ES2254653T3 - Antagonistas de la funcion de mcp-1 y metodo de uso de los mismos. - Google Patents
Antagonistas de la funcion de mcp-1 y metodo de uso de los mismos.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que: m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 4; X e Y son independientemente O, S, CH-R8, o N-R7 en la fórmula; Z es N o C-R8; siempre que al menos uno de X, Y y Z sea un átomo de anillo distinto a carbono; cada R1 es independientemente, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR9 (carboxi(alquilo inferior)), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, - OC(=O)R9, -SO2R9, -OSO2R9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10 o - NR9C(=O)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil inferior-N(alquilo C1-2)2, alquil inferior- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo.
Description
Antagonistas de la función de
MCP-1 y métodos de uso de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos, usos de dichos compuestos y composiciones, métodos de
tratamiento que emplean dichos compuestos y composiciones, y
procedimientos para la preparación de dichos compuestos.
Específicamente, esta invención se refiere a compuestos novedosos
que son antagonistas de la función de MCP-1 y que
son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades
inflamatorias o autoinmunitarias, crónicas o agudas, especialmente
aquellas asociadas con la acumulación anómala de linfocitos o
monocitos tales como artritis, asma, aterosclerosis, nefropatía
diabética, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn,
esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar,
psoriasis, reestenosis y el rechazo de un trasplante. Más
específicamente, la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos
compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de
tales enfermedades.
La migración de leucocitos desde los vasos
sanguíneos hacia los tejidos enfermos es un proceso importante en el
inicio de las respuestas inflamatorias normales frente a ciertos
estímulos o ataques al sistema inmune. Sin embargo, este proceso
también participa en la aparición y la progresión de enfermedades
inflamatorias y autoinmunitarias potencialmente mortales; en el
bloqueo del reclutamiento de leucocitos en estos estados
patológicos, y por lo tanto, pueden constituir una estrategia
terapéutica eficaz.
El mecanismo mediante el cual los leucocitos
abandonan el torrente sanguíneo y se acumulan en los focos
inflamatorios implica 3 etapas definidas: (1) rodamiento
("rolling"), (2) detención y adhesión firme, y (3) migración
transendotelial [Springer, Nature 346:425-433
(1990); Lawrence y Springer, Cell 65:859-873
(1991); Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991)].
La segunda etapa está mediada a nivel molecular por receptores
quimiotácticos en la superficie de los leucocitos que se unen a
citocinas quimiotácticas secretadas por células proinflamatorias en
el foco del daño o de la infección. La unión a receptores activa a
los leucocitos, aumenta su adhesividad al endotelio, y promueve su
transmigración hacia el tejido afectado, en el que pueden secretar
citocinas inflamatorias y quimiotácticas y proteasas degradativas
que actúan sobre la matriz subendotelial, facilitando la migración
de leucocitos adicionales hacia el foco de lesión.
Las citocinas quimiotácticas, denominadas
colectivamente como "quimiocinas", son una gran familia de
proteínas de bajo peso molecular (de 8 a 10 kD) que comparten la
capacidad de estimular la migración celular dirigida
("quimiotaxia") [Schall, Cytokine 3:
165-183 (1991); Murphy, Rev Immun 12:
593-633 (1994)].
Las quimiocinas se caracterizan por la presencia
de 4 residuos conservados de cisteína y se agrupan en dos
subfamilias principales basándose en si las dos cisteínas del
extremo amino-terminal están separadas por un
aminoácido (subfamilia CXC, también conocidas como
\alpha-quimiocinas) o son inmediatamente
adyacentes entre sí (subfamilia CC, también denominadas como
\beta-quimiocinas) [Baggiolini et al.,
Adv Immunol 55:97-179 (1994); Baggiolini
et al.,
Annu Rev Immunol 15:675-705 (1997); Deng et al., Nature 381:661-666 (1996); Luster, New Engl J Med 338:436445 (1998); Saunders y Tarby, Drug Discovery Today 4:80-92 (1999)].
Annu Rev Immunol 15:675-705 (1997); Deng et al., Nature 381:661-666 (1996); Luster, New Engl J Med 338:436445 (1998); Saunders y Tarby, Drug Discovery Today 4:80-92 (1999)].
Las quimiocinas de la subfamilia CXC,
representadas por IL-8, se producen por una gran
variedad de células y actúan predominantemente sobre los neutrófilos
como mediadores de la inflamación aguda. Las quimiocinas CC, que
incluyen MCP-1, RANTES,
MIP-1\alpha, y MIP-1\beta,
también se producen por una variedad de células, pero estas
moléculas actúan principalmente sobre monocitos y linfocitos en la
inflamación crónica.
Como muchas citocinas y factores de crecimiento,
las quimiocinas utilizan ambas interacciones de alta y baja afinidad
para provocar la actividad biológica total. Estudios llevados a cabo
con ligandos marcados han identificado los sitios de unión de las
quimiocinas ("receptores") en la superficie de los neutrófilos,
monocitos, células T y eosinófilos con afinidades dentro del
intervalo de 500 pM a 10 nM [Kelvin et al., J Leukoc
Biol 54:604-612 (1993); Murphy, Annu Rev
Immunol 12:593-633 (1994); Raport et al.,
J Leukoc Biol 59:18-23 (1996); Premack y
Schall, Nature Med 2:1174-1178 (1996)]. La
clonación de estos receptores ha revelado que los receptores de
superficie de alta afinidad de quimiocina pertenecen a la
superfamilia del receptor acoplado a proteínas G ("serpentina")
(GPCR, G-protein-coupled
receptor) de siete dominios transmembrana.
Los receptores de quimiocinas se expresan en
diferentes tipos celulares, incluyendo células no leucocitarias.
Algunos receptores están restringidos a ciertas células (por
ejemplo, el receptor CXCR1 está restringido principalmente a los
neutrófilos), mientras que otros se expresan más ampliamente (por
ejemplo, el recepto CCR2 se expresa en monocitos, células T,
linfocitos citolíticos naturales ("natural killer cells"),
células dendríticas, y basófilos).
\newpage
Dado que hasta la fecha se han notificado al
menos el doble de quimiocinas que de receptores, hay un alto grado
de redundancia en los ligandos y, como es lógico, la mayoría de
receptores de quimiocinas son bastante promiscuos con respecto a sus
parejas de unión. Por ejemplo, tanto MIP-1\alpha
como RANTES se unen a los receptores CCR1 y CCR5, mientras que
IL-8 se une a los receptores CXCR1 y CXCR2. Aunque
la mayoría de los receptores de quimiocinas se unen a más de una
quimiocina, los receptores CC se unen únicamente a quimiocinas CC, y
los receptores CXC se unen sólo a quimiocinas CXC. Esta restricción
de ligando-receptor puede estar relacionada con las
diferencias estructurales entre las quimiocinas CC y CXC, que tienen
una estructura primaria, secundarias y terciaria similares, pero
distintas estructuras cuaternarias [Lodi et al.,
Science 263:1762-1767 (1994)].
La unión de las quimiocinas a sus receptores de
serpentina se traduce en una variedad de cambios bioquímicos y
fisiológicos, incluyendo la inhibición de la síntesis de AMPc, la
estimulación del flujo de entrada de calcio citosólico, la
regulación por incremento o activación de las proteínas de adhesión,
la desensibilización e internalización del receptor, y las
reorganizaciones del citoesqueleto que conducen a la quimiotaxia
[Vaddi et al., J Immunol 153:4721-4732
(1994); Szabo et al., Eur J Immunol
27:1061-1068 (1997); Campbell et al.,
Science 279:381-384 (1998); Aragay et
al., Proc Natl Acad Sci USA 95:2985-2990
(1998); Franci et al., J Immunol
157:5606-5612 (1996); Aramori et al., EMBO
J 16:4606-4616 (1997); Haribabu et al.,
J Biol Chem 272:28726-28731 (1997); Newton
et al., Methods Enzymol 287:174-186
(1997)]. En el caso de los macrófagos y los neutrófilos, la unión de
la quimiocina también desencadena la activación celular, dando como
resultado una liberación de enzimas lisosómicas y la generación de
productos tóxicos a partir del estallido ("burst") respiratorio
[Newton et al., Methods Enzymol
287:174-186 (1997); Zachariae et al., J
Exp Med 171:2177-2182 (1990); Vaddi et
al., J Leukocyte Biol 55:756-762 (1994)].
Los detalles moleculares de las interacciones
quimiocina-receptor responsables de inducir la
transducción de la señal, así como las rutas específicas que
relacionan la unión con los cambios fisiológicos mencionados
anteriormente, están todavía elucidándose. A pesar de la complejidad
de estos acontecimientos, se ha demostrado que en el caso de la
interacción MCP-1/CCR2, las características
moleculares específicas de MCP-1 pueden inducir
diferentes conformaciones en CCR2 que están acopladas a distintas
rutas post-receptor [Jarnagin et al.,
Biochemistry 38:16167-16177 (1999)]. De este
modo, debe ser posible identificar ligandos que inhiban la
quimiotaxia sin afectar otros acontecimientos de señalización.
Además de sus GPCR de siete dominios
transmembrana de alta afinidad, las quimiocinas de ambas subfamilias
se unen a varias proteínas de la matriz extracelular tales como los
glucosaminoglucanos (GAG), heparina, condroitín sulfato, heparán
sulfato, y dermatán sulfato con afinidades en el intervalo
intermedio de nanomolar a milimolar. Se cree que estas interacciones
quimiocina-GAG de baja afinidad son críticas no sólo
para la activación conformacional de los ligandos y la presentación
a sus receptores de serpentina de alta afinidad, sino también para
la inducción de gradientes estables de quimiocina que pueden
funcionar para estimular la haptotaxia (es decir, la migración de
subtipos celulares específicos en respuesta a un gradiente de
ligando que está fijo sobre la superficie de las células
endoteliales o incluido en la matriz extracelular) [Witt y Lander,
Curr Biol 4:394-400 (1994); Rot, Eur J
Immunol 23:303-306 (1993); Webb et al.,
Proc Natl Acad Sci USA 90:7158-7162 (1993);
Tanaka et al, Nature 361:79-82 (1993);
Gilat et al., J Immunol 153:4899-4906
(1994)]. Se han descrito interacciones ligando-GAG
similares para una variedad de citocinas y factores de crecimiento,
incluyendo los diversos miembros de la familia FGF, factor de
crecimiento de hepatocitos, IL-3 e
IL-7, GM-CSF, y VEGF [Roberts et
al., Nature 332:376-378 (1988); Gilat
et al., Immunol Today 17:16-20 (1996);
Clarke et al., Cytokine 7:325-330
(1995); Miao et al., J Biol Chem
271:4879-4886 (1996); Vlodavsky et al.,
Cancer Metastasis Rev 15:177-186 (1996)].
Se ha implicado a las quimiocinas como
importantes mediadores en trastornos y enfermedades alérgicos,
inflamatorios y autoinmunitarios, tales como asma, aterosclerosis,
glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide,
nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, y rechazo de un trasplante.
En consecuencia, se ha postulado que el uso de antagonistas de la
función de las quimiocinas puede ayudar a revertir o detener la
progresión de estos trastornos y enfermedades.
En concreto, se ha observado una expresión
elevada de MCP-1 en varias enfermedades
inflamatorias crónicas [Proost et al., Int J Clin Lab
Res 26:211-223 (1996); Taub, D.D. Cytokine
Growth Factor Rev 7:355-376 (1996)] incluyendo
la artritis reumatoide [Robinson et al., Clin Exp
Immunol 101:398-407 (1995); Hosaka et
al., ibíd. 97:451-457 (1994); Koch et
al., J Clin Invest 90:772-779 (1992);
Villiger et al., J Immunol
149:722-727(1992)], asma [Hsieh et
al., J Allergy Clin Immunol 98:580-587
(1996); Alam et al., Am J Respir Crit Care Med
153:1398-1404 (1996); Kurashima et al., J
Leukocyte Biol 59:313-316 (1996); Sugiyama et
al., Eur Respir J 8:1084-1090 (1995)], y
ateroesclerosis [Yla-Herttuala et al.,
Proc Natl Acad Sci USA 88:5252-5256 (1991);
Nelken et al., J Clin Invest
88:1121-1127 (1991)].
Parece que MCP-1 desempeña un
papel significativo durante las fases iniciales de las respuestas
alérgicas debido a su capacidad para inducir la activación de los
mastocitos y la liberación de LTC4 hacia las vías respiratorias, lo
que induce directamente AHR (hiperreactividad de las vías
respiratorias) [Campbell et al., J Immunol
163:2160-2167 (1999)].
Se ha encontrado MCP-1 en los
pulmones de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y se cree
que es responsable del flujo de entrada de fagocitos mononucleares y
de la producción de factores de crecimiento que estimulan a las
células mesenquimatosas y la posterior fibrosis [Antoniades et
al., Proc Natl Acad Sci USA 89:5371-5375
(1992)]. Además, MCP-1 también participa en la
acumulación de monocitos en los derrames pleurales, que se asocian
tanto con infección por Mycobacterium tuberculosis como con
tumores malignos [Strieter et al., J Lab Clin Med
123:183-197 (1994)].
También se ha demostrado que
MCP-1 se expresa de forma constitutiva por
fibroblastos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide, y sus
niveles son mayores en las articulaciones con artritis reumatoide en
comparación con articulaciones sanas o aquellos de otras
enfermedades artríticas [Koch et al., J Clin Invest
90:772-779 (1992)]. Probablemente, estos niveles
elevados de MCP-1 son responsables de la
infiltración de monocitos en el tejido sinovial. También se han
detectado aumentos de los niveles de MIP-1\alpha y
RANTES sinoviales en pacientes con artritis reumatoide [Kundel et
al., J Leukocyte Biol 59:6-12
(1996)].
MCP-1 también desempeña un papel
crítico en el inicio y desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
MCP-1 es responsable del reclutamiento de monocitos
en zonas ateroscleróticas, tal como se muestra mediante
inmunohistoquímica de la pared arterial rica en macrófagos
[Yla-Herttuala et al., Proc Natl Acad Sci
USA 88:5252-5256 (1991); Nelken et al.,
J Clin Invest 88:1121-1127 (1991)] y
detección de anticuerpos anti-MCP-1
[Takeya et al., Human Pathol
24:534-539 (1993)]. Ratones deficientes en el
receptor de LDL/MCP-1 y transgénicos
apoB/deficientes en MCP-1 muestran una deposición
lipídica significativamente menor y una acumulación de macrófagos en
la totalidad de sus aortas en comparación con las cepas de
MCP-1 de tipo natural [Alcami et al., J
Immunol 160:624-633 (1998); Gosling et
al., J Clin Invest 103: 773-778 (1999);
Gu et al., Mol. Cell. 2:275-281
(1998); Boring et al., Nature
394:894-897 (1998)].
Otras enfermedades inflamatorias caracterizadas
por elevaciones específicas del sitio de MCP-1
incluyen la esclerosis múltiple (EM), la glomerulonefritis, y el
accidente cerebrovascular.
Estos hallazgos sugieren que el descubrimiento de
compuestos que bloquean la actividad de MCP-1 sería
beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La mayoría de antagonistas de las quimiocinas
notificados hasta la fecha son o bien anticuerpos neutralizantes
contra quimiocinas específicas o bien antagonistas del
receptor-ligando, es decir, agentes que compiten con
quimiocinas específicas por unirse a sus receptores de serpentina
afines pero, al contrario que las propias quimiocinas, no activan
estos receptores para provocar una respuesta funcional [Howard et
al., Trend Biotechnol 14:46-51
(1996)].
La utilización de anticuerpos
anti-quimiocinas específicos ha demostrado reducir
la inflamación en varios modelos de animales (por ejemplo,
anti-MIP-1\alpha en la fibrosis
pulmonar inducida por bleomicina [Smith et al., Leukocyte
Biol 57:782-787 (1994)];
anti-IL-8 en la lesión por
reperfusión [Sekido et al., Nature
365:654-657 (1995)], y
anti-MCP-1 en un modelo de rata de
glomerulonefritis [Wada et al., FASEB J
10:1418-1425 (1996)]). En el modelo de artritis con
ratón MRL-lpr, la administración de un antagonista de
MCP-1 redujo significativamente la puntuación
histopatológica global después de la aparición temprana de la
enfermedad [Gong et al., J Exp Med
186:131-137 (1997)].
Un problema fundamental asociado con el uso de
anticuerpos para antagonizar la función de las quimiocinas es que
deben humanizarse antes de su uso en enfermedades humanas crónicas.
Es más, la capacidad de múltiples quimiocinas para unirse y activar
un único recepto fuerza el desarrollo de una estrategia de múltiples
anticuerpos o el uso de anticuerpos de reacción cruzada con el fin
de bloquear completamente o prevenir los estados patológicos.
Se han descrito varias antagonistas de molécula
pequeña de la función de los receptores de quimiocinas en la
bibliografía científica y de patentes [White, J. Biol Chem
273:10095-10098(1998); Hesselgesser, J.
Biol Chem 273:15687-15692 (1998); Bright et
al., Bioorg Med Chem Lett 8:771-774
(1998); Lapierre, 26th Natl Med Chem Symposium,
14-18 de junio, Richmond (VA), EE.UU. (1998); Forbes
et al., Bioorg Med Chem Lett
10:1803-18064 (2000); Kato et al., patente WO
97/24325; Shiota et al., patente WO 97/44329; Naya et
al., patente WO 98/04554; Takeda Industries, patente JP 0955572
(1998); Schwender et al., patente WO 98/02151; Hagmann et
al., patente WO 98/27815; Connor et al., patente WO
98/06703; Wellington et al., patente US 6.288.103 B1
(2001)].
Sin embargo, la especificidad de los antagonistas
de los receptores de quimiocinas, sugiere que los trastornos
inflamatorios caracterizados por perfiles de expresión múltiple o
redundante de quimiocinas serán relativamente más resistentes al
tratamiento mediante estos agentes.
Un enfoque diferente para seleccionar como
objetivo la función de las quimiocinas implicaría el uso de
compuestos que alteran la interacción
quimiocina-GAG. Una clase de tales agentes con
posible aplicación terapéutica consistiría en pequeñas moléculas
orgánicas que se unen al dominio de unión a GAG de baja afinidad de
la quimiocina.
Los compuestos de esta clase podrían no inhibir
per se la unión de la quimiocina a su receptor de alta
afinidad, pero alteraría la localización de la quimiocina dentro de
la matriz extracelular y proporcionaría un bloqueo eficaz de la
leucotaxia dirigida dentro de los tejidos. Una ventaja de esta
estrategia es el hecho de que la mayoría de las quimiocinas CC y CXC
tienen dominios de plegamiento de la proteína del extremo
C-terminal similares que definen el sitio de unión a
GAG, y, de ahí que, tales compuestos serían más útiles en el
tratamiento de trastornos inflamatorios inducidos por quimiocinas
múltiples, funcionalmente redundantes [McFadden y Kelvin,
Biochem Pharmacol 54:1271-1280 (1997)].
El uso de fármacos de molécula pequeña para
unirse a ligandos de citocinas y alterar las interacciones con los
GAG extracelulares se ha notificado con la angiogénesis dependiente
de FGF [Folkman y Shing, Adv Exp Med Biol
313:355-364 (1992)]. Por ejemplo, los heparinoides
suramina y polisulfato de pentosano inhiben ambos la angiogénesis en
condiciones en las que la heparina es o bien ineficaz o incluso
estimulante [Wellstein y Czubayko, Breast Cancer Res Treat
38:109-119 (1996)]. En el caso de la suramina, la
capacidad antiangiogénica del fármaco también ha demostrado
seleccionar como objetivo VEGF [Waltenberger et al., J Mol
Cell Cardiol 28:1523-1529 (1996)] que, al igual
que FGF, tiene dominios de unión a heparina similares a aquellos de
las quimiocinas. La heparina o el heparín sulfato también ha
demostrado competir directamente por las interacciones con GAG
críticas para la adhesión de células T mediada por
MIP-1\beta in vitro [Tanaka et al.,
Nature 361:79-82 (1993)].
El documento
EP-A-4187 describe derivados de
heterociclilcarbonilo de la urea y su uso como agentes para la
disolución de cálculos biliares.
El documento
EP-A-234098 describe derivados de
N-[piperidilaminocarbonil]-quinolincarboxamida que
tienen actividad psicotrópica.
La presente invención se refiere a compuestos que
inhiben la quimiotaxia inducida por MCP-1 de células
monocíticas humanas tanto in vitro como in vivo. Estos
antagonistas de MCP-1 novedosos son útiles para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente aquellos
asociados con la acumulación de linfocitos y/o monocitos, tales como
aterosclerosis, nefropatía diabética, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, nefritis,
pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis
reumatoide y otros trastornos autoinmunitarios, crónicos o agudos.
Además, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de
trastornos de hipersensibilidad alérgica, tal como asma y rinitis
alérgica, caracterizados por la activación de basófilos y el
reclutamiento de eosinófilos.
Una primera realización de la presente invención
proporciona compuestos de fórmula Ia, fórmula IIa, o fórmula
IIIa:
en las
que:
m es un número entero de 0 a 4;
n es un número entero de 0 a 4 en la fórmula Ia,
y es un número entero de 0 a 2 en la fórmula IIa y la fórmula
IIIa;
X e Y son independientemente O, S,
CH-R^{8}, o N-R^{7} en la
fórmula Ia y la fórmula IIa, y son independientemente N y
C-R^{8} en la fórmula IIIa;
Z es N o C-R^{8};
siempre que al menos uno de X, Y y Z sea un átomo
de anillo distinto a carbono;
cada R^{1} es independientemente, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -NR^{9},
(carboxi(alquilo inferior)), -C(=O)R^{9},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -SO_{2}R^{9}, -OSO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10} o
-NR^{9}C(=O)R^{10}, en los que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido), o en
la fórmula I, n = 2 y los dos R^{1} juntos constituyen =O,
R^{2}, R^{3} y R^{8} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{10},
-NR^{9}(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},
-SO_{2}R^{9}, -OSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}R^{10} o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido),
cada R^{7} es independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, arilo
sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo
inferior) sustituido, halo(alquilo inferior),
-C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9};
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -SO_{2}OR^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, en los que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido),
R^{4} y R^{5} son independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril(alquilo
inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son
-(CH_{2})_{2-4}-,
R^{13} es hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15},
-C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16},
-OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o
-NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o,
juntos, son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}), y
cada R^{14} se selecciona independientemente de
alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxilo,
halógeno, -CF_{3}, -OR^{17}, -NR^{17}R^{18},
-C(=O)R^{17}, -C(=O)OR^{17},
-C(=O)NR^{17}R^{18}, en los que R^{17} y R^{18} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo,
alquinilo, -CF_{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo
inferior) o, juntos, son
-(CH_{2})_{4-6}-, opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}),
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, opcionalmente en la forma de un único estereoisómero o una
mezcla de estereoisómeros de los mismos.
Compuestos preferidos de la primera realización
son:
- 1.
- compuestos de fórmula Ia, en la que X e Y son O, Z es C-H y n = O.
- 2.
- compuestos de fórmula Ia, en la que X e Y son O, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo inferior.
- 3.
- compuestos de fórmula Ia, en la que X es O, Y es N-R^{7}, en la que R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo inferior.
- 4.
- compuestos de fórmula Ia, en la que X es N-R^{7}, en la que R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior, Y es O, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo inferior.
- 5.
- compuestos de fórmula Ia, en la que X e Y son cada uno N-R^{7}, en la que R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, u aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo inferior.
- 6.
- compuestos de fórmula IIIa, en la que X e Y son N, Z es C-H, y n = O.
- 7.
- compuestos de fórmula IIIa, en la que X e Y son N, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo inferior.
- 8.
- compuestos de la primera realización en los que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior o halógeno.
- 9.
- compuestos de la primera realización en los que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo inferior.
- 10.
- compuestos de la primera realización, en los que R^{13} se selecciona independientemente de arilo, arilo sustituido, -heteroarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -CF_{3}, -CN, -OR^{15}, o -CO_{2}R^{15} sustituidos, en los que R^{15} es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido.
- 11.
- compuestos de la primera realización, en los que cada R^{14} se selecciona independientemente de halógeno, -CF_{3}, -OR^{17}, -CO_{2}R^{17}, o -OCH_{2}CO_{2}R^{17}, en los que R^{17} es hidrógeno, alquilo inferior u arilo opcionalmente sustituido.
Una segunda realización de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes
farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de esta invención.
Una tercera realización de esta invención
proporciona usos de los compuestos de la invención en la preparación
de medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
o inflamatorias, crónicas o agudas, tales como asma, aterosclerosis,
nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis,
fibrosis pulmonar, psoriasis, reestenosis, artritis reumatoide o
rechazo de un trasplante.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno
o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir como
estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros.
Además, algunos de los compuestos de la fórmula Ia, fórmula IIa, y
fórmula IIIa pueden formar además sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos de esta invención pueden existir además
en formas tautoméricas y, por lo tanto, pueden producirse como
formas tautoméricas individuales o como mezclas de formas
tautoméricas. A menos que se indique lo contrario, la descripción o
la denominación de un compuesto o grupos de compuestos pretende
incluir tanto los isómeros individuales o las mezclas (racémicas o
de otro tipo) de estereoisómeros como sus formas tautoméricas. Los
métodos de determinación de la estereoquímica y la separación de
estereoisómeros se conocen bien por una persona experta ordinaria en
la técnica [ver la discusión en el capítulo 4 de March J.:
Advanced Organic Chemistry, 4ª ed. John Wiley and Sons, Nueva
York, NY, 1992]. Todos estos estereoisómeros y formas farmacéuticas
pretenden incluirse dentro del alcance de la presente
invención.
Las siguientes definiciones se aplican a la
descripción de los compuestos de la presente invención:
"Alquilo" es un radical hidrocarbonado
saturado, lineal o ramificado, que tiene desde 1 hasta 20 átomos de
carbono. Ejemplos de radicales alquilo son: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, dodecilo,
etc.
"Alquilo inferior", tal como en "alquilo
inferior", "alcoxilo inferior",
"cicloalquil(alquilo inferior)", "aril(alquilo
inferior)", o "heteroaril(alquilo inferior)",
significa un radical alquilo C_{1-10}. Los
radicales de alquilo inferior preferidos son aquellos que tienen
desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" es un radical hidrocarbonado,
lineal o ramificado, que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y
al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos
de radicales alquenilo son: vinilo, 1-propenilo,
isobutenilo, etc.
"Alquinilo" es un radical hidrocarbonado,
lineal o ramificado, que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y
al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos
de radicales alquinilo son: propargilo, 1-butinilo,
etc.
"Cicloalquilo" es un radical hidrocarbonado
cíclico monovalente que tiene desde 3 hasta 12 átomos de carbono.
Ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Cicloalquilo sustituido" es un radical
hidrocarbonado cíclico monovalente que tiene desde 3 hasta 12 átomos
de carbono, que se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada
uno seleccionado independientemente de arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR',
-C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO_{2}OR,
-OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', -NRSO_{2}R', -C(=O)NRR',
-NRC(=O)R' o -PO_{3}HR, en los que R y R' son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo,
arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o
heteroaril(alquilo inferior), y que tiene de 3 a 12 átomos de
anillo, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, y carbocíclicos y heterocíclicos
condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo,
4-piperazinilo, pirrolidinilo,
perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo,
etc.).
"Cicloalquil(alquilo inferior)" es un
radical alquilo inferior el cual está sustituido con un
cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. Ejemplos de
radicales cicloalquil(alquilo inferior) son
ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, etc.
"Heterocicloalquilo" es un radical
hidrocarbonado cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de
anillo de carbono, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O o S e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, y carbocíclicos y heterocíclicos
condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo,
4-piperazinilo, pirrolidinilo,
perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo,
etc.).
"Heterocicloalquilo sustituido" es un
radical hidrocarbonado cíclico monovalente que tiene desde 3 hasta
12 átomos de carbono, que se sustituye con uno, dos, o tres
sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR,
-SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR,
-SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', -NRSO_{2}R',
-C(=O)NRR', -NRC(=O)R' o -PO_{3}HR, en los que R y
R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo
inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o
heteroaril(alquilo inferior), y que tiene de 3 a 12 átomos de
anillo, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, y carbocíclicos y heterocíclicos
condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo,
4-piperazinilo, pirrolidinilo,
perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo,
etc.).
"Heterocicloalquil(alquilo inferior)
sustituido" es un radical alquilo inferior que está sustituido
con un radical hidrocarbonado cíclico monovalente que tiene desde 3
hasta 12 átomos de carbono, que se sustituye con uno, dos, o tres
sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR,
-SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR,
-SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', -NRSO_{2}R',
-C(=O)NRR', -NRC(=O)R' o -PO_{3}HR, en los que R y
R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo
inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o
heteroaril(alquilo inferior), y que tiene de 3 a 12 átomos de
anillo, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, y carbocíclicos y heterocíclicos
condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo,
4-piperazinilo, pirrolidinilo,
perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo,
etc.).
"Alquilo sustituido" o "alquilo inferior
sustituido", es un radical alquilo o alquilo inferior,
respectivamente, que se sustituye con uno, dos, o tres
sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR,
-SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR,
-SO_{2}OR, -OSO_{2}R,
-SO_{2}NRR', -NRSO_{2}R', -C(=O)NRR', o -NRC(=O)R', -PO_{3}HR, en los que R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior).
-SO_{2}NRR', -NRSO_{2}R', -C(=O)NRR', o -NRC(=O)R', -PO_{3}HR, en los que R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior).
"Halo(alquilo inferior)" es un
radical derivado de un alquilo inferior que contiene al menos un
sustituyente de halógeno. Ejemplos no limitantes de radicales
halo-alquilo inferior incluyen: -CF_{3},
-C_{2}F_{5}, etc.
"Arilo", tal como en "arilo",
"ariloxilo", y "aril(alquilo inferior)", es un
radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 16
átomos de carbono de anillo, que tiene un único anillo (por ejemplo,
fenilo), o dos o más anillos condensados, preferiblemente de 2 a 3
anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más anillos
aromáticos, preferiblemente de 2 a 3 anillos aromáticos, que están
unidos por un único enlace (por ejemplo, bifenilo). Los radicales
arilo preferidos son aquellos que contienen desde 6 hasta 14 átomos
de carbono.
"Arilo sustituido" es un radical arilo que
se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes, cada uno
seleccionado independientemente de alquilo, alquilo sustituido,
halo(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN, -OR, -SR,
-NRR',
-C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', -PO_{3}H_{2}, -NRSO_{2}R', -C(=O)NRR', o -NRC(=O)R', en los que R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Los radicales arilo sustituido preferidos son aquellos sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR, -NRR', -C(=O)NRR', -SO_{2}OR, -SO_{2}NRR', -PO_{3}H_{2}, -NRSO_{2}R', o -NRC(=O)R'.
-C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', -PO_{3}H_{2}, -NRSO_{2}R', -C(=O)NRR', o -NRC(=O)R', en los que R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Los radicales arilo sustituido preferidos son aquellos sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR, -NRR', -C(=O)NRR', -SO_{2}OR, -SO_{2}NRR', -PO_{3}H_{2}, -NRSO_{2}R', o -NRC(=O)R'.
"Heteroarilo", tal como en
"heteroarilo" y "heteroaril(alquilo inferior)", es
un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a
14 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, y carbocíclicos y heterocíclicos
aromáticos condensados (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, isobenzofuranilo,
purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo, piridilo,
pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.).
"Heteroarilo sustituido" es un radical
heteroarilo que se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes,
cada uno seleccionado independientemente de alquilo, alquilo
sustituido, halógeno, -CF_{3}, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR',
-C(=O)R, OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO_{2}OR,
-OSO_{2}R, -SO_{2}NRR', NRSO_{2}R', -C(=O)NRR', o
-NRC(=O)R', en los que R y R' son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo
inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o
heteroaril(alquilo inferior). Sustituyentes particularmente
preferidos en el resto heteroarilo sustituido incluyen alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, halo-alquilo
inferior, halógeno, nitro, -CN, -OR, -SR, y -NRR'.
"Aril(alquilo inferior)" es un
radical alquilo inferior que se sustituye con un arilo, tal como se
definió anteriormente.
"Aril(alquilo inferior) sustituido"
es un radical aril(alquilo inferior) que tiene de uno a tres
sustituyentes en cualquiera o en ambas partes de arilo y alquilo del
radical.
"Heteroaril(alquilo inferior)" es un
radical alquilo inferior que se sustituye con un heteroarilo, tal
como se definió anteriormente.
"Heteroaril(alquilo inferior)
sustituido" es un radical heteroaril(alquilo inferior) que
tiene de uno a tres sustituyentes en la parte de heteroarilo o la
parte de alquilo del radical, o en ambas.
"Alcoxilo inferior" es un radical -OR, en el
que R es un alquilo inferior o cicloalquilo.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Los "tautómeros" son compuestos isoméricos
que difieren entre sí por las posiciones intercambiadas de los
enlaces \sigma y \pi. Los compuestos están en equilibrio el uno
con el otro. También pueden diferir entre sí en la posición en la
que se une un átomo de hidrógeno.
"Sales internas" o "zwitteriones" son
compuestos en los que están igualmente ionizados grupos positivos y
negativos, tales como grupos amino y ácido del compuesto. Los
compuestos son especies con cargas separadas que resultan de la
transferencia de un protón desde el sitio ácido hasta el sitio
básico, normalmente en un compuesto que contiene un grupo amino y
uno ácido.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica, y
deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso
veterinario así como uso farmacéutico humano. Tales excipientes
pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o, en el caso de una
composición de aerosol, gaseosos.
"Sales y ésteres farmacéuticamente estables"
significa cualquier sal y éster que es farmacéuticamente aceptable y
tiene las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen
sales que pueden derivarse de un ácido inorgánico u orgánico, o una
base inorgánica u orgánica, incluyendo aminoácidos, que no es tóxica
ni no deseada en modo alguno. Sales inorgánicas adecuadas incluyen
aquellas formadas con metales alcalinos, por ejemplo sodio y
potasio, magnesio, calcio y aluminio. Sales orgánicas adecuadas
incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tales como bases de
amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
trometamina, N-metilglucamina, y similares. Tales sales
también incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos
orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico,
y los ácidos alcano y areno-sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Ésteres
farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados a partir de
grupos carboxilo, sulfoniloxilo, y fosfonoxilo presentes en los
compuestos, por ejemplo, ésteres de alquilo C1-6.
Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal o éster
farmacéuticamente aceptable puede ser una monosal o éster o una
disal o éster de un monoácido; y de manera similar, cuando hay más
de dos grupos ácidos presentes, alguno o todos de tales grupos
pueden salificarse o esterificarse.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa esa cantidad que, cuando se administra a un mamífero para
tratar una enfermedad, es suficiente para lograr tal tratamiento de
la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad en un mamífero incluye:
- (1)
- Prevenir que la enfermedad se produzca en un mamífero que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no tiene o muestra síntomas de la enfermedad;
- (2)
- Inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo, o
- (3)
- Aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad.
"Enfermedad" incluye cualquier estado
morboso de un animal (que incluye mamíferos humanos y no humanos),
incluyendo en concreto varias formas de enfermedades o dolencias
inflamatorias, tales como asma, aterosclerosis, nefropatía
diabética, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis
pulmonar, psoriasis, reestenosis, artritis reumatoide, trastornos
inmunitarios y rechazo de un trasplante.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno
o más centros quirales, y por lo tanto pueden producirse como
estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros,
dependiendo de si se utilizan estereoisómeros individuales o mezclas
de estereoisómeros de los materiales de partida. A menos que se
indique lo contrario, la descripción o la denominación de un
compuesto o grupos de compuestos pretenden incluir tanto los
isómeros individuales como las mezclas (racémicas o de otro tipo) de
estereoisómeros. Los métodos de determinación de la estereoquímica y
la separación de estereoisómeros las conoce bien una persona experta
ordinaria en la técnica [ver la discusión en el capítulo 4 de March
J.: Advanced Organic Chemistry, 4ª ed. John Wiley and Sons,
Nueva York, NY, 1992].
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula Ia, IIa o IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que: X, Y, Z, R^{1} a
R^{8}, R^{13}, R^{14}, m y n son tal como se definieron
anteriormente.
En las que R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo
inferior)) o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente
sustituido), ejemplos incluyen piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, 4-morfolilo, y
hexahidropirimidilo.
Preferiblemente, X e Y son independientemente O o
N-R^{7} en la fórmula Ia y la fórmula IIa.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halógeno, -OR^{9}, -NR^{9}R^{10},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido),
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior).
Más preferiblemente, n es 0.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halógeno, -OR^{9},
-NR^{9}-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido),
cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo
inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
Más preferiblemente, R^{2} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halógeno, -OR^{9},
-NR^{9}-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido),
cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo
inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos
son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), -N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), -N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), halógeno,
-OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -C(=O)OR^{9}, o
-C(=O)NR^{9}R^{10}, en los que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
Más preferiblemente, R^{3} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquil inferior), halógeno,
-OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -C(=O)OR^{9}, o
-C(=O)NR^{9}R^{10}, en los que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, (alquil
inferior)(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
Preferiblemente, cada R^{7} es
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
-C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -SO_{2}R^{9}, o
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, en los que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo
inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o
heteroaril(alquilo inferior).
Preferiblemente, R^{8} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, -OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -C(=O)R^{9},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}R^{10} o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo
inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), -N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), -N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, o juntos son
-(CH_{2})_{2-4}-. Más preferiblemente,
R^{4} y R^{5} son independientemente, hidrógeno o alquilo
inferior.
En una versión más preferida de la invención,
Y es N-R^{7} y Z es
C-R^{8} para las fórmulas I y II,
R^{1} es alquilo inferior,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, opcionalmente en la forma de un único estereoisómero o una
mezcla de estereoisómeros de los mismos.
Todavía más preferiblemente, R^{2} es
-NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), bencilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o
R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
En otra versión más preferida de la
invención,
Y es N-R^{7} y Z es
C-R^{8} en las fórmulas I y II,
R^{1} y R^{8} son alquilo inferior,
R^{2} es -NR^{9}R^{10},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, opcionalmente en la forma de un único estereoisómero o una
mezcla de estereoisómeros de los mismos.
En los que R^{13} es -OR^{15}, y R^{15} es
alquilo inferior opcionalmente sustituido, en el que puede
sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, -C(=O)R^{19},
en el que R^{19} es hidrógeno o alquilo inferior.
En los que R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo
C_{1-2}),los ejemplos incluyen piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, morfolilo, y
hexahidropirimidilo.
n es un número entero estereocompatible de 0 a 4.
El término "estereocompatible" limita el número de
sustituyentes aceptable por las valencias disponibles de acuerdo a
los requerimientos espaciales de los sustituyentes, entre otros.
Preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo,
arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15},
-SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -NR^{15}C(=O)
R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
-SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -NR^{15}C(=O)
R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
Más preferiblemente, R^{13} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15},
-C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16},
-OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -NR^{15}C(=O)R^{16}, en los
que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o,
juntos, son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo
C_{1-2}).
Preferiblemente, R^{14} se selecciona
independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, hidroxilo, halógeno, -CF_{3}, -OR^{17},
-NR^{17}R^{18},-C(=O)R^{17}, -C(=O)OR^{17},
-C(=O)NR^{17}R^{18}, en los que R^{17} y R^{18} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo
opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, en los que R^{13} no es
hidrógeno, n es un número entero de 1 a 2. Más preferiblemente en
los que R^{13} no es hidrógeno, n es 1.
En otra versión más preferida de la
invención,
Y es N-R^{7} y Z es
C-R^{8} para las fórmulas Ia y IIa,
R^{1} es alquilo inferior,
R^{2} es -NR^{9}R^{10}, en los que R^{9}
y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), bencilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o
R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido) tales
como piperazinilo, 4-metilpiperazinilo,
4-morfolilo, hexahidropirimidilo, y
R^{13} es hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), heteroarilo
opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}
o -NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o R^{15} y R^{16} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}
o -NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o R^{15} y R^{16} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
Más preferiblemente todavía, R^{4} y R^{5}
son hidrógeno.
Un "arilo sustituido" particular preferido
es un grupo fenilo sustituido con un R^{13} y opcionalmente
sustituido con hasta cuatro R^{14}, en los que R^{13} y R^{14}
se definen con respecto a las fórmulas Ia, IIa y IIIa.
En los que R^{13} es -OR^{15}, y R^{15} es
alquilo inferior opcionalmente sustituido, puede sustituirse
opcionalmente con, por ejemplo, -C(=O)R^{19}, en el que
R^{19} es hidrógeno o alquilo inferior.
En los que R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}), los ejemplos incluyen piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, morfolilo y
hexahidropirimidilo.
m es un número entero estereocompatible de 0 a 4.
El término "estereocompatible" limita el número de
sustituyentes aceptable por las valencias disponibles de acuerdo a
los requerimientos espaciales de los sustituyentes, entre otros.
Preferiblemente, R^{13} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo,
arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo
inferior)opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente
sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno,
nitro, -CN, -OR^{15}, -SR^{15},
-NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -NR^{15}C(=O)R^{16},
en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
-NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -NR^{15}C(=O)R^{16},
en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
Más preferiblemente, R^{13} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo
inferior)opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente
sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno,
nitro, -CN, -OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16},
-C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15},
-C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15},
-SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o
-NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente
sustituido o, juntos, son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo
C_{1-2}).
Preferiblemente, R^{14} se selecciona
independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, hidroxilo, halógeno, -CF_{3}, -OR^{17},
-NR^{17}R^{18}, -C(=O)R^{17}, -C(=O)OR^{17},
-C(=O)NR^{17}R^{18}, en los que R^{17} y R^{18} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo
opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, en los que R^{13} no es
hidrógeno, m es un número entero de 1 a 2. Más preferiblemente, en
los que R^{13} no es hidrógeno, m es 1.
En otra versión más preferida de la
invención,
Z es C-R^{8}
R^{1} es alquilo inferior,
R^{2} es -NR^{9}R^{10}, en los que R^{9}
y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), bencilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o
R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido) tales
como piperazinilo, 4-metilpiperazinilo,
4-morfolilo, hexahidropirimidilo, y
R^{13} es hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), heteroarilo
opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}
o -NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o R^{15} y R^{16} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}
o -NR^{15}C(=O)R^{16}, en los que R^{15} y R^{16} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o R^{15} y R^{16} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C_{1-2}).
Además, ciertos compuestos de la invención pueden
contener uno o más centros quirales. En tales casos, todos los
estereoisómeros también caen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros aislados
individualmente así como las mezclas de tales estereoisómeros.
Algunos de los compuestos de fórmula Ia, fórmula
IIa y fórmula IIIa pueden formar además sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas se incluyen dentro
del alcance de la presente invención.
Sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula Ia, fórmula IIa y fórmula
IIIa incluyen sales que pueden formarse cuando los protones ácidos
presentes en el compuesto original pueden reaccionar con bases
inorgánicas u orgánicas. Normalmente, el compuesto original se trata
con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato
o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes tales como
Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y NH_{4}^{+} son ejemplos de
cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
de Na^{+} son especialmente útiles. Por tanto, las bases
inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de
calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de
sodio. También pueden prepararse sales utilizando base orgánicas,
tales como colina, diciclohexilamina, etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, procaína,
N-metilglucamina y similares [para una lista no
exclusiva, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical
Salts", J. Pharma. Sci. 66:1(1977)]. La forma de
ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal de adición
de base con un ácido y aislando el ácido libre de una manera
convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir algo de sus
respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como
la solubilidad en disolventes polares.
Sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula Ia, fórmula IIa y fórmula
IIIa incluyen sales que pueden formarse cuando el compuesto original
contiene un grupo básico. Las sales de adición de ácido de los
compuestos se preparan en un disolvente adecuado a partir del
compuesto original y de un exceso de un ácido inorgánico no tóxico,
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico (que
da lugar a sales de sulfato y bisulfato), ácido nítrico, ácido
fosfórico y similares, o un ácido orgánico no tóxico tal como ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido
ciclopentanopropiónico, ácido láctico, ácido
o-(4-hidroxi-benzoil)benzoico,
ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico,
ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido esteárico, ácido mucónico y similares. La forma de base libre
puede regenerarse poniendo en contacto la sal de adición de ácido
con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las
formas de base libre pueden diferir algo de sus respectivas formas
de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en
disolventes polares.
También se incluyen en la realización de la
presente invención sales de aminoácidos tales como arginato y
similares, gluconato, y galacturonato [ver Berge, anteriormente
(1977)].
Algunos de los compuestos de la invención pueden
formar sales internas o zwitteriones.
Ciertos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas, y se pretende que estén
englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos de los compuestos de la presente
invención también pueden existir en una o más fases sólidas o
cristalinas o polimorfos; las actividades biológicas variables de
tales polimorfos o mezclas de tales polimorfos también se incluyen
en el alcance de esta invención.
Algunos compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos enumerados en la tabla 11.
Una tercera realización de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes
farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos
de esta invención, o derivados de los mismos, pueden formularse como
disoluciones o polvos liofilizados para la administración
parenteral. Los polvos pueden reconstituirse antes de su uso
mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo
farmacéuticamente aceptable. Generalmente, la formulación líquida es
una disolución acuosa tamponada, isotónica. Ejemplos de diluyentes
adecuados son la solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% en
agua o disolución tamponada de acetato de sodio o amonio. Tales
formulaciones son especialmente adecuadas para la administración
parenteral, pero también pueden utilizarse para la administración
oral. Puede ser deseable añadir excipientes tales como
polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxicelulosa, goma arábiga,
polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio.
Alternativamente, estos compuestos pueden
encapsularse, prepararse como comprimidos o prepararse en una
emulsión o jarabe para la administración oral. Pueden añadirse
vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para
mejorar o estabilizar la composición, o facilitar la preparación de
la composición. Los vehículos líquidos incluyen almíbar, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y
agua. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de
calcio dihidratado, yeso ("terra alba"), estearato de magnesio
o ácido esteárico, talco, pectina, goma arábiga, agar o gelatina. El
vehículo también puede incluir un material de liberación sostenida
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo,
solos o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía pero,
preferiblemente, estará entre aproximadamente 20 mg y
aproximadamente 1 g por unidad de dosifica-
ción.
ción.
Las preparaciones farmacéuticas se fabrican
siguiendo las técnicas convencionales de la farmacia que implican
molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario,
para las formas de comprimido; o molienda, mezclado y relleno para
las formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se utiliza un
vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir,
emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación
líquida puede administrarse directamente por v.o. o introducirse en
una cápsula de gelatina blanda.
Algunos ejemplos específicos de composiciones
farmacéuticamente aceptables se describen en los ejemplos.
Normalmente, una composición farmacéutica de la
presente invención se envasa en un recipiente con una etiqueta que
indica el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de
una enfermedad tal como asma, aterosclerosis, glomerulonefritis,
pancreatitis, reestenosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, y rechazo de un trasplante,
o un trastorno inflamatorio crónico o agudo, o una combinación de
cualquiera de estos estados patológicos.
Una tercera realización de la presente invención
se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula Ia, fórmula
IIa y fórmula IIIa generales o sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad inflamatoria, crónica o aguda, tal como asma,
aterosclerosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad
inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple,
pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reestenosis, artritis
reumatoide, o un trastorno inmunitario, crónico o aguda, o un
rechazo de un trasplante en mamíferos que lo necesitan.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la quimiotaxia de una línea celular monocítica humana (células
THP-1) inducida por MCP-1 humana
in vitro. Este efecto inhibitorio se ha observado también
in vivo. De hecho, estos compuestos han demostrado reducir la
infiltración de monocitos en un modelo de inflamación inducida por
tioglicolato en ratones.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención previenen la aparición o mejoran los síntomas en
varios modelos en animales de inflamación. Por ejemplo, los
compuestos inhibieron el reclutamiento de monocitos hacia los
glomérulos en un modelo de nefritis inducido por anticuerpos
anti-Thy-1; redujeron la inflamación
de las patas en un modelo de rata de artritis adyuvante; inhibieron
la hiperplasia de la neoíntima tras una lesión por balón en un
modelo de rata de reestenosis, y redujeron la cantidad de lesión del
seno aórtico en un modelo de ratón deficiente en apoE de
ateroesclerosis.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para bloquear la migración de monocitos y prevenir o mejorar la
inflamación, lo que se demuestra en los ejemplos específicos, indica
su utilidad en el tratamiento y manejo de los estados patológicos
asociados con un reclutamiento aberrante de leucocitos.
El uso de los compuestos de la invención para
tratar la enfermedad inflamatoria y autoinmunitaria mediante terapia
de combinación también puede comprender la administración del
compuesto de la invención a un mamífero en combinación con fármacos
antinflamatorios comunes, citocinas, o inmunomoduladores.
Los compuestos de esta invención se utilizan de
este modo para inhibir la migración de leucocitos en pacientes que
requieren tal tratamiento. El método de tratamiento comprende la
administración, por vía oral o por vía parenteral, de una cantidad
eficaz del compuesto de la invención elegido, preferiblemente
disperso en un vehículo farmacéutico. Generalmente, las unidades de
dosificación del principio activo se seleccionan del intervalo de
0,01 a 1.000 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg, y más
preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, pero el intervalo se determinará
fácilmente por un experto en la técnica dependiendo de la vía de
administración, la edad, y el estado del paciente. Estas unidades de
dosificación pueden administrarse de una a diez veces al día para
una enfermedad aguda o crónica. No se esperan efectos toxicológicos
inaceptables cuando se usan los compuestos de la invención según la
presente de invención.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por cualquier vía adecuada para el sujeto que se esté
tratando y para la naturaleza del estado del sujeto. Las vías de
administración incluyen, pero no se limitan a, administración
mediante inyección, incluyendo la inyección intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, mediante administración
transmucosa o transdérmica, a través de aplicaciones tópicas,
aerosol nasal, supositorio y similares, o puede administrarse por
vía oral. Las formulaciones pueden ser opcionalmente formulaciones
liposomales, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el
fármaco a través de las membranas mucosas o formulaciones
transdérmicas. Las formulaciones adecuadas para cada uno de estos
métodos pueden encontrarse en, por ejemplo, "Remington: The
Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20ª edición,
Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
preparación, las propiedades y las aplicaciones terapéuticas de los
compuestos de esta invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el
alcance de esta invención, sino en su lugar mostrar cómo sintetizar
y usar los compuestos de esta invención.
Pueden emplearse los siguientes procedimientos
generales para la preparación de los compuestos de la presente
invención.
Los materiales de partida y los reactivos usados
en la preparación de estos compuestos están disponibles o bien de
proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o
bien se preparan mediante métodos bien conocidos por una persona
experta ordinaria en la técnica, siguiendo los procedimientos
descritos en referencias tales como Reagents for Organic
Synthesis de Fieser y Fieser, vol. 1-17, John
Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, vol. 1-5 y supl., Elsevier Science
Publishers, 1989; Organic Reactions, vol. 1-40, John
Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic
Chemistry, 4ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY; y
Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers, Nueva York, 1989.
En algunos casos, pueden introducirse grupos
protectores y finalmente eliminarse. Por ejemplo, grupos protectores
adecuados para los grupos amino, hidroxilo, y carboxilo se describen
en Greene et al., Protective Groups in Organic
Synthesis, segunda edición, John Wiley and Sons, Nueva York,
1991. Puede lograrse la activación de ácidos carboxílicos utilizando
varios reactivos diferentes, tal como se describe en Larock:
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva
York, 1989.
Los materiales de partida, productos intermedios
y compuestos de esta invención pueden aislarse y purificarse
utilizando técnicas convencionales, incluyendo precipitación,
filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares.
Los compuestos pueden caracterizarse utilizando métodos
convencionales, incluyendo constantes físicas y métodos
espectroscópicos.
Normalmente, un compuesto de fórmula Ia, IIa o
IIIa puede prepararse utilizando un procedimiento:
en las que X, Y, Z, y
R^{1}-R^{5} son tal como se definieron
anteriormente y R^{6} es
4 ,
comprendiendo dicho procedimiento:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula Ib,
IIb o IIIb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X, Y, Z, y
R^{1}-R^{3} son tal como se definieron
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula
R^{6} --- N
\longequal C \longequal
O
en la que R^{6} es tal como se
definió
anteriormente,
en condiciones suficientes para producir un
compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa, en el que R^{4} y R^{5} son
ambos H; o
(b) poner en contacto un compuesto de fórmula Ib,
IIb o IIIb anteriores
con un reactivo de haloformilación y un compuesto
de fórmula
en la que R^{5} y R^{6} son tal
como se definieron
anteriormente,
en condiciones suficientes para producir un
compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa, en el que R^{4} es H; o
(c) elaborar sustituyentes de un compuesto de
fórmula Ia, IIa o IIIa de una manera conocida per se; o
(d) hacer reaccionar la base libre de un
compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa con un ácido para dar una sal de
adición farmacéuticamente aceptable; o
(e) hacer reaccionar la sal de adición de ácido
de un compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa con una base para formar
la base libre correspondiente; o
(f) convertir una sal de un compuesto de fórmula
Ia, IIa o IIIa en otra sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa; o
(g) resolver una mezcla racémica de proporciones
cualesquiera de un compuesto de fórmula Ia, IIa o IIIa para
producir un estereoisómero del mismo.
La etapa (a) puede llevarse a cabo en presencia
de un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes a temperaturas
elevadas, y el disolvente orgánico puede ser tolueno y la reacción
puede llevarse a cabo bajo condiciones de reflujo.
La etapa (b) puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico o una mezcla de disolventes a temperaturas
elevadas. El reactivo de haloformilación puede ser un compuesto de
la fórmula A-(CO)-B en el que A y B son,
independientemente, grupos salientes adecuados tales como halógenos,
-COCl, -COBr y similares. El reactivo de haloformilación y el
disolvente orgánico empleado en la etapa (b) pueden ser cloruro de
oxalilo y THF, respectivamente, y la reacción puede calentarse hasta
más de 50ºC.
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse como se muestra en los siguientes ejemplos. Estos
ejemplos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los
cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y
pueden realizarse varias modificaciones a estos ejemplos y se
sugerirán a una persona experta ordinaria en la técnica habiendo
considerado esta descripción.
Procedimiento
A
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse partiendo de una carboxamida y un isocianato. Los
materiales de partida de carboxamidas e isocianatos pueden
adquirirse de diversas fuentes comerciales diferentes, tales como,
por ejemplo, Aldrich Chemical Company, anteriormente, o pueden
prepararse a partir de procedimientos habituales conocidos en la
técnica para preparar estos compuestos, tales como los
procedimientos descritos en la bibliografía citada anteriormente.
Los isocianatos también pueden prepararse según los procedimientos
descritos en los ejemplos anteriores. Normalmente, se trata una
arilcarboxamida con un isocianato de arilo en un disolvente
orgánico o mezclas de disolventes orgánicos adecuados.
Preferiblemente, el disolvente orgánico es tolueno. La carboxamida y
el isocianato pueden combinarse como disoluciones o suspensiones,
dependiendo de la solubilidad de las composiciones en el disolvente
seleccionado. La carboxamida y el isocianato pueden añadirse en una
razón estequiométrica (1:1), o puede utilizarse un ligero exceso del
isocianato, por ejemplo un exceso de entre 1,01 veces y 2 veces,
pero normalmente un exceso de aproximadamente 1,01 a aproximadamente
1,2 veces. Normalmente, se añade el isocianato a una suspensión de
la carboxamida en tolueno, y la mezcla resultante se calienta hasta
que se determina que la reacción es completa. La mezcla de reacción
puede calentarse a aproximadamente de 10ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente a aproximadamente de 40ºC a aproximadamente 120ºC
bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, o la mezcla de
reacción puede mantenerse a la temperatura de reflujo de la mezcla.
Puede permitirse que la reacción avance hasta su finalización en
aproximadamente de 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
Preferiblemente, la reacción se calienta a reflujo hasta que la
reacción es completa, durante aproximadamente de 6 a 24 horas.
Con el enfriamiento de la mezcla de reacción, el
producto resultante puede aislarse mediante técnicas convencionales.
Normalmente, el producto se aísla mediante filtración. Puede
filtrarse el sólido precipitado, lavarse con un disolvente o una
serie de disolventes y aislarse sin purificación adicional.
Preferiblemente, puede lavarse el producto precipitado con una
combinación de tolueno, metanol y luego con éter y el producto puede
secarse a vacío. Si se desea, el producto puede purificarse
adicionalmente utilizando técnicas convencionales, tales como
mediante recristalización, cromatografía, etc.
Procedimiento
B
Los compuestos de la presente invención también
pueden prepararse mediante la condensación de un isocianato con una
amina. El isocianato puede prepararse a partir de la correspondiente
carboxamida o puede obtenerse de fuentes comerciales. Dependiendo de
la sustitución deseada de la amina, opcionalmente, la amina puede
sustituirse con un grupo protector de amina, de tal manera que el
grupo protector puede eliminarse en una etapa posterior, si se
desea. En la primera etapa del procedimiento, se trata una
carboxamida en un disolvente aprótico adecuado con un reactivo de
carbonilación para formar el correspondiente derivado de isocianato.
Normalmente, el disolvente aprótico es diclorometano, tolueno,
2-metiltetrahidrofurano o THF, y el agente de
carbonilación es cloruro de oxalilo. Preferiblemente, el disolvente
aprótico es diclorometano. El cloruro de oxalilo está presente
preferiblemente en un exceso, por ejemplo, de entre 1,1 y 3,0
equivalentes, normalmente de aproximadamente 1,5 equivalentes, con
respecto a la carboxamida. La reacción se realiza normalmente bajo
una atmósfera inerte en la que se calienta la mezcla hasta de 50ºC a
175ºC durante de 15 minutos a 24 horas, o hasta que se considere que
la reacción es completa. Normalmente, la reacción se calienta a
reflujo durante de 2 a 16 horas bajo nitrógeno y luego se enfría
hasta temperatura ambiente. El disolvente se elimina a vacío
mediante destilación, y el isocianato resultante se condensa luego
con una amina primaria o secundaria. La condensación con la amina
puede realizarse mediante la adición de una disolución de la amina
en un disolvente aprótico, tal como THF, bajo una atmósfera inerte,
a una temperatura de entre 0ºC y 20ºC, preferiblemente de entre 0ºC
y 5ºC. Si la carbonilación y la posterior reacción de condensación
se realizan en el mismo disolvente, puede eliminarse la etapa de
eliminación del disolvente. Preferiblemente, la reacción se realiza
a de 0ºC a 5ºC durante de 1 a 24 horas, o hasta que la reacción es
completa. Se elimina el disolvente mediante concentración a presión
reducida, y el producto se aísla mediante técnicas convencionales,
tales como filtración y lavado del producto bruto con un disolvente
seguido por secado a vacío, recristalización, etc.
Procedimiento
C
La preparación de los compuestos de la presente
invención también puede realizarse mediante la condensación de una
amina o derivado de anilina con un equivalente de fosgeno, seguido
por la reacción del isocianato resultante con una carboxamida.
Normalmente, se combina una disolución de una anilina o derivado de
anilina y trifosgeno en tetracloroetano u otro disolvente orgánico
adecuado y se agita a de 25ºC a 80ºC bajo una atmósfera inerte
durante de 2 a 12 horas o hasta que la reacción es completa, según
se determina mediante análisis de CCF o HPLC de la mezcla de
reacción. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo
se disuelve en un disolvente aprótico, tal como tolueno, y la mezcla
resultante se trata con una carboxamida. La mezcla se calienta hasta
de aproximadamente 50ºC a 150ºC, preferiblemente desde
aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 115ºC. Más
preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante
de 2 a 24 horas o hasta que la reacción es completa, y se permite
que se enfríe hasta la temperatura ambiente. El sólido precipitado
se aísla mediante técnicas convencionales tales como filtración. El
sólido filtrado se lava entonces con un disolvente o mezcla de
disolventes adecuados. Normalmente, el sólido se lava con tolueno,
metanol y luego éter, y el producto lavado se seca a vacío para dar
el producto.
Procedimiento
D
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse acilureas cíclicas de la
presente invención según métodos conocidos en la técnica. Un método
comprende la alquilación de los nitrógenos de la acilurea con un
agente de alquilación representado genéricamente antes como
X-(CH_{2})_{2-4}-Y, en el
que X e Y son grupos salientes, y pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos salientes conocidos en la técnica incluyen haluros,
metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos,
p-toluenosulfonatos,
p-bromotoluenosulfonato,
p-nitrobencenosulfonatos y similares. Agentes de
alquilación representativos incluyen
1,2-dibromoetano, 1,3-dibromoetano,
1,3-dibromopropano y los correspondientes sulfonatos
y halosulfonatos mixtos. Normalmente, la acilurea se trata con una
base en un disolvente orgánico o mezclas de disolventes.
Preferiblemente, la base es una base inorgánica tal como hidruro de
sodio, o una base orgánica tal como dimetilsulfóxido e hidruro de
sodio. Preferiblemente, el disolvente es un disolvente aprótico,
polar tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
glicoles o mezclas de tales disolventes. Normalmente, se añade
lentamente una disolución o suspensión de la acilurea a la base en
un disolvente orgánico a aproximadamente de 0ºC a aproximadamente
25ºC, y la mezcla resultante se agita durante de aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante
aproximadamente 30 minutos. Se añade el agente de alquilación y se
agita la mezcla hasta que la reacción se considera completa. La
alquilación de ambos nitrógenos de la urea puede realizarse en una
única etapa, o puede realizarse consecutivamente en un procedimiento
de dos etapas exponiendo el producto parcialmente alquilado con la
misma base o una diferente. La reacción se extingue entonces con un
disolvente, preferiblemente agua, y la mezcla se extrae múltiples
veces con un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente de
extracción es diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentran a presión reducida para dar lugar al producto, que puede
purificarse utilizando condiciones habituales conocidas en la
técnica. La purificación puede realizarse mediante cromatografía en
gel de sílice en una mezcla de disolventes orgánicos, tales como
acetato de etilo y éter de petróleo.
Se añade una disolución de permanganato de
potasio (3,31 g) en agua (100 ml) durante 30 minutos a una
disolución con agitación de
1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído
(2,50 g) en agua (40 ml) a 90ºC. Se continuó la agitación a 90ºC
durante 45 minutos adicionales y luego se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente. La mezcla se basificó (pH 10) con disolución
acuosa de KOH 1 M, se filtró y el filtrado se enfrió en un baño de
hielo y se acidificó hasta pH 3 con HCl concentrado. Se recogió el
sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
El sólido se disolvió en diclorometano, se lavó con disolución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar ácido
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxano-6-carboxílico
como un polvo blanco. Se disolvió una parte de este material (1,05
g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Tras el enfriamiento hasta
temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de tionilo en exceso a
presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante 1 h. El
sólido se enfrió en un baño de hielo y se trató con disolución de
hidróxido de amonio (10 ml, 28-30% de amoniaco). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min. y a temperatura ambiente
durante 1 h adicional. El producto se recogió mediante filtración,
se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxano-6-carboxamida
como un polvo blanco. Se suspendió una parte de este material (0,90
g) en diclorometano anhidro bajo nitrógeno y se trató con cloruro de
oxalilo (3,8 ml de una disolución 2 M en diclorometano). La mezcla
se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), se enfrió en un baño de hielo,
y se trató con 3-yodoanilina (604 ml). Se retiró el
baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 45 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con
diclorometano y metanol, y se secó a alto vacío para producir el
compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 4,29-4,32
(m, 4H), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,8 Hz),
7,58-7,61 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 10,88 (s, 2H). EM
(ESI) m/z 423.
Se agitó una suspensión de
quinoxalin-6-carboxilato de metilo
(2,00 g) en metanol (7,0 ml) y en amoniaco al 28-30%
(14 ml) en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 16 h. Se
filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó a alto
vacío para dar
quinoxalin-6-carboxamida como un
polvo blanco. Se suspendió una parte de este material (0,10 g) en
diclorometano anhidro y se trató con cloruro de oxalilo (1,0 ml de
una disolución 2 M en diclorometano) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se añadió a una disolución
enfriada en hielo de 3-aminobifenilo (0,98 g) en
tetrahidrofurano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo
a metanol y se filtró para dar
N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida
como un polvo blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,37-7,47
(m, 3H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37
(dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,09 (s, 2H),
10,85 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). EM (ESI) m/z 369.
Se disolvió
quinoxalin-6-carboxamida (0,10 g) en
tolueno caliente (30 ml) y se sometió a destilación azeotrópica
durante 1 h. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se
trató con isocianato de 3-clorofenilo (0,133 g). La
mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con
metanol y se secó a alto vacío para dar
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida
como un sólido blanco. Se suspendió una parte de este material (40
mg) en ácido acético (1,5 ml) en un baño de agua con hielo y la
suspensión se trató con borohidruro de sodio (9 mg). Después de que
la CCF mostrara el consumo completo del material de partida, se
vertió la disolución en agua (20 ml). Se filtró el sólido
precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida
como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,18 (s a, 2H), 3,32 (s a,
2H), 5,56 (s a, 1H), 6,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,38 (s a, 1H), 7,09
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J =
8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,9
Hz, 1H), 7,82 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). EM
(ESI) m/z 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(2,23 g) a una suspensión con agitación de ácido
3-amino-4-hidroxibenzoico
(3,00 g) en diclorometano anhidro mantenido a -60ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió piridina (9
ml) y se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó
con metanol y se secó a alto vacío. Se suspendió una parte de este
material (3,00 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml), se enfrió
hasta -60ºC (hielo seco/acetona) y se trató con hidruro de sodio
(2,10 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de enfriamiento y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se extinguió
con metanol y se concentró a presión reducida. Se disolvió el
residuo en agua y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado. Se
filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó a alto
vacío para dar ácido
3-oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-6-carboxílico.
A una suspensión de este material (2,80 g) en metanol (84 ml) se
añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo
durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se
resuspendió el residuo en metanol y se filtró para dar
3-oxo-2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroín-6-carboxilato
de metilo. Se enfrió una suspensión de este material (1,50 g) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml) hasta 0ºC y se trató con hidruro de
sodio (0,87 g de una suspensión al 60% en aceite mineral). Se agitó
la suspensión durante 1 h y se trató con yodometano (3,08 g). Se
retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 h y se extinguió con metanol. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se resuspendió el residuo en agua,
se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para proporcionar
4-metil-3-oxo-2H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroín-6-carboxilato
de metilo. Se disolvió una parte de este material (1,00 g) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo nitrógeno y se trató con
complejo de borano-tetrahidrofurano (7,5 ml de una
disolución 1 M en tetrahidrofurano). Se calentó la mezcla a reflujo
durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió
mediante la adición de metanol. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y se suspendió el residuo en disolución saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La
concentración del extracto orgánico produjo
4-metil-2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroín-6-carboxilato
de metilo como un aceite amarillo. Este material se disolvió en
metanol (15 ml) y se trató con amoniaco al 28-30%
(30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y
luego se trató con disolución de NaOH 5 N. Se recogió el sólido
precipitado mediante filtración para dar
4-metil-2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroín-6-carboxamida
como un sólido blanco. Se suspendió una parte de este material (25
mg) en diclorometano anhidro (2,5 ml) y se trató con cloruro de
oxalilo (0,2 ml de una disolución 2 M en diclorometano). La
suspensión se calentó a reflujo durante 16 h y se concentró a
presión reducida. Se resuspendió el residuo en THF anhidro (0,5 ml)
y se añadió a una disolución enfriada con hielo de
3,4-dicloroanilina (21 mg) en tetrahidrofurano
anhidro (1 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h y se concentró a
presión reducida. Se suspendió el residuo en metanol, se filtró, y
se lavó con éter para dar
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil-2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroín-6-il))carboxamida
como un
polvo blanco.
polvo blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,91 (s, 3H), 3,28 (t, J =
4,1 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,94 (s,
1H), 11,13 (s, 1H). EM (ESI) m/z 378.
Se suspendió ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico
(5,00 g) en diclorometano (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y
se enfrió hasta -60ºC. Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(3,72 g) y se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura
ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se añadió
piridina (15 ml) y se filtró el sólido precipitado, se lavó con
metanol y se secó a alto vacío para producir
4-(2-cloroacetilamino)-3-hidroxibenzoato
de piridinio. Se suspendió una parte de este material (8,00 g) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y
se enfrió hasta -60ºC. Se añadió hidruro de sodio (4,15 g de una
suspensión al 60% en aceite mineral), se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16
h. Entonces, se enfrió hasta 0ºC, se extinguió mediante la adición
de metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se
suspendió en agua y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico
concentrado. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se
secó a alto vacío para dar ácido
3-oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxílico.
Se suspendió una parte de este material (3,50 g) en metanol (115 ml)
y se trató con ácido sulfúrico (0,887 g). Se calentó la mezcla a
reflujo durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
filtró el sólido precipitado, se lavó con metanol y se secó para dar
3-oxo-2H,4H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxilato
de metilo. Se suspendió una parte de este material (2,00 g) en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml), se enfrió hasta 0ºC y se trató
con hidruro de sodio (0,77 g de una suspensión al 60% en aceite
mineral). Se agitó la suspensión durante 1 h, se trató con
yodometano (2,74 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se suspendió el residuo en
disolución de cloruro de amonio, se filtró, se lavó con agua y se
secó a alto vacío para dar
4-metil-3-oxo-2H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxilato
de metilo. Se suspendió una parte de este material (1,89 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) y se trató con una disolución 1 M de
complejo de borano-tetrahidrofurano en
tetrahidrofurano (14,2 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante
4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminaron los
disolventes a presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo para proporcionar
4-metil-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxilato
de metilo como un sólido amarillo. Se disolvió una parte de este
material (0,53 g) en metanol (5 ml) y disolución de NaOH 5 N (2,55
ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó
hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Se filtró el sólido
precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido
4-metil-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxílico
como un sólido blanco. Se suspendió una parte de este material (0,40
g) en una disolución 0,5 M de amoniaco en dioxano (10,4 ml) y la
suspensión se trató con diisopropiletilamina (1,34 g),
hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,86 g) y DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna eluyendo con
diclorometano/metanol para producir
4-metil-2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-carboxamida.
Se disolvió una parte de este material (0,10 g) en tolueno caliente
(30 ml) y se sometió a destilación azeotrópica durante 1 h. La
disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con
isocianato de 3-bromofenilo (0,226 g). La mezcla se
calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente
y se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con
metanol y diclorometano y se secó a alto vacío para producir
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}(4-metil-(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazaperhidroín-7-il))carboxamida
como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,96 (s, 3H), 3,39 (t, J =
4,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),
7,24-7,36 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47
(m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,98 (s, 1H), 10,68 (s, 1H),
11,16 (s, 1H). EM (ESI) m/z 388, 390.
Los compuestos mostrados en las tablas
1-10 se prepararon o bien mediante los
procedimientos descritos anteriormente o bien mediante
modificaciones de estos procedimientos familiares para aquellos
expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 1 | H | Cl | H | H | H | 332,74 | 331, 333 |
| 2 | H | Cl | Cl | H | H | 367,19 | 365, 367, 369 |
| 3 | H | Cl | OH | H | H | 348,74 | 347, 349 |
| 4 | H | H | CF_{3} | H | H | 366,29 | 365 |
| 5 | H | H | Cl | H | H | 332,74 | 331, 333 |
| 6 | H | Br | H | H | H | 377,19 | 375, 377 |
| 7 | H | CN | H | H | H | 323,31 | 322 |
| 8 | Cl | H | Cl | H | H | 367,18 | 365, 367, 369 |
| 9 | H | H | I | H | H | 424,19 | 423 |
| 10 | H | I | H | H | H | 424,19 | 423 |
| 11 | H | OCF_{3} | H | H | H | 382,29 | 381 |
| 12 | H | i-Pr | H | H | H | 340,38 | 339 |
| 13 | H | Me | H | H | H | 312,32 | 311 |
| 14 | I | H | H | H | H | 424,19 | 423 |
| 15 | H | CF_{3} | H | H | H | 366,29 | 365 |
| 16 | H | SCF_{3} | H | H | H | 398,36 | 397 |
| 17 | H | Et | H | H | H | 326,35 | 325 |
| 18 | H | OEt | H | H | H | 342,35 | 341 |
| 19 | H | Oi-Pr | H | H | H | 356,38 | 355 |
| 20 | H | Ph | H | H | H | 374,39 | 373 |
| 21 | H | t-Bu | H | H | H | 354,40 | 353 |
| 22 | H | Cl | Me | H | H | 346,79 | 345, 347 |
| 23 | H | I | Me | H | H | 438,21 | 437 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 24 | H | CF_{3} | Me | H | H | 380,32 | 379 |
| 25 | H | CF_{3} | F | H | H | 384,28 | 383 |
| 26 | H | CF_{3} | CF_{3} | H | H | 434,29 | 433 |
| 27 | H | CF_{3} | H | CF_{3} | H | 434,29 | 433 |
| 28 | H | CF_{3} | Cl | H | H | 400,74 | 399, 401 |
| 29 | H | OPh | H | H | H | 390,39 | 389 |
| 30 | H | NO_{2} | H | H | H | 343,29 | 342 |
| 31 | H | Cl | H | Cl | H | 367,19 | 365, 367, 369 |
| 32 | H | Ac | H | H | H | 340,33 | 339 |
| 33 | H | CO_{2}Me | H | H | H | 356,33 | 355 |
| 34 | H | 1H-1,2,3,4- | H | H | H | 366,34 | 365 |
| tetrazol-5-ilo | |||||||
| 35 | H | etinilo | H | H | H | 322,32 | 321 |
| 36 | Me | Cl | H | H | H | 346,77 | 345, 347 |
| 37 | Me | H | H | Cl | H | 346,77 | 345, 347 |
| 38 | Me | H | H | I | H | 438,22 | 437 |
| 39 | OMe | H | H | Cl | H | 362,77 | 361, 363 |
| 40 | Et | Cl | H | H | Et | 388,85 | 387, 389 |
| 41 | H | 1,3-tiazol-2-ilo | H | H | H | 381,41 | 382 |
| 42 | H | 2-tienilo | H | H | H | 380,42 | 381 |
| 43 | H | 3-tienilo | H | H | H | 380,42 | 379 |
| 44 | H | 2-furfurilo | H | H | H | 364,56 | 363 |
| 45 | H | 2-piridilo | H | H | H | 375,38 | 374 |
| 46 | H | H | 1H-1,2,3,4-tetrazol- | H | H | 366,34 | 365 |
| 5-ilo | |||||||
| 47 | H | CO_{2}Me | Br | H | H | 435,22 | 435 |
| 48 | H | CF_{3} | H | CO_{2}H | H | 410,30 | 409 |
| 49 | H | CF_{3} | H | OH | H | 382,29 | 381 |
| 50 | H | CO_{2}H | Br | H | H | 412,20 | 419 |
| 51 | H | Cl | OC(O)CH_{3} | H | H | 390,77 | 389, 391 |
| 52 | H | Cl | OC(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3} | H | H | 448,81 | 447, 449 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 53 | H | Cl | OC(O)CH_{2}CO_{2}H | H | H | 434,78 | 433, 435 |
| 54 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}CH_{3} | H | H | 420,80 | 419, 421 |
| 55 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}H | H | H | 406,77 | 405 |
| 56 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}CH_{2}Ph | H | H | 496,90 | 495, 497 |
| 57 | H | Cl | CO_{2}Na | H | H | 398,03 | ND |
| 58 | H | CO_{2}H | Cl | H | H | 376,75 | 375, 377 |
| 59 | H | H | CO_{2}Na | H | H | 364,28 | ND |
| 60 | H | CO_{2}Na | H | H | H | 364,28 | ND |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp | R | PM | EM(m/z) |
| 61* | 2-cloro-4-(piridilo) | 333,73 | 333, 334 |
| 62* | 6-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo | 348,74 | 332, 334 |
| 63* | 5-(trifluorometil)(1,3,4-tiadiazol-2-ilo) | 374,30 | 373 |
| * no son compuestos según la invención |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp | R1 | R2 | PM | EM(m/z) |
| 64 | CH_{2}OCH_{3} | CH_{2}OCH_{3} | 420,84 | 421, 423 |
| 65 | CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} | H | 420,84 | 421, 423 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 66 | H | Cl | H | H | H | 326,74 | 352, 327 |
| 67 | H | Br | H | H | H | 371,19 | 369, 371 |
| 68 | H | H | CF_{3} | H | H | 360,29 | 359 |
| 69 | H | CF_{3} | H | H | H | 360,29 | 359 |
| 70 | H | OCF_{3} | H | H | H | 376,29 | 375 |
| 71 | H | i-Pr | H | H | H | 334,38 | 333 |
| 72 | H | I | H | H | H | 418,19 | 417 |
| 73 | H | CF_{3} | F | H | H | 378,28 | 379 |
| 74 | H | Cl | OH | H | H | 342,74 | 343, 345 |
| 75 | H | CF_{3} | Cl | H | H | 394,74 | 395 |
| 76 | H | CN | H | H | H | 317,71 | 318 |
| 77 | Cl | H | Cl | H | H | 361,19 | 361, 363 |
| 78 | H | Ph | H | H | H | 368,39 | 369 |
| 79 | H | Oi-Pr | H | H | H | 350,38 | 351 |
| 80 | H | OPh | H | H | H | 384,39 | 385 |
| 81 | H | CF_{3} | H | CF_{3} | H | 428,29 | 429 |
| 82 | H | Cl | Cl | H | H | 361,87 | 359, 361, 363 |
| 83 | H | CO_{2}Me | Cl | H | H | 384,78 | 383, 385 |
| 84 | H | CO_{2}Et | Cl | H | H | 398,80 | 397 |
| 85 | H | CO_{2}Na | Cl | H | H | 392,73 | 369, 371 |
| 86 | H | H | CO_{2}Na | H | H | 358,29 | 335 |
| 87 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}Et | H | H | 428,83 | 427 |
| 88 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}Na | H | H | 422,76 | 399, 401 |
| 89 | H | CO_{2}Na | H | H | H | 358,29 | 335 |
| 90 | CO_{2}Na | Cl | H | H | H | 392,73 | 371 |
| 91 | H | Oi-Pr | CO_{2}Na | H | H | 416,37 | 393 |
| 92 | H | CO_{2}Na | H | CF_{3} | H | 426,29 | 403 |
| 93 | OH | Cl | H | H | H | 342,74 | 341, 343 |
| 94 | H | OH | CO_{2}H | H | H | 352,30 | 351 |
| 95 | H | 3-tienilo | H | H | H | 374,42 | 373 |
| 96 | H | 1,3-tiazol-2-ilo | H | H | H | 375,54 | 374 |
| 97 | H | 2-furfurilo | H | H | H | 358,36 | 357 |
| 98 | H | Cl | CO_{2}H | H | H | 370,75 | 369 |
| 99 | H | 2-piridilo | H | H | H | 369,38 | 368 |
| 100 | H | 2-tienilo | H | H | H | 374,42 | 373 |
| 101 | H | OPh | CO_{2}H | H | H | 428,40 | 427 |
| 102 | H | benzoílo | H | H | H | 396,40 | 395 |
| 103 | H | CO_{2}i-Pr | Cl | H | H | 412,83 | 411 |
| 104 | CO_{2}H | H | Cl | H | H | 370,75 | 369 |
| 105 | H | CF_{3} | CO_{2}Me | H | H | 418,33 | 417 |
| 106 | H | OH | CO_{2}Me | H | H | 366,33 | 365 |
| 107 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}CH_{2}Ph | H | H | 490,10 | 489, 491 |
| 108 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}H | H | H | 400,06 | 399, 401 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 109 | H | Cl | H | H | H | 354,8 | 353, 355 |
| 110 | H | Br | H | H | H | 399,25 | 397, 399 |
| 111 | H | CF_{3} | H | H | H | 388,35 | 387 |
| 112 | H | Cl | Cl | H | H | 389,24 | 387, 389, 391 |
| 113 | H | CN | H | H | H | 345,36 | 344 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | PM | EM(m/z) |
| 114 | H | H | CF_{3} | H | H | H | H | 364,33 | 363 |
| 115 | H | Cl | H | H | H | H | H | 330,77 | 331, 333 |
| 116 | H | Br | H | H | H | H | H | 375,22 | 375, 377 |
| 117 | H | CF_{3} | H | H | H | H | H | 364,33 | 365 |
| 118 | H | CF_{3} | H | H | H | Et | Et | 420,43 | 421 |
| 119 | H | OCF_{3} | H | H | H | H | H | 380,32 | 381 |
| 120 | H | i-Pr | H | H | H | H | H | 338,41 | 339 |
| 121 | H | I | H | H | H | H | H | 422,22 | 423 |
| 122 | H | CF_{3} | F | H | H | H | H | 382,32 | 383 |
| 123 | H | CF_{3} | H | H | H | Me | Me | 392,38 | 393 |
| 124 | H | CF_{3} | Cl | H | H | H | H | 398,77 | 399, 401 |
| 125 | H | CN | H | H | H | H | H | 321,34 | 322 |
| 126 | H | Ph | H | H | H | H | H | 372,43 | 373 |
| 127 | H | Oi-Pr | H | H | H | H | H | 354,41 | 355 |
| 128 | H | OPh | H | H | H | H | H | 388,43 | 389 |
| 129 | H | CF_{3} | H | CF_{3} | H | H | H | 432,32 | 433 |
| 130 | H | Cl | OH | H | H | H | H | 346,77 | 345 |
| 131 | H | CF_{3} | H | H | H | CH_{2}CH_{2}OH | CH_{2}CH_{2}OH | 452,43 | 453 |
| 132 | H | CF_{3} | H | H | H | H | CH_{2}CH_{2}OH | 408,38 | 407 |
| 133 | H | Cl | OCH_{2}CO_{2}Et | H | H | H | H | 432,86 | 431 |
| 134 | H | CO_{2}Et | Cl | H | H | H | H | 402,84 | 401 |
| 135 | H | CO_{2}Na | Cl | H | H | H | H | 396,76 | 373 |
| Compuesto | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 136 | H | CF_{3} | H | H | H | 379,29 | 378 |
| 137 | H | Cl | H | H | H | 345,74 | 344, 346 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 138 | H | Cl | H | H | H | 345,78 | 344, 346 |
| 139 | H | CF_{3} | H | H | H | 379,37 | 378 |
| 140 | H | Br | H | H | H | 390,24 | 389, 391 |
| 141 | H | Cl | Cl | H | H | 380,23 | 378, 380, 382 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 142 | H | CF_{3} | H | H | H | 379,34 | 378 |
| 143 | H | Cl | H | H | H | 345,78 | 344, 346 |
| 144 | H | Br | H | H | H | 390,24 | 389, 391 |
| 145 | H | Cl | Cl | H | H | 380,23 | 378, 380, 382 |
| 146 | H | CF_{3} | H | CF_{3} | H | 447,33 | 446 |
| 147 | H | CN | H | H | H | 336,35 | 335 |
| 148 | H | CF_{3} | F | H | H | 397,32 | 396 |
| Comp | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | PM | EM(m/z) |
| 149 | H | Cl | H | H | H | 370,20 | 368 |
| 150 | H | Br | H | H | H | 325,75 | 324, 326 |
| 151 | H | CF_{3} | H | H | H | 359,30 | 358 |
| 152 | H | Cl | Cl | H | H | 360,20 | 358, 360, 362 |
Los nombres de los compuestos mostrados en las
tablas 1-10 se proporcionan en la tabla 11. Estos
nombres se generaron con el software Chemistry 4-D
Draw^{TM} de ChemInnovation Software, Inc. (San Diego, CA).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 1 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 2 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 3 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 4 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[(4-trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 5 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 6 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 7 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 8 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 9 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 10 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 11 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[(3-trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 12 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[(3-metiletil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 13 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 14 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(2-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 15 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 16 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(trifluorometiltio)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 17 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 18 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etoxifenil)amino]carbonil}carboxamida |
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 19 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 20 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 21 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(terc-butil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 22 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-cloro-4-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 23 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-yodo-4-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 24 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxa- |
| mida | |
| 25 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxa- |
| mida | |
| 26 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3,4-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 27 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 28 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida |
| 29 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 30 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-nitrofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 31 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3,5-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 32 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-acetilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 33 | 3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de metilo |
| 34 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 35 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etinilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 36 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 37 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 38 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-yodo-2-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 39 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-cloro-2-metoxifenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 40 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-cloro-2,6-dietilfenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 41 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-(1,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 42 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 43 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(3-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 44 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-furil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 45 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-piridil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 46 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 47 | 5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-bromobenzoato de metilo |
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 48 | Ácido 3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-5-(trifluorometil)ben- |
| zoico | |
| 49 | 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 50 | Ácido 5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-bromobenzoico |
| 51 | Acetato de 4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenilo |
| 52 | Metil-propano-1,3-dioato de 4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2- |
| clorofenilo | |
| 53 | Ácido 2-[(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenil)oxi- |
| carbonil]acético | |
| 54 | 2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acetato de |
| metilo | |
| 55 | Ácido 2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acético |
| 56 | 2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acetato de fe- |
| nilmetilo | |
| 57 | 4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorobenzoato de sodio |
| 58 | Ácido 5-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorobenzoico |
| 59 | 4-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 60 | 3-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 61* | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(2-cloro(4-piridil)amino]carbonil}carboxamida |
| 62* | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(6-cloro-4-metilpirimidin-2-il)amino]carbonil}carboxami- |
| da | |
| 63* | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[5-(trifluorometil)(1,3,4-tiadiazol-2-il)]amino}carbonil)car- |
| boxamida | |
| 64 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-clorofenil)(metoximetil)amino]carbonil}-N-(metoxime- |
| til)carboxamida | |
| 65 | 2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}-N-[(2-metoxietoxi)-metil] |
| carboxamida | |
| 66 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 67 | N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 68 | Quinoxalin-6-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 69 | Quinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 70 | Quinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 71 | N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 72 | N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 73 | N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 74 | N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 75 | N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 76 | N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 77 | N-{[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 78 | N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 79 | N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 80 | N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 81 | N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 82 | N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 83 | 2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de metilo |
| 84 | 2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de etilo |
| 85 | 2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 86 | 4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 87 | 2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato de etilo |
| 88 | 2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato de sodio |
| 89 | 3-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 90 | 6-cloro-2-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 91 | 2-(metiletoxi)-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 92 | 3-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-5-(trifluorometilo)benzoato de sodio |
| 93 | Ácido 2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico |
| 94 | Ácido 2-hidroxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico |
| 95 | Quinoxalin-6-il-N-{[(3-(3-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 96 | Quinoxalin-6-il-N-{[(3-(1,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 97 | N-{[(3-(2-furil)fenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 98 | Ácido 2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico |
| 99 | N-{[(3-(2-piridil)fenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 100 | Quinoxalin-6-il-N-{[(3-(2-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 101 | Ácido 2-fenoxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico |
| 102 | N-({[3-(fenilcarbonil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 103 | 2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de metiletilo |
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 104 | Ácido 5-cloro-2-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico |
| 105 | 4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-(trifluorometil)benzoato de metilo |
| 106 | 2-hidroxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de metilo |
| 107 | 2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato de fenilmetilo |
| 108 | Ácido 2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acético |
| 109 | (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 110 | (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 111 | (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 112 | N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)carboxamida |
| 113 | (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}carboxamida |
| 114 | 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 115 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-carboxamida |
| 116 | N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-carboxamida |
| 117 | 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 118 | (1,4-dietil(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxa- |
| mida | |
| 119 | 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 120 | N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 121 | N-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 122 | N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 123 | (1,4-dimetil(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carbo- |
| xamida | |
| 124 | N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 125 | N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 126 | N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 127 | N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 128 | N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 129 | N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 130 | N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida |
| 131 | [1,4-bis(2-hidroxietil)(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)]-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbo- |
| nil)carboxamida | |
| 132 | [4-(2-hidroxietil)(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)]-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) |
| carboxamida |
| Compuesto | Nombre IUPAC |
| 133 | 2-(2-cloro-4-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato de |
| etilo | |
| 134 | 2-cloro-5-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de etilo |
| 135 | 2-cloro-5-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato de sodio |
| 136 | (3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) |
| carboxamida | |
| 137 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxa- |
| mida | |
| 138 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxa- |
| mida | |
| 139 | (4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) |
| carboxamida | |
| 140 | N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxa- |
| mida | |
| 141 | N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carbo- |
| xamida | |
| 142 | (4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 143 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida |
| 144 | N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida |
| 145 | N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida |
| 146 | N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxa- |
| mida | |
| 147 | N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida |
| 148 | N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il)) |
| carboxamida | |
| 149 | N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida |
| 150 | N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida |
| 151 | 6-quinolil-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida |
| 152 | N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida |
| * no son compuestos según la invención |
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó para las pruebas una cámara de
microquimiotaxia de 96 pocillos con un tamaño de poro de 5 \mum,
una membrana de filtro de policarbonato recubierto con PVP (Neuro
Probe Inc., Cabin John, MD). Se prepararon los compuestos como una
disolución madre 10 mM en DMSO. Las células THP-1
(2 x 10^{6} células/ml) se marcaron con Calcein AM 5 \muM que
contenía F127 al 0,1% (Molecular Probe, Eugene, OR) a 37ºC durante
30 min. y se pretrató con el compuesto a temperatura ambiente
durante 30 min. adicionales. La cámara inferior se cargó con medio
que contenía hMCP-1 12,5 nM. La membrana de filtro
se colocó sobre la cámara inferior, seguido de una junta de
silicona y de la cámara superior. Se añadieron las células
THP-1 pretratadas (4 x 10^{5} células/50 \mul de
medio RPMI1640 por pocillo) a la cámara superior y se incubaron con
5% de CO_{2} a 37ºC durante 2 h. Se determinaron las células que
migraron con un lector de placas fluorescentes (LJL BioSystems,
Sunnyvale, CA). La tabla 12 muestra la CI_{50} (concentración de
compuesto que inhibió la migración del 50% de las células con
respecto al control) para varios compuestos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Compuesto | CI_{50} (\muM) | Compuesto | CI_{50} (\muM) |
| 1 | 0,577 | 3 | 4,339 | 5 | > 50 |
| 6 | 0,875 | 7 | 0,891 | 8 | 47,885 |
| 9 | > 50 | 10 | 0,204 | 11 | 10,476 |
| 12 | 0,789 | 15 | 3,433 | 18 | 2,836 |
| 19 | 0,355 | 20 | 1,46 | 24 | 0,068 |
| 25 | 0,026 | 26 | 4,213 | 27 | 0,406 |
| 29 | 0,024 | 30 | 2,022 | 31 | 1,555 |
| 32 | 0,788 | 35 | 0,380 | 36 | 0,133 |
| 37 | 8,741 | 38 | 8,743 | 39 | 8,797 |
| 41 | 0,065 | 42 | 0,238 | 43 | 0,173 |
| 44 | 1,367 | 45 | 0,364 | 61 | 3,103 |
| 66 | 3,585 | 67 | 7,479 | 68 | 2,72 |
| 69 | 0,775 | 70 | 1,764 | 71 | 0,493 |
| 72 | 3,429 | 73 | 0,629 | 74 | 1,491 |
| 75 | 0,498 | 76 | 0,629 | 77 | 0,810 |
| 78 | 0,062 | 79 | 0,175 | 80 | 0,094 |
| 81 | 0,324 | 83 | 0,687 | 84 | 0,035 |
| 85 | > 50 | 86 | 36,829 | 88 | > 50 |
| 89 | 0,741 | 90 | > 50 | 91 | 0,266 |
| 92 | > 50 | 113 | 6,954 | 115 | 0,995 |
| 117 | 1,981 | 121 | 0,478 | 123 | 15,246 |
| 131 | > 50 | 135 | > 50 | 141 | 22,003 |
| 143 | 1,326 | 144 | 6,383 | 146 | 9,971 |
| 148 | 16,887 | 151 | 40,471 |
Se inyectó un caldo de tioglicolato de Brewer al
3% (Difco, Detroit, MI) en la cavidad peritoneal de ratones macho
ICR, seguido de la administración subcutánea de los compuestos
prueba a la misma dosis después de 0 h, 3 h y 16 horas. Después de
96 h, se analizó el número total de células producidas y las células
positivas a
\hbox{MOMA2} en la cavidad peritoneal usando
un contador Coulter EPICS XL Beckman. Los resultados se muestran en
la tabla13.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Dosis (mg/kg) | Células totales (x10^{6}) | Células positivas a |
| MOMA2 (x10^{6}) | |||
| Sin tratamiento | - | 2,1 \pm 0,3** | 1,2 \pm 0,2** |
| Control | - | 24,4 \pm 1,1 | 18,5 \pm 0,9 |
| 55 | 10 | 14,1 \pm 1,6** | 10,1 \pm 1,5** |
| 59 | 10 | 17,3 \pm 1,7** | 13,2 \pm 1,4** |
| Ac anti-MCP-1 | 1 | 12,3 \pm 1,8** | 8,8 \pm 1,2** |
| ª Se inyectó por vía intraperitoneal Ac anti-MCP-1 | |||
| Diferencias significativas con el grupo control: P* < 0,05, P** < 0,01 (ANOVA) |
\vskip1.000000\baselineskip
La apolipoproteína E (apoE) es un componente de
varias lipoproteínas plasmáticas, que incluyen quilomicrones, VLDL,
y HLDL. El catabolismo mediado por receptor de estas partículas de
lipoproteína está mediado a través de la interacción de apoE con el
receptor LDL (LDLR) o con la proteína relacionada con LDLR (LRP).
Los ratones deficientes en apoE presentan hipercolesterolemia y
desarrollan lesiones ateromatosas complejas similares a las
observadas en seres humanos. La eficacia de los compuestos de la
presente invención se evaluó también utilizando este modelo
animal.
Se alimentaron ratones macho de cuatro semanas de
edad deficientes en apoE con una dieta rica en grasas (15% de
grasas, 1,25% de colesterol). Se administró el compuesto prueba como
mezcla alimenticia durante 8 semanas. Cuando tuvieron 12 semanas, se
les mantuvo en ayunas durante 4 horas y luego se sacrificaron bajo
anestesia con éter. Se extrajo sangre en presencia de heparina, y se
perfundieron los corazones in situ con PBS (pH 7,4), seguido
de paraformaldehído al 4% durante 5 min.
Para determinar las áreas de lesión en sección
transversal, se incluyeron los corazones en compuesto OCT y se
seccionaron a 10 \mum usando un criostato. Se tiñeron las
secciones con aceite rojo O. Se evaluó cada sección de la válvula
aórtica para determinar la tinción con aceite rojo O mediante la
captura de imágenes directamente desde una cámara RGB unida a un
microscopio óptico; se realizó el análisis de las imágenes con el
software IPAP-WIN (Sumika Terno, Japón). Se
examinaron cinco secciones de cada animal, y se calculó la suma de
las áreas con lesiones y se expresó como el porcentaje del área de
pared en sección transversal total. Se determinó el colesterol total
con un kit de ensayo Determiner (Kyowa Medex, Japón).
El efecto de un compuesto prueba representativo
de este modelo animal de aterosclerosis se muestra en la tabla
14.
| Compuesto | Dosis (mg/kg) | % de lesión aterosclerótica |
| (media \pm DE) | ||
| Control | - | 25,08 \pm 6,93 |
| 55 | 50 | 21,08 \pm 6,86 |
| 59 | 50 | 17,80 \pm 3,43* |
| ª Diferencias significativas con el grupo control: P* < 0,05 (prueba de la t). |
Se inyectó ceruleína por vía intraperitoneal a
ratones macho ICR cada 1 h durante 6 h. Se administró por vía oral
el compuesto prueba inmediatamente después de la inyección de
ceruleína, y de nuevo otra vez a las 3 h y a las 6 h. Después de 15
h, se sacrificaron los ratones y se les extrajo sangre y se analizó
para determinar la actividad amilasa del suero como un marcador de
pancreatitis.
El efecto de un compuesto prueba representativo
se muestra en la tabla 15.
| Compuesto | Dosis (mg/kg) | Nivel de amilasa en suero |
| (U, Caraway, media \pm DE) | ||
| Sin tratamiento | - | 1079 \pm 98 |
| Control | - | 1531 \pm 279 |
| 57 | 20 | 551 \pm 157** |
| Anti-MCP-1 | 1 | 1104 \pm 222 |
| ª Diferencias significativas con el grupo control: P** < 0,05 (DEL). |
Puede prepararse una composición farmacéutica
para la administración oral combinando lo siguiente:
| %p/p | |
| Compuesto de esta invención | 10,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Almidón | 2,0 |
| (Hidroxipropil)metilcelulosa | 1,0 |
| Celulosa microcristalina | 86,5 |
La mezcla puede comprimirse para dar comprimidos,
o rellenarse en cápsulas de gelatina dura. El comprimido puede
recubrirse mediante la aplicación de una suspensión o un formador de
película (por ejemplo,
(hidroxipropil)-metilcelulosa), un pigmento (por
ejemplo, dióxido de titanio) y un plastificante (por ejemplo,
ftalato de dietilo) y el secado de la película mediante evaporación
del disolvente. El recubrimiento de película puede comprender del
2,0% al 6,0% del peso del comprimido, preferible y aproximadamente
el 3,0%.
También puede prepararse una composición
farmacéutica de un compuesto de la invención adecuada para la
administración oral combinando lo siguiente:
| %p/p | |
| Compuesto de esta invención | 20 |
| Polietilenglicol 400 | 80 |
El especialidad farmacéutica se dispersa o
disuelve en el vehículo líquido, con un agente espesante añadido, si
se requiere. La formulación se encierra entonces en una cápsula de
gelatina blanda mediante la tecnología adecuada.
Puede prepararse una composición farmacéutica
para la administración parenteral combinando lo siguiente:
| %p/p | |
| Compuesto de esta invención | 1,0 |
| Solución salina | 99,0 |
La disolución se esteriliza y se sella en
recipientes estériles.
Todas las referencias citadas anteriormente se
incorporan como referencia en su totalidad al presente documento.
Varias modificaciones y variaciones de la presente invención serán
evidentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del
alcance y del espíritu de la invención. Aunque la invención se ha
descrito en relación con realizaciones preferidas específicas, debe
entenderse que la invención tal como se describe no debe limitarse
excesivamente a tales realizaciones específicas. Las diversas
modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la
invención que son obvios para aquellos expertos en la técnica se
pretende que estén dentro del alcance de esta invención.
Claims (34)
1. Compuesto de fórmula Ia, fórmula IIa, o
fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
m es un número entero de 0 a 4;
n es un número entero de 0 a 4 en la fórmula Ia,
y es un número entero de 0 a 2 en la fórmula IIa y la fórmula
IIIa;
X e Y son independientemente O, S,
CH-R^{8}, o N-R^{7} en la
fórmula Ia y la fórmula IIa, y son independientemente N y
C-R^{8} en la fórmula IIIa;
Z es N o C-R^{8};
siempre que al menos uno de X, Y y Z sea un átomo
de anillo distinto a carbono;
cada R^{1} es independientemente, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -NR^{9}
(carboxi(alquilo inferior)), -C(=O)R^{9},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -SO_{2}R^{9}, -OSO_{2}R^{9},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10} o
-NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido), o en
la fórmula I, n = 2 y los dos R^{1} juntos constituyen =O,
R^{2}, R^{3} y R^{8} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{10},
-NR^{9}(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},
-SO_{2}R^{9}, -OSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}R^{10} o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en los
que R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido), cada
R^{7} es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), arilo, arilo sustituido,
aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior)
sustituido, halo(alquilo inferior), -C(=O)R^{9},
-C(=O)OR^{9}; -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}OR^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, en donde R^{9} y
R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido),
R^{4} y R^{5} son independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril(alquilo
inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son
-(CH_{2})_{2-4}-,
R^{13} es hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, nitro, -CN,
-OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15},
-C(=O)OR^{15}, -C(=O)NR^{15}R^{16},
-OC(=O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o
-NR^{15}C(=O)R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, -CF_{3}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o,
juntos, son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}), y
cada R^{14} se selecciona independientemente de
alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxilo,
halógeno, -CF_{3}, -OR^{17}, -NR^{17}R^{18},
-C(=O)R^{17}, -C(=O)OR^{17},
-C(=O)NR^{17}R^{18}, en donde R^{17} y R^{18} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo,
alquinilo, -CF_{3}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo
inferior) o, juntos, son
-(CH_{2})_{4-6}-, opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente en la forma de un único estereoisómero o una mezcla de
estereoisómeros del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de
un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del
mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula IIa o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de
un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del
mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula IIIa o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de
un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del
mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
n = 0.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
cada R^{1} es independientemente, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{10},
-NR^{9}(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},
-SO_{2}R^{9}, -OSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}R^{10} o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde
R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquil(alquilo inferior),
heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y
R^{10} juntos son -(CH_{2})_{4-6}-
opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido), o en
la fórmula I, n = 2 y los dos R^{1} juntos constituyen =O,
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
cada R^{1} es independientemente, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno,
-OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil inferior-N(alquilo C_{1-2})_{2}, alquil inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior).
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil inferior-N(alquilo C_{1-2})_{2}, alquil inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior).
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno,
-OR^{9},
-NR^{9}(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde
R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{2} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno,
-OR^{9},
-NR^{9}(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{10}, o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde
R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), halógeno, -OR^{9},
-NR^{9}R^{10}, -C(=O)OR^{9}, o
-C(=O)NR^{9}R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
N-
(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{3} es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), halógeno, -OR^{9},
-NR^{9}R^{10}, -C(=O)OR^{9}, o
-C(=O)NR^{9}R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquil inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, alquil
inferior-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), o R^{9} y R^{10} juntos
son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo
inferior.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
halo(alquilo inferior), -CF_{3}, halógeno, -OR^{9},
-NR^{9}R^{10}, -C(=O)R^{9}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},
-SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}R^{10} o -NR^{9}C(=O)R^{10}, en donde
R^{9} y R^{10} son independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquil
inferior-N(alquilo
C_{1-2})_{2}, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo
inferior), o R^{9} y R^{10} juntos son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo),
N-(aril(alquilo inferior)),
-N-(CH_{2})_{1-6}C(=O)OR^{10} o
N-(alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido).
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{13} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo
inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior),
-CF_{3}, halógeno, nitro, -CN, -OR^{15}, -SR^{15},
-NR^{15}R^{16}, -C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15},
-C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15},
-SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o
-NR^{15}C(=O)R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente
sustituido o, juntos, son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}).
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{13} es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
alquenilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior)
opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF_{3},
halógeno, nitro, -CN, -OR^{15}, -SR^{15}, -NR^{15}R^{16},
-C(=O)R^{15}, -C(=O)OR^{15},
-C(=O)NR^{15}R^{16}, -OC(=O)R^{15},
-SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, o
-NR^{15}C(=O)R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} son
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior),
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente
sustituido o, juntos, son
-(CH_{2})_{4-6}- opcionalmente
interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo
C_{1-2}).
17. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{13} se selecciona independientemente de arilo, arilo
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno,
-CF_{3}, -CN, -OR^{15}, o -CO_{2}R^{15}, en donde R^{15}
es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada R^{14} se selecciona independientemente de alquilo
inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, halógeno,
-CF_{3}, -OR^{17}, -NR^{17}R^{18}, -C(=O)R^{18},
-C(=O)OR^{18}, -C(=O)NR^{17}R^{18}, en donde
R^{17} y R^{18} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior, alquenilo, o arilo opcionalmente sustituido.
19. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada R^{14} se selecciona independientemente de halógeno,
-CF_{3}, -OR^{17}, -CO_{2}R^{17}, o
-OCH_{2}CO_{2}R^{17}, en donde R^{17} es hidrógeno, alquilo
inferior, o arilo opcionalmente sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{13} no es hidrógeno, y m es un número entero de 1 a 2.
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{13} no es hidrógeno, y m es 1.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia, en el que X e Y
son O, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo
inferior.
23. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia, en el que X es O,
Y es N-R^{7}, donde R^{7} es hidrógeno o alquilo
inferior, Z es C-H, y cada R^{1} es alquilo
inferior.
24. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia, en el que X es
N-R^{7}, donde R^{7} es hidrógeno o alquilo
inferior, Y es O, Z es C-H, y cada R^{1} es
alquilo inferior.
25. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia, en el que X e Y
son cada uno N-R^{7}, donde R^{7} es hidrógeno,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, o aril(alquilo
inferior) opcionalmente sustituido, Z es C-H, y cada
R^{1} es alquilo inferior.
26. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un compuesto de fórmula IIIa, en la que X e Y
son N, Z es C-H y cada R^{1} es alquilo
inferior.
27. Compuesto según la reivindicación 1 que
es:
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil
carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(2-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(trifluorometiltio)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etoxifenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3-(terc-butil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-cloro-4-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-yodo-4-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3,4-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-nitrofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3,5-diclorofenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-acetilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metilo;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-etinilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-yodo-2-metilfenil)amino]carbonil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(5-cloro-2-metoxifenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-cloro-2,6-dietilfenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-(1,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(3-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-furil)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(3-(2-piridil)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-{[(4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-bromo-benzoato
de metilo;
ácido
3-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-5-(trifluorometil)-benzoico;
2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-N-({[3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
ácido
5-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-bromobenzoico;
acetato de
4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenilo;
metilpropano-1,3-dioato
de
4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenilo;
ácido
2-[(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenil)oxicarbonil]-acético;
2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acetato
de metilo;
ácido
2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acético;
2-(4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]-amino}-2-clorofenoxi)acetato
de fenilmetilo;
ácido
4-{[(2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorobenzoico;
ácido
5-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorobenzoico;
ácido
4-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
3-{[(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-clorofenil)-(metoximetil)amino]carbonil}-N-(metoximetil)carboxamida;
2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-il-N-{[(3-clorofenil)amino]-carbonil}-N-[(2-metoxietoxi)metil]carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
quinoxalin-6-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
quinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
quinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)-carboxamida;
N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metilo;
2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de etilo;
ácido
2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato
de etilo;
ácido
2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acético;
ácido
3-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
6-cloro-2-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
2-(metiletoxi)-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
3-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-5-(trifluorometil)benzoico;
ácido
2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
2-hidroxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
ácido
2-hidroxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
quinoxalin-6-il-N-{[(3-(1,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
N-{[(3-(2-furil)fenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
ácido
2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
N-{[(3-(2-piridil)fenil)amino]carbonil}quinoxalin-6-ilcarboxamida;
quinoxalin-6-il-N-{[(3-(2-tienil)fenil)amino]carbonil}carboxamida;
ácido
2-fenoxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
N-({[3-(fenilcarbonil)fenil]amino}carbonil)quinoxalin-6-ilcarboxamida;
2-cloro-5-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metiletilo;
ácido
5-cloro-2-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoico;
4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-(trifluorometil)benzoato
de metilo;
2-hidroxi-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metilo;
2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato
de fenilmetilo;
ácido
2-(2-cloro-4-{[(quinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acético;
(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida;
(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carboxamida;
(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)carboxamida;
(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
(1,4-dietil(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il-N-({[3-(trifluorometoxi)fenil]amino)carbonil)carboxamida;
N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
(1,4-dimetil(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[3-(metiletoxi)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarboxamida;
[1,4-bis(2-hidroxietil)(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)]-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
[4-(2-hidroxietil)(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)]-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
2-(2-cloro-4-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}fenoxi)acetato
de etilo;
2-cloro-5-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}benzoato
de etilo;
ácido
2-cloro-5-{[(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilcarbonilamino)carbonil]aminobenzoico;
(3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(3-oxo(2H,4H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxamida;
(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxamida;
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-oxazaperhidroin-6-il))carboxamida;
(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(4-metil(2H,3H-benzo[e]1,4-oxazin-7-il))carboxamida;
N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida;
N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida;
6-quinolil-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida;
y
N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}-6-quinolilcarboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o una
mezcla de estereoisómeros de los mismos.
28. Composición farmacéutica que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27; y
(b) un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, que comprende además un fármaco antiinflamatorio,
citocina, o inmunomodulador.
30. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 28 o 29, para tratar un trastorno o
enfermedad alérgico, inflamatorio, o autoinmunitario.
31. Composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en la que el trastorno o enfermedad alérgico,
inflamatorio, o autoinmunitario se selecciona del grupo que consiste
en asma, fibrosis pulmonar, nefropatía diabética, artritis
reumatoide, reestenosis, pancreatitis, glomerulonefritis,
aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de
Crohn y rechazo de un trasplante.
32. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno o enfermedad alérgico,
inflamatorio, o autoinmunitario.
33. Uso según la reivindicación 32, en el que el
trastorno o enfermedad alérgico, inflamatorio, o autoinmunitario se
selecciona del grupo que consiste en asma, aterosclerosis,
glomerulonefritis, pancreatitis, reestenosis, artritis reumatoide,
nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn y rechazo de un trasplante.
34. Uso según la reivindicación 32, en el que el
trastorno o enfermedad alérgico, inflamatorio, o autoinmunitario se
asocia con una acumulación de linfocitos y/o monocitos.
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