TW200908974A - Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of JNK - Google Patents

Description

200908974 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於醫藥化學及治療發炎病症之領 域。更特定言之，本發明係關於JNK之小分子抑制劑，抑 制JNK及治療JNK介導之病症之方法及調配物，及其類似 物。 【先前技術】 JNK，即c-Jun N末端激酶（JNK)連同p38及細胞外信號調 節激酶（ERK)均為有絲分裂促進劑活化蛋白激酶家族之成 員。已鑑別編碼10種剪接變異體之3種不同基因（jnkl、 jnk2 及 jnk3)(Y.I\ Ip &R.J.Davis,Cwrr.(9/?z'；7.CW/5/o/· (1998) 10:205-19)。JNK1及JNK2表現於多種組織中，而 JNK3主要表現於神經元中，且在較低程度上表現於心臟 及睾丸中（D.D. Yang等人，iVaiwre (1997) 389:865-70)。 JNK家族成員係由諸如腫瘤壞死因子a(TNF-cx)及介白素 -Ιβ(Ιί-Ιβ)之前發炎性細胞激素以及環境應力活化。JNK活 化係由其上游激酶ΜΚΚ4及ΜΚΚ7，經由Thr-183及Tyr-185 之雙重磷酸化介導（B. Derijard等人，Ce// (1994) 76:1025-3 7)。已展示MKK4及MMK7可由不同上游激酶（包括 MEKK1及MEKK4)活化，其視外部刺激及細胞環境而定（D. Boyle等人，及/zeww (2003) 48:2450-24)。JNK信號 轉導之特異性係藉由使用稱為JNK-相互作用蛋白之骨架蛋 白形成含有激酶級聯多種組份之JNK特異性信號轉導複合 物來達成（J. Yasuda等人，Mo/. Cell. Biol. (1999) 19:7245- 130834.doc 200908974 54)。已展示JNK在炎症、τ細胞功能、細胞凋亡及細胞存 活中藉由使特異性基質鱗酸化而起重要作用，該等基質包 括轉錄因子，諸如c_Jun、活化蛋0_1(Αρι)家族之組份及 ATF2 ;以及非轉因子，諸如 IRS-1 及 Bcl-2(A.M. Manning 及 R.J. Davis，Λ^·…v. Dhcov. (2003) 2:554-65)。據 信JNK之過度活化係自體免疫、發炎性疾病、代謝疾病、 神經疾病以及癌症之重要機制。 f' 類風濕性關節炎（RA)是一種特徵在於關節慢性炎症之全 身自體免疫性疾病。除由發炎過程引起之關節腫脹及疼痛 之外，大多數RA患者最終進展成衰弱性關節損傷及變 形。細胞及動物模型中之幾組有說服力的藥理學及遺傳學 證據有力地表明經活化JNK在RA發病機制中之相關性及重 要性。首先，在RA患者之人類關節炎關節（G ScheU等 人，JrAW沿及〜謂（2000) 43:25〇1-12)及關節炎動物模型 之齧齒動物關節炎關節（Z. Han等人，乂 7抑加 ij (2001) 108:73·8〗）兩者中均偵測到JNK之異常活化。另 外，選擇性JNK抑制劑對JNK活化之抑制可阻斷人類滑膜 細胞、巨噬細胞及淋巴細胞中前發炎性細胞激素及厘厘？之 -產生（Z. Han等人，（2001)見上文）。重要的是對患有佐劑 性關節炎之大鼠（Z. Han等人，（2001)見上文）或患有膠原 蛋白誘發之關節炎之小鼠（p. GaiUard等人，j (2005) 14:4596-607)投與選擇性JNK抑制劑藉由抑制細胞 激素及膠原酶表現而有效地保護關節免受破壞且顯著減少 爪腫脹。 130834.doc 200908974 哮喘是一種慢性發炎性氣管疾病，其特徵在於存在細胞 發炎過程及與氣管結構變化相關之支氣管過度反應（B. Bradley 等人，J. C/z.«. /wmimo/· (1991) 88:661-

74)。已展示此病症係受氣管中之許多細胞類型驅動，包 括T淋巴細胞、嗜伊紅血球、肥大細胞、嗜中性白血球及 上皮細胞（J. Bousquet等人，CV/i. Care Met/. (2000) 161:1720-45)。基於最近的概念驗證研究JNK已顯 現為有前景之哮喘治療標靶：已展示JNK抑制劑顯著阻斷 經活化人類氣管平滑肌細胞中之RANTES產生（K. Kujime 等人，J. (2000) 164:3222-28)。更重要的是 JNK 抑制劑在慢性大鼠及小鼠模型中展示出良好功效，其能夠 減少細胞滲透、炎症、過度反應、平滑肌增生及IgE產生 (P. Nath 等人，Ewr. J. P/zarmaco/· (2005) 506:273-83; P· Eynott等人，J. P/zarmaco/· (2003) 140:1373-80)。it匕等 觀察結果表明JNK在過敏性炎症、與過度反應相關之氣管 重塑過程中之重要作用。因此，預期阻斷JNK活性有益於 治療哮喘。 II型糖尿病是最嚴重且最流行的代謝疾病，其特徵在於 慢性低級別炎症及與氧化應力相關之異常脂質代謝所致的 胰島素抗性及胰島素分泌障礙。已報導JNK活性在肥胖及 糖尿病病狀下在各種糖尿病乾組織中異常升高（J. Hirosumi 等人 5 Nature (2002) 420:333-36; H. Kaneto, Expert. Opin. Ther. (2005) 9:581-92)。前發炎性細胞激素及氧化 應力對JNK路徑之活化經由胰島素受體基質- l(IRS-l)在 130834.doc -10- 200908974

Ser3()7處之鱗酸化而負調節胰島素信號轉導，從而造成胰 島素抗性及葡萄糖耐受性（j. Hirosumi等人，(2002) 見上文；Y. Lee等人，J.价〇/. CTzem. (2003) 278:2896-902; Y. Nakatani等人，j·价c/zew· (2004) 279:45803-09)。 有說服力的遺傳學證據來自於使用與遺傳（〇6/〇幻肥胖小鼠 或飲食肥胖小鼠雜交之jnk·/-小鼠的細緻動物模型研究。 JNK1缺失（JNK1·/·) ’但JNK2功能不缺失（jnk2_/·)保護肥胖 小鼠免於體重增加，增加穩態血糖含量，且降低血漿胰島 素含量（J· Hirosumi等人，iVwwre (2002)見上文）。此等研 究證實JNK抑制劑在治療肥胖症/π型糖尿病中之潛在效 用。 神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病 (Alzheimer's)(AD)、帕金森氏病（Parkinson's)(PD)及中風為 特徵在於突觸喪失、神經元萎縮及死亡之CNS疾病。已展 示引起c-Jun活化之JNK路徑在多種刺激誘發之經分離初級 胚胎神經元及多種神經元細胞株之細胞凋亡中起原因性作 用（D. Bozyczko-Coyne 等人，Cwrr. Targeis CW51 iVewro/· Z>z_«sor<i· (2002) 1:31-49)。在 AD患者之人腦中（J. 卩61等人，/.4/2/^〜以5 1^.(2001) 3:41-48)或源自神經退 化性疾病動物模型之齧齒動物腦切片中（M. Saporito等 人，J. (2000) 75:1200-08)觀察到 JNK之過度活 化。舉例而言，在AD患者之死後腦中偵測到填酸化JNK增 加。在由投與β-類澱粉肽誘發之AD齧齒動物模型中投與 JNK抑制性肽（JIP-1肽）可預防突觸可塑性損傷。在PD動物 130834.doc -11 - 200908974 模型（MPTP模型）中，伴隨神經元細胞死亡觀察到磷酸化 ΜΚΚ4及磷酸化jnk升高。小鼠JNK抑制性肽（jip-1肽）至紋 狀體中之腺病毒基因轉移藉由抑制ΜΡΤΡ介導之JNK、c-Jun及卡斯蛋白酶（caspase)活化，從而阻斷黑質中之神經 元細胞死亡來削弱行為障礙（X. Xia等人， deal (2001) 98:10433-38)。另外，在由麩胺酸 鹽興奮性毒性誘發之缺血性中風動物模型中，缺乏 JNK3，但不缺乏JNK1或JNK2之小鼠對紅藻胺酸（麵胺酸鹽 受體激動劑）-介導之顛癇發作或神經元死亡具有抗性（D. D. Yang 等人 ’ (1997) 389:8 65-70)。此等資料表明 JNK3為造成麩胺酸鹽興奮性毒性（缺血性病狀之重要組份） 的主要原因。總之’已有資料表明JNK為與神經元細胞死 亡相關之多種CNS疾病之具有吸引力的標靶。 不丈控制的細胞生長、增殖及遷移連同失調的血管新生 將導致惡性腫瘤形成。jNK信號轉導路徑可能並非專一地 在細胞凋亡中發揮作用’引起AP1活化之持續JNK活化最 近已與促進諸如神經膠質瘤及BCL-ABL轉型B淋巴母細胞 之特定癌症類型之細胞存活相關聯（M· Antonyak等人， 〇加叹_ (2002) 21:5038-46; P. Hess等人，#扯（^_· (2002) 32:201-05)。在神經膠質瘤之情況下，在大多數原 發性腦瘤樣本中可見JNK/AP1活性增強。對於轉型B淋巴 母細胞，展示BCL-ABL活化JNK路徑，其繼而上調抗細胞 凋亡bcl-2基因之表現。令人關注的是難治性AML患者中可 見之多耐藥性及過度增殖已與此等AML樣本中存在之持續 130834.doc 200908974 JNK活性有因果關係（L Cripe等人，(2〇〇2) 16:799-812)。白血病細胞中之JNK活化引起造成多耐藥性 的外排泵（諸如mdrl及MRpi)之誘導表現。再者，回應於 氧化應力具有存活效益之基因，包括麩胱甘肽_s_轉移酶π 及γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶亦受經活化jNK路徑上調。 因此，JNK調節劑適用於治療多種疾病及/或病狀。 【發明内容】 γ· \ 本發明之一態樣為下式之化合物：

其中 X X2 Ρ7 Ο w2

為CR11或N ; 為CH或N ; R1 及 R2 各自獨立地為Η、鹵基、CN、 Y2-Y3-R8， 低碳烷基或-Υ1- 或R1與R2—起形成-0(CH2)nO- ，其中η為1或2 ; Y1 為 -Ο- 、 -C(O)- 、 -C(0)0--nr9c(o)-、-S-或-S02-; 、-C(0)NR9-、 Y2 為低碳伸烷基或一鍵； Y3 為-0- 、 -C(O)· 、 -C(0)〇· -nr9c(o)-、-so2-或一鍵； 、-C(0)NR9-、 R8 為Η、低碳烷基、環烷基 、雜環烷基或- 130834.doc •13- 200908974 NR9R1G，其中不為H之R8視情況經低碳烷基、 鹵基或-OH取代； R9及R1Q 各自獨立地為Η或低碳烷基； r3 為oh、低碳烷基、低碳烷氧基或-nr9r10 ; r4 為低碳烷基、苯基、雜環基、環烷基、雜環烷 基或雜芳基’且視情況經低碳烧基、經基、低 碳烷氧基、ii基、硝基、胺基、氰基或鹵代低 碳烷基取代； R5及R6 各自獨立地為Η、鹵基、氰基、低碳烷基、_ cp3、低碳烷氧基、_〇chf2、-νο2或-NR9R10 ; R 為H、低碳烷基、低碳環烷基或苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為一種包含式丨化合物及醫藥學上可 接受之賦形劑的醫藥組合物。 本發明之另一態樣為調節JNK活性之方法，其包含使表 現JNK之細胞與式I化合物接觸。 本發明之另一態樣為—種治療炎症之方法，纟包含向有 需要之受檢者投與有效量之式I化合物。 本發月中所引用之所有公開案係以全文引用的方式併入 本文中。 除非另有規定，否則太由 f阁、A 則本申凊案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下 °D x、有以下所給出之定義。應注 W ’除非上下文中另 ^ ^ 月確牦出，否則如說明書及隨附申 印專利範圍中所用，單 τ 早數形式"一"及"該，，包括複數個指示 130834.doc 200908974 物。 "烧基”意謂僅由碳及氫原子組成，具有1至丨2個碳原子 之單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。”低碳烷基”係指具有1 至6個碳原子之烷基，亦即C】_C6烷基。烷基之實例包括（但 不限於）曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似 基團。'’分支鏈烷基’’係指具有至少一個支鏈之烷基部分， 例如異丙基、異丁基、第三丁基及其類似基團。類似地， 低％烧氧基”係指形式_〇R之部分，且”醯基”係指形式 -C(0)R之部分，其中R為低碳烷基。 伸烧基思5胃具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴部分 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基團，例如亞曱 基、伸乙基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 伸烷基二氧基”意謂S_〇_R_〇_之二價部分，其中R為如 本文中所定義之伸烷基。 "芳基"意謂由單環狀、雙環狀或三環狀芳環組成之單價 %狀芳族烴部分。芳基可視情況如本文中所定義經取代。 芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之笨基、萘 基、菲基、苐基、茚基、并環戊二烯基、奠基、氧基二笨 基、聯苯、亞曱基二笨基、胺基二苯基、二苯基硫醚基、 苯基S δ&基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、笨并呋 喃基、笨并二氧基、苯并哌喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪 酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吼咯啶基、苯并嗎 130834.doc -15- 200908974 啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及其類似基 團，包括其部分氫化之衍生物。 "環烷基”意謂由單環狀或雙環狀環組成之單價飽和碳環 部分。環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中除非 另外特定說明，否料取代基獨立料録、院基、燒氧 基、鹵基、a基、胺基、單炫基胺基或4基胺基。環 烷基部分之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基及其類似基團，包括其部分不飽和衍 生物。 ”環烷基烷基，，意謂式_Ra_Rb之部分，其中_Ra為如本文中 所定義之伸烷基且Rb為如本文中所定義之環烷基。 ’’雜烷基’’意謂一個、兩個或三個氫原子已經獨立地選自 由_s(〇)nRd(其中n為〇至2之整幻組成之群 的取代基置換之如本文中所定義之烷基部分(包括分支鏈 C4_C7烷基），其限制條件為雜烷基之連接點係經由碳原 子’其中Ra為氫、醯基、院基、環烧基或環院基烧基；Rb 及R彼此獨立地為氫、醯基、烧基、環烧基或環烧基烧 基；且當η為0時，Rd為氫、烧基、環⑥基或環烧基烧基； 画η為1時，Rd為烧基 '環烷基或環烷基烷基，且當η為2 時’R為烧基、環院基、環烧基烧基、胺基、醯胺基、單 烷基胺基或一烷基胺基。代表性實例包括（但不限於）2_羥 基乙基、3-羥基丙基、2_羥基_丨_羥基曱基乙基、2,3二羥 基丙基、1-羥基甲基乙基、3_羥基丁基、2,3_二羥基丁 基、2_羥基甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2_曱 130834.doc -16- 200908974 基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基 續醯基丙基、甲基胺基績si基甲基、甲基胺基續醯基乙 基、甲基胺基磺醯基丙基及其類似基團。 "雜芳基"意謂具有至少一個含有一個、兩個或三個選自 N、0或S之環雜原子，其餘環原子為c之芳環的5至12個環 原子之單環或雙環部分，其限制條件為雜芳基之連接點將 處於芳環上。雜芳基環可視情況如本文中所定義經取代。 雜芳基邛分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、 噻二唑基、°比嗪基、噻吩基、苯硫基' 呋喃基、哌喃基、 吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基異 喹啉基、苯并呋喃基、苯并笨硫基、苯并噻喃基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、笨并噻唑基 '苯并噻 一唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑 基、二嗪基、喹喏啉基' 嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘 啶基、喋啶基、咔唑基、氮呼基、二氮呼基、吖啶基及類 似基團’包括其部分氫化之衍生物。 術§吾基”、”鹵素”及"鹵化物"在本文可互換使用且係 指氟基、氣基、溴基及碘基。 ”函燒基’’意謂一或多個氫已經相同或不同鹵素置換之如 本文中所定義之烷基。例示性鹵烷基包括_CH2C1、 CH2CF3、_CH2CCl3 '全氟烷基（例如，-CF3)及其類似基 團。 雜環基"意謂由一至兩個併有一個、兩個或三個或四個 130834.doc •17· 200908974 雜=子（選自乳、氧或硫）之環組成之單價飽和部分。雜環 基環可視情況如本文中所定義經取代。雜環基部分之實例 包括(但不限於）視情況經取代之旅咬基”辰嗓基、高派嗓 土氮平基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶 基比。疋基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、

馬啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喵啶基、喹啉基、異喹 啉基、苯并咪唑基、噻二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑 啶基、一氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、二氫喹啉 基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似 基團。 "視情況經取代”意謂獨立地經零至三個選自低碳烷基、 鹵基、OH、氰基、胺基、硝基、低碳烷氧基或鹵代低碳 烷基之取代基取代之取代基。 ”離去基”意謂具有通常與其在合成有機化學中相關之含 義之基團，亦即在取代反應條件下可置換之原子或基團。 離去基之實例包括（但不限於）鹵素、烷磺醯氧基或伸芳基 磺醯氧基，諸如曱烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲 基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩基氧基、二豳基膦 醯氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙氧基、醯氧基及其 類似基團。 ’’視情況"意謂隨後所述之事件或境況可能但並非必需發 生，且該揭述包括事件或境況發生之情況及事件或境況未 發生之情況。 130834.doc • 18· 200908974 病狀、症狀、病症 疾病及疾病病況"意謂任何疾病 或適應症。 ”惰性有機溶劑”或”惰性溶劑”意謂溶劑在結合其描述之 反應條件下呈惰性，其包括(例如)苯、甲苯 '乙腈、四氫 呋咕、n，n_二甲基甲醯胺、氯仿 ' 二氣甲⑥、二氯乙烷、 乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非 相反規定，否則本發明之反應中所用的溶劑為惰性溶劑。 酉藥學上可接受"意謂適用於製備通常安全、無毒且非 生物學上或在其他方面不合需要之醫藥組合物，且包括對 於獸醫學以及人類醫藥用途而言可接受。 化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂如本文中所定義之 醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所需藥理活性之 鹽。該等鹽包括： 與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸及其類似物之 無機酸形成之酸加成鹽；或與諸如乙酸、苯;ε黃酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、擰檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚 酸、葡糖酸、麩胺酸、經基乙酸、經基萘酸、2 -經基乙烧 磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱 烷磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二酸、酒 石酸、對曱苯磺酸 '三曱基乙酸及類似物之有機酸形成之 酸加成鹽；或 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子（例如， 鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換或與有機鹼或 130834.doc -19· 200908974 無機驗配位時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括二乙醇 胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、緩血酸胺及其類 似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣' 氫氧化 鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。 争义佳之醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、曱 烷碩酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、擰檬酸、鈉、鉀、 勞、辞及鎖形成之鹽。 ”保護基”在通常與其在合成化學中相關之含義中意謂選 擇I·生阻斷夕g月匕基化合物中之一個反應性位點使得化學反 應可選擇性地在另-未經保護的反應性位點上進行之基 團。本發明之某些過程依賴於保護基阻斷存在於反應物; 之反應性氮及/或氧原？。舉例而言，術語,,胺基_㈣基" 及”氮保護基”在本文中可互換使用且係指意欲在合成程序 期間保護氮原子以免進行非所需反應的彼等有機基團。例

U 不性鼠保護基包括(但不限於)三版乙醯基、乙醢胺基、节 基（Bn)、>乳幾基（苯甲氧銷其 A、斟m —. )、對甲氧基节氧幾 ^ 1習土卞额基、第三丁氧幾基⑽C)及其類似基 團見、I此項技術者將知曉如何選 隨後反應之基團。 伴匆於移除及此夠承受 ”受檢者"意謂哺乳動物及非哺 乳綱之任何成員，其包括(但不::)=動物意謂哺 物，諸如，黑…其他猿及狼物種人：靈長動 馬、綿羊、山羊及豬；家畜 ’辰畜，啫如牛、 物，包括齧齒動物，諸如大，兔、犬及描；實驗室動 諸如大氣、小鼠及豚氣；及其類似動 130834.doc •20- 200908974 物。非哺乳動物之實例包括(但不 術語"受檢者”並不於一 M — 、，”，及”類似動物。 +晶不特定年齡或性別。 ”治療有效量”意謂當投與受 ? ^ ii ^ ^ 叩於冶療疾病病況時， 足以貝現該疾病病況治療的化合。， 曰 化合物、所治療疾病mi療有效ϊ，，將視 、' ⑴療疾病嚴重性、受檢者年 齡及相對健康狀況、投藥途又檢者年 久仅樂形式、主治醫生哎對 醫從業者之判斷及其他因素而變化。 戈乂

疾病病況之η治療”包括： ⑴預防疾病病況，亦即使可能暴露或易患疾病病 況但尚未經歷或展現疾病病況之症狀的受檢者 不出現該疾病病況之臨床症狀； ⑻抑制疾病病況，亦即遏制疾病病況或其臨床症 狀之發展；或 ㈣減輕疾病病況，亦即使得疾病病況或其臨床症 狀臨時性或永久性衰退。 當涉及化學反應時，術狂_"虚w ” „,.. 丁们·處理、”接觸，，及"反應，，意謂 在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生指定 及/或所需產物。應瞭解產生指定及/或所需產物之反應可 能並非必須直接由最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即 可能存在-或多種在混合物中產生之中間物，其最終導致 形成指定及/或所需產物。 "JNK介導之病症”係指由JNK活性或表現升高引起且可 藉由抑制JNK活性而減輕之疾病病況。JNK介導之病症之 實例包括類風濕性關節炎、哮喘、糖尿病、阿茲海默 130834.doc •21 - 200908974 氏病、帕金森氏病、細胞過度增殖及其類似病症。 本發明提供治療發炎病症之化合物及組合物，及治療 JNK介導之病症之方法。 若需要，可使用習知技術，包括（但不限於）過濾、蒸 餾、結晶、層析及類似技術來分離及純化合成反應流程之 ' 起始物質及中間物。該等物質可使用包括物理常數及光譜 數據之習知方式表徵。 r . 除非相反規定，否則本文中所述之反應較佳在惰性氣氛 下’在大氣壓下’在約-78°C至約18(TC之反應溫度範圍 内，且最佳及通常在室溫（或周圍溫度）（例如約2〇。〇 )下進 行。 在以下流程中，描述一些產生本發明之化合物標的之可 能合成途徑。除非另外規定，否則基團、R2、R3、R5、 R6及R7係如上文所定義。 流程1

130834.doc 200908974 在步驟A中，在無機鹼（諸如Na〇H)存在下，在極性質子 I·生’合d (諸如甲醇/水混合物）中，經取代之苯甲醛經歷與經 取代之2-硝基苯乙酮之醇醛縮合，得到相應的式⑴之α，ρ_ 不飽和酮。接著如步驟Β中所述藉由在催化劑（諸如氧化鉑 (IV))存在下，在極性溶劑（諸如甲醇或四氫呋喃或上述各 者之扣σ物）中氫化將此產物還原為相應的飽和苯胺（η)。 可如步驟C中所述藉由在銅（〇)、碘化鉀及碳酸鉀存在下， 在極性溶劑（諸如丁醚）中，在160〇CT加熱來使苯胺（π)與 碘代苯偶合。在步驟D中，可藉由在醯氣（諸如甲基草醯 氯）存在下，在非極性溶劑（諸如甲苯）中回流加熱來使式 (IV)之苯胺醯化。可如步驟E中所述藉由在無機鹼（諸如碳 酸鉀）存在下，在極性質子性溶劑（諸如曱醇）中回流加熱來 使醯胺（IV)環化以得到相應的1，4-二氫啥琳。

130834.doc -23· 200908974

性溶劑（諸如MeOH)中，使經取代之苯甲醒：與經取代之苯 乙酮或I-"比咬-3-基-乙酮（V)縮合，以得到相應的式（VI)之 α，β-不飽和酮。接著如步驟B中所述藉由在催化劑（諸如氧 化始（IV))存在下’在極性溶劑（諸如乙醇及Et〇ac)之混合 物中氫化將此產物還原為相應的飽和酮。當Ri或R2為氣基 時，此部分可同時使用鈀/碳替代氧化鉑（IV)作為催化劑來 還原。在步驟C中，可藉由在醯氯（諸如甲基草醯氣）存在 下’在非極性溶劑（諸如甲苯）中回流加熱來使苯胺（VII)醯 化。可如步驟D中所述藉由在無機驗（諸如碳酸鉀）存在 下’在極性質子性溶劑（諸如甲醇）中回流加熱來使醯胺 (VIII)環化以得到相應的丨，4_二氫喹啉。當在偶合步驟A中 R1為羧酸酯部分時，酯與相應羧酸均可藉由水解形成；接 著可在偶合劑（諸如EDCI及BOP)及有機鹼（諸如二異丙基乙 胺）存在下’在極性溶劑（諸如四氫呋喃）中使酸與胺 NHR9r1G偶合。通式（IX)之醯胺可經歷上文B至D所述之相 同步驟以得到相應的1，4-二氫啥琳。 130834.doc -24- 200908974

流程III R7 Ο

R4 (XII) 當R1為酯部分時，可如步驟A中所述在無機鹼（諸如氫氧 化鋰）存在下，在極性質子性溶劑（諸如甲醇）中，使通式 (X)之1,4-二氫喹啉水解成相應的羧酸（XI)。可如步驟B中 所述在偶合劑（諸如BOP)及有機鹼（諸如二異丙基乙胺）存 在下，在極性溶劑（諸如四氫呋喃）中，使羧酸（XI)與胺 NHR9R1()偶合以得到相應的醯胺。當R1為巯基烷基部分 時，可如步驟C中所述在極性溶劑（諸如四氳呋喃、甲醇及 ， 水）之混合物中，使用氧化劑OXONE™將式（IX)之1，4-二氫 - 喧琳氧化成相應碱。 130834.doc •25- 200908974 下表列出本發明之代表性化合物：

化合物 結構 1 0 ,_v 0 1 0 1 2 0。 3 1 0 4 ό。 5 ό。 I30834.doc 26- 200908974

130834.doc -27- 200908974

130834.doc -28- 200908974 f.

130834.doc -29- 200908974 / \

13Q834.doc 30- 200908974 30 0。 31 0 ,~. 0 ,-, 0。 32 όςί^-' ό。 33 0 t, 0 χχΧ^1- A 0 34 人0 35 0 t_ν 0 0。 130834.doc -31 - 200908974

130834.doc -32- 200908974 (

130834.doc -33- 200908974

130834.doc 34- 200908974

130834.doc -35- 200908974

130834.doc -36- 200908974 /

130834.doc -37- 200908974

130834.doc -38- 200908974

130834.doc -39- 200908974 f * _/

130834.doc -40- 200908974

130834.doc -41 200908974

130834.doc -42- 200908974

本發明之化合物為JNK調節劑且因 泛範圍之舰介導之病症。例示性腿介導之病 不限於)自體免疫性病症、發炎病症、代謝病症、= 病及癌症。因此，本發明之化合物可用於治療―或多㈣ 專病症。在一些實施例中’本發明之化合物可用於治療舞 如類風濕性關節炎、哇卩山 TT*丨k p 一 A孝而、11型糖尿病、阿茲海默氏病、 帕金森氏病或中風之JNK介導之病症。 投藥及醫藥組合物 本發明包括包含至少一種本發明化合物或個別異構體、 外消旋或非外消旋異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物’以及至少一種醫藥學上可接受之載劑，及視 情況之其他治療性及/或預防性成份的醫藥組合物。 一般而言，本發明之化合物藉由用於起相似效用之藥劑 之任何公認投藥模式，以治療有效量投與。合適劑量範圍 一般為每天1-500 mg，較佳每天^丨⑽mg，且最佳每天卜 30 mg，其視諸多因素而定，諸如所治療疾病之嚴重性、 130834.doc -43- 200908974 受檢者之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能、投藥 途徑及投藥形式、投藥所針對之適應症及相關醫生之偏好 及經驗。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗且 根據個人知識及本申請案之揭示内容即能夠確定本發明之 化合物用於待定疾病之治療有效量。 本發明之化合物可以醫藥調配物（包括適於經口（包括口 腔及舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非經腸（包括肌 肉内、動脈内、稍内、皮下及靜脈内）投藥之醫藥調配物） 之形式，或以適於吸入或吹入投藥之形式投與。較佳投藥 方式通常為使用可根據病痛程度調節之適宜日給藥方案經 口投藥。 可將本發明之化合物以及一或多種習知佐劑、载劑或稀 釋劑製成醫藥組合物及單位劑量形式。醫藥組合物及單位 劑型可包含習知比例之習知成份，含有或不含額外活性化 合物或活性成份，且單位劑型可含有與欲使用之日劑量範 圍相對應之任何合適有效量的活性成份。醫藥組合物可以 如下形式使用：供口服使用之固體，諸如錠劑或填充膠 囊；半固體、散劑、持續釋放調配物；或液體，諸如溶 =、懸浮液、乳液、醜劑或填充膠囊；或供直腸或陰道投 藥之栓劑；或供非經腸使用之無菌注射溶液。 因此，每@劑含有約一⑴毫克活性成份，或更廣泛地 約〇.(H至約-百（1⑻）毫克活性成份之調配物為合適的代表 性單位劑型。 本發明之化合物可調配為多種經口投藥劑型。醫藥組合 130834.doc -44- 200908974 物及劑型可包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之趟 作為活性組份。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體: 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑'膠囊、扁囊劑、栓 劑及可分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦充當稀^ 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑通常 為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在鍵劑 中，活性組份通常與合適比例之具有必需黏合力之載劑混 合且塵成所需形狀及尺寸。散劑及鍵劑較佳含有約百分之 一⑴至約百分之七十(70)之活性化合物。合適載劑包括 (但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、 糊精、殿粉、明膝、黃耆膠、甲基纖維素、幾甲基纖維素 鈉低炫點壤、1可脂及類似物。術語"製劑”意欲包括以 囊封材料作為载劑之活性化合物的調配物從而提供活性 組份（含有或不含有載劑）由與其結合之載劑包圍的膠囊。 、員〇地&括扁囊劑及口含劑。錢劑、散劑、膠囊、丸 劑、扁囊劑及口含劑可為適於經口投藥之固體形式。 適於經口投藥之其他形式包括包含乳液、糖敷、酡劑、 =液、、水性懸浮液之液體形式製劑，或用以在使用前即 二化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在 Γ丙二醇水溶液）中製備，或可含有乳化劑，例如㈣ 酉曰、脫水山梨糖醇單 活性組份溶解於二拉伯膠。水溶液可藉由將 增稠劑來製備。水性懸;著色劑、香料、穩定劑及 ‘公 可错由將細粉狀活性組份分散 130834.doc -45- 200908974 :3有黏稠材料(諸如天然或合成膠、樹 r基纖維素釣及其他熟知懸 固體形式製劑包括溶液、縣、孚液m日/來炎備。 外亦可含有菩多劍活性組份之 甜味劑、人'、、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然 刀散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 :發明之化合物可經調配用於非經腸投藥(例 注射或連續輸注)且可以單位劑型存在於 多劑量容二Γ射'、小容量輸注容器或添加有防腐劑之 ……組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之 溶液。油性咬非水乙二醇水溶液中之 Μ水性載劑、稀釋劑、溶誠媒劑之實例包 枯丙一醇、费7 含 —、植物油（例如，橄欖油）及可注射有 ^ „ 1 /由酸乙酯），且可含有調配劑’諸如防腐劑、 減劑或料劑、敎似/或分散劑。或者， mt、T為藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液康乾而 :末形式’其用於在使用前以合適媒劑(例如，無 、無熱源質之水）配製。 3月之化σ物可經調配為軟膏、乳膏或洗劑，或調配 =皮^以用於局部投與至表皮。軟膏及乳膏可（例如） 使用水性或油付；t & 晰^ 土劑添加合適增稠劑及/或膠凝劑來調 二洗劑可使用水性或油性基劑來調配，且一般亦含有一 或夕種乳化劑、穩企 剑、y刀散劑、懸浮劑、增稠劑或著色 :適於口中局部投藥之調配物包括口含劑，，包含活性 劑於調味基質（通骨炎^ 為庶糖與阿拉伯膠或黃耆膠）中；片 130834.doc -46- 200908974 劑，其包含活性成份於惰性基質（諸如明膠與甘油或蔗糖 與阿拉伯膠）中；及漱口液，其包含活性成份於合適液體 載劑中。 本發明之化合物亦可經調配為栓劑來投藥。可首先將低 熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融且（例 如）藉由攪拌來均勻分散活性組份。接著將熔融的均勻混 &物庄入適當尺寸之模具中，使其冷卻並凝固。 本發明之化合物可經調配用於陰道投藥。子宮托、棉 塞'乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑除活性成份之外亦 含有此項技術中已知適當之載劑。 本發明之化合物可經調配用於經鼻投藥。可藉由習知方 幻士用滴s、吸管或喷霧器將溶液或懸浮液直接施用 ^鼻腔。肖等調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴 官或吸管之後種情況下’此可藉由患者投與適#預定體積 之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情況中，此可(例如) 藉助於計量霧化噴霧泵來達成。 本發明之化合物可經調配用於氣霧劑投藥，尤其用於呼 吸士奴藥且包括鼻内投藥。化合物通常具有(例如)約五(5) 微米或更小之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已知之方 例如藉由微粉化來獲得。活性成份係提供於具有諸如 m化物（cfc)(例如二氯二氟甲烧、三氯氟甲炫或二氯 :氟乙烷)或二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加 壓包！中。氣霧劑可亦適宜地含有諸如印磷脂之界面活性 藥物劑量可由計量闊控制。或者，活性成份可以乾粉 130834.doc •47· 200908974 :式提供：例如化合物於合適粉末基質(諸如乳糖、殿 μ、諸如μ丙基甲基纖維素之殿粉衍生物及聚乙烯吼嘻咬 酮(pvp))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝 膠。粉末組合物可以單位劑型存在於（例如）明膠膠囊或藥 筒或發泡包襄中，粉末可自此藉詩吸人器投藥。 當需要時，調配物可經製備具有適於活性成份持續或受 控釋放投藥之腸溶衣。舉例而言，本發明之化合物可調配 於經皮或皮下藥物傳遞裝置中。當必需持續釋放化合物時 及當患者對於治療方案之順應性至關重要時，&等傳遞系 統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物常附著於皮膚黏著 性固體支撐物。亦可將所關注化合物與例如氮_ (Az〇ne)(i_十二烧基氮雜環庚_2_酮）之穿透增強劑組合。持 續釋放傳遞系統係藉由手術或注射皮下插入皮下層中。皮 下植入物將化合物囊封於脂質可溶性膜（例如，聚矽氧橡 膠）或生物可降解聚合物（例如，聚乳酸）中。 醫藥製劑較佳為單位劑型。在該劑型中，製劑細分成含 有適罝活性組份的單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠 劑、膝囊及小瓶或安瓶裝粉末之包裝製劑（該包裝含有離 散量之製劑）。再者，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑 或口含劑本身，或其可為包裝形式之適當數目之任一此等 劑型。 其他合適醫藥載劑及其調配物描述於心 仏隱e aW 1995, E. W. Martin編，

Mack Publishing Company，第19版，East〇n， 130834.doc -48- 200908974 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文 中。 熟習此項技術者在審視以下本發明實例（其並非旨在構 成限制）後將清楚瞭解本發明之額外標的、優點及新穎特 徵。 【實施方式】 實例 提供以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚瞭 解及實施本發明。不應將其視為限制本發明之範疇，而僅 用於說明及描述本發明。 縮寫清單

AcOH BINAP BOP Bu20 DCM DIPEA DMF EDCI Et20 EtOH EtOAc HOBt 130834.doc 乙酸 2,2'-雙（二苯基膦基）-1，1’_聯萘 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鐫 丁醚 二氣甲烷 二異丙基乙胺 二甲基曱醯胺 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基石炭化二醯亞胺 鹽酸鹽 乙醚 乙醇 乙酸乙酯 1 -經基苯并三。坐 -49- 200908974

MeOH 甲醇 MW 微波 NMP 1-曱基-2-吡咯啶酮 RT 室溫

NaHC〇3 破酸氮納 TEA 三乙胺 THF 四氫α夫喃

TLC 薄層層析 製備1: 1-(2-胺基-4-氣苯基）-乙酮之合成 1-(2-胺基-4-氯苯基）-乙酮之合成係根據以下流程1中所 示之過程進行。

流程1

步驟A: 1-(4-氯-2-硝基-苯基）-乙酮之合成：在0°C下向 4-氯-2-硝基苯甲酸（30.0 g, 0.15 mol)於 THF(400 mL)中之 溶液中添加草酸氯（26 mL, 0.3 mol)，隨後添加DMF(2 滴）。在〇°C下攪拌1 〇 min後，移除冰浴且將反應混合物回 流加熱3 h。接著將所得混合物冷卻且減壓蒸發。向第二 個1 L圓底燒瓶中裝載丙二酸二乙酯（22.8 mL，0.15 mol)及 THF(150 mL)，接著在0°C下經30分鐘時段逐份添加氫化鈉 (礦物油中之60%分散液，7.2 g, 0.18 mol)。接著移除冰 浴，且將混合物回流加熱3 h。添加酿氯（溶解於2份THF 130834.doc -50- 200908974 中）且將所得混合物回流加熱3 接著在室溫下攪拌隔 夜。將反應混合物在水與Et0Aci間分溶，分離有機層且 用Et〇Ac萃取水層兩次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥’過濾且減壓蒸發。向殘餘物中添 加冰AcOH(50 mL)與硫酸（20%於水中，5〇 mL)之混合物， 且將所得混合物回流加熱6 接著在8〇〇c下攪拌隔夜。藉 由添加NaOH(水溶液）將反應混合物鹼化至pH 1〇且接著用 EtOAc萃取3次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由急驟層析（Et〇Ac/ 已烷）純化粗殘餘物以得到7.丨g硝基_苯基）_乙 酮。 製備2: 4-(4-甲基-哌嗪-丨-磺醯基）_苯甲醛之合成 4-(4-曱基-哌嗪-i_磺醯基）_苯甲醛之合成係根據流程二中 所示之過程進行。

CHO

流程2 向4-曱醯基苯磺醯氯（1.〇 g)KDCM(1〇 mL)中之溶液中添 加NaHCOd飽和水溶液，1〇 mL)，隨後添加丨_甲基哌嗪 (0.6 mL)。將反應混合物用力攪拌1 h，分離有機層，且用 DCM(2x2G mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物用鹽水 洗滌，經無水NazSO4乾燥，過濾且減壓蒸發以得到4_(4_甲 基-哌嗪-1-磺醯基）-苯甲醛（1·28 g)，其未經進一步純化。 130834.doc -51 - 200908974 以相同方式，使用適當起始物質，製備以下化合物： • N-(2,2-二曱基_[ι，3]二氧戊環_4_基甲基）-4-甲醯基-苯 石黃酿胺； • 4·(嗎啉_4_磺醯基）_苯曱醛； • 4-曱醯基曱基_苯磺醯胺； • 4-曱醯基_#，#_二甲基苯磺醯胺； • 4-曱醯基羥基-乙基）-#-甲基-苯磺醯胺；及

• [[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]-4-甲醯基-苯 磺醯胺（關於胺合成，參見A〇org. ά CTzem. (2005) 13(1 1):3801-39);及 • 4-(4-曱醯基-苯磺醯基）-哌嗪-i-曱酸第三丁酯。 製備3 . 1-(4 -氣_2_苯基胺基-苯基）-乙嗣之合成 1-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）-乙酮之合成係根據流程3中所 示之過程進行。

流程3 將1-(2 -胺基-4-氣苯基）-乙酮（1.85 g)、銅粉（140 mg)、 KI(360 mg)、K2CO3(3.06 g)及峨代苯（4.8 mL)於丁醚（40 mL)中之混合物在1 60°C (油浴溫度）下加熱隔夜。再添加銅 粉（140 mg)、KI(360 mg)、K2CO3(3.06 g)及碘代笨（4 8 mL) 且將反應混合物回流加熱隔夜。隨後將混合物冷卻且減壓 130834.doc -52- 200908974 濃縮。將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶，分離 择1機層且 用乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物 用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸― 急驟層析（EtOAc/己烧）純化粗殘餘物以得到2.2 2 -苯基胺基-苯基）-乙嗣 …、$。错由 g 1-(4~氣 按照上述程序且使用適當起始物質，製備以下化合物· • 1-(2-苯基胺基-苯基乙酮；

• 1-(4-甲氧基-2-苯基胺基-苯基）_乙_ ; • 1-(5-氯-2-苯基胺基-苯基）_乙_ ; • 1-(5 -曱乳基-2-本基胺基-苯基）_乙嗣； • 1-(2-本基胺基-π 比咬_3_ 基）_乙_ ; ms=213 [M+H]+ ·及 • 1-(6-曱基-2-苯基胺基·吡啶_3_基）_乙酮。 製備4 : 4-(2-經基-乙基硫烧基）_苯甲搭之合成 4-(2-羥基-乙基硫烷基）_苯甲醛之合成係根據流程*中所 示之過程進行。

流程4 向4-碘代苯甲醛（1.〇 g)與銅（〇)粉（2 34 g)之混合物中添 加DMF( 1 〇 mL)，且將所得混合物在丨4〇它下加熱3 h。添加 2_羥基乙基二硫醚（0.82 mL)，且將所得混合物在14〇°c下 攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且經由玻璃-纖維濾紙過 濾在咼真空下療·發濾液且藉由急驟層析（Et〇Ac/己烷）純 130834.doc •53- 200908974 化殘餘物以提供4-(2-羥基-乙基硫烷基）-苯曱醛（0.784 g， 定量產率）。 製備5 : 3-胺基-3，，7V-三甲基-丁醯胺之合成 3-胺基-3,7V,7V-三曱基-丁醯胺之合成係根據流程5中所示

之過程進行。 步驟A H3C、

流程5 步驟A: 3-苄氧羰基胺基-3-甲基-丁酸之合成。將3-胺 基-3-甲基丁酸（2.40 g, 20.49 mmol)溶解於 NaOH(2 Μ 水溶 液，3 5 mL)中，將所得混合物冷卻至0°C，且添加氣曱酸 苄酯（5.77 mL，40.97 mmol)。將反應混合物在0°C下用力攪 拌1 h且在RT下攪拌3 h。接著添加Et2O(5 0 mL)，且分離各 層。棄去有機層。將水層酸化至pH 2 ’添加鹽水’且用 EtOAc萃取所得混合物。將經組合之有機萃取物經無水 Na2S04乾燥，過濾且減壓蒸發以得到3-苄氧羰基胺基-3-甲 基-丁酸（2.33 g，46%產率），其未經進一步純化。 步驟B: (2-二甲基胺基曱醯基-1，1-二甲基乙基）-胺基曱 酸苄酯之合成。在〇°C下將HOBt(1.242 g，9.193 mmol)及 EDCI(2.35 g, 12.26 mmol)添加至3-苄氧羰基胺基-3-曱基-丁酸（1.54 g, 6.129 mmol)於 DCM(45 mL)中之溶液中。將 所得混合物在〇°C下攪拌3 0 min，且添加Me2NH溶液（2 Μ於 THF中，12.26 mL, 24.51 mmol)。將反應混合物溫至RT且 130834.doc -54- 200908974 攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，且將殘餘物在EtOAc與水、睡 水及NaHC〇3(飽和水溶液）之混合物之間分溶。分離有機 層，用HC1(1 M)洗滌’經無水MgS〇4乾燥，過濾且減壓蒸 發。藉由急驟層析（EtOAc/己烧）純化粗殘餘物以得到（2_ _ 甲基胺基曱隨基-1，1-二甲基-乙基）-胺基曱酸节醋（1.14 _ g， 67%產率）。 步称C : 3 -胺基-3,7V，iV-三曱基-丁醢胺之合成。將（2__ 曱基胺基曱醯基-lj-二甲基乙基）-胺基曱酸苄酯（1.14 g)與 Pd/C(l〇%，114 mg)之混合物在Η!(氣球壓力）下在RT下授掉 18 h。經由ceLITEtm墊過濾反應混合物，且減壓蒸發濾液 以得到3-胺基_3，見沁三曱基-丁醯胺（366 mg，62〇/〇產率）。 製備6 : l-[2-((lR，2R)-2-羥基-環戊基胺基）_6_甲基_吡啶_3_ 基]-乙酮之合成 羥基-環戊基胺基）_6_甲基_吡啶_3_基]· 乙嗣之合成係根據流程6中所示之過程進行。

步味A . 2 -氯-7V-曱氧基-6，7V~二曱基-於驗醯胺之合成。 將2_氣_6-甲基-菸鹼酸（2 g，12 mmol)、N，0-二甲基羥基胺 130834.doc -55- 200908974 鹽酸鹽（1.14 g，12 mmol)、EDCI(2.68 g, 14 mm〇l)、 HOBt(81 mg，16 mmol)及 DIPEA(1 mL)於 DCM(l〇〇 mL)中 之混合物在RT下攪拌隔夜。接著將反應混合物在水與 DCM之間分溶，分離有機層，經無水：^48〇4乾燥，過濾且 減壓蒸發。藉由急驟層析（Et〇 Ac/己烧，梯度〇至25 %，25 分鐘）純化粗殘餘物以得到2_4 g呈白色固體狀之2_氯·，甲 乳基_6二甲基-終驗醯胺。 步称B : 1-(2-氯-6-曱基-吡啶-3-基）-乙酮之合成。在〇。〇 下將甲基氣化鎂溶液（3 Μ於THF中，10 mL)緩慢添加至2_ 氯甲氧基-6,尽二曱基-菸鹼醯胺（2.4 g)於THF(100 mL：) 中之溶液中。在下攪拌反應混合物1 h，接著以水中 止。用EtOAc萃取所得混合物，將經組合之有機物經無水

Na2S〇4乾燥’過濾且減壓蒸發。藉由急驟層析（EtOAc/己 烷，梯度0至25%，25分鐘）純化粗殘餘物以得到呈棕色油 狀之1-(2-氣-6-曱基吡啶_3-基）-乙酮（0.8 5 g)。 步称C : l-[2-((lR，2R)-2-羥基-環戊基胺基）曱基_。比 啶-3-基]•乙酮之合成。將（1r，2R)_2_胺基-環戊醇鹽酸鹽 (1 .〇 g)用ICO3(飽和水溶液）處理且將混合物用Et〇Ac萃取 3次。將經組合之有機萃取物經NajO4乾燥，過濾且減壓 蒸發。將產物與1_(2-氯-6-曱基-吡啶_3_基）_乙酮（〇4 g)及 1-曱基-2-。比咯啶酮（1 mL)組合，且將混合物在微波反應器 中加熱至18(TC歷時2 h。接著將反應混合物在水與Et〇Ac 之間分溶’分離有機層且用水洗滌3次，經無水Na2S〇4乾 燥’過濾且減壓蒸發。藉由急驟層析（Et〇Ac/己烷，梯度〇 130834.doc -56- 200908974 至25% ’ 20分鐘）純化粗殘餘物以得到丨_[2_((丨r，2r)_2·羥 基-環戊基胺基）-6-曱基吡啶-3-基]-乙酮（507 mg，92%產 率）。MS=235 [M+H]+。 使用上述程序及適當起始物質，製備以下化合物： • 1-[2-(3-經基-環己基胺基）_6_甲基比咬-3-基]-乙酮； • 1-(2-環戊基胺基-6-甲基比。定-3-基）-乙_ ; • 1-[6-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-吡啶-3-基]-乙酮； • l-[2-((lR，3R)-3-經基-環戊基胺基）-6-曱基-比咬-3-基]-乙酮（使用購自AFID Therapeutics之（lR，3R)-3-胺基-環 戊醇）； • 1-(2-異丙基胺基-6-曱基-I»比σ定-3-基）-乙酮； • 1-[2-(1，1-二側氧基-四氫-1 λ6-噻吩-3-基胺基）-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮； • 1-(2-環丙基胺基-6-曱基-π比啶_3-基）·乙酮； • 1-[2-(2-曱氧基-1-曱基乙基胺基）_6_曱基吼啶-3-基]-乙 、 酮； • 1-(2-甲基胺基苯基）-乙酮； • 1-(2-環丁基胺基-6-甲基-吡啶-3-基）-乙酮； ' · l-[2-((lR,3S)-3-羥基-環戊基胺基）_6_甲基·吡啶-3-基]- 乙酮； • 1-[2-((18,3 8)-3-羥基-環戊基胺基）_6-甲基-吼啶-3_基]_ 乙酮；及 •卜[2-((lR，3R)-3-羥基曱基-環戊基胺基）-6-曱基比啶-3-基]-乙酮。 130834.doc -57- 200908974

製備7: 4_甲醯基-苯磺醯胺之八成 ”醯基-苯磺醯胺之合成 行。 據，现程7中所示之過程進 CHO

S〇2CI 流程7 〇 *氨合液（0.5 μ於1，4-二鳴烷中，5 mL)添加至4_甲醯基 苯《酿氣（0.5 g)中，隨後添加DCM(1〇机）。在rt下將反 應此口物用力攪拌3 h，隨後減壓濃縮。藉由急驟層析純 化粗殘餘物以得到4·甲醯基_苯績醯胺° MS=183.9 [M-Η]·。 實例1 : 7 is -乳_3_[4-(4-甲基哌嗪-1-磺醯基）-苄基]-4-側氧基- 1-苯基-1，4_ - # & 一氣喹啉-2-甲酸甲酯之合成 7-氣-3-Γ4 ^ m L、（4_甲基-哌嗪-卜磺醯基）-苄基]-4-側氧基-1-苯 _ 1，4 - ’ 一風嗜琳-2-甲酸曱酯（化合物30)之合成係根據流程 8中所示之過程進行。

130834.doc -58- 200908974 流程8 步驟A:向4-(4-曱基哌嗪-丨_磺醯基）苯甲醛（123幻及^ (4-氯-2-硝基苯基）乙酮（〇 938 g)於Me〇H(5〇 mL)中之溶液 中添加Na〇H(2 Μ水溶液，4.3 mL)，且將所得混合物攪拌 1 5 min。藉由過濾收集自溶液沈澱出來的淺棕色固體且用 - 水洗滌。將固體物質溶解於MeOH中，且減壓蒸發混合物 以共沸移除殘餘水。減壓乾燥固體殘餘物以得到 彡 氯-2-硝基-苯基）_3·[4-(4-曱基哌嗪-1-磺醯基）苯基]丙烯_ (1.20 g)，其未經進一步純化。 步驟B :將（E)-l-(4-氯-2-硝基苯基）-3-[4-(4-曱基哌嗪_1_ 磺醯基）苯基]丙烯酮（1·167 g)及氧化鉑（IV)(5〇 mg)KEt〇H 與THF之混合物（1〇/1，110 mL)中之混合物在h2(氣球壓力） 下攪拌隔夜。接著過濾反應混合物，且減壓蒸發濾液以得 到呈黃色固體狀之1-(2-胺基-4-氯笨基）-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-¾ 酿基）-苯基]-丙-1-酿1(1.28 g)。 C； 步驟C :將1-(2-胺基-4-氣苯基）-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺 醯基）-苯基]-丙-1-酮（1.268 g)、銅粉（38 mg)、KI(99 mg)、 K2C03(829 mg)及埃代苯（1.35 mL)於丁醚（25 mL)中之混合 ，物加熱至16〇C(油洛溫度）隔伏。再添加銅粉（38 mg)、 ' KI(99 mg)、K2C03(829 mg)及碘代苯（1.3 5 mL)，且再將所 得混合物在1 60°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻且 減壓濃縮。將殘餘物在水與EtOAc之間分溶，分離有機 層’且用EtOAc(50 mL)萃取水層2次。將經組合之有機萃 取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由 130834.doc -59- 200908974 急驟層析（DCM/MeOH，100/0歷時5分鐘，98/2 8至20分鐘） 純化粗殘餘物以得到1_(4-氣-2-笨基胺基苯基）_3-[4-(4-甲 基°底。秦-1-石頁醯基）-苯基]-丙-1-嗣（1.02 g; 68%產率）。 MS=498_0 [M+H]+。 步称D:將甲基草醯氣（ι·6 mL)添加至1-(4-氯-2-苯基胺 基-本基）-3-[4-(4 -甲基π底嗪_ι_石黃醯基）_苯基]_丙-1_酮（〇563 g，1_1 mmol)於曱苯（40 mL)中之溶液中。將反應混合物加 熱至回流隔夜，接著減壓蒸發以得到#_(5_氣_2_{3_[4_(4_ 曱基派嗪-1-磺醯基）-笨基]_丙醯基丨_苯基苯基-草胺酸 曱酯’其未經進一步純化。 步驟E :將#-(5-氯_2-{3-[4-(4-曱基哌嗪_l-磺醯基）_苯 基]-丙酸基卜苯基苯基-草胺酸曱酯（1」mm〇1)及 K2C03(282 mg)於MeOH(60 mL)中之混合物回流加熱1 h。 接著將反應混合物冷卻且減壓蒸發《將殘餘物在水與 EtOAc之間分溶，分離有機層，且用Et〇Ac(2 χ 25 m)萃取 水層。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4 乾燥，過慮’且減壓蒸發以得到橙棕色油狀物。藉由急驟 層析（DCM/MeOH)將粗殘餘物純化兩次以得到呈淺棕色固 體狀之7-氯-3-[4-(4-曱基-哌嗪_丨_磺醯基）_苄基]_4_側氧基_ 1-苯基-I，4-二氫喹啉_2_甲酸甲酯。Ms = 566 [M+H广 MP=223.3-226.6〇C ° 使用上述程序，替換適當起始物質，製備以下化合物： * 7-氯-3-[4-(嗎啉_4_磺醯基）_苄基]_4_側氧基_丨苯基_ 二氮喧琳甲酸甲酯（灰白色粉末）；MS = 553.0 130834.doc •60- 200908974 [5\4+印 + ;]^?=237.9-238.8。〇(化合物31);及 • 7-氯-3-(4 -二甲基胺續醯基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-2- f酸甲酯（淺棕色粉末）（化合物32); MS = 511.0 [M+H] + ; MP = 218.1-219.5°C ° 實例2 : 7-氫_3-[4-(2,3-二羥基-丙基胺磺醯基）·苄基】-4-側 氧基-1-苯基-1,4-二氩喹啉-2-甲酸甲酯之合成 7 --3-[4-(2,3 - 一經基-丙基胺石頁酿基）-节基]_4-側氧基_ 卜苯基-1,4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（化合物46)之合成係根據 流程9中所示之過程進行。

步驟 A:將NaOH(2 Μ 水溶液，〇_91 mL，1>8 mm〇1)添加 130834.doc -61- 200908974 至7V-(2,2-二甲基[ι，3]二氧戊環_4_基）_4_甲醯基-苯磺醯胺 (305 mg, 1 mmol)及1-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）_乙酮（250 mg, 1 mmol)於MeOH(l〇 mL)中之溶液中，且將所得混合物 在RT下攪拌隔夜。添加第二份Na〇H之等分試樣（2 M叫水 溶液，0.1 mL)，且再將反應混合物在rt下攪拌隔夜。減 壓療·發所得混合物，且將粗殘餘物在水與Et〇Ac之間分 溶。分離有機層，且用EtOAc萃取水層兩次。將經組合之 有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且減壓 崧發以得到油狀物。藉由急驟層析（Et〇Ac/己烧）將粗殘餘 物純化兩次以得到4_[(E)_3_(4_氯_2_苯基胺基_苯基）_3_側氧 基-丙烯基]-[(2,2-二甲基[1，3]二氧戊環-4-基）-苯磺醯胺 (70 mg)。 步琢B:將氧化鉑（IV)(5〇 mg)添加至Et〇j^Et〇Ac之混 合物（1:1，50 mL)中之4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基胺基苯基）-3-側 氧基丙烯基]-7V-(2,2-二甲基[1，3]二氧戊環-4-基）-苯磺醯胺 (66 mg)中且將所得混合物在h2(氣球壓力）下攪拌1.5 h。接 著將反應混合物經由畢希納（Biichner)漏斗上之玻璃-纖維 紙過濾。減壓蒸發濾液以得到52 mg未經保護之二醇4-[3-(4-氣-2-苯基胺基苯基）_3_側氧基丙基]_n_(2,3-二羥基丙 基）-苯磺醯胺與經保護之化合物4_[3_(4_氯_2_苯基胺基苯 基）-3-侧氧基丙基]_#_(2,2_二甲基^,3]二氧戊環_4-基）-苯 磺醯胺之2:1混合物（根據NMR)。 步琢C:將曱基草醯氣（8〇 μί)添加至甲苯（5 mL)中之4-[3-(4-氯-2-苯基胺基苯基）_3_側氧基丙基]_>^(2,3-二羥基丙 130834.doc -62- 200908974 基）-苯磺醯胺與4-[3-(4-氣-2-苯基胺基苯基）-3-側氧基丙 基]-7V-(2,2 -二甲基-[1，3]二氧戊環-4 -基）-苯續醯胺之2:ι混 合物（25 mg)中，且將所得混合物加熱至120°C歷時1.5 h。 減壓蒸發反應混合物以得到7V-(5-氯-2-{3-[4-(2,3-二經基_ 丙基胺磺醯基）-苯基]•丙醯基}-苯基）-iV-苯基-草胺酸甲西旨 及經保護之化合物#-(5-氣-2-{3-[4-(2,2-二甲基!，3]二氧 戊環-4-基胺績醢基）-苯基]-丙酿基}-苯基）-iV-苯基-草胺酸 甲酯，其未經進一步純化即使用。 步驟D:將 K2C03(12 mg)添加至#-(5-氣-2-{3-[4-(；2,3-二 羥基丙基胺磺醯基）-苯基]-丙醯基}-苯基）-iV-苯基-草胺酸 甲酯及#-(5-氣-2-{3-[4-(2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4_基胺 石夤醯基）-苯基]-丙醯基}-苯基）-iV-苯基-草胺酸曱酯（0 05 mmol)於MeOH(5 mL)中之混合物中，且將所得混合物在 8 〇 C下擾拌1 · 5 h。接著將反應混合物冷卻且減壓蒸發。將 殘餘物在水與EtOAc之間分溶，分離有機層，且用 EtOAc(2x25 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物用鹽水 洗滌，經NasSCU乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備性 TLC(DCM/MeOH，9:1，且接著DCM/MeOH，95:5)將粗殘餘 物純化兩次以提供呈淺棕色粉末狀之7-氣-3-[4-(2,3-二經 基-丙基胺續酿基）-节基]_4_側氧基-1-苯基-1，4-二氫喧琳_2_ 曱酸甲酯。MS = 556.8 [M+H] +及 554.9 [M-Η].。 使用上述程序，替換適當起始物質’製備以下化合物： • 7-氯-3-[4-(2-羥基乙基硫烧基）-苄基]-4-側氧基笨 基-1，4-二氫喹淋-2-曱酸曱酯（淺黃色粉末）；MS = 479 8 130834.doc -63- 200908974 [M+H] + ; MP=204.0-205.0°C(化合物 55); • 7-氯-3-(4-曱基胺磺醯基-苄基）-4-侧氧基-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-曱酸曱酯（淺黃色粉末）；MS=497 [M+H]+(化合物 44); • 7-氣-3-(4-甲氧羰基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫 喹啉-2-曱酸甲酯（灰白色固體）；MS=462 [M+H] + ; ]^卩=194.7-195.2°(：(化合物1〇); • 7-氣-3-(3-甲氧羰基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫 喹啉-2-甲酸曱酯（白色粉末）；MS=462 [M+H] + ; MP=183-185°C(化合物 23); • 7-氯-3-(4-甲氧基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹 啉-2-甲酸曱酯（灰白色粉末）；MS=434 [M+H] + ; MP=198-200°C(化合物 19); • 3-苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基甲基-4-側氧基-1-苯基· 1,4-二氫喹啉-2-甲酸曱酯（淺黃色粉末）；MS=414 [M+H] + (化合物 2); • 3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹 啉-2-甲酸甲酯（灰白色粉末）；MS = 448 [M+H] + (化合物 4)； • 7-氯-3-(3,4-二甲氧基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1,4-二 氫喹啉-2-甲酸曱酯（淺棕色固體）；MS=464 [M+H] + ; MP=153.〇-154.5°C(化合物 21); • 7-氯-3-(3-甲氧基-苄基）-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫喹 啉-2-甲酸甲酯（白色粉末）；MS=434 [M+H] + ; -64- 130834.doc 200908974 MP=178.5-180.9°C(化合物 2〇); • 7-氣-3-(4-曱烷磺醯基_苄基）_4_側氧基_丨_苯基-丨〆-二 氫喹啉-2_甲酸甲酯（白色固體）；MS=482 [M+H] + ; MP=215_5-219.〇t：(化合物 9); • 3-苯并[1，3]間二氧雜戊烯_5_基甲基_7_曱氧基_4_側氧 基_1_苯基_1，4_二氫喹啉-2-甲酸甲酯（灰白色粉末）； MS=444 [M+H];MP=l71.〇_i72.1°C(^t^*6); • 3-苯并[1，3]間二氧雜戊烯基曱基_6_氯_4_側氧基_N 苯基-1，4-二氫啥啉-2-甲酸甲酯（灰白色粉末）； MS=448 [Μ+Η] + ; ΜΡ=172.2-177.7Χ：(化合物 7); • 3-苯并[1,3]間二氧雜戊烯_5_基曱基_6_甲氧基_4側氧 基-1-苯基-1，4-二氫喹啉_2_曱酸甲酯（棕色固體）； MS=444 [M+H] + ; MP=l71.9_173.rc(化合物5); • 1-((1 R，2R)-2-羥基-環戊基）_3_(4_曱烷磺醯基-苄基）_7_ 曱基-4-側氧基-1,4-二氫-[ι，8]萘咬_2_甲酸甲酯（黃色固 體）；MS=471 [M+H] + ; MP=200.2-204.6t：(化合物 48)； • 3-(4-曱烷磺醯基-苄基）_4-側氧基_ι_苯基_14_二氫_ [1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（灰白色固體）；ms=449 [M+H] + ; MP = 235-237°C(化合物 11); • 3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-7-曱基-4-側氧基小苯基_ι，4· 二氫-[Μ]萘啶-2-甲酸曱酯（黃色固體）；ms=463 [M+H] + ; MP=202-204°C(化合物 35); • 1-(3-經基-環己基）-3-(4-曱烧續酿基_苄基）_7_曱基_4_ 130834.doc •65- 200908974 側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-2-曱酸甲酯（棕色固體）； MS=485 [M+H] + ; MP=196.6-198°C(化合物 51); • 1-環戊基-3-(4-甲烷磺醯基-苄基）-7-甲基-4-側氧基-1，4-二氫[1,8]萘啶-2-甲酸曱酯（灰白色泡沫）；MS = 455 [M+H] + ; MP = 75.0-77_2°C(化合物 28); • 3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-7-曱基-4-側氧基-1-(四氫哌喃-4-基）-1,4-二氫-[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（黃色泡沫）； MS=471 [M+H] + ; MP=207.2-209.2°C(化合物 50); • 1-((1 R,3R)-3-羥基-環戊基）-3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-7- 曱基-4-側氧基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-甲酸曱酯（黃色固 體）；MS=471 [M+H] + ; MP=195.1-197.8°C(化合物 54)； • 1-異丙基-3-(4-甲烷磺醯基-苄基）-7-甲基-4-側氧基- 1.4- 二氫[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯（淺黃色固體）；MS=429 [M+H] + ; MP = 73.0-75.5〇C(化合物 34); • 1-(1,1-二側氧基-四氫。塞吩-3-基）-3-(4_曱烧續酿基-节 基）-7-曱基-4 -側氧基-1,4 -二氫-[1，8]蔡咬-2-甲酸曱酉旨 (淺黃色泡洙）；MS = 505 [Μ+Η] + ; ΜΡ=121·1- 123.3°C(化合物 36); • 1-環丙基-3-(4-曱烧續酿基-节基）-7-甲基-4 -側氧基- 1.4- 二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸曱酯（淺棕色泡沫）； MS=427 [M+H] + ; MP = 73.9-78.8°C(化合物 33); • 3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-1-(1-曱氧基-丙-2-基）-7-曱基-4-側氧基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（黃色固體）； 130834.doc -66- 200908974 MS=459 [M+H] + ; MP=125.2-126.6°C(化合物 53); • 3-苯并[1，3]間二氧雜戊烯_5_基甲基甲基_4_側氧基_ 1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（白色粉末）；MS=352 [M+H]+(化合物 3); • 3-(4-曱烧項醯基-苄基）_丨_甲基_4_侧氧基_ι，4_二氫啥 啉_2_甲酸乙酯（黃色粉末）；MS=4〇〇 [M+H]+(化合物 1); • 3-(4-乙醯基胺基苄基）_7_氣_4_側氧基-丨·苯基-丨，4_二氫 喹啉-2-曱酸曱酯（白色粉末）；MS=461 [M+H] + ; MP=157_159°C(化合物 22); •苯并[1,3]間二氧雜戊烯_5_基曱基_7-氯-4-侧氧基-1-苯 基-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（灰白色粉末）；MS=448 [M+H] + ; MP = 228.8-230.1t：(化合物 8); • 7 -氣- 3-{4-[(2-經基乙基）-曱基-胺石黃醢基]-节基}-4-側 氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（灰白色粉末）； MS = 541 [M+H] + ; MP = 95.2-100.2°C; M+H 541(化合物 59)； • 3-{4-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）-乙基胺石黃酿基]_ 苄基}-7-氣-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲 酯；MS = 641 [M+H] + (化合物 60); • 7-氣-3-[4_(曱氧基草醯基·胺磺醯基）-苄基]-4-側氧基· 1-苯基-1,4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（黃色粉末）；MS = 569 [M+H] + ; MP=151.0-154.0°C(化合物 64); • 3-[4-(4-第三丁氧数基-旅嗓-1 -續酿基）-节基]-7 -鼠-4- 130834.doc -67· 200908974 側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（灰白色粉 末）；MS = 652 [M+H] + (化合物 63); • l-((lR，3S)-3 -經基-¾戍基）-3-(4-曱烧績酿基基）-7_ 甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯（灰白色 泡沫）；MS=471 [M+H] + ; MP=1 83.3-187.5°C(化合物 62)； • 1-環丁基-3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-7-甲基-4-側氧基_ 1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-曱酸甲酯（淺黃色泡沫）； MS=441 [M+H] + ; MP=90.9-93.3〇C(化合物 58); • 1-((IS,3S)-3-羥基-環戊基）-3-(4-曱烷磺醯基-苄基）-7-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-[1，8]萘啶-2-曱酸甲酯（淺黃色 泡沫）；MS=471 [M+H] + ; MP=118.3-119.7°C(化合物 71)； • 1-(( lR，3R)-3-羥基甲基-環戊基）-3-(4-甲烷磺醯基-苄 基）-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸曱酯 (淺棕色固體）；MS=485 [Μ+Η] + ; ΜΡ=161·8- 164.7°C(化合物 57); • 1-(3-羥基環戊基）-3-(4-曱烷磺醯基苄基）-7-甲基-4-側 氧基-1,4-二氫[1，8]萘啶-2-曱酸甲酯（化合物61); • 3-[4-(2-羥基-乙基胺基甲醯基）-苄基]-7-甲基-4-側氧 基-1-苯基-1，4 -二氮-[1，8]奈咬-2-甲酸曱酷（灰白色泡 沫）；MS=472 [M+H] + ; MP=191.7-192.8°C(化合物 68)； • 3-(4-甲氧羰基-苄基）-7-甲基-4-側氧基-l-苯基-Μ-二 130834.doc -68· 200908974 氫Π，8]萘啶-2-甲酸甲酯（化合物73); • 1-(4-氟苯基）-3-(4-曱烷磺醯基苄基）-7-甲基-4-側氧基- 1.4- 二氫[1，8]萘啶-2-甲酸曱酯（化合物74); • 3-(4-曱氧羰基-苄基）-7-曱基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二 氫[1，8]萘啶-2-曱酸（化合物75); • 3-[4-(4-羥基環己基胺基曱醯基）苄基]-7-曱基-4-側氧 基-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物76); • 1-(3,4-二氟笨基）-3-(4-甲烷磺醯基苄基）-7-曱基-4-側 氧基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-曱酸甲酯（化合物77); • 3-(4-乙醯基苄基）-7-甲基-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫 [1,8]萘啶-2-甲酸甲酯（化合物79); • 7-氣-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺醯基）苄基]-1-苯基-2-丙醯 基-ΙΗ-喧-4-酮（化合物 80) mp^MOCTC ; M+H 564 ; • 1-(3_氟苯基）-3-(4-甲烷磺醯基苄基）-7-曱基-4-側氧基- 1.4- 二氫[1,8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物81); • 7-曱基-4-側氧基-1 -苯基-3-。密σ定-5-基曱基-1，4-二氫 [1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物82); • 3-苄基-7-曱基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（4匕合物91); • 3-[4-(2-羥基乙烷磺醯基）苄基]-7-曱基-4-側氧基-1-苯 基-1,4-二氫[1,8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物93);及 • 3-[4-(4-第三丁氧羰基哌嗪-1-磺醯基）苄基]-7-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫[1，8]萘啶-2-甲酸曱酯（化合物 96) 〇 130834.doc -69- 200908974 礼~3-[4-(2-羥基乙烷磺醢基）-苄基]-4-側氧基-1-

實例3 : 7-弟

流程10 在0°C下向THF與MeOH之混合物（1:5, 12 mL)中之7-氯-3-[4_(2_經基-乙基硫烷基）-苄基]-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫 喧琳-2-曱酸曱酯（100 mg)中添加OXONETM(294 mg)於水（3 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌15 h，且添加 NaHC03(飽和水溶液，20 mL)。用EtOAc(3x25 mL)萃取所 ϋ 得混合物。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥，過濾且減壓蒸發以得到黃棕色油狀物。藉由急驟層 析（EtOAc/己烷）純化粗殘餘物以得到呈灰白色固體狀之7-氯-3-[4-(2-羥基乙烷磺醯基）-苄基]-4-側氧基-1-苯基-1，4-• 二氫-喹啉-2-曱酸甲酯（23.6 mg)。MS = 512 [M+H] + ; MP=172.2-173.5°C ° 實例4 : 3-[4_(4-甲基-哌嗪-1-磺醢基）-苄基]-4-側氧基-i_苯 基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯之合成 130834.doc -70- 200908974 3 [4 (4~曱基-β底唤-1 _續酿基）_节基]_4_側氧基-1 -苯基-1,4_二氫喹啉-2-曱酸甲酯（化合物29)之合成係根據流程11 中所示之過程進行。

步驟A :將（e)-1-(4-氯-2-硝基-苯基）-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺醯基）-苯基]_丙烯酮（1.13 g)及鈀（〇)/碳（10%，100 mg) 於EtOH與THF之混合物（10:1，250 mL)中之混合物在H2(氣 球壓力）下攪拌隔夜。接著將反應混合物經由玻璃-纖維濾 紙過濾，且減壓蒸發濾液以得到呈白色固體狀之1-(2-胺 基-本基）-3-[4-(4-甲基-旅唤-1 -續酿基）-苯基]-丙-1-嗣（1.18 g) 0 步驟B :將1-(2-胺基苯基）-3-[4-(4·曱基-哌嗪-1-磺醯基）_ 苯基]-丙-1-酮（1.16 g)、銅粉（90 mg)、KI( 19.7 mg)、 K2C03(495 mg)及碘代苯（1.3 mL)於丁醚（25 mL)中之混合 物在160°C(油浴溫度）下加熱隔夜。添加第二份KI(19.7 mg)、K2C03(495 mg)及碘代苯（1·3 mL)之等分試樣，且再 130834.doc -71 - 200908974 將所得混合物在160°C下加熱隔夜。隨後將反應混合物冷 卻且減壓濃縮。將殘餘物在水（50 mL)與EtOAc(50 mL)之 間分溶，分離有機層，且用EtOAc(2 X 50 mL)萃取水層。 將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾 且減壓蒸發。藉由急驟層析（DCM/MeOH，98:2歷時5分 鐘，95:5 10至15分鐘）純化粗殘餘物以得到3-[4-(4-甲基哌 嗪-1-磺醯基）-苯基]-1-(2-苯基胺基苯基）-丙-1-酮（258 mg) ° MS=464.0 [M+H]+ ° 步驟C :將甲基草醯氯（0.8 mL)添加至3-[4-(4-甲基哌嗪-1-石冥酿基）-苯基]-1-(2 -苯基胺基苯基）-丙-1-酮（0.237 g, 0.5 mmol)於甲苯（20 mL)中之溶液中。將反應混合物回流加熱 隔夜’接著減壓蒸發以得到iV-(2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺 醯基）-苯基卜丙醯基}_苯基）-，苯基-草胺酸曱酯，其未經 進一步純化即使用。MS = 550.0 [M+H]+。 步称D :將iV-(2-{3-[4-(4-曱基哌嗪-1-磺醯基）_苯基]_丙 醯基}-苯基）-iV-苯基-草胺酸曱酯（約0.5 mmol)及K2C03(128 mg)於MeOH(3 0 mL)中之混合物回流加熱1 h。接著將反應 混合物冷卻且減壓蒸發。將殘餘物在水（25 mL)與

EtOAc(25 mL.)之間分溶，分離有機層，且用Et0Ac(2 X 25 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 NaiSO4乾燥’過濾且減壓濃縮。將粗殘餘物藉由急驟層析 (DCM/MeOH)純化兩次且藉由製備性TLC(DCM/MeOH， 95:5)純化一次以得到呈淺棕色固體狀之3_[4_(4_曱基哌嗪_ 1-石頁醯基）-苄基]-4-側氧基-1-苯基_1，4_二氫啥琳_2_曱酸甲 130834.doc -72· 200908974 酯。MS = 532.0 [M+H] + ; MP=210.0-212.0°C。 實例5 : 3-(4 -叛基-节基）-7_氣-4-侧氧基-1-苯基-1，4 -二氣啥 啉-2-甲酸甲酯之合成 3-(4-羧基-苄基）-7-氯-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫-喹啉_ 2-甲酸甲酯（化合物12)之合成係根據流程12中所示般進 行。

流程12

將7-氣-3-(4-曱氧羰基-苄基）_4_側氧基-1 -苯基-1，4_二氯 喹啉-2-甲酸甲酯（化合物1〇，31 mg)及LiOH(l Μ水溶液，丄 mL)於MeOH(10 mL)中之混合物在RT下攪拌隔夜。接著將 反應混合物在50°C下攪拌3 h，接著用EtOAc萃取。分離有 機層，藉由添加AcOH(水溶液）酸化水層，且用Et〇Ac萃取 所得混合物。將經組合之有機萃取物經Ν^δ〇4乾燥，過濾 且減壓蒸發。藉由製備性TLC(己烷/丙酮，7〇:3〇+1% AcOH)純化粗殘餘物以得到丨丨mg呈灰白色固體狀之3·(4_ 羧基苄基）-7-氣-4-側氧基苯基_丨，4_二氫喹啉_2_甲酸甲 酯。MS=447; MP=258.0-261.〇。〇。 實例6 : 7·氣-3-[4-(2-二甲基胺基曱醯基·二甲基乙基胺 基甲醸基）·苄基]-4·側氧基苯基“，心二氫喹啉_2甲酸甲 130834.doc •73 - 200908974 酯之合成 7-氯-3-[4-(2-二曱基胺基甲醯基-—二甲基 卷胺基曱 醯基）-苄基]-4-側氧基-1-笨基-1，4-二氫喧琳_2_甲龄 τ瞍曱酯（化 合物3 8)之合成係根據流程13中所示之過程進行。 /

將3-(4-羧基-苄基）-7-氯-4-側氧基-1-苯基-1 4-- & A ，—虱喹啉_ 2-曱酸甲酯（75 mg，0.17 mmol)、3-胺基-3,7ν，ΑΓ-:田 w ~~ 丫 暴-丁

醯胺（24 mg，0.17 mmol)、BOP(150 mg, 0.34 mm〇i)及 DIPEA(1 mL)於THF(15 mL)中之混合物在RT下授拌隔夜 將反應混合物在水與EtOAc之間分溶，分離有機層，用水 洗滌，經NaJCU乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由製備性 TLC(EtOAc/己烷，75:25)純化粗殘餘物以得到呈淺棕色泡 洙狀之7-氯-3-[4-(2-二曱基胺基曱醯基-1,1·二甲基_乙基胺 基曱醯基）-苄基]-4-側氧基-1-笨基-1,4-二氫-啥琳-2-曱酸甲 S旨（71 mg)。MS = 574 [M+H] + ; MPK1-95.5。。。 使用上述程序及適當起始物質，製備以下化合物： • 7-氯-4-側氧基-1-苯基-3-{4-[((S)-l-D比咯啶-2-基曱基）_ 胺基曱醯基]-苄基}-1，4-二氫喹啉-2-曱酸曱酯（淺棕色 泡沫）；MS = 530 [M+H] + ; MP = 124-138°C(化合物 39); • 3·[4-(2-胺基-2-甲基-丙基胺基曱醯基）-苄基]-7-氣 -74- 130834.doc 200908974 側氧基-卜苯基-1,4-二氫喹啉·2_甲酸曱酯（淺棕色固 體）；MS = 518 [M+H] + ; MP = 210.6-212.7°C(化合物 52)； • 7-氣-4-侧氧基-1-苯基-3-[4-(吼咯啶-3-基胺基曱醯基）-苄基]-1，4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（淺黃色泡沫）； ·· MS = 516 [M+H]、MP=98.0-105.0°C(化合物 43); • 7 -氣-4-側氧基-1-苯基- 3- [4-(β底咬-4-基胺基曱酿基）-节 基]-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（棕色固體）；MS = 530 ( ' [M+H] + ; MP = 221.5-234.3°c(化合物 47); • 7-氣-3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺基曱醯基苄基]_4_側 氧基· 1 -苯基-1,4-二氫-喹啉-2-曱酸曱酯（淺黃色泡 沫）；MS = 518 [M+H] + ; MP = 218.0-223.(TC(化合物 41) ;及 • 7-氣-4-側氧基_丨_苯基_3_[4_(2_吡咯啶基-乙基胺基 甲酿基）-^•基]_ 1，4_二氫-嗜琳_2_甲酸曱醋（淺黃色泡 1.., 沫）；Ms = 544 [M+H] + ; MP=186.〇-196.〇t：(化合物 42) ° 實例7 . 7-氣_3·[4_(2羥基乙基胺基甲醢基）苄基】心側氧 基^笨基-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（化合物18)之合成 - As- _ .乳--[4-(2-羥基乙基胺基曱醯基）_苄基]_4_側氧基d —苯 二，一氫喹啉-2-甲酸甲酯（化合物1 8)之合成係根據流程 14中所示之過程進行。 130834.doc -75- 200908974

將3-(4-羧基节基）-7-氯-4-側氧基-1-苯基_ι，4-二氫喹琳_ 2-曱酸甲酯（167 mg, 0.37 mmol)、2-胺基乙醇（34 mg，0.56 mmol)、HOBt(50 mg)、EDCI(142 mg，0.74 mmol)及 DIPEA(0.5 mL)於 DCM(10 mL)及 DMF(0.4 mL)中之混合物 在RT下攪拌2 h。接著將反應混合物在水與EtOAc之間分 溶。分離有機層’用水洗條兩次，經Na2S04乾燥，過漉且 減壓蒸發。藉由急驟層析將粗殘餘物純化兩次以得到呈灰 白色粉末狀之7-氯-3-[4-(2-羥基乙基胺基甲醯基）_苄基]_4_ 側氧基-1-苯基-1，4-二氫喧琳-2-曱酸曱酯（99 mg)。MS=491 [Μ+Η] + ; ΜΡ=162-163·5。。。 以相同方式，使用適當起始物質，製備以下化合物： • 7-氣-3-[4-(1,3-二羥基-丙-2-基胺基甲醯基）-苄基]_4-側 氧基-1-笨基-1,4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（淺棕色固體）； MS = 521 [M+H] + ; MP = 110-112°C(化合物 24); • 7-氣-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基曱醯基）-苄基]_4_側 氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-2-曱酸曱酯（淺棕色固體）； MS = 560 [M+H] + ; MP=102-106°C(化合物 26); • 7-氣-3-[4·(2,3-二羥基-丙基胺基曱醯基）-苄基]-4-側氧 基-1-苯基-M-二氫喹啉-2-甲酸曱酯（淺黃色粉末）； 130834.doc -76- 200908974 MS = 521 [M+H] + ; MP = 98.0-103.9°C(化合物 25); • 7-氯-3-(4-N,N-二曱基胺基曱醯基-苄基）_4_側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（淺黃色粉末）； MS=475 [Μ+Η] + ; ΜΡ=227·3-228.Γ(3(化合物 16); • 7 -氣-4 -側氧基-1-苯基-3-[4-(旅嗪-1-叛基）-节基]-1,4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯鹽酸鹽（化合物17)(黃色粉末）（該 鹽係藉由將HC1於Et20中之溶液添加至7-氯-4-側氧基-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-羰基）-苄基]_ι，4-二氫喹啉-2-甲酸 甲酯於EtOAc中之溶液中來產生）；MS = 516 [M+H] + ; MP=161-164〇C ； • 7-氣-3-[4-(2-羥基-乙基胺基曱醯基）·苄基]_4_側氧基-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸（化合物49); • 3-[4-(2-羥基_2_甲基丙基胺基甲醯基）_苄基]甲基-4- 側氧基-1-笨基_1，4-二氫[1，8]萘啶_2-甲酸曱酯（化合物 78);及 • 3-[4-(2-乙醯氧基乙基胺基甲醯基）苄基]_7_氯_4_側氧 基_1_苯基-1，4-二氫喹啉-2-甲酸曱酯（化合物95)。 實例8 : 7-氣-3·[4·(4-羥基環己基胺基甲醢基）-苄基]_4-側 氧基苯基_1，4_二氫喹啉-2-甲酸甲酯之合成 7-氣-3-[4-(4_羥基環己基胺基甲醯基）_苄基]_4_側氧基 苯基-1，4-二氫喹啉_2•曱酸甲酯（化合物37)之合成係根據流 程15中所示之過程進行。 I30834.doc -77· 200908974

流程15 步驟A :將1-(4-氯-2-苯基胺基苯基）-乙酮（1.7 g, 6.9 mmol)、4 -曱酿基-苯曱酸曱酉旨（1.14 g, 6.9 mmol)及NaOH( 2 Μ水溶液，2 mL)於MeOH(30 mL)中之混合物在RT下攪拌 隔夜。藉由過濾收集所形成之沈澱物且在真空烘箱中乾燥 以得到0.7 g呈橙色固體狀之4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基胺基苯 基）-3-側氧基-丙烯基]-苯甲酸曱酯。藉由添加冰 HOAc(99%)將母液酸化至pH 5，且用EtOAc萃取所得混合 物。將經組合之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾且減壓蒸 發以得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）-3-側氧基-丙烯 基]-苯甲酸（350 mg)。 步称B .將4-[(E)-3-(4 -氯-2 -苯基胺基-苯基）-3 -側乳基-丙 烯基]-苯曱酸（0.2 g，0.53 mmol)、4-胺基-環己醇（61 mg, 0.53 mmol)、EDCI(152 mg, 0.8 mmol)、HOBt(25 mg)、 DIPEA(1 mL)於THF(50 mL)中之混合物在RT下授拌隔夜。 減壓蒸發所得混合物，且將殘餘物在水與EtOAc之間分 溶。藉由過濾收集所得沈澱物且在真空烘箱中乾燥，分離 濾液，將有機層經Na2S04乾燥，過渡且減壓蒸發。藉由製 130834.doc -78- 200908974 備性丁1^(£1〇八(：/己烷，75:25)純化殘餘物且將其與所收集 之固體組合以得到4-[(E)-3-(4-氣-2-苯基胺基-苯基）-3 _側氧 基-丙稀基]-A/~( 4-經基-環己基）-本甲酿胺（197 mg)。 MS=475 [M+H]+。 步驟C :將4-[(E)-3-(4-氣-2-苯基胺基·苯基）-3-側氧基· 丙烯基]-#-(4-羥基-環己基）-苯曱醯胺（197 mg)及氧化鉑 (V)(50 mg)於 EtOH、THF及丙酮之混合物（100/50/100 mL) 中之混合物在Η2(氣球壓力）在RT下攪拌1 h。過濾所得混 合物，且減壓濃縮濾液以得到4-[3-(4-氣-2-苯基胺基-苯 基）-3-側氧基-丙基]_τν_(4-經基-環己基）_苯甲酿胺（19〇 mg)。 步称D :將4-[3-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）_3_側氧基·丙 基]_ΛΚ4_羥基環己基）_苯甲醯胺（190 mg)及甲基草醯氯（0.4 mL)於曱笨（4〇 mL)中之混合物回流加熱隔夜，接著減壓濃 縮。將殘餘物溶解於MeOH(30 mL)中，添加K2C〇3(1〇〇 i... mg)，且將所得混合物回流加熱1〇爪比。接著將反應混合 物冷卻過濾且減壓蒸發濾液。藉由製備性TLC(Et〇Ac) 、=化粗殘餘物以得到呈灰白色固體狀之7-氣-3·[4-(4-經基-J衣己基胺基基）$基]_4·側氧基·1-苯基_ι，4_二氫喧琳· 2-曱酸甲妒〆人， 自日（化合物 37)(63 mg)。MS = 545 [M+H] + ; MP=150.6-152.5。。。 迷序及適當起始物質，製備以下化合物： 7杀L - 4 - ^/目丨|备甘 虱基-1-苯基-3-[4-(四氫哌喃_4_基胺基甲醯 基）-节其^ 土 - ,4-二氫喹啉_2_曱酸曱酯（黃色固體）； 130834.doc -79- 200908974 MS = 531 [M+H] + ; MP=209-213〇C(化合物 45); • 7_氣_3-[4-(2-輕基-2-甲基丙基胺基甲酿基）-节基]-4 -側 氧基-1-苯基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯（淺棕色固體）； MS = 519 [M+H] + ; MP=282-286〇C(化合物 40); • 7-氯-3-(4-乙基胺基曱醯基-苄基）-4-側氧基-1-苯基_ 1，4-二氫喹啉-2-曱酸曱酯（淺棕色固體）；MS=475 [M+H] + ; MP=209.0-212.0°C(化合物 15); • 7-氣-3-(4-甲基胺基甲醯基-苄基）-4-側氧基-i-苯基-1，4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯（淺棕色固體）；MS=461 [M+H] + ; MP=203.3-205.5°C(化合物 14); • 7-氯-3-[3-(2-羥基乙基胺基曱醯基）-苄基]_4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫喹琳-2-甲酸甲酯（淺棕色固體）； MS = 491 [M+H] + ;MP=216-218°C(化合物 27);及 • 3-(4-甲基胺基曱醯基·苄基）-4-側氧基-1-苯基_丨，4_二 氫喹啉-2-曱酸曱酯（棕色粉末）（化合物13) ; ms=427 [M+H] + ; MP=199.3-200.3°C ° 實例9 : 7-氯-3-[4-(2-經基-乙基胺確酸基）-节基卜側氧基_ 1-苯基-1,4-二氩-喹啉-2-甲睃曱酯之合成 7-氣-3-[4-(2-經基-乙基胺續醯基）-节基]-4-側氣共^ 1苯 基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯（化合物65)之合成係根據节 程16中所示之過程進行。 130834.doc •80· 200908974

ί

將四丁基氟化銨溶液（1 Μ於THF中，0.26 mL)添加至3-{4-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基胺磺醯基苄基卜 7-氯-4-側氧基-1-苯基-丨+二氫喹啉_2_甲酸甲酯（113 mg) 於THF(5 mL)中之溶液中且將所得混合物攪拌1 h。將反應 混合物在EtOAc與水之間分溶，分離有機層且用Et〇Ac(2 χ 25 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 NasSO4乾燥’過濾且減壓蒸發。藉由急驟層析 (0。1^1/]\^〇11，90/1〇)純化黃色固體殘餘物以得到呈灰白色 物末狀之7-氯-3-[4-(2-經基·乙基胺績醯基节基η·側氧 基1苯基1，4-—氫_嗤琳_2_甲酸甲醋。mS = 527 [M+H] + ; MP=191.5-193.1。(：。 實例1〇 : 7-氣-4-側枭I ,奸w ^ J乳基-1·苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺醯基）-苄 基]-1,4-二氫喹啉_2甲 甲竣甲酯二氟乙酸鹽之合成 7 -氣-4 -側氧基， 本基-3-[4-(哌嗪-i_磺醯基）_苄基]-1,4- 二氫喹啉-2-曱酸甲妒_ * τ &二齓乙酸鹽（化合物66)之合成係根據 流程17中所示之過程進行。 130834.doc •81 - 200908974

將TFA與DCM之混合物（1:4，5 mL)添加至3-[4-(4-第三丁 氧羰基-哌嗪-1-磺醯基）-苄基]-7-氯-4-側氧基-1-苯基_丨，4_ 二氫喧琳-2-甲酸甲酯（48 mg, 0.07 mmol)中且將所得混合 物在RT下攪拌2 h。減壓蒸發反應混合物，且藉由急驟層 析（00^/]^01^10〇:〇至90:10)純化油狀固體殘餘物以得到 呈灰白色粉末狀之7 -氯-4 -側氧基-1-苯基- 3- [4-(π底嗓-1_石黃 醯基）-苄基]-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸曱酯三氟乙酸鹽。 MS = 552 [Μ+Η] + ; ΜΡ = 203.0-205.0。。。 可使用1,4-二噁烷中之HC1替代DCM中之TFA來製備7-氯-4-側氧基-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺醯基）-苄基]-1，4-二氫 喹啉-2-甲酸曱酯雙鹽酸鹽（灰白色粉末）（化合物67)。 MS = 552 [M+H] + ; MP=214.0-215.5°C。 類似地，如上所述進行反應且替換適當試劑，製備化合 物7-甲基-4-側氧基-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺醯基）苄基]-1，4-二氫[1,8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物97)。 實例11 : 3_[4-(2-溴乙醯基）-苄基】-7-甲基-4-側氧基-1-苯 基-I，4-二氫-[1，8】萘啶-2-甲酸曱酯之合成 3-[4-(2 -演乙酿基）-节基]-7 -曱基-4-側氧基-1-本基_1，4_ 一 氫-[1，8]萘啶-2-曱酸甲酯（化合物89)之合成係根據流程18 130834.doc -82- 200908974 中所示之過程進行。

流程18 將一廣化四丁基敍（72 mg, 0.15 mmol)添加至3-(4-乙醯 基苄基）-7-曱基_4_側氧基-1-苯基_丨，4_二氫—[18]萘啶_2_甲 酸曱酯（53 mg，0.12 mmol)於MeOH(8 mL)中之溶液中，且 將所得混合物在RT下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且 藉由製備性TLC(EtOAc/己烷，10/90)純化粗殘餘物以得到 23 mg呈灰白色粉末狀之3_[4_(2_溴乙醯基）_苄基]_7_曱基_ 4-側氧基-1-苯基·1，4-二氫萘啶_2_甲酸甲酯。ms = 5〇7 [M+H] + ; MP=189.0-191,Γ〇。 實例12 : 3-[4-(2-羥基乙醯基）_苄基卜7_甲基_4側氧基a苯 基-I’4-一氫-[I，8】萘咬甲酸甲醋之合成 3-[4-(2-羥基乙醯基）-苄基]_7_甲基侧氧基_丨_苯基-丨〆- 二氫-[1，8]萘咬-2-甲酸甲酷（化合物9〇)之合成係如流程^ 中所示進行。

130834.doc •83. 200908974 流程19 將3-[4-(2-溴-乙醯基）·苄基]-7-曱基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-2-曱酸曱酯（38 mg，0.075 mmol)及曱酸 鈉（25·5 mg，5當量）於EtOH(15 mL)中之混合物在80。〇下加 熱隔夜。減壓濃縮反應混合物且過濾。藉由製備性 TLC(EtOAc/己烷，60/40)純化粗殘餘物以得到14 mg呈灰 白色粉末狀之3-[4-(2-羥基乙醯基）-苄基]_7_甲基-4-側氧 基-1-苯基-1,4-二氫-[1，8]萘咬-2-甲酸曱酉旨。MS=443 [M+H] + ; MP=189.9-192.9〇C。 實例l3 : 3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醯基）苄基】_4_側氧 基-7-氣-1-苯基-二氫喹啉_2•甲酸曱酯之合成 3-[4-(2-羥基_2_曱基丙基胺磺醯基）苄基]_4_側氧基_7_氯_ 1-苯基-1，4·二氫喹啉_2_甲酸曱酯（化合物85)之合成係如流 程20中所示進行。

II CI + η2Ν^/〇Η 步称八 0

130834.doc -84- 200908974

步驟E

步驟D 流程20 步驟A:向4_甲醯基-苯磺醯氣（1〇幻於Me〇H中之溶液 中添加NaHC〇3(0.425 g)’隨後添加丨_胺基_2_甲基丙_2_醇 (0.566 g)。將反應混合物在rt下攪拌i h，接著經由矽藻 土過遽且減壓移除溶劑以提供4-甲醯基_N_(2_羥基_2_甲基 丙基）-苯磺醯胺。 步驟B:向1-(4-氣-2-苯基胺基苯基）乙酮（〇4〇1 g)及仁甲 酿基-N-(2-經基-2-甲基丙基）_苯磺醯胺（〇 42〇 g)於

MeOH(10 mL)中之混合物中添加Na〇H(l,35 mL，2 N，水 溶液），且將混合物在RT下攪拌隔夜。將產物減壓濃縮， 用EtOAc、化0及鹽水洗蘇，接著經Na2s〇4乾燥。在無水 一氧化石夕上層析（DCM歷時〇-1 〇 min，接著]y[eOH/DCM歷 時11-30 min)經部分純化之產物以提供4_[3_(4_氣_2_苯基胺 基苯基）-3-側氧基-丙烯基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基）_苯磺醯 胺（0.540 g)。 步称<：:向4-[3-(4-氣-2-苯基胺基苯基）_3_側氧基-丙烯 基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基）_苯續醯胺（〇 535 g)於 EtOAc(100 mL)及 EtOH(50 mL)中之溶液中添加pt(iv)〇2. 130834.doc -85- 200908974 且將混合物在&下攪拌丨5 h。過濾產物且減壓濃縮以提供 呈黃色油性固體狀之4-[3-(4-氯-2-苯基胺基苯基）_3_側氧 基-丙基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基）_苯磺醯胺。 步驟D :向4-[3-(4-氯-2·苯基胺基苯基）_3_側氧基_丙基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基）_苯磺醯胺（〇 15〇 g)中添加甲苯（15 mL) ’隨後添加甲基草醯氯（〇 6 mL)，且將混合物在8〇。〇下 加熱3 h以提供N-(5-氣-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醯 基）-苯基]-丙醯基}_苯基）_N_苯基_草胺酸甲酯。該產物未 經進一步純化即使用。 步驟E :向N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醯 基）-苯基]-丙醯基苯基）_N_苯基_草胺酸曱酯於甲苯中之 溶液中添加於MeOH(10 mL)中之K2C03(0.073 g)，且將混 合物在80 C下攪拌2 h。產物用EtOAc、H20及鹽水洗滌， 經NazSO4乾燥’且在無水二氧化矽上使用3% Me〇H/DCM 層析。最終在無水二氧化矽上使用5% MeOH/DCM純化產 物以提供3-[4-(2-羥基-2-曱基丙基胺磺醯基）苄基]_4_側氧 基-7-氯-1-笨基-1，4-二氫喹啉_2_甲酸曱酯（化合物85)(m+h 555.1; mp=240.0-242.6°〇 ° 實例14 . 3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醢基）苄基]_4_側氧 基_7_氣-1-苯基_2_乙醯基q，4·二氫喹啉之合成 3·[4-(2-羥基_2_甲基丙基胺磺醯基）苄基]_4_側氧基_7_氯_ 1 -苯基-2-乙醯基_丨，4_二氫喹啉（化合物88)之合成係如流程 2 1中所示進行。 130834.doc -86- 200908974

流程21 步驟A:經20 min向丙_酸（12 2幻中緩慢添加甲基_α,α_ 氯甲基喊（1 2.3 mL)。接著將反應混合物加熱至5歷時 3 〇 min ’且冷卻至RT隔夜。再緩慢添加曱基_α，α·二氯甲基 醚之等分試樣（4 mL)，且將混合物加熱至5〇t歷時2 著冷卻至2CTC。藉由減壓蒸發移除未反應之起始物質以提 供2-側氧基丙_醯氣。 向甲苯（10 mL)中之4-[3-(4-氣-2-苯基胺基苯基）_3_側氧 基-丙基]-N-(2-羥基-2-曱基丙基）苯磺醯胺（〇 138 g)中添加 2-側氧基丙醯氣（0.3 mL)，且將混合物在12〇t：下加熱3匕以 形成N-(5-氣-2-{3-[4-(2-羥基_2_曱基丙基胺磺醯基）_苯基]_ 丙醯基}-苯基）-2-側氧基-N-苯基-丙醯胺，其未經進一步純 化即使用。 步驟B :向MeOH中之N-(5-氯_2_{3_[4·(2_羥基曱基丙 基胺磺醯基）-苯基]-丙醯基}-苯基）_2_側氧基-Ν-苯基-丙醯 胺中添加K2C〇3(0.067 g)，且將反應混合物加熱至8(rc歷 時2 h。再添加KAO3之等分試樣（1 g)，且再將混合物加熱 2 h。使產物冷卻至RT，接著溶解於EtOAc/H2〇中，用 130834.doc -87- 200908974

EtOAc、鹽水洗滌3次，且經Na2S〇4乾燥。接著在製備性 二氧化矽上層析（5% MeOH/DCM)粗產物以提供3-[4-(2-羥 基-2-甲基丙基胺磺醢基）苄基]_4_側氧基_7_氣_丨_苯基_2_乙 酿基-1，4-二氫喹琳（化合物88)。ms = 539 [M+H]+。 類似地’如上所述進行反應且替換適當反應物，製備化 合物4-(7-氯-4-側氧基苯基_2_丙醯基_丨，4_二氫喹啉_3_基 曱基）-N-(2-羥基-2-甲基丙基）·苯磺醯胺（化合物86，m+h 553)。 實例15 : 7-氣-3-[4-(4·羥基哌啶_ι_磺醯基苄基卜4_側氧 基-1-苯基-1,4-二氫喹啉_2_甲酸甲酯（化合物69)之合成 步驟A :向DCM(l〇 mL)中之4-甲醯基-苯磺醯氯（l.〇g)中 添加4-經基哌啶（〇·984 g)，隨後添加NaHC〇3(10 mL，飽和 水溶液）且將混合物在RT下攪拌2 h。用DCM(2 χ 25 mL)洗 務水層’且將經組合之有機部分用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥，過濾且減壓移除溶劑以提供4-(4-羥基哌啶-1-磺醯基） 苯曱越。在無水二氧化矽上純化（10〇/〇 MeOH/DCM)產物。 M+H 269.9。 步驟B:向MeOH(10 mL)中之1-(4_氣-2-苯基胺基·苯基） 乙酮（0.500 g)及4-(4-羥基哌啶-i_磺醯基）苯曱醛（〇 548 g) 中添加NaOH( 1.65 mL，2 N水溶液）’且將混合物在rt下 授拌隔夜。產物自溶液中沈殿出來，且將其收集於燒結玻 璃漏斗上，用水沖洗’且溶解於Me〇H中。減壓移除水及 1^0>1以提供1-(4-氣-2-苯基胺基-苯基）_3_[4-(4-經基旅咬-1 ·磺醯基）-苯基]丙烯酮。如實例13，步驟c中所述還原該 130834.doc -88 - 200908974 產物以產生1-(4 -氯-2-苯基胺基-苯基）-3-[4-(4-經基派。定_ι_ 續酿基）-苯基]丙-1-酿I。 步驟C :向甲苯（20 mL)中之1-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）_ 3-[4-(4-經基派。定-1-橫醯基）-苯基]丙_ι__ (〇 2〇〇 g)中添加 甲基草醯氣（0.64 mL)。將混合物在120°C下加熱3 h，接著 在RT下攪拌隔夜。產物N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺 酿基）-苯基]-丙醯基}-苯基）-N-苯基-草胺酸甲酯未經進一 步純化即使用。 步称D:向 MeOH(15 mL)中之 N-(5-氣-2-{3-[4-(4-羥基哌 啶-1-磺醯基）-苯基]-丙醯基}_苯基）_N_苯基-草胺酸甲酯 (0.4〇 g)中添加K2C〇3(0.096 g)，且將混合物在80°C下加熱 1.5 h ’接著濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac/H2〇中，且用 EtOAc(2 X 25 mL)洗滌水層。將經組合之有機層經Na2s〇4 乾燥，且減壓移除溶劑。在無水二氧化矽上層析（2〇%

EtOAc/ 己烧 〇-5 min; 60% EtOAc/ 己烧 6-10 min; 100% EtOAc 11-40 min)殘餘物以提供7_氯_3_[4-(4-羥基哌啶-1- 石頁醯基）-苄基]_4_側氧基_1_苯基-1，4_二氫喹琳_2_甲酸曱酯 (化合物 69)。M+H 5』67; mp=170.0-171.0°C。 類似地，替換適當試劑如上所述進行反應，製備化合物 3-[4-(4-羥基哌啶-磺醯基）苄基]_7_甲基_4_側氧基-丨_笨 基-1,4-二氫[1，8]萘啶_2_曱酸甲酯（化合物99)。 實例16 : 7-氣-3-[4-(3-羥基吡咯啶磺醯基）·苄基卜4·側氧 基-1-苯基-1，4-二氫喹啉-2_曱酸甲酯（化合物87)之合成 步称A:向MeOH(l〇 mL)中之4_甲醯基苯磺醯氯（1.0 g) 130834.doc •89- 200908974 中添加NaHCO3(0.425 g’固體），隨後添加S-(-)-3-羥基吡 咯啶（0.533 g)，且將混合物在rt下攪拌1 h。經由矽藻土 過濾產物’濃縮以提供油狀物，且在二氧化矽上層析（30/〇 MeOH/DCM)以提供4_(3_羥基吡咯啶画卜續醯基苯甲酸 (1.14g)。 步称B:向MeOH(l〇 mL)中之1-(4·氣-2-苯基胺基-苯基） 乙酮（0.500 g)及4-(3-羥基吡咯啶-1-確醯基）_苯甲醛（0.5 19 g)中添加NaOH(1.68 mL，2 N水溶液），且將混合物在rT下 攪拌隔夜。紅橙色產物自溶液中沈澱出來，且將其收集於 燒結玻璃漏斗上，用水沖洗，且溶解於Me〇H中。濃縮產 物’接著在無水二氧化矽上層析〇〇% DCM 0-10 min; 2% MeOH/DCM 11-3 0 min)以提供1-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）_3_ [4-(3-羥基吼咯啶_丨_磺醯基苯基]_丙烯酮（〇 588 g)。 步驟C :如實例1 3，步驟c中所述進行反應，使丨_(4_氯_ 2-苯基胺基-苯基）-3-[4-(3-羥基吼咯啶_1_磺醯基）_苯基]_丙 烯酮氫化以產生呈黃色油性固體狀之1 _(4_氣_2_苯基胺基_ 苯基）-3-[4-(3-羥基吼咯啶_1_磺醯基）苯基]_丙酮。 步驟Β :向甲苯中之1-(4-氯-2-苯基胺基-苯基）·3_[4_(3_ 羥基吡咯啶-1-磺醯基）苯基卜丙—^酮…15〇 g)中添加甲基 草醯氣（0.6 mL)。將反應混合物加熱至8〇°c歷時3 h，接著 在RT下攪拌隔夜以產生1^_(5_氯_2_{3_[4_(2_羥基吡咯啶-1 _ 磺醯基）苯基]丙醯基卜苯基）_N_苯基_草胺酸甲酯，其未經 進一步純化即使用。 步驟E .知照實例14，步驟β中所述之程序，使N_(5_氯_ 130834.doc -90· 200908974 2- {3-[4-(2-經基吼咯啶-1_磺醯基）苯基]丙醯基}_苯基）_；^_ 苯基-草胺酸甲酯環化以形成7_氯_3_[4_(3_羥基吡咯啶磺 醯基）-苄基]-4-側氧基-κ苯基-込和二氫喹啉_2_甲酸甲酯（化 合物87)。在無水二氧化矽上層析（3。/〇 MeOH/DCM 0-10 min; 10°/。MeOH/DCM 11·2〇 min)產物，接著在純二氧化矽 上使用50/〇 MeOH/DCM進行再次層析。M+H 553; mp=135.0-136.0°C。 實例17 : 2-乙醢基-7-氣·3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺醯基）-苄 基]-1-苯基-1Η-喹啉-4-酮（化合物70)之合成 步驟Α:向甲苯（20 mL)中之1-(4-氣-2-苯基胺基-苯基）- 3- [4·(4-羥基哌啶-1-磺醯基）_苯基]丙-丨_酮（〇 2〇〇 g)中添加 2-側氧基丙醯氯（0.427 g)。將反應混合物在120。(：下加熱3 h ’接著在RT下攪拌隔夜以產生N-(5-氣-2-{3-[4-(4-羥基哌 咬-1-磺醯基）-苯基]-丙醯基卜苯基）_2_侧氧基_N_苯基_丙醯 胺，其未經進一步純化即使用。 步驟B :向MeOH中之N-(5_氣-2-{3-[4_(4-羥基哌啶-1-磺 醯基）-苯基]-丙醯基}-苯基）_2_側氧基苯基-丙醯胺中添 加K2C〇3(〇.〇96 g)，且將混合物在80°C下加熱1.5 h，接著 濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc/H20中，且用EtOAc(2 X 25 mL)洗滌水層。將經組合之有機層經Na2S04乾燥，且減壓 移除溶劑。在無水二氧化矽上層析（20% EtOAc/己烷0-5 min; 60% EtOAc/己烷 15-20 min; 100% EtOAc 22-35 min) 殘餘物以提供2-乙醯基-7-氣-3-[4-(4-羥基哌啶-1-磺醯基）_ 苄基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮（化合物70)。Mp=145_5- 130834.doc -91 - 200908974 147.2〇C; M+H 551。 類似地，如上所述進行反應且替換適當反應物，製備化 合物2-乙醯基-7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪_；!_磺醯基）_苄基]•卜 苯基-1H-喹啉-4-酮（化合物 72，mp = 2〇6 3_2〇8 ye; M+H 550)。 實例18 : 3-(6-氣-吡啶_3_基甲基）_7_f基_4側氧基j苯基_ 1,4-二氫丨1,8】萘啶-2-甲酸甲酯（化合物83)之合成 步驟A :將2-氯-3-乙醯基_6_甲基吡啶（6.〇幻於丨，^二噁 烷（60 mL)中之溶液與樟腦磺酸（2〇.7幻組合且在密封管中 攪拌直至均勻。將混合物加熱至7〇〇c，添加苯胺（5 〇 g)， 且繼續加熱直至所有沈澱固體再溶解。藉由在

EtOAc/NaHC〇3(飽和水溶液）中中止樣本且藉由TLC(1:2

EtOAc/己烷）檢驗來監控反應過程。i 5 h後反應完全，且 使用EtOAc/NaHC〇3(飽和水溶液）中止，攪拌直至氣體析 出停止。用NaHC〇3(飽和水溶液）洗滌有機層，過濾，濃 縮，且在二氧化矽上層析（1:4 Et〇Ac/己烷）以提供呈黃色 固體狀之2_苯基胺基-3-乙醢基-6-。比咬（6.2 g)。 M+H=227。 步驟B:使用超音波處理器將2•苯基胺基％乙醯基_6吡 啶（！·〇 g)溶解於MeOH(20 mL)中，隨後溶解2-氯-5-曱醯基 比啶（1.1 g)及Na〇H(2 M，3.5 mL)。將混合物在rt下攪 拌’形成紅色沈澱物。過濾產物，用MeOH/H2〇(2:1， mL)洗滌，且在真空下乾燥以得到呈橙/紅色固體狀之卜（6_ 甲基2-苯基胺基D比咬_3基）_3_(6_氯σ比咬基）_丙烯酮 130S34.doc •92· 200908974 (1.45 g)。M+H=350。 步驟C :向1-(6-曱基-2-苯基胺基吡啶_3_基）_3_(6_氣吡 咬-3-基）-丙烯酮（1.15 g)於溫Et〇Ac(40 mL)中之溶液中添 加Pt〇2(〇.〇4 g)，此後將容器排空且在氣球壓力下填充^(2 次）。將反應混合物在6 0 C下加熱2.5 h，接著冷卻至rt， 經石夕藻土過滤’用THF/Et〇H洗蘇，濃縮，且在二氧化石夕 上層析（EtOAc/己烧1:1)以提供呈黃色固體狀之ι_(6_甲基_ 2-苯基胺基吡啶-3-基）-3-(6-氣吡啶_3_基）-丙-1-酮（1.0 g)。 M+H=352 ° 步驟D :向1-(6-曱基-2-苯基胺基吡啶_3_基）_3_(6-氯吼 °定-3-基）-丙-1-酮（0.9 g)於甲苯（5 mL)及thf(10 mL)中之溶 液中添加曱基草醯氯（〇 56 g)，且將混合物加熱至8〇。〇歷時 2.5 h。將產物》辰縮為|^-{-3-[3-(6-氣°比咬-3-基）-丙醢基]-6_ 曱基-吡啶-2-基}-N-苯基-草胺酸甲酯於曱苯中之深紅色溶 液，其未經進一步純化即使用。 步驟£:向>1-{-3-[3-(6-氣吡啶_3-基）-丙醯基]-6-甲基-吡 。定-2-基}-N_苯基-草胺酸曱酯於甲苯中之溶液中添加 MeOH ’且將混合物置於經預熱之8〇c；c熱浴中。添加 K2C〇3(0.9 g) ’立即發生顏色改變。將混合物冷卻至RT， 用EtOAc稀釋’且用LiCl(0.3 wt0/〇水溶液，2次）洗滌。將有 機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將產物溶解於熱EtOAc 中’且冷卻至RT。過濾所得沈澱物且用Et〇Ac洗滌以提供 呈褐色固體狀之3-(6-氯-吡啶_3_基曱基）_7_甲基_4_側氧基_ 苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶_2-甲酸曱酯（化合物83)(〇·ΐ4 g)。 130834.doc -93- 200908974 M+H=420，mp=220.0-220.5 〇 實例19 : 3·(吡啶-3-基甲基）-7-甲基-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氩[1，8】萘啶-2-甲酸曱酯（化合物84)之合成 步驟A :將1-(6-甲基-2-苯基胺基吡啶-3-基）-3-(6-氣吡 °定-3-基）-丙浠酮（0.30 g)添加至EtOH(3 mL)中，隨後添加 THF(6 mL)、曱苯（6 mL)、額外 EtOH(約 2 mL)及 Pd/C(10%， 0_02 g)。將容器排空，接著回填H2(2次），在RT下穩定1 h，接著在60°C下穩定3 h。將混合物冷卻至RT隔夜，接著 再添加Pd/C之等分試樣（10%，0.02 g)，將混合物加熱至 75°C歷時8 h，接著冷卻至RT隔夜。經由矽藻土過濾產 物，用EtOH洗滌，濃縮，且在二氧化矽上層析（1:1 EtOAc/hex至5°/。MeOH/EtOAc/hex)以提供呈黃色油狀之l-(6-曱基-2-本基胺基-ntb。定-3-基）-3-D比咬-3-基丙-1-嗣（0.14 g)。M+H=3 1 8。 步驟B :如實例1 8，步驟D及E中所述進行反應，製備化 合物3-(吼啶-3-基曱基）-7-曱基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫 [1，8]萘啶-2-甲酸曱酯（化合物84)(28 mg)。M+H=386。 實例20 : 3_(6_甲氧羰基-吡啶-3-基曱基）-7-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫【1，8]萘啶-2-甲酸甲酯（化合物100)之合成 步驟A :將1-(6-曱基-2-苯基胺基吡啶-3-基）-3-(6-氣吡 咬-3-基）-丙-1-酮（1.9 g)、Et3N(1.0 mL)、MeOH(30 mL)及 (R-BINAP)PdCl2(43 mg)之混合物置於高壓罐中。接著清除 高壓罐中的空氣，使用一氧化碳加壓至50 psi，且加熱至 100°C歷時3.25 h。接著將高壓罐冷卻至50。(：，打開，且冷 130834.doc •94- 200908974 卻至RT。將固體產物溶解於DCM中，且自DCM/Me〇H中 結晶以提供呈黃色固體狀之5-[3-(6-甲基苯基胺基吡 啶-3-基）-3-侧氧基-丙基]-吡啶-2-甲酸甲g旨（丨7 g)。 M+H=376。 步驟B :在A下在8(TC下將5_[3_(6_甲基_2_苯基胺基吡 啶-3_基）_3_側氧基_丙基]-吡啶_2_甲酸甲酯（17幻溶解於甲 苯（15 mL)及THF(30 mL)中。添加曱基草醯氣（2 2 g)，且 將混合物在80t下加熱3_5 h，發生深紅/黑色顏色轉變。 將混合物冷卻至RT且濃縮成固體，接著溶解於Me〇H中且 再加熱至80°C。添加K2C〇3(0_8 g)，將混合物在8(rc下加 熱30 min，再添加一份κπ〇3(0.8 g)，且再將混合物加熱i h。將產物溶解於EtOAc及H2〇中，將有機相用h2〇洗條（1 次）’經MgSCU乾燥’過濾，濃縮，且在二氧化矽上層析 (2.3 EtOAc/己烧至100% EtOAc)以提供呈黃色固體狀之3_ (6-曱氧羰基-。比啶-3-基曱基）-7-曱基-4-側氧基_ι_苯基 二氫[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（化合物1〇〇)(0 38 g)。m+h=444 mp=177.0-178.0°C。 實例21 : 3-(6-甲烷磺醢基-吡啶-3-基甲基）_7•甲基·4_側氧 基-1-苯基-1,4-二氫[1，8]萘唆-2-甲酸甲酿（化合物92)之合成 步称A :將1-(6-甲基-2-苯基胺基η比啶_3_基）_3_(6_氯。比 0定-3-基）-丙-1-酮（0.42 g)溶解於NMP(3 mL)中，添加 NaSMe(0.34 g)，且將混合物在150°C下在微波中加熱i h。 將產物溶解於EtOAc/HsO中’將有機層用LiCl(2次，0.3 wt°/。水溶液）洗滌，經MgSCU乾燥，過濾，且濃縮成紅色油 130834.doc -95- 200908974 狀物以提供3-(6-巯基吡啶-3-基）-1-(6-曱基_2_苯基胺基。比 °定-3-基）-丙-i_酮（〇.4 g)。 步驟B :將3-(6-酼基吡啶-3-基）·1-(6·曱基_2_苯基胺基吡 啶_3·基）-丙-1-酮（0.4 g)溶解於DMF(5 mL)中，且添加碘代 甲烷（0.05 mL)，隨後添MK2CO3(0.138 g)。使反應混合物 在RT下靜置2.5 h ’接著在EtOAc/H2〇中處理。將有機層用 LiCl(2次，0.3 wt%水溶液）洗滌，經MgS04乾燥，過濾， 濃縮’且經一氧化梦層析（12 g，1 ·· 2 EtO Ac/己烧）以提供ι_ (6-甲基-2-苯基胺基-吡啶-3-基）-3-(6-甲基硫烷基·吡啶_3_ 基）-丙-1-嗣（0.23 g)。M+H=264。 步輝C :將1-(6-甲基-2-苯基胺基-^比。定_3_基）_3_(6_甲基 硫烷基-吡啶-3-基）-丙-1-酮（0.23 g)溶解於DMF(5 mL)中’ 且添加過硫酸氫卸（0.32 g)。將混合物在rt下授拌隔夜。 再添加少置過硫酸氮卸’且將混合物再擾拌3 h，接著用 Et0Ac/H20處理，將有機層用LiCl(2次，〇·3 wt%水溶液）洗 滌，經MgS〇4乾燥’且濃縮以提供呈紅橙色油狀之丨_(6_甲 基-2-苯基胺基-吡啶-3-基）-3-(6·甲基磺醯基-吼啶_3_基）_ 丙-1-酮與1-(6 -甲基-2-苯基胺基比咬-3-基）-3-(6 -甲基亞績 醯基-°比°定-3-基）-丙-1-酮之2:1混合物（0.22 g)，其未經分離 即使用。M+H=396(磺醯基）及380(亞磺醯基）。 步称D :將1-(6-甲基-2-苯基胺基比咬-3-基）-3-(6-曱基石黃 醯基比啶-3-基）-丙-1-酮與1-(6-曱基-2-苯基胺基-吡咬_3_ 基）-3-(6-甲基亞確醯基比咬-3-基）-丙酮之2:1混合物 (0,22 g)溶解於THF(3 mL)及曱苯（1.5 mL)中，且添加曱基 130834.doc -96- 200908974 草醯氣（0.27 g)。將混合物加熱至80°c歷時2.5 h，濃縮成 半固體，溶解於MeOH中，且添加K2CO3(0.22 g)。將此混 合物加熱至8CTC歷時15 min，接著冷卻至RT。將產物在 EtOAc/H20中處理，將有機層用UC1(2次，0.3 wt%水溶液） 洗膝’經MgS〇4乾燥，且藉由製備性TLC(1:1 EtOAc/己烷） 純化以提供呈黃色固體狀之3-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基曱 基）-7-曱基-4-側氧基-1-苯基-i，4-二氫[1，8]萘啶-2-甲酸曱 酯（化合物 92)(8 mg)。M+H=464, mp=217-218。(：。 實例22 : 3-(6-曱烷硫烷基-吡啶_3_基甲基）_7-曱基-4-側氧 基-1-苯基-1,4-二氩[1，8】萘啶-2-甲酸甲酯（化合物94)之合成 步驟A :如實例2 1，步驟D中所述進行反應，使1 -(6-甲 基-2-苯基胺基-吡啶_3_基）-3-(6-曱基硫烷基-吡啶-3-基）-丙-1-酮（0.2 g)與曱基草醯氣（0.27 g)及K2CO3(0.2 g)在曱苯 (2 mL)及THF(4 mL)中反應以形成3-(6-曱烷硫烷基-η比啶-3-基甲基）-7 -甲基-4-側氧基-1-苯基-1,4-二氫[1,8]萘啶-2-甲 酸甲酯（化合物 94)(0,12 g)。M+H=432, mp=185.0- 186.5°C ° 實例23 : 3-(6-甲烧亞績醯基吡啶-3·基曱基）-7-甲基-4-側氧 基-1-苯基-1,4-二氫[1,8】萘啶-2-甲酸甲酯（化合物98)之合成 步驟A:將化合物94(0.12 g)溶解於DMF(5 mL)中 ，添加 過硫酸氫鉀（0· 14 g)，且將混合物攪拌30 min。將產物在 EtOAc與H20之間分離’將有機層用LiCl(2次，0.3 wt%水 溶液）洗滌，經MgSCU乾燥’且藉由製備性TLC(1:1 EtOAc/ 己烧）純化以提供呈黃色固體狀之3-(6-甲烧亞續醢基-吼咬- 130834.doc •97- 200908974 3- 基曱基）-7-甲基-4-侧氧基-1-笨基-i，4-二氫[1，8]萘啶-2-曱 酸甲酯（化合物98)(5 mg)。M+H=448。 實例24 : 3-(6-二甲基胺基甲醯基-吡啶-3-基甲基）-7-甲基- 4- 側氧基-1-苯基-1，4-二氩[1，8】萘啶-2·甲睃甲酯（化合物 103)之合成 步驟A :向THF( 10 mL)中之3-(6-曱氧羰基-吡啶-3-基甲 基）-7-甲基-4-側氧基-1-苯基-l，4-二氫[1,8]萘啶-2_曱酸曱 酯（化合物1〇〇)(〇.2呂）中添加1^011.1^0(0.06§)及仏0(2 mL)，且將混合物在RT下攪拌1 h。將產物溶解於EtOAc 中’用H20及HC1(2 Μ, 2 mL)洗滌，過濾，且用EtOAc及 H2〇處理。將有機層經MgS〇4乾燥，且濃縮成黃色油狀 物。將油狀物溶解於EtOAc中，用H20洗滌，經]VlgS04乾 燥，且濃縮成黃色固體以提供3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基）_ 7-甲基-4-側氧基-1 -苯基-1,4-二氫[1,8]萘咬-2-甲酸曱酯 (0.11 g)。M+H=430。 步称B:向THF(6 mL)中之3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基）_7_ 曱基-4-側氧基-1 -苯基-1，4-二氫[1，8]萘0定-2-曱酸曱酉旨 (0.095 g)中添加 BOP(0.11 g)，隨後添加 DMA(0.15 mL，2 Μ於THF中）及胡寧氏驗（Hunig's Base)(乙基-二異丙 胺）（0.042 mL)。固體開始沈澱。添加DCM直至所有固體溶 解’且獲得均勻反應混合物。將混合物在RT下授拌1 h， 接著再添加BOP、胡寧氏鹼及DMA之等分試樣，且將混合 物在RT下攪拌隔夜。將產物用Et〇Ac及H2〇處理，用 NaHC03(水溶液）及h20洗滌，且經MgS04乾燥。將產物濃 130834.doc -98- 200908974 縮’使用EtOAc施加至矽膠管柱，且用EtOAc/MeOH溶 離’且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之3_(6_二甲基胺基甲醢 基-。比。定-3-基曱基）_7_曱基_4_側氧基_ι_苯基_ι，‘二氫[丨，8] 萘°定-2-甲酸曱酯（化合物i〇3)(80 mg)。M+H=457。 實例25 : 3-(6-乙基胺基甲酿基_〇比咬_3_基甲基）_7_甲基_4_ 侧氧基-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯（化合物1〇1) 之合成 〆 向1)〇4中之3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基）-7-甲基-4-側氧基- 卜苯基-1，4-二氫[1，8]萘啶-2-曱酸曱酯（o.li g)中添加 BOP(0.14 g) ’隨後添加乙胺（0.016 g)及胡寧氏鹼（〇 〇6 mL) ’且將混合物在rt下授拌隔夜。將產物溶解於Et〇Ac 及Η；ί〇中，用NaHC〇3(水溶液）洗滌，且經MgS04乾燥，接 著過濾，濃縮’且藉由製備性TLC使用100% EtOAc純化以 提供呈灰白色固體狀之3_(6_乙基胺基曱醯基_吡啶_3•基甲 基）-7-甲基-4-側氧基_1_苯基_：ι，4-二氫[u]萘啶·2_甲酸甲 ， 酯（化合物 101)。Μ+Η=457。 w 實例26 : 3-(6-甲氧基吡啶_3·基甲基）_7_甲基_4_側氧基小 苯基-1,4-二氩[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯（化合物102)之合成 步称A:向MeOH(12 mL)中之1-(6-甲基-2-苯基胺基吡 ' 啶_3_基）-乙酮（0.5 g)中添加6-曱氧基-3-吡啶曱醛（0.5 g)， 隨後添加NaOH(2 M，1.75 mL)，且將混合物在RT下授拌隔 夜。過濾沈澱固體’用]VIeOH洗滌，且在真空下乾燥以得 到呈亮橘黃色固體狀之3-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-1-(6-甲基_ 2 -本基胺基比咬-3-基）_丙稀酮（0.71 g)。m+H=346。 130834.doc -99- 200908974 步驟B:向THF(20 mL)及EtOH(10 mL)中之3_(6_甲氧基_ °比咬-3-基）-1-(6-甲基-2-苯基胺基-吼啶_3_基>丙烯酮（〇71 g)中添加少量Pd/C。將燒瓶排空，回填H2兩次，且在尺丁下 搜拌隔夜。產物經由石夕藻土過遽’用EtOH洗條，濃縮， 自矽膠管柱用30:70 EtOAc/己烷溶離。收集含有產物之溶 離份且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之3-(6-曱氧基-吡咬_3_ 基）-1-(6-甲基-2 -苯基胺基- π比咬-3 -基）-丙- i- _(〇7〇 g)。 M+H=348 ° 步驟C :向THF及甲苯中之3-(6 -曱氧基比咬-3-基）-1-(6-甲基-2-苯基胺基-吡啶-3-基）-丙-i_酮（〇.7〇 g)中添加曱基草 醢氯（0.99 g)，隨後添加ΤΕΑ(0·5 mL)以使自溶液中沈殿出 來的固體溶解。將所得漿料在80。(：下加熱3 h，接著濃縮且 再懸浮於MeOH中。添加K2C03(0.70 g)，且將混合物在 80 C下授拌30 min。將產物用EtOAc及H2O處理，且濃縮成 黃色固體。將固體溶解於MeOH中，加熱至7〇°C，再添加 K2C03之等分試樣（〇.7〇 g)，且將混合物攪拌90 min。將產 物用EtOAc及H20處理，濃縮，經MgS〇4乾燥，自矽膠管 柱溶離（30:70 EtOAc/己烷），且濃縮以提供呈黃色固體狀 之3-(6-曱氧基吡啶_3-基甲基>7_甲基-4-側氧基-1-苯基-1，4-二氫[1，8]萘唆-2-甲酸甲酯（化合物102)(140 mg)。 M+H=416; mp=176.0-177_(TC。 實例27 :調配物 如下表中所示調配藉由各種途徑傳遞之醫藥製劑。如表 中所用之"活性成份’’或”活性化合物"意謂一或多種式I化合 130834.doc -100· 200908974 物。 供經口投藥之組合物 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將成份混合且分配至膠囊中，每膠囊含有約100 mg ; — 粒膠囊大致為一總日劑量。 供經口投藥之組合物 成份 % wt,/wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙稀°比略0定） 1.0% 將成份組合且用諸如甲醇之溶劑粒化。接著將調配物乾 燥且使用適當製錠機成形為錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 供經口投藥之組合物 成份 量 活性化合物 l.〇g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 8 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸館水 適量至100 ml 將成份混合以形成供經口投藥之懸浮液。 130834.doc -101 - 200908974 非經腸調配物 成份 % wt./wt. 活性成份 0.25 g 氯化納 適量以達成等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著伴隨攪拌添 加足夠量的氣化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶 液重量，經0.2微米膜濾器過濾且在無菌條件下封裝。 栓劑調配物 成份 % wt/wt 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上將成份熔融在一起且混合，並傾入含有2.5 g 總重量之模具中。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石蠟脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基大g香醚） 0.01 水 適量100

將所有成份（除水外）組合且伴隨攪拌加熱至約60°C。接 著在約60°C下添加足夠量的水，同時用力攪拌以使成份乳 化，且接著添加適量約100 g水。 鼻喷霧調配物 130834.doc •102- 200908974 將含有約0.025-0.5%活性化合物之數種水性懸浮液製備 為鼻喷霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份，諸 如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可 添加鹽酸以調節pH值。鼻喷霧調配物可經由一般每次致動 傳遞約50-1 00 μί調配物之鼻喷霧計量泵傳遞。典型給藥 時程為每4-12小時2-4次喷霧。 實例28 :活體外JNK檢定 藉由用[γ-33Ρ] ATP使GST-ATF2(19-96)磷酸化來量測 JNK活性。酶反應係在ATP及受質之Km濃度下以40 μΐ之最 終體積於含有以下各物之緩衝液中進行：25 mM HEPES(pH 7_5)、2 mM二硫蘇糖醇、150 mM NaCl、20 mM MgCl2、0.001% Tween® 20、0.1% BSA 及 10% DMSO。人類 JNK2a2檢定含有 1 nM酶、1 μΜ ATF2、8 μΜ ATP(含 1 pCi [γ-33Ρ] ATP)。人類 JNKlal檢定含有 2 ηΜ 酶、1 μΜ ATF2、6 μΜ ATP(含 luCi [γ-33Ρ] ATP)。人類 JNK3(Upstate Biotech # 14-50 1 Μ)檢定含有 2 nM酶、1 μΜ ATF2、4 μΜ ATP(含 1 μ(3ί [γ-33Ρ] ATP)。酶檢定係在存在 或不存在數種化合物濃度下進行。將JNK與化合物預培育 1 0 min，隨後藉由添加ATP及受質來啟動酶促反應。將反 應混合物在30°C下培育30 min。在培育結束時，藉由將25 μΐ反應混合物轉移至150 μΐ含有135 mM EDTA之10%麩光 甘肽 Sepharose® 漿料（Amersham # 27-4574-01)中來終止反 應。將反應產物捕獲在親和樹脂上，且在過濾板 (Millipore，MABVNOB5 0)上用磷酸鹽缓衝生理食鹽水洗滌 130834.doc -103 - 200908974 6次以移除游離放射性核苷酸。在微板閃爍計數器（Packard Topcount)上碟定33P併入ATF2之量。化合物對JNK之抑制 功效係由IC5G值量測，IC5G值係自擬合成3參數模型之10濃 度抑制曲線產生：抑制％=最大值/(1+(IC5G/[抑制劑]广”。 以Microsoft Excel分析數據以進行參數評估。結果展示於 下表2中： 表2 :化合物對JNK1及JNK2之IC50值 化合物 ΙΝΚΙ(μΜ) ΜΚ2(μΜ) 66 0.0181 0.0445 69 0.0184 0.047 59 0.0226 0.0614 67 0.0304 0.0485 65 0.0328 0.0957 87 0.0334 0.0832 30 0.0355 0.0863 32 0.0445 0.1289 46 0.0454 0.1367 85 0.0481 0.1178 44 0.0491 0.1682 31 0.0529 0.1612 63 0.0987 0.212 70 0.1342 0.3988 72 0.1544 0.3362 80 0.1931 0.4773 88 0.2454 0.8402 64 0.6032 2.0554 60 1.6324 4.9829 實例29:大鼠活體内TNFtx-誘發之IL-6產生檢定

使自Charles River實驗室獲得之雌性Wistar-Han大鼠在 使用前適應環境1週且達成大致101-130 g之體重。經由經 口管飼向大鼠投予測試化合物（N=8/化合物），30 min後進 行0.5 pg重組大鼠TNFa(Biosource)腹膜内攻毒。TNFa攻毒 後90 min經由心臟穿刺術收集血液。使用肝素鋰分離管 130834.doc -104- 200908974 (BD microtainer)製備血槳且冷床於-80°C下直至分析。使 用大鼠特異性IL-6 ELISA套組（Biosource)測定IL-6含量。 測定抑制百分比及ED5Q值（根據TNFa產量為對照值之50% 時的化合物劑量算得）。結果展示於下表3中： 表3 : IL-6產生之抑制 化合物 劑量(mg/Kg) IL-6抑制(％) 18 3 53 30 30 46 實例30 :大鼠活體内TNFa-誘發之IL-6產生檢定 使自Charles River實驗室獲得之雌性Wistar-Han大鼠在 使用前適應環境1週且達成大致114-132 g之體重。向大鼠 皮下投予化合物1 8(N=8/劑量），30 min後進行0.5 pg重組 大鼠TNFa(Biosource)腹膜内攻毒。TNFa攻毒後90 min經 由心臟穿刺術收集血液。使用肝素鋰分離管（BD microtainer)製備血漿且冷;東於-80°C下直至分析。使用大 鼠特異性IL-6 ELISA套組（Biosource)測定IL-6含量。測定 抑制百分比及ED5Q值（根據TNFa產量為對照值之50%時的 化合物劑量算得）。結果展示於下表4中： 表4 : IL-6產生之抑制 劑量(mg/Kg) IL-6 抑制(％) 相對於媒劑之P值 0.03 NS NS 0.1 NS NS 0.3 30.01 0.01 1.0 47.83 0.002 3.0 54.85 0.0003 10 71.15 0.0002 實例31 :齧齒動物膠原蛋白誘發之關節炎 使自Harlan實驗室獲得之7-8週齡之雌性Lewis大鼠在使 130834.doc -105 - 200908974 用鈾適應環境1週且達成大致12〇-140 g之體重。在研究的 第0天’將大鼠在背上數個部位用1 〇〇叫牛Η型膠原蛋白 (Chondrex)於不完全弗氏佐劑（Inc〇mplete Freund，s adjUVant)(IFA ; 2-3個部位總計ο」ml)中之乳液皮内（i d ) 預致敏。通常自預致敏起12-14天時觀察到關節炎誘發； 然而’在大約第7-1〇天在尾基部或背上替代部位給予1〇〇 膠原蛋白/IFA之加強注射（i.d.至總計〇」叫以使疾病誘 發同步。化合物給藥可具預防性（在加強時或卜2天前開始） 或治療性(在加強後開始且與卜2分之初始疾病評分相符— 一參見下文的臨床評分）。評仕太拉_^ + )f估在接下來的21天中動物的 疾病發展及進展。 使用評分系統（下文所述），使用容量測定儀 (PlethySm〇meter)量測各爪之爪體冑，或使用測徑規量測 爪或關節厚度來對大鼠進行評估。在第〇天進行基線量 測，且在出現腫脹首發徵象時再次開始量；則，每 次直至實驗結束。如下對各爪評分： 1=爪或一趾腫脹及/或發紅。 2=兩個或兩個以上關節腫脹。 3 =爪並涉及兩個以Fλ 上關即之全部腫脹。 4=整個爪及趾的嚴重關節炎。 藉=將個職之四切分相加來評估各大鼠之_ ::到16分之最大評分。為連續量測疾病發：曰 亦經由使用容量測定儀測定後爪之爪體積。 展， 在研究結束時，收隹^ / 集後爪（及其他組織）進行重量測定、 130834.doc 200908974 組織學、細胞及/或分子分析。另外，經由心臟穿刺術收 集血液’使用肝素链分離管（BD microtainer)製備血衆且冷 凍於-70°C下直至分析。使用大鼠特異性ELISA套組（R&D) 測定企漿或均質化關節組織中之發炎性細胞激素含量（例 如，TNFct、IL-1及IL-6)。疾病保護或抑制程度係根據與 對照動物相比臨床評分、爪體積及組織病理學變化之組合 來測定。 實例32 : TNFa誘發之人類軟骨肉瘤SW1353細胞中之江-8 產生檢定 自美國組織培養物收藏中心（American Tissue Culture

Collection)購得SW1353細胞且將其在37°C下5% C02中之培 養條件下維持於由含有10%胎牛血、抗壞血 酸（Sigma)及青黴素（invitr〇gen)之DMEM培養基 (Invitr〇gen)組成之生長培養基中。在化合物處理前判小 時’以每孔100 μΐ培養基中丨.0 x 1〇4個細胞之密度塗佈細 胞。在即將開始化合物處理之前，將培養基用16〇 μ1新鮮 培養基替換。將化合物儲備溶液（〗〇 mM)在生長培養基中 稀釋且以20 μΐ之體積以10倍濃縮溶液形式添加至各孔中， 混合且使其與細胞一起預培育3〇 min。在所有樣本中將化 合物媒劑（DMSO)維持在1%之最終濃度。％ min後，用1〇 ng/ml TNF-a(Roche Biochem)活化細胞。以在生長培養基 中製成之10倍農縮溶液之形式添加TNF_a且以每孔之 體積添加。將細胞板培養5 h。收集細胞培養基且儲存於_ C下 藉由夾層ELISA按照製造商說明書（bd 130834.doc -107- 200908974

Bioscience)分析培養基等分試樣中il-8之存在。使用 Microsoft Excel程式中之Xifit3根據il-8產量降低至對照值 之50%時的化合物濃度來算得IC5〇值。在此檢定中某些化 合物具有0.1-20 μΜ範圍内之IC50值。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述’但熟習此項 技術者應瞭解可在不悖離本發明之真實精神及範疇之情況 下進行各種改變及替代等效物。另外，可作出諸多修改以 使特定情況、材料、物質組合物、方法、方法步驟適於本 發明之客觀精神及範疇。所有該等修改均意欲在本文所附 申請專利範圍之範疇内。 130834.doc

Claims (1)

1. 200908974 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物，

   其中 X 為 CR11 或 N; X2 為CH或N ; R1及R2各自獨立地為Η、i基、、低碳烷基或 -Y'-Y2-Y3-R8 > 或R1與R2 —起形成-〇(CH2)n〇_’其中η為1或2; Υ 為 _ __ C ( Ο ) -、- C ( Ο ) 〇 -、_ ^ ) ν R 9 -、 -nr9c(o)-、-S-或-S02-; γ2 為低碳伸烷基或一鍵；

   Y3 為-〇-、-c(o)-、-c(o)〇 -C(0)NR9- R8 -nr9c(o)-、-so2-或一鍵； 為Η、低碳烧基、環院基、雜環烷基或 -NR9R10 其中不為Η之R8視情況經低碳烷基、 鹵基或-ΟΗ取代； R9及RIQ各自獨立地為Η或低碳烷基； R 為〇 Η、低·%^烧基、低石反烧(氧基或_ ν r 9 r 1 〇 ; R4 為低碳院基、苯基、雜環基 '環烧基、雜環烧 基或雜芳基，且視情況經低碳烷基、羥基、低 碳烧氧基、_基、硝基、胺基、氛基或_代低 130834.doc 200908974 碳烷基取代； R5及R6各自獨立地為Η、鹵基、氰基、低碳烷基 -CF3、低碳烷氧基、-〇CHF2、-Ν02 -NR9R10 ； Rl 1 為Η、低碳烷基、低碳環烷基或苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2_如請求項1之化合物，其中R3為甲氧基。 3·如請求項2之化合物，其中R7為Η。 4. 如睛求項3之化合物，其中R2為Η且X2為CH。 5. 如請求項4之化合物，其中X為Ν且R5為曱基。 6. 如請求項5之化合物，其中R4為苯基。 7. 如请求項6之化合物，其中r^_yi_y2_y3_r8。 8. 如請求項7之化合物，其中Y1為-S02-。 9. 如睛求項8之化合物’其中Y2為一鍵，γ3為一鍵，且 為4-羥基哌啶-1-基。 10. 如凊求項8之化合物’其中γ2為一鍵，γ3為一鍵，且 為曱基。 1 1 ·如叫求項7之化合物，其中Y1為-C(0)NR9- 〇 12.如請求項Π之化合物’其中Y2為伸乙基，Y3為-〇-， R為Η 〇 13·如凊求項4之化合物，其中X為CH且R5為Cl。 14·如請求項13之化合物，其中R4為苯基。 15·如°月求項14之化合物，其中R1為- γ^γ^γ3^8。 16.如請求項15之化合物，其中¥1為_8〇2_。 130834.doc 200908974 17 ·如請求項1 6之化合物，其中Y2為一鍵，γ3 為4·羥基哌啶-1-基。 1 8.如β青求項1 6之化合物，其中Υ2為一鍵，γ3 為甲基。 19.如請求項15之化合物，其中Yig_c(〇)NR9· 2〇.如請求項19之化合物’其中Y2為伸乙基， R為Η 〇 21. 一種式I化合物之用途，其係用於製造治療 之病症之受檢者的JNK介導之病症的藥劑， 為一鍵，且R8 為一鍵，且R8 〇 Y3為_0_，且 患有JNK介導 1 其中 X X2 R1 及 H2 Y1 Y2 Y3 130834.doc Ο

   R 為CR11或N ; 為CH或N ; 各自獨立地為Η、鹵基、CN、W-Y3-!^， 或 R1 與 R2 —起形成-0(CH2)n〇-，| 為-〇- 、 -C(O)- 、 -C(0)0-、--NR9C(0)-、-S-或-S〇2-; 為低碳伸烧基或一鍵； 為-0-、-C(O)-、-c(0)0-、--nr9c(o)-、-so2-或一鍵； 低碳烧基或 ^中η為1或2 ; C(0)NR9- > C(0)NR9-、 200908974 R8 為Η、低碳烷基、環烷基、雜環烷基或- NR9R1()，其中不為η之R8視情況經低碳烷基、 鹵基或-ΟΗ取代； R9及R1Q各自獨立地為Η或低碳烷基； R3 為ΟΗ、低碳烷基、低碳烷氧基或-NR9R1G ; R4 為低碳烷基、苯基、雜環基、環烷基、雜環烷 基或雜芳基，且視情況經低碳烷基、羥基、低 碳烷氧基、i基、硝基、胺基、氰基或鹵代低 碳烧基取代； R5及R6各自獨立地為Η、鹵基、氰基、低碳烷基、 -cf3、低碳烷氧基、_〇CHF2、_Ν〇2或 -NR9R10 ； R 為Η'低碳烷基、低碳環烷基或苯基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 22. —種醫藥組合物，其包含： 式I化合物： R7 Ο 〇

   其中 X 為 CR11 或 Ν; X2 為CH或Ν ; R及R2各自獨立地為Η、鹵基、CN、低碳烷基或 130834.doc -4- 200908974 Υ1 -y'-y2-y3-r8 > 或R1與R2—起形成-〇(CH2)nO-，其中η為1或2 ; 為-Ο- 、 -C(O)- 、 -C(0)0- 、 _c(〇)nr9-、 Υ2 -NR9C(0)-、-S-或-S〇2_ ; 為低$炭伸炫l基或一鍵； Λ to Υ3 為-Ο-、 -C(O)- 、 -C(0)〇_ 、 _c(〇)nr9-、 4 -nr9c(o)-、-so2-或一鍵； / .. % R8 為Η、低碳院基、環烷基、雜環烷基或 R9 及 R10 -NR R ，其中不為Η之R8視情況經低碳烷基、 鹵基或-ΟΗ取代； 各自獨立地為Η或低碳烷基； R3 為ΟΗ、低碳烷基、低碳烷氧基或_NR9R|0 ; R4 為低碳烷基、苯基、雜環基、環烷基、雜環烷 V 基或雜芳基，且視情況經低碳烷基、羥基、低 奴烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或_代低 碳炫基取代； R5 及 R6 各自獨立地為Η、_基、氰基、低碳烷基、 % -CF3、低碳烷氧基、_〇CHf2、Ν〇2或 -nr9r,0 ; 轉 1 R丨1 為Η、低碳烷基、低碳環烷基或苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽； 及醫藥學上可接受之賦形劑。 130834.doc 200908974 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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