekében szűrjük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük, majd a színtelen szűrlethez egyszerre hozzáadunk 25,0 ml (0,180 mmol) trifluorecetsavanhidridet. A reakciókeveréket mágneses keverővei egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a képződött tiszta sárga/narancssárga oldatot rotációs vákuumbepárlóval betöményítjük. A maradékként kapott olajhoz etil-acetátot adva, majd a keveréket rotációs vákuumbepárlóval ismét betöményítve eltávolítjuk a trifluor-ecetsavanhidrid feleslegét. Az utóbbi műveletet összesen háromszor hajtjuk végre.
Az így kapott olajat megosztjuk etil-acetát és víz között. A terméket az etil-acetátos fázisba extraháljuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal kétszer mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Sárga, szilárd anyag formájában nyerjük az 1-(klór-acetil)-2-ciano-pirrolidint.
C) (S)-1 -{[(3-Hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin
5,80 g (34,7 mmol) 1-amino-3-hidroxi-adamantán [A) lépés szerinti címvegyület] 68,0 ml metiléndikloriddal készített heterogén oldatához hozzáadunk 9, 6 g (69 mmol) kálium-karbonátot. A heterogén keveréket jeges vizes fürdőben hűtjük, majd 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (17 mmol) 1-(klór-acetil)-2-ciano-pirrolidin [B) lépés szerinti címvegyület] 25,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az így nyert reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 6 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, végül pedig betöményítjük. A maradékként kapott sárga, pasztaszerű anyagot egy SIMS/Biotage Flash kromatográfiás rendszer és eluensként 7:93 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen tisztítjuk. Fehér, kristályos anyag formájában a címvegyület szabad bázis formáját nyerjük. Olvadáspont: 138-140 ’C. 13C-NMR δ (ppm): 119,59.
2-12. példák
Az alábbi vegyületeket az 1. példa [különösen az 1. példa C) lépés] szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő.
HU 226 769 Β1
| Példa | Szerkezet | Op. (’C) |
| 2. | £ királis (S)-1-{[(3,5-Dimetil-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano- pirrolidin | 103-105 (HCI) |
| 3. | £ királis (S)-1-{[(3-Etil-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano- pirrolidin | 212-214 (HCI) |
| 4. | (S)-1-{[(3-Metoxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano- pirrolidin | 92-94 (HCI) |
| 5. | || királis '•‘l XXjl f (S)-1-{[{3-ff(ferc-Butil-amino)-karbonil]-oxi}-1-adamantil}- amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin | 210-212 (HCI) |
| 6. | /“-ΧΆ 8 királis (S)-1-{[{3-{[(4-Metoxi-anilino)-karbonil]-oxi}-1-adamantil}- amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin | 212-214 (HCI) |
HU 226 769 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa | Szerkezet | Op. (’C) |
| 7. | O (S)-1-{[{3-[(Anilino-karbonil)-oxi]-1-adamantil}-amino]- acetil}-2-ciano-pirrolidin | 205-207 (HCI) |
| 8. | (S/-1-{[(5-Hidroxi-2-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano- pirrolidin | 13C-NMR6 (ppm): 121,56 (cianocsoport) (HCI) |
| 9. | (S)-1-{[(3-Acetoxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano- pirrolidin | 13C-NMR δ (ppm): 118,54 |
| 10. | -\ || királis Au o (S)-1 -{[{3-[(Diizopropil-amino)-karboni l]-oxi}-1 -adamantil]amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidin | 148-150 (HCI) |
| 11. | <~·\ n királis (S)-1 -{[{3-[(Ciklohexil-amino)-karbonil]-oxi}-1 -adamantil]amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidin | 155-157 (HCI) |
HU 226 769 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa | Szerkezet | Op. (’C) |
| 12. | ,N királis (S)-1 -{[(3- Etoxi-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2-cianopirrolidin | 13C-NMR δ (ppm): 119,31 (cianocsoport) (HCI) |
(HCI): hidroklorid formájában
A végtermékek hidrokloridsóját valamennyi esetben úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis tetrahidrofuránnal készített 0,1 M oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk, amíg az oldat egyértelműen savassá válik, majd (rotációs vákuumbepárlóval) eltávolítjuk az oldószert.
Az amino-adamantán kiindulási vegyületek ismertek a szakirodalomból, illetve az alábbiaknak megfelelően állíthatók elő:
- 1-amino-2,5-dimetil-adamantán: J. Med. Chem., 25(1), 51-56 (1982);
- 1-amino-3-etil-adamantán: J. Med. Chem., 25 (1), 51-56 (1982).
-Amino-3-metoxi-adamantán
0,680 g (5,95 mmol) kálium-hidrid 15,0 ml tetrahidrofuránnal készített és jeges vízben hűtött szuszpenziójához keverés közben 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,00 g (5,95 mmol) 1-amino-3-hidroxi-adamantán és 15,0 ml tetrahidrofurán keverékét. Az így nyert keveréket további 30 percen keresztül kevertetjük, majd egy perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,370 ml (5,95 mmol) metil-jodidot. A képződött homályos, fehér reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ezt követően meghígítjuk 50 ml metilén-dikloriddal, majd a szervetlen szennyeződések eltávolítása érdekében szűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd a maradékot egy SIMS/Biotage Flash kromatográfiás rendszer és eluensként 19:1:80 térfogatarányú metanol/ammónium-hidroxid/metilén-diklorid oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen tisztítjuk. Opálos olaj formájában nyerjük az 1-amino-3-metoxi-adamantánt.
1-Amino-3-{[(terc-butil-amino)-karbonil]-oxi}adamantán
5,00 g (30,0 mmol) 1-amino-3-hidroxi-adamantán és 6,20 g (45 mmol) kálium-karbonát 150 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 4,70 g (33,0 mmol) benzil-(klór-formát)-ot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. A terméket az etil-acetátos fázisba extraháljuk, majd a vizes réteget kétszer 100 ml etil-acetát20 tal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, egymást követően 100 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítjük. Fehér, szilárd anyag formájában 85%-os kitermeléssel az 1-(benzil-karbamoil)-3-hidroxi-adamantánt nyerjük.
1,00 g (3,32 mmol) 1-(benzil-karbamoil)-3-hidroxiadamantán és 380 μΙ (3,32 mmol) ferc-butil-izocianát 30 ml metilén-dikloriddal készített tiszta oldatához fecskendőből hozzáadunk 20,0 μΙ (0,17 mmol) (trimetilszilil)-kloridot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd rotációs vákuumbepárlóval betöményítjük. A maradékot egy SIMS/Biotage Flash kromatográfiás rendszer és eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen tisztítjuk. Fehér, szilárd anyag formájában kvantitatív kitermeléssel az 1 -(benzil-karbamoil)-3-f/'('ferc-butil-amino)-karbonil]oxi}-adamantánt nyerjük.
1,50 g (3,75 mmol) 1 -(benzil-karbamoil)-3-f/('fercbutil-amino)-karbonil]-oxi}-adamantán, 400 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 150 ml etanol keverékét egy egyliteres Parr-féle hidrogénezőlombikban 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogén alá helyezzük. Ezt követően a fekete reakciókeveréket 24 órán keresztül rázatjuk, majd a palládiumkatalizátor eltávolítása érdekében Celite® rétegen szűrjük. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval betöményítjük, amelynek eredményeként tiszta olaj formájában 99%-os kitermeléssel nyerjük az 1-amino-3-/7'('ferc-butil-amino)-karbonil]-oxi}adamantánt.
1-Amino-3-{[(4-metoxi-anilino)-karbonil]-oxi}adamantán
A vegyületet lényegében az 1-amino-3-f/'('ferc-butilamino)-karbonil]-oxi}-adamantán előállítási eljárásával azonos módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a második lépésében a ferc-butil-izocianát helyett ekvivalens mennyiségű (4-metoxi-fenil)-izocianátot, a metilén-diklorid helyett oldószerként 1,2-diklór-etánt alkalmazunk, valamint a reakciókeveréket 18 órán keresztül
HU 226 769 Β1 °C-on kevertetjük. A végső amin intermediert olaj formájában nyerjük.
1- Amino-3-[(anilino-karbonil)-oxi]-adamantán
A vegyületet lényegében az 1 -amino-3-fffíerc-butilamino)-karbonil]-oxi}-adamantán előállítási eljárásával azonos módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a második lépésében a íerc-butil-izocianát helyett ekvivalens mennyiségű fenil-izocianátot, a metilén-diklorid helyett oldószerként 1,2-diklór-etánt alkalmazunk, valamint a reakciókeveréket 18 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük. A végső amin intermediert olaj formájában nyerjük.
2- Amino-5-hidroxi-adamantán
A vegyületet az 1. példa szerinti eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, a kiindulási vegyület 1-amino-adamantán helyett 2-amino-adamantán.
-Amino-3-acetoxi-adamantán
A vegyületet lényegében az 1 -amino-3-fffíerc-butilamino)-karbonil]-oxi}-adamantán előállítási eljárásával azonos módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy 1-(benzoil-karbamoil)-3-hidroxi-adamantánt 1,2 ekvivalens acetil-klorid, 3,0 ekvivalens piridin, 0,1 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,2-diklór-etán alkalmazásával standard módon acilezünk, amelynek során a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A végső amint sűrű olaj formájában nyerjük.
1-Amino-3-{[(diizopropil-amino)-karbonil]-oxi}adamantán
A vegyületet lényegében az 1 -amino-3-ff(ferc-butilamino)-karbonil]-oxi}-adamantán előállítási eljárásával azonos módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a második lépésében a íerc-butil-izocianát helyett ekvivalens mennyiségű (diizopropil-karbamoil)-kloridot, a metilén-diklorid helyett oldószerként 1,2-diklór-etánt alkalmazunk, valamint a reakciókeveréket 18 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük. A végső amin intermediert szürke, szilárd anyag formájában nyerjük.
1-Amino-3-{[(ciklohexil-amino)-karbonil]-oxi}adamantán
A vegyületet lényegében az 1 -amino-3-fffíerc-butilamino)-karbonil]-oxi}-adamantán előállítási eljárásával azonos módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a második lépésében a íerc-butil-izocianát helyett ekvivalens mennyiségű ciklohexil-izocianátot, a metiléndiklorid helyett oldószerként 1,2-diklór-etánt alkalmazunk, valamint a reakciókeveréket 18 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük. A végső amin intermediert sűrű, tiszta olaj formájában nyerjük.
-Amino-3-etoxi-adamantán
A vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, ahogyan az 1-amino-3-metoxi-adamantánt, azzal az eltéréssel, hogy metil-jodid helyett ebben az esetben 1,3 ekvivalens etil-jodidot alkalmazunk.
Formálási példák
Egyenként 50 mg hatóanyagot, például (S)-1{[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidint tartalmazó tablettákat az alábbiaknak megfelelően állíthatunk elő.
Összetétel (10 000 tablettához)
| Hatóanyag | 500,0 g |
| Laktóz | 500,0 g |
| Burgonyakeményítő | 325,0 g |
| Zselatin | 8,0 g |
| Talkum | 60,0 g |
| Magnézium-sztearát | 10,0 g |
| Kovasav (nagy diszperzitású) | 20,0 g |
| Etanol | q.s. |
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük a zselatin alkoholos oldatával, majd egy megfelelő szita segítségével granuláljuk. Száradás után a megmaradt burgonyakeményítőt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagy diszperzitású kovasavat hozzákeverjük a granulátumhoz, majd egyenként 145,0 mg tömegű, 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk. Kívánt esetben a tablettákat a dózis végső finom beállítását (a tabletták részekre törését) elősegítő rovátkával is elláthatjuk.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1- Egy általános képletű vegyület - amely képletben R’ jelentése hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy R5R4N-CO-O- általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, és ahol R4 ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet; vagyR4 és R5 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képez; ésHU 226 769 Β1R” jelentése hidrogénatom; vagyR’ és R” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó valamelyik következő vegyület:(S)-1 -{[(3,5-dimetil-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin;(S)-1 -{[(3-eti I-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2-cianopirrolidin;('S)-1-{[(3-metoxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin;(S)-1 -{[{3-f/Yíerc-buti l-am i no)-karbon i l]-oxi}-1 adamantil}-amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin;('S)-1-{[{3-{[(4-metoxi-anilino)-karbonil]-oxi}-1adamantil}-amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin;fSJ-1 -{[{3-[(anilino-karbonil)-oxi]-1 -adamantil}amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin;('S)-1-{[(5-hidroxi-2-adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin;(S)-1 -{[(3-acetoxi-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2ciano-pirrolidin;('S)-1-{[{3-[(diizopropil-amino)-karbonil]-oxi}-1adamantil]-amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidin;('S)-1-{[{3-[(ciklohexil-amino)-karbonil]-oxi}-1adamantil]-amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidin; és ('S)-1-{[(3-etoxi-1-adamantil)-amino]-acetil}-2-cianopirrolidin;vagy valamennyi esetben a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (S)-1 -{[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója.
- 4. Egy 1-3. igénypontok szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának gyógyszerként való alkalmazása.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában egy 1-3. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz.
- 6. Egy 1-3. igénypontok szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása dipeptidil-peptidáz-IV gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 7. Egy 1-3. igénypontok szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása dipeptidil-peptidáz-IV-gátlás által médiáit állapotok megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amilyen állapot a nem inzulinfüggő diabetes mellitus, arthritis, obesitas, allograft transzplantáció, kalcitoninosteoporosis; szedatív vagy anxiolitikus hatások kiváltására, műtét utáni katabolikus változások és stresszre adott hormonális válaszok enyhítésére vagy a szívizominfarktussal összefüggő mortalitás és morbiditás csökkentésére.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nem inzulinfüggő diabetes mellitus megelőzésére vagy kezelésére használjuk.
- 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert az obesitas megelőzésére vagy kezelésére használjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20906898A | 1998-12-10 | 1998-12-10 | |
| PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-09 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104495A2 HUP0104495A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0104495A3 HUP0104495A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU226769B1 true HU226769B1 (en) | 2009-09-28 |
Family
ID=22777194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104495A HU226769B1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-09 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166063A (hu) |
| EP (1) | EP1137635B1 (hu) |
| JP (2) | JP3681110B2 (hu) |
| KR (2) | KR100509311B1 (hu) |
| CN (1) | CN1160330C (hu) |
| AR (1) | AR023719A1 (hu) |
| AT (1) | ATE307112T1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9915985B8 (hu) |
| CA (1) | CA2350609C (hu) |
| CO (1) | CO5150173A1 (hu) |
| CY (3) | CY1105355T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299151B6 (hu) |
| DE (3) | DE122008000007I1 (hu) |
| DK (1) | DK1137635T3 (hu) |
| ES (1) | ES2251847T3 (hu) |
| FR (1) | FR08C0005I2 (hu) |
| HK (1) | HK1040394B (hu) |
| HU (1) | HU226769B1 (hu) |
| ID (1) | ID28796A (hu) |
| IL (2) | IL143091A0 (hu) |
| LU (2) | LU91409I2 (hu) |
| MY (1) | MY123244A (hu) |
| NL (2) | NL300333I2 (hu) |
| NO (3) | NO318741B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ511935A (hu) |
| PE (1) | PE20001317A1 (hu) |
| PL (1) | PL199443B1 (hu) |
| RU (1) | RU2251544C2 (hu) |
| SK (1) | SK286635B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101478T2 (hu) |
| TW (1) | TW509674B (hu) |
| UY (1) | UY25843A1 (hu) |
| WO (1) | WO2000034241A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200104581B (hu) |
Families Citing this family (303)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376549B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-04-23 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes |
| EP1113804A2 (en) * | 1998-09-17 | 2001-07-11 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders |
| DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| AU1916401A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| NZ519231A (en) * | 1999-12-23 | 2004-05-28 | Novartis Ag | Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism |
| US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| ES2433476T3 (es) * | 2000-01-21 | 2013-12-11 | Novartis Ag | Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos |
| EP1254113A1 (en) * | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| JP2004502690A (ja) | 2000-07-04 | 2004-01-29 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物 |
| PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
| US20060089389A1 (en) * | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
| US20070135345A1 (en) * | 2000-09-18 | 2007-06-14 | Henriksen Dennis B | Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders |
| US20080249016A1 (en) * | 2000-09-18 | 2008-10-09 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders |
| WO2002022151A2 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Osteometer Bio Tech A/S | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
| US7371721B2 (en) * | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| US7138397B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-11-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogenous 5-membered ring compounds |
| TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| UA74023C2 (en) * | 2000-11-10 | 2005-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| CA2433090A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| US20030060494A1 (en) * | 2001-05-18 | 2003-03-27 | Nobuyuki Yasuda | Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives |
| EP1406622B1 (en) | 2001-06-20 | 2006-02-22 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| CA2450579A1 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| KR20040015298A (ko) | 2001-06-27 | 2004-02-18 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘 |
| ES2296962T3 (es) * | 2001-06-27 | 2008-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
| EP1399433B1 (en) | 2001-06-27 | 2007-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US6709651B2 (en) * | 2001-07-03 | 2004-03-23 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Treatment of substance P-related disorders |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| BR0213958A (pt) * | 2001-10-31 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Métodos para tratar diabete e condições relacionadas com base em polimorfismos no gene tcf1 |
| US20050101638A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-05-12 | Webb Randy L. | Combination of organic compounds |
| US20030135663A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-17 | Sun Microsystems, Inc. | Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file |
| EP1476429B1 (en) | 2002-02-13 | 2005-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridine- and quinoline-derivatives |
| ES2345096T3 (es) | 2002-02-13 | 2010-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de piridina y pirimidina. |
| DE60304911D1 (de) | 2002-02-25 | 2006-06-08 | Eisai Co Ltd | Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren |
| WO2003082817A2 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| ATE422884T1 (de) * | 2002-06-03 | 2009-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| JP2004026678A (ja) * | 2002-06-24 | 2004-01-29 | Microbial Chem Res Found | ２型糖尿病治療剤 |
| AU2003248259A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azetidine derivative or salt thereof |
| WO2004007468A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| TW200401635A (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| NZ538567A (en) * | 2002-09-19 | 2007-04-27 | Abbott Lab | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| WO2004032836A2 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP4352001B2 (ja) | 2002-10-18 | 2009-10-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| ES2278213T3 (es) | 2002-11-07 | 2007-08-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes. |
| CA2508487A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2508947A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1592689A4 (en) | 2003-01-31 | 2008-12-24 | Merck & Co Inc | 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| US7550590B2 (en) | 2003-03-25 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR044019A1 (es) * | 2003-04-16 | 2005-08-24 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas |
| WO2004103276A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7638638B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-12-29 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1798556A (zh) | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
| WO2004112701A2 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DK1638970T3 (da) | 2003-06-20 | 2011-01-03 | Hoffmann La Roche | Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer |
| RU2339636C2 (ru) | 2003-06-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv) |
| WO2005011581A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ZA200602051B (en) | 2003-08-13 | 2007-10-31 | Takeda Pharmaceutical | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2005026148A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AR046330A1 (es) * | 2003-09-09 | 2005-12-07 | Japan Tobacco Inc | Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv |
| WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| EP2338490A3 (en) * | 2003-11-03 | 2012-06-06 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US7238683B2 (en) * | 2003-11-04 | 2007-07-03 | Merck & Co., Inc. | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| PL1689757T3 (pl) * | 2003-11-12 | 2015-05-29 | Sino Med Int Alliance Inc | Heterocykliczne związki kwasu boronowego |
| US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| KR20170005163A (ko) | 2003-11-17 | 2017-01-11 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| EP2165703A3 (en) * | 2004-01-20 | 2012-03-28 | Novartis Pharma AG | Direct compression formulation and process |
| AU2005210285B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-01-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
| CN1922139B (zh) * | 2004-02-18 | 2010-12-29 | 杏林制药株式会社 | 双环酰胺衍生物 |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| AU2005215136A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Novartis Ag | DPP-IV inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
| JP4689599B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2011-05-25 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ誘導体 |
| AU2005221678B2 (en) * | 2004-03-09 | 2008-10-09 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine compounds |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| TW200604167A (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrrolidine derivatives |
| CA2564264A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2564884A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2005117861A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1778220A1 (en) | 2004-07-12 | 2007-05-02 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE553077T1 (de) * | 2004-07-23 | 2012-04-15 | Nuada Llc | Peptidaseinhibitoren |
| TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
| AR050615A1 (es) * | 2004-08-27 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para la administracion oral |
| MX2007004305A (es) | 2004-10-12 | 2007-06-18 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion. |
| AU2005299808B2 (en) * | 2004-10-25 | 2009-08-20 | Novartis Ag | Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| WO2006066747A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
| US7872124B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-01-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| JP2008024592A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-02-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法 |
| WO2006090244A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| TWI357902B (en) | 2005-04-01 | 2012-02-11 | Lg Life Science Ltd | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth |
| AU2006239929B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US20090317376A1 (en) | 2005-06-06 | 2009-12-24 | Georgetown University Medical School | Compositions And Methods For Lipo Modeling |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| WO2006134613A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Novel 5-substituted indole derivatives as dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) inhibitors |
| CA2614834A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Novartis Ag | Combination of a dpp-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| MX2008001609A (es) * | 2005-08-04 | 2008-02-19 | Novartis Ag | Sales de vildagliptina. |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| DK1942898T4 (da) | 2005-09-14 | 2014-06-02 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
| TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
| CA2625150A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007120936A2 (en) * | 2006-01-06 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Use.of vildagliptin for the treatment of diabetes |
| JP5101489B2 (ja) | 2006-03-08 | 2012-12-19 | 杏林製薬株式会社 | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| CA2646598C (en) | 2006-03-21 | 2014-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2009532454A (ja) * | 2006-04-03 | 2009-09-10 | マトリックス ラボラトリーズ リミテッド | 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物 |
| ATE500219T1 (de) * | 2006-04-03 | 2011-03-15 | Matrix Lab Ltd | Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren und verfahren zur ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung, die diese enthalten |
| EP2369341A3 (en) | 2006-04-11 | 2012-01-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| EA200870575A1 (ru) | 2006-05-26 | 2009-08-28 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения застойной сердечной недостаточности |
| NZ574710A (en) | 2006-09-07 | 2012-02-24 | Nycomed Gmbh | Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| PE20081150A1 (es) * | 2006-09-13 | 2008-10-03 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de dipetidilpeptidasa |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| WO2008084383A2 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
| JPWO2008114857A1 (ja) | 2007-03-22 | 2010-07-08 | 杏林製薬株式会社 | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
| WO2008120813A1 (ja) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用 |
| DE102007022007A1 (de) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Schebo Biotech Ag | Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes |
| CA2690004C (en) | 2007-06-04 | 2018-01-23 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| WO2009024542A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| US8338450B2 (en) * | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| US20090082420A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched vildagliptin |
| EP2195034A2 (en) * | 2007-09-27 | 2010-06-16 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| CA2704493A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2010006110A (es) * | 2007-12-12 | 2010-06-25 | Astrazeneca Ab | Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i. |
| CN101903386B (zh) | 2007-12-21 | 2015-04-22 | 株式会社Lg生命科学 | 抑制二肽基肽酶-ⅳ的化合物、其制备方法以及含所述化合物作为活性剂的药物组合物 |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| WO2009155309A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyanopyrrolidine derivatives |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| WO2010016584A1 (ja) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 |
| CN102186474A (zh) * | 2008-08-14 | 2011-09-14 | 杏林制药株式会社 | 稳定的医药组合物 |
| BRPI0917675A2 (pt) | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | compostos orgânicos para cura de ferida |
| CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| CN102850330B (zh) * | 2008-09-23 | 2014-10-15 | 成都地奥制药集团有限公司 | 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| CA2749301C (en) | 2009-01-09 | 2019-06-11 | Gopalan Balasubramanian | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
| CN104906582A (zh) | 2009-02-13 | 2015-09-16 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
| CN106177958A (zh) | 2009-02-13 | 2016-12-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
| US20120029032A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Matrix-type sustained release preparation containing basic additive |
| SG175090A1 (en) | 2009-05-07 | 2011-11-28 | Astrazeneca Ab | Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750 |
| CA2761853A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| PE20120403A1 (es) | 2009-05-15 | 2012-05-03 | Novartis Ag | Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona |
| EA201101672A1 (ru) | 2009-05-28 | 2012-06-29 | Новартис Аг | Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
| AU2010251967B9 (en) | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| GB2483614B (en) | 2009-06-18 | 2014-12-03 | Lupin Ltd | 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| EA034049B1 (ru) * | 2009-07-31 | 2019-12-23 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гранулят, включающий вилдаглиптин, способ его получения и фармацевтическая композиция |
| CA2771352A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP5696856B2 (ja) | 2009-09-03 | 2015-04-08 | バイオエナジェニックス | Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物 |
| EP2295083A1 (de) | 2009-09-15 | 2011-03-16 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin |
| JP5855568B2 (ja) | 2009-09-15 | 2016-02-09 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 癌の治療法 |
| HUP0900638A2 (en) | 2009-10-07 | 2011-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions |
| EP2308847B1 (en) | 2009-10-09 | 2014-04-02 | EMC microcollections GmbH | Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases |
| CN102686579A (zh) | 2009-10-09 | 2012-09-19 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
| CN102712589B (zh) | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| EA201200617A1 (ru) | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
| JP5686413B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-03-18 | 塩野義製薬株式会社 | アダマンタンアミン誘導体 |
| WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| CN101798270B (zh) * | 2010-02-25 | 2013-04-17 | 东华大学 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
| WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CN102918027A (zh) | 2010-04-06 | 2013-02-06 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| WO2011146358A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| CN102260265B (zh) | 2010-05-24 | 2015-09-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN101870671B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-06-27 | 漆又毛 | 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用 |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| IT1400714B1 (it) | 2010-07-06 | 2013-06-28 | Chemelectiva S R L | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo. |
| US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
| US8901316B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-12-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing aminoadamantyl carbamate derivatives |
| HU231050B1 (hu) | 2010-08-19 | 2020-02-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
| BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| TR201010683A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Vildagliptin formülasyonları. |
| TR201101809A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları. |
| TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
| EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
| MY191100A (en) | 2011-01-31 | 2022-05-30 | Cadila Healthcare Ltd | Treatment for lipodystrophy |
| US8912188B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-12-16 | Bioenergenix, Llc | Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2729468A4 (en) | 2011-07-05 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| EP2753328A1 (en) | 2011-09-07 | 2014-07-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dpp-iv inhibitor formulations |
| EP2572704A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-27 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin |
| PL2578208T3 (pl) | 2011-10-06 | 2014-10-31 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| ITMI20112224A1 (it) | 2011-12-06 | 2013-06-07 | Chemelectiva S R L | Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin |
| CN102491928A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 临海天宇药业有限公司 | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 |
| US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
| EP2814485A4 (en) | 2012-02-17 | 2015-08-26 | Merck Sharp & Dohme | DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| CN102617434B (zh) * | 2012-03-29 | 2014-07-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法制备维达列汀 |
| IN2012MU01383A (hu) | 2012-05-04 | 2014-02-28 | ||
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9315508B2 (en) | 2012-07-23 | 2016-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| WO2014020462A1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Improved process for preparation of vildagliptin intermediate |
| WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
| PE20151666A1 (es) | 2013-02-14 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep |
| WO2014174524A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Cadila Healthcare Limited | A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld) |
| EP3004053B1 (en) | 2013-05-30 | 2021-03-24 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities |
| CN103304502B (zh) * | 2013-06-02 | 2015-03-04 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| TW201513857A (zh) | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| IN2013MU02470A (hu) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
| PE20160991A1 (es) | 2013-07-25 | 2016-10-15 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica |
| CN105612172A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的环状多肽 |
| WO2015033357A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for the preparation of pyrrole derivatives |
| KR20160094956A (ko) | 2013-11-05 | 2016-08-10 | 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 | 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물 |
| CN103641761A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-19 | 沈阳化工大学 | 一种维格利汀的制备方法 |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| WO2015132359A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere |
| CN103992257B (zh) * | 2014-05-16 | 2016-03-30 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种维格列汀粗品的纯化方法 |
| CN105439873A (zh) * | 2014-08-20 | 2016-03-30 | 天津药物研究院 | 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法 |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| CN105884669B (zh) * | 2014-09-15 | 2020-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法 |
| CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
| CN104529857B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-03-30 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| BR112017014194A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-01-09 | Novartis Ag | conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada |
| AU2016229982B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-18 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| CN104761456B (zh) * | 2015-03-10 | 2020-04-10 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
| CN104817482B (zh) * | 2015-03-17 | 2017-05-10 | 宁波百思佳医药科技有限公司 | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 |
| MX2017016530A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1). |
| WO2017064635A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
| RU2628573C2 (ru) * | 2015-11-27 | 2017-08-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" | Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа |
| RU2706706C1 (ru) | 2015-12-28 | 2019-11-20 | Вокхардт Лимитед | Пероральная осмотическая фармацевтическая композиция вилдаглиптина |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| DE102016116130A1 (de) | 2016-08-30 | 2018-03-01 | Universität Bielefeld | Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile |
| WO2018050892A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Galenicum Health S.L. | Vildagliptin pharmaceutical compositions |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| JP6840853B2 (ja) | 2016-12-09 | 2021-03-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療 |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| GR1009406B (el) | 2017-10-03 | 2018-11-26 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| KR102622198B1 (ko) | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
| GR1009644B (el) | 2018-09-25 | 2019-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽 |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| EP3887363A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| JP7461735B2 (ja) * | 2019-12-02 | 2024-04-04 | 日本ジェネリック株式会社 | ビルダグリプチン含有錠剤 |
| CN113527167B (zh) * | 2020-04-14 | 2024-01-19 | 威智医药股份有限公司 | 一种维格列汀的生产方法 |
| WO2021234430A1 (en) | 2020-05-17 | 2021-11-25 | Lotus International Pte. Ltd. | Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same |
| WO2022003405A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
| WO2022029220A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| US20240174675A1 (en) * | 2021-01-21 | 2024-05-30 | The Scripps Research Institute | Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases |
| WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE158109C (hu) * | ||||
| DE296075C (hu) * | ||||
| FR2572399B1 (fr) * | 1984-10-31 | 1987-01-16 | Panmedica Sa | Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant |
| EP0419683A4 (en) * | 1989-04-13 | 1992-03-11 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| ES2099158T3 (es) * | 1990-04-14 | 1997-05-16 | New England Medical Center Inc | Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo. |
| CA2121369C (en) * | 1991-10-22 | 2003-04-29 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| PH31294A (en) * | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| WO1995011689A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Trustees Of Tufts College | Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells |
| CZ134296A3 (en) * | 1993-11-09 | 1996-12-11 | Merck & Co Inc | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
| IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2719049B1 (fr) * | 1994-04-22 | 1996-06-14 | Pasteur Institut | Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules. |
| US5543396A (en) * | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
| AU2790895A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-05 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6197587B1 (en) * | 1997-06-27 | 2001-03-06 | The Penn State Research Foundation | Methods and tissue culture media for inducing somatic embryogenesis, agrobacterium-medicated transformation and efficient regeneration of cacao plants |
| JP2002501889A (ja) * | 1998-02-02 | 2002-01-22 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬 |
| JP2003190202A (ja) * | 2001-12-28 | 2003-07-08 | Yoshinobu Sekizawa | 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着 |
| WO2003103550A2 (en) * | 2002-06-08 | 2003-12-18 | Ian Robert Thomson | Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition |
-
1999
- 1999-12-02 CO CO99075802A patent/CO5150173A1/es unknown
- 1999-12-07 AR ARP990106231A patent/AR023719A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-07 PE PE1999001213A patent/PE20001317A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 TW TW088121371A patent/TW509674B/zh active
- 1999-12-09 RU RU2001118826/04A patent/RU2251544C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 JP JP2000586689A patent/JP3681110B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 ID IDW00200101155A patent/ID28796A/id unknown
- 1999-12-09 DE DE122008000007C patent/DE122008000007I1/de active Pending
- 1999-12-09 ES ES99959396T patent/ES2251847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 CA CA002350609A patent/CA2350609C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 KR KR10-2001-7007227A patent/KR100509311B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-09 HU HU0104495A patent/HU226769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 BR BRPI9915985A patent/BRPI9915985B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 IL IL14309199A patent/IL143091A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-09 MY MYPI99005359A patent/MY123244A/en unknown
- 1999-12-09 NZ NZ511935A patent/NZ511935A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 DE DE69927844T patent/DE69927844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 PL PL348043A patent/PL199443B1/pl unknown
- 1999-12-09 CZ CZ20012028A patent/CZ299151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 CN CNB998142026A patent/CN1160330C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 SK SK789-2001A patent/SK286635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 DK DK99959396T patent/DK1137635T3/da active
- 1999-12-09 TR TR2001/01478T patent/TR200101478T2/xx unknown
- 1999-12-09 US US09/458,224 patent/US6166063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 DE DE122008000017C patent/DE122008000017I1/de active Pending
- 1999-12-09 KR KR1020057007771A patent/KR20050047561A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 AT AT99959396T patent/ATE307112T1/de active
- 1999-12-09 EP EP99959396A patent/EP1137635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 WO PCT/EP1999/009708 patent/WO2000034241A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-10 UY UY25843A patent/UY25843A1/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 IL IL143091A patent/IL143091A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-05 ZA ZA200104581A patent/ZA200104581B/en unknown
- 2001-06-08 NO NO20012853A patent/NO318741B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100662.5A patent/HK1040394B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-17 JP JP2005008992A patent/JP2005112864A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-18 CY CY20061100065T patent/CY1105355T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-16 LU LU91409C patent/LU91409I2/fr unknown
- 2008-01-17 NL NL300333C patent/NL300333I2/nl unknown
- 2008-01-23 FR FR08C0005C patent/FR08C0005I2/fr active Active
- 2008-01-25 NO NO2008001C patent/NO2008001I1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-01-25 CY CY200800002C patent/CY2008002I2/el unknown
- 2008-05-09 NO NO2008004C patent/NO2008004I1/no unknown
- 2008-05-09 LU LU91435C patent/LU91435I2/fr unknown
- 2008-05-12 CY CY2008011C patent/CY2008011I1/el unknown
- 2008-05-14 NL NL300345C patent/NL300345I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226769B1 (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0937040B1 (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| US6172081B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives | |
| IE52663B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids | |
| JP2002363157A (ja) | 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| MXPA01005817A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VILDAGLIPTIN AND METFORMIN COMBINATION; REG. NO/DATE: EU/1/07/425/001-018 20071114 Spc suppl protection certif: S0900018 Filing date: 20091013 Expiry date: 20191209 Free format text: PRODUCT NAME: VILDAGLIPTINE; REG. NO/DATE: EU/1/07/414/001-017 20070926 Spc suppl protection certif: S0900017 Filing date: 20091013 Expiry date: 20191209 Free format text: PRODUCT NAME: VILDAGLIPTIN, METFORMIN - EUCREAS ; NATIONAL REGISTRATION NUMBER AND DATE: EU/1/07/425/001-018 2007.11.14 Spc suppl protection certif: S0900018 Filing date: 20091013 Expiry date: 20191209 Free format text: PRODUCT NAME: VILDAGLIPTIN-GALVUS ; NATIONAL REGISTRATION NUMBER AND DATE: EU/1/07/414/001-017 2007.09.26 Spc suppl protection certif: S0900017 Filing date: 20091013 Expiry date: 20191209 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VILDAGLIPTINE; REG. NO/DATE: EU/1/07/414/001-017 20070926 Spc suppl protection certif: S0900017 Filing date: 20091013 Expiry date: 20191209 Extension date: 20220925 |