DE2613328B2 - 1-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)aethylamid der p-pentylamino-phenoxyessigsaeure, ein verfahren zu dessen herstellung sowie arzneimittel - Google Patents

1-methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)aethylamid der p-pentylamino-phenoxyessigsaeure, ein verfahren zu dessen herstellung sowie arzneimittel

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DE2613328B2
DE2613328B2 DE19762613328 DE2613328A DE2613328B2 DE 2613328 B2 DE2613328 B2 DE 2613328B2 DE 19762613328 DE19762613328 DE 19762613328 DE 2613328 A DE2613328 A DE 2613328A DE 2613328 B2 DE2613328 B2 DE 2613328B2
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Andre Bievres Essonne; Bruneau Jacques Dr Neuilly-sur-Seine Hauts-de-Seine; Buzas (Frankreich)
Original Assignee
Buzas, Andre, Bievres, Essonne; Laboratoires Bruneau et Cie, S.A., Boulogne-Billancourt (Frankreich)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das 1-Methyl-2-(mtrifluormethyl-phenyl)-äthylamid der p-Amino-phenoxyessigsäure mit n-Pentanal kondenser» und die so erhaltene Verbindung reduziert.
3. Appetitzügelndes Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche Trägerstoffe.
Gegenstand des Patents 22 27 846 sind substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel Λ
-CH2-C-NH-CH-CH2
in der A die in o-, m- oder p-Stellung befindlichen Reste -NH2, RCONH-, NHR, oder den Rest 2-Morpholinoäthylcarbomoylamino bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einer der Reste CHj-, n-CsH? — oder (CiHz)2-CH-, und Ri ein Äthylrest sind, und die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze
CH.,
CF1
der in Form von Basen vorliegenden Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist das 1-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylamid der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure der Formel
n-C5H„NH
—-Q-CH2-C-NH-CH-CH2-
CF3
und dessen Anlagerungsalze mit pharmazeutisch brauchbaren organischen Säuren oder Mineralsäuren, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie ein appetitzügelndes Arzneimittel mit einem Gehalt an dieser Verbindung als Wirkstoff.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weise
(a) das Säureamid der Formel
- C H2 — C H — N H — C O - C H2 — O-CH3
NH —CO-HC4H.,
mit einem Hydrid, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem basischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthyläther, Tetrahydrofuran oder andere basische Äther mit hohem Siedepunkt, hydriert;
(b) die durch direkte Kondensation des I -Methyl-2-(mtrifluormethyl-phenyl)-äthylamids der p-Aminophenoxyessigsäure (vgl. Hauptpatent) mit n-Pentanal erhaltene Verbindung mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert; oder
(c) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel
Aminophenol der Formel
HO-/ X-NH-C5H11
F,C
CIL CH NH CO ClLX
ClI, "s
worin X ein I lalogenatom bedeutet, mit dem in einem Alkohol in Gegenwart einer Base, welche das diesem Alkohol entsprechende Alkoholat sein kann, wie z. B. Natriumäthylat und Äthylalkohol, kondensiert.
Wie anhand von Vergleichsversuchen nachgewiesen wurde, zeichnet sich die erfindungsgemäüe Verbindung gegenüber ihren Homologen durch eine sprunghaft gesteigerte appetitzügeinde Wirkung aus, wobei sie eine sehr geringe Toxizität aufweist.
Die Toxizität wurde nach der Methode von Karber und Behrens (Arch. Expl. Pathol. Pharmacol., Bd. 162,
S. 48 [1931]), und die appetitzügelnde Wirkung nach der Methode von J. C. LeDouarec bei der Ratte (J. Pharmacol. [Paris], Band 1, S. 419 bis 422 [197Cl]) bestimmt.
Bei der Ermittlung der Toxizität und der appetitzügelnden Wirkung von verschiedenen homologen Verbindungen, bei denen die in p-Stellung befindliche Aminogruppe mit Alkylgruppen substituiert sind, wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit sich parallel zur Toxizität bei den ersten Gliedern der homologen Reihe, welche von dem Methyl- bis zu dem Isobutylderivat reicht, vermindert. Bei dem Pentylaminoderivat wurde jedoch überraschenderweise festgestellt, daß die appetitzügelnde Wirkung sprunghaft verstärkt ist (ED50 per os = 10 mg/kg), während die Toxizität sehr gering bleibt (LD50 = 4 g/kg). Symptome einer Intoxikation treten lediglich bei Dosen auf, welche in der Nähe der LD50 liegen, und sie bleiben mäßig: im Verlauf der 1. Stunde eine Hypomotilität und Hypothermie, danach Auftreten von Tremor und Krämpfen.
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
O >-CH, —CH — NH —CO —CH2-O-C NH-R
Verbindung R 1.D511 BD51,
(lfd. Nr.) (per os, Minis) (appetitzügelnde
Wirkung; per os)
1 Methyl 800 mg/kg 12 mg/kg
2*) Äthyl 1600 mg/kg 15 mg/kg
3 n-Propyl > 1600 mg/kg 20 mg/kg
4 n-Butyl > 2000 mg/kg 20 mg/kg
5 Isobutyl > 2000 mg/kg 25 mg/kg
6**) n-Pcntyl 4000 mg/kg 10 mg/kg
7 n-Hexyl > 4000 mg/kg 45 mg/kg
*) Siehe Beispiel 2 der DT-PS 22 27 846. ·*) Ocmiiß der lirlindung.
Aufgrund ihrer sehr geringen Toxizitäi und hervorragenden appetitzügelnden Wirkung ist die erfindungsgemäße Verbindung in der Human- und Veterinärmedizin als Wirkstoff verwendbar. Sie kann vorzugsweise oral in einer Tagesdosis von 50 bis 250 mg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel in Form von Kapseln oder Tabletten mit einem Gehalt von 50 bis 100 mg derselben verabreicht werden:
Kapseln: 0.05 g
1 -Methyl-2-(m-trifluormethyl- 0.10 g
phenyl)-äthylamid der
p-Pentylamino-phenoxy-
essigsäure
Lactose
Tabletten: 0,100 g
1 -Methyl-2-(m-trifluormethyl-
phenyl)-äthyliimid dei 0,020 g
p-Pentylamino-phenoxy- 0,020 g
essigsäure 0,001 g
Mikrokristallisiertc 0,001 g
Cellulose 0,0015 g
Weizenstärke 0,200 g
Cat boxymethylsüiike
Gummi arabicum
Magncsiumstearat
Magnesiunisilikat ad
)o Beispiel
l-Methyl-2-(m-trifluorrnethyl-phenyl)-äthylamid
der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure und
sein Hydrochlorid
•15 In einem Reaktionsgefäß wurden 14,1 g (0,04 Mol) 1 -Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-äthylarnid der p-Amino-phenoxyessigsäure und 4 g Pentanal vermischt. Beim Nachlassen der Erwärmung wurden 30 ml Methanol und sodann, unter Kühlen, in kleinen
v> Portionen 3 g Natriumborhydrid zugegeben. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgetrieben. Der Rückstand wurde in 100 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen. Nach einmaligem Waschen in Benzol wurde mit Natriumcarbonat alkalisch
Sri gemacht und die Base mit Benzol extrahiert, wonach das Benzol abgetrieben wurde. Die gewünschte Verbindung fiel in einem Gewicht von 15 g (Ausbeute: 85%) an.
Das IR-Spektrum zeigte NH-Banden bei 3400 und 3300 cm-' undCO-Banden bei 1660 cm-'.
'"' Das Hydrochlorid wurde direkt in Äthylalkohol hergestellt, indem man die erforderliche Menge an 4 η-Salzsäure zugab. Es wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben, wobei schöne weiße Kristalle erhalten
'1^ wurden. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 160°C auf.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l-Methyl-2-(m-lrifluormethyl-phenyl)-äthylumid der p-Pentylamino-phenoxyessigsüure der Formel
    U-C5H11NH-^ ;>-O-CH2-C-NII CU- ( H2-<f ^
    ni-> Y'F.,
    sowie dessen Säureanlagerungssalze mit pharma- ι ο zeutisch brauchbaren organischen Säuren oder Mineralsäuren.
DE2613328A 1975-04-08 1976-03-29 l-Methyl-2-(m-trifluormethyl-phenyl)äthylamid der p-Pentylamino-phenoxyessigsäure, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel Expired DE2613328C3 (de)

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AU1278876A (en) 1977-10-13
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