CN102803245A - 作为p2x3和/或p2x2/3拮抗剂的新的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还公开了使用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂相关的疾病的方法和制备所述化合物的方法。

Description

作为P2X3和/或P2X2/3拮抗剂的新的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，且更特别是涉及可用于治疗泌尿生殖系统、疼痛、炎症性、胃肠道系统和呼吸系统的疾病、病症和障碍的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。
膀胱负责两种重要的生理功能：储尿和排尿。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐被充满，直至其壁的张力升高至阈值水平以上；和(2)发生被称为排尿反射的神经反射，其排空膀胱，或者，如果失败，至少引起自觉的排尿愿望。虽然排尿反射是一种自主性的脊髓反射，但其可以被大脑皮层或脑中的中枢抑制或调节。
已经表明通过细胞外嘌呤能受体起作用的嘌呤类物质具有许多生理学和病理学作用(见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206)。ATP可以刺激感觉神经末梢，并且在较小程度上腺苷也可刺激感觉神经末梢，所述刺激导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机理和药理学特性，ATP受体已经被分成两大类：P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体是G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体是ATP-门控的阳离子通道类。已知嘌呤能受体、特别是P2X受体形成均多聚体或杂多聚体。迄今为止，已经克隆了多种P2X受体亚型的cDNA，包括：六个均聚体受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；和几个杂聚体受体：P2X2/3；P2X4/6；和P2X1/5(见，例如，Chen等人(1995)Nature 377：428-431；Lewis等人(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。还已经对小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体定位进行了描述(Souslova等人(1997)，Gene 195：101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人.(1995)Nature 377：432-435)。
在啮齿动物和人膀胱上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。有数据表明，作为膨胀的结果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放出ATP(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等人(1997)J.Physiol.505：503-511)。以这种方式释放的ATP可在向位于上皮下组分例如膀胱上皮下固有层中的感觉神经元传递信息方面发挥作用(Namasivayam等人(1999)B JU Intl.84：854-860)。已经在包括感觉神经元、交感神经元、副交感神经元、肠系膜神经元和中枢神经元在内的许多神经元中对P2X受体进行了研究(Zhong等人(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究表明嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可能可用于治疗膀胱障碍和其它泌尿生殖系统疾病或病症。
最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠感受伤害性响应中起作用(Tsuda等人(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。已经表明ATP-诱导的脊髓中背根神经节末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸-一种感受伤害的信号传导中所涉及的关键神经递质-的释放(Gu和MacDermott，Nature 389：749-753(1997))。已经在牙髓感受伤害的神经元上确定了P2X3受体(Cook等人，Nature 387：505-508(1997))。因此，从受损细胞中释放的ATP通过活化感受伤害感觉神经末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受体而导致了疼痛。这与在人水疱基础模型中通过皮内应用ATP诱导的疼痛相一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。已经在动物模型中表明P2X拮抗剂是止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 350：618-625(1994))。这一证据表明P2X2和P2X3参与伤害感受，P2X受体的调节剂可能可用作止痛剂。
其它研究人员已经表明P2X3受体在人结肠中进行表达，并且在发炎的结肠中的表达水平比在正常结肠中的表达水平更高(Yiangou等人，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其它研究人员已经推断P2X3受体参与肠中膨胀或管腔内压的探测和反射性收缩的引发(Bian等人，JPhysiol(2003)551.1：309-22)，并且已经将其与结肠炎联系起来(Wynn等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Brouns等人(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮小体(NEB)中表达，表明该受体参与肺中的疼痛传播。最近，其它一些研究人员已经推断P2X2和P2X3受体参与肺NEB中的pO2探测(Rong等人，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)和咳嗽。
因此，需要作为P2X受体调节剂(包括P2X3和P2X2/3受体的拮抗剂)的化合物，并且需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、病症和障碍的方法。本发明满足了这些需要以及其它需要。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1是：C1-6烷基；或卤素；
R2是：C3-6环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；或杂芳基-C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代；
R4和R5各自独立地是：氢；或氟；
X是：N；或CRa，其中Ra是C1-6烷基或卤素；
Y是：N；或CRb，其中Rb是氢或C1-6烷基；且
Z是：N；或CRc，其中Rc是氢或C1-6烷基。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法，以及制备所述化合物的方法。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数指示物，除非上下文清楚显示并非如此。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的单价的直链或支链的饱和的烃基团。“低级烷基”指的是具有1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基或低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”意指包含至少一个双键的2至6个碳原子的直链的单价烃基或3至6个碳原子的支链的一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指包含至少一个三键的2至6个碳原子的直链的单价烃基或3至6个碳原子的支链的单价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可互换使用，意指其中R是本文所定义的烷基的式-OR的基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指其中Ra’是烷基且Rb’是本文所定义的亚烷基的式Ra’-O-Rb’-的基团。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意指其中R’是氧代基且R”是本文所定义的烷基的式-R’-R”的基团。
“烷基磺酰基”意指其中R’是-SO2-且R”是本文所定义的烷基的式-R’-R”的基团。
“烷基磺酰基烷基”意指其中R’是亚烷基、R”是-SO2-且R”’是本文所定义的烷基的式-R’-R”-R”’的基团。
“氨基”意指其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基的式-NRR’的基团。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷氧基氨基”意指其中R是氢或烷基且R’是本文所定义的烷基的式-NR-OR’的基团。
“烷基硫烷基”意指其中R是本文所定义的烷基的式-SR的基团。
“氨基烷基”意指其中R’是氨基且R是本文所定义的亚烷基的-R-R’基团。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基可被烷基取代一次或两次而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。““烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指其中R’是氨基且R是本文所定义的亚烷基的-OR-R’基团。
“烷基磺酰氨基”意指其中R是烷基且R’是氢或烷基的式-NR’SO2-R的基团。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指其中R是亚烷基且R’、R”各自独立地是氢或本文所定义的烷基的式-R-O-C(O)-NR’R”的基团。
“炔基烷氧基”意指其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的炔基的式-O-R-R’的基团。
“拮抗剂”指的是减少或防止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”意指由单-、二-或三环芳族环构成的单价环状芳族烃基团。芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基(methylenediphenyl)、氨基二苯基(aminodiphenyl)、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基(diphenylsulfonyl)、二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二
Figure BDA0000122977580000051
烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000122977580000052
嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，其各自任选地被取代。在某些实施方案中“芳基”意指苯基或萘基，其各自任选地被取代。在多个实施方案中，“芳基”是任选地被取代的苯基。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-Ra’Rb’，其中Ra’是本文所定义的亚烷基，Rb’是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指其中R是本文所定义的芳基的式-SO2-R的基团。
“芳基氧基”意指其中R的本文所定义的芳基的式-O-R的基团。
“芳烷基氧基”意指其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的芳基的式-O-R-R’的基团。
“氰基烷基”意指其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈的式-R’-R”的基团。
“环烷基”意指由单-或二环的环构成的单价饱和的碳环基团。除非另有说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是本文所定义的环烷基的式-R’-R”的基团。
“杂芳基”意指具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当清楚的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、
Figure BDA0000122977580000061
唑基、异
Figure BDA0000122977580000062
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000122977580000063
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000122977580000064
唑基、苯并
Figure BDA0000122977580000065
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0000122977580000066
基、二氮杂
Figure BDA0000122977580000067
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，其各自任选地被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的杂芳基的式-R-R’的基团。
“杂芳基磺酰基”意指其中R是本文所定义的杂芳基的式-SO2-R的基团。
“杂芳基氧基”意指其中R是本文所定义的杂芳基的式-O-R的基团。
“杂芳烷基氧基”意指其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的杂芳基的式-O-R-R’的基团。
可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤基”指的是取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指其中R是本文所定义的卤代烷基的式-OR的基团。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且剩余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指由1至3个环构成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价的饱和基团。杂环基的环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂
Figure BDA0000122977580000071
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、
Figure BDA0000122977580000072
唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”意指其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的杂环基的式-R-R’的基团。
“杂环基氧基”意指其中R是本文所定义的杂环基的式-OR的基团。
“杂环基烷氧基”意指的其中R是本文所定义的亚烷基且R’是本文所定义的杂环基式-OR-R’的基团。
“羟基烷氧基”意指其中R是本文所定义的羟基烷基的式-OR的基团。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R’的基团，其中R是氢或烷基且R’是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指其中R是本文所定义的亚烷基的式-R-(CO)-OH的基团。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中R各自是亚烷基，且可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基基团，条件是同一碳原子携带不超过一个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基-甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基-丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基基团。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”意指其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基的式-NR’-C(O)-NR”R”’的基团。
“氨基甲酸酯基(carbamate)”意指其中R’和R”各自独立地是氢或烷基的式-O-C(O)-NR’R”的基团。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指其中R’和R”各自独立地是氢或烷基的式-SO2-NR’R”的基团。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联用时，“任选取代的”意指任选地独立地被一至四个、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO2R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR’R”)n-CONRa’Rb’(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Ra’和Rb’彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。在某些实施方案中，“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的任选的取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。在多个实施方案中，所述取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”意指具有合成有机化学中常规涉及到的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选(地)”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与其有关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二
Figure BDA0000122977580000091
烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，一般为安全无毒的，并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对兽医学和人药学用途而言均是可接受的。
化合物的“可药用的盐”意指本文所定义的药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当清楚的是，对可药用的盐的所有提及均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”意指具有合成化学中的常规有关含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，指的是那些用于在合成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC或Boc)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且具有耐受随后的反应的能力的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，如果溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与一分子物质结合在一起所形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这类结合能形成一种或多种水合物。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
可与“尿道症状”互换使用的“尿道障碍”或“尿路病”意指泌尿道的病理学改变。尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻(outlet obstruction)、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(overactive bladder)、骨盆超敏反应(pelvichypersensitivity)、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应(idiophatic bladder hypersensitivity)等。
与“尿道症状”可互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”意指尿道的病理学改变或膀胱平滑肌的功能障碍或其造成储尿或排尿障碍的神经支配。尿道症状包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌过度活动症(detrusor hyperactivity))、出口梗阻、出口关闭不全(outlet insufficiency)和骨盆超敏反应。
“膀胱过度活动症”或“逼尿肌过度活动症”包括但不限于症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿阈值、不稳定膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的改变。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口关闭不全”包括但不限于尿道过度移动(urethralhypermobility)、固有括约肌功能不足(intrinsic sphincteric deficiency)、混合性尿失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。
“呼吸系统障碍”非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠系统障碍”(“GI障碍”)非限制性地指肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其它的胆的障碍、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”非限制性地包括炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛；中枢性痛；由灼伤；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤造成的疼痛；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时足以对疾病状态产生所述治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。
当涉及变量时术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”包括所述变量的宽泛定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生，(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指将两种或更多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而制备出所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，制备所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种由该混合物产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。
一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOMTM 4.0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机处理系统。本文所示的化学结构是用
Figure BDA0000122977580000131
2.2版来绘制的。除非另外指出，在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢原子。在含氮杂芳基环显示具有在氮原子上的开放价键，并且杂芳基环上显示变量如Ra、Rb或Rc的情况下，这些变量可以结合或连接到开放价键的氮上。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两种对映体均被该结构包括。在本文中所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体都被该结构包括。
本文所给出的所有专利和公开物均全文引入本文作为参考。
此外应理解：本文所公开的每个与特定基团R1至R5、X、Y和Z相关的实施方案可与本文所公开的任何其他的与另一个基团R1至R5、X、Y和Z相关的实施方案合并。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000122977580000132
其中：
R1是：C1-6烷基；或卤素；
R2是：C3-6环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；或杂芳基-C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代；
R4和R5各自独立地是：氢；或氟；
X是：N；或CRa，其中Ra是C1-6烷基或卤素；
Y是：N；或CRb，其中Rb是氢或C1-6烷基；且
Z是：N；或CRc，其中Rc是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式I的某些实施方案中，R4和R5中之一是氟且另一个是氢。
在本发明的实施方案中，主题化合物可由式II表示：
其中X、Y、Z、R1、R2和R3如本文所定义。
在多个式I或式II的实施方案中，R1是甲基或卤素。
在式I或式II的某些实施方案中，R1是甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R1是氯。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是环丙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-甲氧基-1-甲基-乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是羟基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-羟基-1-甲基-乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是杂芳基-C1-6烷基。
在式I或式II的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其杂芳基部分可选自：嘧啶基、吡嗪基，其各自任选地被C1-6烷基取代一次或两次。
在式I或式II的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其杂芳基部分可选自：嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被C1-6烷基取代一次或两次。
在式I的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其杂芳基部分可选自：嘧啶基、吡嗪基，其各自任选地被甲基取代一次。
在式I的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其杂芳基部分可选自：嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选地被甲基取代一次。
在式I或式II的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其C1-6烷基部分可选自亚甲基和1-甲基-亚乙基。
在式I或式II的实施方案中，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，其C1-6烷基部分可选自-CH2-和-CH(CH3)-CH2-。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是选自以下基团的杂芳基-C1-6烷基：吡嗪基-甲基；哒嗪基-甲基；嘧啶基-甲基；1-吡嗪基-乙基；1-哒嗪基-乙基；和1-嘧啶基-乙基；其中其吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基部分可任选地被甲基取代一次。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是选自以下基团的杂芳基-C1-6烷基：5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；和2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；或1-吡嗪-2-基-乙基。
在式I的某些实施方案中，R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；或1-吡嗪-2-基-乙基和R4和R5是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是5-甲基吡嗪-2-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是1-吡嗪-2-基-乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是嘧啶-5-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是6-甲基-哒嗪-3-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是哒嗪-3-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是5-甲基-嘧啶-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是异丙基、异丁基、正丙基、3-甲基-丁基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、苯基、苄基、2-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或2-异丙基-苯基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是异丙基、异丁基、正丙基或3-甲基-丁基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是苯基、2-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或2-异丙基-苯基。
在式I或式II的某些实施方案中，X是-N-。
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-。
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-且Ra是氢或卤素。
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-且Ra是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Ra是氢。
在式I的某些实施方案中，Ra是氢且R4和R5是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是N或CRb。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是N。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是CRb。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是CRb且Rb是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Z是N。
在式I或式II的某些实施方案中，Z是CRc。
在式I或式II的某些实施方案中，Z是CRc且Rc是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Y和Z是N。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是CRb且Z是CRc。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是CRb且Z是CRc，且Rb和Rc是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是N且Z是CRc。
在式I或式II的某些实施方案中，Y是N，Z是CRc，且Rc是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，Z是N且Y是CRb。
在式I或式II的某些实施方案中，Z是N，Y是CRb，且Rb是氢。
在某些实施方案中，式I和II的化合物可由式III表示：
Figure BDA0000122977580000171
其中X、R1、R2和R3如本文对式I和式II所定义。
在某些实施方案中，式I和II的化合物可由式IV表示：
Figure BDA0000122977580000172
其中X、R1、R2和R3如本文对式I和式II所定义。
在某些实施方案中，式I和II的化合物可由式V表示：
Figure BDA0000122977580000181
其中X、R1、R2和R3如本文对式I和式II所定义。
当R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Rc中任何一个是烷基或包含烷基时，该烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，且更优选是C1-C4烷基。
在某些实施方案中，化合物选自：
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲基-丁基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲基-丁基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-对甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-对甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-邻甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-邻甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-(2-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；和
3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；及其可药用盐。
本发明还提供了治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或这两者介导的疾病或病症或者与P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或这两者有关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的本发明化合物。
所述疾病可以是泌尿生殖系统疾病或泌尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是与疼痛相关的疾病。泌尿道疾病可以是：膀胱容量降低；排尿频繁；紧迫性尿失禁；压力性尿失禁；膀胱高反应性(bladderhyperreactivity)；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿症；尿急；膀胱过度活动症；骨盆超敏反应；尿道炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎或特发性膀胱超敏反应。
与疼痛相关的疾病可以是：炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛；中枢性痛；由灼伤；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤造成的疼痛；或与肠易激综合征有关的疼痛。
所述疾病可以呼吸系统障碍，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或支气管痉挛，或者胃肠(GI)障碍诸如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其它的胆障碍、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛。
依据本发明方法的代表性化合物及它们对P2X3和P2X2/3受体的pKi值在表1中显示。
表1
Figure BDA0000122977580000211
Figure BDA0000122977580000221
Figure BDA0000122977580000231
Figure BDA0000122977580000241
Figure BDA0000122977580000251
本发明化合物可以通过以下显示和描述的说明性合成反应流程中所述的多种方法制备。
这些化合物的制备中所使用的原料和试剂通常可得自商业供应商诸如Aldrich Chemical公司，或者通过本领域技术人员已知的方法依据以下参考中描述的方法制备，诸如Fieser和Fieser的有机合成试剂(Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd碳化合物化学(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补；和有机反应(OrganicReactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。以下合成反应流程仅是能合成本发明化合物的一些方法的示例，并且能对这些合成反应流程进行各种修改，并且参考了本申请中所含的公开内容的本领域技术人员将获得这样的修改启示。
如果需要，合成反应流程的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯化，其包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料能使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反说明，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃的反应温度范围内、优选约0℃至约125℃且最优选和便利地在约室温(或环境温度)例如约20℃进行。
以下流程A说明了可用于制备特定的式I化合物的一种合成方法，其中R是低级烷基，且X、R1、R2和R3如本文所定义。
Figure BDA0000122977580000261
流程A
在流程A的步骤1中，在硫酸条件下将硝基苯甲酸a进行碘化得到碘-硝基苯甲酸b。然后在步骤2中，将苯甲酸化合物b通过在酸性或碱性条件下与醇ROH反应进行进行酯化反应，或者通过与适合的烷基化试剂进行O-烷基化反应，得到硝基苯甲酸酯化合物c。在步骤3中将化合物c的硝基基团还原，得到的相应的苯胺酯化合物d。在步骤4中，将苯胺酯化合物d与硝酸异戊酯进行环化反应，得到吲唑酯化合物e。在步骤5中，将化合物e用烷基化试剂f处理进行N-烷基化反应，得到N-烷基吲唑酯化合物g。在步骤6中，将化合物g与芳基溴化锌化合物h反应，得到芳基吲唑酯化合物i。在步骤7中，在酸性或碱性条件下进行水解反应，将化合物i转化为相应的羧酸化合物j。在步骤8中形成酰胺，其中将羧酸化合物j与胺化合物k反应，得到芳基吲唑酰胺化合物III，其为本发明的式I化合物。
流程A的许多变型是可能的，且这些变型本身将提示给本领域技术人员。例如，在一些实施方案中，在步骤5的烷基化反应之前吲唑酯化合物e可与芳基溴化锌化合物h反应。
流程B提供了本发明化合物的另一个合成路线，其中R是低级烷基且X、R1、R2和R3如本文所定义。
Figure BDA0000122977580000271
流程B
在流程B的步骤1，芳基硝基苯胺羧酸化合物m以上文流程A的步骤2中描述的方式进行酯化反应，得到硝基苯胺酯化合物n。在步骤2中化合物n进行碘化反应形成碘代化合物o。在步骤3中将化合物o的硝基基团还原，得到二氨基化合物p。在步骤4中，将化合物p用原甲酸三乙酯处理以引起环化反应，得到苯并咪唑酯化合物g。然后可以以与上述流程A中相同的方式进行流程B的步骤5、6、7和8，得到化合物IV，其为本发明的式I化合物。
与流程A一样，流程B的许多变型是可能的，且这些变型对本领域技术人员是显而易见的。制备本发明化合物的具体细节在以下实施例部分描述。
本发明化合物可用于治疗多种泌尿生殖系统疾病、病症和障碍，包括与膀胱出口梗阻和尿失禁病症有关的尿道疾病状态，诸如膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应以及与膀胱过度活动症有关的其它症状。
本发明化合物预期在与多种起因的疼痛相关的疾病和病症的治疗中用作镇痛药，所述疼痛包括但不限于炎性痛诸如与关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)相关的疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)造成的疼痛和与功能性肠障碍如肠易激综合征有关的疼痛。
此外，本发明化合物可用于治疗呼吸系统障碍，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
另外，本发明化合物可用于治疗胃肠系统障碍，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其它的胆的障碍、肾绞痛、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
本发明包括用作治疗活性物质的上文所述的化合物。
本发明还包括用于治疗与P2X3或P2X2/3受体有关的疾病的上文所述的化合物。
本发明还包括用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的上文所述的化合物，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明还包括治疗与P2X3或P2X2/3受体有关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如上文所定义的化合物。
本发明还包括治疗泌尿道疾病或治疗疼痛状况的方法，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的上文所述的化合物。
本发明还包括上文所述的化合物用于治疗与P2X3或P2X2/3受体有关的疾病的应用。
本发明还包括上文所述的化合物用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的应用，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明还包括上文所述的化合物在制备用于治疗与P2X3或P2X2/3受体有关的疾病的药物中的应用。
本发明还包括上文所述的化合物在制备用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的药物中的应用，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，并任选地包含其他的治疗和/或预防性成分。
本发明还包括药物组合物，其包含：(a)可药用载体；和(b)本发明化合物。
一般而言，本发明化合物通过用于具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选为每天1-30mg，其取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能够在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容来确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述的药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、经鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者适合通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常为使用便利的日剂量方案的口服给药，其可以根据疾病的程度进行调整。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分所组成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述的单位剂型可以包含与要应用的预期日剂量范围相当的任何适宜有效量的活性成分。所述的药物组合物可以以用于口服的固体诸如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、或者液体诸如溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂的形式使用；或者可以是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者可以是用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分的制剂，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以被制备成各种口服给药的剂型。所述的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂的形式。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末剂中，所述的载体通常为粉碎的固体，其是与粉碎的活性成分混合的混合物。在片剂中，通常将活性成分与具有所需结合能力的载体以适宜比例进行混合，并将其压制成所需的形状和大小。所述的粉末剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体的活性化合物的配制物，其提供了胶囊，其中含有或不含载体的活性成分被与之一起的载体所包围。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水性混悬剂，或者在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬剂可以通过用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎的活性成分分散于水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射给药，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以位于安瓿、预填充注射器、小容量输注液中的单位剂量形式，或以含有添加防腐剂的多剂量容器中的形式存在。所述的组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其是通过对无菌固体进行无菌分离或者通过对溶液冷冻干燥(用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌、无热原的水进行配制)而获得的。
本发明的化合物可以配制为软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂的形式用于对表皮局部给药。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部给药的制剂包括：包含在已进行矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成作为栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌进行均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜尺寸的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物也可以制成用于阴道给药的形式。阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除活性成分以外，还含有本领域已知的适宜载体。
本发明的化合物可制成用于经鼻给药的形式。将溶液剂或混悬剂通过常规方法例如采用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。这些制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以由患者施用适宜的预定体积的溶液剂或混悬剂来进行给药。当采用喷雾器时，可以通过例如计量的雾化喷雾泵来进行给药。
本发明的化合物可以制成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道且包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小的粒径。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)来获得。活性成分以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如氯氟烃类(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀门控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶或泡罩包的胶囊或药筒中，粉末可以从其中通过吸入器进行给药。
在需要时，制剂可采用适合于活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当有必要使化合物持续释放时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性的固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂例如月桂氮
Figure BDA0000122977580000341
酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)结合。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入至皮下层中。皮下植入物是将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
所述的药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量的活性组分的各单位剂量。所述的单位剂型可以是被包装的制剂，所述的包装中含有离散数量的制剂，例如被包装的片剂、胶囊，并在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂型还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数量的任何上述制剂。
其它适宜的药用载体及其制剂在Remington：药学科学与实践(TheScience and Practice of Pharmacy)1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚州中有描述。在下文中描述了包含本发明化合物的代表性的药物制剂。
实施例
给出以下的制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的举例说明和本发明的一些代表。
除非另有说明，所有温度包括熔点(即，MP)是以摄氏度(℃)计的。应理解，生成所指明的和/或所需的产物的反应可以不须直接来自最初添加的两种试剂的组合，即，在混合物中可以生成一种或多种中间体，其最终导致所指明的和/或所需的产物的形成。以下缩写可用于制备例和实施例中。
CDI(1，1‘-羰基二咪唑)、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCM(二氯甲烷/二氯甲烷)、DIPEA(二异丙基乙胺)、DME(1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚))、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMFDMA(N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇)、DMSO(二甲基亚砜)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、ECDI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、Et3N(三乙胺)、gc(气相色谱法)、HMPA(六甲基磷酰胺)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(N-羟基苯并三唑)、hplc(高效液相色谱法)、IPA(异丙醇)、mCPBA(间-氯过苯甲酸)、MeCN(乙腈)、NMM(N-甲基吗啉)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、TEA(三乙胺)、THF(四氢呋喃)、LDA(二异丙基氨基锂)、TLC(薄层色谱法)。
制备例1(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺
该制备中使用的合成方法在下文流程C中描述。
Figure BDA0000122977580000351
流程C
步骤1(S)-Boc-2-氨基-丙醇
将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)少量多次地加入LiAlH4(2.89g，76.26mmol)在回流的THF中的混悬液中。继续回流12小时，然后将该反应混合液冷却至0℃，并通过小心地加入15％NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)将过量的试剂淬灭。在室温搅拌10分钟后，加入(Boc)2O(8.31g，38.13mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌6小时，冷却至室温，经由无水Na2SO4垫过滤，并在真空下浓缩滤液。经硅胶柱色谱纯化残余物，得到(S)-Boc-2-氨基-丙醇，为白色固体，收率：63％。MS(M+H)＝176。
步骤2(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺
在室温向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)的溶液中连续加入Ag2O(5.89g，25.4mmol)和甲基碘(16.00g，112.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2天。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为无色油状物，其未经进一步纯化地使用。
步骤3(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺
将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺溶于MeOH(40mL)中，并加入3MHCl(10mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂，并将残余物与另外的EtOH(20mL)共蒸发，得到(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为浅棕色油状物，为盐酸盐形式(1.42g，100％)。MS(M+H)＝90。
类似地制备了(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。由L-丙氨酸开始类似地制备了(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺和(R)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。
制备例21-吡嗪-2-基-乙胺
该制备中使用的合成方法在下文流程D中描述。
Figure BDA0000122977580000361
流程D
向1-吡嗪-2-基-乙酮(2.0g，15.85mmol)和乙酸铵(19.337g，158.5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中一次加入氰基硼氢化钠(0.7g，11.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。除去甲醇后，向残余物中加入水(20mL)，并通过加入氢氧化钠将得到的溶液碱化至pH＝13。将该水溶液用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到14.62g 1-吡嗪-2-基-乙胺，收率：75％。MS(M+H)＝124。
由适合的杂芳基甲基酮类或苯基甲基酮类类似地制备了：1-吡啶-2-基-乙胺、1-吡啶-3-基-乙胺、1-吡啶-4-基-乙胺、1-(2-氟-苯基)-乙胺、1-(3-氟-苯基)-乙胺、1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙胺、1-噻吩-3-基-乙胺、1-呋喃-2-基-乙胺、1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙胺、1-噻唑-2-基-乙胺、1-噻吩-2-基-乙胺、1-嘧啶-2-基-乙胺、C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲胺、C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，和1-哒嗪-4-基-乙胺。
制备例34-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
该制备中使用的合成方法在下文流程E中描述。
Figure BDA0000122977580000371
流程E
步骤1 3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸
向碘(19.6g，77.3mmol)在发烟硫酸(35mL)中的混合物中加入4-甲基-3-硝基-苯甲酸(10.0g，55.2mmol)。将该混合物在85℃搅拌过夜，然后冷却至室温，并倾至冰上。将该混合液在乙酸乙酯和亚硫酸氢钠水溶液之间分配，并将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩，得到16.06g(95％)3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤2 3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
向3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸(16.06g，52.3mmol)在丙酮(300mL)中的溶液中加入K2CO3(14.46g，104.6mmol)，随后加入甲基碘((3.91mL，62.76mmol)。将该反应混合液搅拌在40℃过夜，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩，得到16.5g(98％)3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤3 3-氨基-5-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-碘-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，6.23mmol)在THF(40mL)和甲醇(1mL)的混合液中的溶液中加入SnCl2二水合物(4.22g，18.69mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1.22g(67％)3-氨基-5-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯。
步骤4 4-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向3-氨基-5-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.22g，4.21mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入硝酸异戊酯(0.675mL，4.63mmol)。将该混合液在室温搅拌30分钟，然后减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1.15g(91％)4-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯，MS(M+H)＝303。
制备例4 7-碘-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
该制备中使用的合成方法在下文流程F中描述。
Figure BDA0000122977580000381
流程F
步骤1 4-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-硝基-苯甲酸(10.0g，54.9mmol)混悬于甲醇(150mL)中的混合液中加入亚硫酰氯(3.99mL，54.9mmol)。将该混合液加热至回流过夜，然后冷却至室温，并过滤。将通过过滤回收的固体用冷的甲醇洗涤，并干燥，得到8.68g(81％)4-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤2 4-氨基-3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.6g，23.45mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入碘(8.33g，32.83mmol)，随后加入Ag2SO4(10.24g 32.83mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到4.98g(66％)4-氨基-3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤3 3，4-二氨基-5-碘-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入SnCl2二水合物。将该混合液加热至70℃达2小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩，得到1.68g(定量的)3，4-二氨基-5-碘-苯甲酸甲酯。
步骤4 7-碘-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向3，4-二氨基-5-碘-苯甲酸甲酯(1.68g，5.75mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入原甲酸三甲酯(1.26mL，11.5mmol)和4-甲苯磺酸(11mg，0.057mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩，得到783mg(45％)7-碘-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，MS(M+H)＝303。
实施例1 1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺
该制备中使用的合成方法在下文流程G中描述。
Figure BDA0000122977580000391
流程G
步骤1 4-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向4-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.0g，6.62mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4.32g，13.24mmol)，随后加入2-碘丙烷(0.5mL，7.94mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1.13g(50％)4-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(还回收了0.73g(32％)位置异构体4-碘-2-异丙基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯)。
步骤2 1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向4-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.13g，3.28mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.2g，0.164mmol)，随后加入5-甲基-吡啶基溴化锌((19.7mL，0.5M在THF中的溶液，9.86mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液将其淬灭。将该混合液在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化，得到0.5g(50％)1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。
步骤3 1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸
将1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(0.5g，1.62mmol)溶于甲醇(30mL)中，并加入2N NaOH水溶液(3mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩，得到0.48g(100％)1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸。
步骤4 1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2- 基甲基)-酰胺
向1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(0.24g，0.814mmol)在乙腈中的溶液中加入C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺(0.12g，0.976mmol)、EDCI(0.23g，1.22mmol)、HOBt(0.16g，1.22mmol)和NMM(0.45mL，4.07mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化残余物，得到0.144g(44％)1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(M+H)＝401。
用(S)-2-氨基-丙-1-醇替代C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺类似地制备了1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝353。
用1-碘-2-甲基-丙烷替代2-碘丙烷类似地制备了1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝415。
通过以上方法制备的其他的化合物在表1中显示。
实施例2 4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺
该制备中使用的合成方法在下文流程H中描述。
Figure BDA0000122977580000411
流程H
步骤1 4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(0.183g，0.684mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碘苯(0.15g，0.753mmol)、CuI(0.028g，0.137mmol)、(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.04g，0.274mmol)和Cs2CO3(0.15g，1.36mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌过夜，然后冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化残余物，得到0.12g(53％)4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。
步骤2 4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸
使用实施例1的步骤3的方法将4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯用NaOH处理，得到4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸。
步骤3 4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基 甲基)-酰胺
使用实施例1步骤4的方法在EDCI、HOBt和NMM的存在下将4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸与C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺反应，得到4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝435。
用(S)-2-氨基-丙-1-醇替代C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺类似地制备了4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝387。
用4-碘-甲苯替代碘苯类似地制备了4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-对甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝449。
使用以上方法制备的其他的化合物在表1中显示。
实施例3 3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
该制备中使用的合成方法在下文流程I中描述。
Figure BDA0000122977580000431
流程I
步骤1 7-碘-3-异丁基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向7-碘-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(783mg，2.59mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.69g，5.18mmol)，随后加入异丁基溴((0.338mL，3.11mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化残余物，得到805mg(87％)7-碘-3-异丁基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(位置异构体7-碘-1-异丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(100mg，11％)作为单独的级分而回收)。
步骤2 3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向7-碘-3-异丁基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(400mg，1.12mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)，随后加入5-甲基-吡啶基溴化锌(2.68mL，0.5M在THF中的溶液，1.34mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液将其灭淬。将该混合液在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化，得到207mg(57％)3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
步骤3 3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸
将3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(207mg，0.64mmol)混悬于甲醇(10mL)和水(2mL)的混合液中。向该混悬液中加入LiOH(46mg，1.92mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后通过加入1N HCl水溶液使其呈酸性，并减压浓缩至干燥。将残余物再溶于甲醇中，过滤以除去不容物质，并将滤液减压浓缩，得到165mg(84％)3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸。
步骤4 3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羟基 -1-甲基-乙基)-酰胺
向(g，0mmol)在二氯甲烷(2.5mL)和DMF(2.5mL)的混合液中的溶液中加入(S)-2-氨基-丙-1-醇(0.17mL，0.22mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)、HOBt(30mg，0.22mmol)和NMM(0.121mL，1.10mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，经MgSO4过滤，过滤，并减压浓缩。经柱色谱纯化残余物，得到9mg(11％)3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝367。
用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺替代(S)-2-氨基-丙-1-醇类似地制备了3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝415。
实施例4制剂
如下表所示配制用于通过各种途径进行递送的药物制剂。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％(重量/重量)
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％(重量/重量)
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将上述成分合并，用溶剂例如甲醇制粒。然后将物料干燥，并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
 成分   用量
 活性化合物   1.0g
 富马酸   0.5g
 氯化钠   2.0g
 对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
 对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
 砂糖   25.5g
 山梨醇(70％溶液)   12.85g
 硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)   1.0g
 矫味剂   0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量，加至100ml
将这些成分混合，形成用于口服给药的混悬剂。
胃肠外制剂
  成分   ％(重量/重量)
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量，至等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
  成分   ％(重量/重量)
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分一起在蒸气浴上熔化并进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂
  成分   克数
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂(petrolatum)  10
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁羟茴醚)  0.01
  水  适量至100
将除水之外的所有成分合并，在搅拌下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使这些成分乳化，然后向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将一些包含约0.025-0.5％的活性化合物的含水混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动时通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例5 P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像读板仪)测定法
在烧瓶中将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X3受体或人P2X2/3受体亚基转染并使其传代。在进行FLIPR实验前18-24小时，将这些细胞从烧瓶中释放出来，离心，以2.5×105个细胞/ml重新混悬于营养培养基中。将这些细胞以50,000个细胞/孔的密度等分到黑色壁的96孔板中，在5％CO2中在37℃下温育过夜。在实验当天，将细胞在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中进行洗涤。每个孔接受100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM(2μM的终浓度)。在37℃下染料荷载温育1小时后，将细胞用FB洗涤4次，使各孔中最后剩下75μl/孔的FB。
将供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用FB进行系列稀释)或介质加入各孔(25μl 4X溶液)并使其在室温下平衡20分钟。然后，将板放在FLIPR中，在以100μl/孔加入激动剂或介质前进行基线荧光测量(激发波长为488nm，发射波长为510-570nm)达10秒。激动剂是产生1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)的终浓度的α，β-meATP的2X溶液。在加入激动剂后，以1秒的时间间隔再测量荧光2分钟。最后，向FLIPR试验板的各孔中加入伊屋诺霉素(5μM，终浓度)以确定细胞活力和与染料结合的胞质钙的最大荧光。测量作为对加入α，β-meATP的响应的荧光峰值(在不存在和存在供试化合物的情况下)并用非线性回归来产生抑制曲线。用PPADS(一种标准P2X拮抗剂)作为阳性对照。
使用上面的操作，表1中显示的本发明的化合物对P2X3受体和P2X2/3受体表现出活性。
实施例6哮喘和肺功能的体内测定法
用标准免疫方案对BALb/cJ小鼠进行免疫。简言之，在第0天和第14天，用位于明矾(alum)中的卵清蛋白(OVA；10μg)腹腔内注射来对小鼠(N＝8/组)进行免疫。然后，在第21天和第22天，用气雾化的OVA(5％)对小鼠进行激发。均从第20天开始，动物接受介质(p.o.)或本发明的化合物(100mg/kg p.o.)。
在第23天时，利用用于测量作为对醋甲胆碱气雾剂激发响应的PenH的Buxco系统来对肺功能进行评估。然后，在研究结束时将小鼠安乐死并采集血浆样品。
实施例7体积诱导的膀胱收缩测定法
将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物的气管切开，给颈动脉和股静脉插管以分别进行血压测量和药物施用。进行剖腹术，将输尿管结扎，在结扎的近端横切。将外尿道口用缝合丝线结扎，经由顶部对膀胱插管以输入盐水和测量膀胱压。
在稳定15-30分钟后，用室温的盐水以100μl/min的速率对膀胱进行输注，直至观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后，将输入速率降低至3-5μl/min达30分钟，然后将膀胱排空并使其休息30分钟。所有随后的输入均如所示的这样进行，除了较低的输入速率仅维持15分钟而不是30分钟。重复膀胱充盈和排空循环，直至对于两个连续的基线值而言，阈值体积(TV；引发第一次排尿性膀胱收缩所需的体积)变化低于10％并且在用较慢输入速率输入后10分钟收缩频率在2次收缩内。一旦建立了重现性的TV和VIBC，则将膀胱排空，在开始下一个预定输入前3分钟用药物或介质对动物进行给药(0.5ml/kg，i.v.)。
实施例8福尔马林疼痛试验
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)单独置于Plexiglas圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予介质、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将福尔马林(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的跖面内。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察注射福尔马林的鼠爪。采用自动行为记时器通过盲态观察者记录每一个动物的伤害防卫行为持续时间。以5分钟为阶段单独记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。将在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为早期阶段，而采自15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为后期阶段。收集血浆样品。
实施例9 结肠疼痛试验
在动物饲养设施中饲养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)，每笼1-2只。通过腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并固定于腹外斜肌肌肉系统用于肌电图(EMG)记录。将电极导线从皮下穿过自颈后部取出，以方便之后的使用。手术后，将大鼠分别饲养，在开始试验前使其恢复4-5天。
通过连接到软管的7-8cm长的软乳胶气球在控制压力下充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门塞入结肠，将气球导管固定在尾根。将连接恒压储气室的螺线管的阀门打开使得结直扩张(CRD)。控制结肠内压力，通过压力控制仪器不断监测。响应被量化为内脏运动响应(visceromotor response)(VMR)，即腹部和后肢肌肉系统的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌收缩产生的EMG活性进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前20秒(基线)、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG活性进行定量。将扩张期间基线之上记录的读数的总数的增加值定义为响应。在任何处理前，在清醒的、未麻醉大鼠中获得对于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。
最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏反应模型中评价了化合物对结肠扩张的响应的作用，通过插入约6cm深的管饲针向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行结肠内处理产生上述超敏反应模型。每个试验组有8只大鼠。
急性内脏伤害感受：为了试验药物对急性内脏伤害感受的作用，在基线响应建立后，给予药物、介质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。
内脏超敏反应：为了测试采用酵母多糖结肠内处理后药物或介质的作用，基线响应建立后进行内结肠处理。药物试验前4小时，评价对扩张的响应以确定超敏反应的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理后4小时给予药物、介质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。
实施例10 坐骨神经慢性缩窄性损伤大鼠的冷异常性疼痛
采用大鼠的神经病性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷异常性疼痛的作用，其中冷异常性疼痛在冷水浴中进行测定，所述冷水浴具有金属板的底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4℃(Gogas，K.R.等人，Analgesia，1997，3，1-8)。
具体而言，CCI，大鼠被麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠自手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录1分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，初步评价大鼠的冷诱导的异常性疼痛。与移动或身体复位有关的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次抬起或更多次抬起的大鼠被认为具有冷异常性疼痛，用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下(s.c.)给予介质、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案给予最后一次口服剂量后的14、20或38小时测定重复给予本发明化合物对于冷异常性疼痛的作用：7天内每～12小时间隔(BID)口服(p.o.)给予介质、参照化合物或本发明化合物。
实施例11C3H/HeJ小鼠的癌性骨痛
在将2472个肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的股骨远端后第7天至第18天测定本发明的化合物对骨疼痛的影响。
具体而言，按照ATCC的建议生长和供养NCTC 2472肿瘤细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC)，以前表明在髓内注射后其在骨中形成溶解性损害。将约105个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠股骨远端的髓腔中。在约第7天时开始对小鼠的自发性伤害防卫行为(畏缩&警惕)、触诊-引起的伤害防卫行为(畏缩&警惕)、被迫移动(forced ambultory)警惕和四肢应用进行评估。在第7天-第15天，在单次急性(s.c.)施用后，测定本发明的化合物的作用。此外，从第7天-第15天，测定在第7、9、11、13和15天第1个剂量后1小时内测定本发明的化合物重复(BID)施用的作用。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真正的主旨和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体的情况、材料、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观主旨和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。

Claims (22)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000122977570000011
其中：
R1是：C1-6烷基；或卤素；
R2是：C3-6环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；或杂芳基-C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基取代；
R4和R5各自独立地是：氢；或氟；
X是：N；或CRa，其中Ra是C1-6烷基或卤素；
Y是：N；或CRb，其中Rb是氢或C1-6烷基；且
Z是：N；或CRc，其中Rc是氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R4和R5是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求2的化合物，其中R2是：环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
5.权利要求2的化合物，其中R3是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分任选地被C1-6烷基取代。
6.权利要求2的化合物，其中R3是异丙基、异丁基、正丙基、3-甲基-丁基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、苯基、苄基、2-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或2-异丙基-苯基。
7.权利要求2的化合物，其中R3是异丙基、异丁基、正丙基或3-甲基-丁基。
8.权利要求2的化合物，其中R3是苯基、2-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或2-异丙基-苯基。
9.权利要求2的化合物，其中X是-N-。
10.权利要求2的化合物，其中X是-CRa-。
11.权利要求10的化合物，其中Ra是氢或卤素。
12.权利要求2的化合物，其中Y是N或其中Y是CRb。
13.权利要求2的化合物，其中Z是N或其中Z是CRc。
14.权利要求2的化合物，其中Y是CRb，且Z是CRc。
15.依据权利要求1至14中任意一项的化合物，其选自：
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲基-丁基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲基-丁基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-苄基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-对甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-对甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-邻甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-邻甲苯基-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-(2-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丁基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；和
3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；及其可药用盐。
16.用作治疗活性物质的依据权利要求1至15中任意一项的化合物。
17.用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的依据权利要求1至15中任意一项的化合物，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
18.药物组合物，其包含：(a)可药用载体；和(b)权利要求1至15中任意一项的化合物。
19.用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的方法，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1至15中任意一项的化合物。
20.依据权利要求1至15中任意一项的化合物用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的应用，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
21.依据权利要求1至15中任意一项的化合物在制备用于治疗泌尿道疾病或用于治疗疼痛状况的药物中的应用，所述泌尿道疾病选自膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应，所述疼痛状况选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤造成的疼痛或与肠易激综合征有关的疼痛。
22.如上文所述的本发明。
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