TW202404965A - Ｐ２ｘ３抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途 - Google Patents

Ｐ２ｘ３抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202404965A
TW202404965A TW112112075A TW112112075A TW202404965A TW 202404965 A TW202404965 A TW 202404965A TW 112112075 A TW112112075 A TW 112112075A TW 112112075 A TW112112075 A TW 112112075A TW 202404965 A TW202404965 A TW 202404965A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal form
acid
compound
formula
free base
Prior art date
Application number
TW112112075A
Other languages
English (en)
Inventor
張學軍
臧楊
李群
雷四軍
劉禮飛
李園
夏慶豐
李莉娥
俊 楊
Original Assignee
大陸商人福醫藥集團股份公司
大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商人福醫藥集團股份公司, 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 filed Critical 大陸商人福醫藥集團股份公司
Publication of TW202404965A publication Critical patent/TW202404965A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明涉及一種P2X3抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途。本發明提供了式I化合物的晶型，具有良好的藥用性質。還得到了式I化合物的可藥用鹽，並進一步得到鹽的晶型產品，例如鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A。對於開發有效的治療藥物具有重要意義。

Description

P2X3抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途
本申請要求享有下述在先申請的優先權權益：2022年3月29日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202210326113.5，發明名稱為「一種P2X3抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途」的在先申請；以及2023年3月21日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202310281376.3，發明名稱為「一種P2X3抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途」的在先申請。上述在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
本發明屬於醫藥領域，涉及一種P2X3抑制劑化合物及其鹽、多晶型，及它們的製備方法和應用。
P2X受體是一種非選擇性的ATP門控離子通道受體，即嘌呤能受體，可與胞外的ATP結合，這些ATP主要來源於受損或發炎的組織。上述受體廣泛表達在神經、免疫、心血管、骨骼、胃腸、呼吸、內分泌等系統，並參與心律和收縮力調節，血管張力的調節，傷害感受尤其是慢性疼痛的調節，射精時輸精管收縮，排尿期間膀胱的收縮，血小板的聚集，巨噬細胞的啟動，細胞凋亡以及神經元-神經膠質相互作用等多種生理過程。上述P2X受體包括七種同源性受體：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三種異源性受體：P2X2/3、P2X4/6和P2X1/5。
P2X3是P2X受體家族的一個亞型，選擇性地表達在神經末梢的背根神經節、脊髓和腦神經元中，即中小直徑的初級感覺神經元中。
大量研究表明，在初級感覺神經元中表達的P2X3和P2X2/3的啟動對齧齒類動物的急性損傷、痛覺過敏和超敏反應起重要作用。許多研究表明，P2X3受體表達上調可導致痛覺過敏形成，參與疼痛的訊號傳遞。P2X3基因敲除小鼠表現出疼痛反應減輕，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受體拮抗劑顯示出減輕傷害感受的作用。
P2X3分佈於氣道周圍的初級傳入神經中，能夠調節咳嗽。研究表明，氣道受損或發炎的組織釋放的ATP作用於初級神經元的P2X3受體，觸發去極化和動作電位，這些電位傳遞引起咳嗽衝動，引發咳嗽。P2X3受體在咳嗽反射超敏反應中起重要作用，通過拮抗與P2X3受體結合，可以抑制咳嗽反射的超敏反應，從而抑制慢性咳嗽患者的過度咳嗽。另外，有研究表明P2X3拮抗劑可以治療慢性阻塞性肺病，肺纖維化，肺動脈高壓或者是哮喘，因此P2X3拮抗劑也有望成為治療上述疾病的新藥物。
據報導，P2X3涉及控制膀胱容量反射的傳入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿頻率顯著降低、膀胱容量顯著增加。因此，抑制P2X3受體拮抗劑與P2X3受體結合具有治療儲尿和排尿障礙的病症，如膀胱過度活動症的作用。因此，P2X3拮抗劑可能是治療膀胱過動症等相關疾病的潛在藥物。
P2X3拮抗劑顯示出巨大前景，目前臨床常用的咳嗽藥物加巴噴丁、嗎啡和阿米替林或者是採用言語病理學進行治療，這些療法可以改善許多患者的咳嗽，但是卻不適用於所有患者，而且加巴噴丁等中樞性藥物可能會產生不良副作用，不適合長期用藥，臨床急需要開發可長期用藥的慢性難治性咳嗽藥物給醫生提供用藥選擇，因此開發P2X3拮抗劑對於臨床具有重要意義。
中國專利申請CN202111165441.3公開了式I化合物的結構： 式I化合物　。
該式I化合物能夠有效拮抗P2X3受體活性，在製備治療與P2X3相關疾病的藥物方面具有廣闊的應用前景，因此，進一步研究式I化合物及其鹽型、晶型對於開發有效的治療藥物具有重要意義。
為解決現有技術中存在的問題，一方面，本發明提供一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型，其中，式I化合物的結構如下所示： 式I　。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的游離鹼晶型A，所述游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.44°、14.87°、15.77°、17.81°、18.61°處有繞射峰；進一步地，所述游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.44°、11.14°、11.36°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°處有繞射峰；更進一步地，所述游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、7.44°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、22.36°處有繞射峰；還進一步地，所述游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、5.99°、7.44°、9.01°、9.93°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、13.88°、14.20°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、22.36°、24.07°處有繞射峰；還更進一步地，所述游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、5.99°、7.44°、9.01°、9.93°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、13.88°、14.20°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、19.39°、20.26°、21.14°、22.36°、23.34°、24.07°、26.33°、26.78°、27.18°、28.17°、30.20°、33.88°、34.35°、37.23°、37.70°處有繞射峰；還更進一步地，所述游離鹼晶型A具有基本如圖1-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述游離鹼晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）游離鹼晶型A的TGA曲線在150.0±3℃處失重約1.28±1%； （2）游離鹼晶型A的DSC曲線在175.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）游離鹼晶型A的DSC曲線在176.4±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述游離鹼晶型A的TGA/DSC圖如圖1-2所示；所述游離鹼晶型A的 1H NMR圖如圖1-3所示。
根據本發明的實施方案，所述游離鹼晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述游離鹼晶型A呈團聚的針狀晶體。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的游離鹼晶型B，所述游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、12.48°、13.17°、14.41°、19.09°、19.56°、22.09°、26.49°處有繞射峰；進一步地，所述游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、12.48°、13.17°、14.41°、16.72°、19.09°、19.56°、20.90°、22.09°、26.49°處有繞射峰；進一步地，所述游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、8.35°、12.48°、13.17°、14.41°、15.05°、16.72°、17.80°、18.39°、19.09°、19.56°、20.90°、21.67°、22.09°、22.97°、25.16°、26.49°、27.49°處有繞射峰；更進一步地，所述游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、8.35°、12.48°、13.17°、14.41°、15.05°、16.72°、17.80°、18.39°、19.09°、19.56°、20.90°、21.67°、22.09°、22.97°、25.16°、25.45°、26.49°、27.49°、28.66°、29.10°、29.35°、31.71°、32.00°、32.85°、33.70°、34.23°、36.78°、38.26°、38.70°處有繞射峰；還更進一步地，所述游離鹼晶型B具有基本如圖2-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述游離鹼晶型B具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）游離鹼晶型B的TGA曲線在150.0±3℃處失重約2.36±1%； （2）游離鹼晶型B的DSC曲線在177.0±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）游離鹼晶型B的DSC曲線在179.4±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述游離鹼晶型B的TGA/DSC圖如圖2-2所示；所述游離鹼晶型B的 1H NMR圖如圖2-3所示。
根據本發明的實施方案，所述游離鹼晶型B為無水晶型。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，可以選自式I化合物與無機酸或有機酸形成的鹽，例如所述無機酸包括：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸；例如，所述有機酸包括：馬來酸、L-天冬胺酸、富馬酸、L-酒石酸、檸檬酸、D-葡萄糖醛酸、L-蘋果酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、琥珀酸、L-抗壞血酸、己二酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、丙二酸、龍膽酸、苯甲酸。
根據本發明較佳的實施方案，所述式I化合物的藥學上可接受的鹽為式I化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽或丙二酸鹽。
根據本發明的實施方案，所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，當所述式I化合物與酸形成鹽時，所述式I化合物與酸的莫耳比可以為5：1~1：5，例如3：1、2：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3。較佳地，所述式I化合物與酸的莫耳比為1：1或2：1。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的鹽酸鹽晶型A，所述鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、19.24°、24.49°處有繞射峰；進一步地，所述鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、18.01°、19.24°、20.05°、21.28°、23.38°、23.79°、24.49°、26.07°、28.33°處有繞射峰；進一步地，所述鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、18.01°、19.24°、20.05°、21.28°、21.59°、22.67°、23.38°、23.79°、24.49°、26.07°、27.17°、28.33°處有繞射峰；更進一步地，所述鹽酸鹽晶型A具有基本如圖3-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽晶型A中式I化合物與鹽酸的莫耳比為2：1。
根據本發明的實施方案，所述鹽酸鹽晶型A具有基本如圖9-4所示的VT-XRPD圖譜。
根據本發明的實施方案，所述鹽酸鹽晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵： （1）鹽酸鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3℃處失重2.19±1%； （2）鹽酸鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3℃至160.0±3℃溫度區間內失重約3.90±1%； （3）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在143.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （4）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在157.4±3℃處有一個吸熱峰； （5）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在176.0±3℃處有一個吸熱峰； （6）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在179.0±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽晶型A的TGA/DSC圖如圖9-2所示；所述鹽酸鹽晶型A的 1H NMR圖如圖3-2所示。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽晶型A中無溶劑殘留。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽晶型A呈無規則顆粒狀。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的馬來酸鹽晶型A，所述馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在6.73°、10.84°、14.68°、16.26°、18.23°、18.44°處有繞射峰；進一步地，所述馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.43°、6.73°、10.84°、14.68°、16.26°、16.82°、18.23°、18.44°處有繞射峰；進一步地，所述馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.43°、6.73°、9.95°、10.84°、11.75°、13.50°、14.68°、16.26°、16.82°、18.23°、18.44°、20.17°、22.79°、23.22°、24.00°、26.07°、27.72°、28.86°處有繞射峰；更進一步地，所述馬來酸鹽晶型A具有基本如圖4-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽晶型A中式I化合物與馬來酸的莫耳比為2：1。
根據本發明的實施方案，所述馬來酸鹽晶型A具有基本如圖10-4所示的VT-XRPD圖譜。
根據本發明的實施方案，所述馬來酸鹽晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個或更多個特徵： （1）馬來酸鹽晶型A的TGA曲線在110.0±3℃處失重約1.65±1%； （2）馬來酸鹽晶型A的TGA曲線在在110.0±3℃至220.0±3℃溫度區間內失重約11.88±1%； （3）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在107.8±3℃處有一個吸熱峰； （4）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在143.4±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （5）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在144.1±3℃處有一個吸熱峰； （6）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在160.2±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC圖如圖10-2所示；所述馬來酸鹽晶型A的 1H NMR圖如圖4-2所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、15.40°、17.73°、21.01°、24.13°處有繞射峰；進一步地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、15.20°、15.40°、16.68°、17.73°、19.71°、21.01°、24.13°處有繞射峰；進一步地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、14.45°、14.88°、15.20°、15.40°、16.41°、16.68°、17.45°、17.73°、19.16°、19.71°、20.66°、21.01°、21.76°、22.41°、24.13°、25.76°、26.18°、27.25°處有繞射峰；進一步地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、14.45°、14.88°、15.20°、15.40°、16.41°、16.68°、17.45°、17.73°、19.16°、19.71°、20.66°、21.01°、21.76°、22.41°、24.13°、25.76°、26.18°、27.25°、27.95°、29.23°、30.69°、31.00°、31.78°、38.41°處有繞射峰；更進一步地，所述對甲苯磺酸鹽晶型A具有基本如圖5-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A中式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：1。
根據本發明的實施方案，所述對甲苯磺酸鹽晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA曲線在150.0±3℃處失重約0.73±1%； （2）對甲苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在157.1±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）對甲苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在159.2±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖如圖11-2所示；所述對甲苯磺酸鹽晶型A的 1H NMR圖如圖5-2所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的苯磺酸鹽晶型A，所述苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、16.20°、18.55°、21.49°處有繞射峰；進一步地，所述苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、16.20°、18.55°、19.28°、21.49°、21.81°、23.21°、25.05°、25.74°處有繞射峰；進一步地，所述苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、10.66°、14.55°、15.00°、16.20°、16.93°、17.85°、18.55°、19.28°、19.74°、20.80°、21.49°、21.81°、23.21°、23.68°、23.98°、25.05°、25.74°、26.65°、27.82°處有繞射峰；更進一步地，所述苯磺酸鹽晶型A具有基本如圖6-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述苯磺酸鹽晶型A中式I化合物與苯磺酸的莫耳比為1：1。
根據本發明的實施方案，所述苯磺酸鹽晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述苯磺酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）苯磺酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃處失重約1.35±1%； （2）苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在159.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在160.9±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖如圖6-2所示；所述苯磺酸鹽晶型A的 1H NMR圖如圖6-3所示。
在一些實施方案中，本發明提供所述式I化合物的丙二酸鹽晶型A，所述丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在6.75°、9.96°、10.67°、14.48°、16.04°、16.88°、18.04°、18.29°處有繞射峰；進一步地，所述丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、27.38°處有繞射峰；進一步地，所述丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、20.27°、22.57°、22.95°、27.38°、28.83°處有繞射峰；進一步地，所述丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、18.63°、20.27°、21.57°、22.57°、22.95°、24.11°、24.83°、26.02°、27.38°、28.83°處有繞射峰；更進一步地，所述丙二酸鹽晶型A具有基本如圖7-1所示的XRPD譜圖。
在一些實施方案中，所述丙二酸鹽晶型A中式I化合物與丙二酸的莫耳比為2：1。
根據本發明的實施方案，所述丙二酸鹽晶型A具有基本如圖7-4所示的VT-XRPD圖譜。
根據本發明的實施方案，所述丙二酸鹽晶型A為無水晶型。
在一些實施方案中，所述丙二酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個、四個或五個特徵： （1）丙二酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃處失重約2.99±1%； （2）丙二酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃至200.0±3℃溫度區間內失重約11.02±1%； （3）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在155.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （4）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在156.4±3℃處有一個吸熱峰； （5）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在172.4±3℃處有一個吸熱峰。
在一些實施方案中，所述丙二酸鹽晶型A的TGA/DSC圖如圖7-2所示；所述丙二酸鹽晶型A的 1H NMR圖如圖7-3所示。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的游離鹼晶型A的製備方法，其包括如下幾種方法： 方法一、將式I化合物加入有機溶劑I中，溶解後過濾，於室溫下揮發： 較佳地，所述有機溶劑I選自丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一種或多種； 方法二、將式I化合物在有機溶劑II中完全溶解，攪拌條件下向澄清溶液中滴加反溶劑，至有固體析出；若無固體析出，則採用懸浮攪拌；若仍無固體析出，則降溫懸浮攪拌後，澄清溶液在室溫下揮發； 所述有機溶劑II可以選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、三氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述反溶劑可以選自水、間二甲苯、正己烷、異丙苯、甲苯、環己烷、正庚烷、正戊烷和對異丙基甲苯中的一種或多種，例如選自水、水和間二甲苯的混合物、水和正己烷的混合物、水和異丙苯的混合物、水和甲苯的混合物、環己烷和對異丙基甲苯的混合物。 方法三、將盛有式I化合物的第一樣品瓶敞口置於盛有溶劑的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；所述溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 所述溶劑選自乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺和正己烷中的一種或多種； 較佳地，靜置時間為1~8天。 方法四、將盛有式I化合物溶液的第一樣品瓶敞口置於盛有反溶劑的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；所述反溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 所述式I化合物溶液中的溶劑選自異丙醇、甲基異丁基酮、1,4-二氧六環和二甲基亞碸中的一種或多種，較佳為二甲基亞碸； 所述反溶劑選自正戊烷、甲基丁基醚、水和間二甲苯中的一種或多種，較佳為正戊烷和甲基丁基醚的混合物、水和間二甲苯的混合物。 方法五、向式I化合物溶液中加入聚合物，置於室溫下揮發； 所述式I化合物溶液中的溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醇、二氯甲烷和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種； 所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素中的一種或多種； 較佳地，所述聚合物選自混合聚合物A或混合聚合物B；所述混合聚合物A由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素組成，所述混合聚合物B由聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素組成； 較佳地，所述聚合物與式I化合物的質量比為1：（5-20）。 方法六：將盛有式I化合物的第一樣品瓶敞口置於盛有飽和鹽溶液或水的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 較佳地，所述飽和鹽溶液為無機鹽飽和溶液，例如可以選自飽和乙酸鉀溶液、飽和碳酸鉀溶液、飽和溴化鈉溶液或飽和溴化鉀溶液； 較佳地，體系的濕度為15~100% RH。 方法七、式I化合物的懸浮液在溫度循環下攪拌、離心，收集固體； 所述懸浮液中的溶劑選自正庚烷、甲基丁基醚、苯甲醚、二環己胺、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基環己烷、三氯甲烷、2-丁酮、間二甲苯和水中的一種或多種，例如選自正庚烷、甲基丁基醚、苯甲醚、丁酮和水的混合物、乙醇和水的混合物、乙酸乙酯和甲基環己烷的混合物、三氯甲烷和正庚烷的混合物、或2-丁酮和間二甲苯的混合物； 較佳地，所述溫度循環的條件包括：50 ℃~5 ℃, 0.1~0.5 ℃/min，循環至少2次。 方法八、將式I化合物在正溶劑中完全溶解，攪拌條件下向澄清溶液中滴加反溶劑，至有固體析出；若無固體析出，則採用懸浮攪拌；若仍無固體析出，則降溫懸浮攪拌後，澄清溶液在室溫下揮發； 所述正溶劑可以選自乙醇、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷和1,4-二氧六環中的一種或多種； 所述反溶劑選自正庚烷、四氫呋喃和水中的一種或多種。 方法九、式I化合物的渾濁液置於室溫磁力攪拌，離心，收集固體； 所述渾濁液的溶劑選自異丁醇、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、乙酸異丙酯、水、甲基環己烷、四氫呋喃、正戊烷、丙酮、異丙醇、環戊基甲醚、甲醇、對異丙基甲苯、二氯甲烷、正庚烷、乙腈、1,4-二氧六環和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；例如，所述渾濁液的溶劑選自異丁醇、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、乙酸異丙酯和甲苯的混合物、水、甲基環己烷、四氫呋喃和正戊烷的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丙醇和環戊基甲醚的混合物、二氯甲烷和正庚烷的混合物、乙腈和水的混合物、1,4-二氧六環和水的混合物、或者N-甲基吡咯烷酮和水的混合物； 較佳地，所述磁力攪拌的轉速為700-1200 rpm。 方法十、稱取式I化合物於HPLC瓶中，向HPLC瓶中加入溶劑，加熱攪拌平衡後過濾取上清液；將所述上清液放置在生物培養箱中，以0.05 ℃/分鐘從50 ℃降溫至5 ℃後並在5 ℃保持恆溫，澄清溶液轉移至-20 ℃下恆溫，收集析出的固體，轉移未析出固體的樣品至室溫下進行揮發； 所述溶劑選自異丙醇、苯甲醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃和水中的一種或多種； 加熱至的溫度為45-55 ℃，較佳為50 ℃。 方法十一、將式I化合物的懸浮液攪拌，離心，收集固體； 所述懸浮液中的溶劑選自正丁醇（n-BuOH）、甲苯、二異丙基醚（Isopropyl ether）、甲基環己烷、異丙苯、苯甲醚、水、石油醚、二環己胺、2-甲基四氫呋喃、正己烷、2-丁酮、乙酸異丙酯、三氯甲烷、間二甲苯、四氫呋喃、甲基異丁基酮、環戊基甲醚和苄醇中的一種或多種；例如為正丁醇和甲苯的混合物、二異丙基醚、甲基環己烷、異丙苯、苯甲醚、水、PET、二環己胺、2-丁酮和異丙苯的混合物、乙酸異丙酯和甲苯的混合物、三氯甲烷和間二甲苯的混合物、乙酸異丙酯和水的混合物、四氫呋喃和水的混合物、甲基異丁基酮和環戊基甲醚的混合物、或者苄醇和甲苯的混合物； 所述懸浮液在45-55 ℃下攪拌，較佳為50 ℃； 較佳地，所述攪拌為磁力攪拌，例如所述磁力攪拌的轉速為700-1200 rpm。
另一方面，本發明提供所述式I化合物的游離鹼晶型B的製備方法，其包括如下步驟： 將式I化合物的游離酸晶型A溶解於1,4-二氧六環後在正己烷氣氛中氣液擴散獲得所述式I化合物的游離鹼晶型B。
本發明還提供了所述式I化合物的藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物或式I化合物的游離鹼晶型A與成鹽試劑（例如相應的酸）在合適的溶劑中混合得到混合液。
在一些實施方案中，所述製備方法還包括步驟：將所述混合液進行攪拌或打漿，分離固體，真空乾燥得到所述式I化合物的藥學上可接受的鹽；較佳地，所述攪拌、打漿、真空乾燥在室溫條件下進行。
在一些實施方案中，所述製備方法還包括步驟：提高所述混合液的過飽和度（例如加入反溶劑）。
在一些實施方案中，所述溶劑選自乙醇、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、乙腈、水和丙酮中的一種或幾種混合。
又一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含所述式I化合物游離鹼晶型（例如游離鹼晶型A、游離鹼晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含藥學上可以接受的賦形劑或載體。
又一方面，本發明提供了所述式I化合物游離鹼晶型（例如游離鹼晶型A、游離鹼晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療和/或預防P2X3相關疾病。
根據本發明的實施方案，利用本發明所述式I化合物游離鹼晶型（例如游離鹼晶型A、游離鹼晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物，可以為有需要的患者提供更佳、更有效的臨床治療藥物或方案。
本發明還提供治療和/或預防與P2X3相關疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效劑量的包含如上所述式I化合物的晶型、如上所述式I化合物藥學上可接受的鹽、如上所述鹽的晶型、或者如上所述藥物組合物；較佳地，包括如上所述式I化合物游離鹼晶型（例如游離鹼晶型A、游離酸晶型B）、式I化合物藥學上可接受的鹽（包括其晶型形式）或者所述的藥物組合物的藥物製劑。
在一些優選實施方案中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽包括式I化合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、硫酸、馬來酸、L-天冬胺酸、磷酸、富馬酸、L-酒石酸、檸檬酸、D-葡萄糖醛酸、L-蘋果酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、琥珀酸、L-抗壞血酸、己二酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、丙二酸、龍膽酸、苯甲酸。
較佳地，所述式I化合物藥學上可接受的鹽包括所述的鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A，或其任意多種鹽的組合。
根據本發明的實施方案，所述P2X3相關疾病包括：疼痛、生殖泌尿系統疾病或呼吸系統疾病。
較佳地，所述疼痛包括：炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或簇性頭痛；較佳地，所述的生殖泌尿系統疾病包括：尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難、膀胱炎、子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關疼痛；較佳地，所述呼吸系統疾病包括：咳嗽、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）；較佳地，所述咳嗽包括亞急性或慢性咳嗽、治療抗性咳嗽、特發性慢性咳嗽、病毒感染後咳嗽、醫源性咳嗽、與呼吸系統疾病（例如COPD、哮喘和支氣管痙攣）相關的咳嗽。
根據本發明的實施方案，所述P2X3相關疾病包括選自下列疾病中的至少之一：慢性咳嗽，尤其是難治性慢性咳嗽（RCC）、不明原因慢性咳嗽（UCC）。
本發明還提供一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型的品質檢測方法，包括如下步驟：使用高效液相管柱層析法檢測所述晶型的含量；所述高效液相管柱層析法採用的流動相包括流動相A和流動相B； 所述流動相A為甲酸（FA）和乙腈（ACN）的水溶液；所述流動相B為乙腈。
較佳地，所述流動相A為0.05-0.15%甲酸和2-7%乙腈的水溶液，示例性為0.1%甲酸和5%乙腈的水溶液。
較佳地，所述品質檢測方法包括：純度檢測方法、溶解度檢測方法、穩定性檢測方法。
較佳地，所述高效液相管柱層析法採用梯度沖提。
較佳地，所述流動相的流速為1±0.2 mL/min；所述梯度沖提的時間為5-60 min；更佳為10-30 min。
較佳地，所述梯度沖提中流動相A與流動相B的體積比=1：9 - 9：1。
術語定義和解釋
本發明使用的各種術語和短語具有所屬技術領域中具有通常知識者公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。
除非另有說明，本說明書和申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，兩種以上代表2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種。當某些數值範圍被定義或理解為「數」時，應當理解為記載了此範圍的兩個端點、此範圍內的每一個整數以及此範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
本說明書和申請專利範圍記載「約」某個數值時，包括了此數值本身，以及本領域可接受的此數值前後範圍內的數值，例如此數值±15%範圍內的數值，此數值±10%範圍內的數值，此數值±5%範圍內的數值等。例如，約10，代表了包括：10±1.5範圍內、即8.5~11.5範圍內的數值；10±1.0範圍內、即9.0~11.0範圍內的數值；以及10±0.5範圍內、即9.5~10.5範圍內的數值。
本發明的式I化合物的鹽、多晶型物可以與其它活性成分組合使用，只要它不產生其他不利作用，例如過敏反應。
本發明所用的術語「組合物」意指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產生的任何產品。
術語「患者」是指包括哺乳動物在內的任何動物，較佳為小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳為人。
術語「治療有效劑量」是指研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：（1）預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症；（2）抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症（即阻止病理和/或症狀的進一步發展）；（3）緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症（即逆轉病理和/或症狀）。
術語「藥學上可接受的」是指處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語「藥學上可以接受的賦形劑或載體」意指一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。「相容性」在此指的是組合物中各組份能與本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥理上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。所述藥物組合物可特別專門配製成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。所述的藥物組合物可配製成多種劑型，便於給藥，例如，口服製劑（如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液），可注射的製劑（如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入藥物溶媒後可立即使用）。
當用於上述治療和/或預防用途時，本發明式I化合物的鹽、多晶型物和藥物組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水準須根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和此障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
術語「API」指游離鹼，亦即式I化合物。
有益效果
1）本發明提供了式I化合物的晶型，具有良好的藥用性質。其中，游離鹼晶型A，具有較低的引濕性、良好的溶解度和理化穩定性，所述游離鹼晶型A在室溫和50 ℃條件下為熱力學穩定晶型，有利於藥物的儲存、品質穩定性以及進一步成藥。
2）本發明通過優化試驗篩選得到了式I化合物的可藥用鹽，並進一步得到鹽的晶型產品，例如鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A，其中，對甲苯磺酸鹽晶型A幾乎無引濕性和良好的理化穩定性，在生物溶媒中溶解度更高，具有更好的成藥價值。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
本發明所採用的儀器和檢測方法如下：
一、X射線粉末繞射（XRPD）
XRPD圖在PANalytacal生產的X射線粉末繞射分析儀上採集，掃描參數如下表A-1所示。
表A-1、XRPD測試參數
型號 X' Pert3/Empyrean Empyrean (VT)
X射線 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50
X射線光管設定 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA
發散狹縫 1/8º 1/8º
掃描模式 Continuous Continuous
掃描範圍 （º2Theta） 3-40 3-40
每步掃描時間（s） 46.7 46.7
掃描步長（º2Theta） 0.0263 0.0167
測試時間 ~5 min ~10 min
二、熱重分析（TGA）和差示掃描量熱（DSC）
TGA和DSC圖分別在TA 5500熱重分析儀和TA 2500差示掃描量熱儀上採集，下表A-2列出了測試參數。
表A-2、DSC和TGA測試參數
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鋁盤，敞開 鋁盤，壓蓋/不壓蓋
溫度範圍 室溫-設置終點溫度 25 ℃-設置終點溫度
吹掃速率（℃/min） 10 10
保護氣體 氮氣 氮氣
三、動態水分吸附（DVS）
動態水分吸附（DVS）曲線在SMS （Surface Measurement Systems）的DVS IntrInsic上採集。在25℃時的相對濕度用LiCl，Mg(NO 3) 2和KCl的潮解點校正。DVS測試參數列於下表A-3。
表A-3、DVS測試參數
參數 設定值
溫度 25 ℃
樣品量 10-20 mg
保護氣體及流量 N2, 200 mL/min
dm/dt 0.002%/min
最小dm/dt平衡時間 10 min
最大平衡時間 180 min
RH範圍 0%RH-95%RH
RH梯度 10%RH (0%RH ~ 90%RH & 90%RH ~ 0%RH) 5%RH (90%RH ~ 95%RH & 95%RH ~ 90%RH)
四、偏光顯微鏡（PLM）
偏光顯微鏡照片使用蔡司Axio Scope.A1顯微鏡在室溫下拍攝。
五、液態核磁（ 1H NMR）
液態核磁譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，DMSO- d 6 作為溶劑。
六、高效液相管柱層析（HPLC）
試驗中純度測試、動態溶解度和穩定性測試是由安捷倫1260高效液相管柱層析儀測試，離子的成鹽莫耳比測試是由離子管柱層析測試，分析條件如下表A-4和A-5。
表A-4、高效液相管柱層析測試條件
液相管柱層析儀 Agilent 1260/1290 檢測器
管柱層析柱 ACE 3 C18-AR, 4.6 mm/150 mm/3 μm
流動相 A: 0.1% FA & 5% ACN in H 2O
B: 乙腈
沖提梯度 溶解度 純度
時間 （min ） %B 時間 (min) %B
0.0 10 0.0 10
6.0 90 24.0 90
7.0 90 27.0 90
7.1 10 27.1 10
10.0 10 30.0 10
執行時間 10 min 30 min
流動相流速 1.0 mL/min
進樣體積 10 µL
檢測波長 UV at 220&254 nm
柱溫 30 ℃
進樣器溫度 RT
稀釋劑 乙腈
表A-5、離子管柱層析測試條件
離子管柱層析儀 ThermoFisher ICS-1100
管柱層析柱 IonPac AS18 Analytical Column, 250*4 mm
流動相 25 mM NaOH
進樣體積 25 µL
流速 1.0 mL/min
溫度 35 ℃
柱溫 35 ℃
電流 80 mA
執行時間 Cl -: 7 min
本發明使用的試劑如下表A-6。
表A-6、試驗中選用溶劑的中英文名稱對照表
英文 中文 英文 中文
MeOH 甲醇 1,4-dioxane 1,4-二氧六環
EtOH 乙醇 ACN 乙腈
IPA 異丙醇 DCM 二氯甲烷
Acetone 丙酮 CHCl 3 三氯甲烷
MIBK 甲基異丁基酮 Toluene 甲苯
EtOAc 乙酸乙酯 n-Heptane 正庚烷
IPAc 乙酸異丙酯 DMSO 二甲基亞碸
MTBE 甲基叔丁基醚 DMAc N,N-二甲基乙醯胺
THF 四氫呋喃 NMP N-甲基吡咯烷酮
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃 DMF N,N-二甲基甲醯胺
CPME 環戊基甲醚 H 2O 水
m-Xylene 間二甲苯 n-Pentane 正戊烷
p-Cymene 對異丙基甲苯 Cyclohexane 環己烷
n-Hexane 正己烷 MEK 2-丁酮
Methyl butyl ether 甲基丁基醚 Cumene 異丙苯
Methylcyclohexane 甲基環己烷 Anisole 苯甲醚
Butyl acetate 乙酸丁酯 Dicyclohexylamine 二環己胺
TFE 三氟乙醇 IBA 異丁醇
Methyl butyl ether 甲基丁基醚 PTE 石油醚
Methyl acetate 乙酸甲酯 Benzyl alcohol 苄醇
實施例1、中間體A-1的合成
第一步：3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸的合成
將3-溴-2-氟苯甲酸（10 g，45.7 mmol）溶於濃硫酸（40 mL）中，0 ℃下分批加入NIS（10.27 g，45.7 mmol），室溫下攪拌三小時。用冰水（200 mL）淬滅，過濾，濾餅用水（200 mL）洗滌五次後，真空乾燥得到3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸（10.9 g，白色固體，產率69.2%）。
第二步：3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸的合成
在3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸（10.9 g，31.6 mmol），氫氧化鈉（6.32 g，158 mmol）的水（100 mL）溶液中加入氧化亞銅（0.656 g，4.74 mmol），100℃下反應過夜。冷卻至室溫後過濾，濾液用2M鹽酸溶液調節pH=1，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，有機相濃縮乾得到3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸，（7.2 g，黃色固體，產率96.8%）。
第三步：3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯的合成
將3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸（7.2 g，30.6 mmol）的甲醇（120 mL）溶液中加入二氯亞碸（10.9 g，91.8 mmol），55℃下攪拌16小時。隨後減壓下除去溶劑，濃縮得到固體化合物3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯（3.1 g，收率40.8%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
第四步：2-氟-5-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
將3-溴-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯（3.1 g，12.45 mmol）、聯硼酸頻哪醇酯 （3.48 g，13.69 mmol）和乙酸鉀（3.67 g，37.3 mmol）溶解在1,4-二氧六環（50mL）中，並將溶液用氮氣流脫氣2分鐘。加入Pd(dppf)Cl 2（0.455 g，0.622 mmol），並將所得溶液用氮氣流脫氣另外2分鐘，然後將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物通過過濾並真空濃縮，殘留物用矽膠柱分離純化得2-氟-5-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯（3.4 g，白色固體，收率92%）。
第五步：2-氟-5-羥基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯（中間體A-1）的合成
室溫下，在2-氟-5-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯（3.4 g，11.48 mmol），2-溴-5-甲基噻唑（2.453 g，13.78 mmol），碳酸鉀（3.81 g，27.6 mmol）的THF（30 mL）和水（10 mL）的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl 2（1.260 g，1.722 mmol），真空換氮氣三次後90℃下反應16 h。加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化得到2-氟-5-羥基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯（中間體A-1，1.41 g，黃色固體，產率45.9%）。
LC-MS, M/Z: 268.2 [M+H] +。
實施例2、式I化合物的製備
第一步：(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷-2-氧化物的合成
將(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇（2 g，22.19 mmol），吡啶（3.86 g，48.8 mmol），溶於乾燥的四氫呋喃（20 mL）中，調節反應溫度至0-5 ℃，緩慢加入二氯亞碸（2.9 g，24.41mmol），升至室溫攪拌16 h，加入水（30 mL）淬滅反應，加入20 mL乙酸乙酯，分液，有機相用飽和的氯化銨（20 mL）及飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到 (4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷-2-氧化物（2.4 g，無色液體，收率79%）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.63 (dq, J=9.0, 6.1 Hz, 1H), 4.07 (dq, J=9.0, 6.1 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.1 Hz, 3H).
第二步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
氮氣保護下，向2-氟-5-羥基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯（中間體A-1，500 mg，1.871 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，加入碳酸銫（1.22g，3.74 mmol），室溫攪拌30 min。加入(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷-2-氧化物（382 mg，2.81 mmol），升溫至80℃反應16 h，冷卻至室溫。反應液減壓濃縮乾，加入氯仿（20 mL）以及4M的硫酸溶液（20 mL），混合溶液在70℃下攪拌5 h，分液，水相用碳酸氫鈉調節pH至7-8，二氯甲烷萃取（20 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=2:1）得到2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯（380 mg，白色固體，收率60%）。
LC-MS, M/Z: 340.1 [M+H] +。
第三步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
將2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯（200 mg，0.589 mmol）溶於甲醇（4 mL）中，再加入一水合氫氧化鋰（70.7 mg，1.765 mmol）和水（0.4 mL），室溫繼續攪拌反應16 h。反應液直接濃縮乾，加入水（5 mL），用1M的鹽酸水溶液調節pH至2-3，水相用二氯甲烷萃取（5 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸 （190 mg，白色固體，收率99%）。
LC-MS, M/Z: 326.1 [M+H] +。
第四步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺 式I化合物
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸（190 mg，0.584 mmol），(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽（160 mg，0.701 mmol），N,N-二異丙基乙胺（226 mg，1.752 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），冷卻至0℃左右，滴加1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲醯胺溶液（50%，557 mg，0.876 mmol），加完恢復至室溫反應16 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠板分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=1：1）得白色固體2-氟-5-(((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺（式I化合物，110 mg，收率37.8%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.94 (s, 2H), 7.86 (dd, J=5.9, 3.3 Hz, 1H), 7.63–7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.8, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=12.3, 6.5 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J=7.7, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=6.5, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 3H).
LC-MS, M/Z: 499.1 [M+H] +。
實施例3、式I化合物游離鹼晶型A的製備
稱取約20 mg的式I化合物樣品至HPLC玻璃小瓶中，加入0.5 mL甲苯，得到的懸浮液在室溫下磁力攪拌（1000 rpm）約4天後，離心（10000 rpm，2min）收集固體並進行XRPD測試，如圖1-1所示，根據測試結果將固體產物記為游離鹼晶型A。TGA/DSC結果（圖1-2）顯示樣品加熱至150℃時有1.28%的失重，在175.6 ℃（起始溫度）有1個吸熱峰。游離鹼晶型A的 1H NMR結果如圖1-3所示。PLM（圖1-4）顯示樣品呈團聚的針狀晶體。
所獲得的式I化合物的游離鹼晶型A的XRPD解析資料如下表3-1所示： 表3-1、游離鹼晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 3.7545 9.64
2 5.9913 4.63
3 7.4445 100.00
4 9.0114 5.32
5 9.9288 7.15
6 11.1445 15.10
7 11.3633 23.38
8 11.9815 8.28
9 12.2464 9.84
10 13.8765 2.53
11 14.2009 4.26
12 14.8698 70.17
13 15.7733 39.36
14 16.9721 11.87
15 17.8126 81.62
16 18.6098 48.69
17 19.3928 5.09
18 20.2599 2.75
19 21.1401 2.78
20 22.3632 8.68
21 23.3375 1.73
22 24.0748 4.12
23 26.3329 1.47
24 26.7755 2.41
25 27.1851 3.26
26 28.1700 2.41
27 30.2016 0.59
28 33.8787 0.87
29 34.3489 2.54
30 37.2273 1.82
31 37.7008 1.64
實施例4、式I化合物游離酸晶型B的製備
將式I化合物的游離鹼晶型A溶清於1,4-dioxane後在n-Hexane氣氛中氣液擴散，固體於室溫下晾乾後獲得游離鹼晶型B。
游離鹼晶型B的XRPD如圖2-1所示。TGA/DSC結果（圖2-2）顯示樣品加熱至150℃時有2.36%的失重，在177.0℃（起始溫度）有1個吸熱峰。游離鹼晶型B的 1H NMR結果如圖2-3所示。
所獲得的式I化合物的游離鹼晶型B的XRPD解析資料如下表4-1所示： 表4-1、游離鹼晶型B的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 7.2097 100.00
2 8.3529 3.38
3 12.4780 14.58
4 13.1747 12.05
5 14.4127 12.91
6 15.0523 4.87
7 16.7188 6.47
8 17.8033 2.47
9 18.3882 3.46
10 19.0885 15.72
11 19.5650 30.76
12 20.8990 6.02
13 21.6739 3.31
14 22.0914 10.60
15 22.9694 2.81
16 25.1648 2.13
17 25.4470 3.96
18 26.4880 11.92
19 27.4871 2.77
20 28.6571 0.93
21 29.0977 1.10
22 29.3475 1.31
23 31.7143 1.05
24 31.9962 1.21
25 32.8508 2.20
26 33.6989 1.04
27 34.2326 2.22
28 36.7810 0.69
29 38.2619 0.40
30 38.6957 1.33
為確認游離鹼無水晶型A和B在不同溫度條件下的熱力學轉化關係，設置了室溫和50℃下n-heptane和toluene中的混懸競爭試驗。具體步驟如下：1）首先配製起始樣品游離鹼晶型A在相應溫度和溶劑下的飽和溶液；2）稱取適量混晶樣品加入到過濾後的飽和溶液中形成懸濁液；3）分別在對應溫度條件下懸浮攪拌。結果匯總於表4-2，XRPD結果匯總於圖2-4，結果表明，在n-heptane體系中50 ℃和toluene體系中室溫/50 ℃條件下的混懸競爭後均轉為游離鹼晶型A，在n-heptane體系中室溫條件混懸競爭42天後轉為游離鹼晶型A。實驗表明，游離鹼晶型A在室溫和50 ℃條件下為熱力學穩定晶型。
表4-2、混懸競爭試驗總結表
起始晶型 溶劑 溫度 時間(d) 結果
游離鹼晶型A+B n-Heptane RT 42 游離鹼晶型A
50 ℃ 2 游離鹼晶型A
Toluene RT 5 游離鹼晶型A
50 ℃ 2 游離鹼晶型A
實施例5、式I化合物鹽型的製備與篩選
稱取約20 mg式I化合物和等莫耳量的不同成鹽製劑（即與游離鹼成鹽的酸）至HPLC小瓶中，加入0.5 mL溶劑混合得到懸濁液，成鹽製劑先用相應溶劑稀釋後再與起始樣品混合。室溫懸浮攪拌約5天後，離心分離固體並在室溫下真空乾燥過夜。對於室溫澄清體系，加入0.5~1.0 mL反溶劑n-heptane提高溶液的過飽和度加速析晶。所得固體XRPD鑑定結果顯示，在鹽型篩選試驗中共得到5種鹽型（表5-1）。
表5‑1、鹽型篩選試驗結果總結
序號 酸 # A IPA/H 2O (19:1, v/v) B EtOAc C MTBE D Acetone/ n-heptane (1:3, v/v)
0 空白 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
1 鹽酸 游離鹼晶型A+ 鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A 鹽酸鹽晶型A
2 馬來酸 游離鹼晶型A 馬來酸鹽晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
3 L-天冬胺酸 游離鹼晶型A+ L-天冬胺酸 天冬胺酸 游離鹼晶型A+ L-天冬胺酸 游離鹼晶型A+ L-天冬胺酸
4 磷酸 游離鹼晶型A 成膠* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
5 富馬酸 游離鹼晶型A+ 富馬酸 富馬酸 游離鹼晶型A+ 富馬酸 游離鹼晶型A+ 富馬酸
6 L-酒石酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
7 檸檬酸 游離鹼晶型A+ 多峰 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
8 D-葡萄糖醛酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
9 L-蘋果酸 游離鹼晶型A+ 多峰 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
10 馬尿酸 游離鹼晶型A+ 馬尿酸 馬尿酸 游離鹼晶型A+ 馬尿酸 游離鹼晶型A+ 馬尿酸
11 D-葡萄糖酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
12 DL-乳酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
13 琥珀酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A+ 琥珀酸* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A+ 琥珀酸
14 L-抗壞血酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A+ L-抗壞血酸 游離鹼晶型A+ L-抗壞血酸 游離鹼晶型A+ L-抗壞血酸
15 己二酸 游離鹼晶型A+ 己二酸 游離鹼晶型A+ 己二酸* 游離鹼晶型A+ 己二酸 游離鹼晶型A+ 己二酸
16 乙酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
17 對甲苯磺酸 游離鹼晶型A+ 對甲苯磺酸鹽晶型A 對甲苯磺酸鹽晶型A 對甲苯磺酸鹽晶型A 對甲苯磺酸鹽晶型A
18 苯磺酸 游離鹼晶型A+ 苯磺酸鹽晶型A 苯磺酸鹽晶型A 苯磺酸鹽晶型A 苯磺酸鹽晶型A
19 草酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
20 2-羥基乙磺酸 游離鹼晶型A 成膠* 成膠 成膠
21 丙二酸 游離鹼晶型A+ 丙二酸鹽晶型A 丙二酸鹽晶型A* 游離鹼晶型A+ 丙二酸鹽晶型A 丙二酸鹽晶型A
22 龍膽酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
23 苯甲酸 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A* 游離鹼晶型A 游離鹼晶型A
#：酸/鹼投料莫耳比為1：1。 *：室溫攪拌3小時後獲得澄清溶液，加入0.5~1.0 mL n-heptane後觀察到有固體析出。
實施例6、式I化合物的鹽酸鹽晶型A的製備
將式I化合物樣品和等莫耳量的鹽酸在MTBE中室溫打漿5天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後，獲得鹽酸鹽晶型A。
鹽酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖3-1所示。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果如圖3-2顯示，在樣品中未觀察到MTBE溶劑殘留。HPLC/IC結果表明，鹽酸與API（即游離鹼）的莫耳比為0.5：1。
所獲得的式I化合物的鹽酸鹽晶型A的XRPD解析資料如下表6-1所示： 表6-1、鹽酸鹽晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 7.7663 49.07
2 9.0069 50.47
3 10.0998 31.02
4 15.5379 100.00
5 17.5063 37.22
6 18.0142 19.02
7 19.2387 54.04
8 20.0478 16.17
9 21.2801 17.11
10 21.5911 12.54
11 22.6674 5.31
12 23.3757 15.53
13 23.7874 23.21
14 24.4926 58.16
15 26.0709 16.71
16 27.1737 13.31
17 28.3293 15.22
18 35.2229 3.84
實施例7、式I化合物的馬來酸鹽晶型A的製備
將式I化合物樣品和等莫耳量的馬來酸在EtOAc中室溫攪拌~3小時後，在所得澄清液中加入0.5 mL n-heptane後於室溫下攪拌5天後，離心分離固體在室溫條件下真空乾燥後獲得式I化合物的馬來酸鹽晶型A。
馬來酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖4-1所示。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖4-2。結果顯示，馬來酸與API（即游離鹼）的莫耳比為0.5：1，未觀察到EtOAc和n-heptane的溶劑殘留。
所獲得的式I化合物的馬來酸鹽晶型A的XRPD解析資料如下表7-1所示： 表7-1、馬來酸鹽晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 5.4321 19.42
2 6.7257 41.00
3 9.9534 13.14
4 10.8368 62.03
5 11.7493 15.92
6 13.5038 5.30
7 14.6787 29.08
8 16.2629 32.26
9 16.8228 19.46
10 18.2265 47.35
11 18.4373 100.00
12 20.1675 12.97
13 22.7918 9.47
14 23.2244 8.74
15 24.0043 5.29
16 26.0738 7.60
17 27.7169 14.37
18 28.8575 4.11
實施例8、式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的製備
將式I化合物樣品和等莫耳量的對甲苯磺酸在EtOAc中室溫攪拌攪拌5天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A。
對甲苯磺酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖5-1所示。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖5-2。結果顯示，對甲苯磺酸與API（即游離鹼）的莫耳比為1.0：1，未觀察到EtOAc的溶劑殘留。
所獲得的式I化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD解析資料如下表8-1所示： 表8-1、對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 4.9941 39.49
2 7.2577 75.74
3 8.6957 100.00
4 8.8744 44.39
5 14.4540 8.41
6 14.8759 9.94
7 15.1964 15.95
8 15.4025 46.78
9 16.4086 6.89
10 16.6812 17.13
11 17.4469 9.26
12 17.7319 31.06
13 19.1595 7.57
14 19.7137 14.34
15 20.6559 9.00
16 21.0073 36.67
17 21.7628 10.35
18 22.4064 4.05
19 24.1341 23.76
20 25.7570 8.40
21 26.1807 5.08
22 27.2494 11.37
23 27.9548 2.34
24 29.2297 2.06
25 30.6914 4.29
26 31.0030 4.48
27 31.7790 3.65
28 38.4148 1.51
實施例9、式I化合物的苯磺酸鹽晶型A的製備
將式I化合物樣品和等莫耳的苯磺酸在MTBE中室溫攪拌攪拌5天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式I化合物的苯磺酸鹽晶型A。
苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖如圖6-1所示。TGA/DSC結果詳見圖6-2。TGA結果顯示樣品加熱至120 ℃時有1.35%的失重；DSC結果顯示樣品在有1個吸熱峰，起始溫度159.6 ℃，峰值溫度160.9 ℃。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖6-3。結果顯示，苯磺酸與API（即游離鹼）的莫耳比為0.9：1，未觀察到MTBE的溶劑殘留。
所獲得的式I化合物的苯磺酸鹽晶型A的XRPD解析資料如下表9-1所示： 表9-1、苯磺酸鹽晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 5.3558 26.25
2 7.2756 83.67
3 8.3412 100.00
4 9.6394 42.23
5 10.6572 9.46
6 14.5488 4.68
7 14.9996 10.49
8 16.1998 64.25
9 16.9296 9.92
10 17.8527 10.59
11 18.5500 45.94
12 19.2801 16.96
13 19.7376 9.51
14 20.8009 9.33
15 21.4919 43.27
16 21.8091 23.06
17 23.2128 28.08
18 23.6766 9.48
19 23.9838 7.85
20 25.0545 17.37
21 25.7390 16.38
22 26.6532 12.85
23 27.8195 8.88
24 30.3976 2.24
25 37.3507 3.73
實施例10、式I化合物的丙二酸鹽晶型A的製備
將式I化合物和等莫耳量的丙二酸在EtOAc中室溫攪拌~3小時後，在所得澄清液中加入0.5 mL n-heptane後於室溫下攪拌5天後，離心分離固體在室溫下真空乾燥後獲得式I化合物的丙二酸鹽晶型A。
丙二酸鹽晶型A的XRPD圖如圖7-1所示。TGA/DSC結果詳見圖7-2。TGA結果顯示樣品加熱至120℃時有2.99%的失重，從120℃加熱至200℃時樣品失重11.02%；DSC結果顯示樣品在156.4 ℃（峰值溫度）有吸熱峰。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖7-3。結果顯示，丙二酸與API（即游離鹼）的莫耳比為0.7：1，未觀察到EtOAc的溶劑殘留。
通過VT-XRPD（圖7-4）對丙二酸鹽晶型A進行晶型鑑定，結果表明，將樣品在N 2下吹掃20 min，加熱至120℃並降至室溫，未觀察到晶型變化。
所獲得的式I化合物的丙二酸鹽晶型A的XRPD解析資料如下表10-1所示： 表10-1、丙二酸鹽晶型A的XRPD繞射峰資料
峰編號 2θ [°] 相對強度[%]
1 5.3387 14.95
2 6.7490 50.46
3 9.9633 30.98
4 10.6723 45.47
5 11.8272 22.10
6 13.4912 20.74
7 14.4786 34.67
8 16.0367 32.39
9 16.8794 32.98
10 17.0411 24.12
11 18.0448 48.14
12 18.2855 100.00
13 18.6272 15.50
14 20.2750 17.74
15 21.5729 3.68
16 22.5685 10.00
17 22.9536 12.73
18 24.1081 5.50
19 24.8272 3.44
20 26.0170 2.91
21 27.3799 23.14
22 28.8258 13.77
實施例11、式I化合物的多晶型的重複製備
（一）游離鹼晶型B的重複製備
表11-1、游離鹼晶型B重複製備結果匯總
樣品 規模 製備方法 結果
1 100 mg 溶清於TFE後，在室溫下緩慢揮發。 游離鹼晶型A
2
3 50 mg 溶清於1,4-二㗁烷後，在正己烷氣氛中氣液滲透。 游離鹼晶型A+B
4 游離鹼晶型A+B
5 游離鹼晶型A+B
6 游離鹼晶型A+B
如表11-1所示，將游離鹼晶型A在TFE中沒有得到游離鹼晶型B，仍然為游離鹼晶型A（樣品1和2的XRPD圖譜如圖8-1所示）；在1,4-二㗁烷（即1,4-二氧六環）中得到了游離鹼晶型A+B的混晶（樣品3、4、5、6的XRPD圖譜如圖8-2所示）。
（二）鹽型的重複製備
選擇了鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和對甲苯磺酸鹽晶型A進行300 mg重複製備。結果表明，三種鹽型均重複製備成功，鹽型樣品的重複製備步驟匯總於表11-2。
表11-2、鹽型重複製備步驟小結
鹽型 製備步驟
鹽酸鹽晶型A 1. 稱取301.2 mg式I化合物樣品於20-mL玻璃小瓶中，加入7 mL MTBE獲得懸浮液。 2. 加入50 μL 12N HCl (投料莫耳比1:1)於室溫條件下攪拌~4天，分離固體於室溫條件下真空乾燥~3小時，共收得~276 mg樣品。
馬來酸鹽晶型A 1. 稱取300.6 mg式I化合物樣品和70.5 mg 馬來酸(投料莫耳比1:1)於20-mL玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL EtOAc於室溫條件下攪拌，~10 min後觀察到樣品幾乎溶清。 3. 後向小瓶中加入10 mL n-heptane，有大量固體析出，後室溫攪拌~4天，分離固體於室溫條件下真空乾燥~3小時，共收得~290 mg樣品。
對甲苯磺酸鹽 晶型A 1. 稱取299.9 mg式I化合物樣品和103.5 mg 對甲苯磺酸(投料莫耳比1:1)於20-mL玻璃小瓶中，加入7 mL EtOAc獲得懸浮液。 2. 室溫條件下攪拌~4天，分離固體於室溫條件下真空乾燥~3小時，共收得~321 mg樣品。
1. 鹽酸鹽晶型A 重複製備的鹽酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖9-1所示。TGA/DSC結果見圖9-2，TGA結果顯示樣品加熱至100 ℃時有2.2%的失重，從100 ℃加熱至160 ℃，失重為3.9%；DSC結果顯示樣品在157.4 ℃和179.0 ℃（峰值溫度）有吸熱峰。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果如圖9-3所示，未觀察到MTBE溶劑殘留。HPLC/IC結果表明鹽酸鹽晶型A樣品的莫耳比為0.5：1（鹽酸：API）。PLM（圖9-5）顯示鹽酸鹽晶型A呈無規則小顆粒。通過VT-XRPD（圖9-4）對鹽酸鹽晶型A進行晶型鑑定，結果表明，將樣品在N 2下吹掃20min，加熱至100 ℃並降至室溫，未觀察到晶型變化。 2. 馬來酸鹽晶型A 重複製備的馬來酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖10-1所示。TGA/DSC結果見圖10-2。TGA結果顯示樣品加熱至110 ℃時有1.65%的失重，從110 ℃加熱至220 ℃，失重為11.88%；DSC結果顯示樣品在144.1 ℃（峰值溫度）有吸熱峰。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖10-3。結果顯示，此樣品中馬來酸與API的莫耳比為0.5：1，並觀察到0.3 wt%的EtOAc溶劑殘留。PLM（圖10-5）顯示馬來酸鹽晶型A為不規則顆粒部分呈團聚。通過VT-XRPD（圖10-4）對馬來酸鹽晶型A進行晶型鑑定，結果表明，將樣品在N 2下吹掃20min，加熱至120 ℃並降至室溫，未觀察到晶型變化。 3. 對甲苯磺酸鹽晶型A 重複製備的對甲苯磺酸鹽晶型A樣品的XRPD圖如圖11-1所示。TGA/DSC結果見圖11-2。TGA結果顯示樣品加熱至150 ℃時有0.73%的失重；DSC結果顯示樣品在有1個吸熱峰，起始溫度為157.1 ℃，峰值溫度為159.2 ℃。 1H NMR在DMSO- d 6 中測得，結果見圖11-3。結果顯示，該樣品中對甲苯磺酸與API的莫耳比為1.0：1，未觀察到EtOAc溶劑殘留。PLM（圖11-4）顯示對甲苯磺酸鹽晶型A呈不規則狀顆粒。
實施例12、動態溶解度實驗
以10 mg/mL（以游離鹼計）的固體投料濃度在37℃下旋轉混合，並在不同時間點（1、4和24小時）測定各樣品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF四種體系中的溶解度。每個時間點取樣後經離心（10000 rpm）過濾（0.45 μm PTFE過濾頭），測定濾液的HPLC濃度和pH值。溶解度試驗結果總結於表12-1，溶解度曲線見圖12，結果顯示，馬來酸鹽晶型A在H 2O中溶解度最高，對甲苯磺酸鹽晶型A在H 2O以外三種生物溶媒中的1小時的溶解度最高。圖13-28分別為游離鹼晶型A、鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A在H 2O中、在SGF中、在FaSSIF中、在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖，晶型變化如表12-1中所示，游離鹼晶型A在動態溶解度測試中晶型未發生變化，表現出了很高的穩定性。
表12-1、37 ℃動態溶解度測試結果總結
起始物料 溶劑 1 小時 4 小時 24 小時
S pH 晶型 變化 S pH 晶型 變化 S pH 晶型 變化
游離鹼晶型A H 2O 0.003 8.8 否 0.003 8.9 否 0.003 9.0 否
SGF 0.013 1.8 否 0.013 1.8 否 0.012 1.8 否
FaSSIF 0.010 6.5 否 0.008 6.5 否 0.009 6.5 否
FeSSIF 0.023 5.0 否 0.023 5.0 否 0.025 5.0 否
鹽酸鹽晶型A H 2O 0.004 2.1 是 a 0.003 2.1 是 a 0.004 2.1 是 a
SGF 0.014 1.6 是 a 0.011 1.6 是 a 0.011 1.6 是 a
FaSSIF 0.009 5.2 是 a 0.009 5.2 是 a 0.014 5.2 是 a
FeSSIF 0.030 4.9 是 a 0.027 4.9 是 a 0.023 4.9 是 a
馬來酸鹽晶型A H 2O 0.007 2.3 是 a 0.007 2.3 是 a 0.008 2.2 是 a
SGF 0.010 1.7 是 a 0.010 1.7 是 a 0.009 1.7 是 a
FaSSIF 0.006 4.9 是 a 0.007 4.7 是 a 0.007 4.5 是 a
FeSSIF 0.020 4.9 是 a 0.020 4.9 是 a 0.021 4.9 是 a
對甲苯磺酸鹽 晶型A H 2O 0.006 1.8 是 a 0.005 1.8 是 a 1.8 0.005 是 a
SGF 0.037 1.5 是 b’ 0.033 1.5 是 a+b’ 1.5 0.012 是 a’
FaSSIF 0.028 2.6 是 b’ 0.013 2.6 是 a’ 2.6 0.006 是 a’
FeSSIF 0.095 4.8 是 b’ 0.081 4.8 是 b 4.8 0.028 是 a’
S：溶解度（mg/mL）； a ：轉為游離鹼晶型A； b ：轉為游離鹼晶型B； a’ ：轉為游離鹼晶型A+額外繞射峰； b’ ：轉為游離鹼晶型B+額外繞射峰； a+b’ ：轉為游離鹼晶型A+游離鹼晶型B+額外繞射峰。
生物溶媒的配製說明：
模擬胃液的配製（SGF）：
稱取100.2 mg NaCl和50.3 mg曲拉通X-100至50-mL容量瓶中，加入純化水溶清。加入816 μL 1M鹽酸，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至1.8。加純化水定容。
模擬禁食狀態腸液的配製（FaSSIF）：
稱取170.5 mg無水NaH 2PO 4，22.2 mg NaOH和310.9 mg NaCl至50-mL容量瓶中。加入純化水溶清，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至6.5。加純化水定容。後稱55.1 mg SIF粉末至25-mL容量瓶中，用上述溶液溶清並定容。
模擬餵食狀態腸液的配製（FeSSIF）：
取0.21 mL冰醋酸，101.6 mg NaOH和295.4 mg NaCl至25-mL容量瓶中。加入約20 mL純化水溶清，用1M的鹽酸或1M的NaOH溶液調節pH至5.0。加純化水定容，並稱入280.8 mg SIF粉末溶清。
實施例13、引濕性
通過動態水分吸附儀（DVS）對實施例3製備的游離鹼晶型A、以及實施例11重複製備的鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和對甲苯磺酸鹽晶型A進行引濕性評估。以0%RH為起始，測試收集了25℃恆溫條件下，隨濕度變化（0%RH-95%RH-0%RH）時，樣品的質量變化百分比。DVS測試結果及DVS測試前後樣品的XRPD結果如圖29-36所示。結果顯示游離鹼晶型A在25 ℃/80%RH時的水分吸附為~0.91%，表明其略有引濕性；鹽酸鹽晶型A在25 ℃/80%RH時的水分吸附為~0.49%，表明其略有引濕性；馬來酸鹽晶型A在25 ℃/80%RH的水分吸附為~0.41%，表明其略有引濕性，當濕度＞80%RH時，觀察到馬來酸鹽晶型A快速吸濕；對甲苯磺酸鹽晶型A樣品在25 ℃/80%RH的水分吸附為~0.12%，表明其幾乎無引濕性。游離鹼晶型A、鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和對甲苯磺酸鹽晶型A樣品在DVS測試後晶型均不變。
實施例14、固態穩定性
將實施例3製備的游離鹼晶型A、以及實施例11重複製備的鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和對甲苯磺酸鹽晶型A分別在60 ℃閉口放置1天、25 ℃/60%RH和40 ℃/75%RH條件下敞口放置1周和1月後（其中鹽酸鹽晶型A和馬來酸鹽晶型A僅放置1周），通過XRPD和HPLC檢測樣品的物理和化學穩定性。純度資料列於表14-1，XRPD結果列於圖37-圖40。結果顯示游離鹼晶型A、鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和對甲苯磺酸鹽晶型A在對應條件下放置後的HPLC純度無明顯變化。
表14-1、固態穩定性評估總結
晶型 條件 HPLC 結果
純度(area%) 相對於 起始 (%) 晶型
游離鹼晶型A 起始 99.37 -- --
60 ºC/閉口 1天 99.44 100.07 游離態晶型A
25 ºC/60%RH/敞口 1周 99.38 100.01
1月 99.33 99.96
40 ºC/75%RH/敞口 1周 99.51 100.14
1月 99.43 100.06
鹽酸鹽晶型A 起始 99.59 -- --
60 ºC/閉口 1天 99.58 99.99 鹽酸鹽晶型A
25 ºC/60%RH/敞口 1周 99.57 99.98
40 ºC/75%RH/敞口 1周 99.58 99.99
馬來酸鹽晶型A 起始 99.71 -- --
60 ºC/閉口 1天 99.60 99.89 馬來酸鹽晶型A
25 ºC/60%RH/敞口 1周 99.71 100.00
40 ºC/75%RH/敞口 1周 99.65 99.94
對甲苯磺酸鹽 晶型A 起始 99.92 -- --
60 ºC/閉口 1天 99.92 100.00 對甲苯磺酸鹽晶型A
25 ºC/60%RH/敞口 1周 99.92 100.00
1月 99.92 100.00
40 ºC/75%RH/敞口 1周 99.92 100.00
1月 99.92 100.00
實施例15、式I化合物的游離鹼晶型的不同製程
根據實施例2的製程方法製備得到式I化合物，並按照以下方法，可製備得到游離鹼晶型A或游離鹼晶型B（經XRPD鑑定）。
方法一、緩慢揮發
採用不同的溶劑體系共設置了6個緩慢揮發試驗。分別稱取約20 mg每份的式I化合物樣品至5 mL小瓶中，分別加入0.4-0.6 mL表15-1中的溶劑，溶解後過濾，用封口膜封住小瓶，並在上面扎2個針孔，放置在室溫下緩慢揮發。收集所得固體並進行XRPD測試。試驗結果如表15-1所示，得到游離鹼晶型A/B。
表15-1、緩慢揮發試驗小結
溶劑 結果
TFE 游離鹼晶型B
Acetone 游離鹼晶型A
THF 游離鹼晶型A
DCM 游離鹼晶型A
ACN 游離鹼晶型A
EtOAc 游離鹼晶型A
方法二、氣固滲透
採用不同的溶劑共設置了8個氣固滲透試驗。稱取約20 mg每份的式I化合物樣品於3 mL小瓶中，另在20 mL小瓶中加入約3 mL溶劑，將3mL小瓶敞口置於20 mL小瓶中後，將20 mL小瓶密封。室溫下靜置1~8天後收集固體並進行XRPD測試。試驗結果如表15-2所示，得到游離鹼晶型A和游離鹼晶型A+B。
表15-2、氣固擴散試驗小結
溶劑 結果
EtOH 游離鹼晶型A
DCM 游離鹼晶型A
ACN 游離鹼晶型A
THF 游離鹼晶型A+B*
Acetone 游離鹼晶型A
Toluene 游離鹼晶型A
DMF 游離鹼晶型A
n-Hexane 游離鹼晶型A
*：澄清後轉室溫揮發得到。
方法三、氣液滲透
採用不同的溶劑共設置了8個氣液滲透試驗。稱取約20 mg每份的式I化合物樣品至3 mL小瓶中，加入0.4~2.2 mL溶劑溶解（使用0.45 μm的PTFE濾頭過濾），另取20 mL的小瓶向其中加入約3 mL的反溶劑，將裝有清液的3 mL小瓶敞口置於20 mL小瓶後，密封20-mL的小瓶並於室溫下靜置。收集得到的固體並進行XRPD測試。試驗結果如表15-3所示，得到游離鹼晶型A/B和低結晶度。
表15-3、氣液擴散試驗小結
溶劑 反溶劑 結果
IPA n-Pentane 游離鹼晶型A*
Methyl butyl ether 游離鹼晶型A*
MIBK Cyclohexane 游離鹼晶型B
CPME 游離鹼晶型A*
1,4-dioxane Ether 游離鹼晶型A*
n-Hexane 游離鹼晶型B
DMSO H 2O 游離鹼晶型A
m-Xylene 低結晶度*
*：轉室溫揮發得到。
方法四、高聚物誘導
採用2種混合高聚物在不同溶劑共設置了8個高聚物誘導試驗。稱取約20 mg每份的式I化合物樣品於3 mL小瓶中，加入0.4~1.0 mL溶劑溶解，溶解後過濾，加入~2 mg混合聚合物，用封口膜封住小瓶，並在上面扎2個小孔，放置在室溫下緩慢揮發。試驗結果如表15-4所示，得到游離鹼晶型A和游離鹼晶型A+B。
表15-4、高聚物誘導試驗小結
溶劑 高聚物 結果
MeOH A 游離鹼晶型A
MEK 游離鹼晶型A
Methyl acetate 游離鹼晶型A
THF 游離鹼晶型A+B
IPAc B 游離鹼晶型A
EtOH 游離鹼晶型A
DCM 游離鹼晶型A
2-MeTHF 游離鹼晶型A
混合高聚物A：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素（等重量混合） 混合高聚物B：聚己酸內酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸鈉和羥乙基纖維素（等重量混合）
方法五、濕度誘導 採用不同的溶劑共設置了5個濕度誘導試驗。分別稱取約20 mg每份的式I化合物樣品至3 mL小瓶中，另在20 mL小瓶中配置室溫下的飽和鹽溶液，將3 mL小瓶敞口置於20 mL小瓶中後，將20 mL小瓶密封。室溫下靜置8天後收集固體並進行XRPD測試。試驗結果如表15-5所示，得到游離鹼晶型A。
表15-5、濕度誘導試驗小結
條件 結果
飽和乙酸鉀溶液，~22.5% RH 游離鹼晶型A
飽和碳酸鉀溶液，~43.2% RH 游離鹼晶型A
飽和溴化鈉溶液，~57.6% RH 游離鹼晶型A
飽和溴化鉀溶液，~80.9% RH 游離鹼晶型A
H 2O，~100% RH 游離鹼晶型A
方法六、循環升降溫
採用不同的溶劑共設置了9個循環升降溫試驗。稱取約20 mg每份的式I化合物樣品至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL表15-6中所列的溶劑，得到的懸浮液在溫度循環下（50 ℃~5 ℃，0.1 ℃/min，2個循環）磁力攪拌（1000 rpm），離心（10000 rpm，2 min）後收集固體並進行XRPD測試。試驗結果見表15-6，得到游離鹼晶型A。
表15-6、循環升降溫試驗小結
溶劑(v/v) 結果
n-Heptane 游離鹼晶型A
甲基丁基醚 游離鹼晶型A
Anisole 游離鹼晶型A
Dicylohexylamine 游離鹼晶型A
Acetone/H 2O (1:4) 游離鹼晶型A
EtOH/H 2O (1:4) 游離鹼晶型A
EtOAc/Methylcyclohexane (1:9) 游離鹼晶型A
CHCl 3/n-Heptane (1:7) 游離鹼晶型A
MEK/m-Xylene(1:9) 游離鹼晶型A
方法七、反溶劑添加
採用不同的溶劑共設置了12個反溶劑添加試驗。分別稱取約20 mg每份的式I化合物樣品加至20 mL的小瓶內，用0.4~0.6 mL的溶劑（見表15-7）將固體完全溶解。向該澄清溶液中邊攪拌（1000 rpm）邊滴加表15-7中的反溶劑，直至有固體析出，或當反溶劑總體積加至5 mL後，無固體析出的樣品在5 ℃下懸浮攪拌，若仍無固體析出，則在-20 ℃下懸浮攪拌，最後的澄清樣品在室溫下揮發。分離析出的固體並進行XRPD測試，結果如表15-7所示，反溶劑添加試驗得到游離鹼晶型A和澄清溶液。
表15-7、反溶劑添加試驗小結
溶劑 反溶劑 結果
MeOH H 2O 游離鹼晶型A
m-Xylene 澄清
Acetone H 2O 游離鹼晶型A
n-Heptane 游離鹼晶型A
EtOAc n-Pentane 游離鹼晶型A
Cumene 游離鹼晶型A
THF H 2O 游離鹼晶型A
DMAc H 2O 游離鹼晶型A
NMP H 2O 游離鹼晶型A
CHCl 3 Cyclohexane 游離鹼晶型A
p-Cymene 游離鹼晶型A
*：反溶劑添加後獲得澄清液，後轉至5 ℃下攪拌。
方法八、反-反溶劑添加
採用不同的溶劑共設置了8個反-反溶劑添加試驗。分別稱取約20 mg每份的式I化合物樣品加至20 mL的小瓶內，用0.4~0.6 mL的溶劑（見表15-8）將固體完全溶解。將該澄清溶液邊攪拌（1000 rpm）邊滴加到表15-8中的5 mL反溶劑中，無固體析出的樣品在5 ℃下懸浮攪拌，若仍無固體析出，則在-20 ℃下懸浮攪拌，最後的澄清樣品在室溫下揮發。分離析出的固體並進行XRPD測試，結果如表15-8所示，反溶劑添加試驗得到游離鹼晶型A。
表15-8、反-反溶劑添加試驗小結
反溶劑 溶劑 結果
n-Heptane EtOH 游離鹼晶型A
EtOAc 游離鹼晶型A
2-MeTHF 游離鹼晶型A
Toluene MEK 游離鹼晶型A #
ACN 游離鹼晶型A #
DCM 游離鹼晶型A*
H 2O 1,4-dioxane 游離鹼晶型A
EtOH 游離鹼晶型A
*：樣品由5 ℃下攪拌得到； #：樣品由-20 ℃下攪拌得到。
方法九、室溫懸浮攪拌
採用不同的溶劑共設置了15個室溫懸浮攪拌試驗。稱量約20~40 mg每份的式I化合物樣品至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL表15-9中所列的溶劑，得到的渾濁液置於室溫下磁力攪拌（1000 rpm）約4天後，離心（10000 rpm，2 min）收集固體並進行XRPD測試。試驗結果見表15-9，得到游離鹼晶型A。
表15-9、室溫懸浮攪拌試驗小結
溶劑(v/v) 結果
IBA 游離鹼晶型A
MTBE 游離鹼晶型A
Cyclohexane 游離鹼晶型A
Toluene 游離鹼晶型A
IPAc/Toluene (1:1) 游離鹼晶型A
H 2O 游離鹼晶型A
Methylcyclohexane 游離鹼晶型A
THF/n-Pentane (1:3) 游離鹼晶型A
Acetone/n-Pentane (1:4) 游離鹼晶型A
IPA/CPME (1:4) 游離鹼晶型A
MeOH/p-Cymene (1:4) 游離鹼晶型A
DCM/n-Heptane (1:5) 游離鹼晶型A
ACN/H 2O (1:1) 游離鹼晶型A
1,4-dioxane/H 2O (1:1) 游離鹼晶型A
NMP/H 2O (1:3) 游離鹼晶型A
方法十、緩慢降溫
採用不同的溶劑體系共設置了5個緩慢降溫試驗。稱取約20 mg每份的式I化合物樣品於HPLC小瓶中，加入1.0 mL表15-10中的溶劑，在50 ℃下攪拌平衡約2小時後過濾（使用0.45 μm的PTFE濾頭過濾）取上清液。將所得上清液放置在生物培養箱中，以0.05℃/分鐘從50℃降溫至5℃後並在5℃保持恆溫，澄清溶液轉移至-20 ℃下恆溫。收集析出的固體並進行XRPD測試，轉移未析出固體的樣品至室溫下進行揮發。試驗結果見表15-10，緩慢降溫試驗得到游離鹼晶型A和游離鹼晶型B+多峰。
表15-10、緩慢降溫試驗小結
溶劑 (v/v) 結果
IPA 游離鹼晶型A*
Anisole 游離鹼晶型A
IPAc 游離鹼晶型A*
MeOH/MTBE (1:4) 游離鹼晶型B+多峰*
THF/H 2O (1:1) 游離鹼晶型A*
*：樣品由室溫下揮發得到。
方法十一、50℃懸浮攪拌
採用不同的溶劑共設置了16個50 ℃懸浮攪拌試驗。稱取約20~40 mg每份的式I化合物樣品至HPLC玻璃小瓶中，分別加入0.5 mL表15-11中所列的溶劑，得到的懸浮液在50 ℃下磁力攪拌（1000 rpm）約3天後，離心（10000 rpm， 2min）收集固體並進行XRPD測試。試驗結果見表15-11，得到游離鹼晶型A。
表15-11、50 ℃懸浮攪拌試驗小結
溶劑(v/v) 結果
n-BuOH/Toluene (1:3) 游離鹼晶型A
Isopropyl ether 游離鹼晶型A
Methylcyclohexane 游離鹼晶型A
Cumene 游離鹼晶型A
Anisole 游離鹼晶型A
H 2O 游離鹼晶型A
PET 游離鹼晶型A
Dicyclohexylamine 游離鹼晶型A
2 MeTHF/n-Hexane (1:5) 游離鹼晶型A
MEK/Cumene (1:5) 游離鹼晶型A
IPAc/Toluene (1:5) 游離鹼晶型A
CHCl 3/m-Xylene (1:4) 游離鹼晶型A
IPA/H 2O (1:2, v/v) 游離鹼晶型A
THF/H 2O (1:3, v/v) 游離鹼晶型A
MIBK/CPME (1:5) 游離鹼晶型A
Benzyl alcohol/Toluene (1:3) 游離鹼晶型A*
*：樣品在50 ℃下澄清，轉室溫下攪拌得到。
實施例16
對照化合物1和對照化合物2參考PCT專利申請WO 2016/091776A1合成 對照化合物1                            對照化合物2
一、FLIPR法測定hP2X3拮抗劑對hP2X3的拮抗活性
人源P2X3受體（hP2X3）拮抗劑對hP2X3的拮抗活性的評價，是採用FLIPR Calcium 4 Assay Kit （Molecular Devices, R8141）和FLIPR TETRA instrument（Molecular Devices, 0296），對鈣流訊號進行檢測。在實驗前24h，將穩定轉染hP2X3受體的人源細胞以2×10 5cells/mL的密度鋪於384孔板中，每孔50 μL細胞懸液，於5%CO 2，37 ℃培養箱中培養16-24h。用DMSO配製180倍所需濃度供試化合物（20-50 mM DMSO儲備液），每孔取500 nL加到384孔板中，補充30 μL FLIPR Assay buffer（含1.26mM Ca 2+的1×HBSS+2mM CaCl 220mM HEPES），振搖20-40 min以混勻。用FLIPR Assay buffer配製3倍所需濃度激動劑（α,β-meATP）（所需終濃度400 nM），每孔加45 μL激動劑到另一塊384孔板中。取一日前所鋪細胞培養板，吸棄細胞上清，每孔加入30 μL Dye（FLIPR ®Calcium 4 Assay Kit，FLIPR buffer稀釋），孵育1 h。向每孔細胞中加15 μL化合物（FLIPR儀器加樣），15分鐘後，每孔加22.5 μL激動劑，檢測螢光訊號（激發光波長470 nm-495 nm，發射波長515 nm-575 nm）。取訊號峰值和谷值的差值作為基礎資料，以陽性藥最高濃度資料作為100%抑制率，DMSO資料作為0%抑制率，在軟體GraphpadPrism6上擬合化合物的抑制效應曲線並計算IC 50值。
表16-1、測試化合物對hP2X3的拮抗活性
測試化合物 hP2X3 IC 50(nM)
對照化合物1 241
式I化合物 67
二、小鼠藥代動力學試驗
小鼠藥代動力學試驗，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食過夜。取3隻小鼠，口服灌胃給藥10 mg/kg，在給藥前和在給藥後15、30分鐘以及1、2、4、8、24小時採血。血液樣品6800g，2-8 ℃離心6分鐘，收集血漿，於-80 ℃保存。取各時間點血漿，加入3-5倍量含內標的乙腈溶液混合，渦旋混合1分鐘，13000轉/分鐘4 ℃離心10分鐘，取上清液加入3倍量水混合，取適量混合液進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 7.0軟體非房室模型分析。
試驗結果表明，在小鼠模型中，與對照化合物1和2相比，本發明式I化合物的藥代動力學性質表現出一定的改善。
表16-2、測試化合物的小鼠藥代動力學
測試化合物 小鼠藥代動力學參數(口服灌胃給藥)
Cmax (ng/mL) Tmax (hr) AUC0-t (h*ng/mL) T1/2 (hr)
對照化合物1 1246.6 0.50 5201.3 2.41
對照化合物2 845.3 0.50 3186.1 2.66
式I化合物 3377.5 0.50 14974.5 2.89
三、大鼠味覺試驗
SD大鼠經過3天的隔夜禁水訓練後進行給藥，在給藥後半小時每隻動物分別給予1瓶水和1瓶0.3 mM奎寧水溶液，給水15 min後撤離水瓶，分別測定大鼠對攝入水量和攝入0.3 mM奎寧水量，根據攝入水量與攝入奎寧水量的差異（圖41）評定化合物對SD大鼠的味覺影響。
表16-3、對應化合物給藥動物的水/水奎寧攝取倍數
化合物 水/奎寧水
溶媒 34.7
對照化合物1  30mg/kg i.p 11.4
式I化合物  30mg/kg i.p 29.4
四、豚鼠組胺/檸檬酸咳嗽藥效試驗
入組前，動物適應性飼養3-7天，體重達標（300-400 g）後進行編號並隨機分組。
在咳嗽評估開始前0.25~24小時，通過滴鼻向豚鼠施用化合物或賦形劑。供試品施用劑量範圍為0.17 mg/kg-1.5 mg/kg。咳嗽評估中，動物放入全身體積掃描箱適應後，進行組胺霧化，再給予檸檬酸霧化。從組胺霧化開始直到觀察期結束，共記錄22 min內動物的咳嗽次數和咳嗽潛伏期。
實驗資料統計採用單因素方差分析方法（one-way ANOVA）將各組資料進行分析比較。統計分析結果p ＜ 0.05認為有顯著差異。兩兩比較採用 t-test方法比較差異性。
表16-4、豚鼠施予對應化合物後組胺/檸檬酸刺激的咳嗽次數
化合物 15 分鐘內咳嗽次數均值 咳嗽抑制率 vs. 溶媒（% ）
溶媒 26.6 --
對照化合物1 11.4 57.1
式I化合物 8.9 66.5
資料顯示，與對照化合物1相比，本發明化合物在檸檬酸/組胺刺激豚鼠咳嗽模型中顯著減少了動物的咳嗽次數，延長了咳嗽潛伏期，具有良好的鎮咳效果（圖42）。
五、豚鼠ATP/檸檬酸咳嗽藥效試驗
入組前，動物適應性飼養3-7天，體重達標（300-400 g）後進行編號並隨機分組。在咳嗽評估開始前0.25~24小時，通過滴鼻向豚鼠施用化合物或賦形劑。供試品施用劑量範圍為0.17 mg/kg-1.5 mg/kg。咳嗽評估中，動物放入全身體積掃描箱適應後，進行ATP霧化，間隔幾分鐘，再給予檸檬酸霧化。從檸檬酸霧化開始，記錄15 min內動物的咳嗽次數和咳嗽潛伏期。
採用單因素方差分析方法（one-way ANOVA）對各組資料進行分析比較。統計分析結果p ＜ 0.05認為有顯著差異。兩兩比較採用t-test方法比較差異性。
表16-5、豚鼠施予對應化合物後ATP/檸檬酸刺激的咳嗽次數
化合物 15 分鐘內咳嗽次數均值 咳嗽抑制率 vs. 溶媒(%)
溶媒 19.8 --
對照化合物1 8.1 59.1
式I化合物 6.3 68.2
資料顯示，與對照化合物1相比，本發明化合物在檸檬酸/ATP刺激豚鼠咳嗽模型中顯著減少了動物的咳嗽次數，延長了咳嗽潛伏期，具有良好的鎮咳效果（圖43）。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
圖1-1為式I化合物游離鹼晶型A的XRPD圖譜； 圖1-2為式I化合物游離鹼晶型A的TGA/DSC圖； 圖1-3為式I化合物游離鹼晶型A的 1H NMR圖； 圖1-4為式I化合物游離鹼晶型A的PLM圖； 圖2-1為式I化合物游離鹼晶型B的XRPD圖譜； 圖2-2為式I化合物游離鹼晶型B的TGA/DSC圖； 圖2-3為式I化合物游離鹼晶型B的 1H NMR圖； 圖2-4為游離鹼晶型A/B混懸競爭試驗樣品的XRPD疊圖； 圖3-1為式I化合物鹽酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖3-2為式I化合物鹽酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖4-1為式I化合物馬來酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖4-2為式I化合物馬來酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖5-1為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖5-2為式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖6-1為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖6-2為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖； 圖6-3為式I化合物苯磺酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖7-1為式I化合物丙二酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖7-2為式I化合物丙二酸鹽晶型A的TGA/DSC圖； 圖7-3為式I化合物丙二酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖7-4為式I化合物丙二酸鹽晶型A的VT-XRPD圖譜； 圖8-1為樣品1和2的XRPD疊圖； 圖8-2為樣品3、4、5和6的XRPD疊圖； 圖9-1為重複製備的式I化合物鹽酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖9-2為重複製備的式I化合物鹽酸鹽晶型A的TGA/DSC圖； 圖9-3為重複製備的式I化合物鹽酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖9-4為重複製備的式I化合物鹽酸鹽晶型A的VT-XRPD圖譜； 圖9-5為重複製備的式I化合物鹽酸鹽晶型A的PLM圖； 圖10-1為重複製備的式I化合物馬來酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖10-2為重複製備的式I化合物馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC圖； 圖10-3為重複製備的式I化合物馬來酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖10-4為重複製備的式I化合物馬來酸鹽晶型A的VT-XRPD圖譜； 圖10-5為重複製備的式I化合物馬來酸鹽晶型A的PLM圖； 圖11-1為重複製備的式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖譜； 圖11-2為重複製備的式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC圖； 圖11-3為重複製備的式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的 1H NMR圖； 圖11-4為重複製備的式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A的PLM圖； 圖12為37 ℃動態溶解度曲線圖； 圖13為游離鹼晶型A在H 2O中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖14為游離鹼晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖15為游離鹼晶型A在FaSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖16為游離鹼晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖17為鹽酸鹽晶型A在H 2O中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖18為鹽酸鹽晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖19為鹽酸鹽晶型A在FaSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖20為鹽酸鹽晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖21為馬來酸鹽晶型A在H 2O中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖22為馬來酸鹽晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖23為馬來酸鹽晶型A在FaSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖24為馬來酸鹽晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖25為對甲苯磺酸鹽晶型A在H 2O中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖26為對甲苯磺酸鹽晶型A在SGF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖27為對甲苯磺酸鹽晶型A在FaSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖28為對甲苯磺酸鹽晶型A在FeSSIF中溶解度樣品的XRPD疊圖； 圖29為游離鹼晶型A的DVS圖； 圖30為游離鹼晶型A的DVS測試前後的XRPD疊圖； 圖31為鹽酸鹽晶型A的DVS圖； 圖32為鹽酸鹽晶型A的DVS測試前後的XRPD疊圖； 圖33為馬來酸鹽晶型A的DVS圖； 圖34為馬來酸鹽晶型A的DVS測試前後的XRPD疊圖； 圖35為對甲苯磺酸鹽晶型A的DVS圖； 圖36為對甲苯磺酸鹽晶型A的DVS測試前後的XRPD疊圖； 圖37為游離鹼晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖； 圖38為鹽酸鹽晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖； 圖39為馬來酸鹽晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖； 圖40為對甲苯磺酸鹽晶型A穩定性評估樣品的XRPD疊圖； 圖41為對應化合物給藥動物的水/水奎寧攝取倍數的試驗結果； 圖42為豚鼠施予對應化合物後組胺/檸檬酸刺激的咳嗽次數的試驗結果； 圖43為豚鼠施予對應化合物後ATP/檸檬酸刺激的咳嗽次數的試驗結果。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型，其中，該式I化合物的結構如下所示： 式I。
  2. 如請求項1所述之晶型，其中，該晶型為式I化合物的游離鹼晶型A，該游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.44°、14.87°、15.77°、17.81°、18.61°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.44°、11.14°、11.36°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、7.44°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、22.36°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、5.99°、7.44°、9.01°、9.93°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、13.88°、14.20°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、22.36°、24.07°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在3.75°、5.99°、7.44°、9.01°、9.93°、11.14°、11.36°、11.98°、12.25°、13.88°、14.20°、14.87°、15.77°、16.97°、17.81°、18.61°、19.39°、20.26°、21.14°、22.36°、23.34°、24.07°、26.33°、26.78°、27.18°、28.17°、30.20°、33.88°、34.35°、37.23°、37.70°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型A具有基本如圖1-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該游離鹼晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）游離鹼晶型A的TGA曲線在150.0±3℃處失重約1.28±1%； （2）游離鹼晶型A的DSC曲線在175.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）游離鹼晶型A的DSC曲線在176.4±3℃處有一個吸熱峰； 較佳地，該游離鹼晶型A的TGA/DSC圖如圖1-2所示； 較佳地，該游離鹼晶型A的 1H NMR圖如圖1-3所示。
  3. 如請求項1所述之晶型，其中，該晶型為式I化合物的游離鹼晶型B，其中，該游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、12.48°、13.17°、14.41°、19.09°、19.56°、22.09°、26.49°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、12.48°、13.17°、14.41°、16.72°、19.09°、19.56°、20.90°、22.09°、26.49°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、8.35°、12.48°、13.17°、14.41°、15.05°、16.72°、17.80°、18.39°、19.09°、19.56°、20.90°、21.67°、22.09°、22.97°、25.16°、26.49°、27.49°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型B以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.21°、8.35°、12.48°、13.17°、14.41°、15.05°、16.72°、17.80°、18.39°、19.09°、19.56°、20.90°、21.67°、22.09°、22.97°、25.16°、25.45°、26.49°、27.49°、28.66°、29.10°、29.35°、31.71°、32.00°、32.85°、33.70°、34.23°、36.78°、38.26°、38.70°處有繞射峰； 較佳地，該游離鹼晶型B具有基本如圖2-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該游離鹼晶型B具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）游離鹼晶型B的TGA曲線在150.0±3℃處失重約2.36±1%； （2）游離鹼晶型B的DSC曲線在177.0±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）游離鹼晶型B的DSC曲線在179.4±3℃處有一個吸熱峰。
  4. 如請求項1所述之晶型，其中，該式I化合物的藥學上可接受的鹽包括式I化合物與無機酸或有機酸形成的鹽； 該無機酸包括：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸； 該有機酸包括：馬來酸、L-天冬胺酸、富馬酸、L-酒石酸、檸檬酸、D-葡萄糖醛酸、L-蘋果酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、琥珀酸、L-抗壞血酸、己二酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、丙二酸、龍膽酸、苯甲酸； 較佳地，該式I化合物的藥學上可接受的鹽為式I化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、丙二酸鹽。
  5. 如請求項1所述之晶型，其中，該式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A。
  6. 如請求項5所述之晶型，其中，該鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、19.24°、24.49°處有繞射峰； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、18.01°、19.24°、20.05°、21.28°、23.38°、23.79°、24.49°、26.07°、28.33°處有繞射峰； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在7.77°、9.01°、10.10°、15.54°、17.51°、18.01°、19.24°、20.05°、21.28°、21.59°、22.67°、23.38°、23.79°、24.49°、26.07°、27.17°、28.33°處有繞射峰； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A具有基本如圖3-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A中式I化合物與鹽酸的莫耳比為2：1； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A具有基本如圖9-4所示的VT-XRPD圖譜； 較佳地，該鹽酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個、四個、五個或六個特徵： （1）鹽酸鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3℃處失重約2.19±1%； （2）鹽酸鹽晶型A的TGA曲線在100.0±3℃至160.0±3℃溫度區間內失重約3.90±1%； （3）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在143.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （4）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在157.4±3℃處有一個吸熱峰； （5）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在176.0±3℃處有一個吸熱峰； （6）鹽酸鹽晶型A的DSC曲線在179.0±3℃處有一個吸熱峰。
  7. 如請求項5所述之晶型，其中，該馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在6.73°、10.84°、14.68°、16.26°、18.23°、18.44°處有繞射峰； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.43°、6.73°、10.84°、14.68°、16.26°、16.82°、18.23°、18.44°處有繞射峰； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.43°、6.73°、9.95°、10.84°、11.75°、13.50°、14.68°、16.26°、16.82°、18.23°、18.44°、20.17°、22.79°、23.22°、24.00°、26.07°、27.72°、28.86°處有繞射峰； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A具有基本如圖4-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A中式I化合物與馬來酸的莫耳比為2：1； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A具有基本如圖10-4所示的VT-XRPD圖譜； 較佳地，該馬來酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個或更多個特徵： （1）馬來酸鹽晶型A的TGA曲線在110.0±3℃處失重約1.65±1%； （2）馬來酸鹽晶型A的TGA曲線在110.0±3℃至220.0±3℃溫度區間內失重約11.88±1%； （3）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在107.8±3℃處有一個吸熱峰； （4）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在143.4±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （5）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在144.1±3℃處有一個吸熱峰； （6）馬來酸鹽晶型A的DSC曲線在160.2±3℃處有一個吸熱峰。
  8. 如請求項5所述之晶型，其中，該對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、15.40°、17.73°、21.01°、24.13°處有繞射峰； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、15.20°、15.40°、16.68°、17.73°、19.71°、21.01°、24.13°處有繞射峰； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、14.45°、14.88°、15.20°、15.40°、16.41°、16.68°、17.45°、17.73°、19.16°、19.71°、20.66°、21.01°、21.76°、22.41°、24.13°、25.76°、26.18°、27.25°處有繞射峰； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在4.99°、7.26°、8.70°、8.87°、14.45°、14.88°、15.20°、15.40°、16.41°、16.68°、17.45°、17.73°、19.16°、19.71°、20.66°、21.01°、21.76°、22.41°、24.13°、25.76°、26.18°、27.25°、27.95°、29.23°、30.69°、31.00°、31.78°、38.41°處有繞射峰； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A具有基本如圖5-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A中式I化合物與對苯磺酸的莫耳比為1：1； 較佳地，該對甲苯磺酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA曲線在150.0±3℃處失重約0.73±1%； （2）對甲苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在157.1±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）對甲苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在159.2±3℃處有一個吸熱峰。
  9. 如請求項5所述之晶型，其中，該苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、16.20°、18.55°、21.49°處有繞射峰； 較佳地，該苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、16.20°、18.55°、19.28°、21.49°、21.81°、23.21°、25.05°、25.74°處有繞射峰； 較佳地，該苯磺酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.36°、7.28°、8.34°、9.64°、10.66°、14.55°、15.00°、16.20°、16.93°、17.85°、18.55°、19.28°、19.74°、20.80°、21.49°、21.81°、23.21°、23.68°、23.98°、25.05°、25.74°、26.65°、27.82°處有繞射峰； 較佳地，該苯磺酸鹽晶型A具有基本如圖6-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該苯磺酸鹽晶型A中式I化合物與苯磺酸的莫耳比為1：1； 較佳地，該苯磺酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個或三個特徵： （1）苯磺酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃處失重約1.35±1%； （2）苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在159.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （3）苯磺酸鹽晶型A的DSC曲線在160.9±3℃處有一個吸熱峰。
  10. 如請求項5所述之晶型，其中，該丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在6.75°、9.96°、10.67°、14.48°、16.04°、16.88°、18.04°、18.29°處有繞射峰； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、27.38°處有繞射峰； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、20.27°、22.57°、22.95°、27.38°、28.83°處有繞射峰； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在5.34°、6.75°、9.96°、10.67°、11.83°、13.49°、14.48°、16.04°、16.88°、17.04°、18.04°、18.29°、18.63°、20.27°、21.57°、22.57°、22.95°、24.11°、24.83°、26.02°、27.38°、28.83°處有繞射峰； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A具有基本如圖7-1所示的XRPD譜圖； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A中式I化合物與丙二酸的莫耳比為2：1； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A具有基本如圖7-4所示的VT-XRPD圖譜； 較佳地，該丙二酸鹽晶型A具有以下的一個、兩個、三個或四個特徵： （1）丙二酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃處失重約2.99±1%； （2）丙二酸鹽晶型A的TGA曲線在120.0±3℃至200.0±3℃溫度區間內失重約11.02±1%； （3）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在155.6±3℃處有一個吸熱峰的起始點； （4）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在156.4±3℃處有一個吸熱峰； （5）丙二酸鹽晶型A的DSC曲線在172.4±3℃處有一個吸熱峰。
  11. 一種式I化合物的鹽，其中，該式I化合物的藥學上可接受的鹽包括式I化合物與無機酸或有機酸形成的鹽；式I化合物的結構如下所示： 式I 該無機酸包括：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸； 該有機酸包括：馬來酸、L-天冬胺酸、富馬酸、L-酒石酸、檸檬酸、D-葡萄糖醛酸、L-蘋果酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、琥珀酸、L-抗壞血酸、己二酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、丙二酸、龍膽酸、苯甲酸； 較佳地，該式I化合物的藥學上可接受的鹽為式I化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、丙二酸鹽； 優先地，該式I化合物與酸的莫耳比為5：1~1：5，例如3：1、2：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3；較佳地，該式I化合物與酸的莫耳比為1：1或2：1。
  12. 一種如請求項2所述之式I化合物的游離鹼晶型A的製備方法，其中，選自下述方法中的任意一種： 方法一、將式I化合物加入有機溶劑I中，溶解後過濾，於室溫下揮發： 較佳地，該有機溶劑I選自丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一種或多種； 方法二、將式I化合物在有機溶劑II中完全溶解，攪拌條件下向澄清溶液中滴加反溶劑，至有固體析出；若無固體析出，則採用懸浮攪拌；若仍無固體析出，則降溫懸浮攪拌後，澄清溶液在室溫下揮發； 該有機溶劑II選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、三氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 該反溶劑選自水、間二甲苯、正己烷、異丙苯、甲苯、環己烷、正庚烷、正戊烷、對異丙基甲苯中的一種或多種； 方法三、將盛有式I化合物的第一樣品瓶敞口置於盛有溶劑的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；該溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 該溶劑選自乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、正己烷中的一種或多種； 方法四、將盛有式I化合物溶液的第一樣品瓶敞口置於盛有反溶劑的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；該反溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 該式I化合物溶液中的溶劑選自異丙醇、甲基異丁基酮、1,4-二氧六環、二甲基亞碸中的一種或多種； 該反溶劑選自正戊烷、甲基丁基醚、水、間二甲苯中的一種或多種； 方法五、向式I化合物溶液中加入聚合物，置於室溫下揮發； 該式I化合物溶液中的溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醇、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種； 該聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，聚己酸內酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸鈉和羥乙基纖維素中的一種或多種； 方法六：將盛有式I化合物的第一樣品瓶敞口置於盛有飽和鹽溶液或水的第二樣品瓶中，密封第二樣品瓶，室溫靜置；該溶劑不沒過第一樣品瓶的瓶口； 較佳地，該飽和鹽溶液為無機鹽飽和溶液； 較佳地，該無機鹽飽和溶液為飽和乙酸鉀溶液、飽和碳酸鉀溶液、飽和溴化鈉溶液、飽和溴化鉀溶液； 較佳地，體系的濕度為15~100% RH； 方法七、式I化合物的懸浮液在溫度循環下攪拌、離心，收集固體； 該懸浮液中的溶劑選自正庚烷、甲基丁基醚、苯甲醚、二環己胺、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基環己烷、三氯甲烷、2-丁酮、間二甲苯、水中的一種或多種； 較佳地，該溫度循環的條件包括：50 ℃~5 ℃, 0.1~0.5 ℃/min，循環至少2次； 方法八、將式I化合物在正溶劑中完全溶解，攪拌條件下向澄清溶液中滴加反溶劑，至有固體析出；若無固體析出，則採用懸浮攪拌；若仍無固體析出，則降溫懸浮攪拌後，澄清溶液在室溫下揮發； 該正溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六環中的一種或多種； 該反溶劑選自正庚烷、四氫呋喃和水中的一種或多種； 方法九、式I化合物的渾濁液置於室溫磁力攪拌，離心，收集固體； 該渾濁液的溶劑選自異丁醇、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、乙酸異丙酯、水、甲基環己烷、四氫呋喃、正戊烷、丙酮、異丙醇、環戊基甲醚、甲醇、對異丙基甲苯、二氯甲烷、正庚烷、乙腈、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 方法十、稱取式I化合物於HPLC瓶中，向HPLC瓶中加入溶劑，加熱攪拌平衡後過濾取上清液；將該上清液放置在生物培養箱中，以0.05 ℃/分鐘從50 ℃降溫至5 ℃後並在5 ℃保持恆溫，澄清溶液轉移至-20 ℃下恆溫，收集析出的固體，轉移未析出固體的樣品至室溫下進行揮發； 該溶劑選自異丙醇、苯甲醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃和水中的一種或多種； 較佳地，加熱至的溫度為45-55 ℃，較佳為50 ℃； 方法十一、將式I化合物的懸浮液攪拌，離心，收集固體； 該懸浮液中的溶劑選自正丁醇、甲苯、二異丙基醚、甲基環己烷、異丙苯、苯甲醚、水、石油醚、二環己胺、2-甲基四氫呋喃、正己烷、2-丁酮、乙酸異丙酯、三氯甲烷、間二甲苯、四氫呋喃、甲基異丁基酮、環戊基甲醚和苄醇中的一種或多種； 較佳地，該懸浮液在45-55℃下攪拌。
  13. 一種如請求項3所述之式I化合物的游離鹼晶型B的製備方法，其中，包括如下步驟： 將式I化合物的游離酸晶型A溶解於1,4-二氧六環後在正己烷氣氛中氣液擴散，獲得該式I化合物的游離鹼晶型B。
  14. 一種如請求項11所述之式I化合物的藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物或式I化合物的游離鹼晶型A與成鹽試劑在合適的溶劑中混合得到混合液； 較佳地，該成鹽試劑為請求項4中的無機酸或有機酸； 該式I化合物的游離鹼晶型A為請求項2所述之晶型中的游離鹼晶型A。
  15. 一種藥物組合物，其中，藥物組合物包含請求項1至10中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型、請求項11所述之式I化合物藥學上可接受的鹽中的一種或多種； 較佳地，該式I化合物藥學上可接受的鹽為式I化合物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、丙二酸鹽； 較佳地，該鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A、對甲苯磺酸鹽晶型A、苯磺酸鹽晶型A、丙二酸鹽晶型A。
  16. 一種如請求項1至10中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型、請求項11所述之式I化合物藥學上可接受的鹽、或者請求項15所述之藥物組合物在製備治療藥物中的用途； 較佳地，該用於治療和/或預防P2X3相關疾病； 較佳地，該P2X3相關疾病包括：疼痛、生殖泌尿系統疾病或呼吸系統疾病； 較佳地，該疼痛包括：炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或簇性頭痛；較佳地，該的生殖泌尿系統疾病包括：尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難、膀胱炎、子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關疼痛；較佳地，該呼吸系統疾病包括：咳嗽、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病； 較佳地，該咳嗽包括亞急性或慢性咳嗽、治療抗性咳嗽、特發性慢性咳嗽、病毒感染後咳嗽、醫源性咳嗽、與呼吸系統疾病相關的咳嗽。
  17. 一種治療和/或預防與P2X3相關疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效劑量的包含如請求項1至10中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽的晶型、請求項11所述之式I化合物藥學上可接受的鹽、或請求項15所述之藥物組合物。
  18. 一種如請求項1至10中任一項所述之晶型的品質檢測方法，包括使用高效液相管柱層析法檢測該晶型的含量；該高效液相管柱層析法採用的流動相包括流動相A和流動相B； 該流動相A為甲酸（FA）和乙腈（ACN）的水溶液；該流動相B為乙腈； 較佳地，該流動相A為0.05-0.15%甲酸和2-7%乙腈的水溶液，示例性為0.1%甲酸和5%乙腈的水溶液； 較佳地，該品質檢測方法包括：純度檢測方法、溶解度檢測方法、穩定性檢測方法； 較佳地，該高效液相管柱層析法採用梯度沖提； 較佳地，該流動相的流速為1±0.2 mL/min；該梯度沖提的時間為5-60 min；更佳為10-30 min； 較佳地，該梯度沖提中流動相A：流動相B的體積比=1：9-9：1。
TW112112075A 2022-03-29 2023-03-29 Ｐ２ｘ３抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途 TW202404965A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210326113 2022-03-29
CN2022103261135 2022-03-29
CN202310281376 2023-03-21
CN2023102813763 2023-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202404965A true TW202404965A (zh) 2024-02-01

Family

ID=88199317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112112075A TW202404965A (zh) 2022-03-29 2023-03-29 Ｐ２ｘ３抑制劑化合物及其鹽、多晶型和用途

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116891467A (zh)
TW (1) TW202404965A (zh)
WO (1) WO2023185931A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS62227B1 (sr) * 2014-12-09 2021-09-30 Bayer Ag 1,3-tiazol-2-il supstituisani benzamidi
SG11202011018PA (en) * 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3757103A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases
US11872222B2 (en) * 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses
IL301667A (en) * 2020-09-30 2023-05-01 Humanwell Healthcare Group Co Ltd Benzamide compound and its use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023185931A1 (zh) 2023-10-05
CN116891467A (zh) 2023-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023508482A (ja) スピロ環含有キナゾリン化合物
AU2017242867B2 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
GB2293168A (en) Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
JP2010535251A (ja) （２ｓ，３ｒ）−ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、その新規塩形態およびその使用方法
JP7241024B2 (ja) （＋）－αジヒドロテトラベナジンコハク酸塩
WO2019006126A1 (en) KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
CN114787156A (zh) 新颖甲基喹唑啉酮衍生物
US20220056026A1 (en) Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
CN112313233A (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
US20170166590A1 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
EP2573090A1 (en) (6,7-dihydro-2-nitro-5h-imidazol[2,1-b][1,3]oxazin-6-yl) amide compounds, preparation methods and uses thereof
WO2023213182A1 (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
US20230279017A1 (en) Salt and solid forms of tabernanthalog
WO2018038255A1 (ja) 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
WO2023185931A1 (zh) 一种p2x3抑制剂化合物及其盐、多晶型和用途
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
CN111943943A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途
WO2022171118A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
SK10912001A3 (sk) Derivát benzamidu a liečivo obsahujúce túto látku
WO2020011257A1 (zh) 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的组合物及其制备
WO2019015640A1 (zh) 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
CN114867531B (zh) Egfr抑制剂
WO2023197914A1 (zh) 一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途
CN113082023B (zh) P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル