DE60207399T2 - Alkoxycarbonylaminobenzoesäure- oder alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate als ip-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Alkoxycarbonylaminobenzoesäurederivate und Alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    wobei
    G1 ausgewählt ist aus a, b1 und b2;
    Figure 00010002
    A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Thienyl, die alle gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert sind;
    R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten;
    G2 aus den Resten der Formeln c, d, e und f ausgewählt ist;
    Figure 00020001
    R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -NR'R'', -OR', -NR'SO2R'', -SO2R', -SO2NR'R'', -COR', Cyano, Nitro,
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy,
    und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy;
    und wobei R' und R'' wie vorstehend definiert sind; oder
    R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy; und
    n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3 ist;
    oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Es ist überraschenderweise entdeckt worden, dass Verbindungen der Formel I Prostaglandin IP ("PGI2-bevorzugende") Rezeptorantagonisten sind.
  • Prostaglandine oder Prostanoide (PGs) sind eine Gruppe von bioaktiven Verbindungen, die aus Membranphospholipiden abgeleitet sind und aus essentiellen Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen, die drei, vier oder fünf Doppelbindungen enthalten, und einem Cyclopentanring gebildet werden. Sie fallen unter verschiedene Hauptklassen, die mit den Buchstaben D, E, F, G, H oder I bezeichnet werden, und sie werden anhand der Substitutionen des Cyclopentanrings unterschieden. Die Hauptklassen werden ferner durch die Unterverzeichnisse 1, 2 oder 3 unterteilt, die ihre Fettsäurevorläufer wiedergeben. So weist PGI2 eine Doppelringstruktur auf und das Unterverzeichnis 2 zeigt an, dass es mit Arachidonsäure verwandt ist.
  • Es ist bekannt, dass Prostaglandine lokal in der Blase erzeugt werden als Reaktion auf physiologische Stimuli wie Dehnen des glatten Entleerungsmuskels, Verletzungen der Harnblasenschleimhaut und Nervenstimulation (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45 (3), 253–308). PGI2 (auch bekannt als Prostacyclin) ist das hauptsächliche Prostaglandin, das von der menschlichen Harnblase freigesetzt wird. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Prostaglandine die Verbindung zwischen der Dehnung des Entleerungsmuskels, die durch das Füllen der Blase entsteht, und der Aktivierung afferenter C-Fasern durch die Blasendehnung sein können. Es wurde vorgeschlagen, dass Prostaglandine an der Pathophysiologie von Blasenstörungen beteiligt sein können. Deshalb wird erwartet, dass Antagonisten der Prostaglandin IP-Rezeptoren in der Behandlung von Blasenstörungen wie Blasenauslassobstruktion, Harninkontinenz, verringertem Blasenfassungsvermögen, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Blasen-Hyperreaktivität, benigner Prostata-Hypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusor-Hyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, akutem Harndrang, überaktiver Blase, Becken-Hypersensibilität, Urethritis, Beckenschmerz-Syndrom, Prostatadynie, Zystitis, idiopathischer Blasen-Hypersensibilität und dergleichen nützlich sind.
  • PGI2 wirkt auch auf Thrombozyten und Blutgefäße, um die Aggregation zu hemmen und Vasodilatation zu verursachen, und man erachtet es als wichtig für die Gefäß-Homöostase. Es ist darauf hingewiesen worden, dass PGI2 an den antithrombogenen Eigenschaften der intakten Gefäßwand mitwirkt. Man hält PGI2 auch für einen physiologischen Modulator des Gefäßtonus, der funktioniert, indem er der Aktivität der Vasokonstriktoren entgegenarbeitet, was durch die Beteiligung von PGI2 an der Hypotonie, die mit septischem Schock einhergeht, unterstrichen wird. Obwohl Prostaglandine keine direkte Wirkung auf die Gefäßdurchlässigkeit zu haben scheinen, verstärkt PGI2 deutlich die Ödembildung und Leukozyteninfiltration durch Fördern des Blutflusses in die entzündete Region. Deshalb können IP-Rezeptor-Antagonisten den mit übermäßigen Blutungen wie, aber nicht beschränkt auf, Hämophilie und Hämorrhagie einhergehenden Zuständen vorbeugen und sie können mit septischem Schock verbundene Hypotonie lindern und können die Ödembildung verringern.
  • Verschiedene in vivo Analgesie-Studien an Nagetieren weisen darauf hin, dass PGI2 eine Hauptrolle bei der Auslösung von Hyperalgesie spielt. Ähnlich liefern in vitro Studien deutliche Beweise, die darauf hinweisen, dass "PGI2-bevorzugende" IP-Rezeptoren als wichtige Modulatoren der sensorischen Neuronenfunktion wirken (K. Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141–147). Da IP-Rezeptoren in sensorischen Neuronen an die Aktivierung sowohl der Adenylylcyclase als auch der Phospholipase C und infolgedessen an die cAMP-abhängige Proteinkinase und Proteinkinase C gekoppelt sind, können diese Rezeptoren starke Effekte auf die Ionenkanalaktivität und somit auf die Neurotransmitterfreisetzung ausüben. Der Beweis für die prominente Rolle der IP-Rezeptoren bei inflammatorischem Schmerz ist von jüngsten Studien an transgenen Mäusen mit IP-Rezeptor-Mangel erhalten worden (T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678–682).
  • Es wird erwartet, dass Antagonisten der IP-Rezeptoren auch einen Nutzen bei respiratorischen Allergien, bei denen die PGI2-Produktion als Reaktion auf ein Allergen vorhanden ist, oder bei Atemwegserkrankungen wie Asthma finden werden.
  • Zusätzliche Informationen bezüglich der Prostaglandine und ihrer Rezeptoren werden in Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, Seite 601–616 beschrieben.
  • Deshalb sind Antagonisten, die die vorstehend erwähnten Zustände durch Einwirken auf den IP-Rezeptor selektiv behandeln können, wünschenswert.
  • In der folgenden Literatur werden Verbindungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwandt sind, beschrieben. Die Internationale Patentanmeldung WO 01/68591, der Hoffmann-La Roche AG zugewiesen, betrifft bestimmte Carbonsäurederivate als IP-Antagonisten. US 6,184,242 B1 , der Syntex LLC zugewiesen, betrifft bestimmte Imidazolinderivate als IP-Antagonisten. US 6,174,905 B1 und EP 974,576 , der Mitsui Chemicals Inc. zugewiesen, betrifft bestimmte Benzoesäuren, die in einem Verfahren zum Herstellen von Benzamidderivaten verwendet werden. Inhibitoren des Faktors Xa sind in US 5,998,424 offenbart, das der DuPont Pharmaceuticals Co. zugewiesen ist. WO 00/06550, der Nippon Soda Co. zugewiesen, betrifft neue Phenylazolverbindungen als Lipidperoxidaseinhibitoren.
  • Die Rolle von IP-Prostanoid-Rezeptoren bei inflammatorischem Schmerz wird von Bley et al. in Trends in Pharmacological Sciences, 1998, 19 (4), 141–147 diskutiert. Smith et al., British Journal of Pharmacology, 1998, 124 (3), 513–523 beziehen sich auf die Charakterisierung von durch Prostanoid-Rezeptor hervorgerufene Reaktionen in sensorischen Neuronen der Ratte. Murata et al., Nature, 1997, 388, (6643) 678–682, beziehen sich auf die veränderte Schmerzempfindlichkeit und Entzündungsreaktion in Mäusen mit Prostacyclin-Rezeptor-Mangel. Die Pharmakologie der glatten Muskulatur der unteren Harnwege und der erektilen Penisgewebe wird von Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45 (3), 253–308, beschrieben. Coleman et al., Pharmacological Reviews 1994, 46 (2), 205–229, bezieht sich auf Eigenschaften, Verteilung und Struktur von Prostanoidrezeptoren und ihren Subtypen.
  • Alle hierin zitierten Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen, ob vorstehend oder nachstehend, werden hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
  • Die Erfindung betrifft bestimmte Alkoxycarbonylaminobenzoesäurederivate und Alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Isomergemische oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon. Die Erfindung betrifft ferner die dazu gehörenden Arzneimittel, wie Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und ihre Verwendung als Prostaglandin IP- (I2 oder PGI2) Antagonisten und Verfahren zu Herstellung davon.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei G2 ein Rest ist, dargestellt durch die Formeln c oder d, wobei das Verfahren umfasst
    Verestern der Verbindungen mit der allgemeinen Formel 2 oder 3:
    Figure 00060001
    wobei n, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
    Acylieren mit Phosgen, gefolgt von Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
    Figure 00060002
    wobei G1 die vorstehende Bedeutung hat,
    und Hydrolyse, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bereitzustellen
    Figure 00060003
    wobei n, G, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei G2 ein Rest ist, dargestellt durch die Formel e oder f, wobei das Verfahren umfasst
    Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel cm oder co mit Phosgen
    Figure 00070001
    wobei n, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
    gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
    Figure 00070002
    wobei G1 die vorstehende Bedeutung hat,
    und einer Behandlung mit Azid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic oder Id bereitzustellen,
    Figure 00070003
    wobei n, G1, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden, in dieser Patentanmeldung verwendeten Begriffe, einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche, die nachstehend gegebenen Definitionen auf. Es sollte beachtet werden, dass die Singularformen "ein/eine" und "der/die/das", wie sie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet werden, den Pluralbezug einschließen, wenn es der Kontext nicht deutlich anders vorschreibt.
  • "Alkyl" bedeutet einen einwertigen, linearen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angezeigt. Beispiele für Alkylreste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Alkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein Niederalkylrest ist wie hierin definiert. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Aryl" bedeutet einen einwertigen, carbocyclischen Rest, bestehend aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen, von denen mindestens ein Ring aromatischer Natur ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann. Beispiele für Arylreste schließen Phenyl, Naphthyl, 4-Fluorphenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Halogen", "Halo" oder "Halogenid" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
  • "Halogenalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest wie hierin definiert, der an jeder Position mit einem oder mehreren Halogenatomen wie hierin definiert substituiert ist. Beispiele für Halogenalkylreste schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen, aromatischen, cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, bevorzugt einem bis drei Ringen, von vier bis acht Atomen pro Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt ein oder zwei, innerhalb des Rings einschließt (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem bis zwei Substituenten substituiert sein kann. Beispiele für Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Gegebenenfalls substituiert" oder "opt. substituiert" bedeutet, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der näher beschriebenen Gruppe, substituiert oder nicht substituiert sein kann. Zum Beispiel bedeutet Phenyl gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, dass die Phenylgruppe an jeder Position mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Cyano, substituiert sein kann oder nicht substituiert sein kann.
  • "Abgangsgruppe" bedeutet eine Gruppe mit der Bedeutung, die mit ihr in der synthetischen organischen Chemie üblicherweise verbunden wird, d.h. ein Atom oder eine Gruppe, die mit einem Nukleophil ersetzbar ist. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Isomerie" bedeutet Verbindungen, die eine identische Molekülformel aufweisen, die sich jedoch in der Natur oder Sequenz des Bindens ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereoisomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die keine übereinander legbare Spiegelbilder sind, werden "Enantiomere" oder manchmal optische Isomere genannt. Ein Kohlenstoffatom, an das vier nicht identische Substituenten gebunden sind, wird "chirales Zentrum" genannt.
  • "Chirale Verbindung" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Sie weist zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch von Enantiomeren vorkommen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen von einzelnen enantiomeren Formen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird "racemisches Gemisch" genannt. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, besitzt 2n–1 Enantiomerpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelne Diastereomere oder als ein Gemisch von Diastereomeren, genannt "Diastereomerengemisch" vorkommen. Wenn chirale Zentren vorhanden sind, können die Stereoisomere durch die absolute Konfiguration (R oder S) der chiralen Zentren gekennzeichnet werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten im Raum, die an das chirale Zentrum gebunden sind. Die Substituenten, die an ein unter Betrachtung stehendes chirales Zentrum gebunden sind, werden in Übereinstimmung mit der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog eingeordnet. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; Errata 511; Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
  • "Im Wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 Molprozent, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 Molprozent und am meisten bevorzugt mindestens etwa 95 Molprozent des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorhanden sind.
  • "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet das, was bei der Zubereitung eines Arzneimittels nützlich ist, was im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch auf andere Weise unerwünscht ist und das einschließt, was für die veterinäre ebenso wie für die humane pharmazeutische Verwendung verträglich ist.
  • "Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, die wie hierin definiert pharmazeutisch verträglich sind und welche die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzen. Derartige Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden; oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoe-, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-Weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure und dergleichen gebildet werden; oder
    • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein Säureproton, das in der Stammverbindung vorhanden ist, entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordinativ gebunden wird. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Bezugnahmen auf pharmazeutisch verträgliche Salze gelöste Additionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) wie hierin definiert des gleichen Säureadditionssalzes einschließen.
  • "Solvate" bedeutet gelöste Additionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen die Tendenz auf, ein festgelegtes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen im kristallinen, festen Zustand einzufangen, um auf diese Weise ein Solvat zu bilden. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat.
  • "Patient" bedeutet Säuger und Nichtsäuger. Säuger bedeutet jedes Mitglied der Säugerklasse einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Menschen, nichtmenschliche Primaten wie Chimpansen und andere Menschenaffen oder Affenarten; Nutztiere wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere einschließlich Nagetiere wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nichtsäuger schließen Vögel, Reptilien und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die, wenn sie an einen Patienten zum Behandeln eines Erkrankungszustands verabreicht wird, ausreichend ist, um eine derartige Behandlung für den Erkrankungszustand zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird von der Verbindung und dem zu behandelnden Erkrankungszustand, der Schwere der behandelten Erkrankung, dem Alter und dem relativen Gesundheitszustand des Patienten, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Beurteilung des behandelnden Arztes oder Veterinärmediziners und anderen Faktoren abhängen.
  • "Pharmakologische Wirkung" umfasst, wie hierin verwendet, in dem Patienten erzeugte Wirkungen, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass den primären Anzeichen des Patienten, der behandelt werden soll, vorgebeugt wird, dass sie gelindert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung darin bestehen, dass sie zur Vorbeugung, Linderung oder Verringerung der primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptomen der primären Anzeichen des Patienten, der behandelt werden soll, vorgebeugt wird, dass sie gelindert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung darin bestehen, dass sie zur Vorbeugung oder Verringerung der primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt.
  • "Erkrankungszustand" bedeutet jede Erkrankung, jeder Zustand, jedes Symptom oder jede Indikation.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" eines Erkrankungszustandes schließt ein:
    • (1) Vorbeugen des Erkrankungszustands, d.h. Verursachen, dass sich die klinischen Symptome des Erkrankungszustandes in einem Patienten, der dem Erkrankungszustand ausgesetzt oder für diesen prädisponiert ist, der jedoch noch keine Symptome des Erkrankungszustandes erfährt oder zeigt, nicht entwickeln.
    • (2) Hemmen des Erkrankungszustandes, d.h. Aufhalten der Entwicklung des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome, oder
    • (3) Lindern des Erkrankungszustandes, d.h. Verursachen einer zeitweiligen oder permanenten Regression des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome.
  • "Antagonist" bedeutet ein Molekül wie eine Verbindung, ein Arzneistoff, ein Enzyminhibitor oder ein Hormon, welcher die Wirkung eines anderen Moleküls oder einer Rezeptorstelle verringert oder dieser vorbeugt.
  • "Blasenstörungen" schließen Blasenauslassobstruktion, Harninkontinenz, verringertes Blasenfassungsvermögen, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, verringertes Blasenfassungsvermögen, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Blasenhyperreaktivität, benigne Prostata-Hypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, akuten Harndrang, überaktive Blase, Überempfindlichkeit im Beckenbereich, Harnröhrenentzündung, Unterbauchschmerz-Syndrom, Prostatadynie, Zystitis oder idiopathische Blasen-Hypersensibilität ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Blasenauslassobstruktion" schließt benigne Prostata-Hypertrophie (BPH), Harnröhrenstriktur-Erkrankung, Tumore und dergleichen ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich gewöhnlich symptomatisch als obstruktiv (geringe Flussrate, Schwierigkeiten beim Einleiten des Urinierens und dergleichen) oder als irritativ (Drang, subprapubischer Schmerz und dergleichen).
  • "Auslassinsuffizienz" schließt urethrale Hypermobilität, intrinsischen Sphinkterdefekt oder Mischinkontinenz ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich gewöhnlich als Stressinkontinenz.
  • "Überempfindlichkeit im Beckenbereich" schließt Beckenschmerz, interstitielle (Zell-) Zystitis, Prostatadynie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie und dergleichen ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich symptomatisch als Schmerz, Entzündung oder Unbehagen bezogen auf die Beckenregion und schließt gewöhnlich Symptome einer überaktiven Blase ein.
  • "Schmerz" bedeutet die mehr oder weniger lokalisierte Empfindung von Unbehagen, Qual oder Agonie, die aus der Stimulierung bestimmter Nervenendungen herrührt. Es gibt viele Arten von Schmerz, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Blitzschmerzen, Phantomschmerzen, einschießende Schmerzen, akuten Schmerz, inflammatorischen Schmerz, neuropathischen Schmerz, komplexen regionalen Schmerz, Neuralgie, Neuropathie und dergleichen (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28. Ausgabe, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.) Das Ziel der Schmerzbehandlung ist es, den Grad der Schwere des Schmerzes, der von einem Patienten unter Behandlung empfunden wird, zu verringern.
  • In der Anmeldung werden die folgenden Akürzungen mit den folgenden Bedeutungen durchgehend verwendet:
    • BINAP
    2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
    DIBAL
    Diisobutylaluminiumchlorid
    DCC
    1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EtoAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Nomenklatur: Die in dieser Patentanmeldung verwendete Nomenklatur basiert auf AUTONOMTM v. 4.0, einem vom Beilstein Institut computerisierten System zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, wobei G1 ein Rest der Formel a ist, A Phenyl ist, G2 ein Rest der Formel c ist, wobei n 0 ist und R1 und R2 Wasserstoff sind, 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure genannt.
  • Eine Verbindung der Formel I wird, wobei G1 ein Rest der Formel a ist, A Phenyl ist, G2 ein Rest der Formel e ist, wobei n 0 ist, R1 p-Phenyl ist und R2 Wasserstoff ist, [3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester genannt.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bestimmte Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt:
    Zum Beispiel schließen bevorzugte Verbindungen der Formel I solche ein, wobei G1 ausgewählt ist aus a, b1 und b2, bevorzugt aus dem Rest a.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel I schließen solche ein, wobei A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl, bevorzugt Phenyl, Pyrimidinyl und Pyridinyl, alle gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR'.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen auch solche ein, wobei G2 ausgewählt ist aus den Resten c, d, e und f, bevorzugt aus den Resten c, d, und e, stärker bevorzugt aus den Resten c und e.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, wobei R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR', -NR'R'', gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl; und R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy. Stärker bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR' und -NR'R''. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, wobei R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Thienyl und gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl, und R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR' und -NR'R''.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon schließen solche eine, wobei
    G1 ausgewählt ist aus den Resten a und b1
    Figure 00160001
    A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl, alle gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR';
    R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind;
    G2 ausgewählt ist aus den Resten dargestellt durch die Formeln c1, d1, e1 und f1
    Figure 00160002
    und R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -NR'R'', -OR', -NR'SO2R'', -SO2R', -COR', Cyano und Nitro;
    Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist, und
    Heteroaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist;
    und wobei R' und R'' die vorstehende Bedeutung haben; oder
    R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy.
  • Besonders bevorzugte, beispielhafte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, und G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden.
  • Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, und A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist. Stärker bevorzugt ist G1 der Rest, der durch die Formel a dargestellt wird, ist G2 der Rest, der durch die Formel c dargestellt wird, und ist A Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist. Insbesondere bevorzugt ist eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Formeln c und d, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -COR', und -NR'R'', und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  • Beispiele für derartige Verbindungen sind die folgenden:
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-isopropoxybenzoesäure;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-methylbenzoesäure;
    5-Methansulfonyl-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure;
    5-Brom-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure;
    2-Chlor-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-methansulfonylaminobenzoesäure; und
    [2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)phenyl]essigsäure
  • Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind solche, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten dargestellt durch die Formeln c und d, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen dieser Untergruppe schließen ein:
    4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure;
    4'-Fluor-4-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure;
    4'-Fluor-4-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure; und
    4-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure.
  • Eine weitere Untergruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind solche, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 Pyridinyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-pyridin-3-yl-benzoesäure.
  • Weitere beispielhafte bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 Thienyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-5-thiophen-3-yl-benzoesäure.
  • Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 und R2, falls benachbart, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, und C1-C6-Alkoxy. Beispiele für diese Untergruppe schließen 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure und 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylcarbonylamino]naphthalen-1-carbonsäure ein.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, und A Pyridinyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 der Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird, A Pyridinyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  • Ferner sind bevorzugte Verbindungen der Formel I solche, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, und A Pyrimidinyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 der Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird, und A Pyrimidinyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind. Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, G2 ausgewählt ist aus den Resten, die durch die Formeln c und d dargestellt werden, A Pyrimidinyl ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR' und -NR'R'', und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind. 2-Chlor-6-(5-pyrimidin-5-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure ist ein Beispiel für eine derartige Verbindung.
  • Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, und G2 der Rest ist, der durch die Formel e dargestellt wird. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei G1 der Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, und G2 der Rest ist, der durch die Formel e dargestellt wird, und A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist.
  • [3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester und [2-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester sind Beispiele für derartige Verbindungen.
  • Ebenfalls bevorzugt ist eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b1 dargestellt wird. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b1 dargestellt wird, und G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird.
  • Bevorzugte Verbindungen sind auch solche Verbindungen, wobei G ein Rest ist, der durch die Formel b2 dargestellt wird. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b2 dargestellt wird und G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b2 dargestellt wird, G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird, und wobei A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind. Noch stärker bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b2 dargestellt wird, G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird, A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -NR'R'' und -COR', und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen Synthesereaktionsschemata geschildert sind.
  • Die zum Herstellen dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind im Allgemeinen von kommerziellen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren nach den in den Literaturhinweisen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Supplemente; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40 bekannt gemachten Verfahren hergestellt. Die folgenden Synthesereaktionsschemata sind für einige Verfahren, durch welche die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, rein illustrativ, und es können verschiedene Modifikationen an diesen Synthesereaktionsschemata vorgenommen werden und werden sich einem Fachmann, der sich auf die in dieser Patentanmeldung enthaltene Offenbarung bezieht, empfehlen.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Reaktionssynthese-Schemata können, falls gewünscht, isoliert und gereinigt werden unter Verwendung üblicher Verfahren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Derartige Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Wenn nicht gegenteilig näher ausgeführt, finden die hierin beschriebenen Umsetzungen bevorzugt bei Atmosphärendruck in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am meisten bevorzugt und geeigneterweise etwa bei Raum- (oder Umgebungs-) temperatur statt, z.B. etwa 20°C.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nach den in den Schemata A, B und C beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schema A
  • Schema A beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt ist; und n, G1, R1, R2 und c haben die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00220001
  • Wie im Allgemeinen in Schema A bekannt gemacht, kann ein 2-Aminobenzoat der allgemeinen Formel 2a mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel acyliert werden, um das Isocyanat zu ergeben, das danach mit einem Hydroxymethylderivat der allgemeinen Formel 1 reagieren kann, um das Carbamatcarboxylesterderivat zu ergeben, das nach der Hydrolyse der Carboxylestergruppe eine Benzoesäure der Formel Ia ergeben kann. Die Acylierung mit Phosgen ist auf dem Fachgebiet gut beschrieben, zum Beispiel in Ozaki, Chem. Rev. 1972, 72, 457–496. Die Kondensation des Isocyanats mit dem Hydroxymethylderivat kann in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) durchgeführt werden. Die Hydrolyse des Esters kann mit einem Alkalihydroxid wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid in einer Lösung aus einem niederen Alkanol bewirkt werden, um die Säure der Formel Ia herzustellen.
  • Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1
    Figure 00230001
  • Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel 1a, die Verbindungen der Formel 1 sind, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel a dargestellt wird, aus 5-Halogenbenzofuran-2-carboxylat hergestellt werden, wobei R ein C1-C6-Alkyl wie Methyl ist und Hal ein Halogenid ist wie eine Brom- oder Iodgruppe, mit einer geeigneten Boronsäure in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Tetrakistriphenylphosphinpalladium, und einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, gefolgt von Reduktion der Säure mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Synthese des 5-Brombenzofuran-2-carboxylats kann aus 5-Bromsalicylaldehyd und Diethylbrommalonat in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat bewirkt werden.
  • Figure 00230002
  • In einer anderen Ausführungsform sind Verbindungen der Formel 1b1, die Verbindungen der Formel 1 sind, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b1 dargestellt wird, im Handel erhältlich oder können durch Umsetzen von 4-Halogenbenzaldehyd mit dem geeigneten Boranderivat, gefolgt von Hydrierung oder Reduktion, mit zum Beispiel Natriumborhydrid, des Aldehydrestes hergestellt werden, um das entsprechende Phenylmethanolderivat zu ergeben.
  • Derartige Verfahren sind auf dem Fachgebiet gut beschrieben, zum Beispiel in Zhang et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 32, 5813–5816.
  • Figure 00240001
  • In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel 1b2, die Verbindungen der Formel 1 sind, wobei G1 ein Rest ist, der durch die Formel b2 dargestellt ist, durch Umsetzen eines 4-Halogenphenols, bevorzugt von 4-Bromphenol oder 4-Iodphenol, mit einem Halogenacetat der allgemeinen Formel Hal-C(O)OR, wobei Hal ein Halogen ist und R Niederalkyl ist, bevorzugt Methylbromacetat, in Gegenwart einer Base hergestellt werden, um ein 4-Halogenphenoxyacetat zu ergeben, das nach der Kondensation mit dem geeigneten Boranderivat der allgemeinen Formel A-B(OH)2 das 4-substituierte Phenyloxyacetatderivat-Zwischenprodukt ergeben kann. Die Reduktion mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan kann den gewünschten Alkohol der allgemeinen Formel 1b2 ergeben. In einer anderen Ausführungsform kann, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel 1b2 gewünscht ist, wobei A Phenyl ist, 4-Phenylphenol als Ausgangsmaterial verwendet werden, um es mit einem Halogenacetat wie vorstehend beschrieben zu alkylieren, um das Zwischenprodukt Biphenyl-4-yloxyessigsäureacetat herzustellen, das nach der Reduktion den gewünschten Alkohol der Formel 1b2 ergibt, wobei A Phenyl ist.
  • Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2
  • Bestimmte Amine der allgemeinen Formel 2, welche Amine sind, die durch die allgemeine Formel G2NH2 dargestellt werden, wobei G2 ein Rest ist, der durch die Formel c dargestellt wird, sind im Handel erhältlich, andere können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann vertraut sind.
  • Figure 00250001
  • Zum Beispiel können die Amine der Formel 2a, wobei R1 Phenyl oder Heteroaryl ist, aus dem Halogenbenzoat-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel aa, wobei X ein Halogenidrest ist, mit einer Boronsäure der allgemeinen Formel R1B(OH)2 in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Tetrakistriphenylphosphinpalladium, und einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, 1,2-Dimethoxyethan, THF oder Dioxan hergestellt werden. Derartige Verfahren sind zum Beispiel in Synth. Commun. 1981, 11, 513 und in Chem. Rev. 1995, 95, 257 beschrieben worden.
  • Figure 00250002
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 2b, wobei R1 und R2 einen sechsgliedrigen aromatischen Ring bilden, aus der 2-Hydroxynaphthoesäure der Formel ab hergestellt werden. Die Veresterung in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie DCC mit zum Beispiel 2-Trimethylsilylethanol kann die geschützte Hydroxysäure der allgemeinen Formel ac ergeben. Die Hydroxygruppe wird in einen reaktiven Ester umgewandelt, bevorzugt ein Trifluormethansulfonat der allgemeinen Formel ad, das einer palladiumkatalysierten aromatischen Aminierung unterzogen wird in Gegenwart von Benzophenonimin, um nach der Säurehydrolyse den Aminocarboxylester der Formel 2b zu ergeben, wobei R zum Beispiel Trimethylsilylethyl ist. Geeignete Lösungsmittel können zum Beispiel THF, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan sein.
  • Figure 00260001
  • Eine andere Ausführungsform der Herstellung der Verbindungen der Formel 2c, wobei R1 eine Hydroxygruppe oder ein Alkoxyrest ist, kann durch das Ersetzen des Halogenidrestes X einer 2-Nitro-5-halogencarbonsäure der allgemeinen Formel ae mit der geeigneten Hydroxygruppe oder geeigneten Alkoxyresten bewirkt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel af zu ergeben, wobei R' Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist. Die Hydrierung der Nitrogruppe kann mit vielen der auf dem Fachgebiet bekannten Reduktionsmitteln bewirkt werden, wobei die bekanntesten Zn, Sn, Fe sind, oder mit anderen Metallen, und Säure, oder durch katalytische Hydrierung. Die Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel af in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle kann die 2-Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel ag ergeben, die einer Veresterung unterzogen werden kann, um die Verbindung der allgemeinen Formel 2c zu ergeben. Eine andere Herstellung der Verbindungen der Formel ag wird auch in Warrener et al., Aust. J. Chem., 1980, 33, 2777–2779 beschrieben.
  • Schema B
  • Schema B beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei G2 eine Verbindung ist, die durch die Formel d dargestellt wird, wobei n, G1, R1, R2 und d die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00260002
  • Wie in Schema B im Allgemeinen dargelegt, kann ein 3-Aminobenzoat der allgemeinen Formel 3a nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel acyliert werden, um das Isocyanat zu ergeben, das danach mit einem Hydroxymethanol der allgemeinen Formel 1 reagieren kann, um das Carbamatcarboxylesterderivat zu ergeben, das nach Hydrolyse der Carboxylestergruppe eine Benzoesäure der Formel Ib ergeben kann.
  • Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3a
    Figure 00270001
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3a kann durch die Reduktion des 3-Nitrobenzoesäurederivats der allgemeinen Formel bk bewirkt werden, gefolgt von dem in Schema A beschriebenen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel ag. Die Verbindungen der allgemeinen Formel bk, wobei R1 Phenyl oder Heteroaryl ist, können aus den im Handel erhältlichen 3-Nitrobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel bh hergestellt werden, gefolgt vom Ersetzen der Aminogruppe durch ein Halogenid, um eine Verbindung der Formel bi zu ergeben, die nach der Veresterung der Säuregruppe und der Umsetzung mit einer Boronsäure der allgemeinen Formel R1B(OH)2 in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Tetrakistriphenylphosphinpalladium, und einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eine Verbindung der allgemeinen Formel bk ergeben kann.
  • Schema C
  • Schema C beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei G2 eine Verbindung ist, die durch die Formel e oder f dargestellt wird, wobei e oder f, n, G1, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00280001
  • Wie in Schema C im Allgemeinen dargestellt, kann ein bestimmtes Aminobenzonitril der allgemeinen Formel cm mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel acyliert werden, um das Isocyanat zu ergeben, das danach mit einem Hydroxymethanol der allgemeinen Formel 1 reagieren kann, um das Carbamat der allgemeinen Formel cn zu ergeben, unter den gleichen Bedingungen wie in den Schemata A und B beschrieben. Die Behandlung der Nitrilgruppe mit Natriumazid kann das Tetrazolylderivat der allgemeinen Formel Ic ergeben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel cm, wobei R1 Phenyl oder Heteroaryl ist, können aus dem geeigneten Ausgangs-Halogenaminonitrilderivat mit Phenyl- oder Heteroarylboronsäure in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Tetrakistriphenylphosphinpalladium, und einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat hergestellt werden.
  • Figure 00280002
  • Ähnlich wie hierin dargelegt kann eine Verbindung der Formel Id aus einer Verbindung der Formel co hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind IP-Rezeptorantagonisten. IP-Rezeptorantagonisten wie die in dieser Erfindung beschriebenen besitzen Nutzen bevorzugt bei Blasenstörungen verbunden mit Blasenauslassobstruktion und Harninkontinenzstörungen wie Blasenauslassobstruktion, Harninkontinenz, verringertes Blasenfassungsvermögen, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Blasen-Hyperreaktivität, benigne Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, überaktive Blase, Überempfindlichkeit im Beckenbereich, Urethritis, Unterbauchschmerz-Syndrom, Prostatadynie, Zystitis und idiopathische Blasen-Hypersensibilität.
  • Die bevorzugten Verbindungen besitzen auch anti-inflammatorische und/oder analgetische Eigenschaften in vivo. Dementsprechend sind die bevorzugten Verbindungen nützlich als anti-inflammatorische und/oder analgetische Mittel in Säugern, insbesondere Menschen. Sie finden Anwendung bei Schmerzzuständen, die aus vielfältigen Ursachen herrühren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf inflammatorischen Schmerz, Operationsschmerz, viszeralen Schmerz, Zahnschmerz, prämenstruellen Schmerz, zentralen Schmerz, Schmerz aufgrund von Verbrennungen, Migräne oder Clusterkopfschmerzen, Nervenverletzung, Neuritis, Neuralgie, Vergiftung, ischämischer Verletzung, interstitieller Zystitis, Krebsschmerz, viraler, parasitärer oder bakterieller Infektion, posttraumatischer Verletzungen (einschließlich Frakturen und Sportverletzungen), und Schmerz verbunden mit funktionellen Darmstörungen wie Reizdarmsyndrom.
  • Die bevorzugten Verbindungen finden auch Nutzen bei inflammatorischen Zuständen, die aus vielfältigen Ursachen herrühren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf bakterielle, fungale oder virale Infektionen, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Operation, Blaseninfektion oder idiopathische Blasenentzündung, Überbeanspruchung, hohes Alter oder Ernährungsmängel, Prostatitis und Konjunktivitis.
  • Die bevorzugten Verbindungen finden auch Nutzen bei der Behandlung von hypotonen Gefäßerkrankungen wie Hypotonie verbunden mit septischem Schock.
  • Zusätzlich finden die bevorzugten Verbindungen auch Nutzen bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Allergien und Asthma.
  • Diese und andere therapeutische Anwendungen werden zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26: 601–616, und Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205–229 beschrieben.
  • Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an das beabsichtigte Ziel wurde in vitro mit dem Human-Thrombozyten-IP-Rezeptor-Bindungstest gemessen, der detaillierter in Beispiel 16 beschrieben wird. In der folgenden Tabelle werden Beispiele von in vitro Human-Thrombozyten-IP-Rezeptor-Bindungsdaten spezifischer Verbindungen dieser Erfindung gegeben:
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Die erfindungsgemäße Hemmung der Blasenkontraktionen kann in vivo durch Tests wie die Hemmung der Blasenkontraktionen ausgelöst durch isovolumetrische Blasendehnung in Ratten und die Hemmung der volumeninduzierten Kontraktionen in Ratten, wie detaillierter in den Beispielen 19 beziehungsweise 20 beschrieben, getestet werden. Die anti-inflammatorische/analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in-vivo-Tests wie dem Ratten-Carrageenan-Pfoten-Test, dem Freund's Kompletten Adjuvans-induzierten Test an der Ratte und dem Carbaprostacyclin-induzierten Krümm(Writhing)-Test, wie detaillierter in den Beispielen 17, 18 beziehungsweise 22 beschrieben, getestet werden. Die Wirksamkeit der Hemmung des septischen Schocks kann durch in-vivo-Tests wie dem Test zur Verhinderung der Endotoxin-induzierten Hypotonie an der Ratte, wie detaillierter in Beispiel 21 beschrieben, getestet werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht racemisches Gemisch von Isomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht werden auf einer für Mittel, die ähnlichem Nutzen dienen, akzeptierten Verabreichungsweise. Geeignete Dosierungen liegen typischerweise im Bereich von 1–500 mg täglich, bevorzugt 1–100 mg täglich und am meisten bevorzugt bei 1–30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Präferenzen und der Erfahrung des beteiligten Arztes. Ein Fachmann für die Behandlung derartiger Erkrankungen wird in der Lage sein, ohne übermäßiges Experimentieren und im Vertrauen auf das persönliche Fachwissen und die Offenbarung dieser Anmeldung eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Erkrankung festzulegen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen einschließlich solcher, die für die orale (einschließlich bukkale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmunale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, verabreicht. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist im Allgemeinen die orale unter Verwendung eines geeigneten täglichen Dosierungsregime, welches dem Grad der Beschwerden entsprechend eingestellt werden kann.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder Verbindungen können, zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten gebracht werden. Die Arzneimittel und Dosierungseinheiten können von üblichen Bestandteilen in üblichen Verhältnissen umfasst werden, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile, und die Dosierungseinheiten können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die dem angestrebten täglichen Dosierungsbereich, der verwendet werden soll, entspricht. Die Arzneimittel können als Feststoffe wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung oder Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln für die orale Anwendung; oder in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für die parenterale Anwendung verwendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm des Wirkstoffs oder weitgefasster etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheiten.
  • Die erfindungemäßen Verbindungen der Formel I können in einer breiten Vielfalt an Darreichungsformen für die orale Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Darreichungsformen können eine erfindungsgemäße Verbindung oder Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulatkörner ein. Ein fester Träger kann aus einem oder mehreren Stoffen bestehen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Sprengmittel für Tabletten oder Kapselmaterial wirken können. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil ist. In Tabletten wird der aktive Bestandteil im Allgemeinen mit dem Träger gemischt, der die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen aufweist und in die gewünschte Form und Größe verdichtet wird. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit dem Kapselmaterial als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der die aktive Verbindung mit oder ohne Träger von einem Träger umschlossen ist, der in Verbindung mit ihr steht. Auf die gleiche Weise sind Cachets und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschtabletten können als feste Formen für die orale Verabreichung geeignet sein.
  • Andere Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Anwendung in Zubereitungen flüssiger Form umgewandelt werden sollen, ein. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglykollösungen, zubereitet werden oder können Emulgatoren, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des aktiven Bestandteils in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbstoffen, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten aktiven Bestandteils in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichem oder synthetischem Gummi, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden. Zubereitungen fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in einer Dosierungseinheit in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumiger Infusion oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglykol, annehmen. Beispiele für ölige oder nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel beinhalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation aus der Lösung erhalten wurde zur Rekonstitution vor der Anwendung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung auf die Epidermis als Salbe, Creme oder Lotion formuliert werden oder als transdermales Pflaster. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder ölige Grundlage formuliert werden mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Die für die topische Verabreichung im Mund geeigneten Formulierungen schließen Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, üblicherweise Saccharose und Gummi Arabicum oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi Arabicum umfassen; und Mundwasser, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter wird zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil wird durch zum Beispiel Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in geeignete, geformte Gussformen gegossen und man läßt es abkühlen und fest werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten und Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten, sind geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch übliche Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfglas, einer Pipette oder einem Spray, aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder in Mehrfachdosenform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfglases oder einer Pipette kann dies erreicht werden, indem dem Patienten ein passendes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel mittels einer Dosierzerstäubersprühpumpe erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Aerosol-Verabreichung, insbesondere in den Atemtrakt und einschließlich der intranasalen Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße in der Größenordnung von zum Beispiel fünf (5) Mikron oder weniger aufweisen. Eine derartige Teilchengröße kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Mittel, zum Beispiel durch Mikronisaton, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluroethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann passenderweise auch ein grenzflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneistoffs kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers, zum Beispiel eines Pulvergemischs der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Form einer Dosierungseinheit zum Beispiel in Kapseln oder Patronen aus z.B. Gelatine oder in Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, vorgelegt werden.
  • Wenn gewünscht, können die Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden, die für die Verabreichung des Wirkstoffs zur verlängerten oder kontrollierten Freisetzung angepasst wurden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermale oder subkutane Arzneistoff-Abgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind von Vorteil, wenn die verlängerte Freisetzung der Verbindungen notwendig ist und wenn die Patienten-Compliance mit einem Behandlungsregime kritisch ist. Die Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden häufig an einem an der Haut anhaftenden festen Träger befestigt. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Penetrationsverstärker, z.B. Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit verlängerter Freisetzung werden subkutan in die Subdermalschicht durch Operation oder durch Injektion eingesetzt. Die subdermalen Implantate umkapseln die Verbindung in einer fettlöslichen Membran, z.B. Silikonkautschuk, oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z.B. Polymilchsäure.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen bevorzugt in Dosierungseinheiten vor. In einer derartigen Form wird die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen der Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Dosierungseinheit kann auch eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Lutschtablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl jedes von diesen in verpackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen werden in Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden in den Beispielen 9–15 beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Zubereitungen und Beispiele werden gegeben, um es dem Fachmann zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und umzusetzen. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend angesehen werden, sondern als rein illustrativ und repräsentativ dafür.
  • ZUBEREITUNG 1 (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol
    Figure 00370001
  • Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wobei G1 (a) ist und A Phenyl ist.
  • Schritt 1:
  • 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Bromsalicylaldehyd (10, g 50 mmol), Brommalonsäurediethylester (13,1 g, 55 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) und 2-Butanon (80 ml) wurde bei 90°C für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 45°C entfernt und der Rückstand wurde mit 1 M HCl angesäuert, extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um 3,6 g 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester, Smp. 59–60°C, zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester (2,5 g, 9,3 mmol), Benzolboronsäure (1,25 g, 10,2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (118 mg) Natriumcarbonat (3,25 g, 30,6 mmol) in Wasser (25 ml) und Dioxan (25 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt und auf 100°C für 16 h erhitzt. Die weiße, heterogene Masse wurde mit 1 M HCl angesäuert, extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2,2 g 5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäure, Smp. 218–220°C, zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol
  • Eine Lösung aus 5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäure (2,1 g, 8,8 mmol), gelöst in THF (50 ml), wurde auf 5°C in einem Eisbad gekühlt, und LiAlH4 (0,67 g, 17,6 mmol) wurde portionsweise zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das überschüssige Reagens wurde mit einer Zugabe von 1 M HCl zersetzt, und das angesäuerte Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um etwa 1,22 g (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol, Smp. 134–135°C, zu ergeben.
  • Ähnlich wurden nach diesem Verfahren, indem jedoch die Benzolboronsäure durch geeignete Heteroarylboranderivate ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt:
    (5-Pyridinyl-3-ylbenzofuran-2-yl)methanol;
    (5-Thiophenyl-3-ylbenzofuran-2-yl)methanol; und
    (5-Pyrimidinyl-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol.
  • ZUBEREITUNG 2 (5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol
    Figure 00380001
  • Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wobei G1 (a) ist und A Pyridin-2-yl ist.
  • 5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester (1,0 g, 3,8 mmol) (hergestellt wie in Zubereitung 1 hierin beschrieben), 2-Pyridinylzinkbromid (15 ml, 7,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt und auf 60°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 770 mg 5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-carbonsäure.
  • (5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol
  • Zu einer Lösung aus 5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-carbonsäure (770 mg, 2,9 mmol) in 28 ml t-Butanol und 2,5 ml Methanol wurde NaBH4 (275 mg, 7,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C unter Argon über Nacht erwärmt, man ließ es abkühlen, es wurde in Salzlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 404 mg (5-Pyridin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol. MS: (M + H)+ = 226.
  • ZUBEREITUNG 3 (5-Pyrazin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol
    Figure 00390001
  • Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wobei G1 (a) ist und A Pyrazin-2-yl ist.
  • Schritt 1:
  • (5-Brombenzofuran-2-yl)methanol
  • Zu einer Lösung aus 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester (5 g, 18,6 mmol) in 65 ml THF unter Stickstoff wurde DIBAL (46 ml, 46 mmol) tropfenweise über 30 Minuten zugegeben, dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 25 ml Wasser wurde das Gemisch eingedampft, mit Ethylacetat extrahiert, filtriert, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um 4,2 g des Rohprodukts zu ergeben, das durch Chromatographie weiter gereinigt wurde, um (5-Brombenzofuran-2-yl)methanol bereitzustellen.
  • Schritt 2
  • (5-Pyrazin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol
  • Zu einer Lösung aus (5-Brombenzofuran-2-yl)methanol (1 g, 4,4 mmol) und 2-Tributylstannylpyrazin (1,6 g, 3,7 mmol) in 15 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Argon wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg) zugegeben und das Gemisch wurde auf 95°C über Nacht erwärmt. Man ließ das Präzipitat auskühlen, es wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Filtration ergab 2,1 g des Rohprodukts, das durch Chromatographie weiter gereinigt wurde, um (5-Pyrazin-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol zu erhalten.
  • ZUBEREITUNG 4 (5-Pyridazin-4-ylbenzofuran-2-yl)methanol
    Figure 00400001
  • Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wobei G1 (a) ist und A Pyridazin-4-yl ist.
  • Zu einer 6%igen Lösung aus 14 g (10 mmol) Tetrazin, hergestellt wie in J. Heterocycl. Chem. 1987, 24 (3), 545–8 beschrieben, in Methylenchlorid unter Stickstoff wurde tropfenweise Tributyl(ethinyl)zinn (3,6 ml, 12 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Verdampfen lieferte 4-tert-Butylstannanylpyridazin.
  • Zu einer Lösung aus (5-Brombenzofuran-2-yl)methanol (1,6 g, 3,7 mmol) und 4-tert-Butylstannanylpyridazin (1 g, 4,4 mmol) in 15 ml trockenem Toluol wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 95°C über Nacht gerührt. Nachdem man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen ließ, wurde die Lösung in Wasser gegossen, extrahiert, über MgSO4 getrocknet und filtriert, um 2,4 g des Rohprodukts zu ergeben, das durch Chromatographie weiter gereinigt wurde, um (5-Pyridazin-4-ylbenzofuran-2-yl)methanol zu ergeben.
  • ZUBEREITUNG 5 2-(Biphenyl-4-yloxy)ethanol
    Figure 00410001
  • Zubereitung einer Verbindung der Formel 1, wobei G1 (b2) ist und A Phenyl ist.
  • Schritt 1
  • (Biphenyl-4-yloxy)essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 4-Phenylphenol (5,00 g, 29,38 mmol) in Aceton (100 ml) wurden bei Raumtemperatur Methylbromacetat (2,92 ml, 30,84 mmol) und Cäsiumcarbonat (14,36 g, 44,06 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das weiße Präzipitat wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Hex:EtOAc/7:3) ergab 6,76 g (Biphenyl-4-yloxy)essigsäuremethylester als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2
  • 2-(Biphenyl-4-yloxy)ethanol
  • Zu einer Lösung aus 1 (6,76 g, 27,91 mmol) in THF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Lithiumborhydrid (1,22 g, 55,82 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Dichlormethan:MeOH/99:1) ergab 5,88 g 2-(Biphenyl-4-yloxy)ethanol als einen weißen Feststoff.
  • BEISPIEL 1 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure
    Figure 00420001
  • Schritt 1:
  • 2-Amino-5-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-brombenzoesäuremethylester (2,0 g, 8,7 mmol) in Dioxan (40 ml) wurden Phenylboronsäure (1,91 g, 15,7 mmol), Kaliumphosphat (4,08 g, 19,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,26 g, 0,22 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei 85°C für 20 h erhitzt, dann auf 0–5°C gekühlt. Wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 1,45 g 2-Amino-5-phenylbenzoesäuremethylester.
  • Schritt 2:
  • 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-phenylbenzoesäuremethylester (1,2 g, 5,28 mmol) in Toluol (17,5 ml) und Pyridin (0,75 ml, 9,24 mmol) wurde 20% Phosgen in Toluol (3,97 ml, 7,65 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei 90°C für 1 h erhitzt, auf 25°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit gebracht. Toluol (30 ml), (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (1,19 g, 5,28 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,064 g, 0,53 mmol) wurden zu dem Rückstand unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C für 24 h erwärmt, dann bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie, gefolgt von Kristallisation ergab 1,04 g 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester.
  • Schritt 3:
  • 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester (1,04 g, 2,17 mmol) in THF (35 ml), Methylalkohol (4,5 ml) und Wasser (5,5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,19 g, 4,47 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 h gerührt und 1 N HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und die so erhaltene Suspension wurde filtriert. Die Umkristallisation des weißen Feststoffs ergab 0,54 g der 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure 10, Smp. 225,9–226,2°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1, indem jedoch in Schritt 1 Phenylboronsäure mit substituiertem Phenylboran oder anderen geeigneten Boranderivaten ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-4-carbonsäure, 11, Smp.: 229,5–230,0°C;
    4'-Fluor-4-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure, 12, Smp.: 229,4–229,6°C;
    2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-5-thiophen-3-ylbenzoesäure, 13, Smp.: 229,5–230,0°C;
    4'-Fluor-4-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure, 14, Smp.: 235,1–235,7°C;
    4-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure, 15, Smp.: 231,3–231,6°C; oder
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-pyridin-3-yl-benzoesäure, 16, Smp.: 225,7–229,3°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch beginnend mit Schritt 2 mit den geeigneten Aminophenylbenzoaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 17, Smp.: 203,6–203,8°C;
    3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-2-carbonsäure, 18, Smp.: 225,6–225,8°C;
    5-Brom-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 19, Smp.: 221,2–222,0°C;
    5-Methansulfonyl-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 20, Smp.: 234–235°C;
    5-Cyano-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 21, Smp.: 213,9–214,5°C;
    2-Brom-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 42, Smp.: 170,6–172°C;
    3,5-Dichlor-2-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 22, Smp.: 177,7–178,5°C;
    5-Fluor-2-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 23, Smp.: 210–211,9°C;
    5-Chlor-2-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 24, Smp.: 216,7–217,3°C;
    2-Chlor-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 25, Smp.: 216,7–217,3°C;
    5-Brom-2-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 26, Smp.: 220,3–220,6°C;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-methylbenzoesäure, 27, Smp.: 176,1–178,8°C;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-methylbenzoesäure, 28, Smp.: 190,8–191,9°C;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-methoxybenzoesäure, 29, Smp.: 160,5–164,3°C; oder
    2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-nitrobenzoesäure, 30, Smp.: 191,5–191,9°C.
    2-Cyano-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure, 33, Smp.: 150°C – zers.
  • Ähnlich wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch beginnend mit Schrit 2 mit (2-Aminophenyl)essigsäureester, hergestellt wie in Lim, H. et al., J. Org Chem., 1995, 60, 2326–2327, die folgende Verbindung hergestellt:
    [2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)phenyl]essigsäure, 43, Smp. 169,5–170,9°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1, indem jedoch die entsprechenden Benzoate mit 5-Thiophen-3-yl-benzofuran-2-yl)methanol behandelt wurden, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    5-Methyl-2-(5-thiophen-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 31, Smp.: 213,2–215,1°C oder
    4'-Fluor-4-(5-thiophen-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure, 32, Smp.: 213,2–215,1°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1, indem jedoch die entsprechenden Benzoate mit Heteroarylbenzofuran-2-ylmethanolen behandelt wurden, die wie in Herstellung 2, 3 und 4 hergestellt wurden, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    4'-Fluor-4-(5-pyridin-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure, 34, Smp. 237,1–237,5°C;
    5-Methyl-2-(5-pyridin-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 35, Smp.: 200,1–200,4°C;
    2-Chlor-6-(5-pyridin-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 36, Smp.: 172–174°C;
    2-Chlor-6-(5-pyrimidin-5-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 37, Smp.: 192,8–194,3°C;
    2-Chlor-6-(5-pyridin-2-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 38, Smp.: 134,8–144,1°C;
    2-Chlor-6-(5-pyrazin-2-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 39, Smp.: 212–214,1°C;
    2-Chlor-6-(5-pyridazin-4-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 40, Smp.: 179–182,2°C; oder
    (4-Brom-2-methylphenyl)carbaminsäure-5-pyridin-3-ylbenzofuran-2-ylmethylester, 41, Smp.: 213,9–214,5°C.
  • BEISPIEL 2 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure
    Figure 00470001
  • Schritt 1:
  • 2-Hydroxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Hydroxynaphthoesäure (2,02 g, 10,7 mmol) in Dichlormethan (45 ml) und THF (2 ml) wurden 2-Trimethylsilylethanol (4,6 ml, 32,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,07 g, 8,9 mmol) unter N2 zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,33 g, 11,3 mmol) wurde zugegeben. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde das Gemisch für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 2 N HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, und das Gemisch wurde filtriert, um den Harnstoff zu entfernen. Nach der Trennung der Schichten wurde die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 2,92 g 2-Hydroxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester.
  • Schritt 2:
  • 2-Trifluormethansulfonyloxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Hydroxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester (2,92 g, 10,1 mmol) in Pyridin (7 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,91 ml, 11,3 mmol) bei 0–5°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde das Gemisch für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2 N HCl, 10% NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt.
  • Die Reinigung durch Chromatographie ergab 4,22 g 2-Trifluormethansulfonyloxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester.
  • Schritt 3:
  • 2-Aminonaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Trifluormethansulfonyloxynaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester (4,22 g, 10,0 mmol) in THF (40 ml) wurden Cäsiumcarbonat (4,58 g, 14,05 mmol), Palladiumacetat (0,067 g, 0,3 mmol) BINAP (0,28 g, 0,45 mmol) und Benzophenonimin (2,0 ml, 12,04 mmol) unter Argonatmosphere zugegeben. Das Gemisch wurde bei 65°C für 16 h erhitzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Zu dem Rückstand wurden THF (40 ml), Methylalkohol (10 ml) und 2 N HCl (6,6 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10% NaHCO3 wurde das Gemisch extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 1,8 g 2-Aminonaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester.
  • Schritt 4:
  • 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Aminonaphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester (604 mg, 2,1 mmol) in Toluol (12 ml) wurden Pyridin (0,34 ml, 4,21 mmol) und 20% Phosgen in Toluol (1,58 ml, 3,04 mmol) unter einer Stickstoffatmosphere zugegeben. Das Gemisch wurde auf 90°C für 1,5 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Toluol (12 ml), (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (4,71 mg, 2,10 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (26 mg, 0,21 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch wurde auf 90°C für 16 h erhitzt. Nach der Verdünnung mit EtOAc wurde das Gemisch mit 2 N HCl, 10% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 582 mg 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester.
  • Schritt 5:
  • 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure-2-trimethylsilanylethylester (574 mg, 1,07 mmol) in DMF (5 ml) wurde 1,0 M Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,1 ml, 1,07 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 h gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ca. 3 ml eingeengt. Die Suspension wurde bei 0–5°C für 40 min gekühlt und filtriert. Die Umkristallisation des erhaltenen weißen Feststoffs ergab 224 mg 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalen-1-carbonsäure, 201, Smp.: 174,5–177,2°C.
  • Ähnlich wurde die 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]naphthalen-1-carbonsäure 202, Smp.: 204,5–205°C hergestellt.
  • BEISPIEL 3 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-isopropoxybenzoesäure
    Figure 00490001
  • Schritt 1:
  • 5-Isopropoxy-2-nitrobenzoesäure
  • 60% NaH in Öl (950 mg, 23,8 mmol) wurde zu Isopropylalkohol (4,1 ml) in THF (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min wurde 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure (2,0 g, 10,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 6 h erhitzt. Nach der Zugabe von 2 N HCl, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, wurde das Gemisch extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 950 mg 5-Isopropoxy-2-nitrobenzoesäure.
  • Schritt 2:
  • 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 5-Isopropoxy-2-nitrobenzoesäure (946 mg, 4,2 mmol) in THF (15 ml) wurde 5% Pd/C (95 mg) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Ein mit H2 gefüllter Ballon wurde aufgesetzt. Das Gemisch wurde für 3,5 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, um 816 mg 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäure zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäure (806 mg) in DMF (10 ml) wurde NaH 60% in Öl (182 mg, 4,53 mmol) bei 0–5°C unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Methyliodid (0,33 ml, 5,45 mmol) wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für weitere 6 h gerührt. 10% KHSO4/Na2SO4 wurde zugegeben und das Gemisch wurde extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 114 mg 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäuremethylester.
  • Schritt 4:
  • 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-isopropoxybenzoesäure
  • Nach den Schritten 2 und 3 aus Beispiel 1 wurde 5-Isopropoxy-2-aminobenzoesäuremethylester mit (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol umgesetzt und der so erhaltene Ester wurde hydrolysiert, um die 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-isopropoxybenzoesäure 301, Smp.: 195–196,5°C zu erhalten.
  • BEISPIEL 4 5-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure
    Figure 00510001
  • Schritt 1:
  • 3-Iod-5-nitrobenzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 3-Amino-5-nitrobenzoesäure (5,0 g, 27,45 mmol) in Wasser (23 ml) und konz. Schwefelsäure (3,15 ml) wurde bei 0–5°C Natriumnitrit (1,89 g, 27,45 mmol) zugegeben, das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt, und Kaliumiodid (7,59 g, 45,75 mmol) wurde zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für weitere 2 h wurde das Gemisch extrahiert, mit einer 10%igen Lösung aus Natriumsulfit, gefolgt von Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie ergab 5,88 g 3-Iod-5-nitrobenzoesäure als einen gelben Feststoff.
  • Schritt 2:
  • 3-Iod-5-nitrobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 3-Iod-5-nitrobenzoesäure (5,88 g, 20,07 mmol) in Dichlormethan (60 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden Oxalylchlorid (1,92 ml, 24,28 mmol) und ein Tropfen DMF zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt, Methanol (20 ml), DMAP (0,245 g, 2,00 mmol) und Triethylamin (3,08 ml, 24,28 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 h gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt wurde extrahiert, mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 6,04 g 3-Iod-5-nitrobenzoesäuremethylester als einen gelben Feststoff.
  • Schritt 3:
  • 5-Nitrobiphenyl-3-carbonsäuremethyl
  • Phenylboronsäure (2,14 g, 17,59 mmol), Kaliumphosphat (4,50 g, 21,20 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,283 g, 0,24 mmol) und 3-Iod-5-nitrobenzoesäuremethylester (3,00 g, 9,77 mmol) in Dioxan (30 ml) wurden auf 80°C für 3 h erhitzt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Produkt wurde extrahiert, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 1,85 g 5-Nitrobiphenyl-3-carbonsäuremethylester als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 4:
  • 5-Aminobiphenyl-3-carbonsäuremethylester
  • 5-Nitrobiphenyl-3-carbonsäuremethylester (1,85 g, 7,19 mmol) und 10% Pd/C (0,185 g) in EtOAc (20 ml) wurde unter einem Ballon für 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt. Der rohe 5-Aminobiphenyl-3-carbonsäuremethylester wurde als ein gelber Feststoff erhalten und für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 5:
  • 5-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 5-Aminobiphenyl-3-carbonsäuremethylester (Rohprodukt aus Schritt 4; 1,00 g, 4,40 mmol) und Pyridin (0,711 ml, 8,80 mmol) in Toluol (15 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde 20% Phosgen in Toluol (3,3 ml, 6,3 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 90°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt (0,373 g). Das Rohmaterial wurde in Toluol (4 ml) gelöst, (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (0,300 g, 1,38 mmol) und DMAP (0,016 g, 0,137 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf 90°C für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit verdampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie ergab 0,125 g eines weißen Feststoffs.
  • Schritt 6:
  • 5-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 5-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester (0,125 g, 0,2618 mmol) in THF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,0 M LiOH zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, gefolgt von 2 N HCl, um den pH-Wert auf 1–2 einzustellen, und das Produkt wurde extrahiert, mit Wasser gewaschen, dann mit Salzlösung, und über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Kristallisation ergab 0,040 g der 5-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure 401 als einen weißen Feststoff, Smp.: 235,7–238,9°C.
  • Ähnlich wurde nach den Schritten 2 bis 6 die 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-2-carbonsäure 402, Smp.: 174,1–174,7°C aus der im Handel erhältlichen 2-Brom-5-nitrobenzoesäure hergestellt. Ähnlich wurde nach den Schritten 4 bis 6 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure, 403, Smp. 250,7–251°C, aus 3-Nitrobenzoesäure hergestellt.
  • BEISPIEL 5 3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester
    Figure 00530001
  • Schritt 1:
  • 4-Aminobiphenyl-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-brombenzonitril (4,0 g, 0,0203 mol) in 55 ml Dioxan wurde mit Natriumcarbonat (7,1 g) in 55 ml Wasser, Phenylboronsäure (2,72 g, 0,0223 mol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,235 g) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren unter einer Argonatmosphäre für 3 h auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, mit 1 M HCl gewaschen, dann mit Salzlösung, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt, um 2,91 g 4-Aminobiphenyl-3-carbonitril als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 3-Cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung aus 4-Aminobiphenyl-3-carbonitril (1,2 g, 6,33 mmol) und Pyridin (2 ml, 25,3 mmol) wurde 20% Phosgen in Toluol (5,7 ml, 10,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 h auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt. Das Rohmaterial wurde in THF gelöst und (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (0,52 g, 2,3 mmol) und Triethylamin (0,70 g, 6,9 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 15 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit verdampft. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 0,78 g 3-Cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester als einen hellgelben Feststoff.
  • Schritt 3:
  • 3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester
  • Ein Gemisch aus (3-Cyanobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester (0,40 g, 0,90 mmol), Natriumazid (0,117 g, 1,80 mmol) und Ammoniumchlorid (0,096 g, 1,80 mmol) in 3 ml DMF wurde für 20 h auf 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Ethylacetat wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 1 M HCl, gefolgt von Wasser, gewaschen, getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie ergab 72 mg des 3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylesters 501, Smp.: 180–183°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 5, indem jedoch in Schritt 1 Benzolboronsäure mit den passenden substituierten Benzolboronsäurederivaten ersetzt wurde und/oder indem (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol in Schritt 2 mit dem passenden 2-Hydroxymethylbenzofuranderivaten ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    [3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-(3,5-dichlorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 502, Smp.: 127,50–134°C:
    [4'-Fluor-3-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 505, Smp.: 209–211°C; oder
    [3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 509; Smp.: 192–230°C.
  • Ähnlich wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 5, jedoch beginnend mit Schritt 2 mit 2-Aminobenzonitrilderivaten, Umsetzen mit den passenden 2-Hydroxymethylbenzofuranderivaten und Behandeln der Carbonitrilgruppe mit Natriumazid, um den Tetrazolylsubstituenten wie in Schritt 3 zu bilden, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    [2-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 503, Smp.: 155–158°C;
    [4-Brom-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 504, Smp.: 121–138°C:
    [4-Fluor-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester 506, Smp.: 121–125,2°C;
    [4-Brom-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester, 507, Smp.: 166–190°C; oder
    [2-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester, 508, Smp.: 213–216,5°C.
  • BEISPIEL 6 4-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung aus Methyl-5-phenyl-2-aminobenzoat (0,40 g, 1,76 mmol) und Pyridin (0,285 ml, 3,52 mmol) in Toluol (7 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde 20% Phosgen in Toluol (1,32 ml, 2,55 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde auf 90°C für eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt. Das Rohmaterial wurde in Toluol (10 ml) gelöst, Biphenyl-4-methanol (0,270 g, 1,46 mmol) und DMAP (0,018 g, 0,146 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 90°C für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit verdampft, um 0,51 g 4-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Zu einer Lösung aus 4-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäuremethylester (0,51 g, 1,179 mmol) in THF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,0 M LiOH (2,42 ml, 2,42 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, gefolgt von 2 N HCl, um den pH-Wert auf 1–2 einzustellen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockenheit eingeengt und durch Chromatographie gereinigt, um 0,317 g der 4-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure 601, Smp.: 234,5–235,6°C zu ergeben.
  • BEISPIEL 7 2-Amino-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure
    Figure 00570001
  • Schritt 1:
  • (3-Oxo-1,3-dihydrobenzo[c]isoxazol-4-yl)carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-nitrobenzoesäuremethylester (348 mg, 0,75 mmol) in EtOH (50 ml) bei Raumtemperatur wurde SnCl2·H2O (677 mg, 3,0 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O verdünnt und dann im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit 1 N NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 192 mg (61,15%) (3-Oxo-1,3-dihydrobenzo[c]isoxazol-4-yl)carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester als hellbraunes Pulver zu ergeben, Smp.: 160,5–161,5°C. Anal. berechnet für C23H15FN2O5: C, 66,03; H, 3,61; N, 6,70. Gefunden: C, 65,59; H, 3,56; N, 6,69.
  • Schritt 2
  • 2-Amino-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure
  • (3-Oxo-1,3-dihydrobenzo[c]isoxazol-4-yl)carbaminsäure-5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethylester (70 mg, 0,17 mmol) wurde in 2 M H2SO4 bei Raumtemperatur gelöst. Zinkstaub wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Unter Kühlen wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 23 mg (32,86%) der 2-Amino-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure 701 als ein hellbraunes Pulver zu ergeben: Smp.: 176,4–178,5°C. Anal. berechnet für C23H17FN2O5: C, 65,71; H, 4,08; N, 6,66. Gefunden: C, 66,71; H, 4,56; N, 5,95.
  • BEISPIEL 8 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure
    Figure 00580001
  • Schritt 1
  • 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure-2-trimethylsilanylethylester
  • Nach dem hier in Beispiel 1, Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurde zu einer Lösung aus 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-5-chlorbenzoat (200 mg, 0,736 mmol), Pyridin (0,12 ml, 1,47 mmol) 20% Phosgen in Toluol (0,57 ml, 1,1 mmol) in Toluol (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde auf 90°C für eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Tockenheit eingeengt. Das Rohmaterial wurde in Toluol (5 ml) gelöst und 2-(Biphenyl-4-yloxy)ethanol (158 mg, 0,736 mmol), hergestellt wie in Herstellung 5, und DMAP (9 mg, 0,074 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 90°C für 18 h erhitzt und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit verdampft, um 340 mg 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure-2-trimethylsilanylethylester als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2
  • 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure-2-trimethylsilanylethylester (340 mg, 0,664 mmol) und 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,66 ml, 0,6636 mmol) in DMF (6 ml) und das Gemisch wurde für 2 h gerührt. 2 N HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 1–2 einzustellen, und das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Die Reinigung durch Kristallisation ergab 0,121 g 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure als weißen Feststoff, 801, Smp.: 157,5–158,9°C.
  • Ähnlich wurde, indem 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-5-chlorbenzoat in Schritt 3 mit 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-amino-4-methylbenzoat ersetzt wurde, die folgende Verbindung hergestellt:
    2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-5-methylbenzoesäure, 802, Smp.: 175,5–177,8°C.
  • Auf ähnliche Weise wurde 2-Chlor-6-[2-(4-pyrimidin-5-ylphenoxy)ethoxycarbonylamino]benzoesäure 803, Smp.: 194,8–198,9°C hergestellt, indem 2-Biphenyl-4-yloxyethanol in Schritt 1 mit im Handel erhältlichem 2-(4-Bromphenoxy)ethanol ersetzt wurde, gefolgt von Kondensation mit 5-Pyridiminylboronsäure und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium unter Bedingungen, die denen ähnlich sind, die in Zubereitung 1, Schritt 2 beschrieben wurden.
  • BEISPIEL 9 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00600001
  • Die Bestandteile werden gemischt und auf Kapseln verteilt, die jeweils etwa 100 mg enthalten; jede Kapsel würde etwa einer täglichen Gesamtdosis entsprechen.
  • BEISPIEL 10 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00600002
  • Die Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und in Tabletten (die etwa 20 mg der aktiven Verbindung enthalten) mit einer geeigneten Tablettiermaschine geformt.
  • BEISPIEL 11 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00610001
  • Die Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden.
  • BEISPIEL 12 Parenterale Formulierung (IV)
    Figure 00620001
  • Der Wirkstoff wird anteilig in dem Wasser für Injektionen gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser für Injektionen auf Gewicht gebracht, durch einen 0,2 Mikron Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
  • BEISPIEL 13 Zäpfchenformulierung
    Figure 00620002
  • Die Bestandteile werden zusammen geschmolzen und über einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
  • BEISPIEL 14 Topische Formulierung
    Figure 00630001
  • Alle Bestandteile mit der Ausnahme von Wasser werden vereinigt und unter Rühren auf etwa 60°C erhitzt. Eine ausreichende Menge an Wasser von etwa 60°C wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und dann wird Wasser zugegeben, q. s. bis auf etwa 100 g.
  • BEISPIEL 15
  • Nasalspray-Formulierungen
  • Es werden mehrere wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5 Prozent der aktiven Verbindung enthalten, als Nasalspray-Formulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive Bestandteile wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Es kann Salzsäure zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasalsprayformulierungen können über eine Nasalspray-Dosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50 bis 100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan sieht 2–4 Sprühvorgänge alle 4–12 Stunden vor.
  • BEISPIEL 16
  • In vitro Humane-Thrombozyten-IP-Rezeptor-Radioligand-Bindungstest
  • Der in vitro Humane-Thrombozyten-IP-Rezeptor-Bindungstest misst die Stärke der Bindungsaffinität eines potenziellen Arzneistoffs an sein beabsichtigtes Ziel.
  • Für jeden getesteten Arzneistoff wurde die Konzentration, die eine 50%ige Hemmung des Bindens (IC50) und eine Hill-Steigung produzierte, unter Verwendung iterativer Kurvenanpassungstechniken bestimmt. Wenn ein Radioligand Kd bekannt war, wurde die Hemmdissoziationskonstante (Ki) eines jeden Arzneistoffs gemäß dem Verfahren von Cheng & Prusoff (1973) bestimmt. Für diesen Rezeptor war ein typischer Kd unter Verwendung der vorstehenden experimentellen Bedingungen 1 E-8 M. Gewöhnlich wurde der negative Logarithmus der Ki (pKi) angegeben.
  • VERSUCHSAUFBAU
  • Die folgenden Puffer wurden unter Verwendung des reinsten erhältlichen Wassers hergestellt.
    Lyse-Puffer: 10 nM Tris-HCl, 1,0 mM EDTA (di-Na) pH 7,5 @ 4°C
    Testpuffer: 20 mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 @ 25°C
    Waschpuffer: 20 mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 @ 4°C
  • 1. Membran-Herstellung
  • 250 ml thrombozytenreiches Plasma wurden in 250 ml Zentrifugenröhrchen überführt und bei 6000 g für 10 min bei 20°C zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in IP-Lyse-Puffer resuspendiert und unter Verwendung eines Polytron (Einstellung 7, 1 × 20 sec Schlag) homogenisiert, auf ein Endvolumen von 180 ml gebracht und bei 40.000 g für 15 min bei 4°C zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in IP-Testpuffer resuspendiert, die Proteindichte wurde durch das BCA-Verfahren (Pierce) bestimmt und in 2,0 ml Fläschchen bei –80°C für die weitere Verwendung im Test gelagert.
  • Um mindestens 80% spezifisches Binden zu erreichen, wurden 50 μg Protein/Teströhrchen in einem Vergleichsexperiment verwendet. Die finale Radioligandenkonzentration betrug 1 bis 3 E-8 M.
  • 2. Vergleichstest
  • Die Membranen wurden bei Raumtemperatur aufgetaut und dann in Testpuffer auf die geeignete Konzentration verdünnt.
  • Zuerst wurden Puffer, Arzneistoffe, Radioliganden und schließlich die Membranen den Teströhrchen zugegeben.
  • Die Teströhrchen wurden bei 25°C für 60 min inkubiert.
  • Die Teströhrchen wurden auf mit 0,3% PEI-vorbehandelten Glasfaserfiltermatten (GF/B) unter Verwendung eines Packard Top Count 96 well Zellharvesters filtriert. Die Röhrchen wurden dreimal mit eiskaltem 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH-Wert = 7,4 (3 × 0,5 ml/Probe) gespült.
  • Die gebundene Radioaktivität wurde unter Anwendung von Flüssigszintillationszählen bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIEL 17
  • Carrageenan-induzierter mechanischer Hyperalgesie-Test
  • Die anti-inflammatorische/analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch den Carrageenan-induzierten mechanischen Hyperalgesie-Test durch Messen der Hemmung der Carrageenan-induzierten Hyperalgesie an der Pfote bei der Ratte bestimmt, wobei eine Modifikation des in L. O. Randall und J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409–419 und Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96–103 beschriebenen Verfahrens verwendet wurde.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (130–150 g) wurden gewogen und den Behandlungsgruppen zufällig zugeordnet (n = 10). Um eine mechanische Hyperalgesie auszulösen, wurden die Ratten leicht mit Halothan anästhesiert und es wurde 1% Carrageenan oder Vehikel 1 (100 μl) in die plantare Oberfläche der linken Hinterpfote verabreicht. Den Ratten wurden das Vehikel (10 ml/kg, p. o. oder 1 ml/kg i. v.) oder die erfindungsgemäßen Verbindungen (bei 1, 3, 10, 30 und 100 mg/kg, p. o.) oder (0,3, 1,0, 3,0 und 10 mg/kg i. v.) eine Stunde vor dem Testen verabreicht. Die mechanische Hyperalgesie wurde unter Verwendung eines Analgesie-Messgeräts (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Cornerio, Italy) gemessen. Die mit dem Vehikel oder mit Carrageenan behandelte Hinterpfote wurde auf die Haube des Geräts mit der plantaren Oberfläche nach unten platziert. Eine konstant steigende Kraft wurde dann an die dorsale Oberfläche der Pfote angelegt. Die Kraft, bei der die Ratte den Fuß zurückzog, strampelte oder Laute von sich gab, wurde als Endpunkt angesehen.
  • Die Behandlungsgruppen wurden unter Verwendung einer einfachen Varianzanalyse der Kraft, bei der die Pfoten zurückgezogen wurden (RESP), verglichen. Paarweise Vergleiche der Arzneistoff-behandelten Gruppen mit den Vehikel-Gruppen wurden unter Verwendung der „Fisher LSD-Strategie" und des „Dunn-Verfahrens" vorgenommen. Die prozentuale Hemmung der mechanischen Hyperalgesie wurde für jedes Tier berechnet, und der mittlere ID50-Wert wurde unter Verwendung des folgenden sigmoidalen Modells berechnet: %-Hemmung = 100/(1 + exp ((ID50 – Dosis)/N)), wobei ID50 die Dosis der Verbindung ist, die benötigt wird, um die Hälfte des Reaktionsmaximums zu hemmen (d.h. 100% in diesem Modell) und N ist ein Krümmungsparameter.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIEL 18
  • Freund's kompletten Adjuvans induzierten mechanischen Hyperalgesie-Test
  • Die anti-inflammatorische/analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch unter Verwendung eines Adjuvans-induzierten Arthritis-Schmerzmodells an der Ratte bestimmt werden, wobei der Schmerz durch die Reaktion des Tieres auf das Quetschen des entzündeten Fußes unter Verwendung einer Modifikation des in J. Hylden et al., Pain, 1989, 37, 229–243 beschriebenen Verfahrens, bestimmt wird. Die Modifikation schließt die Bewertung der Hyperalgesie anstelle von Veränderungen in der Aktivität von Rückenmarksneuronen ein.
  • In Kürze, die Ratten werden gewogen und zufällig einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Um die mechanische Hyperalgesie auszulösen, werden die Ratten leicht mit Halothan anästhesiert und 100 μl Freund's komplettes Adjuvans oder Salzlösung werden in die plantare Oberfläche der linken Hinterpfote verabreicht. Vierundzwanzig Stunden später werden Wasser (Vehikel) oder die erfindungsgemäßen Verbindungen den Ratten oral eine Stunde vor dem Testen verabreicht. Die mechanische Hyperalgesie wurde unter Verwendung eines Analgesie-Messgeräts (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) gemessen. Die mit Salzlösung oder Carrageenan behandelte Hinterpfote wurde auf die Haube des Geräts mit der plantaren Oberfläche nach unten platziert. Dann wurde eine konstant steigende Kraft an die dorsale Oberfläche der Pfote angelegt, und die Kraft, bei der die Ratte ihre Pfote zurückzog, strampelte oder Laute von sich gab, wurde als Endpunkt angesehen. Die Behandlungsgruppen wurden unter Verwendung einer einfachen Varianzanalyse der Pfoten-Rückzugs-Kraft verglichen. Die prozentuale Hemmung wurde für jedes Tier in der Form berechnet: 100 × ((c/d – c/v) ÷ (s/v – c/v)), wobei c/d die Pfoten-Rückzugs-Kraft für die mit Carrageenan behandelte Pfote eines Tieres ist, dem der Arzneistoff verabreicht wurde; c/v die Pfoten-Rückzugs-Kraft für die mit Carrageenan behandelte Pfote eines Tieres ist, dem Vehikel verabreicht wurde; und s/v die Pfoten-Rückzugs-Kraft für die mit Salzlösung behandelte Pfote eines Tieres ist, dem Vehikel verabreicht wurde. Die Signifikanz wurde unter Verwendung eines Student t-Tests bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIEL 19
  • Hemmung der Blasenkontraktionen induziert durch isovolumetrische Blasendehnung in Ratten
  • Die Hemmung der Blasenkontraktionen wurde durch einen Test unter Verwendung einer Modifikation des in C. A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500–513 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
  • In Kürze, männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–250 g) wurden gewogen und zufällig einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Ein Katheter wurde durch die Harnröhre in die Blase eingeführt, um Blasenkontraktionen auszulösen, und eine warme Salzlösung (5 ml) wurde infundiert. Rhythmische Kontraktionen wurden in etwa 30% der Tiere erzeugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (0,1, 0,3 oder 1 mg/kg) wurden intravenös beim Einsetzen der regulären rhythmischen Kontraktionen verabreicht. Die Wirkungen auf die rhythmischen Kontraktionen wurden dann gemessen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIEL 20
  • Hemmung der volumeninduzierten Kontraktionen in Ratten
  • Die Hemmung der Blasenkontraktionen wurde durch einen Test unter Verwendung einer Modifikation des in S. S. Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27.–30. August) 1996, Abstract 126, bestimmt.
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Urethan anästhesiert und für die intravenöse Verabreichung von Arzneistoffen und, in einigen Fällen, für die Messung des arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und des inneren Blasendrucks vorbereitet. Die Wirkung der Testverbindungen auf volumeninduzierte Blasenkontraktionen wurde in getrennten Gruppen von Tieren bestimmt. Volumeninduzierte Reflex-Blasenkontraktionen wurden durch Füllen der Blase mit Salzlösung ausgelöst. Die Testverbindungen wurden intravenös auf kumulative Weise in 10-Minuten-Intervallen verabreicht. Atropin (0,3 mg/kg, i. v.) wurde am Ende der Studie als positive Kontrolle verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIEL 21
  • Verhinderung der Endotoxin-induzierten Hypotonie in Ratten
  • Septischer Schock, manchmal auch als endotoxischer Schock bezeichnet, wird durch das Vorhandensein von infektiösen Agenzien, insbesondere bakteriellen Endotoxinen, im Blutstrom verursacht und ist durch Hypotonie und Organdysfunktion gekennzeichnet. Viele Symptome des septischen Schocks, insbesondere Hypotonie, werden in der Ratte durch die Verabreichung bakterieller Endotoxine ausgelöst. Die Fähigkeit der Verbindung, die endotoxin-induzierte Hypotonie zu hemmen, ist deshalb aussagekräftig für die Verwendung der Verbindung in der Behandlung von septischem oder endotoxischem Schock.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Behandlung des septischen oder endotoxischen Schocks wurde durch die Verhinderung der Endotoxin-induzierten Hypotonie in der Ratte gemessen, wobei eine Modifikation des in M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223–1231 beschriebenen Verfahrens verwendet wurde.
  • In Kürze, erwachsene Ratten (> 200 g) wurden mit einem Inhalationsanästhetikum anästhesiert und die Femoralarterien und -venen wurden für das Einsetzen von Blutdruck-Transducern bzw. Leitungen zur Verabreichung von Arzneistoffen kanüliert. Sie wurden in „Mayo Restrainern" platziert, während sie noch unter dem Einfluss des Anästhetikums standen. Nach dem Erholen von der Anästhesie und der Stabilisierung von Herzfrequenz und Blutdruck (was typischerweise etwa 30 Minuten erfordert) wurde Endotoxin (50 mg/kg E. coli und 25 mg/kg Salmonella) intravenös verabreicht. Die Veränderungen in Blutdruck und Herzfrequenz wurden überwacht. Nach einer Stunde wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Vehikel ebenfalls intravenös verabreicht, und die kardiovaskulären Parameter wurden für die nächsten drei Stunden kontinuierlich überwacht. Die Reaktionen werden als prozentuale Rückkehr zum anfänglichen diastolischen Blutdruck dargestellt. Die Signifikanz wurde unter Verwendung des Student t-Tests bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • BEISPIE 22
  • Carbaprostacyclin induzierter Krümm (Writhin)-Test
  • Die analgetischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurde mit dem Carbaprostacyclin induzierten Krümm (Writhing)-Test untersucht. Die Ratten (100–130 g) wurden gewogen und zufällig den Behandlungsgruppen zugeordnet (n = 8). Jedem Tier wurde Vehikel, die Referenzsubstanz oder die Testsubstanz in einer Dosis und einem Dosisvolumen verabreicht, das vom Studienleiter bestimmt wurde. Zu einer geeigneten Zeit nach der Arzneistoffdosis (maximale Wirkzeit für die Testverbindung) wurde Carbaprostacyclin (30 mg/kg, 2 ml/kg, i. p.) verabreicht. Nach der Carbaprostacyclin-Verabreichung wurden die Ratten in einzelne Plexiglaskäfige gebracht. Die Krümmungen wurden für 15 Minuten gezählt, beginnend 5 Minuten nach der Carbaprostacyclin-Verabreichung. Eine Krümmung besteht aus einer Dorsalflexion oder starken Kontraktion der abdominalen Muskulatur mit gleichzeitigem Dehnen.
  • Gruppenvergleiche: Die Behandlungsgruppen und die negative Kontrolle (Vehikel + das auslösende Mittel) werden unter Verwendung einer einfachen Varianzanalyse verglichen. Paarweise Vergleiche zwischen der negativen Kontrolle und der Behandlungsgruppe werden unter Verwendung von Fishers LSD-Test mit der Bonferronis Korrektur, wenn die Gesamtdifferenz nicht signifikant ist, vorgenommen. Die abgestuften Daten werden in die Analyse eingebracht. Die positive Kontrollgruppe wird mit der negativen Kontrollgruppe unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests zur Test-Verifikation verglichen.
  • Bewertung der ID50
  • Die %-Hemmung wird für jedes Tier in der Form von 100·(1 – (Anzahl der Krümmungen durchschnittliche Krümmungen für die Vehikelgruppe)) berechnet. Die ID50 wird unter Verwendung des folgenden sigmoidalen Modells berechnet: %-Hemmung = 100/(1 +( ID50/Dosis)N), wobei ID50 die Dosis für die Verbindung ist, bei der die Hälfte der maximalen Reaktion (50%) in der Dosisreaktionskurve erreicht wird, N ist der Krümmungsparameter. Die maximale Reaktion beträgt in dem Modell vermutlich 100%.

Claims (35)

  1. Verbindung, umfassend die allgemeine Formel
    Figure 00720001
    wobei G1 ausgewählt ist aus den Resten a, b1 und b2;
    Figure 00720002
    A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Thienyl, die alle gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert sind; R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; G2 ausgewählt ist aus den Resten der Formeln c, d, e und f;
    Figure 00720003
    R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -NR'R'', -OR', -NR'SO2R'', -SO2R', -SO2NR'R'', -COR', Cyano, Nitro, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy, und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy; und wobei R' und R'' wie vorstehend definiert sind; oder R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy; und n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3, ist; wobei Aryl ein einwertiger carbocyclischer Rest ist, der aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, wobei mindestens ein Ring naturgemäß aromatisch ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist; und Heteroaryl ein einwertiger aromatischer cyclischer Rest ist, der ein oder mehrere Ringe mit 4 bis 8 Atomen pro Ring einschließlich eines oder mehrerer Heteroatome in dem Ring aufweist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei G1 aus den Resten a und b1 ausgewählt ist:
    Figure 00730001
    A aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl ausgewählt ist, die alle gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert sind; R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind; G2 ausgewählt ist aus den Resten der Formeln c1, d1, e1 und f1;
    Figure 00740001
    R1 und R2 unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -NR'R'', -OR', -NR'SO2R'', -SO2R', -COR', Cyano, Nitro, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy, und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy; und wobei R' und R'' wie vorstehend definiert sind; oder R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei G1 der Rest der Formel a ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei G2 aus den Resten der Formeln c und d ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei A Phenyl ist, das gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R' ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R', -COR' und -NR'R', und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-isopropoxy-benzoesäure; 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-6-methylbenzoesäure; 5-Methansulfonyl-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure; 5-Brom-2-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure; 2-Chlor-6-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]benzoesäure; 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-methansulfonylaminobenzoesäure; und [2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)phenyl]essigsäure.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 4-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure; 4'-Fluor-4-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)biphenyl-3-carbonsäure; 4'-Fluor-4-[5-(4-fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure; und 4-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]biphenyl-3-carbonsäure.
  10. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Pyridinyl ist, welches gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-5-pyridin-3-yl-benzoesäure ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Thienyl ist, welches gegebenenfalls mit Halogen, C1-C6-Alkyl, Cyano, Nitro oder Alkoxy substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-5-thiophen-3-yl-benzoesäure ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 und R2, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, substituiert ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 2-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)naphthalin-1-carbonsäure; und 2-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]naphthalin-1-carbonsäure.
  16. Verbindung nach Anspruch 4, wobei A Pyridinyl ist, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist; und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  17. Verbindung nach Anspruch 4, wobei A Pyrimidinyl ist, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist, und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR' und -NR'R'', und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung 2-Chlor-6-(5-pyrimidin-5-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)benzoesäure ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 3, wobei G2 ein Rest der Formel e ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei A Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR'; und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus [3-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester; und [2-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl]carbaminsäure-5-phenylbenzofuran-2-ylmethylester.
  23. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei G1 ein Rest der Formel b1 ist.
  24. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei G1 ein Rest der Formel b2 ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei G2 der Rest der Formel c ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei A Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2R', -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert ist; und wobei R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, wobei R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -OR', -SO2R', -NR'SO2R'', -COR' und -NR'R'', und R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung 2-[2-(Biphenyl-4-yloxy)ethoxycarbonylamino]-6-chlorbenzoesäure ist.
  29. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  30. Arzneimittel nach Anspruch 29 zur Verabreichung an einen Patienten mit einer Erkrankung, die durch Behandlung mit einem IP-Antagonisten gelindert wird.
  31. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Erkrankungen.
  32. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Patienten mit einer Störung des Harntraktes, Schmerz, Entzündung, Atemwegserkrankungen, wie z.B. Allergien und Asthma, Ödembildung oder hypotonen Gefäßerkrankungen.
  33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei G2 ein Rest der Formeln c oder d ist, wobei das Verfahren umfasst Verestern der Verbindungen der allgemeinen Formeln 2 oder 3:
    Figure 00780001
    wobei n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, Acylieren mit Phosgen, gefolgt von Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
    Figure 00780002
    wobei G1 wie in Anspruch 1 definiert ist, und Hydrolyse, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib bereitzustellen,
    Figure 00780003
    wobei n, G1, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei G2 ein Rest der Formeln e oder f ist, wobei das Verfahren umfasst Acylieren mit Phosgen einer Verbindung der allgemeinen Formeln cm oder co,
    Figure 00790001
    wobei n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, gefolgt von Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
    Figure 00790002
    wobei G1 wie in Anspruch 1 definiert ist, und Behandeln mit Azid, um eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ic oder Id bereitzustellen,
    Figure 00790003
    wobei n, G1, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  35. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 28, erhältlich durch ein Verfahren nach Anspruch 33 oder 34.
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