TWI245761B - Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof - Google Patents

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TWI245761B
TWI245761B TW091103254A TW91103254A TWI245761B TW I245761 B TWI245761 B TW I245761B TW 091103254 A TW091103254 A TW 091103254A TW 91103254 A TW91103254 A TW 91103254A TW I245761 B TWI245761 B TW I245761B
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benzodioxane
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Edgardo Laborde
Louis Robinson
Fanying Meng
Brian T Peterson
Hugo O Villar
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Telik Inc
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
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Description

A7 1245761 _______B7___ 五、發明說明（/ ) MMMM. 本發明係關於化學化合物，包含該等化合物之醫藥組 成物’該等化合物及組成物之用途，使用該等化合物及組 成物之治療方法，以及製備該等化合物之方法。特定言之 ’本發明係關於新穎化合物，其等爲具有MCP-1功能的拮 抗劑且有效用於預防或治療慢性或急性發炎或自體免疫疾 病’特別是那些有關異常淋巴細胞或單核白血球聚積之疾 病’例如關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化症、糖尿病·腎病、 發炎性腸病、克隆氏疾病（Crohn’s disease)、多發性硬化 、腎炎、胰臟炎、肺纖維化、牛皮癖、再狹窄、以及移植 排斥。更特定地，本發明係關於包含這些化合物之醫藥組 成物，以及這些化合物及組成物用於預防或治療這些疾病 之用途。 發明背景 化學激素（Chemokines ):結構及功能 白血球由血管進入患疾病的組織中之移動係爲一種啓 動對於特定刺激物或對於免疫系統侵害之正常免疫反應上 11要的過程。但是，此過程也涉及威脅生命的發炎及自體 免疫疾病之開始及發展；因此，阻斷這些疾病狀態中白血 球募集（recruitment)可爲一種有效之治療策略。 白血球離開血液且聚積於發炎部位所憑藉之機制係包 括三個有區別之步驟：（1)滾動，（2)吸引及穩固之黏 著，以及（3)橫跨內皮的移動（transendothelial migration )[Springer ? Nature 346:425-433 (1990) ； Lawrence and 5 T、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------線ί A7 1245761 ______B7 ___ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Springer ^ Cell 65:859-873 (1991) ； Butcher ? Cell 67:1033-1036 (1991)]。第二個步驟係在分子層面上藉由化學吸引性 受體於白血球表面上所中介，該等受體係結合由前發炎細 胞（proinflammatory cells )在受損或感染的部位上所分 泌之化學吸引性細胞激素。受體結合會活化白血球、增加 其等對於內皮之黏著性、且促進其等橫跨移動至受侵襲的 組織中，其中該等白血球會分泌發炎性及化學吸引性的細 胞激素以及作用於內皮下基質之分解性的蛋白酶，其促進 其他白血球移動至受傷部位。 化學吸引性的細胞激素，整體已知爲化學激素〃， 係爲一個共同有刺激引導性細胞移動（ ''趨化性〃）的能 力之具有低分子量（8至10kD)蛋白質之大家族[Schall 5 Cytokine 3:165-183 (1991) ； Murphy 5 Rev Immun 12:593-633 (1994)] 〇 線一 化學激素的特性在於四個保留性半胱胺酸殘基之存在 ，且被分類爲兩個主要的亞科，其基於兩個胺基端半胱胺 酸是否被一個胺基酸所分開（CXC亞科，亦已知爲α-化 學激素）或是否直接彼此相鄰（CC亞科，亦稱爲/3-化 學激素）[Baggiolini et al.，ddv /m飢/ 55:97-179 (1994) ；Baggiolini et al. j Annu Rev Immunol 15:675-705 (1997)； Deng et al. j Nature 381:661-666 (1996) ； Luster 5 New Engl J Med 338:436445 (1998) ； Saunders and Tarby 5 Drug Discovery Today 4:80-92 (1999)] ° CXC亞科的化學激素（以IL-8爲代表）係由一廣泛範圍的 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 - -------^〜 五、發明說明（3 ) 細胞所製造且主要地以急性發炎的中介物（mediators)作 用於嗜中性白血球上。CC化學激素，其包括MCP-1、 RANTES、ΜΙΡ-1 α及MIP-1沒，也由許多不同的細胞所製 造，但這些分子主要係作用在慢性發炎上之單核白血球及 淋巴細胞。 如同許多細胞激素及生長因子，化學激素係利用高親 和性及低親和性相互作用兩者以引發完全的生物活性。已 經標記的配位體所進行之硏究已鑑定出於嗜中性白·血球、 單核白血球、Τ細胞及嗜曙紅細胞的表面上具有500 ρΜ至 10 ηΜ範圍間的親和性之化學激素結合部位受體〃） [Kelvin et al. ^ J Leukoc Biol 54:604-612 (1993) ； Murphy j Annu Rev Immunol 12:593-633 (1994) ； Raport et al. 5 J Leukoc Biol 59:18-23 (1996) ； Premack and Schall j Nature Med 2:1 174-1 178 (1996)]。這些受體之選殖以顯示出細胞 表面高親和性化學激素受體係屬於七種跨膜蛇根亭（ serpentine) π) G-蛋白質偶聯的受體（GPCR)總科。 化學激素受體係表現於不同的細胞類型中，包括非白 血球細胞中。一些受體係受限於特定細胞（例如CXCR1 受體主要地受限於嗜中性白血球），而其他係更廣泛地被 表現（例如CCR2受體係表現於單核白血球、T細胞、天 然殺手細胞、樹突細胞、及嗜驗細胞）。 假使到目前爲止化學激素已被報導爲受體的至少兩倍 數目，則於受體上具有高程度的重複性（redundancy)， 且不令人驚訝地，大多數的化學激素受體關於其等結合的 7 t、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Γ清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線* A7 1245761 _____B7___ 五、發明說明（4 ) 參與部分係相當雜亂的。舉例而言，MIP-1 α及RANTES 係與CCR1及CCR4受體結合，而MCIM係與CCR2及 CCR4受體結合。雖然大部分化學激素受體會與超過一個 化學激素結合，但是CC受體僅與CC化學激素結合’且 CXC受體僅與CXC化學激素結合。此配位體-受體之限制 可與CC及CXC化學激素之間的結構差異性相關’其等具 有類似的一級、二級及三級結構，但具有不同的四級結構 [Lodi et al·，Azhce 263:1762-1767 (1994)]。 化學激素對其等蛇根亭受體之結合係轉換成爲多種生 物化學及生理變化，包括cAMP合成之抑制，細胞溶質（ cytosolic)鈣流入之刺激，黏著蛋白質之向上調節或活化 ，受體失去敏感性及內在化（internalization)，以及造成 趨化性之細胞骨架重整（rearrangements) [Vaddi et al. ’ J Immunol 153:4721-4732 (1994) ； Szabo et al. ^ Eur J Immunol 27:1061-1068 (1997) ； Campbell et al. 5 Science 279:381-384 (1998) ； Aragay et al. 7 Proc Natl Acad Sci USA 95:2985-2990 (1998) ； Franci et al. ^ J Immunol 157:5606-5612 (1996) ； Aramori et al. ^ EMBO J 16:4606-4616 (1997)
；Haribabu et al. ^ J Biol Chem 272:28726-28731 (1997)； Newton et al·，EnzjymW 287:174-186 (1997)]。就 巨噬細胞及嗜中性白血球而言，化學激素的結合也引起細 胞活化，導致溶酶體酵素釋放以及由呼吸性突發（ respiratory burst )而產生有毒物質[Newton et al·， Methods Enzymol 287:174-186 (1997) ； Zachariae et al. ^ J 8 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 —-------- A7 1245761 _ B7 _ 五、發明說明（f )
Exp Med 171:2177-2182 (1990) ； Vaddi et al. ^ J Leukocyte 5M/ 55:756-762 (1994)]。誘發訊息傳導的原因之化學激素 -受體的相互作用之分子細節、以及將上述生理變化與結 合連接之特定的途徑仍需闡明。儘管這些事件的複雜性， 已顯示出在MCP-1/CCR2相互作用之情況時，MCP-1的 特定分子特性可誘發連接至個別的受體後途徑（postreceptor pathways) 之 CCR2 中不同的形態[Jarnagin et al. ，38:16167-16177 (1999)]。因此，應可能鑑 定出抑制趨化性的配位體而不影響其他傳遞訊息之事件。 除了其等高親和性的七種跨膜GPCRs以外，兩種亞科 的化學激素會與許多不同的細胞外基質蛋白質結合，例如 聚葡萄糖胺（GAGs )肝素、硫酸軟骨素（chondroitin sulfate)、硫酸肝素、及硫酸軟骨素B (dermatan sulfate )，其具有中等毫微莫耳至毫莫耳範圍之親和性。這些低 親和性的化學激素-GAG相互作用被認爲不僅對於配位體 形態活化及對於其等高親和性的蛇根亭受體之呈現上具有 關鍵性，亦對於可作用以刺激趨觸性（haptotaxis)的穩定 化學激素梯度之誘發上爲不可或缺的（亦即，特定細胞亞 型對一配位體梯度反應之移動，該配位體梯度係固定於內 皮細胞的表面或包埋於細胞外基質中）[witt and Lander， Curr Biol 4:394-400 (1994) ； Rot » Eur J Immunol 23:303-306 (1993) ； Webb et al. 5 Proc Natl Acad Sci USA 90:7158-7162 (1993) ； Tanaka et al ? Nature 361:79-82 (1993) ； Gilat et al·，J/mm㈣〇/ 153:4899-4906 (1994)]。對於各種不同的 9 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------« 1245761 A7 _____B7_ 五、發明說明（6 ) 細胞激素及生長因子，包括FGF家族的各種成員、肝細胞 生長因子、IL-3與IL-7、GM-CSF、及VEGF，類似的配位 體一 GAG相互作用已被敘述[Roberts et al.， 332:376-378 (1988) ； Gilat et al. 5 Immunol Today 17:16-20 (1996) ； Clarke et al. » Cytokine 7:325-330 (1995) ； Miao et al. ^ J Biol Chem 271:4879-4886 (1996) ； Vlodavsky et al. ^ Cancer Metastasis Rev 15:177-186 (1996)] ° . MCP-1和疾病 化學激素已涉及作爲過敏性、發炎性及自體免疫失調 及疾病之一個重要中介物，例如氣喘、動脈粥樣硬化症、 腎小球性腎炎、胰臟炎、再狹窄、風濕性關節炎、糖尿病 腎病、肺纖維化、以及移植排斥。因此，已假設使用具化 學激素功能的拮抗劑可幫助這些異常或疾病發展的倒轉或 停止。 特別的是，MCP-1之增加表現已被觀察於一些慢性發 炎疾病[Proost et al·，/ni J C//n Id 及以 26:211-223 (1996) ;Taub，D. D. Cytokine Growth Factor Rev 7:355-376 (1996)]中，包括風濕性關節炎[Robinson et al.，C/k五；ψ /mmw⑽/ 101:398-407 (1995) ; Hosaka et al·，同前所述 97:451-457 (1994) ； Koch et al. ^ J Clin Invest 90:772-779 (1992) ; Villiger et al·，//mm關〇/ 149:722-727 (1992)]，氣 喘[Hsieh et al·，JA/erg} C/M /mmw⑽/ 98:580-587 (1996) ；Alam et al. j Am J Respir Crit Care Med 153:1398-1404 (1996) ； Kurashima et al. ^ J Leukocyte Biol 59:313-316 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- 線一 1245761 A7 ___B7__ 五、發明說明（7 ) (1996) ； Sugiyama et al. 5 Eur Respir J 8:1084-1090 (1995)] ，以及動脈粥樣硬化症[Yla-Herttuala et al·，/Voc Acad Sci USA 88:5252-5256 (1991) ； Nelken et al. ^ J Clin /nv如 88:1 121-1 127 (1991)]。
MCP-1似乎在過敏反應的早期期間扮演一個重要的角 色，此係由於其具有誘發巨細胞活化及LTC4釋放至氣道 中之能力，其可直接誘發AHR (氣道過度反應性（ airways hyper-responsiveness ) ) [Campbell et al.，J /m麵⑽/ 163:2160-2167 (1999)] o MCP-1已被發現於患有自發性肺纖維化之患者的肺部 中，且被認爲是造成單核巨噬細胞的流入及生長因子的製 造之原因，其會刺激間葉細胞及後續之纖維變性 [Antoniades et al. ^ Proc Natl Acad Sci USA 89:5371-5375 (1992)]。除此之外，MCP-1也涉及單核白血球於胸膜滲出 液中之聚積，其與結核分支桿菌（化nim 心感染及惡性腫瘤兩者相關[strieter et al.，/ C/k Mec/ 123:183-197 (1994)]。 MCP-1也已顯示出本質上係藉由來自風濕性關節炎患 者的滑膜纖維母細胞（synovial fibroblasts)所表現，且與 正常關節或來自其他關節炎疾病的關節相較，其含量在風 濕性關節炎的關節中較高[Koch et al.，J C/M 90:772-779 (1992)]。這些增加含量的MCP-1可能爲單核白 血球滲透入滑膜組織中之原因。增加含量之滑膜ΜΙΡ-1α 及RANTES也已於患有風濕性關節炎的患者中偵測到 11 本纸張尺度適用中國國家標準'(CNS)A4規格（210 X 297公爱1 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% A7 1245761 ___ B7__ 五、發明說明（s) [Kundel et al. ? J Leukocyte Biol 59:6-12 (1996)] MCP-1也在動脈硬化損害之起始及發展上扮演一個關 鍵性的角色。MCP-1係爲單核白血球募集（recruitment) 進入動脈硬化區域中之原因，如富含巨噬細胞的動脈壁之 USA 88:5252-5256 (1991) ； Nelken et al. ^ J Clin Invest 88:1 121-1 127 (1991)]以及抗-MCP-1 抗體之偵測[Takeya et al·，24:534-539 (1993)]所不。舆野生型 MCP-1品種相較，缺乏LDL-受體/MCP-1以及缺乏apoB-轉殖/MCP-1隻老鼠係顯示遍及其等主動脈中明顯地較少 脂質之沉積與巨噬細胞之聚積[Alcami et al.，J /mmi/no/ 160:624-633 (1998) ； Gosling et al. ^ J Clin Invest 103:773-778 (1999) ； Gu et al. 5 Mol Cell 2:275-281 (1998)； Boring et al·，394:894-897 (1998)]。 因特定部位增加的MCP-1所著稱之其他發炎性疾病係 包括多發性硬化症（MS)、腎小球性腎炎、以及中風。 這些發現係建議可阻斷MCP-1活性的化合物之發現會 對於治療發炎性疾病有助益。 具有化學激素功能之拮抗劑 到目前爲止所報導的大多數化擧激素拮抗劑係爲對特 定化學激素的中和性抗體或是受體〜配位體的拮抗劑，亦 即，與特定化學激素競爭以與其等同族蛇根亭受體結合之 楽劑，但是，不像化學激素本身，其等不會活化這些受體 而引起一功能性反應[Howard et ah， 12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297^i^--- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245761 A7 ___B7___一 五、發明說明（7 ) 14:46-5 1 (1996)]。 特定抗-化學激素的抗體已顯示於一些動物模型中會 縮減發炎反應（例如，於博來黴素（bleomycin)所誘發的 肺纖維化之抗一MIP- a [Smith et al.，50/ 57:782-787 (1994)];於再灌注受損之抗— IL-8[Sekido et al. ，Λe 365:654-657 (1995)]，以及於腎小球性腎炎的大 鼠模型之抗— MCP-l[Wada et al·，J 10:1418-1425 (1996)]))。在老鼠關節炎模型中，MCP-1之 投藥會顯著地降低在疾病早期開始後全部組織病理的傷痕 [Gong et al. » J Exp Med 186:131-137 (1997)] ° 一個與使用抗體以拮抗化學激素功能有關之主要問題 係在於其等使用於慢性人類疾病前必須被人化的（ humanized)除此以外，多種化學激素結合及活化單一受體 之能力促使多種抗體的策略之發展或交叉反應性抗體之使 用，以完全阻斷或預防病理症狀。 一些具有化學激素受體功能的小分子拮抗劑已報導於 科學及專利文獻中[White，/. CAem 273:10095-10098 (1998) ； Hesselgesser ? J. Biol Chem 273:15687-15692 (1998) ； Bright et al. j Bioorg Med Chem Lett 8:771-774 (1998) ； Lapierre j 26th Natl Med Chem Symposium ? June 14-18，Richmond (VA)，USA (1998) ; Forbes et al·， Bioorg Med Chem Lett 10:1803-18064 (2000) ； Kato et al. ? WO 專利案 97/24325 ; Shiota et al·，WO 專利案 97/44329 ;Naya et al.，W〇專利案 98/04554 ; Takeda Industries， 13 本紙張尺度適用士國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· βϋ n i n I— I — 一 01 t n 11 n n n an n _ A7 1245761 五、發明說明（β ) JP 專利案 0955572 (1998) ; Schwender et al·，WO 專利案 98/02151 ; Hagmann et al· ’ WO 專利案 98/27815，Connor et al·，WO 專利案 98/06703 ; Wellington et al.，US 專利案 6,288，l〇3 B1 (2001)] 〇 然而，化學激素受體拮抗劑之專一性係暗示’特徵爲 多種或多餘的化學激素表現分布的發炎性反應將相當地更 難以這些藥劑來治療。 〃 一種尋標化學激素功能之不同方法係牽涉使用打斷化 學激素-GAG的相互作用之化合物。具有潛在治療應用之 一類這種藥劑係由與化學激素低親和性GAG結合區域結合 之小有機分子所組成。 此類化合物可能不會抑制化學激素與其高親和性受體 本身之結合，但是會中斷化學激素於細胞外基質內之局部 化，且提供對於在組織中經引導的白血球趨向性一有效之 阻斷。此策略的一個優點係爲大多數CC及CXC化學激素 具有類似之界定gag-結合區域的C-端蛋白質摺疊區域’ 且因此這類化合物可更有效用於治療由多種、功能性重複 的化學激素所誘發之發炎性疾病[McFadden and Kelvin’ Biochem Pharmacol 54:1271-1280 (1997)] 0 使用小分子藥物去結合細胞激素配位體及打斷與細胞 外GAGs的相互作用已被報導有FGF-依賴性的血管生成 現象[Folkman and Shing，ddv 五叩 Med 5k/ 3 13:355-364 (1992)]。舉例而言，在肝素爲無效或甚至刺激性之情況下 ，類肝素（heparinoids) suramin 及 pentosan polysulphate 14 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂----- 1245761 B7 五、發明說明（丨I ) 兩者會抑制血管生成[Wellstein and Czubayko， 7>ea/ 38:109-1 19 (1996)]。在 suramin 之情況下 ，該藥物的抗-血管生成能力也已顯示出對抗VEGF而被 尋標[Waltenberger et al· ’ / Mo/ Ce// Car^/z·。/ 28:1523-1529 (1996)]，與FGF類似，VEGF具有與化學激素相似之肝 素-結合區域。肝素或硫酸肝素也已顯示會直接競爭對於 活體內由MIPJ所中介的T-細胞附著具關鍵性之GAG相 互作用[Tanaka et al·，361:79-82 (1993)]。 發明摘述 本發明係關於在活體外及活體內抑制MCP-1所誘發之 人類單核白血球的趨化性之化合物。這些新穎的MCP-1拮 抗劑係有效用於治療發炎疾病，特別是那些有關淋巴細胞 或單核白血球聚積之疾病，例如動脈粥樣硬化症、糖尿病 腎病、發炎性腸病、克隆氏疾病（Crohn’s disease)、多發 性硬化、腎炎、胰臟炎、肺纖維化、牛皮癖、再狹窄、風 濕性關節炎、以及其他慢性或急性自體免疫疾病Q除此之 外’這些化合物可用於治療過敏性過敏疾病，例如氣喘及 過敏性鼻炎，其特徵在於嗜鹼細胞活化及嗜曙紅細胞募集 〇 本發明的第一個具體實例係提供式I、式π、及式ΙΠ 的化合物： 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245761 A7 B7
R5 Ϊ R6 Ν 人 hTR R4 R5 ,R6 五、發明說明（ 人
III 其中： ri係爲式I中〇至4之整數，且爲式n及式m中〇至 2之整數； X及Y係獨立地爲式I及式II中之0、S、CH-R8、 或N-R7 ’且獨立地爲式ΙΠ中之ν及c-R8 ; Ζ係爲Ν或C-R8 ; 其限制條件在於Χ、Υ、及Ζ中至少一個爲非碳環原 子； 每一個R1係獨立地爲選擇性地經取代的烷基、烯基、 炔基 '環烷基、環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜 環院基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基， 選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3 ，鹵素，硝基，-CN，-OR9，-SR9，-NR9R1q，-NR9 羧基( 低碳數烷基）），-C(=0)R9，-C(=0)0R9，-C(=0)NR9R1G，-OC(=〇）R9，-S02R9，〇S02R9，-S〇2NR9R10，-NR9S02R10 或 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- 線®- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1245761 五、發明說明（ί)) -NR9C(=0)R1Q，其中r9及RlG係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數烷基’低碳數院基-N(Cl-2烷基)2 ’低碳數院基( 選擇性經取代的雜環烷基），烯基’炔基，選擇性經取代的 環烷基，環烷基(低碳數烷基），選擇性經取代的雜環烷基( 低碳數烷基），芳基(低碳數烷基），選擇性經取代的芳基’ 選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基（低碳數院基）’ 或是R9及R1G 一起爲-(CH2)w，其選擇性經一 0、s、 NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數烷基)）、N-(羧基(低碳數院 基))或N-(選擇性經取代的CU2烷基)基團所中斷’或於式 I中，n=2且兩個R1 —起構成=0， R2、R3、及R8係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數 烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇 性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基’選擇性經取 代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低碳 數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR9，_SR，-NR R ，NR9(羧基（低碳數烷基）），-C(=0)R9，-€(=0)0Κ9 ’ β C(=0)NR9r1〇，-〇C(=〇)R9，-S02R9，-〇S〇2r9’-_so2nr9r1()，-nr9s〇2r1()或-nr9c(=o)r10，其中 r9 及 Rl〇 係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基’低碳數院基-N(Ch2烷基)2，低碳數烷基(選擇性經取代的雜環院基）’稀 基，炔基，選擇性經取代的環烷基，瓌烷基（低碳數院基) ，選擇性經取代的雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數火完 基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基’雜芳 基，雜芳基(低碳數烷基），或是R9及R1G 一起爲-(CH2)4-6- 17 ___ ------一 本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΜ-----
· I I I I I I 線_· A7 1245761 五、發明說明（#) ，其選擇性經一個0、s、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數 烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的CN2 院基)基團所中斷， 每一個R7係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基 ，烯基，炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），芳基’經 取代的芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基（低碳數烷 基），鹵（低碳數院基），-C(=0)r9，-C(=0)0R9 ’ -c(=o)nr9r10， -so2〇R9，-so2nr9r10，其中R9及Ri〇係獨立地爲氫，選 擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(Ci_2烷基)2，低 碳數烷基（選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇 性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代 的雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數烷基），選擇性經取 代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳 數院基），或是R9及R1G —起爲-(CH2)4_6-，其選擇性經一 個〇、S、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數烷基)）、N-(羧基 (低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的烷基)基團所中斷 R4及R5係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基， 選擇性經取代的芳基，或選擇性經取代的芳基(低碳數烷基 )，或一起爲-(ch2)2_4-， R6係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜環烷 基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷 18 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 11 n n ·ϋ ϋ It n 一 ον V HI I 1— tame a-ϋ i im§ I ^ 1245761
五、發明說明（π ) 其），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基（低 S02Rn，或-S〇2NRnR12，其中RU及Rl2係獨立地爲氫， 選擇性經取代的低碳數院基，烯基，炔基’環丨元基，垣^1 基（低碳數院基），芳基’選擇性經取代的方氧基’雜方基 ，雜芳基(低碳數烷基），或Rll& Rl2 一起爲-(CH2)4-6-， 或其醫藥上可接受的鹽類，選擇性地呈單一立體異構 物或其立體異構物的混合物之形式。 本發明的化合物可具有一個或多個對掌中心’且因而 可以個別立體異構物或立體異構物的混合物存在。此外， 一些式I、式II及式III的化合物可以進一步形成醫藥上 可接受的鹽類及酯類。本發明的化合物可進一步以互變異 構形式存在，且因而可以個別互變異構形式或互變異構形 式的混合物被製造出。‘除非另外指明，一化合物或化合物 群的敘述或命名係意欲包括立體異構物或其等互變異構形 式的個別異構物或混合物（消旋物或其他）兩者。測定立 體化學之方法及立體異構物的分離方法係爲熟習該項技術 者所熟知[爹見 March J· ·· yUvanceii Organ/c ， 4th ed· John Wiley and Sons，New York，NY，1992 之第四 章中的討論]。所有這些立體異構物及醫藥形式係意欲被包 括於本發明的範疇中。 '本發明的第二個具體實例係提供式Ia、SHa、或式 Ilia的化合物： 19 本纸張尺度適用由國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂---------％ 1245761 五、發明說明（/ Id ) A7 B7 (R14)m (R14)m
13 (R')n
13 (R14)m
13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 其中： 訂---------線 m係爲0至4之整數； η係爲式la中之0至4的整數，且爲式Ila及式Ilia 中〇至2的整數： X及Y係獨立地爲式la及式Ila中之Ο、S、CH-R8、 或N-R7，且係獨立地爲式Ilia中之N及C-R8 ; Z係爲N或C-R8 ; 其限制條件在於X、Y、及Z至少一個爲非碳環原子
每一個R1係獨立地爲選擇性經取代的低碳數烷基，烯 基，炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代 的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳 基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基）， -CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR9，-SR9，-NR9R10，-NR9(羧 基（低碳數烷基）），-C(=0)R9，-C(=0)0R9，-C(=〇)NR9rW 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 五、發明說明（17 ) ，-0C(二 0)R9，-so2R9，-〇s〇2R9，-s〇2NR9R10 NR9S02R1q 或-NR9C(=0)Ri°，其中 &9及 r1Q 係獨K地爲氫 ，選擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(Cn2 ^基)2 ，低碳數烷基（選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基雨 選擇性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基）’进擇/生’卞工 取代的雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數烷基擇性 經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜方基( 低碳數烷基），或是R9及R1Q 一起爲_(CH2)4^，其選擇性 經一個0、S、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數嫁基)）、N-( 羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的Cp烷基)基團所 中斷，或於式I中，n=2且兩個Rhs —起構成二〇’ R2、R3、及R8係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數 垸基，烯基，炔基，環院基，環垸基（低碳數焼基）’进擇 性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取 代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低碳 數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR9，-SR9，-NR9R1Q ，NR9(羧基（低碳數烷基）），{(=0讯9，-(^〇)〇1^’-c(=o)nr9r10，-0C(=0)R9，-S〇2R9，-〇S02R9，-so2nr9r1()，-nr9so2r1()或_NR9C(=0)R1G，其中 R9 及 R10 係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(Ci-2院基)2，低碳數院基(選擇性經取代的雜環院基），烯 基，炔基，選擇性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基) ，選擇性經取代的雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數烷 基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳 21 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公€ "^"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fl— flu n Mmmwmm am§a In n ον I flu an an -ϋ— ϋ— 線‘ A7 1245761 五、發明說明（I 3 ) 基，雜芳基(低碳數烷基），或是R9及R1() —起爲-(CH2)4_6-，其選擇性經一個〇 ' S、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數 烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的Cw 烷基)基團所中斷， 每一個R7係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基 ，烯基，炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），芳基，經 取代的芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基(低碳數烷 基），鹵（低碳數烷基），-C(=0)R9，-C(=O)OR9，-c(=〇)nr9r10， -S02〇R9，-S02NR9R10，其中R9及R10係獨立地爲氫，選 擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(Cm烷基)2，低 碳數烷基（選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇 性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代 的雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數烷基），選擇性經取 代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳 數烷基），或是R9及R1Q —起爲-(CH2)4_6-，其選擇性經一 個〇、S、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數院基)）、N-(殘基 (低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的Cw烷基)基團所中斷 ， R4及R5係獨立地爲氫，低碳數烷基，選擇性經取代的 低碳數烷基，選擇性經取代的芳基，或選擇性經取代的芳 基(低碳數烷基），或一起爲-(CH2)2_4-， R13係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ’壤烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，選擇性經取 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • · amm9 m n l n I— n ^ ^ 9 flu 1 i I n· 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 五、發明說明（f?) 代的芳基，選擇性經取代的芳基（低碳數烷基），鹵（低碳數 烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16 ， -C(=〇)r15 ，-C(=〇)ORi5 ，-C(=〇)NR15R16 ，- 0C(=0)R15，-S〇2R15，-S02NR15R16，-NRi5S02R16 或-NR15C(=0)R16，其中R15及R16係爲獨立地爲氫，選擇性經 取代的低碳數烷基，烯基，炔基，-CF3，環烷基，選擇性 經取代的雜環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代 的芳基，選擇性經取代的芳氧基，選擇性經取代的·雜芳基 ，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基），或一起爲-(CH2)4_ 6-，其選擇性地經一個〇、S、NH或N-(CU2烷基)基團中 斷，且 每一個R14係獨立地選自選擇性經取代的低碳數烷基 ，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，羥基， 鹵素，-CF3，-OR17 -NR17R18，-C(=0)R17， -C(=0)0R17 ，-C(=0)NR17R18，其中R17及R18係獨立地爲氫，低碳數 烷基，烯基，炔基，-CF3，選擇性經取代的雜環烷基，環 烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的芳基，選擇 性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基（低碳數烷基），或一 起爲-(CH2)4_6-，其選擇性地經一個0、S、NH或NJCw 烷基)基團中斷， 或其醫藥上可接受的鹽類，選擇性地呈單一立體異構 物或其立體異構物的混合物之形式。 第二個具體實例之較佳化合物係爲= 1 ·式la的化合物，其中X及Y爲Ο，Z爲C-H，且n = 23 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^ --------- A7 1245761 五、發明說明（>°) 0 〇 2 ·式la的化合物，其中X及Y係爲Ο，Z爲C-H，且每 一個R1爲低碳數烷基。 3 ·式la的化合物，其中X爲‘0，Y爲N-R7，其中R7爲 氫或低碳數院基，Z爲C-H，且每一個R1爲低碳數院基。 4 ·式la的化合物，其中X爲N-R7，其中R7爲氫或低碳 數烷基，Y爲〇，Z爲OH，且每一個R1爲低碳數烷基。 5 ·式la的化合物，其中X及Y係每一個爲N-R7 ,其中 R7爲氫，低碳數烷基，經取代的低碳數烷基，或選擇性經 取代的芳基(低碳數烷基），Z爲C-H.，且每一個R1爲低碳 數烷基。 6 ·式Ilia的化合物，其中X及Y爲N，Z爲C-H，且η 二 0 〇 7 ·式Ilia的化合物，其中X及Υ爲Ν，Ζ爲C-H，且每 一個R1爲低碳數烷基。 8 ·第二個具體實例的化合物，其中R2及R3係獨立地選 自氫，低碳數院基或鹵素。 9 ·第二個具體實例的化合物，其中R4及R5係獨立地選 自氫或低碳數烷基。 10 ·第二個具體實例的化合物，其中R13係獨立地選自芳 基，經取代的芳基，-雜芳基或選擇性經取代的雜芳基，鹵 素，-CF3，-CN，-OR15，或-C02R15，其中 R15 係爲氫、低 碳數烷基或選擇性經取代的芳基。 11 ·第二個具體實例的化合物，其中每一個R14係獨立地 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公¥7" " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線一 A7 1245761 五、發明說明（ >丨） 選自鹵素，-CF3，-OR17， -C〇2R17，或-0CH2C02R17，其 中R17爲氫，低碳數烷基或選擇性經取代的芳基。 本發明的第三個具體實例係提供醫藥組成物，其包含 醫樂上可接受的賦形劑及治療上有效量之至少一種本發明 的化合物。 本發明的第四個具體實例係提供治療於需要此種治療 的哺乳動物中慢性或急性發炎或自體免疫疾病之方法，例 如氣喘、動脈粥樣硬化症、糖尿病腎病、腎小球性腎炎、 發炎性腸病、克隆氏疾病、多發性硬化、胰臟炎、肺纖維 化、牛皮癬、再狹窄、風濕性關節炎、或移植排斥，其包 a將一治療上有效量之至少一種本發明的化合物或其醫藥 上可接受的鹽類或一包含此等之醫藥組成物投藥於這類晡 乳動物中。 本發明的第五個具體實例係提供本發明的化合物之用 途’其用於製備治療慢性或急性發炎或自體免疫疾病之藥 物’例如氣喘、動脈粥樣硬化症、糖尿病腎病、腎小球性 腎炎、發炎性腸病、克隆氏疾病、多發性硬化、胰臟炎、 肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、風濕性關節炎、或移植排斥 〇 本發明的第六個具體實例係提供製備本發明的化合物 或其醫藥上可接受的鹽類之方法。 細說明 般參數 下列定義係適用於本發明的化合物之說明： 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- A7 1245761 五、發明說明u>) 、、烷基〃係爲具有1至20個碳原子之線形或分支的飽 和烴基團。烷基之實例爲甲基，乙基，正丙基，異丙基’ 正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基’正己基 ，十二基等。 、、低碳數烷基〃，如於\、低碳數烷基〃，、'低碳數烷 氧基〃，、、環烷基(低碳數烷基)〃，''芳基(低碳數烷基）〃 ，或 ''雜芳基(低碳數烷基)〃中者，係表示C^o烷基。較 佳的低碳數烷基基團爲那些具有1至6個碳原子者。 〜烯基〃係爲具有2至20個碳原子及至少一個碳-碳 雙鍵之線形或分支的烴基團。烯基之實例係爲乙烯基，1-丙烯基，異丁烯基等。 ''块基〃係爲具有2至20個碳原子及至少一·個碳一碳 三鍵之線形或分支的烴基團。炔基之實例係爲炔丙基，1-丁炔基等。 ''環院基〃係爲具有3至I2個碳原子之單價環形烴基 團。環烷基之實例係爲環丙基，環丁基，環戊基，環己基 等。 ''經取代的環烷基〃係爲具有3至12個碳原子之單價 環形烴基團，其經一個、兩個、或三個取代基所取代，每 一個取代基係獨立地選自芳基，經取代的芳基，雜芳其， 鹵素 ’ -CF3 ’ 硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR，，-C(=〇)汉 -0C(=0)R，-C(=0)0R，-S〇2OR，-〇S〇2R，-S02NRR，，
NRS〇2R’，-C(=0)NRR’，-NRC(=〇)R’或，P〇3hr，其中 R 及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f—— 訂---------線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 五、發明說明（d ) 的芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基(低碳數烷基）， 雜芳基，或雜芳基(低碳數院基），且具有3至12個環原子 ，其中1至5個係爲獨立地選自N、0、或S之雜原子， 且包括單環、稠合的雜環、及稠合的碳環及雜環之環（例 如’六氫卩比陡基，4-嗎琳基’ 4_六氫卩[t明2基’卩比咯陡基’ 全氫卩比曉基，1，4_二氮雜全氫伊平基（diazaperhydroepinyl )等）。 v'環烷基（低碳數烷基Γ係爲經環烷基取代之低碳數 烷基，如前述所定義者。環烷基（低碳數烷基）之實例爲環 丙基甲基，環丁基乙基，環戊基甲基.，環己基甲基等。 \'雜環烷基〃係爲具有3至12個碳環原子之單價環 形烴基，碳環原子中1至5個爲獨立地選自N、〇、或S 之雜原子，且包括單環、稠合的雜環、及稠合的碳環及雜 環之環（例如，六氣卩ϋ陡基，心嗎啉基，4-六氫姐啡基， D比咯陡基，全氫卩如秦基，1，4_二氮雜全氫伊平基等）。 '經取代的雑環院基〃係爲具有3至12個碳原子之單 價環形烴基，其經一個、兩個、或三個取代基所取代，每 一個取代基係獨立地選自芳基、經取代的芳基，雜芳基， 鹵素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR，，， -〇C(=0)R，-C(=0)0R，-S020R，-〇S〇2R，-S〇2NRR丨，_ NRS〇2R’，-C(=0)NRR’，-NRC(=0)Rf或-P〇3Hr，其中 R 及 R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代的 芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基(低碳數烷基），雜 方基’或雜方基(低碳數院基）’且其具有3至12個環原'子 27 本纸張尺度適用士國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 " '—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線. A7 1245761 五、發明說明（W) ，該等環原子中1至5個爲獨立地選自N、0、或S之雜 原子，且包括單環、稠合的雜環、及稠合的碳環及雜環之 環（例如，六氫吡啶基，4_嗎啉基，4_六氫吡啡基，吡略 啶基，全氫吡嗪基，I，4-二氮雜全氫伊平基等）。 '經取代的雜環烷基(低碳數烷基）〃係爲經具有3至 12個碳原子的單價環形烴基所取代之低碳數烷基，其經一 個、兩個 '或三個取代基所取代，每一個取代基係獨立地 選自芳基、經取代的芳基，雜芳基，鹵素，_CF3，硝基，-CN，-OR， -SR，-NRR，，-C(=〇)R，-〇C(=0)R，-C(=0)0R，_S020R，_〇s〇2R，_s〇2NRRf，-NRS02R，，轉 C(=0)NRR’，_NRC(=〇)R’或_p〇3HR，其中 R 及 R，係獨立地 爲氫’低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基( 低碳數院基），經取代的芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜 芳基(低碳數烷基），且其具有3至12個環原子，該等環原 子中1至5個爲獨立地選自N、〇、或s之雜原子，且包 括單環、稠合的雜環、及稠合的碳環及雑環之環（例如， /、氫卩(t陡基，4_嗎啉基，4_六氫毗啡基，吡咯啶基，全氫 吡嗪基，I，4-二氮雜全氫伊平基等）。 "經取代的院基〃或 '經取代的低碳數烷基〃係爲分 別經一個、兩個、或三個取代基所取代之烷基或低碳數烷 基，每一個取代基係獨立地選自芳基，經取代的芳基，雜 方基’鹵素，-CF3，硝基，-CN，-〇r，-SR，-NRR，，-C(二0)R ’ -0C(=〇)R，-C(=0)0R，-S〇20R，-〇S02R，-
S02NRRf > ^NRS02Rf ^ -C(=〇)NRRf ^ -NRC(=0)R^-P〇3HR 28 木纸張尺度適用中國國i^ (CNS)A4規格（2lQx 297公爱） {請先閱tt背面之注音？事項再填寫本頁} — · n n n n n n n 一一OJ· n ϋ n i 線· A7 1245761 五、發明說明（τί ) ，其中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基，芳基 ，經取代的芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基(低碳 數烷基），雜芳基，或雜芳基(低碳數烷基）。 '、鹵（低碳數烷基）〃係爲源自含有至少一個鹵素取代 基的低碳數烷基之基團。鹵-低碳數烷基之非限制性實例包 括：-CF3，-C2F5 等。 ''芳基〃，如於'、芳基〃、、'芳氧基〃及二芳基(低碳 數烷基)〃中者，係爲源自含有6至16個環碳原子的芳香 族烴基之基團，其具有一單環（例如，苯基），或兩個或 多個稠合環、較佳爲2至3個稠合環（例如，萘基），或 兩個或多個芳香族環、較佳爲2至3個芳香族環，其等由 一單鍵所連接（例如，聯苯基）。較佳的芳基係爲那些含 有6至14個碳原子者。 '經取代的芳基〃係爲經一個、兩個、三個取代基所 取代之芳基，每一個取代基係獨立地選自烷基，經取代的 烷基，鹵（低碳數烷基），鹵素，硝基，<?^，-011，-311，-NRR’，-C(=0)R，-0C(=〇)R，-C(=0)0R，-S020R，-〇S〇2R，-S02NRRf，-P〇3H2，-NRS02R，，-C(=0)NRR，，或 -NRC(=0)R’，其中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，經 取代的低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基( 低碳數院基），經取代的芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜 方基（低碳數院基）。較佳之經取代的芳基係爲那些經一個 、兩個、二個取代基所取代者，每一個取代基係獨立地選 自由低碳數烷基’鹵素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-NRR， 29 木纸張尺度刺巾關^-— f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線· 1245761 B7 五、發明說明（>6 ) ，-C(=〇)NRR，，-S020R ’ -S02NRIV、p〇办-〇sc^R， -NRSO2R，，或-NRC(=〇)Rf。 '經取代的芳氧基〃係爲— OR，其中R係爲源自含有 6至16個環碳原子的芳香族烴基之基_，其具有—單環（ 例如，苯基），或兩個或多個稠合環、較佳爲2至3個稠 合環（例如，萘基），或兩個或多個芳香族環、較佳爲2 至3個芳香族環’其等由一單鍵所連接（例如，聯苯基） ’且其經一個、兩個、或二個取代基所取代，每一·個取代 基係獨立地選自芳基，經取代的芳基，雜芳基，歯素，_ CF3 ’ 硝基 ’ -CN ’ -OR ’ -SR，-NRR，，_c(=0)R，_ 〇C(=0)R ’ -C(=0)OR’,S〇2〇R，-〇S〇2R，_s〇2NRR，，- NRSO2R’，-C(=0)NRRf ’ -NRC(=0)R’或-P〇3hr，其中 r 及 R’係獨地爲氫’低碳數垸基，環院基，芳基，經取代的 芳基，芳基(低碳數烷基），經取代的芳基(低碳數烷基）·，雜 芳基’或雜芳基(低碳數烷基）。較佳的芳基係爲那些含有6 至14個碳原子者。 v'雜芳基〃，如於、、雜芳基〃及、、雜芳基(低碳數烷基 )〃中者，係爲源自含有5至14個環原子的芳香族烴基之 基團，環原子中1至5個爲獨立地選自N、0、或S之雜 原子’且包括單環、稠合的雜環、以及稠合的碳環及雜環 之芳香族環（例如，噻吩基，呋喃基，毗咯基，嘧啶基， 異噁唑基，噁唑基，吲哚基，異苯並肤喃基，嘌呤基，異 _琳基，喋啶基，咪唑基：吡啶基，吡唑基，吡畊基，喹 啉基等）。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------- 1245761 A7 B7 五、發明說明（>]) 、、經取代的雜芳基〃係爲經一個、兩個、或三個取代 基所取代之雜芳基，每一個取代基係獨立地選自烷基，經 取代的烷基，鹵素，-CF3，硝基，-CN， -OR，-SR，-NRR，， -C(=0)R ，-〇C(=〇）R ，-C(=0)〇R ，-S020R ，-〇S02R，-S02NRR’，-NRS02R’，-C(=〇)NRR，，或-NRC(=0)R’，其中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，經 取代的低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基( 低碳數烷基），經取代的芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜 芳基（低碳數烷基）。於經取代的雜芳基部分上特別較佳之 取代基包括低碳數烷基，經取代的低碳數烷基，鹵_低碳數 烷基’鹵素，硝基，-CN，-OR，-SR，以及NRR，。 ''芳基（低碳數烷基）〃係爲經芳基取代之低碳數烷基 ，如先前所定義者。 '經取代的芳基(低碳數烷基)〃係爲芳基(低碳數烷基) 基團’其具有一個至三個取代基於該基團上的芳基部分及 院基部分之〜或二者上。 、、雜芳基（低碳數烷基）〃係爲經一雜芳基所取代之低 碳數院基，邮_定義者。 ^ 、、經取代的雜芳基(低碳數烷基）〃係爲雜芳基(低碳數 k基)基團’其具有一個至三個取代基於該基團的雜芳基部 分或烷基部分或兩者上。 低碳數燒氧基〃係爲-OR基，其中R係爲低碳數烷 基或環烷基。 齒素係袠示氟，氯，漠，或碘。 31 本纸張尺度適用中國國家標___一"·r ^mcns)A4 規格（21〇x 297 公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- A7 1245761 ^___B7 _ 五、發明說明（j ) 〜互變異構物〃係爲由σ和7Γ鍵的互換位置而彼此不 同之異構化合物。此等化合物係彼此爲平衡態。此等化合 物也可在氫原子連接的位置上而彼此不同。 ''內鹽〃或〜兩性離子〃係爲其中陽性及陰性基團（ 例如於化合物中的胺及酸基團）爲相同地離子化之化合物 。此等化合物爲電荷分離的物種，其由一質子自酸性部位 轉移至一鹼性部位所致，典型地於一含有惡疾酸基團之化 合物中。 ''醫藥上可接受的賦形劑"係表示用於製備醫藥組成 物之賦形劑，其一般爲安全的、無毒性的、及所欲的，且 包括可於獸醫使用以及人頻醫藥使用上可接受的賦形劑。 這類賦形劑可爲固體、液體、半固體、或氣體（在一氣凝 膠組成物之情況時）。 〜醫藥上可接受的鹽類及酯類〃係表示爲醫藥上可接 受的且具有所欲藥理性値之任何鹽及酯。這類鹽類包括可 源自無基酸即有基酸之鹽類，或爲無機或有機鹼’包括胺 基酸，其任何情況下不會具毒性或不欲的。合適的無機鹽 類包括以鹼金屬所形成者，例如鈉及鉀、鎂、鈣、及鋁。 合適的有機鹽類係包括以有機鹼所形成者’例如胺鹼’如 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、卓梅索明（tromethamine )、AT-甲基葡糖胺，以及類似者。這類鹽類也包括酸加成 鹽，其以無機酸（例如氫氯酸及氫溴酸）及有機酸（例如 乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、及鏈烷和砷-磺酸，如甲磺酸 和苯磺酸）所形成。醫藥上可接受的酯類係包括由存在於 32 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
a · n n n n n i n-^-T°J* n n n K 線- A7 1245761 五、發明說明（θ) 化合物中的羧基、磺醯氧基、及膦酸氧基所形成之酯類， 例如C1-6烷基酯。當存在兩個酸性基團時，一醫藥賞可接 受的鹽或酯可爲單酸-單鹽或酯或二鹽或酯，且類似地，當 存在超過兩個酸性基團之時，一些或所有的這些基團可被 鹽化或酯化。 ν'治療上有效的量〃係表示當投藥於一哺乳動物中以 治療疾病時，足夠完成此疾病的這種治療之量。_ 於一晡乳動物中疾病之、治療〃係包括： (1) 預防該疾病發生於一哺乳動物中，其可能有罹患該疾 病之傾向，但尙未經歷或顯現出該疾病之症狀； (2) 抑制該疾病，亦即制止其發展；或 (3) 緩和該疾病，亦即造成該疾病之退化。 w疾病〃係包括動物（其包括人類及非人類哺乳動物 )之任何不健康狀況，包括特別不同形式之發炎性疾病， 例如氣喘、動脈硬化、糖尿病腎病、發炎性腸病、克隆氏 疾病、多發性硬化、胰臟炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄 、風濕性關節炎、免疫疾病、以及移植排斥。 本發明的化合物可具有一個或多個對掌中心，且可因 而以個別的立體異構物或立體異構物的混合物而製備，其 係視是否使用起始物質之個別的立體異構物或立體異構物 的混合物而定。除非另外指明，化合物或化合物群之說明 或命名係意欲包括個別異構物或立體異構物之混合物（消 旋物或其他）兩者。測定立體化學之方法及立體異構物的 分離方法係爲一般熟習該項技術者所熟知[參見March J. ·· 33 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- A7 1245761 五、發明說明（P)
Advanced Organic Chemistry ^ 4th ed. John Wiley and Sons ，New York，NY，1992之第四章中的討論]。 化合物及醫藥上可接受的鹽類 本發明的第一個具體實例係提供式I、式II、及式III 的化合物：
其中η、X、Y、Z及R1至R8係爲如上述所定義者。 當R9及R1Q —起爲經一個0、S、NH、N-(芳基）、N-( 芳基(低碳數烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經 取代的Cw烷基)基團所選擇性中斷之-(CH2)4_6-時，實例 包括六氫吡啡基、4-甲基六氫吡畊基、4_嗎啉基、及六氫 嘧啶基。 較佳地，X和Y係獨立地爲於式I或式II中之0或 N-R7 〇 較佳地，R1係爲選擇性經取代的烷基，選擇性經取代 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 at __B7 ____ 五、發明說明（》丨） 的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳 基，選擇性經取代的芳基（低碳數烷基），鹵素，-〇r9… nr9r10，-C(=0)〇R9，-C(=〇）NR9R10，-so2nr9r10，或-NR9C(=0)R1()，其中R9及R1G係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數烷基，低碳數烷基-n(cN2烷基)2，低碳數烷基( 選擇性經取代的雜環烷基），芳基(低碳數烷基），選擇性經 取代的芳基，雜芳基，或雜芳基(低碳數烷基）。_ 更佳地，η係爲0。 較佳地，R2係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基’環 烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基’ 選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基 )，鹵素，-OR9，-NR9(羧基（低碳數烷基）），-C(=0)〇R9， -C(=〇)NR9R1()，-S02NR9R1Q，或-NR9C(=0)R1G，其中 R9 及 R1Q係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷 基-N(CU2烷基)2，低碳數烷基（選擇性經取代的雜環烷基） ，選擇性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性 經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基（ 低碳數烷基），或是R9及R1() —起爲選擇性經一個〇、s、 NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數院基)）、N-(竣基(低碳數院 基))或N-(選擇性經取代的CN2烷基)基團所中斷之-(CH2)4_ 6- ° 更佳地，R2係爲選擇性經取代的低碳數烷基，環烷基 ，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基’選擇 性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基（低碳數烷基）， 35 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---- 1245761 A7 _______B7 _ _ 五、發明說明（》Z ) 鹵素，-OR9，-NR9(羧基（低碳數烷基）），-C(=0)0R9，-C(=0)NR9R10 ? -S02NR9R1()，或-NR9C(二0)R1()，其中 R9 及R1()係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，低碳 數烷基烷基)2，低碳數烷基(選擇性經取代的雜環烷 基），選擇性經取代的環烷基，環烷基(低碳數烷基），選擇 性經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳 基(低碳數烷基），或是R9及R1() —起爲選擇性經一個0、 s、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數院基)）、N-(羧基(低碳 數烷基）)或N-(選擇性經取代的Cl_2烷基）基團所中斷之-(CH2)“-。 較佳地，R3係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，選 擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經 取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低 碳數烷基），鹵素，-〇R9，-nr9r1q，-c(=o)〇R9，或-C(=0)NR9R1Q，其中R9及R1()係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(Cw烷基)2，低碳數烷基( 選擇性經取代的雜環烷基），選擇性經取代的環烷基，環烷 基（低碳數烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的 芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或是R9及R1() — 起爲選擇性經一個0、s、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數 烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的CN2 烷基)基團所中斷之_(CH2)4-6-。 更佳地，R3係爲選擇性經取代的低碳數烷基，選擇性 經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代 36 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - I-------訂---------線 A7 1245761 五、發明說明（β ) 的雜芳基，選擇性經取代的芳基（低碳數烷基），鹵（低碳數 烷基），鹵素，-〇R9，-NR9R1Q，-C(=0)0R9，或-C(=〇)NR9R1Q，其中R9及R1Q係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數院基〃低碳數院基-N(C 1 _2院基)2 ’低碳數院基( 選擇性經取代的雜環烷基），選擇性經取代的環烷基，環烷 基（低碳數烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的 芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或是R9及R1() — 起爲選擇性經一個〇、S、NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數 烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-(選擇性經取代的Cp 院基)基團所中斷之_(CH2)4-6-。 較佳地，每一個R7係獨立地爲氫，選擇性經取代的低 碳數烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳 基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數 烷基），-C(=〇)R9，-C(=0)0R9，_C(=0)NR9R1Q，-S02R9， 或-S02NR9R1()，其中R9及R1()係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數垸基’低碳數院基-N(Ci_2院基)2 ’稀基’快基 ，選擇性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性 經取代的芳基，雜芳基，或雜芳基(低碳數烷基）。 較佳地，R8係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，選 擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經 取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數烷基），鹵（低 碳數烷基），-CF3，鹵素，-OR9，-NR9R1()，-C(=〇)R9，-C(=〇）OR9， -C(=〇）NR9R1()，-〇C(=〇）R9，-S02R9，- S〇2NR9R1{)，-NR9S02R1G 或-NR9C(=0)R1G，其中 R9 及 R10 37 本纸張尺度適用由國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- 丨訂---------線 1245761 μ ____B7 _ 五、發明說明（抖） 係獨立地爲氫，選擇性經取代的低碳數院基’低碳數垸基一 N(Ch2烷基)2，選擇性經取代的環烷基’環烷基（低碳數烷 基），選擇性經取代的芳基’雜芳基’雜芳基(低碳數烷基) ，或是R9及R1Q —起爲選擇性經一個0、S、NH、N-(芳 基）、N-(芳基(低碳數烷基)）、N-(羧基(低碳數烷基))或N-( 選擇性經取代的CN2烷基)基團所中斷之-(CH2)4_6-。 較佳地，R4及R5係獨立地爲氫或低碳數烷基，或一起 爲_(CH2)2-4-。更佳地，R4和R5係獨立地爲氫或低碳數 烷基。 較佳地，R6係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯 基，環烷基，環烷基(低碳數烷基），選擇性經取代的雜環 烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基(低碳數 烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基（ 低碳數院基）’ -C(=0)Ru，-C(=0)0Ru，-C(=0)NRnR12，-S02Rn，或-S02NRuR12，其中R11及Ri2係獨立地爲氫， 選擇性經取代的低數院基，環院基，環院基(低碳數院基 )’芳基’雜方基’雜芳基(低碳數院基），或R11及R12 一 起爲-(CH2)4-6-。 特別較佳之 ''經取代的芳基〃係爲經Rn所取代及選 擇性經達四個R14所取代之苯基，其中及^及RM爲關於式 la、Ila、及Ilia中所定義者。 上述所列較佳物係同樣適用於如下式Ia、Iia及nia的 化合物。 在本發明的第一個具體實例之較佳形式中， ________ 38 衣纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規；^7(21〇 x 公爱 1 """ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· i H ϋ n ϋ n ί 一α!，« n ϋ n it 1245761 B7 五、發明說明（0 ) 對於式I及Π而言，Y係爲N-R7，且z爲C-R8， R1係爲低碳數烷基， R4及R5係爲氫，且 R6係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜環烷 基，選擇性經取代的芳基，芳基（低碳數烷基），選擇性經 取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基），鹵( 低碳數烷基），-C(=0)Rn，-C(=0)0Rn，-C(=0)NRuR12，-S02Rn，或-S02NRuR12，其中R11及R12係獨立地爲氫， 選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷 基（低碳數烷基），芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基 ，雜芳基(低碳數烷基），或R11及R12—起爲-(CH2)4_6-， 或其醫藥上可接受的鹽類，選擇性地呈單一立體異構 物或該等立體異構物的混合物之形式。 另外更佳地，R2爲-NR9R1Q，其中R9及R1()係獨立地 爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基烷 基)2 ’低碳數烷基(選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基 ’選擇性經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），苯甲基 ’選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基 ，雜芳基(低碳數烷基），或R9及r1q —起爲選擇性經一個 0、S、NH、N-(芳基）、N-(芳基（低碳數院基)）、N-(羧基( 低碳數院基))或N-(選擇性經取代的烷基)基團所中斷 之-(CH2)4_6-。 在本發明的第一個具體實例之更佳形式中， 39 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線： 1245761 A7 _B7_ 五、發明說明（A) 於式I及II中，Y係爲N-R7，且Z爲C-R8， R1及R8係爲低碳數烷基， R2 係爲-NR9R1Q， R4及R5係爲氫，且 R6係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜環烷 基，選擇性經取代的芳基，芳基（低碳數烷基選擇性經 取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基），鹵( 低碳數烷基），-C(=0)Rn，-C(=0)0Ru，-C(=0)NRnR12，-S02Rn，或-S02NRnR12，其中R11及R12係獨立地爲氫， 選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 (低碳數烷基)，芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜 芳基(低碳數烷基），R11及R12 —起爲-(CH2)4_6-，或其醫 藥上可接受的鹽類，其選擇性地呈單一立體異構物或該等 立體異構物的混合物之形式。 本發明的第二個具體實例係提洪式la、Ila或Ilia的化 合物： 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1245761 A7 B7 五、發明說明（Vi ) (R14)m (R14)m (R1)n'
13 (R1)r lla (R14)m N R5 R2〇〇 儿
R 13
R2 0
、丫，丫、r3R4 R5 Ilia 其中： Y係爲式la及lla中之〇、s或N-R7， X及Y係爲式Ilia中之N及C-R7， Z係爲N或C-R8， R1 ' R2、R3、R4、R5、R7及R8係爲如第一具體實例中 所定義者， R13係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，選擇性經取 代的芳基，選擇性經取代的芳基（低碳數烷基），選擇性經 取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基），鹵（
低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR15，-SR 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n ϋ n i i n H 一：0▼ * n I n i 線一 nr15r16 _c(=〇)nr15r16 C(=0)R15， -C(=〇)OR。 〇C(=0)R15，-S02R15，-S02NR15R16，-NR15S02R16 或-NR15C(=0)R10，其中R15及R10係獨立地爲氫，選擇性經取 代的低碳數烷基，烯基，炔基，_CF3，環烷基，選擇性經 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1245761 A7 五、發明說明（0 ) 取代的雜環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的 芳基，選擇性經取代的芳氧基，選擇性經取代的雜芳基， 選擇性經取代的雜芳基（低碳數烷基），或是一起爲選擇性 經一個〇、S、NH或烷基)基團所中斷之-(CH2)4_6-，且 每一個R14係獨立地選自選擇性經取代的低碳數烷基 ，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，羥基， 鹵素，-CF3，_〇R17，-NR17R18，-C(=0)R17， .C(=0)0R17 ，-C(=0)NR17r18，其中R17及R18係獨立地爲氫，低碳數 烷基，烯基，炔基，-CF3，選擇性經取代的雜環烷基，環 院基’ ί哀垸基（低碳數院基）’選擇性經取代的方基，選擇 性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基（低碳數烷基），或一 起爲選擇性經一個0、S、ΝΗ或N-(Cu2烷基)基團中斷之 -(CH2)4-6-， 或其醫藥上可接受的鹽類，其呈單一立體異構物或立 體異構物的混合物。 其中R13係爲-OR15，且Rl5爲選擇性經取代的低碳數 烷基，舉例而言，其可選擇性經-C(=0)0R19所取代，其中 R19爲氫或低碳數烷基。 當R9及R10—起爲經一個〇、s、NH或N-(CN2烷基) 基團所中斷之_((：：112)4_6-時，實例包括六氫吡畊基、4-甲基 六氫吡啡基、嗎福啉基、及六氫嘧啶基。 η爲立體可相容之〇至4的整數。、、立體可相容〃一 詞係限制根據取代基彼此間空間需求之可用原子價所允許 42
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線 _ A7 1245761 五、發明說明（β ) 的取代基數目。 較佳地，R13爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯 基，雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳 基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代 的雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝 基，-CN， -0Ri5，-SRi5，-NR15R16，-C(=0)R15，- c(=o)〇r15，_c(=〇）nr15r16，_〇c(=〇）R15， -so2r15，_ S02NR15R16，或-NR15C(=0)R16，其中 R15 及 R16 係獨立地 爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，環烷基，選擇 性經取代的雜環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取 代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳 基（低碳數烷基），或一起爲選擇性經一個0、S、NH或 N_(cU2烷基)基團所中斷之-(CH2)4_6-。 更佳地，R13係爲選擇性經取代的低碳數烷基，烯基， 雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基(低 碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳 基（低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN， -OR15，-SR15，-NR15R16，-C(=〇)R15，_C(=〇）〇R15 ，-c卜0)NRi5Ri6，-OC(，R15，-S〇2Ri5，-S02NR15R16， 或-Ni^C(=0)R16，其中Rh及R16係獨立地爲氫，選擇性 取代的低碳數烷基，烯基，環烷基，選擇性經取代的雜 環烷基，環烷基（低碳數烷基），選擇性經取代的芳基，選 擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基 )或〜起爲選擇性經一個〇、s、NH或NJCw院基)基 -__ 43 氏張尺家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------.線一 B7 1245761 五、發明說明（4。） 團所中斷之-(CH2)4f。 較佳地，R14係獨立地選自選擇性經取代的低碳數烷基 ，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，羥基， 鹵素，-CF3，-OR17，-NR17R18，-C(=0)R17 -C(=0)0R17，-C(=〇)NR17R18，其中R17及R18係獨立地爲氫，低碳數烷基 ，烯基，或選擇性經取代的芳基。 較佳地，當R13不是氫時，η爲1至2之整數。更佳 地，當R13不是氫時，η爲1。 在本發明的第二個具體實例之另一個更佳形式中， 對式la及Ila而言，Υ爲N-R7且Ζ爲C-R8， R1爲低碳數烷基， R2係爲-NR9R1G，其中R9及R1()係獨立地爲氫，選擇 性經取代的低碳數烷基，低碳數烷基-N(CN2烷基)2，低碳 數烷基（選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇性 經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），苯甲基，選擇性 經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基（ 低碳數烷基），或R9及R1() —起爲爲選擇性經一個〇、s、 NH，N-(芳基），N-(芳基(低碳數烷基)），N-(羧基(低碳數烷 基））或N-(選擇性經取代的烷基）基團所中斷之_ (CH2)4_6-。，例如六氫吡畊基、4-甲基六氫吡啡基、嗎福啉 基、及六氫嘧啶基，且 R13係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基’環 烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，選擇性經取代的 芳基，芳基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·-------- 1245761 A7 B7 五、發明說明（中/ 性經取代的雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3， xn，-〇R15，-SR!5，-nr15ri6 1 c / 一 a、λτ ϋ 1 5 η 1 6 -C(=0)0R, 一 16 鹵素，硝基 -C(=〇)R。， • C(=〇)NRi5Ri6，-0C(=0)R15，-S02R15，-S02NR15r16，-NRi5S〇2Ri6 或-NRi5C(=〇)Ri6，其中 R15 及 R10係獨立地氫，低碳數院基，烯基，炔基，-CF3，環烷基 ，選擇性經取代的雜環院基’環烷基（低碳數烷基），選擇 性經取代的芳基’選擇性經取代的芳氧基，選擇性經取代 的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基），或R15及 R10 —起爲選擇性經一個〇、s、KH或Ν-(<^_2烷基)基團 所中斷之-(CH2)4-6-。 更佳而言，R及R爲氨。 一個特別較佳之'經取代的芳基〃係爲一個經R13所 取代及選擇性經達四個R14所取代的之苯基，其中Rn及 R14係如關於式la、Ila及IIIa中定義者。 其中R13爲OR15，且R1 爲選擇性經取代的低碳數烷 基，舉例而言，其可選擇性經<(=〇)〇1119取代，其中R 爲氫或低碳數烷基。 田R及R —起爲运擇性經一個〇、S、或 2烷基)基團所中斷之-(CH2)4_6_時，實例包括六氫吡畊基、 4-甲基六氫吡、嗎福啉基、及六氫嘧啶基。 m係爲立體相容之〇至4的整數。、、立體可相容〃一 口司k限制㈣職麵此間雜需求之可賴子價所允許 的取代基數目。 ' 較ί土地’ RU賴氫，選_性經取細低難院基，嫌 19
(210 X 297 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂----------線 1·· 1245761 A7 ____B7 五、發明說明（P ) 基，雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳 基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代 的雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝 基，-CN，-OR15 ，-SRl5 ，-NR15R16 ，-C(二〇)R15 ，-c(=o)〇R15 , -c(=〇)NRi5Ri6，-0C(=0)R15，-S〇2R15，-S02NR15R16，或-nr15C(=0)r16，其中 Ri5 及 R16 係獨立地 爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，環烷基，選擇 性經取代的雜環烷基’環院基（低碳數烷基），選擇1 生經取 代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳 基（低碳數烷基），或一起爲選擇性經一個〇、S、NH或 N-(Ci-2院基)基團所中斷之-(CH2)4-6。 更佳地，R13係爲選擇性經取代的低碳數烷基，烯基， 雜環烷基’選擇性經取代的芳基’選擇性經取代的芳基(低 碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基’選擇性經取代的雜芳 基（低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），_CF3 ’鹵素’硝基，-CN， -OR15，-SR15，-NR15R16，-C(=0)R15，-C(=0)〇R15 ，_C(二〇)NR15R16，-〇C(=0)R15， -S02R15 5 -S02NR15R16 ，或-NR15C(=〇)R16，其中R15及R16係獨立地爲氫，選擇 性經取代的低碳數烷基’烯基’環烷基’選擇性經取代的 雜環|完基，環院基（低碳數院基），選擇性經取代的芳基， 選擇性經取代的雑芳基’選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷 基），或一起爲選擇性經一個〇、s、NH或N-(CN2烷基) 基團所中斷之-(CH2)4_6。 較佳地，R14係獨立地選自選擇性經取代的低碳數烷基 46 本紙張尺度gjfia家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a · -ϋ H -ϋ n βϋ n n ~ ΜΜ* MM·· MM n 線 1245761 A7 _B7__ 五、發明說明（β ) ，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，羥基， 鹵素，-CF3，-OR17 -NR17R18，-C(=0)R17， -C(=〇)〇R17 ，-C(=0)NR17R18，其中R17及R18係獨立地爲氫，低碳數 烷基，烯基，或選擇性經取代的芳基。 較佳地，當R13不是氫時，m爲1至2的整數。更佳 地，當R13不是氫時，m爲1。 在本發明的第二個具體實例之另一個較佳形式中， Z係爲C-R8， R1係爲低碳數院基， R2係爲-NR9R1()，其中R9及R1()係獨立地爲氫，選擇 性經取代的低碳數院基’低碳數院基-N(Ci_2院基)2，低碳 數烷基（選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇性 經取代的環烷基，環烷基（低碳數烷基），苯甲基，選擇性 經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，雜芳基，雜芳基 (低碳數烷基），或R9及R1Q —起爲選擇性經一個0、S、 NH、N-(芳基）、N-(芳基(低碳數烷基)）、N-(羧基(低碳數烷 基))或N-(選擇性經取代的Cw烷基)基團所中斷之-(CH2)4_ 6-，例如六氫吡啡基、4-甲基六氫吡畊基、嗎福啉基、及六 氫Π密症基，且 R13係爲氫，選擇性經取代的低碳數烷基，烯基，炔基 ’ ί哀院基’ ί哀院基（低碳數院基）^雑環院基，選擇性經取 代的芳基，芳基（低碳數烷基），選擇性經取代的雜芳基， 選擇性經取代的雜芳基（低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，- 47 衣紙張尺度適用由國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 A7 1245761 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C(=〇)R15 ^ -C(=0)0R15 ^ -C(-0)NRI5R16 ^ -0C(=0)R15 > -S02R15，-S02NR15R16，-nr15so2r16 或-nr15c(=o)r16，其 中R15及R16係獨立地爲氫，低碳數烷基，烯基，炔基，-CF3 ’環院基’選擇性經取代的雑运院基’環院基（低碳數 烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳氧基，選 擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(低碳數烷基 )，或R15及R16 —起爲選擇性經一個0、S、NH或队((^_2 院基)基團所中斷之-(CH2)4_6。 對於式I、II、及III的化合物之上述所列較佳者係同 樣地適用於式la、Ila及Ilia的化合物。 除此之外，本發明的特定化合物可含有一個或多個對 掌中心。在這種情況下，所有的立體異構物也涵蓋於本發 明的範圍中。本發明的化合物包括個別分離之立體異構物 以及這些立體異構物的混合物。 一些式I、式II、及式III的化合物可以進一步形成醫 藥上可接受的鹽類及酯類。所有這些形式係包含於本發明 之範圍中。 式I、式Π、及式III化合物之醫藥上可接受的鹼加成 鹽係包括當存在於母體化合物中的酸性質子可與無機或有 機鹼反應時可形成之鹽類。典型地，母體化合物係以過量 的鹼性溶劑處理，例如含有適合陽離子之氫氧化物、碳酸 鹽或烷氧化物。陽離子例如Na+、K+、Ca2+及NH4+係爲存 在於醫藥上可接受的鹽類中之陽離子實例，鈉鹽係特別有 效者。因此’可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1245761 μ _B7 _ 五、發明說明（Μ ) 氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。鹽類也可由使用有機鹼而 製備，例如膽鹼、二環己胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇 胺、三乙醇胺、普魯卡因（Procaine)、Λ^甲基葡萄糖胺， 以及類似物[非排外目錄而言’舉例而言’參見Berge et al_，“Pharmaceutical Salts，’’/.户krma· 5W. 66:1 (1977)]。可 藉由將鹼加成鹽與酸接觸且以習知方式分離出該游離酸而 重建游離酸形式。游離酸形式可與其等各自的鹽形式在特 定物理性質上稍微不同，例如於極性溶劑中的溶解度。 式I、式II、及式in化合物之醫藥上可接受的酸加成 鹽係包括當母體化合物含有一鹼性基團時可形成之鹽類。 該等化合物的酸加成鹽之製備，可於一合適的溶劑中由母 體化合物及過量之不具毒性的無機酸’例如氫氯酸’氫溴 酸，硫酸（得到硫酸鹽及重硫酸鹽）’硝酸’磷酸及類似 物，或不具毒性的有機酸，例如醋酸，丙酸，乙醇酸，丙 酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反 丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸 ，甲磺酸，乙磺酸，柳酸，對苯擴酸’己酸’庚酸’環己 烷丙酸，乳酸，鄰-(4-羥基-苯甲醯基）苯甲酸，丨，2-乙二磺 酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對-氯苯磺酸，2-萘磺酸’樟 腦磺酸，4-甲基雙環[2.2.2.]辛-2-烯-1-羧酸，葡萄庚酸’葡 萄糖酸，4,4’-亞甲基雙（3-羥基-2-萘甲）酸，3-苯基丙酸， 三甲基乙酸，第三丁基乙酸，月桂基硫酸，糖醛酸，麩胺 酸，3-羥基萘甲酸，硬脂酸，2，心己二烯二甲酸（ mucomc acid)，以及類似物。可藉由將酸加成鹽與鹼接觸 49 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線 1245761 A7 ____ B7___ 五、發明說明（4) 且已習知方法分離出該游離鹼而重建游離鹼形式。游離鹼 形式可與其等各自的鹽形式在特定物理性質上稍微不同， 例如於極性溶劑中的溶解度。 也包括於本發明的具體實例中者爲胺基酸的鹽類，例 如精胺酸及類似物，葡萄糖酸鹽，以及半乳糖酸鹽[參見 Berge，如上所述（1977)]。 本發明的一些化合物可形成內鹽或兩性離子。 本發明的特定化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形 式存在，包括水合形式，且係意欲包含於本發明的範疇中 〇 本發明的特定化合物也可以一種或多種固體或結晶相 或多晶型物存在；這類多晶型物或這類多晶型物的混合物 之有價値的生物活性也包含於本發明的範疇中。 本發明的一些較佳化合物係爲列於表11中者。 醫藥組成物 本發明的第三個具體實例係提供醫藥組成物，其包含 醫藥上可接受的賦形劑及治療上有效量之至少一種本發明 化合物。 本發明的化合物或其衍生物之醫藥組成物可配製爲用 於非經腸道施用之溶液或冷凍乾燥粉末，在使用之前可藉 由加入合適的稀釋劑或其他醫藥上可接受的載劑而使粉末 回復。液體調配物通常爲一經緩衝之等張水溶液。合適的 稀釋劑之實例係爲一般等張鹽水溶液、於水的5%右旋糖 或乙酸銨溶液。這類調配物係特別適合用於非經腸道施用 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 x 297公f 一 一 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •f n n J ψ 0 i n in n 言 線 A7 1245761 五、發明說明09) ，但也可用於口服施用。可合意者爲加入賦形劑，例如聚 乙烯吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，金合歡膠，聚乙二醇 ，甘露醇，氯化鈉或檸檬酸鈉。 或者，這些化合物可爲包入膠囊、製成錠劑或致被於 乳液或糖獎以用於口服施用。可加入醫藥上可接受的固體 或液體載劑以增加或穩定組成物，或促進組成物之製備。 液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、.鹽水、醇類 及水。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、白 土、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、金合歡膠、瓊脂或 明膠。載劑也可包括持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯 或二硬脂酸甘油酯，單獨或與蠟質合倂。固體載劑之量可 有多種變化，但是較佳地將介於每劑量形式約20毫克至約 1公克之間。 醫藥製劑係按照藥學習知技術被製備，包含用於錠劑 形式當必須時之硏磨、混合、製粒及壓製；或用於硬式明 膠膠囊形式之硏磨、混合及塡充。當使用液體載劑時，製 劑將以糖漿、酏劑、乳劑或水性或非水性懸浮液之形式存 在。這種液體配製物可直接p.o.施用或塡充於軟式明膠膠 囊中。 合適醫藥組成物之一些特定實例係敘述於實施例中。 典型地，本發明的醫藥組成物係包裝於一個具有標示 醫藥組成物用於治療疾病的用途之標籤之容器中，該疾病 例如氣喘、動脈粥樣硬化症、腎小球性腎炎、胰臟炎、再 狹窄、風濕性關節炎、多發性硬化、糖尿病腎病、肺纖維 51 P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線· 1245761 Λ7 ______B7_______ 五、發明說明（Μ ) 化、及移植排斥，或式慢性或急性免疫疾病，或任何這些 疾病病況之組合。 使用方法 本發明的第四個具體實例係提供一種治療慢性或急性 發炎性疾病之方法，例如氣喘、動脈粥樣硬化症、糖尿病 腎病、腎小球性腎炎、發炎性腸病、克隆氏疾病、多發性 硬化、胰臟炎、肺纖維化、牛皮癖、再狹窄、風濕性關節 炎、或慢性或急性免疫疾病、或移植排斥於需要此治療之 晡乳動物中，其包括將一治療上有效量之至少一種式I、 式II及式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽類或酯類投 藥於該哺乳動物中。 本發明的化合物會抑制於活體外人類單核白血球細胞 系（THP-1細胞）受到人類MCP-1所誘發之趨化性’此抑 制效果也已於活體內被觀察到。確實，該等化合物已顯示 出於老鼠之锍基乙酸鹽-所誘發發炎模型中會降低單核白血 球的滲透。 本發明的化合物已被發現於一些動物發炎模型中會防 止開始或是改善症狀。舉例而言，該等化合物在一個抗-Thy-Ι抗體所誘發之腎炎模型中，會抑制單核白血球募集 至腎小球中；在一個輔助關節炎的老鼠模型中，會降低角 爪膨脹；在一個再狹窄的老鼠模型中，會抑制氣球受損後 之新生血管內膜增殖，以及在一個動脈粥樣硬化症的aPoE 缺乏的老鼠模型中，會降低主動脈竇受損之量。 本發明的化合物阻斷單核白血球移動及預防或改：善發 52 _ __________ _ ___________ ________ — 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I I 訂---------線 1245761 Λ7 ----------gL ____ 五、發明說明（ 炎之能力，其於特定實施例中被證實，係顯示其等對於與 異常白血球募集相關的疾病病況之治療及管理上具有效性 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 本發明化合物用於藉由組合療法治療發炎及自體免疫 疾病之用途’也可包含將本發明的化合物與抗發炎藥物、 細胞激素或免疫調節劑合併投藥於哺乳動物中。 -線 本發明的化合物因而可用於需要這種治療的患者中抑 制白血球的移動。治療方法包含將一有效量之本發·明所選 擇的化合物佳於（較佳分散於一醫藥載劑中）投藥（口服 或非經腸道方式）。活性成分的劑量單位一般係選自0.01 至1000毫克/公斤、較佳爲0.01至100毫克/公斤且更 佳爲〇_1至50毫克/公斤之範圍，但該範圍將由熟習該項 技術者視投藥途徑、年齡、及患者狀況而容易決定者。這 些劑量單位對於急性或慢性疾病而言可每日施用一至十次 。當本發明的化合物以根據本發明使用時，不會預期到有 不能接受的毒物影響。 本發明的化合物可以適合被治療的受試者及受試者狀 況的性質之任何途徑投藥。投藥的途徑包括、但不限於經 由注射（包括靜脈內、腹膜內、肌內、及皮下注射）、經 由黏膜或經皮膚傳送、透過局部施用、鼻部噴灑、栓劑及 類似物，或可經口服投藥。調配物可選擇性地爲脂微粒調 配物、乳劑、設計爲使藥物透過黏膜投藥之調配物或經皮 膚調配物。舉例而言，對於這些投藥方法的每一個之合適 調配物可發現於 ''Remington : The Science and Practice of 53 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 ______B7 _五、發明說明（炸） Pharmacy" ，A· Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott， Williams & Wilkins，Philadelphia，PA 中。 竇施例下列實施例係用於說明本發明的化合物之製備、性質 、及治療應用。這些實施力不意欲限制本發明的範疇、而 是顯示如何合成及使用本發明的化合物。 本發明的化合物之製備：一般程序可使用下列一般程序用於本發明的化合物之製備。 用於製備這些化合物之起始物質及試劑係可得自商業 供給商，例如 Aldrich Chemical Company (Milwaukee，WI) 、Bachem (Torrance，CA)、Sigma (St· Louis，MO)，或由 一般熟習該項技術者所熟知的方法製得，依照敘述於這類 參考文獻中的程序，如 Fieser and Fieser’s /or Organic Synthesis ^ vols. 1-17 5 John Wiley and Sons ? New York，NY，1991 ； Rodd's Chemistry of Carbon Compounds ，vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers 5 1989 ; Organic Reactions，vols. 1-40，John Wiley and Sons，New York ? NY ^ 1991 ； March J. * Advanced Organic Chemistry ，4th ed·，John Wiley and Sons，New York，NY ;以及 Larock : Comprehensive Organic Transformations ， VCH Publishers，New York，1989 o在一些情況下，可導入保護基團且最後被移除。舉例 而言，對於胺基、羥基、及羧基之合適的保護基團係敘述 於 Greene et al·，P厂ζ·π ⑽/c 办， 54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----
· I I I I 線 _· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 Λ7 ___B7^ 五、發明說明（i：丨）
Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991 中 。羧酸之活化可藉由使用一些不同試劑而得到，例如敘述 於1LdLicocy： ·· Comprehensive Organic Transformations，VCU Publishers，New York，1989 中者。 起始物質、中間物、本發明之化合物可使用習知技術 來分離及純化，包括沉澱、過濾、蒸餾、結晶、色層分析 、以及類似者。該等化合物可使用習知方法而被定性，包 括物理衡量（physical constants)及光譜學方法。· · 一般而言，式I、式II、或式III的化合物可使用一方 法而製備：
III
、N^ISTR ；R4 R5 其中x、Y、Z、及R1 - R6係如第一具體實例中所定義者 該方法係包括： (a)將式lb、lib、或II〗b的化合物 55 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ ^7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · n flu mamamm amwmM l m II 一 0, I n n« am Bin n 線 1245761 五、發明說明（π) R2 ^ Α7 Β7 丫人 R2 0 lb
NHc R6—N=C==0 與下式的化合物接觸 其中R6係如上述所定羲， 其係在足以製造式I、II或III化合物（其中R4及R5皆爲 氫）之條件下進行；或 (b)將上述式lb、lib或Illb的化合物與鹵甲醯化試 劑及一下式的化合物接觸，Rx N—Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------•線 r5/ 其中R5及R6係如上述所定義， 其係在足以製造式I、II或III化合物（其中R4爲氫）之 條件下進行；或 (c) 以一本身已知的方法製作式I、II或III化合物 的取代基；或 (d) 將式I、II或III化合物的游離鹼與一酸反應， 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1245761 A7 _____ B7 五、發明說明（巧） 秤序D :
2靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------錄 本發明的環形醯基脲可根據此技藝中已知的方法來製 備。一種方法包含醯基脲氮與一烷基化試劑之烷基化作用 ’ g亥丨元基化劑係一般如上以X-(CH2)2-4-Y所代表者，其中 X及Y爲離去基，且可爲相同或不同。此技藝中已知的離 去基係包括鹵化物、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、 對溴甲苯磺酸、對硝基苯磺酸、以及類似者。代表性烷基 化試劑係包括1，2-二溴乙烷、1，3-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷 、及相對應的磺酸鹽及混合的鹵代磺酸鹽。典型地，以於 有機溶劑或溶劑混合物中的鹼處理醯基脲。較佳地，該鹼 爲無機鹼，例如氫化鈉，或爲有機鹼，例如二甲亞碉及氫 化鈉。較佳地，該溶劑係爲極性、無質子的溶劑，例如四 氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞楓、乙二醇、或這類溶劑 的混合物。典型地，醯基脲的溶液或懸浮液係在約至 61 士、纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 五、發明說明（G) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其酸化至pH 1。使所得到沉澱物過濾，以水洗滌之，且於 高真空下乾燥，得到3-氧代-2H，4H-苯並[e]l，4-噁氮雜全氫 節（oxazaperhydroine)-6-羧酸。將硫酸（0.5毫升）加入於 甲醇（81毫升）的此物質（2.80公克）懸浮液中，且使混 合物加熱於回流16小時。將溶液在降低壓力下除去，且使 殘留物再懸浮於甲醇中並過濾之，得到甲基3-氧代-2H，4H-苯並[3,4-e]l，4-噁氮雜全氫茚-6-羧酸酯，將於無水 四氫呋喃（50毫升）的此物質（1.50公克）懸浮液冷卻至 〇°C，且以氫化鈉（於礦物油中0.87公克的60%懸浮液） 處理。使該懸浮液攪拌一小時，且以碘甲烷（3.08公克） 處理。將冷卻浴移除，且使該混合物在室溫下攪拌16小時 ，並以甲醇驟冷之。在降低壓力下使溶劑除去，且將殘留 物懸浮於水中，使其過濾，以水洗滌，且在高真空下乾燥 ，得到甲基4-甲基冬氧代-2H-苯並[3,4-e]l，4-噁氮雜全氫 羧酸酯。將此物質的一部分（1.00公克）在氮氣下溶 解於無水四氫呋喃（5〇毫升）中，且以硼-四氫呋喃複合 物（於四氫呋喃之7.5毫升1M溶液）處理。將該混合物 加熟於回流一小時，冷卻至室溫，且已加入甲醇使其驟冷 。在降低壓力下使溶劑蒸發，且使殘留物懸浮於飽和碳酸 氫鈉溶液中，且二氯甲烷萃取。將有機萃取物濃縮，得到 呈黃色油狀的4-甲基-2民311-苯並[3,44]1，4-噁氮雜全氫茚-6-羧酸甲酯。將此物質溶解於甲醇（15毫升）中且以28-3〇%氨（30毫升）處理之。使該混合物於室溫下攪拌16 小時，且接著以5N NaOH溶液處理。藉由過濾收集沉澱的 67 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（21〇 X 297公釐） 1245761 B7 五、發明說明（W) 固體，得到成白色固體的4-甲基-2Η，3Η-苯並[e]l，4-噁氮雜 全氫茚-6-羧醯胺。將此物質的一部分（25毫升）懸浮於無 水二氯甲烷（2.5毫升）中，且以草醯氯（於二氯甲烷之 0.2毫升2M溶液）處理。將該懸浮液加熱於回流16小時 ，且在降低壓力下使其濃縮。將殘留物再懸浮於無水四氫 呋喃（1毫升）之3,4-二氯苯胺（21毫克）經冰冷卻的溶 液中。將該混合物攪拌一小時，且在降低壓力下濃縮。使 殘留物懸浮於甲醇中、使其過濾、且以乙醚洗滌，得到成 白色粉末之N-{[(3,4-二氯苯基）胺基]羰基}(4-甲基(211，311-苯並[3,4-e]l，4-卩惡氣雑全氣印·6-基))錢薩胺。 lU NMR ( DMSO-d6) δ 2·91 (s，3H)，3·28 (t，J = 4.1 Hz，2H) ，4·31 ( t，J=4.1 Hz，2H) ，6.78(d5 J = 8.2
Hz, 1H) ，7.37(d，8.2 Hz，1H) ，7·39 ( s，1H) ，7.53 (dd，J 二 6.6, 2·2 Hz，1H) ，7.56(d，6.6 Hz，1H ) ，8.02 (d，J= 2.2 Hz，1H) ，10.94(s，1H) ，：11.13 (s，1H)。 MS ( ESI) m/z 378。 實施例5 : N-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並[e]-l，4-嚼 氮雜全氫茚-7-基))羧醯胺〇M) 68 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n I ·ϋ n n n I 一°JI n an u n 線 1245761 五、發明說明（μ )
(i) CICH2COCI
(ii) NaH (i) CH3I, NaH
ch3 將4-胺基-3-羥基苯甲酸（5.00公克）在氮氣下懸浮於 二氯甲烷（ 200毫升）中，且冷卻至-60°C。逐滴加入氯乙 醯基氯化物（3.72公克），且使混合物回溫至室溫，並在 此溫度下攪拌16小時。加入毗啶（15毫升），且使沉澱 的固體過濾、以甲醇洗滌、且於高真空下乾燥，得到4-(2-氯乙醯基胺基）-3-羥基苯甲酸吡錠。將此物質的一部分（ 8.00公克）在氮氣下懸浮於無水四氫呋喃（25毫升）中， 且使其冷卻至-60°C。將氫化鈉（於礦物油之4.15公克60 %懸浮液）加入，將冷卻浴移除，且使混合物在室溫下攪 拌16小時。然後使其冷卻至0°C，藉由加入甲醇而驟冷， 且在降低壓力下使其濃縮。將殘留物懸浮於水中，並以濃 縮氫氯酸使其酸化至pH 1。將沉澱的固體過濾，以水洗滌 ，且在高真空下乾燥，得到3-氧代-2H，4H-苯並[e]l，4-噁氮 雜全氫茚-7-羧酸。將此物質的一部分（3.50公克）懸浮於 甲醇（115毫升）中，且以硫酸（ 0.887公克）處理。使混 合物加熱於回流16小時，並冷卻至室溫。將沉澱的固體過 69 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂----I----線一 衣纸張尺度適用&國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Λ7 1245761 ____B7______ 五、發明說明（Μ) 濾，以甲醇洗滌，且使其乾燥，得到3-氧代-2Η，4Η-苯並 [e]l，4-噁氮雜全氫茚_7-羧_甲酯。將此物質的一部分（ 2·00公克）懸浮於無水四氫咳喃（100毫升）中、冷卻至〇 。(：，且以氫化鈉（於礦物油之0.77公克60%懸浮液）處理 。將懸浮液攪拌一小時，以蛾甲烷（2.74公克）處理，且 使該混合物在室溫下攪拌16小時。使溶劑蒸發，且將殘留 物懸浮於氯化銨溶液中，使其過濾，以水洗滌」並於高真 空下乾燥，得到4_甲基-3-氧代-2Η-苯並[e]l，4-噁氮雜全氫 郎-7-羧酸甲酯。將此物質的一部分（1.89公克）懸浮於四 氫呋喃（100毫升）中，且以於四氫呋喃（14.2毫升）的 1M硼-四氫呋喃複合物溶液處理。將混合物加熱於回流四 小時，並冷卻至室溫。在降低壓力下除去溶劑，且藉由管 柱色層分析（以正己烷/乙酸乙酯洗提）而純化殘留物， 得到呈黃色固體的4-甲基-2H，3H-苯並[e] 1,4-噁氮雜全氫茚 -7-羧酸甲酯。將此物質的一部分（0.53公克）溶解於甲醇 (5毫升）及5N NaOH溶液（2.55毫升）中，且將混合物 加熱於回流四小時。在冷卻至室溫之後，以水稀釋該混合 物，並以濃縮氫氯酸使其酸化至pH 2。將沉澱的固體過濾 、以水洗滌、且在高真空下乾燥，得到成白色固體的4-甲 基-2H，3H-苯並[e]l，4_D惡氮雜全氫郎-7-羧酸。將此物質的一 部分（〇·40公克）懸浮於二噁烷（10·4毫升）的0.5M氨 溶液中，且以二異丙基乙胺（1.34公克）、〇-苯並三唑-1-基)四甲基脲錄六氟磷酸酯（〇.86公克）及dmf (5毫升）處理該懸浮液。使該混合物在室溫下攪拌16小 70 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線一 A7 1245761 ___B7___ 五、發明說明（β) 時。在降低壓力下將溶劑除去，且藉由管柱色層分析（以 二氯甲烷/甲醇洗提）而純化殘留物，得到4-甲基-2H，3H-苯並[e]l，4-噁氮雜全氫茚-7-羧醯胺。將此物質的一部分（ 〇·1〇公克）溶解於熱甲苯（30毫升）中，且使其共沸一小 時。將溶液冷卻至室溫，並以3-溴苯基異氰酸酯（0.226 公克）處理。使該混合物加熱於回流16小時，冷卻至室溫 ，且藉由過濾收集沉澱的固體，以甲醇及二氯甲烷洗滌之 ，並在高真空下使其乾燥，得到呈白色固體的Ν-{[(3-溴苯 基）胺基]羰基}(4-甲基(2Η，3Η-苯並[e]l，4-噁氮雜全氫茚-7-基))羧醯胺。 NMR ( DMSO-d6) δ 2.96 (s，3H)，3·39 (t，J = 4.2 Hz, 2H)，4·22 ( m，2H)，6·73 ( d，J= 8·6 Hz，1H)， 7.24-7.36 (m，2H) ，7.42 (d，J= 1.9 Hz，1H) ，7.47 (m， 1H)，7.64 ( dd，J= 8.6，1.9 Hz)，7.98 (s, 1H)，10.68 (s，lH)，11.16 (s，lH)。MS (ESI) m/z 388，390。 本發明的化合物 示於表1至1 0中的化合物係藉由上述程序或藉由熟習該 項技術者所熟知對這些程序的改良所製備。 71 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------»線應 1245761 A7 B7 五、發明說明（泛） 表1 R4 R5\ ^R3 0 0 ΓΤ Y^r μ κ R2 R1 # R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 丄 H Cl H H H 332.74 331,333 2 H Cl Cl H H 367.19 365, 367, 369 2 H Cl OH H H 348.74 347, 349 4 H H cf3 H H 366.29 365 i H H Cl H H 332.74 331,333 6. H Br H H H 377.19 375, 377 1 H CN H H H 323.31 322 S Cl H Cl H H 367.18 365, 367, 369 2 H H I H H 424.19 423 IQ H I H H H 424.19 423 11 H ocf3 H H H 382.29 381 12 H i-Pr H H H 340.38 339 11 H Me H H H 312.32 311 14 I H H H H 424.19 423 ii H cf3 H H H 366.29 365 H scf3 H H H 398.36 397 11 H Et H H H 326.35 325 72 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼ * H ϋ a n n i— I 一 I i-1 n 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 1Ά Η OEt Η H H 342.35 341 19. Η Oi-Pr Η H H 356.38 355 2Ώ Η Ph Η H H 374.39 373 21 Η t-Bu Η H H 354.40 353 22 Η Cl Me H H 346.79 345, 347 21 Η I Me H H 438.21 437 24 Η cf3 Me H H 380.32 379 25 Η cf3 F H H 384.28 383 2Δ Η cf3 cf3 H H 434.29 433 22 Η cf3 H cf3 H 434.29 433 2Ά Η cf3 Cl H H 400.74 399,401 22 Η OPh H H H 390.39 389 1Q Η N02 H H H 343.29 342 21 Η Cl H Cl H 367.19 365, 367, 369 22 Η Ac H H H 340.33 339 11 Η C02Me H H H 356.33 355 34 Η 1H-1，2,3,4-四哗-5-某 H H H 366.34 365 15 Η 乙炔基 H H H 322.32 321 Me Cl H H H 346.77 345, 347 21 Me Η H Cl H 346.77 345, 347 31 Me Η H I H 438.22 437 22 〇Me Η H Cl H 362.77 361,363 73 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 • 1_1 ϋ n flu It m an 訂-------- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1245761 A7 B7 五、發明說明（7。）
4Q Et C1 H H Et 388.85 387,389 ϋ Η 1，3Η@ 唑-2-基 H H H 381.41 382 42 Η 2-噻吩基 H H H 380.42 381 42 Η 3-噻吩基 H H H 380.42 379 44 Η 2-呋喃甲基 H H H 364.56 363 45 Η 2-吡啶基 H H H 375.38 374 Μ Η Η 1H-1，2,3,4-四哔-5-某 H H 366.34 365 41 Η C02Me Br H H 435.22 435 4S Η cf3 H co2h H 410.30 409 42 Η cf3 H OH H 382.29 381 iQ Η co2h Br H H 412.20 419 11 Η Cl 0C(0)CH3 H H 390.77 389,391 52 Η Cl 0C(0)CH2C02CH3 H H 448.81 447, 449 52 Η Cl 0C(0)CH2C02H H H 434.78 433,435 Μ Η Cl 0CH2C02CH3 H H 420.80 419, 421 公 Η Cl 0CH2C02H H H 406.77 405 Η Cl 0CH2C02CH2Ph H H 496.90 495, 497 Η Cl C02Na H H 398.03 ND iS Η co2h Cl H H 376.75 375,377 Η H C02Na H H 364.28 ND 6Q Η C02Na H H H 364.28 ND (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -^1 -i·— n ϋ ί ι 一 or a flu i βϋ n j 1^1 n· 74 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1245761 A7 __B7 五、發明說明（口1 ) 表2
R 〆 NH # R MW MS (m/z) 61 2-氯斗(吡啶基） 333.73 333, 334 ^2 6-氯-4-甲基嘧啶-2-基 348.74 332, 334 ύΐ 5-(三氟甲基)(1，3,4-噻二. 2-基） 374.30 373 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3表
--------訂·-------I # R1 R2 MW MS (m/z) Μ CH2OCH3 CH2OCH3 420.84 421,423 Μ CH2OCH2CH2OCH3 Η 420.84 421,423 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 1245761 A7 B7 五、發明說明 4 表
R3R2 # R1 R2 R3 R4 R5 MW MS(m/z) ήύ Η C1 H H H 326.74 325, 327 67 Η Br H H H 371.19 369,371 68 Η Η cf3 H H 360.29 359 69 Η cf3 H H H 360.29 359 70 Η ocf3 H H H 376.29 375 21 Η i-Pr H H H 334.38 333 72 Η I H H H 418.19 417 23 Η cf3 F H H 378.28 379 74 Η Cl OH H H 342.74 343, 345 75 Η cf3 Cl H H 394.74 395 76 Η CN H H H 317.31 318 ΤΖ C1 H Cl H H 361.19 361,363 78 Η Ph H H H 368.39 369 79 Η Oi-Pr H H H 350.38 351 80 Η OPh H H H 384.39 385 81 Η cf3 H CF3 H 428.29 429 82 Η Cl Cl H H 361.87 359,361， 363 81 Η C02Me Cl H H 384.78 383,385 Μ Η C02Et Cl H H 398.80 397 as Η C02Na Cl H H 392.73 369,371 8ύ Η H C02Na H H 358.29 335 87 Η Cl OCH2C〇2Et H H 428.83 427 -------------0^------- 1訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 76 木纸張尺度適用由國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（p ) Μ Η C1 〇CH2C〇2Na H H 422.76 399,401 矽 Η C02Na H H H 358.29 335 C〇2Na Cl H H H 392.73 371 ϋ Η Oi-Pr C〇2Na H H 416.37 393 91 Η C02Na H cf3 H 426.29 403 22 OH Cl H H H 342.74 341,343 24 Η OH C〇2H H H 352.30 351 25 Η 3-噻吩基 H H H 374.42 373 %. Η 1，3-噻唑-2-基 H H H 375.54 374 91 Η 2-呋喃甲基 H H H 358.36 357 m Η Cl C〇2H H H 370.75 369 22 Η 2-吡啶基 H H H 369.38 368 100 Η 2-噻吩基 H H H 374.42 373 皿 Η OPh co2h H H 428.40 427 102 Η 苯甲醯基 H H H 396.40 395 103 Η C02i-Pr Cl H H 412.83 411 104 C〇2H Η Cl H H 370.75 369 105 Η cf3 C02Me H H 418.33 417 106 Η OH C02Me H H 366.33 365 107 Η Cl och2co2ch2p h H H 490.10 489, 491 108 Η Cl 0CH2C02H H H 400.06 399,401 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，费------- —訂---------線 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（1义） 表5 R4
R3 R2 # R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 109 Η C1 Η Η Η 354.8 353,355 ilQ Η Br Η Η Η 399.25 397, 399 ill Η cf3 Η Η Η 388.35 387 112 Η Cl Cl Η Η 389.24 387, 389， 391 ill Η CN Η Η Η 345.36 344
RIN NIC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------丨訂·-------線· # R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 MW MS (m/ z) Π4 Η Η cf3 Η Η Η Η 364.33 363 m Η C1 Η Η Η Η Η 330.77 331， 333 m Η Br Η Η Η Η Η 375.22 375， 377 ill Η cf3 Η Η Η Η Η 364.33 365 Η cf3 Η Η Η Et Et 420.43 421 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 1245761 A7 B7 五、發明說明（0 ) m Η 〇cf3 H H H H H 380.32 381 120 Η i-Pr H H H H H 338.41 339 121 Η I H H H H H 422.22 423 122 Η cf3 F H H H H 382.32 383 123 Η cf3 H H H Me Me 392.38 393 124 Η cf3 Cl H H H H 398.77 399， 401 125 Η CN H H H H H 321.34 322 126 Η Ph H H H H H 372.43 373 127 Η Oi-Pr H H H H H 354.41 355 128 Η OPh H H H H H 388.43 389 129 Η cf3 H cf3 H H H 432.32 433 130 Η Cl OH H H H H 346.77 345 道 Η cf3 H H H CH2CH20 H CH2CH2O H 452.43 453 132 Η cf3 H H H H ch2ch2o H 408.38 407 133 Η Cl och2- C02Et H H H H 432.86 431 134 Η C02Et Cl H H H H 402.84 401 135 Η C02Na Cl H H H H 396.76 373 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 士 訂· · -線 1245761 A7 B7 五、發明說明（ 表7
# R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 136 Η cf3 Η Η Η 379.29 378 137 Η Cl Η Η Η 345.74 344, 346 表8 ch3 R5、 0 0 /R3 ι ° Li 、R2 Vi r Ν Ν 1 Η Η 1 R1 # R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 138 Η C1 Η Η Η 345.78 344, 346 139 Η cf3 Η Η Η 379.37 378 140 Η Br Η Η Η 390.24 389,391 141 Η Cl C1 Η Η 380.23 378, 380, 382 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 80 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 _B7 五、發明說明（) 9 表
# R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 142 Η cf3 H H H 379.34 378 142 Η Cl H H H 345.78 344, 346 144 Η Br H H H 390.24 389,391 145 Η Cl Cl H H 380.23 378, 380,382 146 Η cf3 H cf3 H 447.33 446 142 Η CN H H H 336.35 335 148 Η cf3 F H H 397.32 396 -------------,¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 0
訂---------線 # R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 149 H Cl H H H 370.20 368 150 H Br H H H 325.75 324, 326 Hi H cf3 H H H 359.30 358 H2 H Cl Cl H H 360.20 358, 360, 362 示於表1 - 10中的化合物之名稱係於表11中給予。這 些名稱係以來自 Chemlnnovation Software 公司（San Diego 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 1245761 Λ7 B7 五、發明說明（f ) ，CA)之 Chemistry 4-D DrawTM 軟體所產生。 表1 1 # IUPAC名稱 丄 2H,3H-苯並间1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 2 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基1{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 1 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯-4-羥基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 4 2Η，3Η·苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-({[4_(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 1 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-氯苯基)胺基滕基}羧醯胺 ά 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-溴苯基)胺_羰基}羧醯胺 7 2H，3H-苯並[印，4-二噁烷各基-N-{[(3·氰基苯基)胺基]羰基}竣醯胺 8 2H,3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-Ν-{[(2,4-Ζ1氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 2 2H,3H-苯並[e] 1，4-二噁烷-6备N- {[(4-碘苯基)胺基]羰基}羧醯胺 10 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基善{[(3-碘苯基)胺基滕基}羧醯胺 11 2H,3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基服基}碳基)羧醯 胺 12 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基善({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 11 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-甲基苯_胺基]羰基}羧醯胺 14 2H,3H-苯並[e] 1，4-二噁院各基善{[(2-碘苯基)胺基]羰基}羧醯胺 15 2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-二嚼啡(dioxin)-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰 基)羧醯胺 li 2H，3H-苯並[3,441，4-二嚼井-6-基善({[3-(三氟甲基硫基)苯基]胺基}羰基） 羧醯胺 17 2H，3H-苯並[3,4<]1，4-二嚼啡-6-基善{[(3-乙基苯基)胺基]簾基}竣醯胺 18 2H，3H-苯並[3,4响1，4-二喔务6-基善{[(3-乙氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 19 2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-二卩惡哄-6-基-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)羧 醯胺 20 2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-二螺啡-6-基-N-{[(3-苯基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 21 2H，3H-苯並[3,4^]1，4-二喔啡-6-基善({[3-(第三丁基)苯基]胺基}羰基)羧醯 胺 22 2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-二卩惡啡-6-基-N-{[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]羰基}羧醯 胺 82 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂---------線· 本紙張尺度適用由國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（) 22 2Η，3Η-苯並[3,4刈1，4-二卩惡啡-6-基县{[(3-碘-4-甲基苯基)胺基]羰基}羧醯 胺 24 2Η，3Η-苯並[3,4刈1，4-二螺啡-6-基1({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰 基)羧醯胺 21 2Η，3Η-苯並[3,4-e]l，4-二卩惡啡-6-基-Ν_({[4-氟各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺 2L· 2Η，3Η-苯並[3,4-e]l,4-Z：卩惡啡-6-基-Ν-({[3,4-雙(三氟甲基)苯基]胺基}羰基） 羧醯胺 21 2Η，3Η-苯並[3,4-e]l，4-二螺啡-6-基-Ν-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺基}羰基） 羧醯胺 m 2Η，3Η-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-Ν-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧 醯胺 22 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 m 2H，3H-苯並[e] 1，4-二噁烷-6-基-N- {[(3-硝基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 n 2H，3H-苯並[e] 1，4-二噁烷-6-基-N- {[(3,5-二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 22 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-乙醯基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 11 3-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)鑛基]胺基}苯甲酸甲酯 Μ 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-Ν-{[(3-(1Η-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基)胺基]羰 基}羧醯胺 21 2H,3H-苯並[3,4-e]l，4-二嚼π井>6-基-N-{[(3-乙炔基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 Μ 2H，3H-苯並[3,4<]1，4-二卩惡啡-6-基_沣{[(3-氯-2_甲基苯基)胺基]羰基}羧醯 胺 17 2H,3H-苯並[3,4-e]l，4-二螺啡各基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基)胺基]羰基}羧醯 胺 IS 2H，3H-苯並[3,4响1，4-二噁啡-6-基善{[(5-碘-2-甲基苯基厳_羰基}羧醯 胺 29 2氏3仏苯並[3,4-叩，4-二嚼啡-6-基4{[(5-氯-2-甲氧基苯基)胺基]羰基}羧 醯胺 40 2H，3H-本並[3,4-e] 1，4-一一^乙基本基)胺基]鑛基}殘 醯胺 41 2H，3H-苯並[3,4<]1，4-二嚼啡-6_基-斗{[(3-(1，3_噻.2-基)苯基)胺基]羰基} 羧醯胺 42 2H，3H-苯並[e]l，4_二噁烷-6-基善{[(3-(2-噻吩基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 41 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基善{[(3-(3-噻吩基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I · ϋ n flu n n n n 一 I 1 n· n n n en n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（耖） 44 2Η,3Η-苯並[φ，4-二噁烷-6-基善{[(3-(2-呋喃基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 Μ 2H,3H-苯並[e] 1，4-二噁烷-6-基善{[(3-(2-吡啶基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 4ή 2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基-Ν-{[(4·(1Η-1，2,3,4-四唑-5-基)苯基)胺基]羰 基}羧醯胺 47 5-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-溴苯甲酸甲酯 4S 3-{[(2H,3H-苯並[e]l,4-Zl噁烷-6-基羰基胺基)鑛基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲 酸 49 2H，3H-苯並[e]l，4_二噁烷-6-基-N-({[3-經基_5_(三氟甲基)苯基]胺基}羰基） 羧醯胺 50 5-{[(2氏3仏苯並1^]1，4-二噁烷-6-基碳基胺基)羰基]胺基}-2-溴苯甲酸 51 4-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-氯苯基乙酸酯 52 4-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基}-2-氯苯基甲基丙 j：完-l，3-dioate 53 2-[(4-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6_基羰基胺基)鑛基]胺基卜2-氯苯基)氧基 羰基]乙酸 54 2-(4-{[(2H，3H-苯並[e]l,4_二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-氯苯氧基)乙 酸甲酯 55 2-(4-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)羰_胺基}-2-氯苯氧基)乙 酸 56 2-(4-{[(2H，3H-苯並问1，4-二噁烷各基碳基胺基)羰基]胺基卜2-氯苯氧基)乙 酸苯基甲酯 57 4-{[(2H，3H-苯並[e]l，4-二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-氯苯甲酸鈉 Μ 5-{[(2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-二噁畊-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-氯苯甲酸 59 4-{[(2H，3H-苯並[3,4<]1，4-二噁畊-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 3-{[(2H，3H-苯並[3,4<]1，4-二螺啡-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 61 2H,3H-苯並[3,4-e]l，4-二D惡务6-基-N-{[(2-氯(4-吡啶基))胺基]羯基}竣醯胺 62 2H，3H-本並[3,4-e] 1，4-一嚼井*6-基-N-{[(6-氣-4-甲基赠0疋-2-基)胺基]鑛基} 羧醯胺 63 2H，3H-苯並[3,4-叩，4-二嚼啡-6-基-义({[5-(三氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]胺 基}擬基)竣釀胺 64 2氏3仏苯並[3,44]1，4-二嚼啡-6-基善{[(3-氯苯基)(甲氧基甲基)胺基]羰基}-N-(甲氧基甲基)羧醯胺 65 2H，3H-苯並[3,4<1，4-二卩惡啡-6-基1{[(3-氯苯基)胺基]羰基}善[(2-甲氧基 84 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A7 B7 五、發明說明（X丨） 乙氧基)甲基]羧醯胺 Μ N][(3-氯苯基)胺基]羰基}_惡啉-6-基羧醯胺 ύΐ >1-{[(3-溴苯基)胺_羰基}喹嚼啉-6-基羧_胺 6Ά _惡啉-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 69. 喹螺啉-6-基善({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 m 喹嚼啉-6-基善({[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 71 N-({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基)_惡啉-6-基羧醯胺 22 N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)喹噁啉-6-基羧醯胺 Ί1 N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯_胺基}羰基)_惡啉-6-基羧醯胺 74 N- {[(3-氯-4-羥基苯基)胺基]羰基}喹噁啉-6-基羧醯胺 25 N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)喹螺啉-6-基羧醯胺 Ίή N- {[(3-氰基苯基)胺基]羰基}喹噁啉-6-基羧醯胺 77 N-{[(2,4-二氯苯基)胺基]羰基}喹噁啉-6-基羧醯胺 7S N- {[(3-苯基苯基)胺基]羰基}喹噁啉-6-基羧醯胺 72 N-({|>(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)喹嚼啉-6-基羧醯胺 迎 N-{[(3-苯氧基苯基)胺基]鑛基}嗤11惡咐-6-基竣釀胺 SI N-({[3,5-bis(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)喹螺啉-6-基羧醯胺 S2 N-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}_惡啉-6-基羧醯胺 S2 2-氯-5-{[(喹噁咐-6·基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯 M 2-氯-5-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基厳基}苯甲酸乙酯 M 2-氯-5-{[(喔噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 4_{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 S7 2-(2-氯-4-{[(_噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯氧基)乙酸乙酯 2-(2-氯-4-{[(嗤Π惡咐-6-基鑛基胺基)鑛基]胺基}苯氧基)乙酸納 3-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基服基}苯甲酸鈉 9Q 6-氛-2-{[(嗤B惡啉-6-基羯基胺基)鑛基]胺基}苯甲酸納 21 2-(甲基乙氧基)-4-{[幢噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 92 3-{[(喹嚼啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲酸鈉 21 2-氯-4-{[(喹嚼啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸 85 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂------ 線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1245761 五、發明說明（β ) A7 B7 24 2-羥基-4-{[幢噁林-6-基羰基胺基)鑛基]胺基}苯甲酸 25 喧喔啉-6-基善{[(3-(3-噻吩基)苯基)胺基滕基}羧醯胺 %. _惡咐-6-基-Ν-{[(3-(1，3-噻.2-基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 TL N- {[(3-(2-呋喃基)苯基)胺基]羰基}喹噁咐-6-基羧醯胺 巡 2-氯-4-{!Χ喹喔啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸 Ν-{[(3-(2-吡啶基)苯基)胺基]羰基}喹噁咐-6-基羧醯胺 100 _惡咐-6-基县{[(3-(2-噻吩基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 皿 2-苯氧基-4- {[(_惡啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸 102 N-( {[3-(苯基鑛基)苯基]胺基} ^基)喔螺咐-6-基殘釀胺 103 甲基乙基2-氯-5-{[(喹B惡啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸酯 104 5-氯-2-{[(喹噁啉各基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸 105 4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基卜2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 106 2-羥基-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯 107 2-(2-氯-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯氧基)乙酸苯基甲酯 108 2-(2-氯-4·{[(喹嚼啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯氧基)乙酸 109 2,3-二甲基_惡啉各基)善{[(3_氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 m (2,3-二甲基_惡啉各基)善{[(3-溴苯基)胺基]羰基}羧醯胺 111 (2,3-二甲基_惡啉-6-基)-Ν-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 112 Ν-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}(2,3-二甲基_惡啉-6-基)羧醯胺 m (2,3-二甲基喹噁啉-6-基)-Ν-{[(3-氰基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 114 1，2,3,4-四氫喹螺啉-6-基-Ν-({[4·(三氟甲基)苯基]胺基}羰基廢醯胺 in Ν-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}-1，2,3,4-四氫_惡啉-6-基羧醯胺 m Ν-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}-1，2,3,4-四氫喹噁咐-6-基羧醯胺 m 1,2,3,4-四氫喹嚼咐-6-基-Ν-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 ns (1,4-二乙基(1，2,3,4-四氫喹螺啉-6-基))善({[3-(三氟甲基)苯基厳基}羰基） 羧醯胺 m 1，2,3,4-四氣喹螺啉各基-Ν-({[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 m Ν-({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基Η，2,3,4-四氫_惡啉-6-基羧醯胺 111 Ν-{[(3-碘苯基)胺基]羯基卜1,2,3,4-四氣_惡啉-6-基羧醯胺 122 Ν-({[4-氟_3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基Η，2,3,4-四氫喹噁啉-6·基羧醯胺 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 衣----- 訂---------線一 1245761 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 123 (1，4-二甲基(1，2,3,4-四氫喹嚷啉-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基） 竣醯胺 124 N-({[4-氯各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基>1，2,3,4-四氫喹螺啉-6-基羧醯胺 m N-{[(3-氰基苯基)胺基]羰基}-1,2,3,4-四氫_惡啉-6-基羧醯胺 126 ]^-{[(3-苯基苯基)胺基]碳基}-1，2,3,4-四氣喔卩惡咐-6-基殘釀胺 127 N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)-1，2,3,4-四氣喹噁啉-6-基羧醯胺 128 N-{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基}-1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基羧醯胺 129 N-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-1，2,3,4-四氫_惡啉-6-基羧醯胺 130 N-{[(3-氯斗羥基苯基)胺基]羰基卜1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基羧醯胺 121 [1，4-雙(2-羥基乙基)(1，2,3,4-四氫喹螺咐-6-基)]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基 }羰基)羧醯胺 132 [4-(2-經基乙基)(1，2,3,4-四氫喹B惡啉各基)]-Ν-({[3·(三氟甲基)苯基]胺基}羰 基)羧醯胺 133 2-(2-氯冰{[(1，2,3,4-四氧_惡啉-6-基羰基胺基滕基]胺基}苯氧基)乙酸乙酯 2-氯-5-{[(l，2,3,4-四氫喹喔啉-6-基羰基胺勤羰_胺基}苯甲酸乙酯 135 2-氯-5-{[(1，2,3,4-四氫_惡啉-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 136 (3-氧代(2H，4H-苯並[3,4-e]l，4-卩惡氮雜全氫茚-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺 137 N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}(3-氧代(2H，4H-苯並[3,4-e]l，4-嚼氮雜全氣郎-6-基))羧醯胺 138 N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並[3,4-e]l,44惡氮雜全氫節-6-基))羧醯胺 139 (4-甲基(2H，3H-苯並[3,4-e]l/M惡氮雜全氫Ip-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺 140 N-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並[3,4-e]l，4_卩惡氮雜全氫節-6-基))羧醯胺 141 N-{[(3,4-二氯苯基)胺_羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並[3,4-e]l，4-嗤氮雜全氣郎 -6-基))竣酸胺 142 (4-甲基(2H，3H-苯並[e]l，4_嚼啡基))-N-({|>(三氟甲基)苯基]胺基}羰基） 羧醯胺 142 N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}(4-甲基(ΖΗ,3Η-苯並[e]l，4-[I惡啡-7-基))竣醯胺 144 N-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並[e]l，4-曝井7-基))竣醯胺 N-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯並间1，本曝井7-基))殘醯胺 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------« 1245761 a? __B7 五、發明說明（糾） 1M N-({[3,5-雙(三氟甲基)苯_胺基}羰_(4-甲基(2H,3H-苯並[φ，4-噁井7-基 ))羧醯胺 142 Ν-{[(3-氰基苯基)胺基]羰基}(4-甲基(2Η,；3Η-苯並[e]l，4-螺明：_7·基))竣_安 148 N-({[4-氟各(三氟甲基)苯基厳基}羰基)(本甲基(2H，3H-苯並[e]i，4-卩惡(井7-基))羧醯胺 142 N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}-6-喹啉基羧醯胺 150 N-{[(3-溴苯基)fl安基]羰基}-6-喹啉基羧醯胺 lil 6-喹啉基善({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 152 N-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}-6-喹啉基羧醯胺 實施例6 : MCP-1誘發的趨化性之抑制 使用一個具有5//M-孔徑、PVP-塗覆的聚碳酸酯過濾 膜之 96 井微趨化性室（Neuro Probe Inc.，Cabin John， MD)於此試驗中。化合物係以於DMSO中的10 mM貯備 溶液而製備。THP-1細胞（2xl06細胞_/毫升）係以含有 0.1% F127 之 5//M Calcein AM (Molecular Probe，Eugene ，OR)在37°C標記30分鐘，且接著在室溫下以化合物預 處理額外30分鐘。下部室係裝載含有12.5 nM hMCP-Ι之 介質。將過濾膜置於較低的室中，接著置於矽襯墊及上部 室中。將預處理的THP-1細胞（每井爲4xl05細胞/50微 升的RPMI1640培養基）加入上部室中，且培養於5% C〇2 中於37°C二小時。以一螢光板讀取器（LJL BioSystems， Sunnyvale，CA)測定移動的細胞。表12係顯示本發明 一些化合物之IC5()値（相對於對照組而言抑制50%細胞移 動之化合物濃度）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n i ia— n n β—t n 一 or V 11 I— HI n n in Βϋ I 1245761 A7 B7 五、發明說明（訖） 表12.經選擇的化合物對於MCP-1誘發的趨化性之影響 # 1€5〇(βΜ) # IC50(/zM) # 1€5〇(βΜ) 丄 0.577 1 4.339 5 >50 ά 0.875 1 0.891 S 47.885 1 >50 m 0.204 Π 10.476 12 0.789 11 3.433 2.836 η 0.355 2Q 1.46 24 0.068 25 0.026 26 4.213 27 0.406 22 0.024 10 2.022 21 1.555 21 0.788 25 0.380 16 0.133 17 8.741 Μ 8.743 19 8.797 41 0.065 42 . 0.238 41 0.173 44 1.367 0.364 61 3.103 Μ 3.585 67 7.479 Μ 2.72 69 0.775 7Q 1.764 71 0.493 22 3.429 71 0.629 74 1.491 ΊΛ 0.498 ΙΑ 0.629 77 0.810 1Λ 0.062 ΊΛ 0.175 m 0.094 SI 0.324 83 0.687 Μ 0.035 Μ >50 Μ 36.829 μ >50 S9 0.741 90 >50 91 0.266 92 >50 ill 6.954 115 0.995 117 1.981 121 0.478 123 15.246 ill >50 115 >50 141 22.003 142 1.326 144 6.383 146 9.971 148 16.887 111 40.471 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · 1 m In n i n i 一 口、I I I n m an 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 B7 五、發明說明（昨） 實施例7 :經锍基乙酸鹽·誘發之發炎模式 將3% Brewer氏疏基乙酸鹽培養液（Difco，Detroit， MI)被注射至ICR雄鼠之腹膜腔內，接著皮下施用測試化 合物。該相同劑量之測試化合物在〇小時、3小時及16小 時後再施用一次。在96小時之後，於腹膜腔內之總誘出細 胞數目及M0MA2-陽性細胞數目係使用EPICS XL Beckman Coulter分析。該結果係顯示於表1 3中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -f 表13.a經選擇的化合物於經锍基乙酸鹽-誘發之發炎模式中之影響 化合物 劑量（mg /kg) •總細胞（Χίο6) ΜΟΜΑ2-陽性細胞 (xlO6) 未處理 - 2.1 土 0.3** 1.2 土 0.2** 對照組 .- 24.4 ± 1.1 18.5 土 0·9 51 10 14.1 ± 1.6** 10.1 ± 1.5** 10 17.3 土 1.7** 13.2 土 1.4** 抗-MCP-1 Ab 1 12·3 士 1.8** 8.8 ± 1.2** 訂---------線： aAnti_MCP-l Ab係經腹膜腔內注射。 來自控制組之顯著差異性：*Ρ<0·05，**P<〇.〇l (ANOVA)。 實施例8 :阿樸脂蛋白E-缺乏之老鼠模式 阿樸脂蛋白E (阿樸E(apoE))係爲數個血漿脂蛋白 之成分，包括乳糜微粒、VLDL、及HDL。這些脂蛋白粒 子之經受體媒介的分解代謝係透過阿模E與LDL受體（ 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245761 ___B7 _ 五、發明說明（W ) LDLR)或與LDLR-相關蛋白質（LRP)之相互作用而介導 。阿樸E-缺乏的老鼠顯示血膽固醇過多及發展類似於那些 於人類中所見者之複雜的粥瘤性損害。本發明化合物之功 效也使用此動物模式評估。 雄性、4週大之阿樸E-缺乏的老鼠被餵養高脂肪飮食 (15%脂肪，1.25%膽固醇）。該測試化合物係作爲食物 混合物施予8週。在12週大時，該鼠被禁食4小時且接著 在乙醚麻醉下被殺死。在肝素之存在下收集血液，且心臟 係在原位以PBS (pH 7.4)灌注，接著以4%三聚甲醛灌注 5分鐘。 爲測定橫切面損害面積，心臟係被包埋於OCT化合物 中及使用冷凍切片機以10 切片。以油溶紅〇將該等切 片染色。該主動脈瓣膜之每一切片係對油溶紅Ο染色評估 ，其藉由直接自連接於光學顯微鏡上之RGB攝影機捕捉影 像進行；影像分析係以IPAP-WIN軟體（Sumika Tekuno， 曰本）進行。每一隻動物檢測五個切片，且計算損害面積 之總和及以總橫切面壁面積之百分比表示。總膽固醇係以 初漿分析套組（Determiner assay kit) ( Kyowa Medex，日 本）測定。 在此動脈粥樣硬化症之動物模式中代表性測試化合物 的之效果係顯示於表14中。 91 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 » 1245761 A7 B7 五、發明說明（0 ) 表14,經選擇的化合物對於動脈粥樣硬化症之阿樸E-缺乏的老鼠模式之影響 化合物 劑量（mg /kg) %動脈粥樣硬化症損 害（平均値士SD) 對照組 - 25.08 土 6.93 50 21.08 土 6.86 5i 50 17.80 士 3.43* a來自對照組的顯著差異性：*P<〇.〇5 (t-試驗）。 實施例9 :卡魯林(Caerulein)誘發的胰臟炎 每一小時將卡魯林經腹膜腔內注射至雄性ICR老鼠中 持續六小時。在卡魯林注射之後立刻、且接著再次於3小 時及6小時後以口服給予測試化合物。經過15小時之後， 將老鼠殺死，收集其等血液，且分析作爲胰臟炎標記之血 淸澱粉酶活性。 代表性測試化合物的影響係示於表15中。 表15.a經選擇的化合物對於卡魯林誘發的胰臟炎之影響 化合物 劑量（mg /kg) 血淸澱粉酶含量（u， Car away，平均値 ±SD ) 未處理 - 1079士 98 對照組 - 1531 ±279 57 20 551土 157** 抗-MCP-1 1 1104 ±222 a來自對照組的顯著差異性**P<0.05 (LSD)。 92 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線» 1245761 B7 五、發明說明（θ ) 實施例10:口服醫藥組成物-固體劑量調配物 用於口服施用之醫藥組成物可藉由合倂下列而製備： % w/w 本發明化合物 10.0 硬脂酸鎂 0.5 殿粉 2.0 (羥基丙基)甲基纖維素 1.0 微晶纖維素 86.5 該混合物可壓製爲錠劑，或塡充至硬是明膠膠囊中。 錠劑可藉由施用一薄膜成形劑懸浮液（例如（羥基丙基）甲 基纖維素）、顏料（例如二氧化鈦）及塑化劑（例如肽酸 二乙酯）而塗覆，且藉由將溶劑蒸發而使薄膜乾燥。該薄 膜外膜可包含2.0%至6.0%的錠劑重量，較佳約3.0%。 實施例11:口服醫藥組成物-膠囊 適合用於口服施用之本發明化合物的醫藥組成物也可 藉由合倂下列而製備： % w/w 本發明化合物 20 聚乙二醇400 80 醫學用化合物係分散或溶解於液體載劑中，若需要時 ，添加增稠劑。然後，該調配物藉由合適的技術被封於軟 式明膠膠囊中。 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線 » 1245761 A7 B7 五、發明說明（7。 實施例12:用於非經腸道施用之醫藥組成物 用於非經腸道施用之醫藥組成物可藉由合倂下列而_ 備： 本發明化合物 鹽水 較佳含量(％ ) 1.0 99.0 該溶液係經殺菌及密封於無菌容器內。 所有上述所引用的文獻係完全納入此處作爲參考。對 於熟習該項技術者而言，本發明之不同的修飾及變化係明 顯不會悖離本發明之範疇及精神。雖然本發明已以特定的 較佳具體實例敘述，應瞭解的是本發明所揭示者不應被不 當地限制於此種特定的具體實例。對於熟習該項技術者而 言’實施本發明所敘述的模式之不同的變化係意欲在本發 明之範疇內。 94 Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. …一'广7·, '一..:.·'':1¾ 錄 1 ：}；； A8 B8 C8 D8 \9f：^unh ' #( 六、申請專利範圍 1 · 一種式A、B或C之化合物： 、(R14)m
    A
    c
    0
    (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中： m係爲0至4之整數； η在式Α中爲〇至4的整數，而在式Β及式C中爲0 至2的整數； X及Y在式A及式B中係獨立地爲〇或N-R7，且在 式C中係獨立地爲N或CH ; 線 其限制條件在於X及Y之至少一者爲非碳環原子； 各R1爲CN6烷基，或於式A中，n=2且兩個R1 —起 構成=〇， 各R獨地爲氣或Ci.6燒基’ R13爲氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、Cw烷氧基、-0CH2C(=0)0R15 (其中R15爲Η、Cw烷基、或苄基）、苯 氧基、-C(=0)0R16 (其中R16爲Η或C!-6烷基）、-C(=0)R17 或-0C(=0)R17 (其中 R17 爲 C】-6 烷基、-CH2C(=0)0R16 或苯基）、-CF3、-OCF3、-SCF3、CN6 烷基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵·0 X 297公釐) 1245761 S C8 D8 六、申請專利範圍 、乙炔基、苯基、噻吩基、呋喃甲基、吡啶基、噻唑基或 四唑基；及 各R14係獨立選自於鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷 氧基、-0CH2C(=0)0R15 (其中R15爲Η、C】_6烷基、或苄 基）、苯氧基、-C(=0)0R16 (其中R16爲Η或<^_6烷基） 、-C(=0)R17 或-0C(=0)R17 (其中 R17 爲 Cw 烷基、-CH2C(=0)0R】6 或苯基）、-CF3、-OCF3、-SCF3、Cw 烷基 、乙炔基、苯基、噻吩基、呋喃甲基、吡啶基、噻唑基或 四唑基； 或其醫藥上可接受的鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲式A的化合物。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X及Y 各爲〇。 4 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲〇 且Y爲N-R7。 5 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲N- R7且Y爲0。 6 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X及Y 各爲N-R7。 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲式B的化合物。 8 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲式C的化合物。 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% 線·ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1245761 篇 C8 D8六、申請專利範圍 9 ·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中X及Y 各爲N。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n=0。 11 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R13不 爲氫且m爲1至2之整數。 12·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中m爲 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲· 1，心苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，心苯並二噁烷-6-基-N-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 ， 1，4 -本並一^卩惡院-6-基·Ν- {[(3-氛-4-經基本基）胺基]擬基}殘 醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-({[4-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧 醯胺； 1,4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(4-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並_^惡院-6-基-Ν - {[(3-氰基苯基)胺基]羯基}竣酸胺； I，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(2,4-二氯苯基)胺基]羯基}羧醯胺 ? 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(4-碘苯基)胺基]羰基}羧醯胺； .........................%..............-訂；i :ί ,…… (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 上8 8 59 ABCD 1245761 六、申請專利範圍 1，4-苯並二噁烷各基-N-{[(3-碘苯基)胺基靡基}殘醯胺； 1，4-苯並二噁烷冬基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}羰基) 羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷冬基-N-({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基)錢 醯胺； 1，4-苯並二0惡院-6-基-N-{[(3-甲基苯基)胺基]幾基}竣醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(2-碘苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧 醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3-(三氟甲基硫基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-乙基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-乙氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3-(甲基乙氧基）苯基]胺基}羰基） 羧醯胺； 1,4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-苯基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3-(第三-丁基）苯基]胺基}羰基） 羧醯胺； M-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-氯+甲基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-碘-4-甲基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； 1，心苯並二噁烷-6-基-N-({〇甲基冬(三氟甲基）苯基]胺基} 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） .......-..................锞·.............-?!……................線-· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1245761 - C8 D8 六、申請專利範圍 ‘羰基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3,4-雙（三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 I，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-硝基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3,5-二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 ， 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-乙醯基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 3-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯； 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(3-(1Η-1，2,3,4-四唑-5-基）苯基）胺 基]羰基}羧醯胺； M-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-乙炔基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 ， 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-氯-2-甲基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； I，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基）胺基]羰基}羧 5 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210^297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線 1245761 - C8 DS I : 六、申請專利範圍 ’醯胺； I，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(5-捵-2-甲基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(5-氯-2-甲氧基苯基）胺基]羰基} 羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6_基-1{[(3-氯-2,6-二乙基苯基)胺基]羰基} 羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(3-(1，3-噻唑-2-基）苯基）胺基]羰 基}羧醯胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； 1，4-苯並二噁烷冬基-N-{[(3-(3-噻吩基）苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； I，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-呋喃）苯基）胺基]羯基}羧醯 胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-吡啶）苯基)胺基]羰基}羧醯 胺； 1，4-苯並二噁烷-6-基-Ν-{[(4-(1Η-1，2,3,4-四唑-5-基）苯基)胺 基]羰基}羧醯胺； 5-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基}-2-溴苯甲酸 甲酯； 3-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基卜5-(三氟甲 基)苯甲酸； 1，4-苯並二噁烷-6-基-N-({[3-羥基-5-(三氟甲基）苯基]胺基} 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) % 、ν-σ 線 1245761 哉 C8 D8 - 六、申請專利範圍 羰基)羧醯胺； 5-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]鑛基}胺基}-2-溴苯甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3 4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基卜2-氯苯基 乙酸酯； 4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基卜2-氯苯基 甲基丙烷-1，3-二酯； 2-[(4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基）-2-氯苯 基]氧基羰基]乙酸； 2-(4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基)-2-氯苯氧 基）乙酸甲酯； 2-(4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基)-2-氯苯氧 基）乙酸； 線 2- (4- {[(1，4-苯並一嚼院-6-基羰基胺基]鑛基}胺基)-2-氯苯氧 基）乙酸苯基甲基酯； 4- {[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基}-2-氯苯甲酸 ， 5- {[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基}胺基}-2-氯苯甲酸 5 4-{[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸； 3- {[(1，4-苯並二噁烷-6-基羰基胺基]羰基]胺基}苯甲酸； 喹噁啉-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 喹噁啉-6-基-Ν·{[(3-溴苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 喹噁啉-6-基-Ν-({[4-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245761 A8 B8 C8 D8 申巧專利氣圍 ^ = 林-6雀-队(U3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺； D^iD#_6^eN-({|>(三氟甲氧基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺； =11惡晰^6-基_队（{[3_(甲基乙基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺；. ^惡B林雀I({[M甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)錢醯胺； ^惡|]林-6_基_义({[4_氟_3_(三氟甲基译基撤基丨羰基）錢酿 胺； 林基^-{[(3_氯_4-羥基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 口圭11惡D林心基βΝ-({[4-氯三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯 胺； 基βΝ4[(3-氰基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 咐-6-基_队{[(2,4_二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； =啉_6·基·Ν_{[(3·苯基苯基服基機基}麵胺； 惡d林基_Ν_({[3_(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； 基βΝβ{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 每_Ν<{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺基}羯基)竣醯胺 5 喹噁啉-6-基-Ν-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基丨羧醯胺； 2-氯·5-{[(喹噁咐_6_基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸甲酯； 2_氯-5-{[(喹囉啉_6_基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸乙酯； 2-氯-5-{[(嗤噁啉_6_基羰基胺基]羰基]胺基}苯甲酸； 4一{[(喹囉啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸； 2-(2-氯_4_{[(喹噁啉_6_基羰基胺基]羰基}胺基)苯氧基）乙酸 乙酯； 2·(2-氯-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基)苯氧基）乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) :% 、\έ 線 令紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐） 1245761 韻 C8 D8 六、申請專利範圍 5 3-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基]胺基}苯甲酸； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6-氯-2-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸； 2- (甲基乙氧基)-4-{[(喹噁啉·6-基羰基胺基]幾基}胺基}苯甲 酸； 3- {[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲酸 2-氣-4 - {[(嗤CI惡琳-6-基幾基胺基]鑛基]胺基}苯甲酸； 2-經基-4-{[(唾Ρ惡琳-6-基擬基胺基]鑛基]胺基}苯甲酸； 2-羥基-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸； 喹噁啉-6-基-Ν-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 ? 喹噁啉-6-基-Ν-{[(3-(2-呋喃)苯基)胺基]羯基}羧醯胺； 2-氛-4-{[(Ρ奎嚼琳-6-基類基胺基]鑛基}胺基}苯甲酸； 喹噁啉-6-基-Ν-{[(3-(2-吡啶)苯基)胺基]鑛基}羧醯胺； 喹噁啉-6-基-Ν-{[(3-(2-噻吩基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 2-苯氧基-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基]胺基}苯甲酸； 嗤D惡琳-6-基-Ν-( {[3 -(苯基類基)苯基]胺基}羯基)竣酸胺； 2-氯-5-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸甲基乙 基酯； 5-氯-2-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸； 4- {[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基卜2-(三氟甲基)苯甲酸 甲酯； 2-羥基-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯甲酸甲酯； 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2W X 297公釐) ~ 1245761 錯 C8 D8 六、申請專利範圍 2-(2-氯-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基）苯氧基）乙酸 苯基甲基酯； 2-(2-氯-4-{[(喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基)苯氧基）乙酸 ? 2.3- 二甲基喹噁啉-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 2.3- 二甲基喹噁啉-6-基-N-{[(3-溴苯基)胺基]簾基}羧醯胺； 2,3_二甲基喹噁啉_6-基_义({[3_(三氟甲基）苯基]胺基}羰基) 羧醯胺； 2.3- 二甲基唾噁啉-6-基-N-{[(3,4-二氯苯基）胺基]羰基}}羧 醯胺； 2.3- 二甲基喹噁啉-6-基-N-{[(3-氰基苯基)胺基]鑛基}羧醯胺 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N_({[4-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]鑛基}羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉冬基-N-{[(3-溴苯基)胺基]幾基}羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺； 1，4-二乙基- 1 525354-四氫喹噁啉冬基-N-({[3-(三氟甲基）苯 基]胺基}羰基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν-({[3·(三氟甲氧基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν-({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺； 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ¾ -':σ 線 0^88^ ABCD 1245761 六、申請專利範圍 1，2,3,4-四氫喹噁啉冬基-N-{[(3-碘苯基)胺基]鑛基}羧醯胺; 1，2,3,4-四氣卩奎β惡琳-6-基-N-( {[4-氣-3-(二氣甲基）苯基]胺基 }羰基)羧醯胺； 1,4-二甲基-1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基）苯 基]胺基}羰基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]胺基 }羰基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-N-{[(3-氰基苯基)胺基麗基}羧醯 胺; 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν·{[(3·苯基苯基)胺基基}羧醯 胺； 1二3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰 基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν-{[(3-苯氧基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-Ν-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基} 羰基)羧醯胺； 1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基-义{[(3-氯-4-羥基苯基)胺基]羰基} 羧醯胺； 2-(2-氯-4-{[(1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基） 苯氧基）乙酸乙酯； 2,氯-5-{[(1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基}苯 甲酸乙酯； 2-氯-5-{[(1，2,3,4-四氫喹噁啉-6-基羰基胺基]羰基}胺基苯甲 11 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :% 訂 線 A8B8C8D8 1245761 I 六、申請專利範圍 酸； 3-氧代-2,3-二氫-1，4-苯並噁畊-6-基-N-({〇(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； 3-氧代-2,3-二氫-M-苯並噁啡-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]幾 基羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-M-苯並噁畊-6-基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰 基}羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-1，4-苯並噁畊-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； 2.3- 二氫_4-甲基-1，4-苯並噁啡-6-基-N-{[(3-溴苯基)胺基]羰 基}羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-1，4-苯並噁畊-6-基·Ν-{[(3,4-二氯苯基）胺 基]羰基}羧醯胺； 2.3- 一^氣-4_甲基-1，4-苯並卩惡明:-7-基-]^-({[3-(二氟/甲基)苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-1，4-苯並噁畊-7-基-Ν-{[(3-氯苯基)胺基]羰 基}羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-Μ-苯並噁啡-7-基-Ν-{[(3-溴苯基)胺基]羰 基}羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-1，4-苯並噁畊-7-基-Ν-{[(3,4-二氯苯基）胺 基]羰基}羧醯胺； 2.3- 二氫-4-甲基-1，4-苯並噁啡-7-基-Ν-{[(3,4-二氯苯基）胺 基]羰基}羧醯胺； 2.3- 一氣- 4· -甲基- I，4-苯並II惡啡-7-基-Ν·{[(3-氰基苯基)胺基] 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ..........................«.-----------訂.............i 線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 0^8 8 ^ ABCD 1245761 I 六、申請專利範圍 羰基}羧醯胺； 2,3-_^氣-4-甲基-1，4_苯並曝明基-N-( {[4-氣- 3-(二氣甲基) 苯基]胺基}羰基)羧醯胺； 6-喹啉基-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 6-喹啉基-N-{[(3-溴苯基)胺基]羰基}羧醯胺； 6-喹啉基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺；或 6-喹啉基-N-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺， 或其醫藥上可接受的鹽類。 14 · 一種用於治療過敏性、發炎性、或自體免疫失調 或疾病之組成物，其包括申請專利範圍第1至13項中任一 項之化合物。 15 ·根據申請專利範圍第14項之組成物，其中該過敏 性、發炎性、或自體免疫失調或疾病係爲氣喘、動脈粥樣 硬化症、腎小球性腎炎、胰臟炎、再狹窄、類風溼性關節 炎、糖尿病腎病、肺纖維化、發炎性腸症、克隆氏疾病、 多發性硬化症或移植排斥。 16 ·根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該 過敏性、發炎性、或自體免疫失調或疾病係與淋巴細胞及 /或單核白血球聚積相關之疾病。 17 · —種抑制白血球移動之組成物，其包含申請專利 範圍第1至13項中任一項的化合物。 18 · —種用於製備治療過敏性、發炎性、或自體免疫 失調或疾病之藥劑之根據申請專利範圍第1至13項中任一 項之化合物。 13 太紙張尺度適用中國國家^(CNS)A4規格（2K) X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·% 訂 線 0^888 ABCD 1245761 六、申請專利範圍 19 ·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中該過敏 性、發炎性、或自體免疫失調或疾病爲氣喘、動脈粥樣硬 化症、腎小球性腎炎、胰臟炎、再狹窄、類風濕性關節炎 、糖尿病腎病、肺纖維化、發炎性腸病、克隆氏疾病、多 發性硬化症及移植排斥。 20 ·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中該過敏 性、發炎性、或自體免疫失調或疾病係與淋巴細胞及/或 單核白血球聚積相關之疾病。 21. —種用於製備抑制白血球移動之藥劑之根據申請專 利範圍第1至13項中任一項之化合物。 22· —種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法 ，包括： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a)將式AA、BB、或CC之化合物
    AA BB CC 線 其中X、γ、R1及η係如申請專利範圍第1項所定義者， 在足以製造式A、Β或C化合物之條件下與下式的化合物 接觸 #(r14u Xj 〇=C=N Wr13 其中1113、“4及111係如申請專利範圍第1項所定義；或 (b ) 將式 AA、BB 或 CC 之化合物 14 紙張尺度適用中家標準"TcNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245761 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    ΝΗ2 γΓ (R1)n^ ΑΑ
    ΒΒ ΝΗ2 (R1)n£
    CC
    其中，X、Υ、R1及η係如申請專利範圍第1項所定義， 在足以製造式A、Β或C化合物之條件下與鹵甲醯基化試 劑和下式之化合物接觸 、(R14)m H2N^ 〜R13 其中，Rn、R14和m係如申請專利範圍第1項所定義；或 (c) 以一本身已知的方式加工式A、B或C化合物的 取代基；或 (d) 將式A、B或C化合物的游離鹼與一酸反應，以 得到一醫藥上可接受的加成鹽；或 (e) 將式A、B或C化合物的酸加成鹽與一鹼反應， 以得到相對應的游離鹼；或 (Ο將式A、B或C化合物的鹽轉換爲式A、B或C 化合物的另一'種醫樂上可接受的鹽。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線
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