DE2613328C3 - l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)äthylamid der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel - Google Patents

l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)äthylamid der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel

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DE2613328C3
DE2613328C3 DE2613328A DE2613328A DE2613328C3 DE 2613328 C3 DE2613328 C3 DE 2613328C3 DE 2613328 A DE2613328 A DE 2613328A DE 2613328 A DE2613328 A DE 2613328A DE 2613328 C3 DE2613328 C3 DE 2613328C3
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acid
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trifluoromethyl
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DE2613328A1 (de
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Jacques Dr. Neuilly-Sur-Seine Hauts-De-Seine Bruneau
Andre Bievres Essonne Buzas
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Laboratoires Bruneau Et Cie SA Boulogne Billancourt Frankreich
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Laboratoires Bruneau Et Cie SA Boulogne Billancourt Frankreich
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(icticnstand des Patents 22 27 K4d sind substituierte IMienoxycssiiisüuiv.imide der :illi*cmcincii I oiniel
A
O CH, C NH (H (H,
CI ,
in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste der in Form von Basen vorliegenden Verbindungen mit
— NHj, RCON Η—, NHRi oder den Rest 2 Morpholino organischen oder anorganischen Säuren,
äthylcarboinoylamino bedeutet, wobei R ein Wasser- ν Gegenstand vorliegender Erfindung ist das I-Methyl-
stoffalom oder einer der Reste CHi-, n-CiH/ — oder 2(m-trifliiormethyl-phenyl)äihylamid der p-Pentylami-
(C|H;)> — CH-, und R1 ein Äthylrest sind, und die no-phenoxyessigsäure der Formel
pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze
n-CsHM\H
O CII2 C Nil (II (II,
!I !
O (H1
CF,
und dessen Anlagerungsal/e mit pharmazeutisch t> dieser Verbindung als Wirkstoff.
brauchbaren organischen Säuren oder Mineralsäuren, Die erfindungsgemäüe Verbindung kann beispicls-
ein Verfahren .-u dessen Herstellung sowie ein weise erhalten werden, indem man in an sich bekannter
appetitzügelndes Arzneimittel mit einem Gehalt an Weise
(a) das Säiireamid der Formel
(H2 CH NH
CII,
CO (H2-O
> NH COnC4H4
mit einem Hydrid, wie /.. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem basischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthyläther. Tetrahydrofuran oder andere basische Äther mit hohem Siedepunkt, hydriert; <^
(b) die durch direkte Kondensation des I -Methyl-2-(mtrifluormethyl-phenyl)-äthylamids der p-Aminophenoxyessigsäure (vgl. Hauptpatent) mit n-Pentanal erhaltene Verbindung mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert; oder <«>
(c) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel
■ (H, CII Nil CO CH2X
Aminophenol der Formel
HO
NH C5Hn
in einem Alkohol in Gegenwart einer Base, welche das diesem Alkohol entsprechende Alkoholat sein kann, wie z. B. Natriumäthylat und Äthylalkohol, kondensiert.
Wie anhand von Vergleichsversuchen nachgewiesen wurde, zeichnet sich die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber ihren Homologen durch eine sprunghaft gesteigerte appetitzügeinde Wirkung aus, wobei sie eine sehr geringe Toxizitä: ^ufweist.
Die Toxizität wurde nach der Methode von K a r b e r und Behrens 'Arch. !£xnl. Patho!. Pharmacol., Bd. !62,
S. 48[19Jl]). und die appelitzügelnde Wirkung nach der Methode von J. C. LeDouarec bei der Ratte (J. Pharmacol. [Pans], Band 1, S. 419 his 422 [1970]) bestimmt.
Bei der Ermittlung der Toxi/ität und der appetitzügelnden Wirkung von verschiedenen homologen Verbindungen, bei denen die in p-Stellung befindliche Aminogruppe mit Alkylgruppen substituiert sind, wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit sich parallel zur Toxizität bei den ersten Gliedern der homologen Reihe, welche von dem Methyl- bis zu dem Isobutylderivat reicht, vermindert. Bei dem Pentylaminoderivat wurde jedoch überraschenderweise festgestellt, daß die appetit/ügelnde Wirkung sprunghaft verstärkt ist (ED5,, per iss= 10mg/kg), während die Toxizität sehr gering bleibt (LDv, = 4 g/kg). Symptome einer Intoxikation irclen lediglich bei Dosen auf, welche in der Nähe der LI)-,» liegen, und sie bleiben mäßig: im Verlauf der 1. Stunde eine Hypomotilität und Hypothermie, danach Auftreten von Tremor und Krämpfen.
Die Versiichsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.
labcllc
F1O
O ■ (H. (H Ni; (O (II,
oh,
O ;- Nil R
Verbindung K 1 I)^1 H),,,
llfd Nr ι IpiT ns. M.ius) l.ippctit/ügL'liuie
Wirkunj:: per ds)
I Methyl 800 mg kg 12 mg kg
2») Äthyl 1600 mg kg \f mg kg
3 n-l'ropyl > 1600 mg kg 20 mg kg
4 n-Hutyl ^ 2000 mg kg 20 mg kg
5 Isohuiyl > 2(K)O mg kg 25 mg kg
6**) n-IV-ntyl 4000 mg kg IO mg.kg
7 n-Hexyl > 4(HM) ms kg 45 mg kg
*) Sich'· H'.'ispicl 2 der I)I-I1S 2 2 27 Mh
'·) (!email der l· rfindung
Aufgrund ihrer sehr geringen Toxizität und hervorragenden appetitzügeinden Wirkung ist die erfindungsgemäße Verbindung in der Human- und Veterinärmedizin als Wirkstoff verwendbar. Sie kann vorzugsweise oral in einer Tagesdosis von 50 bis 250 mg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel in Form von Kapseln oder Tabletten mit einem Gehalt von i>0 bis 100 mg derselben verabreicht werden:
Kapseln: 0,05 g
1 -Methyl-2(m-trifluormethyl- 0,10 g
phenylj-äthylamid der
p-Pentylamino-phenoxy-
essigsäure
Lactose
Tabletten: 0,100 g
1 -Methyl-2-(m-trifluormethyl-
phenyl)-äthylamid der 0,020 g
p-Pentylamino-phenoxy- 0,020 g
essigsäure 0,001 g
Mikrokristallisierte 0,001 g
Cellulose 0,0015
Weizeristärke 0,200 g
Ca. boxymethylstärke
Gummi arabicum
Magnesiumstearat
Magnesiumsilikat ad
■4'j Beispiel
l-Methyl-2-(m-trifluorm8thyl-phenyl)-äthylamid
der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure und
sein Hydrochlorid
)s In einem Reaktionsgefäß wurden 14,1 g (0,04 Mol) 1 -Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid der p-Amino-phenoxyessigsäure und 4 g Pentanal vermischt. Beim Nachlassen der Erwärmung wurden 30 ml Methanol und sodann, unter Kühlen, in kleinen
^o Portionen 3 g Natriumborhydrid zugegeben. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgetrieben. Der Rückstand wurde in 100 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen. Nach einmaligem Waschen in Benzol wurde mit Natriumcarbonat alkalisch
^ gemacht und die Base mit Benzol extrahiert, wonach das Benzol abgetrieben wurde. Die gewünschte Verbindung fiel in einem Gewicht von 15 g (Ausbeute: 85%) an.
Das IR-Spektrum zeigte NH-Banden bei 3400 und 3300 cm -' und CO-Banden bei 1660 cm - '.
'"' Das Hydrochlorid wurde direkt in Äthylalkohol hergestellt, indem man die erforderliche Menge an 4 η-Salzsäure zugab. Es wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben, wobei schöne weiße Kristalle erhalten
''S wurden. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 1600C auf.

Claims (3)

  1. I l-Mctli>l---(ni-iiillii.irii>L-ih>i-|>lu ·> > 11-;nh\l:iniid der p-IViiuLmiino-phcniAxcssi^säurc der I
    MJI11MI
    ο ( H, C (11 MI.
    (Il
    sowie dessen Säureanlagerungssalz-C mit phaniazeutisch brauchbaren organischen Säuren oder Mineralsäuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das l-Meihyl-2-(mtrif!uormeihyl-phenyl)-äthylamid der p-Aminopl'onoxyessigsäure mit n-Pentanal kondensiert und die so erhaltene Verbindung reduziert.
  3. 3. Appetitzügelndes Arzneimittel, enthallend die Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche Trjgerstoffe.
DE2613328A 1975-04-08 1976-03-29 l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)äthylamid der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel Expired DE2613328C3 (de)

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FR7510890A FR2306687A2 (fr) 1975-04-08 1975-04-08 Derives d'acides phenoxy-acetiques, leur preparation et leur application en therapeutique

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DE2613328A1 DE2613328A1 (de) 1976-12-02
DE2613328B2 DE2613328B2 (de) 1977-09-08
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JP (1) JPS51136627A (de)
AU (1) AU510141B2 (de)
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ES (1) ES446764A2 (de)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791772A (fr) * 1971-06-11 1973-03-16 Buzas Andre Derives d'acides phenoxy-acetiques, leur preparation et leur application en therapeutique

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DE2613328A1 (de) 1976-12-02
DE2613328B2 (de) 1977-09-08
JPS51136627A (en) 1976-11-26
US4051259A (en) 1977-09-27
ES446764A2 (es) 1977-06-16
AU510141B2 (en) 1980-06-12
AU1278876A (en) 1977-10-13
FR2306687A2 (fr) 1976-11-05
GB1479279A (en) 1977-07-13
FR2306687B2 (de) 1979-08-10

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