DE60208159T2

DE60208159T2 - Antagonisten von mcp-1 tätigkeit und deren verwendungsmethoden

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Publication number: DE60208159T2
Application number: DE60208159T
Authority: DE
Inventors: Edgardo Laborde; Louise Robinson; Fanying Meng; T. Brian PETERSON; O. Hugo VILLAR; E. Steven ANUSKIEWICZ; Yoshiro Ishiwata; Shoji Yokochi; Yukiharu Matsumoto; Takuji Kakigami; Hideaki Inagaki; Takahito Jomori; Kouji Matsushima
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd; Telik Inc
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd; Telik Inc
Priority date: 2001-03-01
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2022-03-01
Also published as: CA2439849A1; BR0207750A; EP1363897A2; TWI245761B; EP1363897B1; CN1259315C; JP4291576B2; JP2004527503A; WO2002070509A2; DE60208159D1; WO2002070509A3; KR20040018336A; US20030105085A1; MXPA03007861A; AR035759A1; US6809113B2; HK1060728A1; US20050054668A1; ATE313537T1; CN1494539A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verwendungen der Verbindungen und Zusammensetzungen, Verfahren zur Behandlung, welche die Verbindungen und Zusammensetzungen verwenden, und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Spezieller betrifft diese Erfindung neue Verbindungen, die Antagonisten der MCP-1-Funktion sind und bei der Verhütung oder Behandlung von chronischen oder akuten entzündlichen oder Autoimmun-Krankheiten nützlich sind, insbesondere jenen, die mit einer anormalen Lymphozyten- oder Monozyten-Akkumulation verbunden sind, wie Arthritis, Asthma, Atherosklerose, diabetische Nephropathie, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Nephritis, Pankreatitis, Lungenfibrose, Psoriasis, Restenose und Implantatabstoßung. Spezieller betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Verhütung oder Behandlung derartiger Krankheiten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Chemokine: Struktur und Funktion
Die Wanderung von Leukozyten aus Blutgefäßen in erkrankte Gewebe ist ein wichtiger Prozess bei der Initiierung von normalen Entzündungsreaktionen auf gewisse Stimuli oder Verletzungen des Immunsystems. Jedoch ist dieser Prozess auch am Beginn und Fortschreiten lebensbedrohender entzündlicher und Autoimmun-Krankheiten beteiligt; das Blockieren der Leukozyten-Rekrutierung bei diesen Krankheitszuständen kann deshalb eine wirksame therapeutische Strategie sein.
Der Mechanismus, durch den Leukozyten den Blutstrom verlassen und an Entzündungsorten akkumulieren, beinhaltet drei verschiedene Schritte: (1) Rollbewegung, (2) Stillstand und feste Anhaftung und (3) transendotheliale Migration [Springer, Nature 346: 425–433 (1990); Lawrence und Springer, Cell 65: 859–873 (1991); Butcher, Cell 67: 1033–1036 (1991)]. Der zweite Schritt wird auf molekularer Ebene durch chemotaktische Rezeptoren auf der Oberfläche von Leukozyten vermittelt, welche chemotaktische Cytokine binden, die von proinflammatorischen Zellen an der Stelle der Beschädigung oder Infektion sekretiert werden. Die Rezeptorbindung aktiviert Leukozyten, erhöht deren Anhaftungsvermögen am Endothel und fördert ihre Transmigration in das betroffene Gewebe, wo sie inflammatorische und chemotaktische Cytokine und abbauende Proteasen sekretieren können, welche auf die Subendothel-Matrix einwirken, was die Wanderung von zusätzlichen Leukozyten an den Ort der Verletzung erleichtert.
Die chemotaktischen Cytokine, kollektiv als "Chemokine" bekannt, sind eine große Familie von Proteinen mit niedrigem Molekulargewicht (8 bis 10 kD), welchen die Fähigkeit gemeinsam ist, eine gerichtete Zellwanderung zu stimulieren ("Chemotaxis") [Schall, Cytokine 3: 165–183 (1991); Murphy, Rev. Immun. 12: 593–633 (1994)].
Chemokine sind durch die Anwesenheit von vier konservierten Cystein-Resten charakterisiert und werden in zwei Hauptunterfamilien eingruppiert, basierend darauf, ob die zwei Amino-terminalen Cysteine durch eine Aminosäure getrennt sind (CXC-Unterfamilie, auch als α-Chemokine bekannt) oder unmittelbar benachbart sind (CC-Unterfamilie, auch als β-Chemokine bekannt) [Baggiolini et al., Adv. Immunol. 55: 97–179 (1994); Baggiolini et al., Annu. Rev. Immunol. 15: 675–705 (1997); Deng et al., Nature 381: 661–666 (1996); Luster, New Engl. J. Med. 338: 436–445 (1998); Saunders und Tarby, Drug Discovery Today 4: 80–92 (1999)].
Die Chemokine der CXC-Unterfamilie, die durch IL-8 repräsentiert wird, werden von einem breiten Bereich von Zellen produziert und wirken hauptsächlich auf Neutrophile als Mediatoren von akuter Entzündung ein. Die CC-Chemokine, welche MCP-1, RANTES, MIP-1α und MIP-1β einschließen, werden ebenfalls von einer Vielfalt von Zellen produziert, aber diese Moleküle wirken hauptsächlich auf Monozyten und Lymphozyten bei chronischer Entzündung ein.
Wie viele Cytokine und Wachstumsfaktoren verwenden Chemokine Wechselwirkungen sowohl hoher als auch niedriger Affinität, um eine volle biologische Aktivität hervorzurufen. Studien, die mit markierten Liganden durchgeführt worden sind, haben Chemokin-Bindungsstellen ("Rezeptoren") auf der Oberfläche von Neutrophilen, Monozyten, T-Zellen und Eosinophilen mit Affinitäten im 500 pM- bis 10 nM-Bereich identifiziert [Kelvin et al., J. Leukoc. Biol. 54: 604–612 (1993); Murphy, Annu. Rev. Immunol. 12: 593–633 (1994); Raport et al., J. Leukoc. Biol. 59: 18–23 (1996); Premack und Schall, Nature Med 2: 1174–1178 (1996)]. Die Klonierung dieser Rezeptoren hat enthüllt, dass die Zelloberflächen-Chemokin-Rezeptoren hoher Affinität zu der 7-Transmembran("Serpentinen")-G-Protein-gekoppelten Rezeptor(GPCR)-Superfamilie gehören.
Chemokin-Rezeptoren werden auf verschiedenen Zelltypen exprimiert, einschließlich Nicht-Leukozyten-Zellen. Einige Rezeptoren sind auf gewisse Zellen beschränkt (z.B. ist der CXCR1-Rezeptor hauptsächlich auf Neutrophile beschränkt), wohingegen andere umfangreicher exprimiert werden (z.B. wird der CCR2-Rezeptor auf Monozyten, T-Zellen, natürlichen Killerzellen, dendritischen Zellen und Basophilen exprimiert).
In Hinblick auf die Tatsache, dass bis heute mindestens zweimal so viele Chemokine mitgeteilt worden sind, als es Rezeptoren gibt, gibt es ein hohes Maß an Redundanz bei den Liganden und sind die meisten Chemokin-Rezeptoren wenig überraschend ziemlich freigiebig im Hinblick auf ihre Bindungspartner. Zum Beispiel binden sowohl MIP-1α als auch RANTES an den CCR1- und CCR5-Rezeptor, während IL-8 an den CXCR1- und CXCR2-Rezeptor bindet. Obwohl die meisten Chemokin-Rezeptoren mehr als ein Chemokin binden, binden CC-Rezeptoren nur CC-Chemokine und binden CXC-Rezeptoren nur CXC-Chemokine. Diese Ligand-Rezeptor-Beschränkung kann mit den Strukturunterschieden zwischen CC- und CXC-Chemokinen in Beziehung stehen, welche ähnliche Primär-. Sekundär- und Tertiärstrukturen, aber verschiedene Quartärstrukturen aufweisen [Lodi et al., Science 263: 1762–1767 (1994)].
Die Bindung von Chemokinen an ihre Serpentin-Rezeptoren wird in eine Vielfalt von biochemischen und physiologischen Änderungen transduziert, einschließlich der Hemmung der cAMP-Synthese, der Stimulierung des zytosolischen Calcium-Einflusses, der Hinaufregulierung oder Aktivierung von Adhäsionsproteinen, der Rezeptor-Desensibilisierung und -Internalisierung und Zytosklelett-Umlagerungen, die zu Chemotaxis führen [Vaddi et al., J. Immunol 153: 4721–4732 (1994); Szabo et al., Eur. J. Immunol. 27: 1061–1068 (1997); Campbell et al., Science 279: 381–384 (1998); Aragay et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 2985–2990 (1998); Franci et al., J. Immunol. 157: 5606–5612 (1996); Aramori et al., EMBO J. 16: 4606–4616 (1997); Haribabu et al., J. Biol. Chem. 272: 28726–28731 (1997); Newton et al., Methods Enzymol. 287: 174–186 (1997)]. Im Fall von Makrophagen und Neutrophilen löst die Chemokin-Bindung auch eine zelluläre Aktivierung aus, was eine lysosomale Enzym-Freisetzung und Erzeugung von toxischen Produkten aus dem plötzlichen starken O₂-Verbrauch ("respiratory burst") zur Folge hat [Newton et al., Methods Enzymol. 287: 174–186 (1997); Zachariae et al., J. Exp. Med. 171: 2177–2182 (1990); Vaddi et al., J. Leukocyte Biol. 55: 756–762 (1994)]. Die molekularen Einzelheiten der Chemokin-Rezeptor-Wechselwirkungen, die für die Induktion der Signal-Transduktion verantwortlich sind, sowie die speziellen Signalwege, welche die Bindung mit den oben erwähnten physiologischen Änderungen verknüpfen, werden immer noch aufgeklärt. Trotz der Komplexität dieser Ereignisse wurde gezeigt, dass im Fall der MCP-1/CCR2-Wechselwirkung spezifische molekulare Merkmale von MCP-1 verschiedene Konformationen in CCR2 induzieren können, die an getrennte Post-Rezeptor-Signalwege gekoppelt sind [Jarnagin et al., Biochemistry 38: 16167–16177 (1999)]. So sollte es möglich sein, Liganden zu identifizieren, welche die Chemotaxis inhibieren, ohne andere Signalereignisse zu beeinflussen.
Zusätzlich zu ihren Hochaffinitäts-7-Transmembran-GPCRs binden Chemokine beider Unterfamilien an verschiedene extrazelluläre Matrix-Proteine, wie die Glycosaminoglycane(GAGs)Heparin, Chondroitinsulfat, Heparansulfat und Dermatansulfat, mit Affinitäten im mittleren nanomolaren bis millimolaren Bereich. Man nimmt an, dass diese Chemokin-GAG-Wechselwirkungen mit geringer Affinität nicht nur für die Konformationsaktivierung der Liganden und die Präsentation an ihre Hochaffinitäts-Serpentinen-Rezeptoren, sondern auch für die Induktion von stabilen Chemokin-Gradienten kritisch ist, welche so wirken können, dass sie eine Haptotaxis stimulieren (d.h. die Wanderung von spezifischen Zell-Untertypen als Antwort auf einen Liganden-Gradienten, der auf der Oberfläche von Endothelzellen fixiert oder innerhalb der extrazellulären Matrix eingebettet ist) [Witt und Lander, Curr. Biol. 4: 394–400 (1994); Rot, Eur. J. Immunol. 23: 303–306 (1993); Webb et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 7158–7162 (1993); Tanaka et al., Nature 361: 79–82 (1993); Gilat et al., J. Immunol. 153: 4899–4906 (1994)]. Ähnliche Ligand-GAG-Wechselwirkungen sind für eine Vielfalt von Cytokinen und Wachstumsfaktoren beschrieben worden, einschließlich der verschiedenen Mitglieder der FGF-Familie, des Hepatozyten-Wachstumsfaktors, IL-3 und IL-7, GM-CSF und VEGF [Roberts et al., Nature 332: 376–378 (1988); Gilat et al., Immunol. Today 17: 16–20 (1996); Clarke et al., Cytokine 7: 325–330 (1995); Miao et al., J. Biol. Chem. 271: 4879–4886 (1996); Vlodavsky et al., Cancer Metastasis Rev. 15: 177–186 (1996)].
MCP-1 und Krankheiten
Chemokine sind als wichtige Mediatoren von allergischen, entzündlichen und Autoimmun-Störungen und -Krankheiten, wie Asthma, Artherosklerose, Glomerulonephritis, Pankreatitis, Restenose, rheurnatoide Arthritis, diabetische Nephrophathie, Lungenfibrose und Transplantatabstoßung, vorgeschlagen worden. Demgemäß wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verwendung von Antagonisten der Chemokin-Funktion dazu beitragen kann, das Fortschreiten dieser Störungen und Krankheiten umzukehren oder anzuhalten.
Speziell ist die erhöhte Expression von MCP-1 bei einer Anzahl von chronischen entzündlichen Krankheiten beobachtet worden [Proost et al., Int. J. Clin. Lab. Res. 26: 211–223 (1996); Taub, D. D. Cytokine Growth Factor Rev. 7: 355–376 (1996)], einschließlich rheumatoider Arthritis [Robinson et al., Clin. Exp. Immunol. 101: 398–407 (1995); Hosaka et al., a.a.O. 97: 451–457 (1994); Koch et al., J. Clin. Invest. 90: 772–779 (1992); Villiger et al., J. Immunol. 149: 722–727 (1992)], Asthma [Hsieh et al., J. Allergy Clin. Immunol. 98: 580–587 (1996); Alam et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153: 1398–1404 (1996); Kurashima et al., J. Leukocyte Biol. 59: 313–316 (1996); Sugiyama et al., Eur. Respir: J. 8: 1084–1090 (1995)] und Atherosklerose [Yla-Herttuala et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5252–5256 (1991); Nelken et al., J. Clin. Invest. 88: 1121–1127 (1991)].
MCP-1 scheint eine signifikante Rolle während der frühen Stadien von allergischen Reaktionen zu spielen, und zwar wegen seiner Fähigkeit, die Mastzellen-Aktivierung und LTC4-Freisetzung in den Luftweg zu induzieren, was direkt AHR (Luftweg-Hyperresponsivität) induziert [Campbell et al., J. Immunol. 163: 2160–2167 (1999)].
MCP-1 wurde in den Lungen von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose gefunden, und man nimmt an, dass es für den Einfluss von mononukleären Phagozyten und die Produktion von Wachstumsfaktoren verantwortlich ist, welche mesenchymale Zellen und eine anschießende Fibrose stimulieren [Antoniades et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5371–5375 (1992)]. Zusätzlich ist MCP-1 auch an der Akkumulation von Monozyten in Pleuraergüssen beteiligt, die sowohl mit einer Mycobakterium tuberculosis-Infektion als auch mit Malignität verbunden ist [Strieter et al., J. Lab. Clin. Med. 123: 183–197 (1994)].
Es wurde auch gezeigt, dass MCP-1 durch synoviale Fibroblasten aus Patienten mit rheumatoider Arthritis konstitutiv exprimiert wird, und seine Konzentrationen sind in Gelenken mit rheumatoider Arthritis höher als in normalen Gelenken oder jenen anderer arthritischer Krankheiten [Koch et al., J. Clin. Invest. 90: 772–779 (1992)]. Diese erhöhten Konzentrationen an MCP-1 sind wahrscheinlich für die Monozyten-Infiltration in das Synovialgewebe verantwortlich. Erhöhte Konzentrationen an synovialem MIP-1α und RANTES sind ebenfalls bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nachgewiesen worden [Kundel et al., J. Leukocyte Biol. 59: 6–12 (1996)].
MCP-1 spielt auch bei der Initiierung und Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen eine kritische Rolle. MCP-1 ist für die Rekrutierung von Monozyten in atherosklerotische Bereiche verantwortlich, wie durch die Immunhistochemie von Makrophagen-reicher Arterienwand [Yla-Herttuala et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5252–5256 (1991); Nelken et al., J. Clin. Invest. 88: 1121–1127 (1991)] und Anti-MCP-1-Antikörper-Nachweis gezeigt [Takeya et al., Human Pathol. 24: 534–539 (1993)]. LDL-Rezeptor/MCP-1-defiziente und apoB-transgene/MCP-1-defiziente Mäuse zeigen signifikant weniger Lipid-Ablagerung und Magrophagen-Akkumulation in ihren ganzen Aortas im Vergleich zu Wildtyp-MCP-1-Stämmen [Alcami et al., J. Immunol. 160: 624–633 (1998); Gosling et al., J. Clin. Invest. 103: 773–778 (1999); Gu et al., Mol. Cell. 2: 275–281 (1998); Boring et al., Nature 394: 894–897 (1998).
Andere entzündliche Krankheiten, die durch Erhöhung von MCP-1 an spezifischen Stellen gekennzeichnet sind, umfassen Multiple Sklerose (MS), Glomerulonephritis und Schlaganfall.
Diese Befunde legen nahe, dass die Entdeckung von Verbindungen, welche die MCP-1-Aktivität blockieren, bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten von Nutzen wäre.
Antagonisten der Chemokin-Funktion
Die meisten Chemokin-Antagonisten, die bis heute mitgeteilt worden sind, sind entweder neutralisierende Antikörper gegen spezifische Chemokine oder Rezeptor-Ligand-Antagonisten, das heißt Mittel, die mit spezifischen Chemokinen bezüglich der Bindung an deren erkennende Serpentinen-Rezeptoren konkurrieren, aber anders als die Chemokine selbst diese Rezeptoren nicht im Hinblick auf das Hervorrufen einer funktionellen Antwort aktivieren [Howard et al., Trend Biotechnol. 14: 46–51 (1996)].
Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von spezifischen Anti-Chemokin-Antikörpern eine Entzündung in einer Anzahl von Tiermodellen verringert (z.B. Anti-MIP-1α in Bleomycin-induzierter Lungenfibrose [Smith et al., Leukocyte Biol. 57: 782–787 (1994)]; Anti-IL-8 bei Reperfusionsverletzung [Sekido et al., Nature 365: 654–657 (1995)] und Anti-MCP-1 in einem Rattenmodell der Glomerulonephritis [Wada et al., FASEB J. 10: 1418–1425 (1996)]). Im MRL-Ipr-Maus-Arthritismodell reduziert die Verabreichung eines MCP-1-Antagonisten signifikant den histopathologischen Gesamtbefund nach dem frühen Beginn der Krankheit [Gong et al., J. Exp. Med. 186: 131–137 (1997)].
Ein Hauptproblem, das mit der Verwendung von Antikörpern verbunden ist, um die Chemokin-Funktion zu antagonisieren, ist, dass sie vor der Verwendung bei chronischen menschlichen Krankheiten humanisiert werden müssen. Weiter erzwingt die Fähigkeit von mehreren Chemokinen, an einen einzigen Rezeptor zu binden und diesen zu aktivieren, die Entwicklung einer Mehrfach-Antikörper-Strategie oder die Verwendung von kreuzreaktiven Antikörpern, um pathologische Zustände vollständig zu blockieren oder zu verhüten.
In der wissenschaftlichen und Patent-Literatur sind mehrere Antagonisten der Chemokin-Rezeptorfunktion in Form von kleinen Molekülen mitgeteilt worden [White, J. Biol. Chem. 273: 10095–10098 (1998); Hesselgesser, J. Biol. Chem. 273: 15687–15692 (1998); Bright et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 771–774 (1998); Lapierre, 26th Natl. Med. Chem. Symposium, 14.–18. Juni, Richmond (VA), USA (1998); Forbes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 1803–18064 (2000); Kato et al., Patentanmeldung WO 97/24325; Shiota et al., Patentanmeldung WO 97/44329; Naya et al., Patentanmeldung WO 98/04554; Takeda Industries, JP-Patent 0955572 (1998); Schwender et al., Patentanmeldung WO 98/02151; Hagmann et al., Patentanmeldung WO 98/27815; Connor et al., Patentanmeldung WO 98/06703; Wellington et al., US-Patent 6,288,103 B1 (2001)].
Die Spezifität der Chemokin-Rezeptor-Antagonisten legt jedoch nahe, dass entzündliche Störungen, die durch mehrfache oder redundante Chemokin-Expressionsprofile gekennzeichnet sind, gegenüber einer Behandlung durch diese Mittel relativ refraktärer sind.
Ein anderer Ansatz, um die Chemokin-Funktion ins Visier zu nehmen, würde die Verwendung von Verbindungen beinhalten, welche die Chemokin-GAG-Wechselwirkung zerstören. Eine Klasse derartiger Mittel mit potentieller therapeutischer Anwendung würde aus kleinen organischen Molekülen bestehen, die an die Chemokin-GAG-Bindungsdomäne niedriger Affinität binden.
Verbindungen dieser Klasse könnten unter Umständen nicht die Bindung des Chemokins an seinen Hochaffinitäts-Rezeptor als solche inhibieren, würden aber die Chemokin-Lokalisation innerhalb der extrazellulären Matrix zerstören und eine wirksame Blockierung für die gerichtete Leukozyten-Taxis innerhalb von Geweben bereitstellen. Ein Vorteil dieser Strategie ist die Tatsache, dass die meisten CC- und CXC-Chemokine ähnliche C-terminale Protein-Faltungsdomänen besitzen, welche die GAG-Bindungsstelle definieren, und daher wären derartige Verbindungen für die Behandlung von entzündlichen Störungen, die durch mehrere, funktionell redundante Chemokine induziert werden, nützlicher [McFadden und Kelvin, Biochem. Pharmacol. 54: 1271–1280 (1997)].
Die Verwendung von Arzneistoffen in Form kleiner Moleküle, die an Cytokin-Liganden binden und die Wechselwirkungen mit extrazellulären GAGs zerstören, ist bei der FGF-abhängigen Angiogenese mitgeteilt worden [Folkman und Shing, Adv. Exp. Med. Biol. 313: 355–364 (1992)]. Zum Beispiel hemmen die Heparinoide Suramin und Pentosanpolysulfat beide die Angiogenese unter Bedingungen, bei denen Heparin entweder unwirksam oder sogar stimulierend ist [Wellstein und Czubayko, Breast Cancer Res. Treat. 38: 109–119 (1996)]. Im Fall von Suramin ist gezeigt worden, dass die antiangiogenetische Fähigkeit des Arzneistoffs gegen VEGF gerichtet ist [Waltenberger et al., J. Mol. Cell Cardiol. 28: 1523–1529 (1996)], das wie FGF Heparin-bindende Domänen ähnlich jenen der Chemokine besitzt. Es ist auch in vitro gezeigt worden, dass Heparin oder Heparinsulfat direkt mit GAG-Wechselwirkungen konkurriert, die für die T-Zell-Adhäsion kritisch sind, welche durch MIP-1β vermittelt wird [Tanaka et al., Nature 361: 79–82 (1993)].
Anderer Stand der Technik
Die EP-A-4187 offenbart Heterocyclylcarbonyl-Derivate von Harnstoff und deren Verwendung als Mittel zur Auflösung von Gallensteinen.
Die EP-A-234098 offenbart N-[Piperidylaminocarbonyl]chinolincarboxamid-Derivate mit psychotroper Aktivität.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die MCP-1-induzierte Chemotaxis von humanen Monozyten-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo inhibieren. Diese neuen MCP-1-Antagonisten sind für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, insbesondere jenen, die mit einer Lymphozyten- und/oder Monozyten-Akkumulation verbunden sind, wie Atherosklerose, diabetische Nephropathie, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Nephritis, Pankreatitis, Lungenfibrose, Psoriasis, Restenose, rheumatoide Arthritis und andere chronische oder akute Autoimmun-Störungen, nützlich. Zusätzlich können diese Verbindungen bei der Behandlung von allergischen Hyperempfindlichkeitsstörungen, wie Asthma und allergischer Rhinitis, die durch Basophilen-Aktivierung und Eosinophilen-Rekrutierung gekennzeichnet sind, verwendet werden.
Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt Verbindungen der Formel Ia, Formel IIa oder Formel IIIa
worin:
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
n in der Formel Ia eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und in der Formel IIa und Formel IIIa eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
X und Y in der Formel Ia und Formel IIa unabhängig O, S, CH-R⁸ oder N-R⁷ sind und in der Formel IIIa unabhängig N und C-R⁸ sind;
Z für N oder C-R⁸ steht;
mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X, Y und Z ein Nicht-Kohlenstoff-Ringatom ist;
jedes R¹ unabhängig gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyclalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹(Carboxy(niederalkyl)), -C(=O)R⁹ -C(=O)OR⁹ -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹ -SO₂R⁹, -OSO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, oder in der Formel I n = 2 und die beiden R¹ zusammen =O darstellen,
R², R³ und R⁸ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -OSO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ sind, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist,
jedes R⁷ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂OR⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist,
R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_2-4- sind,
R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, und
jedes R¹⁴ unabhängig aus gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Hydroxy, Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)R¹⁷, -C(=O)OR¹⁷, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸ ausgewählt ist, worin R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben, bereit.
Bevorzugte Verbindungen der ersten Ausführungsform sind:

1. Verbindungen der Formel Ia, in der X und Y für O stehen, Z für C-H steht und n = 0.
2. Verbindungen der Formel Ia, in der X und Y für O stehen, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
3. Verbindungen der Formel Ia, in der X für O steht, Y für N-R⁷ steht, worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
4. Verbindungen der Formel Ia, in der X für N-R⁷ steht, worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Y für O steht, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
5. Verbindungen der Formel Ia, in der X und Y jeweils N-R⁷ sind, worin R⁷ Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl) ist, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
6. Verbindungen der Formel IIIa, in der X und Y für N stehen, Z für C-H steht und n = 0.
7. Verbindungen der Formel IIIa, in der X und Y für N stehen, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
8. Verbindungen der ersten Ausführungsform, worin R² und R³ unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen ausgewählt sind.
9. Verbindungen der ersten Ausführungsform, worin R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff oder Niederalkyl ausgewählt sind.
10. Verbindungen der ersten Ausführungsform, worin R¹³ unabhängig aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Halogen, -CF₃, -CN, -OR¹⁵ oder -CO₂R¹⁵ ausgewählt ist, worin R¹⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
11. Verbindungen der ersten Ausführungsform, worin jedes R¹⁴ unabhängig aus Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -CO₂R¹⁷ oder -OCH₂CO₂R¹⁷ ausgewählt ist, worin R¹⁷ Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung dieser Erfindung umfassen.
Eine dritte Ausführungsform dieser Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von chronischen oder akuten entzündlichen oder Autoimmun-Krankheiten, wie Asthma, Artherosklerose, diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Pankreatitis, Lungenfibrose, Psoriasis, Restenose, rheumatoide Arthritis oder Transplantatabstoßung, bereit.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und können deshalb als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen von Stereoisomeren vorliegen. Zusätzlich können einige der Verbindungen der Formel Ia, Formel IIa und Formel IIIa weiter pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester bilden. Die Verbindungen dieser Erfindung können weiter in tautomeren Formen vorliegen und können deshalb als einzelne tautomere Formen oder als Mischungen von tautomeren Formen erzeugt werden. Falls nicht anders angegeben, soll die Beschreibung oder Benennung einer Verbindung oder von Gruppen von Verbindungen sowohl die einzelnen Isomere oder Mischungen (racemische oder andere) von Stereoisomeren als auch deren tautomere Formen einschließen. Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und Auftrennung von Stereoisomeren sind einem Fachmann wohlbekannt [siehe die Diskussion in Kapitel 4 von March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl. John Wiley and Sons, New York, NY, 1992)]. Alle diese Stereoisomere und pharmazeutischen Formen sollen im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen und allgemeine Parameter
Die folgenden Definitionen gelten für die Beschreibung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
"Alkyl" ist ein linearer oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Dodecyl usw.
"Niederalkyl" wie in "Niederalkyl", "Niederalkoxy", "Cycloalkyl(niederalkyl)", "Aryl(niederalkyl)" oder "Heteroaryl(niederalkyl)" bedeutet einen C_1-10-Alkylrest. Bevorzugte Niederalkylreste sind jene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Alkenyl" ist ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Beispiele für Alkenylreste sind: Vinyl, 1-Propenyl, Isobutenyl usw.
"Alkinyl" ist ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylreste sind: Propargyl, 1-Butinyl usw. "Cycloalkyl" ist ein einwertiger cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
"Substituiertes Cycloalkyl" ist ein einwertiger cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -NRSO₂R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' oder -PO₃HR, worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind und 3 bis 12 Ringatomen aufweisen, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische Ringe (z.B. Piperidyl, 4-Morpholyl, 4-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Perhydropyrrolizinyl, 1,4-Diazaperhydroepinyl usw.) ein.
"Cycloalkyl(niederalkyl)" ist ein Niederalkylrest, der mit einem Cycloalkyl substituiert ist, wie vorstehend definiert. Beispiele für Cycloalkyl(niederalkyl)-Reste sind Cyclopropylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl usw.
"Heterocycloalkyl" ist ein einwertiger cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffringatomen, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische Ringe (z.B. Piperidyl, 4-Morpholyl, 4-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Perhydropyrrolizinyl, 1,4-Diazaperhydroepinyl usw.) ein.
"Substituiertes Heterocycloalkyl" ist ein einwertiger cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -NRSO₂R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' oder -PO₃HR, worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind, und 3 bis 12 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische Ringe (z.B. Piperidyl, 4-Morpholyl, 4-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Perhydropyrrolizinyl, 1,4-Diazaperhydroepinyl usw.) ein.
"Substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl)" ist ein Niederalkylrest, der mit einem einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welcher mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -NRSO₂R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' oder -PO₃HR, worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind, und 3 bis 12 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische Ringe (z.B. Piperidyl, 4-Morpholyl, 4-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Perhydropyrrolizinyl, 1,4-Diazaperhydroepinyl usw.) ein.
"Substituiertes Alkyl" oder "substituiertes Niederalkyl" ist ein Alkyl- bzw. Niederalkylrest, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -NRSO₂R', -C(=O)NRR' oder -NRC(=O)R', -PO₃HR, worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind.
"Halogen(niederalkyl)" ist ein Rest, der von einem Niederalkyl abgeleitet ist, welches mindestens einen Halogen-Substituenten enthält. Nicht beschränkende Beispiele für Halogenniederalkylreste umfassen: -CF₃, -C₂F₅ usw.
"Aryl", wie in "Aryl", "Aryloxy" und "Aryl(niederalkyl)" ist ein Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 16 Ringkohlenstoffatomen abgeleitet ist und einen einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder zwei oder mehr kondensierte Ringe, bevorzugt 2 bis 3 kondensierte Ringe (z.B. Naphthyl) oder zwei oder mehr aromatische Ringe, bevorzugt 2 bis 3 aromatische Ringe, aufweist, die durch eine Einfachbindung verknüpft sind (z.B. Biphenyl). Bevorzugte Arylreste sind jene, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten.
"Substituiertes Aryl" ist ein Arylrest, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen(niederalkyl), Halogen, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -PO₃H₂, -NRSO₂R', -C(=O)NRR' oder NRC(=O)R', worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind. Bevorzugte substituierte Arylreste sind jene, die mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -NRR', C(=O)NRR', -SO₂OR, -SO₂NRR', -PO₃H₂, -NRSO₂R' oder -NRC(=O)R'.
"Heteroaryl", wie in "Heteroaryl" und "Heteroaryl(niederalkyl)" ist ein Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, der 5 bis 14 Ringatome enthält, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische aromatische Ringe (z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Purinyl, Isochinolyl, Pteridinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl usw.) ein.
"Substituiertes Heteroaryl" ist ein Heteroarylrest, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen(niederalkyl), Halogen, -CF₃, Nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO₂OR, -OSO₂R, -SO₂NRR', -NRSO₂R', -C(=O)NRR' oder NRC(=O)R', worin R und R' unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind. Besonders bevorzugte Substituenten an der substituierten Heteroaryl-Einheit umfassen Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Nitro, -CN, -OR, -SR und -NRR'.
"Aryl(niederalkyl)" ist ein Niederalkylrest, der mit einem Aryl, wie vorstehend definiert, substituiert ist.
"Substituiertes Aryl(niederalkyl)" ist ein Aryl(niederalkyl)-Rest mit einem bis drei Substituenten am Aryl- und/oder Alkyl-Teil des Restes.
"Heteroaryl(niederalkyl)" ist ein Niederalkylrest, der mit einem Heteroaryl, wie vorstehend definiert, substituiert ist.
"Substituiertes Heteroaryl(niederalkyl)" ist ein Heteroaryl(niederalkyl)-Rest mit einem bis drei Substituenten am Heteroaryl-Teil oder am Alkyl-Teil des Restes oder an beiden.
"Niederalkoxy" ist ein Rest-OR, in dem R ein Niederalkyl oder Cycloalkyl ist.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
"Tautomere" sind isomere Verbindungen, die sich voneinander durch ausgetauschte Positionen von σ- und π-Bindungen unterscheiden. Die Verbindungen stehen miteinander im Gleichgewicht. Sie können sich auch in der Position, an der ein Wasserstoffatom angebracht ist, voneinander unterscheiden.
"Innere Salze" oder "Zwitterionen" sind Verbindungen, in denen die positiven und negativen Gruppen, wie Amin- und Säuregruppen, innerhalb der Verbindung gleich ionisiert sind. Die Verbindungen sind ladungsgetrennte Spezies, die aus der Übertragung eines Protons von der sauren Stelle an eine basische Stelle resultieren, typisch in einer Verbindung, die eine Amin- und eine Säuregruppe enthält.
"Pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff" bedeutet einen Hilfsstoff, der bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist und allgemein sicher, nicht-toxisch und wünschenswert ist, und schließt Hilfsstoffe ein, die für die Veterinärverwendung sowie für die humane pharmazeutische Verwendung annehmbar sind. Derartige Hilfsstoffe können fest, flüssig, halbfest oder im Fall einer Aerosol-Zusammensetzung gasförmig sein.
"Pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester" bedeutet jedes Salz und jeden Ester, das bzw. der pharmazeutisch annehmbar ist und die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften aufweist. Derartige Salze umfassen Salze, die von einer anorganischen oder organischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base abgeleitet sein können, einschließlich Aminosäuren, welche nicht toxisch oder auf irgendeine Weise unerwünscht ist.
Geeignete anorganische Salze umfassen jene, die mit Alkalimetallen gebildet sind, z.B. Natrium und Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium. Geeignete organische Salze umfassen jene, die mit organischen Basen gebildet sind, wie den Aminbasen, z.B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen. Derartige Salze umfassen auch Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren (z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure) und organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure und den Alkan- und Arensulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure) gebildet sind. Pharmazeutisch annehmbare Ester umfassen Ester, welche aus Carboxy-, Sulfonyloxy- und Phosphonoxygruppen gebildet sind, die in den Verbindungen vorliegen, z.B. (C1-6)-Alkylester. Wenn zwei Säuregruppen vorliegen, kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester ein Monosäure-Monosalz oder -ester oder ein Disalz oder -ester sein; und ähnlich können, wenn zwei oder mehr Säuregruppen vorliegen, einige oder alle derartigen Gruppen als Salz vorliegen oder verestert sein.
"Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die, wenn sie einem Säuger zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung für die Krankheit zu bewirken.
"Behandeln" oder "Behandlung" einer Krankheit in einem Säuger umfasst:

(1) Verhüten, dass die Krankheit in einem Säuger auftritt, der für die Krankheit empfänglich sein kann, aber noch nicht die Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt;
(2) Hemmen der Krankheit, d.h. Anhalten ihrer Entwicklung, oder
(3) Mildern der Krankheit, d.h. Bewirken des Rückgangs der Krankheit.

"Krankheit" umfasst jeden ungesunden Zustand eines Lebewesens (was menschliche und nicht-menschliche Säuger einschließt), einschließlich insbesondere verschiedener Formen von entzündlichen Erkrankungen oder Krankheiten, wie Asthma, Atherosklerose, diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Pankreatitis, Lungenfibrose, Psoriasis, Restenose, rheumatoide Arthritis, Immunstörungen und Transplantatabstoßung.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und können deshalb als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen von Stereoisomeren erzeugt werden, abhängig davon, ob einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Falls nicht anders angegeben, soll die Beschreibung oder Benennung einer Verbindung oder von Gruppen von Verbindungen sowohl die einzelnen Isomere oder Mischungen (racemische oder andere) von Stereoisomeren einschließen. Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und Auftrennung von Stereoisomeren sind einem Fachmann wohlbekannt [siehe die Diskussion in Kapitel 4 von March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl. John Wiley and Sons, New York, NY, 1992]
Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formeln Ia, IIa oder IIIa bereit:
worin X, Y, Z, R¹ bis R⁸, R¹³, R¹⁴, m und n wie oben definiert sind,
worin R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(Carboxy)niederalkyl))- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, wobei Beispiele Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Morpholyl und Hexahydropyrimidyl einschließen.
Bevorzugt sind in der Formel Ia und Formel IIa X und Y unabhängig O oder N-R⁷.
Bevorzugt ist R¹ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-Alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind.
Bevorzugter steht n für 0.
Bevorzugt ist R² Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CN₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugter ist R² gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹(CN₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugt ist R³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹ oder -C(=O)NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugter ist R³ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹ oder -C(=O)NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugt ist jedes R⁷ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹ oder -SO₂NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind.
Bevorzugt ist R⁸ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugt sind R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl oder zusammen -(CH₂)_2-4-. Bevorzugter sind R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl.
In einer bevorzugteren Version der Erfindung steht
in den Formeln I und II Y für N-R⁷ und Z für C-R⁸,
steht R¹ für Niederalkyl,
stehen R⁴ und R⁵ für Wasserstoff,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Noch bevorzugter steht R² für -NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes (C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
In einer weiteren bevorzugteren Version der Erfindung steht
in den Formeln I und II Y für N-R⁷ und Z für C-R⁸,
sind R¹ und R⁸ Niederalkyl,
steht R² für NR⁹R¹⁰,
sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Worin R¹³ für -OR¹⁵ steht und R¹⁵ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, wobei es zum Beispiel gegebenenfalls mit -C(=O)OR¹⁹ substituiert sein kann, worin R¹⁹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Worin R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, wobei Beispiele Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, Morpholyl und Hexahydropyrimidyl einschließen.
n ist eine stereokompatible ganze Zahl von 0 bis 4. Der Ausdruck "stereokompatibel" beschränkt die Zahl der zulässigen Substituenten unter anderem durch verfügbare Valenzen gemäß den Raumerfordernissen der Substituenten.
Bevorzugt ist R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁵, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugter ist R¹³ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugt ist R¹⁴ unabhängig aus gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Hydroxy, Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)R¹⁷, -C(=O)OR¹⁷, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸ ausgewählt, worin R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl sind.
Bevorzugt ist, wenn R¹³ nicht Wasserstoff ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 2. Bevorzugter steht, wenn R¹³ nicht Wasserstoff ist, n für 1.
In einer weiteren bevorzugteren Version der Erfindung steht
in den Formeln Ia und IIa Y für N-R⁷ und Z für C-R⁸,
ist R¹ Niederalkyl,
steht R² für -NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, wie Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Morpholyl, Hexahydropyrimidyl, und ist
R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogenniederalkyl, CF₃, Halogen, Nitro -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵ C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Noch bevorzugter sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff.
Ein besonders bevorzugtes "substituiertes Aryl" ist eine Phenylgruppe, die mit einem R¹³ substituiert ist und gegebenenfalls mit bis zu vier R¹⁴ substituiert ist, worin R¹³ und R¹⁴ mit Bezug auf die Formeln Ia, IIa und IIIa definiert sind.
Wenn R¹³ für -OR¹⁵ steht und R¹⁵ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, kann es zum Beispiel gegebenenfalls mit -C(=O)OR¹⁹ substituiert sein, worin R¹⁹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Wenn R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, schließen Beispiele Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, Morpholyl und Hexahydropyrimidyl ein.
m ist eine stereokompatible ganze Zahl von 0 bis 4. Der Ausdruck "stereokompatibel" beschränkt die Zahl der zulässigen Substituenten unter anderem durch verfügbare Valenzen gemäß den Raumanforderungen der Substituenten.
Bevorzugt ist R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CN₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugter ist R¹³ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cyclo alkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Bevorzugt ist R¹⁴ unabhängig aus gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Hydroxy, Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)R¹⁷, -C(=O)OR¹⁷, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸ ausgewählt, worin R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl sind.
Vorzugsweise ist, wenn R¹³ nicht Wasserstoff ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 2. Bevorzugter steht, wenn R¹³ nicht Wasserstoff ist, m für 1.
In einer weiteren bevorzugten Version der Erfindung steht
Z für C-R⁸,
ist R¹ Niederalkyl,
steht R² für -NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, wie Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Morpholyl, Hexahydropyrimidyl, und
ist R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵SR¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Zusätzlich können gewisse Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. In derartigen Fällen fallen alle Stereoisomere ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die einzelnen isolierten Stereoisomere sowie Mischungen derartiger Stereoisomere.
Einige der Verbindungen der Formel Ia, Formel IIa und Formel IIIa können weiter pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester bilden. Alle diese Formen sind in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel Ia, Formel IIa und Formel IIIa schließen Salze ein, die gebildet werden können, wenn saure Protonen, die in der Stammverbindung vorliegen, mit anorganischen oder organischen Basen reagieren können. Typisch wird die Stammverbindung mit einem Überschuss eines Alkalireagenz, wie Hydroxid, Carbonat oder Alkoholat, das ein geeignetes Kation enthält, behandelt. Kationen wie Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und NH₄ ⁺ sind Beispiele für Kationen, die in pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Die Na⁺-Salze sind besonders nützlich. Annehmbare anorganische Basen umfassen deshalb Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. Salze können auch unter Verwendung organischer Basen, wie Cholin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procain, N-Methylglucamin und dergleichen hergestellt werden [bezüglich einer nicht ausschließlichen Liste siehe zum Beispiel Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci. 66: 1 (1977)]. Die freie Säure-Form kann durch In-Kontakt-Bringen des Basenadditionssalzes mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf die übliche Weise wiederhergestellt werden. Die freien Säure-Formen können sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in gewissen physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, unterscheiden.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Ia, Formel IIa und Formel IIIa umfassen Salze, die gebildet werden können, wenn die Stammverbindung eine basische Gruppe enthält. Säureadditionssalze der Verbindungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuss einer nicht-toxischen anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (was das Sulfat- und das Bisulfatsalz ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder einer nicht-toxischen organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Milchsäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2.]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-naphthoe)säure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen hergestellt. Die freie Basen-Form kann durch In-Kontakt-Bringen des Säureadditionssalzes mit einer Base und Isolieren der freien Base auf die herkömmliche Weise wiederhergestellt werden. Die freien Basen-Formen können sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in gewissen physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, unterscheiden.
Ebenfalls eingeschlossen in die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Salze von Aminosäuren wie Arginat und dergleichen, Gluconat und Galacturonat [siehe Berge, oben (1977)].
Einige der Verbindungen der Erfindung können innere Salze oder Zwitterionen bilden.
Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen und sollen im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in einer bzw. einem oder mehreren Festkörper- oder kristallinen Phasen oder Polymorphen vorliegen; die variablen biologischen Aktivitäten derartiger Polymorphe oder Mischungen derartiger Polymorphe sind ebenfalls im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.
Einige bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, die in Tabelle 11 aufgeführt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung dieser Erfindung umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen dieser Erfindung oder von Derivaten derselben können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägers vor der Verwendung rekonstituiert werden. Die flüssige Formulierung ist im Allgemeinen eine gepufferte, isotone wässrige Lösung. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotone Kochsalzlösung, 5% Dextrose in Wasser oder gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetat-Lösung. Derartige Formulierungen sind besonders für die parenterale Verabreichung geeignet, können aber auch für die orale Verabreichung verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, Hilfsstoffe, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Akaziengummi, Polyethylenglycol, Mannit, Natriumchlorid oder Natriumcitrat, zuzusetzen.
Alternativ können diese Verbindungen eingekapselt, tablettiert oder in einer Emulsion oder einem Sirup für die orale Verabreichung präpariert werden. Pharmazeutisch annehmbare feste oder flüssige Träger können zugesetzt werden, um die Zusammensetzung zu verbessern oder zu stabilisieren oder um die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Kaolin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Akaziengummi, Agar oder Gelatine. Die Träger können auch ein Material zur verzögerten Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldiastearat, allein oder mit einem Wachs, einschließen. Die Menge an festem Träger variiert, liegt aber bevorzugt zwischen etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit.
Die pharmazeutischen Präparate werden gemäß den herkömmlichen Techniken der Pharmazie hergestellt, die Mahlen, Mischen, Granulation und Komprimieren, falls erforderlich, für Tabletten-Formen; oder Mahlen, Mischen und Einfüllen für Hartgelatinekapsel-Formen beinhalten. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine derartige flüssige Formulierung kann direkt p.o. verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel abgefüllt werden.
Einige spezielle Beispiele für geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind in den Beispielen beschrieben.
Typisch wird eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Behälter mit einem Etikett abgepackt, das die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung einer Krankheit wie Asthma, Atherosklerose, Glomerulonephritis, Pankreatitis, Restenose, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, Lungenfibrose und Transplantatabstoßung oder einer chronischen oder akuten Immunstörung oder einer Kombination von irgendwelcher dieser Krankheitszustände anzeigt.
Verwendungsverfahren
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Formel IIa und Formel IIIa oder pharmazeutisch annehmbarerer Salze und Ester derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer chronischen oder akuten entzündlichen Krankheit, wie Asthma, Atherosklerose, diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Multipler Sklerose, Pankreatitis, Lungenfibrose, Psoriasis, Restenose, rheumatoider Arthritis oder einer chronischen oder akuten Immunstörung oder einer Transplantatabstoßung in Säugern, welche diese benötigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Chemotaxis einer humanen Monozyten-Zelllinie (THP-1-Zellen), die durch Human-MCP-1 induziert wird, in vitro. Diese Hemmwirkung ist auch in vivo beobachtet worden. In der Tat wurde gezeigt, dass die Verbindungen die Monozyten-Infiltration in einem Thioglycolat-induzierten Entzündungsmodell in Mäusen verringern.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in mehreren Tiermodellen der Entzündung den Beginn verhüten oder Symptome mildern. Die Verbindungen hemmten zum Beispiel die Rekrutierung von Monozyten in die Glomeruli in einem Anti-Thy-1-Antikörper-induzierten Nephritis-Modell; verringerten die Pfotenschwellung in einem Rattenmodell der Adjuvans-Arthritis; hemmten eine Neointima-Hyperplasie nach Ballonverletzung in einem Rattenmodell der Restenose und verringerten die Menge an Läsionen des Aortensinus in einem Atherosklerose-Modell der apoE-defizienten Maus.
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die Wanderung von Monozyten zu blockieren und eine Entzündung zu verhüten oder zu bessern, welche in den speziellen Beispielen demonstriert wird, zeigt deren Nützlichkeit bei der Behandlung und Handhabung von Krankheitszuständen, die mit einer anormalen Leukozyten-Rekrutierung verbunden sind.
Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von entzündlicher und Autoimmun-Krankheit durch eine Kombinationstherapie kann auch die Verabreichung der Verbindung der Erfindung an einen Säuger in Kombination mit üblichen entzündungshemmenden Arzneistoffen, Cytokinen oder Immunmodulatoren umfassen.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden so verwendet, um eine Leukozytenwanderung bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, zu hemmen. Das Behandlungsverfahren umfasst die orale oder parenterale Verabreichung einer wirksamen Menge der gewählten Verbindung der Erfindung, bevorzugt in einem pharmazeutischen Träger dispergiert. Dosiseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus dem Bereich von 0,01 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 100 mg/kg und bevorzugter 0,1 bis 50 mg/kg ausgewählt, aber der Bereich wird vom Fachmann abhängig vom Verabreichungsweg, Alter und Zustand des Patienten festgelegt. Diese Dosiseinheiten können ein bis zehnmal täglich bei einer akuten oder chronischen Krankheit verabreicht werden. Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem Weg verabreicht werden, der für die behandelte Person und die Natur des Zustandes der Person geeignet ist. Verabreichungswege umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intraperitonealer, intramuskulärer und subkutaner Injektion, durch transmukosale oder transdermale Zufuhr, durch topische Anwendungen, Nasenspray, Suppositorium und dergleichen, oder sie können oral verabreicht werden. Die Formulierungen können gegebenenfalls liposomale Formulierungen, Emulsionen, Formulierungen, die für eine Verabreichung des Arzneistoffs durch die Schleimhäute ausgelegt sind, oder transdermale Formulierungen sein. Geeignete Formulierungen für jede dieser Verabreichungsmethoden können zum Beispiel in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, Hsg., 20. Auflage, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, gefunden werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Herstellung, Eigenschaften und therapeutischen Anwendungen der Verbindungen dieser Erfindung zu erläutern. Diese Beispiele sollen den Bereich dieser Erfindung nicht beschränken, sondern vielmehr zeigen, wie die Verbindungen dieser Erfindung zu synthetisieren und zu verwenden sind.
Herstellung der Verbindungen der Erfindung: Allgemeine Verfahren
Die folgenden allgemeinen Verfahren können für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) erhältlich oder werden durch dem gewöhnlichen Fachmann wohlbekannte Verfahren gemäß Verfahren hergestellt, die in solchen Literaturwerken wie Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bände 1–17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1–5 und Ergänzungen, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, Bände 1–40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley and Sons, New York, NY; und Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, beschrieben sind.
In einigen Fällen können Schutzgruppen eingeführt und schließlich entfernt werden. Zum Beispiel sind geeignete Schutzgruppen für Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Zweite Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991, beschrieben. Die Aktivierung von Carbonsäuren kann unter Verwendung einer Anzahl von verschiedenen Reagenzien erzielt werden, wie in Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Techniken, einschließlich Fällung, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können unter Verwendung herkömmlicher Methoden, einschließlich physikalischer Konstanten und spektroskopischer Methoden, charakterisiert werden.
Allgemein kann eine Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa unter Verwendung eines Verfahrens:
hergestellt werden, worin X, Y, Z und R¹–R⁵ wie oben definiert sind und R⁶ für
steht, wobei das Verfahren umfasst:

(a) In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel Ib, IIb oder IIIb
worin X, Y, Z und R¹–R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R⁶-N=C=O worin R⁶ wie oben definiert ist, unter Bedingungen, die ausreichen, um Verbindungen der Formel Ia, IIa oder IIIa zu erzeugen, worin R⁴ und R⁵ beide H sind; oder
(b) In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der vorstehenden Formel Ib, IIb oder IIIb mit einem Halogenformylierungs-Reagens und einer Verbindung der Formel
worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, unter Bedingungen, die ausreichen, um eine Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa zu erzeugen, worin R⁴ für H steht; oder
(c) Ausarbeiten von Substituenten einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa auf eine an sich bekannte Weise; oder
(d) Umsetzen der freien Base einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa mit einer Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz zu ergeben; oder
(e) Umsetzen eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa mit einer Base, um die entsprechende freie Base zu bilden; oder
(f) Überführen eines Salzes einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa; oder
(g) Auftrennen einer racemischen Mischung in irgendwelchen Verhältnissen einer Verbindung der Formel Ia, IIa oder IIIa, um ein Stereoisomer derselben zu liefern.

Schritt (a) kann in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, und bei dem organischen Lösungsmittel kann es sich um Toluol handeln, und die Reaktion kann unter Rückflussbedingungen durchgeführt werden.
Schritt (b) kann in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Das Halogenformylierungs-Reagenz kann eine Verbindung der Formel A-(CO)-B sein, worin A und B unabhängig geeignete Abgangsgruppen, wie Halogene, -COCl, -COBr und dergleichen, sind. Das in Schritt (b) verwendete Halogenformylierungs-Reagenz und organische Lösungsmittel kann Oxalylchlorid bzw. THF sein, und die Reaktion kann auf über 50°C erwärmt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können synthetisiert werden, wie es in den folgenden Beispielen gezeigt ist. Diese Beispiele sind lediglich für einige Verfahren erläuternd, durch welche Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Abwandlungen dieser Beispiele können vorgenommen werden und werden einem Fachmann, der diese Offenbarung beachtet, nahegelegt.
Verfahren A:
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ausgehend von einem Carboxamid und einem Isocyanat hergestellt werden. Carboxamid- und Isocyanat-Ausgangsmaterialien können aus vielfältigen verschiedenen kommerziellen Quellen, wie zum Beispiel Aldrich Chemical Company, oben, erworben werden, oder sie können mittels in der Technik zur Herstellung dieser Verbindungen bekannter Standardverfahren, wie der in den oben zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Die Isocyanate können auch gemäß den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Typisch wird ein Arylcarboxamid mit einem Arylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel oder in Mischungen von geeigneten organischen Lösungsmitteln behandelt. Bevorzugt ist das organische Lösungsmittel Toluol. Das Carboxamid und das Isocyanat können als Lösungen oder Suspensionen vereinigt werden, abhängig von den Löslichkeiten der Verbindungen in dem gewählten Lösungsmittel. Das Carboxamid und das Isocyanat können in einem stöchiometrischen Verhältnis (1:1) zugesetzt werden, oder ein leichter Überschuss des Isocyanats kann verwendet werden, zum Beispiel zwischen einem 1,01-fachen und 2-fachen Überschuss, aber typisch etwa 1,01- bis etwa 1,2-fachen Überschuss. Typisch wird das Isocyanat zu einer Suspension des Carboxamids in Toluol gegeben, und die resultierende Mischung wird erwärmt, bis festgestellt wird, dass die Reaktion beendet ist. Die Reaktionsmischung kann bei etwa 10°C bis etwa 150°C, bevorzugt bei etwa 40°C bis etwa 120°C unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff erwärmt werden, oder die Reaktionsmischung kann bei der Rückflusstemperatur der Mischung gehalten werden. Man kann die Reaktion in etwa 10 Minuten bis 24 Stunden bis zur Vollständigkeit ablaufen lassen. Bevorzugt wird die Reaktion über etwa 6 bis 24 Stunden am Rückfluss erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist.
Nach Abkühlen der Reaktionsmischung kann das resultierende Produkt durch herkömmliche Techniken isoliert werden. Typisch wird das Produkt durch Filtration isoliert. Der ausgefallene Niederschlag kann abfiltriert, mit einem Lösungsmittel oder einer Reihe von Lösungsmitteln gewaschen und ohne weitere Reinigung isoliert werden. Vorzugsweise kann das ausgefallene Produkt mit einer Kombination von Toluol, Methanol und dann mit Ether gewaschen werden, und das Produkt kann unter Vakuum getrocknet werden. Falls gewünscht, kann das Produkt weiter unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie durch Umkristallisation, Chromatographie usw., weiter gereinigt werden.
Verfahren B:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mittels der Kondensation eines Isocyanats mit einem Amin hergestellt werden. Das Isocyanat kann aus dem entsprechenden Carboxamid hergestellt werden oder kann aus kommerziellen Quellen erhalten werden. Abhängig von der gewünschten Substitution des Amins kann das Amin gegebenenfalls mit einer Amin-Schutzgruppe substituiert sein, so dass die Schutzgruppe in einem anschließenden Schritt entfernt werden kann, falls gewünscht. Im ersten Schritt des Verfahrens wird ein Carboxamid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit einem Carbonylierungs-Reagenz unter Bildung des entsprechenden Isocyanat-Derivats behandelt. Typisch ist das aproptische Lösungsmittel Dichlormethan, Toluol, 2-Methyltetrahydrofuran oder THF und ist das Carbonylierungs-Reagenz Oxalylchlorid. Bevorzugt ist das aprotische Lösungsmittel Dichlormethan. Oxalylchlorid liegt gegenüber dem Carboxamid vorzugsweise in einem Überschuss vor, zum Beispiel zwischen 1,1 bis 3,0 Äquivalenten, typisch zu etwa 1,5 Äquivalenten. Die Reaktion wird im Allgemeinen unter einer Inertatmosphäre durchgeführt, wobei die Mischung 15 Minuten bis 24 Stunden, oder bis die Reaktion als vollständig erachtet wird, auf 50°C bis 175°C erwärmt. Typisch wird die Reaktion 2 bis 16 Stunden unter Stickstoff erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und das resultierende Isocyanat wird dann mit einem primären oder sekundären Amin kondensiert. Die Kondensation mit dem Amin kann durch Zugabe einer Lösung des Amins in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 0°C und 20°C, bevorzugt zwischen 0°C und 5°C, durchgeführt werden. Wenn die Carbonylierung und die anschließende Kondensationsreaktion in demselben Lösungsmittel durchgeführt werden, kann der Lösungsmittel-Entfernungsschritt ausgeschaltet werden. Bevorzugt wird die Reaktion 1 bis 24 Stunden, oder bis die Reaktion vollständig, ist bei 0°C bis 5°C durchgeführt. Das Lösungsmittel wird durch Konzentration unter verringertem Druck entfernt, und das Produkt wird durch herkömmliche Techniken, wie Filtration und Waschen des Rohprodukts mit einem Lösungsmittel, isoliert, gefolgt von Trocknen unter Vakuum, Umkristallisation usw..
Verfahren C:
Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann auch mittels Kondensation eines Amin- oder Anilin-Derivats mit einem Phosgen-Äquivalent, gefolgt von der Reaktion des resultierenden Isocyanats mit einem Carboxamid, durchgeführt werden. Typisch wird eine Lösung eines Anilins oder Anilin-Derivats und von Triphosgen in Tetrachlorethan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel vereinigt und 2 bis 12 Stunden, oder bis die Reaktion vollständig ist, wie durch DSC oder HPLC-Analyse der Reaktionsmischung bestimmt, unter Inertatmosphäre bei 25°C bis 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol gelöst, und die resultierende Mischung wird mit einem Carboxamid behandelt. Die Mischung wird auf etwa 50°C bis 150°C, bevorzugt etwa 75°C bis 115°C erwärmt. Bevorzugter wird die Reaktionsmischung 2 bis 24 Stunden, oder bis die Reaktion vollständig ist, am Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der ausgefallene Festkörper wird durch herkömmliche Techniken, wie Filtration, isoliert. Der abfiltrierte Festkörper wird dann mit einem geeigneten Lösungsmittel oder geeigneten Mischungen von Lösungsmitteln gewaschen. Typisch wird der Festkörper mit Toluol, Methanol und dann Ether gewaschen, und das gewaschene Produkt wird im Vakuum getrocknet, was das Produkt ergibt.
Verfahren D:
Cyclische Acylharnstoffe der vorliegende Erfindung können gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren umfasst die Alkylierung des Acylharnstoff-Stickstoffs mit einem Alkylierungsmittel, das allgemein oben als X-(CH₂)_2-4-Y dargestellt ist, worin X und Y Abgangsgruppen sind und gleich oder verschieden sein können. In der Technik bekannte Abgangsgruppen umfassen Halogenide, Methansulfonate, Trifluormethansulfonate, p-Toluolsulfonate, p-Bromtoluolsulfonate, p-Nitrobenzolsulfonate und dergleichen. Repräsentative Alkylierungsmittel umfassen 1,2-Dibromethan, 1,3-Dibromethan, 1,3-Dibrompropan und die entsprechenden Sulfonate und gemischten Halogensulfonate. Typisch wird der Acylharnstoff mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel oder in Mischungen von Lösungsmitteln behandelt. Bevorzugt ist die Base eine anorganische Base wie Natriumhydrid oder eine organische Base wie Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Glycole oder Mischungen derartiger Lösungsmittel. Typisch wird eine Lösung oder Suspension des Acylharnstoffs langsam zu der Base in einem organischen Lösungsmittel bei etwa 0°C bis etwa 25°C gegeben, und die resultierende Mischung wird etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 30 Minuten gerührt. Das Alkylierungsmittel wird dazugegeben, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion als vollständig erachtet wird. Die Alkylierung von beiden Harnstoff-Stickstoffen kann einem einzigen Schritt bewerkstelligt werden, oder sie kann aufeinanderfolgend in einem Zweistufen-Verfahren durch Einwirkenlassen der gleichen oder einer anderen Base auf das partiell alkylierte Produkt bewerkstelligt werden. Die Reaktion wird dann mit einem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser, gequencht, und die Mischung wird mehrere Male mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Bevorzugt ist das Extraktionslösungsmittel Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, was das Produkt liefert, das unter Verwendung von in der Technik bekannten Standardbedingungen gereinigt werden kann. Die Reinigung kann durch Kieselgelchro matographie in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, wie Ethylacetat und Petroether, durchgeführt werden.
Beispiel 1: 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid (10)
Eine Lösung von Kaliumpermanganat (3,31 g) in Wasser (100 ml) wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung von 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd (2,50 g) in Wasser (40 ml) bei 90°C gegeben. Das Rühren wurde zusätzliche 45 min bei 90°C fortgesetzt, und die Mischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit wässriger 1 M KOH-Lösung alkalisch gemacht (pH 10), filtriert, und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 3 angesäuert. Der ausgefallene Festkörper wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, was 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-carbonsäure als weißes Pulver lieferte. Eine Portion dieses Materials (1,05 g) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde 7 h unter Stickstoffatmosphäre bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Thionylchlorid unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde 1 h unter Hochvakuum getrocknet. Der Festkörper wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Ammoniumhydroxid-Lösung (10 ml, 28–30%-iger Ammoniak) behandelt. Die Mischung wurde 5 min bei 0°C und eine zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-carboxamid als weißes Pulver lieferte. Ein Teil dieses Materials (0,90 g) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und mit Oxalylchlorid (3,8 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Die Mischung wurde 15 h am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 3-Iodanilin (604 μl) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der resultierende Festkörper wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was die Titelverbindung als weißes Pulver erzeugte.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,29–4,32 (m, 4H), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,58–7,61 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 10,88 (s, 2H). MS (ESI) m/z 423.
Beispiel 2: N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid (78)
Eine Suspension von Methylchinoxalin-6-carboxylat (2,00 g) in Methanol (7,0 ml) und 28–30%-igem Ammoniak (14 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was Chinoxalin-5-carboxamid als weißes Pulver ergab. Ein Teil dieses Materials (0,10 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und mit Oxalylchlorid (1,0 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Die Mischung wurde 16 h am Rückfluss erwärmt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Aminobiphenyl (0,98 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert, was N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid als weißes Pulver ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,37–7,47 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,09 (s, 2H), 10,85 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). MS (ESI) m/z 369.
Beispiel 3: N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid (115)
Chinoxalin-6-carboxamid (0,10 g) wurde in heißem Toluol (30 ml) gelöst und 1 h azeotrop behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3-Chlorphenylisocyanat (0,133 g) behandelt. Die Mischung wurde 16 h am Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid als weißen Festkörper ergab. Ein Teil dieses Materials (40 mg) wurde in Essigsäure (1,5 ml) in einem Eis-Wasser-Bad suspendiert, und die Suspension wurde mit Natriumborhydrid (9 mg) behandelt. Nachdem DSC einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte, wurde die Lösung in Wasser (20 ml) gegossen. Der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid als gelben Festkörper ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,18 (br. s, 2H), 3,32 (br. s, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 6,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,38 (br. s, 1H), 7,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). MS (ESI) m/z 331.
Beispiel 4: N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid (141)
Chloracetylchlorid (2,23 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 3-Amino-4-hydroxybenzoesäure (3,00 g) in wasserfreiem Dichlormethan getropft, die bei –60°C unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin (9 ml) wurde dazugegeben, und der ausgefallene Festkörper wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Ein Teil dieses Materials (3,00 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert, auf –60°C (Trockeneis/Aceton) abgekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (2,10 g einer 60%-igen Suspension in Mineralöl) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol gequencht und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit konzentrierter HCl auf pH 1 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was 3-Oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-6-carbonsäure ergab. Zu einer Suspension dieses Materials (2,80 g) in Methanol (84 ml) wurde Schwefelsäure (0,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 h am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol resuspendiert und abfiltriert, was Methyl-3-oxo-2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-carboxylat ergab. Eine Suspension dieses Materials (1,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumhydrid (0,87 g einer 60%-igen Suspension in Mineralöl) behandelt. Die Suspension wurde 1 h gerührt und mit Iodmethan (3,08 g) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Methanol gequencht. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was Methyl-4-methyl-3-oxo-2H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-carboxylat ergab. Ein Teil dieses Materials (1,00 g) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (7,5 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Die Mischung wurde 1 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Methanol gequencht. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung suspendiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Konzentration des organischen Extrakts lieferte Methyl-4-methyl-2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-carboxylat als gelbes Öl. Dieses Material wurde in Methanol (15 ml) gelöst und mit 28–30%-igem Ammoniak (30 ml) behandelt. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 N NaOH-Lösung behandelt. Der ausgefallene Festkörper wurde durch Filtration gesammelt, was 4-Methyl-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-6-carboxamid als weißen Festkörper ergab. Ein Teil dieses Materials (25 mg) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2,5 ml) suspendiert und mit Oxalylchlorid (0,2 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Die Suspension wurde 16 h am Rückfluss erwärmt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem THF (0,5 ml) resuspendiert und zu einer eisgekühlten Lösung von 3,4-Dichloranilin (21 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert, abfiltriert und mit Ether gewaschen, was N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid als weißes Pulver ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,91 (s, 3H), 3,28 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H), 11,13 (s, 1H). MS (ESI) m/z 378.
Beispiel 5: N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]-1,4-oxazaperhydroin-7-yl))carboxamid (144)
4-Amino-3-hydroxybenzoesäure (5,00 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre in Dichlormethan (200 ml) suspendiert und auf –60°C abgekühlt. Chloracetylchlorid (3,72 g) wurde dazugetropft, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Pyridin (15 ml) wurde dazugegeben, und der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was Pyridinium-4-(2-chloracetylamino)-3-hydroxybenzoat lieferte. Ein Teil dieses Materials (8,00 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) suspendiert und auf –60°C abgekühlt. Natriumhydrid (4,15 g einer 60%-igen Suspension in Mineralöl) wurde dazugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann auf 0°C abgekühlt, durch Zugabe von Methanol gequencht und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was 3-Oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carbonsäure ergab. Ein Teil dieses Materials (3,50 g) wurde in Methanol (115 ml) suspendiert und mit Schwefelsäure (0,887 g) behandelt. Die Mischung wurde 16 h am Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, was Methyl-3-oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carboxylat ergab. Ein Teil dieses Materials (2,00 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit Natriumhydrid (0,77 g einer 60%-igen Suspension in Mineralöl) behandelt. Die Suspension wurde 1 h gerührt, mit Iodmethan (2,74 g) behandelt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Ammoniumchlorid-Lösung suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was Methyl-4-methyl-3-oxo-2H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carboxylat ergab. Ein Teil dieses Materials (1,89 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert und mit einer 1 M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (14,2 ml) behandelt. Die Mischung wurde 4 h am Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat gereinigt, was Methyl-4-methyl-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carboxylat als gelben Festkörper lieferte. Ein Teil dieses Materials (0,53 g) wurde in Methanol (5 ml) und 5 N NaOH-Lösung (2,55 ml) gelöst, und die Mischung wurde 4 h am Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was 4-Methyl-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carbonsäure als weißen Festkörper ergab. Ein Teil dieses Materials (0,40 g) wurde in einer 0,5 M Lösung von Ammoniak in Dioxan (10,4 ml) suspendiert, und die Suspension wurde mit Diisopropylethylamin (1,34 g), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,86 g) und DMF (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol gereinigt, was 4-Methyl-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhydroin-7-carboxamid lieferte. Ein Teil dieses Materials (0,10 g) wurde in heißem Toluol (30 ml) gelöst und 1 h azeotrop behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3-Bromphenylisocyanat (0,226 g) behandelt. Die Mischung wurde 16 h am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und der ausgefallene Festkörper wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol und Dichlormethan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]-1,4-oxazaperhydroin-7-yl))carboxamid als weißen Festkörper lieferte.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,96 (s, 3H), 3,39 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24–7,36 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,98 (s; 1H), 10,68 (s, 1H), 11,16 (s, 1H). MS (ESI) m/z 388,390.
Verbindungen der Erfindung
Die in den Tabellen 1–10 gezeigten Verbindungen wurden entweder durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch dem Fachmann geläufige Abwandlungen dieser Verfahren hergestellt. Tabelle 1

Tabelle 2

* keine Verbindungen gemäß der Erfindung

Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10

Die Namen der in den Tabellen 1–10 gezeigten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Diese Namen wurden mit der Chemistry 4-D Draw^TM-Software von Chemlnnovation Software, Inc. (San Diego, CA) erzeugt. Tabelle 11

1	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
2	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
3	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
4	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
5	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
6	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-bromphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
7	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-cyanophenyl)amino]carbonyl}carboxamid
8	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(2,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
9	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
10	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
11	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
12	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-(methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
13	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
14	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{((2-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
15	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
16	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(trifluormethylthio)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
17	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
18	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
19	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
20	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-phenylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
21	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(tert-butyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
22	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-4-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
23	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-iod-4-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
24	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[4-methyl-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
25	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
26	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3,4-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
27	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
28	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
29	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-phenoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
30	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-nitrophenyl)amino]carbonyl}carboxamid
31	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3,5-dichlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
32	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-acetylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
33	Methyl-3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
34	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
35	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethinylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
36	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
37	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
38	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-iod-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid

39	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-chlor-2-methoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
40	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-2,6-diethylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
41	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
42	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
43	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(3-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
44	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-furyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
45	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-pyridyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
46	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
47	Methyl-5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-brombenzoat
48	3-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-5-(trifluormethyl)benzoesäure
49	2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
50	5-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-brombenzoesäure
51	4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenylacetat
52	4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenylmethylpropan-1,3-dioat
53	2-[(4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenyl)oxycarbonyl]essigsäure
54	Methyl-2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)acetat
55	2-(4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)essigsäure
56	Phenylmethyl-2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)acetat
57	Natrium-4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorbenzoat
58	5-{[(2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure
59	Natrium-4-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
60	Natrium-3-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
61	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(1-chlor(4-pyridyl))amino]carbonyl}carboxamid
62	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(6-chlor-4-methylpyrimidin-2-yl)amino]carbonyl}carboxamid
63	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[5-(trifluormethyl)(1,3,4-thiadiazol-2-yl)]amino}carbonyl)carboxamid
64	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)(methoxymethyl)amino]carbonyl}-N-(methoxymethyl)carboxamid
65	2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]carboxamid
66	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
67	N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
68	Chinoxalin-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid

69	Chinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
70	Chinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
71	N-({[3-(Methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
72	N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
73	N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
74	N-{[(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
75	N-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
76	N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
77	N-{[(2,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
78	N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
79	N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
80	N-{[(3-Phenoxyphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
81	N-({[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
82	N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
83	Methyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
84	Ethyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
85	Natrium-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
86	Natrium-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
87	Ethyl-2-(2-chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat
88	Natrium-2-(2-chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat
89	Natrium-3-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
90	Natrium-6-chlor-2-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
91	Natrium-2-(methylethoxy)-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
92	Natrium-3-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-5-(trifluormethyl)benzoat
93	2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
94	2-Hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
95	2-Hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
96	Chinoxalin-6-yl-N-{[(3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
97	N-{[(3-(2-Furyl)phenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
98	2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
99	N-{[(3-(2-Pyridyl)phenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid
100	Chinoxalin-6-yl-N-{[(3-(2-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid
101	2-Phenoxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
102	N-({[3-(Phenylcarbonyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid
103	Methylethyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
104	5-Chlor-2-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure
105	Methyl-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-(trifluormethyl)benzoat
106	Methyl-2-hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
107	Phenylmethyl-2-(2-chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat
108	2-(2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)essigsäure

109	2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
110	(2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-bromphenyl)amino]carbonyl}carboxamid
111	(2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
112	N-{[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}(2,3-dimethylchinoxalin-6-yl)carboxamid
113	(2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-cyanophenyl)amino]carbonyl}carboxamid
114	1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
115	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
116	N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
117	1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
118	(1,4-Diethyl(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
119	1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
120	N-({[3-(Methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
121	N-{[(3-Iodphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
122	N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
123	(1,4-Dimethyl(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
124	N-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
125	N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
126	N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
127	N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl-carboxamid
128	N-{[(3-Phenoxyphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
129	N-({[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxaalin-6-ylcarboxamid
130	N-{[(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid
131	[1,4-Bis(2-hydroxyethyl)(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)]-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
132	[4-(2-Hydroxyethyl)(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)]-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
133	Ethyl-2-(2-chlor-4-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat
134	Ethyl-2-chlor-5-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat
135	Natrium-2-chlor-5-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]aminobenzoat
136	(3-Oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
137	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid
138	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid
139	(4-Methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid

140	N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid
141	N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid
142	(4-Methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
143	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
144	N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
145	N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
146	N-{[(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
147	N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
148	N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid
149	N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid
150	N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid
151	6-Chinolyl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid
152	N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid

Beispiel 6: Inhibierung der MCP-1-induzierten Chemotaxis
Eine Mikrochemotaxis-Kammer mit 96 Vertiefungen mit einer PVP-beschichteten Polycarbonat-Filtermembran mit 5 μm Porengröße (Neuro Probe Inc., Cabin John, MD) wurde für den Test verwendet. Die Verbindungen wurden als 10 mM Vorratslösung in DMSO hergestellt. THP-1-Zellen (2 × 10⁶ Zellen/ml) wurden mit 5 μM Calcein AM, das 0,1% F127 (Molecular Probe, Eugene, OR) enthielt, 30 min bei 37°C markiert und dann zusätzliche 30 min bei Raumtemperatur mit Verbindung vorbehandelt. Die untere Kammer wurde mit Medium beladen, das 12,5 nM hMCP-1 enthielt. Die Filtermembran wurde über die untere Kammer gegeben, gefolgt von einer Silicondichtung und der oberen Kammer. Die vorbehandelten THP-1-Zellen (4 × 10⁵ Zellen/50 μl RPMI1640-Medium pro Vertiefung) wurden in die obere Kammer gegeben und 2 h in 5% CO₂ bei 37°C inkubiert. Die gewanderten Zellen wurden mit einem Fluoreszenz-Plattenablesegerät (LJL Biosystems, Sunnyvale, CA) bestimmt. Tabelle 12 zeigt die IC₅₀ (Konzentration an Verbindung, welche die Wanderung von 50% der Zellen im Vergleich zur Kontrolle inhibierte) von mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Tabelle 12. Auswirkung von ausgewählten Verbindungen auf die MCP-1-induzierte Chemotaxis
Beispiel 7: Modell der Thioglycolat-induzierten Entzündung
3%-ige Brewer's Thioglycolat-Brühe (Difco, Detroit, MI) wurde in die Peritonealhöhle von männlichen ICR-Mäusen injiziert, gefolgt von einer subkutanen Verabreichung der Testverbindungen mit der gleichen Dosis nach 0 h, 3 h und 16 h. Nach 96 h wurde die Zahl der gesamten hervorgerufenen Zellen und der MOMA2-positiven Zellen in der Peritonealhöhle unter Verwendung eines EPICS XL Beckman Coulter analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13.^a Auswirkung von ausgewählten Verbindungen auf ein Thioglycolat-induziertes Entzündungsmodell

^a Anti-MCP-1-Ak wurde intraperitoneal injiziert.
Signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe: *P < 0,05, ** P < 0,01 (ANOVA).

Beispiel 8: Modell der Apolipoprotein E-defizienten Maus
Apolipoprotein E (apoE) ist eine Komponente von mehreren Plasma-Lipoproteinen, einschließlich Chylomikronen, VLDL und HDL. Der Rezeptor-vermittelte Katabolismus dieser Lipoprotein-Teilchen wird durch die Wechselwirkung von apoE mit dem LDL-Rezeptor ((LDLR) oder mit LDLR-Related Protein (LRP) vermittelt. ApoE-defiziente Mäuse zeigen Hypercholesterolämie und entwickeln komplexe atheromatöse Läsionen ähnlich jenen, die bei Menschen gesehen werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde auch unter Verwendung dieses Tiermodells bewertet.
Männliche 4 Wochen alte apoE-defiziente Mäuse wurden mit einer Nahrung mit hohem Fettgehalt (15% Fett, 1,25% Cholesterol) gefüttert. Die Testverbindung wurde 8 Wochen lang als Beimischung verabreicht. Als sie 12 Wochen alt waren, ließ man die Mäuse 4 Stunden fasten und opferte sie dann unter Ether-Anästhesie. Blut wurde in Anwesenheit von Heparin gesammelt, und die Herzen wurden in situ 5 min mit PBS (pH 7,4), gefolgt von 4%-igem Paraformaldehyd, perfundiert.
Um die Querschnitts-Läsionsflächen zu bestimmen, wurden die Herzen in OCT-Verbindung eingebettet und unter Verwendung eines Kryostaten zu 10 μm geschnitten. Die Schnitte wurden mit Ölrot O gefärbt. Jeder Schnitt der Aortaklappe wurde bezüglich Ölrot O-Färbung durch direktes Aufnehmen von Bildern mit einer RGB-Kamera, die an einem Lichtmikroskop angebracht war, ausgewertet; die Bildanalyse wurde mit der IPAP-WIN-Software (Sumika Tekno, Japan) durchgeführt. Fünf Schnitte wurden bei jedem Tier überprüft, und die Summe der Läsionsflächen wurde berechnet und als Prozentsatz der Gesamt-Querschnittswandfläche ausgedrückt. Gesamt-Cholesterol wurde mit einem Determiner-Assaykit (Kyowa Medex, Japan) bestimmt.
Die Auswirkung einer repräsentativen Testverbindung in diesem Tiermodell von Atherosklerose ist in Tabelle 14 gezeigt. Tabelle 14.^a Auswirkung von ausgewählten Verbindungen auf das Atherosklerose- Modell der apoE-defizienten Maus

^a Signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe: *P < 0,05 (t-Test).

Beispiel 9: Caerulein-induzierte Pankreatitis
Caerulein wurde männlichen ICR-Mäusen jede Stunde während 6 h intraperitoneal injiziert. Die Testverbindung wurde unmittelbar nach der Caerulein-Injektion oral verabreicht und dann wieder nach 3 h und 6 h. Nach 15 h wurden die Mäuse geopfert, und ihr Blut wurde gesammelt und bezüglich Serumamylase-Aktivität als Marker für eine Pankreatitis analysiert.
Die Auswirkung einer repräsentativen Testverbindung ist in Tabelle 15 gezeigt. Tabelle 15.^a Auswirkung von ausgewählten Verbindungen auf die Caerulein-induzierte Pankreatitis

^a Signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe: **P < 0,05 (LSD).

Beispiel 10: Orale pharmazeutische Zusammensetzung – Feste Dosierungsformulierung
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung kann durch Vereinigen der Folgenden hergestellt werden:

% Gew./Gew.

Verbindung dieser Erfindung 10,0

Magnesiumstearat 0,5

Stärke 2,0

(Hydroxypropyl)methylcellulose 1,0

Mikrokristalline Cellulose 86,5
Die Mischung kann zu Tabletten komprimiert oder in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Die Tabletten können durch Auftragen einer Suspension eines Filmbildners (z.B. (Hydroxypropyl)methylcellulose), von Pigment (z.B. Titandioxid) und Weichmacher (z.B. Diethylphthalat) und Trocknen des Films durch Verdampfen des Lösungsmittels beschichtet werden. Der Filmüberzug kann 2,0% bis 6,0% des Tablettengewichts, bevorzugt etwa 3,0% betragen.
Beispiel 11: Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung – Kapseln
Eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung der Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, kann auch durch Vereinigen der Folgenden hergestellt werden:

% Gew./Gew.

Verbindung dieser Erfindung 20

Polyethylenglycol 400 80
Die medizinische Verbindung wird in dem flüssigen Träger dispergiert oder gelöst, wobei ein Verdickungsmittel zugesetzt wird, falls erforderlich. Die Formulierung wird dann durch eine geeignete Technologie in eine Weichgelatinekapsel eingeschlossen.
Beispiel 12: Pharmazeutische Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung kann durch Vereinigen der Folgenden hergestellt werden:

Bevorzugte Kozentration (%)

Verbindung dieser Erfindung 1,0

Kochsalzlösung 99,0
Die Lösung wird sterilisiert und in sterile Behälter eingeschlossen.
Alle oben zitierten Literaturstellen werden hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Verschiedene Modifikationen und Abwandlungen der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann offensichtlich, ohne vom Bereich und Geist der Erfindung abzuweichen. Obwohl die Erfindung in Verbindung mit speziellen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte verstanden werden, dass die Erfindung, wie offenbart, nicht ungebührlich auf derartige spezielle Ausführungsformen beschränkt werden sollte. Verschiedene Abwandlungen der beschriebenen Weisen zur Durchführung der Erfindung, die dem Fachmann offensichtlich sind, sollen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung liegen.

Claims

Verbindung der Formel Ia, Formel IIa oder Formel IIIa:
worin: m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; n in der Formel Ia eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und in der Formel IIa und Formel IIIa eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; X und Y in der Formel Ia und Formel IIa unabhängig O, S, CH-R⁸ oder N-R⁷ sind und in der Formel IIIa unabhängig N und C-R⁸ sind; Z für N oder C-R⁸ steht; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X, Y und Z ein Nicht-Kohlenstoff-Ringatom ist; jedes R¹ unabhängig gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyclalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹(Carboxy(niederalkyl)), -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -OSO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, oder in der Formel 1 n = 2 und die beiden R¹ zusammen =O darstellen, R², R³ und R⁸ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -OSO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ sind, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen sind, jedes R⁷ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(niederalkyl), substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂OR⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_2-4- sind, R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, und jedes R¹⁴ unabhängig aus gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Hydroxy, Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)R¹⁷, -C(=O)OR¹⁷, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸ ausgewählt ist, worin R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -CF₃, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel IIa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel IIIa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der n = 0.
Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes R¹ unabhängig gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -OSO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl(niederalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist, oder in der Formel I n = 2 und die beiden R¹ zusammen =O darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes R¹ unabhängig gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N-(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heteroaryl(niederalkyl) sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R² Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1- ₆C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R² gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹ oder -C(=O)NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 10, in der R³ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹ oder -C(=O)NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, Niederalkyl(gegebenenfalls substituiertes heterocycloalkyl), gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R³ unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁸ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ oder -NR⁹C(=O)R¹⁰ ist, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl-N(C_1-2-alkyl)₂, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(niederalkyl) sind oder R⁹ und R¹⁰ zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH-, N-(Aryl)-, N-(Aryl(niederalkyl))-, -N-(CH₂)_1-6C(=O)OR¹⁰- oder N-(gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹³ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹³ gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl), Halogen(niederalkyl), -CF₃, Halogen, Nitro, -CN, -OR¹⁵, -SR¹⁵, -NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -OC(=O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -NR¹⁵C(=O)R¹⁶ ist, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, Cycloalkyl(niederalkyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(niederalkyl) sind oder zusammen -(CH₂)_4-6- sind, das gegebenenfalls durch eine O-, S-, NH- oder N-(C_1-2-Alkyl)-Gruppe unterbrochen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹³ unabhängig aus Aryl, substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Halogen, -CF₃, -CN, -OR¹⁵ oder -CO₂R¹⁵ ausgewählt ist, worin R¹⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes R¹⁴ unabhängig aus gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Hydroxy, Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)OR¹⁸, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸ ausgewählt ist, worin R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes R¹⁴ unabhängig aus Halogen, -CF₃, -OR¹⁷, -CO₂R¹⁷ oder -OCH₂CO₂R¹⁷ ausgewählt ist, worin R¹⁷ Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹³ nicht Wasserstoff ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹³ nicht Wasserstoff ist und m 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist, worin X und Y für O stehen, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist, worin X für O steht, Y für N-R⁷ steht, worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist, worin X für N-R⁷ steht, worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Y für O steht, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist, worin X und Y jeweils N-R⁷ sind, worin R⁷ Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl(niederalkyl) ist, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel IIIa ist, worin X und Y für N stehen, Z für C-H steht und jedes R¹ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die ist: 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-bromphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[ej1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-cyanophenyl)aminojcarbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(2,4-dichlorphenyl)aminojcarbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-(methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(2-iodphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(trifluormethylthio)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-phenylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3-(tert-butyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-4-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-iod-4-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[4-methyl-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3,4-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-({[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-phenoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-nitrophenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3,5-dichlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-acetylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; Methyl-3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-ethinylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-iod-2-methylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(5-chlor-2-methoxyphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlor-2,6-diethylphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(3-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-furyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(3-(2-pyridyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-{[(4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; Methyl-5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-brombenzoat; 3-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-5-(trifluormethyl)benzoesäure; 2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-yl-N-({[3-hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 5-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-brombenzoesäure; 4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenylacetat; 4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenylmethylpropan-1,3-dioat; 2-[(4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenyl)oxycarbonyl]essigsäure; Methyl-2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)acetat; 2-(4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)essigsäure; Phenylmethyl-2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorphenoxy)acetat; 4-{[(2H,3H-Benzo[e]1,4-dioxan-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure; 5-{[(2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure; 4-{[(2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 3-{[(2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)(methoxymethyl)amino]carbonyl}-N-(methoxymethyl)carboxamid; 2H,3H-Benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]carboxamid; N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; Chinoxalin-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; Chinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; Chinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-({[3-(Methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(2,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Phenoxyphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; Methyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; Ethyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; 2-Chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 4-{[(Chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; Ethyl-2-(2-chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat; 2-(2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)essigsäure; 3-{[(Chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 6-Chlor-2-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 2-(Methylethoxy)-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 3-{[(Chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-5-(trifluormethyl)benzoesäure; 2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 2-Hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; 2-Hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; Chinoxalin-6-yl-N-{[(3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; N-{[(3-(2-Furyl)phenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; 2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; N-{[(3-(2-Pyridyl)phenyl)amino]carbonyl}chinoxalin-6-ylcarboxamid; Chinoxalin-6-yl-N-{[(3-(2-thienyl)phenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 2-Phenoxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; N-({[3-(Phenylcarbonyl)phenyl]amino}carbonyl)chinoxalin-6-ylcarboxamid; Methylethyl-2-chlor-5-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; 5-Chlor-2-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoesäure; Methyl-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}-2-(trifluormethyl)benzoat; Methyl-2-hydroxy-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; Phenylmethyl-2-(2-chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat; 2-(2-Chlor-4-{[(chinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)essigsäure; 2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-chlorphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; (2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-bromphenyl)amino]carbonyl}carboxamid; (2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-{[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}(2,3-dimethylchinoxalin-6-yl)carboxamid; (2,3-Dimethylchinoxalin-6-yl)-N-{[(3-cyanophenyl)amino]carbonyl}carboxamid; 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-{((3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; (1,4-Diethyl(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-6-yl-N-({[3-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-({[3-(Methylethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Iodphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; (1,4-Dimethyl(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Phenylphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[3-(Methylethoxy)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl-carboxamid; N-{[(3-Phenoxyphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; N-({[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxaalin-6-ylcarboxamid; N-{[(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarboxamid; [1,4-Bis(2-hydroxyethyl)(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)]-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; [4-(2-Hydroxyethyl)(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)]-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; Ethyl-2-(2-chlor-4-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}phenoxy)acetat; Ethyl-2-chlor-5-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]amino}benzoat; 2-Chlor-5-{[(1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylcarbonylamino)carbonyl]aminobenzoesäure; (3-Oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid; N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid; (4-Methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e] 1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid; N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhydroin-6-yl))carboxamid; (4-Methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-{[(3-Cyanophenyl)amino]carbonyl}(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-({[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)(4-methyl(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-yl))carboxamid; N-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid; N-{[(3-Bromphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid; 6-Chinolyl-N-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)carboxamid; und N-{[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}-6-chinolylcarboxamid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, gegebenenfalls in Form eines einzigen Stereoisomers oder einer Mischung von Stereoisomeren derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27; und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 28, weiter umfassend einen entzündungshemmenden Arzneistoff, ein Cytokin oder einen Immunmodulator.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 28 oder 29 zur Behandlung einer allergischen, entzündlichen oder Autoimmun-Störung oder -Krankheit.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 30, in der die allergische, entzündliche oder Autoimmun-Störung oder -Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Lungenfibrose, diabetischer Nephropathie, rheumatoider Arthritis, Restenose, Pankreatitis, Glomerulonephritis, Atherosklerose, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn und Transplantatabstoßung.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer allergischen, entzündlichen oder Autoimmun-Störung oder -Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 32, in der die allergische, entzündliche oder Autoimmun-Störung oder -Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Atherosklerose, Glomerulonephritis, Pankreatitis, Restenose, rheumatoider Arthritis, diabetischer Nephropathie, Lungenfibrose, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn und Transplantatabstoßung.
Verwendung nach Anspruch 32, in der die allergische, entzündliche oder Autoimmun-Störung oder -Krankheit mit einer Lymphozyten- und/oder Monozyten-Akkumulation verbunden ist.