HU211611A9 - Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents
Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211611A9 HU211611A9 HU95P/P00392P HU9500392P HU211611A9 HU 211611 A9 HU211611 A9 HU 211611A9 HU 9500392 P HU9500392 P HU 9500392P HU 211611 A9 HU211611 A9 HU 211611A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- phe
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 142
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 12
- -1 pyrazolopyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 7
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 5
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 4
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LHHKQWQTBCTDQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1OC LHHKQWQTBCTDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypipecolic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1S XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N (2s)-3-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CCN[C@@H]1C(O)=O VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CN[C@H](C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JSQPGNJFQUOEPA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)CCl JSQPGNJFQUOEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-UHFFFAOYSA-N isoglutamine Chemical compound NC(=O)C(N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány új peptid-származékokra és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik.
Közelebbről a találmány olyan új peptid-származékokra és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik, amelyek farmakológiai aktivitással (amilyen a tachikinin antagonizmus, különösen a Panyag antagonizmus, neurokinin A antagonizmus, neurokinin B antagonizmus stb.) rendelkeznek, valamint ezek előállításaira, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ez utóbbiak gyógyszerként való alkalmazására.
A találmány egyik célja olyan új hasznos peptidszármazékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítása, amelyek farmakológiai aktivitással (amilyen a tachikinin antagonizmus, különösen a P-anyag antagonizmus, neurokinin A antagonizmus, neurokinin B antagonizmus stb.) rendelkeznek.
A találmány egy további célja olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként ilyen peptid-származékokat és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák.
A találmány egyik vonatkozása továbbá az említett peptid-származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása tachikinin antagonistaként, különösen P anyag antagonistaként, neurokinin A antagonistaként vagy neurokinin B angatonistaként. Az említett vegyületek és sóik ugyanis alkalmasak a tachikinin által közvetíteti betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amilyenek pl. egyes légúti megbetegedések, amilyen az asztma és a bornchitisz, nátha, köhögés, légúti lerakódás stb. szembetegségek, amilyen a kötőhártya-gyulladás, allergiás eredetű kötőhártya-gyulladás stb., bőrbetegégek, mint a kontakt dermetilisz, nem lokalizált dermatitisz, csalánkiütés és más ekcémás bőrgyulldás stb., gyulladásos betegségek, mint a reumás ízületi gyulladás, csontízületi gyulladás stb. fájdalom vagy fájások (pl. migrén, fejfájás, fogfájás, rákos eredetű fájdalmak, hátfájás stb.) és hasonlók, emberben vagy állatban.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-amino-, piridil-, pirrolil-, pirazolo-piridil-, ktnolil-csoport, vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben a vonal és a szaggatott vonal jele egyes vagy kettős kötést jelent,
X jelentése =HH- vagy =N- és Z jelentése =0, =S vagy =NH, amely csoportok megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazhatnak,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése megfelelő helyettesítő, a hidroxilcsoport kivételével,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazhat és
R5 jelentése aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, amely megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazhat, vagy piridil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy
R4 és R5 benzollal kondenzált rövidszénláncú alkilénlánccá kapcsolódik ősze,
R7 jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő helyettesítő,
A jelentése aminosav-csoport, a D-Trp kivételével, amely megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmaz és
Y jelentése kötés, rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkenilén-csopon.
A találmány szerint az új (I) általános képletű peptid-származékok az 1-13. eljárással állíthatók elő, amelyeket a reakcióvázlatokon mutatunk be. E képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R7, A ,X és Y jelentése az előbbiekben megadott.
R\jelentése védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport,
R-\ jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, R4a jelentése védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,
R4b jelentése hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, R6a jelentése adott esetben megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport,
R6bjelentése védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
R6C jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, R6d jelentése karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, amely megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazhat,
R6e jelentése amino-védőcsoport,
R9 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Aa jelentése tiocsoportot tartalmazó aminosav-csoport, Ab jelentése szulfinil- vagy szulfonil-csoportot tartalmazó aminosav-csoport,
Ac jelentése amino-, hidroxil- és/vagy karboxi-csoportot tartalmazó aminosav-csoport,
Ad jelentése védett amino-, védett hidroxil- és/vagy védett karboxi-csoportot tartalmazó aminosav-csoport,
Ae jelentése szulfonil-oxi-csoportot - megfelelő helyettesítővei - tartalmazó aminosav-csoport,
Af jelentése azidocsoportot tartalmazó aminosav-csoport,
Ag jelentése aminocsoportot tartalmazó aminosav-csoport,
Ab jelentése védett hidroxilcsoportot tartalmazó aminosav-csoport,
A, jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó aminosav-csoport,
L jelentése savmaradék és
Ma és Mb jelentése alkálifématom.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok közül egyesek újak és az előállítási példákban, illetőleg a példákban leírt eljárások szerint vagy szokásos módon állíthatók elő.
A jelen leírásban az aminosavakat, peptideket, védőcsoportokat, kondenzáltatószereket stb. a IUPACIUB (Commision on Biological Nomenclature) szerinti rövidítésekkel jelöljük, amelyek a szakterületen általánosan ismertek.
Ezenkívül,hacsak másként nem jelöljük, az ilyen rövidítéssel jelölt aminosavak és aminosav-maradékok Lkonfigurációjú vegyületeket és maradékokat jelentenek.
HU 211 611 A9
A kiindulási és a célvegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nem toxikus sók; ezek közé tartoznak a savaddíciós sók, így egy szerves savval képzett sók (pl. acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, tolul-szulfonát stb.), egy szervetlen savval képzett sók (pl. hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát, nitrát, foszfát stb.), vagy egy aminosavval (amilyen pl. az arginin, aszparaginsav, glutaminsav stb.) képezett sók, vagy a fémsók, így alkálifém-sók (pl. nátriumsó, káliumsó stb.) és alkáli földfém sók (pl. kalciumsó, magnézium stb.), ammóniumsók vagy egy szerves bázissal alkotott sók (pl. trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridin-só, pikolin-só, diciklohexil-amin-só, Ν,Ν’-dizenzil-etiIén-diamin só stb.
és hasonlók.
A találmánynak az előbbi és a következő leírásban a különböző meghatározásokra (amelyeket a találmány oltalni köre magában foglal) vonatkozó megfelelő példákat és hivatkozásokat részletesen a következőkben magyarázzuk meg.
A „rövidszénláncú” kifejezés, hacsak másként nem jelöljük, 1-6. előnyösen 1-4 szénatomot jelent.
A megfelelő „rövidszénláncú alkil” meghatározás egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozhat, amilyen a metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-. tere.butil-, pentil-, hexil-csoport és hasonlók, amelyek közül kitüntetett a metilcsoport.
A megfelelő „aril”-csoport és az „aril-amino”-csoportban szereplő arilcsoport fenil-, tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, naftil- stb. csoport lehet, ezek közül kitüntetett a 6-10 szénatomos arilcsoport és a leginkább kitüntetett a fenilcsoport.
A megfelelő „rövidszénláncú alkilén” csoport 1-6 szénatomot tartalmazhat. Ilyen lehet a metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-, metil-trimetilén-, hexametilén- stb. csoport, amelyek közül kitüntetett a metilén-. etilén- vagy trimetilén-csoport.
Egy megfelelő „rövidszénláncú alkenilén”-csoport 2-6 szénatomot tartalmazhat; ezek közé tartozik a vinilén-, propenilén- stb. csoport, amelyek közül kitüntetett a viníléncsoport.
Egy megfelelő „aminosav-csoport, a D-Trp kivételével” egy kétértékű, valamely aminosavból (a D-Trp kivételével) leszármaztatható csoportot jelent. Ilyen aminosavak pl. a következők: glicin (Gly), D- vagy L-alanin (Alá), beta-alanin (betaAla), D- vagy L-valin (Val), D- vagy L-leucin (Leu), D- vagy L-izoleucin (Ile), D- vagy L-szerin (Ser), D- vagy L-treonin (Thr), D- vagy L-cisztein (Cys), D- vagy L-metionin (Met), D- vagy L-fenil-alanin (Phe), L-triptofán (Trp), Dvagy L-tirozin (Tyr), D- vagy L-prolin (Pro), D- vagy L-didehidroprolin (deltaPro) - pl. a 3,4-didehidroproIin [delta(3,4)Pro]-, D- vagy L-hidroxi-prolin [Pro(OH)] pl. a 3-hidroxi-prolin [Pro(30H)] és a 4-hidroxi-prolin [Pro(40H)]-, a D- vagy L-azetidin-2-karbonsav (Azt), D- vagy L-tioprolin (Trp)-. D- vagy L-amino-prolin [Pro(NH2)] pl. a 3-amino-prolin [Pro(3NH2)j és a 4amino-prolin [Pro(NH2)]-, D- vagy L-glutaminsav (Glu), D- vagy L-2-amino-izovajsav (Aib), D- vagy
L-piroglutaminsav (pGlu), D- vagy L-aszparaginsav (Asp), D- vagy L-glutamin (Gin), D- vagy L-aszparagin (Asn), D- vagy L-lizin (Lys), D- vagy L-arginin (Arg), D- vagy L-hisztidin (His), D- vagy L-ornitin (Orn), D- vagy L-hidroxi-piperidin-karbonsav (pl. 5hidroxi-piperidin-2-karbonsav), D- vagy L-merkaptoprolin [Pro(SH)]- így 3-merkapto-prolin [Pro(3SH)j és 4-merkapto-prolin [Pro(4SH)], amelyek oldalláncában az amino-, hidroxil-, tio- vagy karboxi-csoportok megfelelő helyettesítőkkel lehetnek helyettesítve. A megfelelő helyettesítők közé tartozhatnak a következők:
acilcsoport, így karbamoil-, rövidszénláncú alkanoil (pl. formil-, acetil- stb.) -csoport, trihalogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport (pl. 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- stb.), ar-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil- stb), rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport (pl. mezil-, etil-szulfonil- stb.), rövidszénláncú alkoxalil-csoport (pl. metoxi-alil-, etoxi-alil- stb.), aril-szulfonil-csoport (pl. fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil- stb), haloar-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport (pl. o-klór-benziloxi-karbonil- stb.), karboxi-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoport (pl. karboxi-acetil-, karboxi-propionil- stb.), glicil-, beta-alanil-, N-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-glicil-csoport (pl. N-terc-butoxi-karbonil-glicilstb), és N-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-beta-alanilcsoport (pl. N-terc.butoxi-karbonil-beta-alanil- stb.),
N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénlá ncú)-alkanoil-csoport (pl. Ν,Ν-dimetil-amino-acetil-, Ν,Ν-dietil-amino-acetil-, N,N-dimetil-amino-propionil-, Ν,Ν-dietil-amino-propionil- stb.), karboxialil-, morfolino-karbonil-, amino-(rövidszénláncú)-alkanoil- (pl. amino-acetil-, amino-propionil- stb.) -csoport,
N-ar-(rövidszénláncú)-alkoxi-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoport (pl. N-beniloxi-karbonil-amino-acetil- stb.), treonil-, N-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-treonil-csoport (pl. N-terc.botoxi-karboniltreonil- stb.), N-(rövidszénláncú)-alkanoil-treonil-csoport (pl. N-acetil-treonil- stb.), N-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-N-(rövidszénlán cú)-alkoxi-karbonil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoilcsoport (pl. N-terc.butoxi-karbonil-metil-N-terc. butoxi-karbonil-amino-acetil- stb), alfa-glutamin-, N-aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-O-aril-(rövidszénláncú)-alkil-alfa-glutamil-csoport (pl. n-beniloxi-karbonil-O-benzil-alfa-glutamil- stb.), gamma-glutamil-, N-ar-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-0-ar-(rövidszénláncú)-alkil-gamma-glutamil-csoport (pl. N-benziloxi-karbonil-O-benzil-gamma-glutamil- stb.), rövidszénláncú alkil- (pl. metil-, etil-, terc.butilstb), karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. karboxi-metil- stb.), morfolino-, glicin-amido-, treonin-amido-, N’-glutamin-N-(rövidszénláncú)-alki1-amido-csoport (pl. N’-glutamin-N-terc.butil-amido- stb.).
HU 211 611 A9 di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport (pl. dimetil-amino- stb.), ar-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. benzil-, fenetil- stb.), trihalo-(rövidszénláncú)-alkilcsoport (pl. 2,2,2-triklór-etil-csoport stb.), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, terc.butoxi-karbonil-metil-csoport stb.), vagy a szakterületen használt szokásos védőcsoportok. Abban az esetben, ha az ilyen aminosavak tiocsoportot tartalmaznak, a szulfoxid vagy szulfon is számításba vehető.
A megfelelő „karboxi-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport jelenthet karboxi-metil-, karboxi-etil-, karbocipropil- stb. csoportot.
A megfelelő „védett karboxi-(rövidszénláncú)-a]kil”csoport olyan előbbi karboxi-(rövdiszénláncú)-alkil-csoportot jelent, amelyben a karboxicsoport egy szokásos védőcsoporttal védett; ilyen pl. egy észterezett karttoxicsoport. Az észter-csoportra kitüntetett példa egy rövidszénláncú alkil-észter (pl. metil-észter, etil-észter, propilészter, tere.butil-észter stb.) és hasonlók.
A megfelelő „karbomil-(rövidszénláncú)-alkil”csoport, amely „megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazhat”, pl. a következők valamelyike lehet:
karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. karbamoil-metil-, karbamoil-etil-, karbamoil-propil- stb ), megfelelő helyettesítö(ke)t tartalmazó karbamoil(rövídszénláncú alkil-csoport, pl. rövidszénláncú alkilkarbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. metilkarbamoil-metil-, etil-karbamoil-metil- stb.) amino(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoport (pl. aminometil-karbamoil-metil-, amino-etil-karbamoil-metilstb.), rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. dimetil-amino-metil-karbamoil-metil-, dimetil-amino-etilkarbamoil-melil- stb.) és hasonlók.
A megfelelő „adott esetben helyettesítő(ke)t tartalmazó rövidszénláncú alkif’-csoport lehet egy szokásos csoport, amelyet a szakterületen alkalmaznak, pl. egy rövidszénláncú alkil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-, védett karobix-(rövidszénláncú)-alkil-, karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, amely - az előbbiekben bemutatott - helyettesítő(ke)t tartalmazhat, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etil- stb.), hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. hidroxi-metil-, hidroxi-etil- stb.), védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, így acil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. trifluor-metil- stb.) és hasonlók.
Egy megfelelő „tiocsoportot tartalmazó aminosavmaradék” egy tiocsoportot tartalmazó aminosavból leszármaztatható kétvegyértékű csoportot jelent; ilyen pl. a Tpr, Met stb.
Egy megfelelő „szulfinil- vagy szulfonil-csoportot tartalmazó aminosav-maradék” egy szulfinil- vagy szulfonil-csoportot tartalmazó aminosavból leszármaztatható kétértékű csoport, amilyen pl. a Tpr(O)-. Met(O)-, Tpr(O2)-, Met(O2)- stb.
Egy megfelelő „egyamino-, hidroxil- és/vagy karboxi-csoportot tartalmazó aminosav-maradék” pl. egy aminosav kétértékű maradéka lehet. Ilyen aminosav pl. a Pro(4OH), Ser. Thr, Tyr stb.
Egy megfelelő „védett amino-, védett hidroxilés/vagy védett karboxi-csoportot tartalmazó aminosavmaradék” az előbbiekben említett csoportok valamelyikét jelenti, amelyben az amino-, hidroxil- és/vagy karboxi-csoport egy szokásos, a szakterületen használt csoporttal védett. Ilyen csoportok pl. a következők: karbamoil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil- (pl. mezil-, etil- szulfonil- stb.), aril-szulfonil- (pl. fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil- stb.), rövidszénláncú alkoxi-karbonil(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. metoxi-karbonilmetil-, etoxi-karbonil-metil- stb.) és hasonlók.
Egy megfelelő „alkalmas helyettesítőt tartalmazó szulfonil-oxi-csoportot hordozó aminosav-maradék” egy megfelelő helyettesítővel rendelkező szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó amino-savból leszármaztatható kétértékű csoportot jelent, amelyben a „megfelelő helyettesítőt hordozó szulfonil-oxi-csoport” a következők valamelyike lehet: rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport (pl. metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi- stb.), halo-(rövidszénláncú)-alkil-szulfonil-oxi-csoport (pl. trifluor-metilszulfonil-oxi- stb.), aril-szulfonil-oxi-csoport (pl. fenilszulfonil-oxt-, tolil-szulfonil-oxi- stb.) és hasonlók.
Egy megfelelő „azidocsoportot tartalmazó aminosav-maradék” egy aminosav kétértékű maradéka lehet, amilyen pl. a Pro(4N3) stb.
Egy megfelelő „aminocsoportot tartalmazó aminosav-csoport egy kétvegyértékű aminosav-maradékot jelenthet, amilyen a Pro(4NH2) és hasonlók.
Egy megfelelően „védett hidroxilcsoportot tartlmazó aminosav-maradék” valamelyik, az előbbiekben említett csoportot jelenti, amelyben a hidroxilcsoport egy, az előbbiekben szereplő szokásos csoporttal védett.
Egy megfelelő „alkálifém” nátriumot, káliumot stb jelenthet.
Egy „savmaradék jelenthet halogénatomot (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot), acil-oxi-csoporiot (pl. tozil-oxi-, mezil-oxi- stb.) és hasonlókat.
Megfelelő „adott esetben alkalmas helyettesilő(ke)t tartalmazó aril-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport egy szokásos, az aminosav- és peptid-kémia területén alkalmazott csoportot jelent, amilyen pl. egy áril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. tritil-, benzhidril-, benzil-, fenetil- stb.), helyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkilcsoport (pl. ο-fluor-benzil-, m-fluor-benzil-, o-trifluormetil-benzil- stb.) és hasonlók.
Megfelelő „piridil-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet pl. a 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridilmetil-csoport stb.
Megfelelő —N(R4)(R5) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 benzollal kodenzált alkiléncsoport kialakulása mellett összekapcsolódik, lehet pl. egy 1indolil-, 2-zioindolinil-, 1,2,3,4-telrahidrokinolin-l-il-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport stb.
Megfelelő „hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet pl. a hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propilcsoport stb.
Egy megfelelő „védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil’’-csoport egy olyan, az előbbiekben említett hidro4
HU 211 611 A9 xi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport lehet, amelyben a hidroxilcsoport egy szokásos védócsoporttal, pl. acilcsoporttal (pl. acetil- stb.) lehet ellátva. Ilyen pl. az acetil-oxi-etil-csoport stb.
Egy megfelelő „amino-védőcsoport” az aminosav és peptid-kémia területén alkalmazott szokásos védőcsoport lehet, tehát ide sorolhatók pl. a következők:
acil-, pl. rövidszénláncú alkanoil-csoport (pl. formil-, acetil-, pripionil-, butiril-, izobutiril-, valeril, izovaleril-, pivaloil-, hexánod- stb.), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc.butoxikarbonil- stb.), rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoport (pl. metán-szulfonil-, etán-szulfonil- stb.) és hasonlók.
Egy megfelelő „rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó aminosav-csoport” egy kétértékű, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó aminosav-maradékot jelent, amelyben a rövidszénláncú alkil-tiocsoport pl. metil-tio-, etil-tio stb. csoportot jelenthet.
Egy megfelelő „karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi”csoport pl. karboxi-metil-, karboxi-etoxi-, karboxi-propoxi-csoport stb. lehet.
Egy megfelelő „védett karboxi-(rövidszénláncú)alkoxi’’-csoport az előbbiekben említett karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportok valamelyikét jelenti, amelyben a karboxicsoport egy szokásos védőcsoporttal védett, ilyen pl. egy észterezett karboxicsoport. Az észtercsoportokra kitünteteti példák lehetnek a rövidszénláncú alkil-észterek (pl. a metil-észter, etil-észter, propil-észter, terc.butil-észter stb.) és hasonlók.
Az R1 csoport megfelelő helyettesítője egy szokásos. az aminosav- és peptid-kémia területén használt csoport lehet, amilyen pl. egy megfelelő helyettesitőiket tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, egy amino-védőcsoport (az előbbiek szerint), hidroxilcsopori, halogénatom (pl. fluor, klór- stb.), rövidszénláncú alkoxi-csoport (pl. metoxi-, butoxi- stb.), N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport (pl. dimetil-amino stb.). rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-, tere.butoxi-karbonil- stb.) és hasonlók.
R3 és R7 megfelelő helyettesítője egy szokásos, az aminisav- és peptid-kémia területén alkalmazott csoport lehet, pl. egy - adott esetben az előbiiekben említett megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazó-rövidszénláncú alkilcsoport, karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport (az előbbiek szerint), halogénatom (pl. fluor-, klór- stb.), rövidszénláncú alkoxi-csoport (pl. metoxi-, butoxi- stb.), nitro-, amino-, védett amino-csoport (amelyben az amino-védőcsoport meghatározása az előbbieknek felel meg) stb.
R', R2, R3, R4, R3, R7, A és Y kitüntetett kiviteli alakjai konkréten a következők.
R1 jelentése aril-csoport, így fenil- és naftilcsoport, amely egy vagy több, előnyösen 1-3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz (pl. fenil-, difluor-fenil-, dimetoxi-fenil- stb.), továbbá benzofuril-, piridil-csoport vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil- stb.),
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil- stb.),
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely egy vagy több - előnyösen 1-3 - halogénatomot tartalmaz (pl. metil-, trifluor-metil-csoport stb ), amino-, acil-amino-csoport (pl. rövidszénláncú alkán-szulfonil-amino-, így metán-szulfonil-amino- stb. csoport), karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport (pl. metoxi-karbonil- stb. csoport), észterezett karboxi(rövidszénláncú)-alkil-csoport, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport (pl. etoxi-karbonil-metioxi- stb.), halogénatom (pl. fluor-, klór- stb.), rövidszénláncú alkoxi-csoport (pl. metoxi- stb.) vagy nitrocsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metilstb.),
R3 jelentése aril-(rövidszénláncú)-alkil-, így mono-, di- vagy trifenil-(rövidszénláncú)-alkil-, előnyösen fenil-(rövidszénláncú)-alkil- (pl. benzil- stb.) -csoport.
R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil- stb.) vagy halogénatom (pl. klórstb.),
A jelentése egy aminosavból - a D-Trp kivételével leszármaztatható kétértékű csoport, amely megfelelő helyettesitő(ke)t tartalmazhat (ilyen pl. a 4-hidroxi-prolin stb. vagy a didehidro-prolin, pl. 3.4-didehidroprolin stb.) és
Y jelentése kötés, egy rövidszénláncú alkiléncsoport (pl. etilén- stb.) vagy egy rövidszénláncú alkeniléncsoport (pl. vinilén- stb.).
R1, R2, R3, R4, R5, R7, A és Y kitüntetett kiviteli alakjai tehát a következők:
R1 jelentése arilcsoport, amely egy vagy több, előnyösen 1-3 halogénatomot tartalmazhat (pl. fenil-. difluor-fenil- stb. csoport) vagy benzofurilcsoport vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil- stb.),
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése halogénatomot adott esetben tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil-, trifluor-mctil- stb.), amino-, rövidszénláncú alkán-szulfonilamino (pl. metén-szulfonil-amino stb.) -csoport. karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi- (pl. karboxi-metoxi- stb.) -csoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport (pl. etoxi-karbonilmetoxi- stb.), halogénatom (pl. fluor- stb.), rövidszénláncú alkoxicsoport (pl. metoix- stb.) vagy nitrocsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metilstb.),
R3 jelentése aril-)rövidszénláncú)-alkil-, így mono-, di- vagy trifenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport (pl. benzil- stb.),
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport (pl. metil- stb.),
A jelentése egy aminosavból - a D-Trp kivételével leszármaztatható kétértékű csoport, amely megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmaz, amilyen a hidroxi5
HU 211 611 A9 prolin (pl. 4-hidroxi-prolin stb.), didehidroprolin (pl. 3,4-didehidroprolin stb.) és
Y jelentése kötés vagy rövidszénláncú alkenilén (pl. vinilén- stb.) -csoport.
Az (I) általános képletű célvegyületek előállítására irányuló eljárásokat részletesen a következőkben írjuk le.
1. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy az amino-csoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxicsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeknek az aminocsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartozhatnak az imino- vagy a tauto.er enamin-típusú Schiff-bázisok (ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy karbonilvegyülettel, pl. aldehiddel, ketonnal stb. reagáltatjuk), szilil-származékok fezeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet egy szilil-származékkal, pl. bisz(trimetil-szilil)acetamiddal, monoítrimetilszilil)acetamiddal, bisz(trímetil-szilil)karbamiddal stb. reagáltatjuk], egy olyan származék, amelyet a (II) általános képletű vegyülettel és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciójával állítunk elő stb.
A (II) általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik megfelelő sóiként azokra hivatkozhatunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertettünk,
A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxicsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartozhat egy savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter stb. a reakcióképes származékok megfelelő képviselői lehetnek a következők:
savklorid. savazid, vegyes savanhidrid a következő savak valamelyikével:
- helyettesített foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav. difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav stb ),
- dialkil-foszforossav,
- kénsav, tiokénsav, kénsav, szulfonsav (pl. metánszulfonsav stb.),
- alifás karbonsav (pl. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, piválsav, pentánsav, izopentánsav. 2-etilvajsav, triklór-ecetsav stb.) vagy
- egy aromás karbonsav (pl. benzoesav stb.), szimmetrikus savanhidrid, altivált amid (imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal) vagy egy aktivált észter (pl. cianometil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-iminometil-[(CH3)2N+-]-észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranilészter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-lioészter stb.) vagy egy N-hidroxi-származékkal (pl. N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, Nhidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimeddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal stb.) képzett észterek és hasonlók. Ezek a reakcióképes származékok adott esetben az alkalmazni kívánt (ΙΠ) általános képletű vegyület minősége alapján választhatók ki.
A (III) általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik megfelelő sói a következők lehetnek:
- bázisos sók, pl. egy alkálifémsó (pl. nátriumsó, káliumsó stb.), alkáli földfém só (pl. kalciumsó, magnéziumsó stb.), ammóniumsó, egy szerves bázissal képzett só (pl. trimetil-amin-só, trietil-aminsó, piridinsó, pikolinsó, diciklohexil-amin-só, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-só stb. (és hasonlók) és savaddíciós sók, amelyeket az (i) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírtunk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezek a szokásos oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
Ebben a reakcióban ha (III) általános képletű vegyülettel szabad sav vagy só alakban alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében hajtjuk végre, amilyenek pl. a következők:
N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-harbodiimid, N-N’-dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid, N,N'-karbonil-bisz(2-metil-imidazol). pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxiklorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, difenilfoszforil-azid, tionil-klorid, oxalil-klorid, halogén-hangyasav-rövidszénláncú alkil-észter (pl. klórhangyasavetil-észter, klórhangyasav-izopropil-észter stb.), trifcnilfoszin, 2-etil-7-hidroxi-benizoxazólium-só, 2-etil-5(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só, benzotnazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát, l-(p-klór-szulfonil-oxi)-6-klór-lH-benzotirazol, az ún. Vilsmeier-reagens (amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Ν-dimetil-fomnamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klórhangyasav-triklór-metil-észterrel, foszforoxikloriddal stb., reagáltatunk (és hasonlók).
A reakciót végezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is, amilyen egy alkálifém-hidrogénkarbonát, tril(rövidszénláncú)-alkil-amin, piridin, N(rövidszénláncú)-alkil-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-benzil-amin és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
2. eljárás
Az (I-b) általános képletű célvegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-a) általános képletű
HU 211 611 A9 vegyületeket vagy sóikat a IV általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A jelen reakciót általában valamely bázsi jelenlétében, így például alkil-lítium (pl.: n-butil-lítium stb). alkálifém-hidrid (pl.: nátrium-hidrid, kálium-hidrid stb.) tri-(rövidszénláncú)-alkil-amin (pl.: trimetil-amin, trietil-amin stb.), piridin vagy annak származékai (pl.: pikolin, lutidin, 4-dimetil-amino-piridin stb.) vagy ehhez hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A jelen reakciót általában valamely oldószer jelenlétében, mint például dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, benzol, tetrahidrofurán vagy valamely egyéb olyan oldószerjelenlétében hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót.
Amennyiben szükséges a reakcióban fázistranszfer katalizátort (pl.: cetil trimelil-ammőnium-kloridot stb.) alkalmazhatunk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti reakció körébe tartozik, így az oltalmi kör részét képezi az az eset is, amikor az A csoport hidroxil csoportja is reakcióba lép a reakció vagy a találmány szerinti eljárás utólagos kezelési lépése során.
3. eljárás
Az (I-d) általános képletű cél vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-c) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxi-védőcsoport eltávolítására.
A találmány szerinti eliminációs reakció keretében minden szokásos módszer alkalmazható, amelyet a karboxiesoport védőcsoportjának eltávolítására irányuló eliminációs reakciókban felhasználnak; ilyen pl. a hidrolízis, redukció, elimináció Lewis-sav alkalmazásával stb. Ha a karboxi-védőcsoport észtercsoport, ez hidrolízissel vagy Lewis-sav alkalmazásával végzett eliminációs reakcióval távolítható el. A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy egy sav alkalmazásával végezzük.
A megfelelő bázisok közé tartoznak pl. a következők:
- szervetlen bázisok, így alkálifém-hidroxidok (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.), alkáli földfém hidroxid (pl. kalcium-hidroxid, magnéziumhidroxid stb.), alkálifém-karbonát (pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), alkáli földfém karbonát (pl. kalcium-karbonát, magnézim-karbonát stb.), alkálifém-hidrogénkarbonát (pl. nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), alkálifém-acetát (pl. nátrium-acetát, kálium-acetát stb.), alkáli földfém foszfát (pl. kalcium-foszfát, magnézium-foszfát stb.), alkálifém-hidrogénfoszfát (pl. dinátrium-hidrogénfoszfát, dikáiium-hidrogénfoszfát stb.), és hasonlók, vagy
- szerves bázisok, így egy trialkil-amin (pl. trimetilamin, trietil-amin stb.), pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-on, l,4-diazabiciklo(2.2.2)oktán, 1,5-diazabiciklo(5.4.0)undec-5-én stb.
Bázis alkalmazása esetén a hidrolízist gyakran vízben, egy hidrofil szerves oldószerében vagy ilyenek elegyében végezzük.
A megfelelő savak közé tartoznak a szerves savak (pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav stb.) és a szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb.).
A találmány szerinti hidrolízist rendszerint szerves oldószerben, vízben vagy oldószerelegyben végezzük.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és ezt annak függvényében választhatjuk meg, hogy milyen típusú a karboxi-védőcsoport és milyen eliminációs módszert alkalmazunk.
Lewis-sav alkalmazása esetén a reakciót úgy végezzük, hogy az (I-c) általános képletű vegyületet vagy sóját egy Lewis-savval reagáltatjuk, amilyen pl. a következő vegyületek valamelyike:
- bór-trihalogenid (pl. bór-triklorid, bór-trifluorid stb.),
- titánium-tetrahalogenid (pl. titánium-tetraklorid, titánium-tetrabromid stb.),
- ón-tetrahalogenid (pl. ón-tetraklorid, ón-tetrabromid stb.),
- alumínium-halogenid (pl. alumínium-klorid, alumínium-bromid stb.),
- trihalogenid-ecetsav (pl. triklór-ecetsav, uifluorecetsav stb.) vagy hasonló vegyület.
Ezt az eliminációs reakciót előnyösen egy kationt megkötő szer jelenlétében (amilyen pl. az anizol, fenol stb.) és rendszerint oldószerben végezzük, amilyen egy nitro-alkán (pl. nitro-metán, nitro-etán stb.), alkilén-halogenid (pl. metilén-klorid, etilén-klorid stb.), dietiléter, szén-diszulfid vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezeknek az oldószereknek az elegyei is alkalmazhatók.
A reduktív eliminációt előnyösen olyan védőcsoportok eltávolítására alkalmazhatjuk, amilyen a halogén-(rövidszénláncú)-alkil-, pl. 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil- stb. -észter, egy aril-(rövidszénláncú)-alkil(pl. benzil- stb.) -észter stb.
Az eliminációs reakcióhoz alkalmazható redukciós módszer szerint pl. végezhetjük a redukciót egy fém (pl. cink, cink-amalgán stb.) vagy egy króm-vegyülel (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. ecetsav, propionsav, sósav stb.) keverékének alkalmazásával. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy szokásos katalitikus redukciót végzünk, egy szokásos fém-katalizátor (pl. palládium/szén, Raney-nikkel stb.) jelenlétében.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és azt rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel hajtjuk végre.
A találmány szerinti eliminációs reakció körébe tartozik,így az oltalmi kör részét képezi az az eset is, amikor az A csoport amino-, hidroxi-védőcsoportját a reakció során vagy a találmány szerinti eljárás utólagos kezelési lépése keretében távolítjuk el.
4. eljárás
Az (I-e) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-d) általános képletű vegyüle7
HU 211 611 A9 tét, ennek a karboxi-csoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját amidáljuk.
A találmány szerinti amidálási reakcióban amidálószerként pl. a következők valamelyikét alkalmazhatjuk:
- megfelelő helyettesítő(ke)t, pl. rövidszénláncú alkilcsoporto(ka)t (így metil-, etil- stb. csoportot) tartalmazó amin,
- amino-(rövidszénláncú)-alkil-amin (pl. amino-metil-, amino-etil- stb. amin),
- rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkilamin (pl. dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etilstb. -amin) és hasonlók.
Az (I-d) általános képletű vegyület karboxi-csoportján képezett megfelelő reakcióképes származékaként az 1. eljárásban szereplő (ΠΙ) általános képletű vegyülettel kapcsolatban említett vegyületekre hivatkozunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények (pl. a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közűitekre hivatkozunk.
5. eljárás
Az (I-g) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-fj általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk.
A reakcióban alkalmazható oxidálószerek közé tartoznak pl. a következők:
- szervetlen persavak vagy sóik (pl. perjódsav, perkénsav vagy ezek nátrium- vagy káliumsói stb.),
- szerves persavak vagy sóik (pl. perbenzoesav, mklór-perbenzoesav, perhangyasav, perecetsav, klórperecetsav, trifluor-perecetsav vagy ezek nátriumvagy káliumsója stb.),
- ózon, hidrogén-peroxid, karbamid-hidrogénperoxid,
- N-halogén-szukcinimid (pl. N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid stb ),
- hidroklorit-származékok (pl. terc.butil-hidroklorit stb.),
- permanganát (pl. kálium-permanganát stb.) vagy bármely szokásos oxidálószer, amely egy szulfinilcsoportot szulfonilcsoporttá képes oxidálni.
A találmány szerinti reakció végrehajtható olyan vegyületek jelenlétében is, amelyek az elemek periódusos rendszere Vb vagy VIb csoportjába tartozó fémet tartalmaznak. Ilyen pl. a wolfrámsav, molibdénsav, vanádiumsav stb. vagy ezek alkáli- vagy alkáli földfém sója.
Ezt az oxidációs reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, ecetsav, kloroform, metilén-klorid, aceton- metanol, etanol vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a hűtéstől a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten végezzük.
6. eljárás
Az (I-i) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-h) általános képletű vegyületet vagy az amino-, hidroxil- és/vagy karboxicsoporton képzett reakcióképes származékát, ill. sóját olyan reakciónak vetjük alá, amelynek során amino-, hidroxi- és/vagy karboxi-védőcsoportot viszünk be.
A reakciót lényegében ugyanolyan körülmények között hatjuk végre, mint az 1, eljárást, ezért a reakció végrehajtásának módja és a reakciókörülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) az 1 eljárással kapcsolatban kifejtettekre hivatkoznk.
A reakció körébe tartozik az az eset is, amikor az R1 aminocsoportot a reakció alatt vagy a találmány szerinti eljárás utólagos kezelési lépésében reagáltatjuk.
7-(i) eljárás
A (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-j) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a dimetil-szulfoxid, vagy bármely más olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és azt rendszerint a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
7-(ii) eljárás
Ai (I-k) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hidrogénezzük. Ezt a reakciót rendszerint trifenil-foszfin, palládium/szén vagy hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.) vagy bármely más olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
8. eljárás
Ai (I-h) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-i) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eliminációs reakciónak tesszük ki, az amino-, hidroxil- és/vagy a karboxi-védőcsoport eltávolítására.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint a 3. eljárást, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakció körülményei (pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 3. eljárással kapcsolatben kifejtettekre hivatkozunk.
Ez az eliminációs reakció magában foglalja azt az esetet is, amikor az R1 karboxi-védőcsoportját a reakció közben távolítjuk el, vagy pedig az eljárást követő utólagos kezelési lépésben.
9. eljárás
Az (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-k) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
HU 211 611 A9
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen pl. az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
10. eljárás
Az (1-a) általános képletű célvegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő,hogy az (I-m) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eliminációs reakciónak vetjük alá az amino-védőcsoport eltávolítására.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 3. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények (pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb). tekintetében a 3. eljárással kapcsolatban mondottakra kell utalnunk.
11. eljárás
Az (I-o) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-n) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eliminációs reakciónak vetjük alá a hidroxi-védőcsoport eltávolítására.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint a 3. eljárást, ezért a reakció végrehajtásának módja és a reakciókörülmények (pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakciőhőmérséklet stb.) tekintetében a 3. eljárással kifejtettekre utalunk.
12. eljárás
Az (I-q) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-p) általános képletű vegyületet vagy sóját eliminációs reakciónak tesszük ki a karboxi-védőcsoport eltávolítására.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 3. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakicókörülmények (pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 3. eljárással kapcsolatban kifejtettekre utalunk.
13. eljárás
Az (I-s) általános képletű célvegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I-r) általános képletű vegyületeket vagy sóikat redukciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 3. eljárást, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakciókörülmények (pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. (tekintetében a 3. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
Az előbbi eljárásokkal előállított vegyületek a szokásos módszerekkel különíthetők el és tisztíthatók, amilyen a porlasztás, átkristályosítás, oszlopkromatográfia, reprecipitálás stb.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek és a többi vegyület egy vagy több sztereoizomert képviselhet, aszimmetrikus szénatomok jelenléte következtében és valamennyi ilyen izomer és ezek keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (1) általános képletű célvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik különböző farmakológiai aktivitásokat mutatnak, amilyen pl. a tachikinin-antagonizmus, különösen a P anyag antagoizmus, a neurokinin A antagonizmus vagy a neurokinin B antagonizmus, és ezért hasznosak a tachikinin által közvetített betegségek kezelésében vagy megelőzésében, amilyenek pl. a következők:
- légúti megbetegedések, így asztma, légcsőhurut, nátha, köhögés, váladékképződés stb.,
- szembetegségek, pl. a kötőhártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás stb.,
- bőrbetegségek, mint kontakt bőrgyulladás, szőrt bőrgyulladás, csalánkiütés és más ekcémás bőrgyulladások és az ilyen jellegű bőrgyulladások,
- gyulladásos megbetegedések, így reumás ízületi gyulladás, csonthártyagyulladás stb.,
- fájdalmak vagy fájások (pl. migrén, fejfájás, fogfájás, rákos megbetegedések esetében fellépő fájdalom, hátfájás stb.) és hasonlók.
Várható továbbá, hogy az (I) általános képletű célvegyület felhasználható még a következő betegségek kezelésére vagy megelőzésére is:
- szembetegségek, így glaukóma, uveagyulladás stb.,
- gyomor-bélrendszeri betegségek, így fekély, fekélyes bélgyulladás, „irritálható bélrendszer” tünetegyüttes, élelmiszer-allergia stb.,
- gyulladásos betegségek, így vesegyulladás stb.,
- keringési betegségek, így magas vérnyomás, angina pectoris, szívelégtelenség, trombózis stb.,
- epilepszia, paralfzis (görcsös),
- gyakori vizelés, elmebetegség, Alzheimer-kór, skizofrénia,
- Huntington-f. chorea,
- rákbetegségekkel kapcsolatos túnetegyüttes stb., valamint
- immunszupresszív szer.
Terápiás célokra az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek aktív komponensként egy ilyen vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverve, amilnyenek az orális, parenterális vagy külső alkalmazásra szánt megfelelő szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony segédanyagok. A gyógyszerkészítmények kapszuláa, tabletta, drazsé, granulátum, oldat,szuszpenziő, emulzió stb. alakúak lehetnek. Kívánt esetben ezek a készítmények segédanyagként stabilizálószerkel, nedvesítő vagy emulgeáló szerket, puffereket és más, általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa változik ugyan a beteg kora és állapota függvényében, asztma és hasonló betegségek kezelésére hatásos lehet egy átlagos napi egyszeri kb. 0,1 mg; I mg; 10 mg; 100 mg; 250 mg; 500 mg és 1000 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazó dózis. Általában naponta kb. 0,1
HU 211 611 A9 mg/testtömeg-kg és kb. 1000 mg/testtömeg-kg közötti mennyiségek vihetők be.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek felhasználhatóságának szemléltetésére a következőkben bemutatjuk néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyület farmakológiai vizsgálati adatait.
Vizsgálandó vegyület:
(c) képletű vegyület (1) ’H-P anyag receptorhoz való kötődés
Vizsgálati módszer:
(a) Nyers tüdőmembrán preparátum
A Hartly-törzshöz tartozó hím tengerimalacokat dekapitálunk. A légcsövet és a tüdőt eltávolítjuk és Polytoron (Kinematica) alkalmazásával pufferban (0,25 M szcharóz, 50 mm trisz-HCl, pH 7,5; mM EDTA) homogenizáljuk. A homogenizátumot centrifugáljuk (lOOOxg, 10 perc), szövetcsomók eltávolítására és a felülúszót centrifugáljuk (14 OOOxg, 20 perc); így pelleteket kapunk. A pelleteket pufferben (5 mM triszHCl, pH 7,5) reszuszpendáljuk, teflon homogenizátorban homogenizáljuk és centrifugáljuk (14 0000 xg, 20 perc). Pelletéket kapunk: ezeket nevezzük „nyers membrán frakcióknak”. A kapott pelleteket felhasználásig -70 “C-on tároljuk.
(b) -H-P anyag kötődése a membrán preparátumhoz
Nyers fagyasztott membrán frakciókat felolvasztunk és 1. közegben reszuszpendálunk,amelynek összetétele: 50 mm trisz-HCl, pH 7.5; 5 mM MnCl2. 0,02% BSA, 2 pg/ml kimosztatin, 4 pg/ml leupeptin, 40 pg/ml bacitracin. 1 nM 3H-P anyagot 100 μ membrán preparátummal 1. közegben 4 'C-on 30 percen át inkubálunk, 500 μ] végtérfogatban. Az inkubálási periódus végén a reakcióelegyet gyorsan, szívatás mellett átszűrjük Whatman GFZB üvegszűrőn, amelyet használat előtt 3 órán át 0,1 %-os polietilénimin oldattal előkezeltünk. A szűrőket ezutn négyszer mossuk 5 ml 50 m pH 7,5 trisz-HCl pufferrel. A radioaktivitást 5 ml Aquazol-2-ben határozzuk meg, Packard szcintillációs számlálóval (Packard TRICARB 4530).
Vizsgálati eredmények:
Vizsgálandó vegyület (01 pg/ml) Gátlás (%) (c) 96
A következő példákat a találmány részletes szemléltetése céljából mutatjuk be.
Ezekben a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk, a IUPAC-TUB által elfogadott rövidítéseken kívül:
ac acetil
Aib 2-amino-izovajsav
Azt azetidin-2-karbonsav
Boc terc.butoxi-karbonil
BSA bisz(trimetil-szilil)-acetamid
Bu' tere .butil
Bz benzoil
| Bzl | benzil |
| Bzl(o-F) | o-fluor-benzil |
| Bzl(m-F) | m-fluor-benzil |
| Bzl(o-CF3) | o-trifluormetil-benzil |
| DMAP | dimetil-amino-piridir |
| DMF | dimetil-formamid |
| DMSO | dimetil-szulfoxid |
| Et | etil |
| HOBT | N-hidroxi-benztriazol |
| IPE | izopropil-éter |
| Me | metil |
| Ms | mezil |
| NMM | N-metil-morfolin |
| HC1/D0X | HCI 1,4-dioxián |
| Pr' | izopropil |
| Py(2) | 2-piridil |
| Su | szukcinimido |
| TEA | trietil-amin |
| TFA | trifluor-ecetsav |
| THF | tetrahdirofurán |
| Tpr | tioprolin |
| Ts | tozil |
| WSC | l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)- karbodiimid |
| Z | benziloxi-karbonil |
A következő példákban alkalmazott kiindulási anyagokat és kapott cél vegyül eteket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Felül szerepelnek a kiindulási anyagok, alul az előállított vegyületek.
Táblázat
| A preparátum száma | Képlet |
| 1 | H-Phe(p-CF3)-OH |
| Boc-Phe (p-CH3)-OH | |
| 2—<1) | H-Phe(p-F)-OH |
| Boc-Phe(p-F)-OH | |
| 242) | H-Phe(o-F)-OH |
| Boc-Phe(o-F)-OH | |
| 243) | H-Phe(m-F)-OH |
| Boc-Phe( m-F)-OH | |
| 244) | H-Phe(m-CF3)-OH |
| Boc-Phe(m-CF3)-OH | |
| 3 | Boc-Phe(p-CF3POH |
| /Me Me Boc-Phe(p-CF,)-N Bxl ^Bzl | |
| 441) | Boc-Phe(p-N02)-OH |
| ^Me Boc-Rhe(p-N02)-N ^Bzl | |
| 442) | Boc-Phe(o-F)-OH |
| /Me Boc-Phe(o-F)-N . Bzl |
HU 211 611 A9
| A preparátum száma | Képlet |
| 4-(3) | Boc-Phe(p-F)-OH |
| /Me Boc-Phe(p-F)-N Bzl | |
| 4(4) | Boc-Phe(ni-F)-OH |
| /Me Boc-Phe(m-F)-N ·χ_ ^Bzl | |
| 445) | Boc-Phe(m-CFj)-OH |
| ^Me Boc-Phe(m-CF3)-N \ Bzl | |
| 446) | Boc-Phe(p-OH)-OH |
| /Me Boc-Phe(p-OH)-N Bzl | |
| 5 | Boc-Phe(p-OH)-N |
| / Me Boc-Phe(p-OMe)-N Bzl | |
| 6 | Boc-Phe(p-CF3)-N |
| /Me HCl Η-Phe (p-CF,)-N Bzl | |
| 741) | Boc-Phe(p-NC>2)-N |
| / Me HCl Η-Phe (p-NO2)-N Bzl | |
| 7-t2) | Boc-Phe(p-NHMs)-N |
| _ | /Me HCIH-Phe (p-NHMs)-N . ^Bzl |
| 7-(3) | Boc-Phe(m-F)-N |
| /Me HCl-H-Phe (m-F)-N Bzl | |
| 744) | Boc-Phe(m-CF3)-N |
| /Me HCI H-Phe (m-CF3)-N ^Bzl | |
| 7-(5) | Boc-Phe(p-OMe)-N |
| /Me HCl-H-Phe (p-Ome)-N ^Bzl | |
| 8 | HCl Η-Phe (p-CF3)-N |
| . Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(p-CF3)-N \βζ1 |
| A preparátum száma | Képlet |
| 941) | HCIH-Phe (p-CF3)-N |
| „ Me Boc-A(3,4) ' Pro-Phe (p-CF3 )-N g | |
| 9(2) | HCIH-Phe (p-NO2)-N |
| . Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Pro(p-NO2)-N \gzl | |
| 943) | HCIH-Phe (p-NHMs>-N |
| . Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(p-NHMs)-N \ | |
| 9(4) | HCI H-Phe (m-F)-N |
| Boc-(2S,4R)-Pro Μβ (4OH)-Phe(m-F>-N _ Bzl | |
| 945) | HCIH-Phe (m-CF3)-N |
| Boc-(2S,4R)-Pro Me (4OH)-Phe(m-CF3)-N \ Bzl | |
| 946) | HCIH-Phe <p-OMe>-N |
| Boc-(2S,4R)-Pro s Me (4OH)-Phe(p-OMe)-N \ Bzl | |
| 10 | Boc-Phe(p-N02)-N |
| /Me Boc-Phe(p-N02)-N Bzl | |
| 11 | Boc-Phe(p- NO2)-N |
| /Me Boc-Phe(p-NHMs)-N ^Bzl | |
| 124D | Boc-Phe(o-F)-N |
| Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(o-F)-N \ , Bzl | |
| 1242) | Boc-Phe(p-F)-N |
| „ Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(p-F)-N χ | |
| 1243) | Boc-Phe(p-OH)-N |
| Me Boc-(2S,4R)-Pro s (4OH)-Phe(p-OH)-N \βζ1 |
HU 211 611 A9
| A preparátum száma | Képlet |
| 13 | Boe-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-OH)-N |
| Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)Phe(p-OCH2CO2Et)-N Bzl \ Bzl | |
| 14 | Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CFj)-N |
| . Me HC1H-(2S,4R)-Pro s' (4OH)-Phe(p-CF3)-N \ | |
| 15-(1) | Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(pN02)-N |
| HCI H-(2S,4R)-Pr Me o(4OH)-Phe(p-NO2)-N M Bzl | |
| 15-(2} Boc-(2S.4R)-Pra(4OH)-Phe(p-NHMs)-N | |
| Me HCI H-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(p-NHMs)-N , Bzl | |
| 15-13) | B oc-( 2S ,4R)-Pro(4OH )-Phe( o-F)-N |
| HCI H-(2S.4R)-Pro Me (4OH)-Phe(0-F)-N \ Bzl | |
| 15-(4) | Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-F)-N |
| HCI H-(2S.4R)-Pro Me (4OH)-Phe(p-F)-N Bzl \ Bzl |
15-(5) j Boc-í2S.4R)-Pro(4QH)-Phe(m-F)-N
| HCI H-(2S,4R)-Pro / Me <4OH)-Phe(m-F)-N Bzl | |
| 15-(6) | Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-OCH2C02Et)- N |
| Me HCI H-(2S,4R)-Pro(4OH) -Phe(p-OCH2CO2El)-Nl BZ x | |
| 15-(7) | Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-CF,)-N |
| HCI H-(2S,4R)-Pro s' Me (4OH)-Phe(m-CF,)-N \ Bzl | |
| 15-(8) | Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OMe)N Bzl |
| Me HC1H-(2S,4R)-Pr o(4OH)-Phe(p-OMe)-N |
| A preparátum száma | Képlet |
| 16 | H-Phe(3,4-diMe)-OH |
| Boc-Phe(3,4-diMe)-OH | |
| 17 | Boc-Phe(3,4-diMe)-OH |
| Μβ Boc-Phe(3,4-diMe)-N ^Bzl | |
| 18 | Boc-Phe(3,4-diMe)-N |
| /Me HCI-H-Phe(3,4-diMe)-N ^Bzl | |
| 19 | HCI-H-Phe(3,4-diMe)-N |
| Me Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(3,4-diMe)-N \gzy | |
| 20 | B oc-( 2S ,4R)-Pro(4OH )-Phe(3,4-diMe HN |
| . Me TFA H-(2S,4R)-Pr o(4OH)-Phe(3.4-diMe)-N | |
| 21 | Ac-Phe(3,4-diCI)-OH |
| H-Phe(3,4-diCl)-OH | |
| 22 | Boc-Phe(3,4-diMe)-OH |
| Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH | |
| 23 | H-Phe(3,4-diCl)-OH |
| Boc-Phe(3,4-diClHOH | |
| 24 | Boc-Phe(3,4-diCI)-OH |
| Boc-Phe(3,4-diCI)-N ^•Bzl |
Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH
| .Me | ||
| Boc-MePhe(3,4-diMe)-N | '''Bzl | |
| 26 | Boc-Phe(3,4-diCl)-N | |
| Boc-(2S.4R)-Pro (4OH)-Phe(3,4-diCl)-N | /Me ''Bzl | |
| 27 | Boc-MePhe(3,4-diMe)-N | |
| . Me HCI H- MePhe(3,4-diMe)-N M.— Bzl | ||
| 28 | HCI H- MePhe(3,4-diMe)-N | |
| / He Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-MePhe(3,4-diMe)-N gzl | ||
| 29 | Boc-(2S,4R)-Pro (4OH)-Phe(3,4-diCI)-N | |
| HCI H-Phe(3,4-diCl)-N | ^Me ^Bzl |
HU 211 611 A9
| A példa száma | Képlet |
| 1 | Ke HClH-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF3)-N ^Bzl |
| (Ar Me ‘«-Aj,/ CO-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-CFj)-N ' ie Bzl | |
| 2-(l) | HC1 H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NO2)-N . ^Bzl |
| Onr Me —CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NO2)-N i. B*1 | |
| 2-(2} | Me HClH-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF,)-N ^Bzl |
| -1 L l] 1 CO-í2S,4R)-Pro(40H)-Phc(p-CF,)-N ^•0“ ^Bzl | |
| 2—(3) | ^Me HC1 H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-CF3)-N ^Bzl |
| ! Me Ar CH=CHCO-(2S.4R)-Proí40H)-Phe(p-CF,>-N ^Bzl | |
| 2-(4) | / Me HCl H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NHMs)-N Bzl |
| —ί— Me A'-A CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NHMs)-N Áe B2l | |
| 2—(5) | /Me HClH-(2S.4R)-Pro(4OH)-Phe(o-F)-N ^•Bzl |
| öyr Me AAj,-1 CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(o-F)-N - 4, Bz- | |
| 2—(6) | /Me HCl -H-(2S ,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-F)-N . ^Bzl |
| Q-y /Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-F)-N . Áe B*1 | |
| 2—(7) | /Me HCI H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-F)-N ^Bzl |
| (Ωγίγ- Me 'v-N·1 CO-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(m-F)-N . i. Bzl |
HU 211 611 A9
| A példa száma | Képlet |
| 2-(8) | Μβ HCl H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-CF,)-N . ^Bzl |
| (fij—τρ X Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-CF3)-N . Ae BZ1 | |
| 2-(9) | /Me HClH-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-Ome)-Nl Bzl |
| Oo- Me C0-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-0Me)-N Bzl Ae Bzl | |
| 3 | /Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF3)-N Bzl |
| γ^'Ίί Me 1 CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF3)-N ^Bzl | |
| 4 | / Me HCIH-í2S.4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OCH2CO2Et)-N ^Bzl |
| 2 J CO-(2S.4R)-Pro(40H)-Ph(p-OCH2C02Et)-N h Bzl | |
| 5 | /Me Boc-A(3.4)Pro-Phr(p-CF3)-N ^Bzl |
| 1 | Onr Me CO-A(3.4)Pro-Phe(p-CF,)-N Ae ' BZI |
| 6 | CO-(2S.4R)-Proí4OH)-Phe(p-OCH2CO->Et}-N \ H ‘ Bzl |
| -r Me kk J) CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OCH2CO2Na)-N H Bzl | |
| 7 | Π-II- / Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NO->)-N 1 ‘ ^Bzl Me |
| (Ωπ- Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NHj)-N . Ae Bzl | |
| 8 | Onr ^Me i. ' |
| Oüt ^Me CO-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-NH2}-N___ Ae Bzl |
HU 211 611 A9
| A példa száma | Képlet |
| 9 | Me TFAH-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N ^Bzl |
| Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N ie BZl | |
| 10 | ^Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N . ^Bzl |
| Μθ Γ j)~ CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N ^Bzl | |
| 11 | <íFd- ^Me K fl CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N ζ ^Bzl |
| Or i » CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N Hct Bzl | |
| 12 | HCl H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diCl)-N . ^Bzl |
| Ú'') i] ____ CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diCl)-N Áe Bzl | |
| 13 | Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-MePhe(3,4-diMe)-N ^Bzl |
| Onr Me CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-MePhe(3,4-diMe)-N (5 Me ^Bzl | |
| 14 | / »e TFA H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N ^Bzl |
| Me Vr Me ÚJJ (CH2)2CO-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N Meo Bzl |
1. preparátum
5,0 g kiindulási vegyületet szuszpendálunk 35 ml víz és 35 ml aceton elegyében és a szuszpenzióhoz hozzáadunk - jéggel való hűtés közben - 4,47 ml TEAt. Az oldathoz 20 ml acetonban 5,6 g di-terc.butil-di- 50 karbonát oldatot adunk és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán ál, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük. Ezen idő alatt 1,0 g diterc.butil-dikarbonátot adagolunk. Az aceton eltávolítása után vizet adunk az elegyhez és a vizes oldatot 55 egyszer mossuk éterei. A vizes réteg pH-ját 6 N sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után a maradékot diizopropil-étert és n-hexánt tartalmazó oldószer-elegyből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 6,58 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 116'C.
IR (nujol): 3370, 1715, 1690, 1620, 1520 cm-1 NMR (DMS0-ds, delta): 1,30 (9H, s), 2,90 (IH) és
3,14 (IH), (ABXJab=13,7 Hz, Jac=4,4 Hz,
JBC= 10,7 Hz). 4,17 (IH, m), 7,18 (IH, d, J = 8 Hz).
7,65 (IH, d, J = 8 Hz).
2. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. preparátumot.
(1) IR (tiszta): 3320, 2980, 1715, 1510 cm-1
HU 211 611 A9
NMR (DMSO-do, delta): 1.26 (s) és 1,31 (s) (9H), 2,72,9 (IH, m), 2,9-3,1 (IH, m), 3,9-4,2 (IH, m), 7,07,2 (3H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 12,63 (IH, széles).
(2) IR (nujol): 3380, 1720, 1685, 1520 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,24 (s) és 1,30 (s) (9H),
2.7- 2,9 (IH, m), 4,0-3,2 (IH, m), 4,0-4,2 (IH, m), 7,0-7,4 (5H, m), 12,67 (IH, széles).
(3) O.p.: 73-74 ’C.
IR (nujol): 3370, 1715, 1690, 1620, 1580, 1520 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,32 (9H, s), 2,92 (IH, az
ABq d-je, J = 14 Hz, 10 Hz), 3,06 (IH, az ABq d-je, J = 14 Hz, 5 Hz), 4,0-4,2 (IH, m), 7,0-7,2 (4H, m), 7,3-7,4 (IH, ra), 12,51 (IH, széles s).
(4) IR (nujol): 3380, 2660, 2620, 1760, 1640, 1630, 1405 cm'1
NMR (DMSO-dt,, delta): 1,22 (s) és 1,29 (s) (9H), 2,91 (IH, dd, J = 11 Hz, 14 Hz), 3,15 (IH, dd, J = 4 Hz, 14 Hz), 4,16 (IH, m), 7,19 (IH, d, J = 9 Hz), 7,47,7 (4H, m), 12,72 (IH, széles).
3. preparátum g kiindulási vegyület 0,77 ml N-metil-benzil-aminnal, 0,81 g HOBT-vel 50 ml metilén-kloridban elkészített oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 1,15 g WSC.HCl-t. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Bepárlás után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget egymás után vízzel, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldat bepárlásával 2,88 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 86-88 ’C.
IR (nujol): 3370, 1685. 1640, 1520 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,12 (s) és 1,31 (s) (9H), 2,77 és 2,91 (3H, s), 4,4-4,8 (3H, m), 7,1-7,4 (6H, m),
7,4-7,7 (4H, m). 2,8-3,1 (2H, m).
4. preparátum
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint ezt a 3. preparátum esetében leírtuk.
(1) O.p.: 110-111 ’C.
IR (nujol): 3390, 1685, 1645, 1600. 1515, 1450, 1345, 1260, 1165 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,12 (s) és 1,31 (s) (9H),
2.7- 3,1 (5H, m), 4,3-4,8 (3H, m), 7,1-7,5 és 7,57,7 és 8,1-8,2 10H, m).
(2) IR (tiszta): 3320, 2990, 1710,1640, 1490 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,21 (s) és 1,32 (s) (9H),
2.7N3.1 (2H, m), 2,73 (s) és 2,90 (s) (3H), 4,3-4,8 (3H, m), 7,0-7,4 (10H).
(3) IR (nujol): 3370, 1685, 1635, 1520 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,24 (s) és 1,34 (s) (9H),
2.7- 3,0 (2H, m), 2,75 (s) és 2,88 (s) (3H), 4,3-4,7 (3H, m), 7,0-7,4 (10H).
(4) O.p.: 94-96’C.
IR (nujol). 3380, 1690, 1645, 1635, 1525, 1450, 1250, 1170 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,23 (s) és 1,33 (9H, s),
2.7- 2,9 (5H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 6,9-7,4 (10, m).
(5) ÍR (nujol): 3370, 1685, 1640, 1520 cm’1
NMR (DMSO-dfi, delta): 1,19 (s) és 1,30 (s)(9H), 2,77 (s) és 2,91 (s) (3H), 2,8-3,1 (2H, m), 4,3-4,8 (3H, m), 7,0-7,7 (10H, m).
(6) IR (nujol). 3320, 1685, 1640, 1530, 1515, 1455,
1415, 1265, 1170 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,2-1,4 (9H, m), 2,6-2,9 (5H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 6,5-6,7 és 5,8-6,9 és
6.9- 7,4 (10H, m), 9,20 (IH, s).
5. preparátum
1,54 g kiindulási vegyületet 30 ml THF-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 176 mg 60% olajos szuszpenzió alakjában nátrium-hidridet, majd 0,5 ml metiljodidot. Az elegyel 1 órán át 60 ’C-on kevertetjük. Betöményítés után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ennek az oldatnak a bepárlásával 1,78 g célvegyületet kapunk, olaj alakjában.
IR (CHCL·,): 3320, 1705, 1640, 1510. 1450. 1365,
1250, 1170 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,2-1,4 (9H, m), 2,7-2.9 (5H, mt, 3,70 (s) és 3,72 (s) (3H), 4,3-4,6 <3H, m),
6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,4 (8H, m).
6. preparátum
2,05 g kiindulási vegyület 20 ml metilén-kloriddal elkészített jéggel hűtött oldatához 19,0 ml 4 N HCl/DOX-t adunk. Az oldatot 5 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük és nátriumhidroxid fölött vákuumban szárítjuk. 1,68 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 159 ’C.
IR (nujol): 1650, 1605, 1580, 1495, 1335 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,73 (3H, s), 3,1-3,3 (2H,
m), 4.1-4.8 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7.4 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,62 (d, J = 8 Hz) és
7,69 (d, J = 8 Hz) (2H), 8.51 (2H, széles s).
7. preparátum
A célvegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 6. készítmény esetében.
(1) IR(CHC13): 1655, 1605, 1525, 1350, 1215 cm'1 NMR (DMSÖ-d6, delta): 2,72 (s) és 2,74 (s) (3H),
3,1-3,3 (2H, m), 4,1-4,8 (3H, m), 7,1-7,3 (5H, m),
7,52 (2H, d, J = 8 Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,61 (3H, széles s).
(2) IR (CHC1,).: 1655, 1640, 1610, 1510, 1490, 1450,
1400, 1330, 1215 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,64 (s) és 2,70 (s) (3H),
2.9- 3,2 (5H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 7,1-7,2 és 7,37,4 (9H, m), 8,47 (3H, széles s), 9,8-9,9 (IH, m).
(3) IR (CHC1,): 1655, 1590, 1490, 1450, 1255, 1215 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,71 (s) és 2,73 (3H, s),
3,0-3,3 (2H, nt), 4,1-4,8 (3H, m), 7,0-7,2 és 7,27,4 (9H, ni), 8,49 (3H, széles s).
HU 211 611 A9 (4) IR (nujol): 3500, 3450, 1650, 1610 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 2,70 (s) és 2,75 (s) (3H),
3.1- 3,3 (2H, m), 4,09 és 4,68 (ABq, J = 16 Hz) és
4,46 (s) (2H), 4,75 (IH, l, J = 7 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m),8,49 (3H, széles s).
(5) IR (CHC13): 1660, 1650, 1615, 1515, 1250,
1220 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,59 (s) és 2,69 (s) (3H),
2,9-3,2 (2H, m), 3,72 (s) és 3,76 (s) (3H), 4,3-4,5 (3H, m), 6,75-6,95 (2H, m), 7,1-7,2 és 7,3-7,4 ((7H, m), 8,50 (3H, széles s).
8. preparátum
1,65 g kiindulási vegyületet, 1,02 g Boc-(2S,4R)pro(40H)-OH-t és 0,60 g HOBT-t 45 ml és 10 ml dimetil-formamid elegyében oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben 0,80 ml WSC-t adunk. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át és szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Bepárlás után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget vizes nátrium-hidorgénkarbonát oldattal, vízzel, 0.5 N sósavval, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után olaj alakjában 2,35 g célvegyületet kapunk.
IR (CHClj): 1700. 1685, 1665, 1645, 1635, 1555,
1540 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,1-1,3 (m) és 1,65 (s) (9H),
1.5-1.8 (IH. m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,9 (3H, s),
2.7- 3.1 (3H, m), 3,1-3,4 (IH, m), 3,4-3,5 (IH, m),
4.1- 4.3 (2H, m), 4.3-4,5 (2H, m), 4.7-5,1 (2H, m),
7,0-7.7 (9H, m), 8,39 (IH, d, J = 8 Hz).
9. preparátum
A célvegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a 8. preparátumot.
(1) IR (tiszta): 3300.2990. 1705, 1690. 1640 cm'1 NMR (DMSO-d6, deka): 1,21 (s) és 1,40 (s) (9H),
2.7- 3,2 (5H, m), 3.9-4,3 (2H, m), 4,3-5,1 (4H, m),
5.4- 5,6 (IH, m), 5,9-6,0 (IH, m), 7,0-7,] (2H, m),
7,0-7,1 (4H, m), 7,4-7,7 (3H, m), 8,4-8,6 (IH, m).
(2) IR (CHC13): 1690-1630, 1605, 1520, 1455, 1345,
1160 cm'1
NMR (DMS0-d6, delta): 1,12 (s) 1,22 (s) és 1,37 (s) (9H), 1,5-1,8 (2H, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,1 (5H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 4,7-5,2 (2H, m), 7,0-7,5 (m), 7,5-7,7 (m),
8,0-8,2 (m) és 8,32 (s) (9H), 8,42 (IH, d, J = 8 Hz).
(3) IR (CHCI3): 1690, 1680, 1630, 1510, 1400, 1330,
1155 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 1,26 (s) és 1,39 (s) (9H),
1.5- 1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,1 (8H, m),
3.2- 3,3 (IH, m), 3,3-3,5 (IH, m), 4,1-4,3 (2H, m),
4.3- 5,1 (4H, m), 6,9-7,1 és 7,1-7,4 (9H, m), 8,28,4 (IH, m),9,63 (IH, széles s).
(4) IR (CHCI3). 3200, 3200,1690, 1680, 1640, 1590,
1550, 1450, 1410, 1365, 1250cm''
NMR (DMSO-d6, deka): 1,22 (s) és 1,38 (9H, s),
1,5-1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,1 (5H, m),
3.1- 3,3 (IH, m), 3,3-3,5 (IH, m), 4,1-4,3 (2H, m),
4.4- 1,6 (2H, m), 4,8-5,1 (2H, m), 6,8-7,4 (9H, m),
8,3-8,4 (lH,m).
(5) IR (tiszta). 3450-3300, 1690-1650, 1640 cm'1 NMR (DMSO_d6, delta): 1,19 (s) 1,21 (s) és 1,38 (s) (9H), 1,6-1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,7 (2H, m), 4,7-5,1 (2H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,2-7,7 (7H, m), 8,3-8,5 (IH, m).
(6) IR (CHCI3): 3450-3300, 1695-1630, 1510, 1405.
1250,1160 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 1,25 (s) és 1,39 (s) (9H),
1.5- 1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,0 (5H, m),
3.2- 3,3 (IH, m), 3,4-3,5 (IH, m), 3,71 (3H, s).
4,1-4,3 (2H, m), 4,3-4,6 és 4,7-5,0 (4H, m), 6,76,9 (2H, m), 6,9-7,1 (7H, m), 8,2-8,4 (IH, m).
70. preparátum
2,5 g kiindulási anyagot 70 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,5 g 10%-os palládium/szenet adunk. A keveréket atmoszféranyomáson szobahőmérsékleten
1,5 órán át hidrogénezzük. A keverék szűrésével és betöményítésével amorf szilárd anyag alakjában 2,27 g célvegyületet kapunk.
IR (CHClj): 3370, 1705, 1640, 1520, 1365, 1290.
1250, íl70cm'‘
NMR (DMSO-de, deka): 1,1-1,4 (9H, m), 2,5-2,9 (5H, m), 4,3-4,6 (3H, m), 4,91 (2H. s), 6,4-6,5 (2H. m), 6,74 (IH, d, J = 8 Hz), 6,89 (IH. d, J = 8 Hz). 7,0-7,2 és 7,2-7,4 (6H, m).
77. preparátum
1,75 g kiindulási anyagot 35 ml piridinben oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben 0,39 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Betöményítés után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget vízzel, híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és 0,5 n sósavval, majd nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A kivonat bepárlásával amorf szilárd anyag alakjában 2,14 g célvegyületet kapunk.
IR (CHClj): 1710-1690, 1635, 1510, 1495, 1400,
1335, 1250 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 1,26 (s) és 1,34 (s) (9H),
2,7-2,9 (5H, m), 2,92 (3H, s), 4,4-4,7 (3H, m),
7,0-7,4 (1 OH, m), 9,62 (IH, s).
72. preparátum
A célvegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 6. és a 8. készítményt.
(16) IR (tiszta): 3400, 3320, 1680 (széles), 1640,
1490 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 1,24 (s) és 1,39 (s) (9H),
1,5-1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,7-3,5 (7H, m),
4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 4,9-5,2 (2H, m),
7,0-7,4 (9H, m), 8,2-8,5 (IH, m).
(2) IR (tiszta). 3450-3300 (széles), 1690-1660 (széles), 1640, 1510 cm'1
NMR (DMSO-d6, deka): 1,23 (s) és 1,39 (s) (9H).
HU 211 611 A9
1,5-1,8 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m), 2,7-3,1 (5H, m),
3.1- 3,5 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-5,1 (4H, m),
7,0-7,4 (9H, m), 8,35 (1H, d, J = 8 Hz).
(3) IR (nujol): 3280, 1665, 1630, 1515 cm'1
NMR (DMS0-d6, delta): 1,28 (s) és 1,39 (s) (3H),
1,60-1,90 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 2,76 (s) és 2,85 (s) (3H), 3,20-3,30 (1H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,10-4,70 (4H, m), 4,705,05 (2H, m), 6,60 (d, J = 8 Hz) és 6,64 (d, J = 8 Hz) (2H), 6,86 (d, J = 8 Hz) és 7,03 (d, J = 8 Hz) (2H), 6,86 (d, J = 8 Hz) és 7,03 (d, J = 8 Hz) (2H), 6,90-7,10 (2H, m), 7,20-7,35 (3H, m), 8,20-8,40 (1H, m), 9,19 (s) és 9,23 (s) (1H).
13. preparátum
5,0 g kiindulási anyagot 120 ml metilén-kloridban oldunk és az oldhathoz 300 mg cetil-trimetil-ammónium-kloridot és 0,80 g porított nátrium-hidroxidot adunk. Ezután 2,02 g brómecetsav-etilésztert adunk az elegyhez, amelyet 2 órán ál szobahőmérsékleten kevertünk. 1 ml ecetsav hozzáadása és betöményítés után a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az elkülönített vizes réteget etil-acetáttal újra extraháljuk és a szerves rétegeket egyesítjük, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 0,5 N sósavval és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ennek az oldatnak a betöményítésével 3,83 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk. Az eluálást 97:3 - 94:6 metilén-klorid/metanol oldószereleggyel végezzük. Amorf szilárd anyag alakjában 3,13 g célvegyületet kapunk.
IR (CH2C12): 3600, 3400, 1750, 1680, 1640 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,30 (3H, t), 1,45 (9H, s),
1,8-2,2 (2H, m), 4,26 (2H, q), 4,0-4,5 (4H, m),
4,55-4,6 (3H, m). 5,1-5,2 (1H. m). 6,7-6,8 (2H, m). 7,0-7,2 (4H, m), 7,25-7,3 (3H, m).
14. preparátum
1,1 g kiindulási vegyületet 11 ml metilén-kloridban oldunk és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 8,1 ml 4 N HCl/DOX-t. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékleten 50 percen át folytatjuk a kevertetést. Bepárlás után a maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 0,88 g célvegyületet kapunk.
IR (nujol): 3250, 1670, 1645, 1580, 1555 cm 1 NMR (DMSO-d^, delta): 1,6-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,79 (s) és 2,89 (s) (3H), 2,9-3,4 (4H, m),
4.2- 4,6 (4H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 5,5-5,6 (1H, m),
7,0-7,7 (10H,m), 9,23 (1H, d, J = 8 Hz).
15. preparátum
A célvegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 14. preparátumot.
(1) O.p.: 188-189 ’C.
IR (nujol): 3500, 3290, 2700, 1665, 1645, 1605, 1565,
1515, 1345 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,6-1,9 (1H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 2,7-3,4 (7H, m), 4,1-4,7 (4H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 7,0-7,6 (7H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,51 (széles s) és 10,0 (széles s) (1H), 9,25 (lH,d,J = 8Hz).
(2) IR (CHClj): 3320, 3020 2850, 2700, 1660, 1640. 1630, 1530, 1510, 1390, 1215 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,7-3,2 (8H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 4,2-4,7 és 4,9-5,1 (6H, m), 7,0-7,2 és 7,2-7,4 (9H, m), 8,67 (1H, széles s), 9,16 (1H, d, J = 8 Hz), 9,7-9,8 (1H, m), 9,98 (1H, széles s).
(3) NMR (DMSO-d6, delta): 1,6-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,75 (s) és 2,86 (s) (3H), 2,8-3,4 (4H, m),
4.2- 4,7 (4H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,57 «1Η, s), 7,0-7,4 (9H, m), 8,62 (1H, széles), 9,23 (1H, d, J = 8 Hz), 10,00 (1H, széles).
(4) NMR (DMSO-d6, delta): 1,6-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,77 (s) és 2,86 (s) (3H), 2,8-3,2 (3H, m),
3.2- 3,5 (1H, m), 4,2^1,7 (4H, m), 4,8-5,1 (1H, m). 5,56 (1H, s), 7,0-7,4 (9H, m), 8,58 (1H, széles), 9,17 (1H, d J = 8 Hz), 9,98 (1H, széles).
(5) O.p.: 216-217’C.
IR (nujol): 3410, 3200, 3070, 1675, 1640, 1615, 1560, 1450, 1265 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m). 2,2-24 (1H, m), 2,7-3,2 és 3,2-3,4 (7H, m), 4,2-4,7 (4H. m), 4,9-5,1 (1H. m), 5,58 (1H, s), 6,9-7,4 (9H, m). 8,58 (1H. széles s), 9,1-9,3 (1H, m), 10,03 (1H, széles s).
(6) O.p.: 137-141 ’C.
IR (nujol): 3300, 1750, 1670. 1640, 1560, 1510 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,21 (3H, t, J = 8 Hz). 1.71,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,74 és 2,83 (3H. s).
2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 4,16 (2H, q. J = 7 Hz), 4,3M,6 (4H, m), 4,74 (2H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,59 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m). 7,05-7,4 (7H, m), 9,16 (1H, d, J = 7 Hz).
(7) NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,78 (s) és 2,89 (s) (3H), 2,9-34 (4H, m). 4.2M.7 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 5,58 (1H. d. J = 3 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,47,7 (4H, m), 9,20 (1H, d, J = 8 Hz).
(8) IR (CHC13): 1675, 1635, 1550, 1510, 1450, 1300, 1250, 1180 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (IH, m), 2,7-3,1 és 3,2-3,4 (7H, m), 3,72 (3H, s), 4,2-4,6 (4H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,57 (1H, széles s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,4 (7H, m), 8,59 (1H, széles s), 9,13 (1H, d, J = 8 Hz), 10,04 (1H, széles s).
16. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az
1. preparátumot.
ÍR (CHClj): 3470, 1725,1715, 1500 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,33 (9H, s), 2,17 (6H, s).
2,65-3,0 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,9-7,05 (4H, m), 12,46 (1H, széles s).
17. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a
3. preparátumot.
IR (tiszta): 3450. 3320, 1710. 1640, 1365 cm1
HU 211 611 A9
NMR (DMSO-d^, delta): 1,2-1,4 (9H, m), 2,1-2,2 (6H, m), 2,65-2,95 (5H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 6,757.4 (9H, m).
18. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a
6. preperátumot.
O.p.: 96-104 °C.
IR (nujol): 3440, 1650, 1610, 1490, 1450, 1280 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,1-2,25 (6H, m), 2,62 (s) és
2.69 (3H, s), 2,85-3,2 (2H, m), 4,0-4,1 és 4,354,65 (3H, m), 6,9-7,4 (8H, m), 8,49 (3H, széles s).
19. preperátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. preparátumot.
IR (CHCI3(: 3450-3300, 1690-1650, 1645-1625,
1450, 1155 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,2-1,45 (9H, m), 1,6-1,85 (IH, m), 1,9-2,2 (7H, m), 2,7-3,0 (5H. m), 3,153.5 (2H, m). 4,15-5,1 (6H, m), 6,7-7,35 (8H, m),
8,25-8.35 (IH, m).
20. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 14. preparátumot, azzal a különbséggel, hogy TFA-t használunk a 4 N HC1-/DOX helyett.
IR (CHC1,): 3450-3200. 1680. 1640, 1565, 1455 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1.7-1,9 (IH, m), 2,1-2,4 (7H, m), 2,65-3,15 (5H, m), 3,25-3,5 (2H, m),
4,2-5,1 és 5,55-5,65 (6H, m), 6,8-7,4 (8H, m),
9,1-9,3 (IH, m), 8,65 (IH, széles s), 10,0 (IH, széles s).
21. preparátum
18,0 g kiindulási vegyületet 90 ml vízben szuszpedálunk és a szuszpenzióhoz 65,8 ml 1 N vizes nátriumhidroxid oldatot adunk. Az oldatot 37 ‘C-ra melegítjük fel és a pH-t 1 N sósav hozzáadásával 8,0-ra állítjuk be. Ezután kobalt(II)klorid-hexahidrátot (90 mg) és 900 mg acilázt (Acylase AmanoR 15000) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet egy éjjelen át 37'C-on kevertetjük, miközben a pH-t 7,5 értéken tartjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat adagolásával. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
4,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
O.p.: 192 ’Cfölött.
IR (nujol): 3400, 1605, 1584, 1512, 888, 840 cm·1 NMR (D2O+NaOD, delta): 2,65-3,15 (2H, m), 3,49 (IH, dd, J = 7,38; 5,72 Hz), 7,12 (IH, dd, J = 8,24;
1.70 Hz), 7,36 (IH, d, J = 1,6 Hz), 7,42 (IH, d,
J = 8,22 Hz).
22. preparátum
4,58 g kiindulási vegyületet és 7,8 ml metil-jodidot 40 ml THF-ben oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben, nitrogén atmoszférában 1,87 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizet adunk hozzá és a THF-ι ledesztilláljuk. Étert és vizet adagolunk és a vizes réteget elkülönítjük. A szerves réteget ismét vízzel mossuk. Ezeket a vizes rétegeket egyesítjük, 6 N sósavval pH 2-re állítjuk be és az elkülönült olajat etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 4,20 g célvegyületet kapunk.
IR (CHC13): 2600, 1700 cm’1
NMR (CDC13, delta): 1,34 és 1,41 (9H, s), 2,22 (6H, s),
2,69 és 2,76 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m), 4,64 (dd,
J = 10,9; 4,5 Hz), 4,82 (dd, J = 10,7; 5,2 Hz) [a két utóbbi: (1H)], 6,9-7,1 (3H, m). 8,83 (IH, s).
23. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az
1. preparátumot.
O.p.: 119,0-121,5 °C.
IR (nujol): 3370, 1718, 1690, 1526, 818 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,26, 1,31 (9H, s), 2,70-3,15 (2H, m), 4,00-4,10 (IH, m), 7,10-7,30; 7,45-7,60 (4H, m), 12,70 (IH, széles s).
24. preparátum
5,00 g célvegyületet 50 ml metilén-kloridban oldunk és az olvadhoz jéggel való hűtés közben 2,29 ml TEA-t és 2,03 ml pivaloil-kloridot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen ál kevertetjük, majd 1,81 g N-metil-benzil-amint adunk hozzá. Az oldatot 25 percen át kevertetjük jéggel való hűtés közben, majd további 1,5 órán át folytatjuk a kevertetést. Betöményítés után a maradékhoz vizel és etil-acetátot adunk és az elkülönített szerves réteget egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0.5 n sósavval, és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Betöményítés után a kristályos maradékot (7,10 g 6 diizopropil-éterrel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 5,29 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 103,0-106 C.
IR (nujol). 3390, 1690, 1638, 814, 730, 710 cm 1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,21, 1,32 (9H, s), 2,90, 2,94 (3H, s), 2,70-3,05 (2H, m), 4,40-4,75 (3H, m).
7,05-7,65 (9H, m).
25. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő,mint a 3. preparátumot.
O.p.: 126-127 ’C.
IR (nujol): 1680, 1645 cmNMR (CDCI3, delta): 1,05, 1,19, 1,22 és 1,37 (9H, s),
2,18, 2,20 és 2,22 (6H, s), 2,83, 285 és 2,89 (6H, s),
2,9-3,25 (2H, m), 4,36-4,75 (2H, m), 4,95-5,03 és
5,30-5,45 (IH, m), 6,85-7,3 (8H, m).
26. preparátum
2,00 g kiindulási vegyületet 7,5 ml etil-acetátban oldunk és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 15 ml etil-acetátos 4 N sósavat. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen át kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékhoz metilén-kloridot és vizes nátri19
HU 211 611 A9 um-klorid oldatot adunk, a szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 5 ml térfogatra töményítjük be (I. oldat).
1,06 g Box-(2S,4R)-Pro-(4OH)-OH-t 15 ml metilén-kloridban feloldunk egy másik reakcióedényben, jéggel való hűtés közben hozzáadunk 0,70 ml TEA-t és 0,62 ml pivaloil-kloridot, majd az elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előbbiek szerint elkészített I. oldatot, a kapott oldatot 1 órán át kevertetjük jéggel való hűtés közben és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
Az oldathoz 0,23 ml Ν,Ν-dimetil-1,3-propán-diamint adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Betöményítés után a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, a szerves réteget egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálásával amorf szilárd anyag alakjában 2.43 g célvegyületet kapunk.
IR (CHCl,): 3400-3260, 2960, 2930. 1625 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 1.19, 1,38 (9H, s), 1,50-2,10 (2H. m), 2,70-3,10 (5H, m). 3,15-3,50 (2H, m).
4,05-5.05 (6H, m), 7,00-7,65 (8H. m), 8,25-8,40 (1H. m).
Tómegspektrum: M 550.
27. preparárum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 26. preparátum első felében leírt vegyületeket.
O.p.: 219-221 C.
ÍR (nujol): 2750, 1650, 1550 cm’1
NMR(DMSO-d6, delta): 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2,5 (6H, m), 2,85 3,0 (1H. m), 3,17-3,35 (1H, m), 3,97 (J = 16,2 Hz), 4,33 (J = 16.2 Hz), 4,39 (J = 17,7 Hz), 4,51 (J = 14,7 Hz) [az utóbbi négy jel: (1H)]. 4,65 (1H, dd, J = 4,5; 9,3 Hz), 6,9-7,1 (5H, m). 7,3 (3H, m), 9.5 (2H, széles).
28. preparátum
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 26. példa második felében leírt vegyületet.
IR (CHC1,): 3450, 1690, 1660 (váll), 1640 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,09, 1,21 1,27, 1,28, 1,37 és
1,38 (9H, s), 1,2-1,4 1,4-1,6, 2,0-2,2 (2H, m), 1,99 és 2,13 (6H, s), 2,6-2,8 (4H, m), 3,0 (3H, m),
3,2-3,45 (3H, m), 4,1-4,7 (4H, m), 5,0 (1H, m),
5,4-5,6 (1H, m), 6,8-7,3 (8H, m).
29. preparátum
2,20 g kiindulási vegyületet 7,5 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot 15 ml etil-acetátos 4 N sósav oldatot adunk. Az oldatot jéggel való hűtés közben 2 órán át kevertetjük. Betöményítés után a maradékot éterből kristályosítjuk. 1,59 g célvegyületet kapunk. O.p.. 168,0-175,0’C.
IR (nujol): 3270, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dÉ, delta): 1,60-1,90, 2,10-2,40 (2H, m), 2,80, 2,93 (3H, s), 2,70-3,40 (4H, m), 4,054,75 (4H, m), 4,85-5,10 (1H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,65 (8H, m), 8,30-8,80, 9,60-10,15 (2H. széles s), 9,17 (1H, d, J = 8,0 Hz).
1. példa
0,23 g l-metil-indol-3-karbonsav, 0,63 g kiindulási vegyület, 12 ml metilén-klorid és 0,18 g HOBT keverékéhez jéggel való hűtés közben 0,24 ml WSC-t adunk. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán ál és szobahőmérsékleten egy éjjelen ál kevertetjük, Bepárlás után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után a maradékot 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; az eluálást 50:1 arányú klorofornrmetanol eleggyel végezzük. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, szűrjük, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 0,50 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 183-184 ’CIR (nujol): 3270. 1680. 1655, 1580, 1570, 1530 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m). 1,9-2,1 lm2,72 (s) és 2,85 (s) (3H). 2,9-3,3 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 5 Hz), 3.8-4,1 (1H, m), 3,85 (3H. s).
4,30 (s) és 4,43 (s) és 4,6-4,8 (m) (4H), 4,9-5.2 (2H, m), 7,0-7,7 (12H, m), 7.88 (1H, s), 8,07 (1H, d
J = 8 Hz), 8.4-8.7 (lH.m).
2. példa
A célvegyületeket hasonló módon állítjuk elő. mint az 1. példa szerintit.
(1) O.p.: 183-184 C.
IR (nujol): 3280. 1690, 1650. 1585. 1545, 1520, 1450,
1350 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H. m), 2,6-3,3 (5H, m), 3,5-3,7 (1H, nt). 3,7-4,0 (1H, nt), 3,85 (3H, s), 4,2-4,7 (4H, m), 4,9-5,1 (2H. m), 7,0-7,6 (10H. m), 7,8-8,1 (4H, m), 8,4-8.6 (1H, m).
(2) O.p.: 124-126 ’C.
IR (nujol): 3420. 3300, 1670, 1640, 1615, 1545, 1325.
1160, 1126, 110, 1066 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 1,6-2,4 (2H, m), 2,6-3,3 (5H, m), 3,6-4,1 (2H, m), 4,2-4,8 (4H, m), 5,Οδό,2 (2H, m),6,8-7,9 (14H, m), 8,6-8,9 (1H, m).
(3) O.p : 98-100’C.
IR (nujol): 3300, 1650, 1630, 1614, 1588, 1530, 1504,
1330 cmNMR (DMSO-d^, delta): 1,6-2,2 (2H, m), 2,5-3,2 (5H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 4,2-4,8 (4H, m), 4,9-5,2 (2H, m), 6,7-6,8, 7,0-7,6, 7,7-7,8, 8,0-8,2, 8,5-8,6 és 8,9-9,0 (14H, m).
(4) IR CHC1,): 1640, 1630, 1530, 1510, 1465. 1435,
1330, 1220, 1150 cmNMR (DMSO-d^, delta): 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,6-3,1 (5H, m), 2,89 (3H, s), 3,67-3,7 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,2-4,6,
4,6-4,8 és 4,8-5,1 (6H, m), 7,0-7,5 (12H, m), 7,820
I
HU 211 611 A9
8,0 (IH, m), 8,06 (IH, d, J = 8 Hz), 8,3-8,5 (IH, széles s), 9,64 (IH, széles s).
(5) IR (nujol): 3420, 3290, 3100, 1655, 1640, 1600,
1570, 1535 cm'1
NMR (DMSO-d^, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,67 (s) és 2,83 (s) (3H), 2,8-3,2 (2H, m),
3,6-3,7 (IH, m), 3,7-4,0 (4H, m), 4,2-5,0 (4H, m),
4.9- 5,2 (IH, m), 5,01 (IH, d, J = 3 Hz), 6,9-7,4 (11H, m), 7,50 (IH, d, J = 8 Hz), 7,89 (IH, széles s), 8,05 (IH, d, J = 8 Hz), 8,3-8,5 (IH, m).
(6) IR (nujol): 3430, 3270, 3100, 1655, 1635, 1605,
1570, 1535, 1510cm-‘
NMR (DMSO-dé, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,70 (s) és 2,81 (s) (3H), 2,8-3,1 (2H, m),
3.6- 3,7 (IH, m), 3,7-4,0 (4H, m), 4,2^4,6 (3H, m),
4.6- 4,8 (IH, m), 4,8-5,1 (IH, m), 5,02 (IH, d,
J = 3 Hz), 6,9-7,4 )1 IH, m), 7,49 (IH, d, J = 8 Hz),
7,90 (IH, széles s), 8,06 (IH, d, J = 8 Hz), 8,3-8,5 (IH, m).
(7) O.p.: 187-188 C.
IR (nujol): 3350, 3270, 1685, 1650, 1590. 1545, 1450,
1250 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2.7-3,1 (5H, m), 3,6-3,8 és 3,8-4.0 (2H. m), 3,86 (3H, s), 4.2-4,5 (3H, m), 4,6-4,8 (IH, m),
4.9- 5,1 (2H, m), 6,9-7,3 (1 IH m), 7,4-7,5 (IH, m),
7.8-8,0 (IH, m), 8.0-8,1 (IH, m), 8,3-8,5 (IH, m).
(8) IR (nujol): 3360, 1685, 1655, 1580, 1565,
1530 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,6-1,8 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 2,71 (s) és 2.85 (s) (3H), 2,8-3,3 (2H, m), 3,6-3,7 OH. m), (IH. m), 3.7-4,0 (IH, m), 3,86 (3H, s),
4,2-4.7 (4H, m), 4,8-5,1 (IH. m), 5,00 (IH. d. J = 3 Hz). 6.9-7,3 (7H, m), 7,3-7,7 (5H, m), 7,89 (IH, széles s), 8,05 (IH, d J = 8 Hz), 8,3-8,6 (IH, m).
(9) O.p.: 172-173 ’C.
IR (nujol): 3430. 3280. 1655, 1630-1600, 1510, 1450, 1235 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2.1 (IH. m). 2,7-3,0 (5H, m), 3,6-3.8 (IH, m), 3,69 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 3,85 (3H, s), 4,3-4,6,
4,6-4,8 és 4,8-5.1 (6H, m), 6,7-6,8, 6,9-7,3 és
7,5-7,6 (12H. m), 7,8-8,0 és 8,0-8,1 (2H, m), 8,38,5 (IH, m).
3. példa
1,0 g kiindulási vegyületet 25 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz jéggel való hűtés közben 0,65 piridint és 0,343 g cinnamoil-kloridot adunk. Az elegyhez 5 ml tetrahidrofuránt adunk és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk a kevertetést. Betöményítés után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget egymás után híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Betöményítés után a maradékot etil-acetátot, diizopropil-étert és étert tartalmazó oldószer-elegyből kristályosítjuk, majd szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. 1,13 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 91-94 ’C.
IR (nujol): 3350 (váll), 3290, 1665, 1645. 1610, 1585,
1530 cm'1
4. példa
1,61 g kiindulási vegyületet és 1,89 g BSA-t 35 ml metilén-kloridban oldunk és az oldhathoz jéggel való hűtés közben 0,70 g indol-3-karbonil-kloridot adunk. Az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A bepárlás utáni maradékhoz 20 ml THF és 5 ml víz keverékét adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. Az oldatot vízzel mossuk, majd híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 0,5 N sósavval és nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Betöményítés után a maradékot 42 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel és először kloroformmal, majd (100:1:5 - 100:2 arányban gradiens elúciőval) kloroform/metanol eleggyel eluáljuk. 1,89 g célvegyületet kapunk.
ÍR (nujol): 3250. 1750, 1630, 1510 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,20 (3H, t. J = 7 Hz). 1,7-2.1 (2H, m), 2,65-3,0 (5H, m), 3,6-3,7 és 3,8-4.0 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2-4,5 (3H, m), 4,69 (2H, s), 4,7 (IH, m). 4,8-5,0 (2H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,5 (10H, m), 7,85 (IH, széles s), 8,03 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,4 (IH, m), 11,64 (IH, széles s).
5. példa
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő. mint azt a 15. preparátum és az 1. példa esetében leírtuk és e műveleteket egymás után hajtjuk végre.
IR (nujol): 3340, 1635, 1600, 1530 cm'1
NMR (DMSO_d6, delta): 1,7 (s) és 2,83 (s) (3H),
2,9-3,2 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,3^4,8 (4H, m).
4,8-5,1 (IH, m), 5,3-5,4 (IH, m), 5,6-5.7 (IH, m).
6,0-6,1 (IH, m), 6,9-7,6 (12H, m), 7,99 (IH, széles s), 8,16 (IH, d, J = 8 Hz), 8,5-8,7 (IH, m).
6. példa
727 mg kiindulási vegyület 15 ml etanolban oldunk és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,57 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az alkohol ledesztillálása után vizet adunk az elegyhez és az oldatot liofilizáljuk. Por alakban 660 mg célvegyületet kapunk.
IR (nujol): 3200, 1610, 1515 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,8-2,1 (2H, m), 2,7-3,0 (ideértve a szinguletteket 2,72-nél és 2,85-nél) (5H, m), 3,55-3,65 és 3,7-3,9 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,2 (IH, m), 4,4-4,6 (ideértve a szingulettet 4,44-nél) (2H), 4,68 (IH, m), 4,89 (IH, m), 5,24 (IH, s),
6,6-7,4 (11H, m), 7,49 (IH, d, J = 7 Hz), 7,8 (IH, széles s), 8,02 (IH, d, J = 7 Hz), 8,31 (IH, m).
7. példa
0,6 g kiindulási vegyületet 40 ml metanolban oldunk és 0,06 g 10%-os palládium/szén hozzáadása után 1 órán át atmoszféranyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményítjük. Amorf szilárd anyag alakjában 0.61 g célvegyületet kapunk.
HU 211 611 A9
IR (CHCL·,): 3360, 1630, 1530, 1515, 1470, 1435,
1370, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d^, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,6-2,9 (5H, m). 3,6-3,7 (IH, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 4,3-4,5 (3H, m), 4,6-5,1 (5H, m), 6,4-6,5, 6,7-7,1, 7,1-7,3 és 7,4-7,5 (12H, m), 7,8-8,0 (IH, m), 8,0-8,1 (IH, m), 8,3-8,4 (IH, m).
8. példa
0,6 g kiindulási vegyületet 6 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz jéggel való hűtés közben 0,28 ml 4 N HCl/DOX-t adunk. Az oldatot 10 percen át kevertetjük és betöményítjük. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk (40 ’C, 6 óra). 0,58 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 173 ’C fölött (bomlik).
IR (nujol): 3500-3100, 1630, 1530, 1510, 1250 cm'1 NMR (DMSO-t^, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,7-3.2 (5H, m), 3,6-3,7 (IH, m), 3,8-4,2 (4H, m), 7,0-7,6 (12H, m), 7,91 (IH, s), 8,06 (IH, d, J = 7 Hz), 8,3-8,6 (IH, m), 4,2-5,1 (6H, m), 10,3 (3H. széles s).
9. példa
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példa szerintit.
O.p.: 105 ’C fölött (bomlik).
ÍR (nujol): 3430-3280, 1645-1630, 1605, 1530,
1415 cm'1
NMR (DMSO-d6. delta): 1,75-1,95 (IH, m), 2,0-2,2 (7H, m), 2,70-2,78 (3H, s), 2,8-3,05 (2H, m), 3,64,0 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,25 5,05 (6H, m), 6,767.5 (1 IH. m). 7.8-8,1 (2H, m), 8.3-8,5 (IH, m).
10. példa
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példa szerintit.
IR (CHClj): 3300, 1660, 1650, 1460-1420 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,7-2,25 (8H, m), 2,6-3,1 (5H. m), 3,5-3,9 (2H, m), 4,25-5.2 (6H, m), 6,87.6 és 7,95-9,0 (15H, m).
11. példa
A célvegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. példa szerintit.
O.p.; 145 ’C fölött (bomlik).
IR (nujol); 3270, 1690, 1660, 1580, 1565 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,9-2,25 (8H, m), 2,6-3,1 (5H, m), 3,6-3,9 (2H, irt), 4,25-5,15 (6H, m), 6,78,0 és 8,4-9,3 (15 H, m).
12. példa
0,25 g 1-metil-indol-3-karbonsavat 10 ml metilénkloridban oldunk és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 0,22 ml ΤΈΑ-t, majd 0,19 ml pivaloil-kloridot. A kapott oldatot 25 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük (1. oldat).
0,70 g kiindulási vegyületet megosztunk metilénklorid és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat között.
A szerves réteget elkülönítjük és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd 5 ml térfogatra töményítjük be.
Ezt az oldatot hozzáadjuk az előbbiek szerint elkészített I. oldathoz 0,044 ml N,N-dimetil-l,3-propándiamint adunk és az elegyet 40 percen át kevertetjük. Betöményítés után a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Ezt a nyersterméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, metanolos kloroform mint eluálószer alkalmazásával (metanol-koncentráció 0,5%). 0,72 g célvegyületet kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
IR (nujol): 3330, 1640-1630, 1530, 740 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,60-2,10 (2H, m), 2,603,10 (5H, m), 3,86 (3H, s), 3,55-4,00 (2H, m).
4,20-5,10 (6H, m), 6,95-7,60, 7,80-8,55 (14H, m). Tömegspektrum: M+ 607.
13. példa
1,25 g kiindulási vegyületet 6,8 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot jéggel való hűtés közben 5,1 ml TFA-val - 40 percen át - reagáltatunk. Betöményítés után metilén-kloridot és nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, a szerves réteget elkülönítjük és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt az oldatot 16 ml térfogatra töményítjük be (I. oldat).
350 mg l-metil-indol-3-karbonsavat 15 ml metilénkloridban oldunk és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 202 mg TEA-t és 241 mg pivaloil-kloridot. Ezt az oldatot 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. majd hozzáadjuk az előbbiek szerint előállított I. oldatot. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Betöményítés után etil-acetátot és vizet adagolunk és az elkülönített szerves réteget egymás után nátnum-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval és nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Betöményítés után a nyersterméket 24 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást metanolos kloroformmal (metanol-tartalom 2-2,55) végezzük. 0,95 g tisztított terméket kapunk, amelyet etilacetát hozzáadásával kristályosítunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,72 g célvegyületet kapunk.
O.p.: 204-205 ’C.
IR (nujol): 3410. 1640, 1590, 1525 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,6-2,2 (2H, m), 2,08 és 2,14 (6H, s), 2,55-2,9 (4H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,64,05 (5H, m), 4,3-4,6 (3H, m), 4,95-5,15 (2H, m),
5,4-5,6 (IH, m), 6,85-7,3 (10H, m), 7,5 (IH, m),
7,9-8,15 (2H,m).
példa
0,28 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat és 0,18 g HOBT-t 10 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben 0,26 g WSC.HCl-t adunk. A kapott oldatot 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük (I. oldat).
HU 211 611 A9
0,70 g kiindulási vegyületet 10 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz jéggel való hűtés közben 0,20 ml TEA-t adunk. Az oladatot 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezt az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk az előbbiek szerint előállított I. oldathoz és a kapott oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Betöményítés után a maradékot etilacetáttal extraháljuk és a szerves réteget egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 0,5 N sósavval és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk. Betöményítés után a maradékhoz diizopropil-étert adunk és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szántjuk. Amorf szilárd anyag alakjában 0,53 g célvegyületet kapunk.
NMR (CHC13): 3300, 2940, 1630, 1512 cm'1 NMR (DMSO-d^ delta): 1,65-2,45 (2H, m), 2,06,
2,13, 2,18 (6H, s), 2,55-3,20 (6H, m), 2,74, 2,78,
2,81 (3H, s), 3,15-3,90 (2H, m), 3,67, 3,69, 3,70,
3,72. 3,73 (6H, s), 4,15-5,15 (6H, m), 6,55-7,40 (1 IH, m), 8,25-8,40, 860-8,80 (IH, m),
Tomegspektrum: M* 601.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik; e képletbenR1 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-amino-, piridil-, pirrolil-, pirazolo-piridil-, kinolil-csopon vagy egy (aj általános képletű csoport, ahol a szaggatott és folytonos vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés,X jelentése =CH vagy =N- és Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =NH csoport, és az előbbi csoportok egy vagy több megfelelő helyettesítői hordozhatnak,R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,R3 jelentése egy megfelelő helyettesítő, a hidroxil-csoport kivételével,R4 jelentése egy vagy több megfelelő helyettesítőt adott esetben - tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport,R5 jelentése egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazó aril(rövidszénláncú)-akil-csoport vagy egy piridil-(rövidszénláncú)-akil-csoport vagyR4 és R5 együtt benzollal kondenzált rövidszénláncú alkilén-csoportot alkot,R7 jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő helyettesítő,A jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazó aminosav-maradék, a DTpr kivételével ésY jelentése kötés, rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkenilén-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR1 jelentése adott esetben helyettesítőként 1 3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó 6-10 szénatomos aril-csoport; vagy benzofuril- vagy piridil-csoport, vagy (b) általános képletű csopon, amelybenRé jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport,R3 jelentése adott esetben 1-3 halogénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil-csoport, észterezett karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitro-csoport,R4 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport,R5 jelentése mono-, di- vagy trifenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport,R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy halogénatom, ésA jelentése hidroxi-prolin vagy didehidroprolin.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR’ jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatomol vagy 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó fenil-csoport, vagy benzofuril-, piridil-, indolil- vagy l-(rövidszénláncú)-alkil-indolil-csoport,R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, trihalo-(rövidszénláncú)-alkil-, amino-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-amino-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxivagy nitro-csoport,R5 jelentése fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport és A jelentése hidroxi-prolin vagy didehidroprolin.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR1 jelentése fenil-, difluor-fenil-, dimetoxi-fenil-. benzofuril-, piridil-, indolil- vagy 1-metil-indolil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R3 jelentése metil-, trifluor-metil-, amino-, metán-szulfonil-amino-, karboxi-metoxi, etoxi-karbonil-metoxi-csoport, fluor- vagy klóratom, metoxi- vagy nitrocsoport,R4 jelentése metilcsoport,R5 jelentése benzilcsoport,R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom ésY jelentése kötés, etilén- vagy vinilén-csoport.
- 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, mégpedig az1,2-(1), 2-(2), 2-(3), 2-(4), 2-(5), 2-(6), 2-(7), 2-(8), 2-(9), 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 vagy 14 számú vegyület.
- 6. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletbenR1 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-amino-, piridil-, pirrolil-, pirazolopiridil-, kinolin-, vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott és folytonos vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés,X jelentése sCH vagy =N- ésZ jelentése oxigén-, kénatom vagy =NH csoport, amely csoportok egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhatnak,R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,HU 211 611 A9R3 jelentése megfelelő helyettesítő, a hidroxil-csoport kivételével,R4 jelentése adott esetben megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmazó rövidszénláncú alkil-csoport,R5 jelentése adott esetben megfelelő helyettesitő(ke)t tartalmazó aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy piridil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagyR4 és R5 együtt benzollal kondenzált rövidszénláncú alkilén-csoportot képez,R7 jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő helyettesítő,A jelentése aminosav-maradék a D-Trp kivételével, amely adott esetben megfelelő helyettesítő(ke)t tartalmaz ésY jelentése kötés, rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkenilén-csoport, azzal jellemezve, hogya) (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására R1, R2, R3, R4, R5, R7, A és Y jelentése az előbbiekben megadott, (II) általános képletű vegyületek - amelyekben R2, R3. R4, R5, R7 és A jelentése az előbbiekben megadott ezeknek az amino-csoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját (III) általános képletű vegyületekkel - amelyekben R1 és Y jelentése az előbbiekben megadott ezeknek a karboxi-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagyb) (I-g) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R1, R2, R4, R5, R7, A és Y jelentése az előbbiekben megadott és R3 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport - (I-p) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben R1, R2, R4, R5. R7, A és Y jelentése az előbbiekben megadott és R3a jelentése védeti karboxi-(rövidszénláncű)-alkoxicsoport - eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxivédőcsoport eltávolítására, vagyc) (I-s) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben R1, R2, R4, R5, R7, A és Y jelentése az előbbiekben megadott - (I-r) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben R1, R2, R4, R5, R7. A és Y jelentése az előbbiekben megadott - redukáljuk.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaz.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel keverünk össze.
- 9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazása.
- 10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület tachikinin antagonistaként való alkalmazása.
- 11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület P anyag antagonistaként való alkalmazása.
- 12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása tachikinin által közvetített betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításához.
- 13. A tachikinin által közvetített betegségek kezelésére szolgáló eljárás során alkalmazott vegyület vagy készítmény, azzal jellemezve, hogy az I. igénypont szerinti vegyületeket vagy készítményeket alkalmazzuk. és az eljárás során említett vegyületeket adjuk be állatnak vagy embernek.
- 14. Új vegyület lényegében ahogyan az a leírásban ismertetésre és szemléltetésre kerül.
- 15. A 6. igénypont szerinti eljárás lényegében ahogyan az a leírásban ismertetésre és szemléltetésre kerül.
- 16. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény lényegében ahogyan az a leírásban ismertetésre és szemléltetésre kerül.
- 17. A 8. igénypont szerinti eljárás lényegében ahogyan az a leírásban ismertetésre és szemléltetésre kerül.
- 18. A találmány szerinti vegyület vagy készítmény alkalmazása abban az új kezelési eljárásban, amely a leírásban ismertetésre és szemléltetésre kerül.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023116A GB9023116D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-10-24 | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211611A9 true HU211611A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10684270
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913331A HUT59163A (en) | 1990-10-24 | 1991-10-22 | Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00392P HU211611A9 (en) | 1990-10-24 | 1995-06-22 | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913331A HUT59163A (en) | 1990-10-24 | 1991-10-22 | Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0482539B1 (hu) |
| JP (1) | JP3206764B2 (hu) |
| KR (1) | KR920008065A (hu) |
| CN (2) | CN1038939C (hu) |
| AT (1) | ATE146480T1 (hu) |
| AU (1) | AU647534B2 (hu) |
| CA (1) | CA2054097A1 (hu) |
| DE (1) | DE69123697T2 (hu) |
| DK (1) | DK0482539T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095283T3 (hu) |
| FI (1) | FI914961A (hu) |
| GB (1) | GB9023116D0 (hu) |
| GR (1) | GR3022137T3 (hu) |
| HU (2) | HUT59163A (hu) |
| IE (1) | IE913599A1 (hu) |
| NO (1) | NO914171L (hu) |
| PT (1) | PT99317B (hu) |
| RU (1) | RU2073683C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA918011B (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420297A (en) * | 1990-10-24 | 1995-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having substance P antagonistic activity |
| PT533280E (pt) | 1991-09-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina |
| US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4243496A1 (de) * | 1992-09-03 | 1994-03-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPH07501085A (ja) * | 1992-09-03 | 1995-02-02 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 |
| IT1256623B (it) * | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Federico Arcamone | Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche |
| FR2700472B1 (fr) | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
| US5674889A (en) * | 1993-02-22 | 1997-10-07 | Merck, Sharp & Dohme, Ltd. | Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
| WO1994020126A1 (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of peptides for the manufacture of a medicament |
| US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
| WO1995000536A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds |
| US5455262A (en) * | 1993-10-06 | 1995-10-03 | Florida State University | Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors |
| US5712273A (en) * | 1994-05-07 | 1998-01-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds |
| NZ292683A (en) | 1994-08-25 | 1998-07-28 | Merrell Pharma Inc | Piperidine derivatives |
| US5830868A (en) * | 1994-09-13 | 1998-11-03 | Warner-Lambert Company | Substituted DI- and tripeptide inhibitors of protein: farnesyl transferase |
| DE69633442T2 (de) * | 1995-04-13 | 2006-01-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US6423689B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-07-23 | Warner-Lambert Company | Peptidyl calcium channel blockers |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| NZ523456A (en) | 2000-07-11 | 2004-11-26 | Albany Molecular Res Inc | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US7541357B2 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-02 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| GEP20125566B (en) | 2005-07-15 | 2012-07-10 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
| PE20120373A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-05-17 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina |
| WO2010132487A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
| JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
| US9446029B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-09-20 | Colorado State University Research Foundation | Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| DK2606134T3 (da) | 2010-08-17 | 2019-07-22 | Sirna Therapeutics Inc | RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| ES2707305T3 (es) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1990
- 1990-10-24 GB GB909023116A patent/GB9023116D0/en active Pending
-
1991
- 1991-10-07 ZA ZA918011A patent/ZA918011B/xx unknown
- 1991-10-16 IE IE359991A patent/IE913599A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 AU AU85925/91A patent/AU647534B2/en not_active Ceased
- 1991-10-20 DK DK91117889.5T patent/DK0482539T3/da active
- 1991-10-20 ES ES91117889T patent/ES2095283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-20 AT AT91117889T patent/ATE146480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-20 EP EP91117889A patent/EP0482539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-20 DE DE69123697T patent/DE69123697T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-22 HU HU913331A patent/HUT59163A/hu unknown
- 1991-10-22 FI FI914961A patent/FI914961A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-22 KR KR1019910018577A patent/KR920008065A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-10-23 CA CA002054097A patent/CA2054097A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-23 PT PT99317A patent/PT99317B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 NO NO91914171A patent/NO914171L/no unknown
- 1991-10-23 RU SU915010105A patent/RU2073683C1/ru active
- 1991-10-23 CN CN91109851A patent/CN1038939C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-24 JP JP34387291A patent/JP3206764B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00392P patent/HU211611A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-14 CN CN96111367A patent/CN1148503A/zh active Pending
- 1996-12-23 GR GR960403576T patent/GR3022137T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT99317B (pt) | 1999-04-30 |
| IE913599A1 (en) | 1992-05-22 |
| ZA918011B (en) | 1992-07-29 |
| CN1148503A (zh) | 1997-04-30 |
| RU2073683C1 (ru) | 1997-02-20 |
| HUT59163A (en) | 1992-04-28 |
| CA2054097A1 (en) | 1992-04-25 |
| JPH04297492A (ja) | 1992-10-21 |
| GB9023116D0 (en) | 1990-12-05 |
| DE69123697D1 (de) | 1997-01-30 |
| CN1038939C (zh) | 1998-07-01 |
| ES2095283T3 (es) | 1997-02-16 |
| EP0482539A3 (en) | 1992-08-26 |
| EP0482539A2 (en) | 1992-04-29 |
| GR3022137T3 (en) | 1997-03-31 |
| KR920008065A (ko) | 1992-05-27 |
| PT99317A (pt) | 1992-09-30 |
| FI914961A0 (fi) | 1991-10-22 |
| CN1060848A (zh) | 1992-05-06 |
| NO914171D0 (no) | 1991-10-23 |
| JP3206764B2 (ja) | 2001-09-10 |
| DK0482539T3 (da) | 1997-01-06 |
| DE69123697T2 (de) | 1997-04-17 |
| EP0482539B1 (en) | 1996-12-18 |
| NO914171L (no) | 1992-04-27 |
| AU647534B2 (en) | 1994-03-24 |
| AU8592591A (en) | 1992-04-30 |
| ATE146480T1 (de) | 1997-01-15 |
| HU913331D0 (en) | 1992-01-28 |
| FI914961A (fi) | 1992-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211611A9 (en) | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0394989B1 (en) | Peptide compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2032864C (en) | Peptide compounds, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0333174B1 (en) | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5633232A (en) | Tachykinin antagonist dipeptides | |
| FI112943B (fi) | Pyrimidinyylijohdannaisia ja niiden käyttö lääkkeen valmistamiseksi interleukiini proteaasiaktiivisuuden inhiboimiseksi | |
| EP0590152A1 (en) | Peptides with tachykinin antagonist activity | |
| AU691243B2 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| PT97638B (pt) | Processo para a preparacao de compostos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0515681A1 (en) | Peptide compound | |
| AU1401195A (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |