DE1204676B

DE1204676B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: DE1204676B
Application number: DEF34893A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Karl Muth; Dr Helmut Weber
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-09-09
Filing date: 1961-09-09
Publication date: 1965-11-11
Also published as: CH428738A; GB953779A; CH438323A; CH438324A; DK103997C

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden Es ist bekannt, daß gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als peroral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel »Arzneimittelforschung«, Bd. 8, 1958, S. 444 bis 454).
Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta-Stellung und - Z - Z' - eine gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierte, 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. Diese Produkte werden in an sich bekannter Weise nach einem der nachstehend aufgeführten Verfahren hergestellt: a) Man hydrolysiert eine entsprechende 1-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäure ; b) man ersetzt in einem entsprechenden Benzolsulfonylthiosemicarbazid das Thiosemicarbazidschwefelatom mittels Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder Oxydationsmitteln durch Sauerstoff; c) man setzt ein entsprechendes Benzolsulfonamid mit entsprechenden N,N-Alkylenhydrazino-N'-carbonsäurearyl- oder -niederalkylestern bzw. den entsprechenden N,N-Alkylenhydrazino-N'-thiocarbonsäure-S-aryl- oder -niederalkylestern oder mit entsprechenden Alkylensemicarbaziden, die an der freien Aminogruppe durch eine Nitrogruppe oder durch einen aromatischen oder niedermolekularen aliphatischen Säurerest substituiert sein können, um; d) man setzt entsprechende N,N-Alkylenhydrazine mit entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten oder mit entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurearyl- oder -niederalkylestern bzw. -thiocarbaminsäure-S-aryl- oder -S-niederalkylestern oder mit entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden oder mit entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffen, die an der freien Aminogruppe durch eine Aryl- oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ein- oder zweifach substituiert sein können oder mit entsprechenden N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen oder mit entsprechenden Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen um.
Die so erhaltenen Produkte können gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die Umsetzungen können unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, sowie zu physiologisch verträglichen Salzen führende organische Basen, ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylsemicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Dem bekannten als blutzuckersenkendes Therapeutikum verwendeten N- Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (I) gegenüber zeichnen sich die Verfahrensprodukte zum Teil durch eine stärkere, auf jeden Fall aber durch eine länger anhaltende Wirksamkeit und eine erheblich geringere Toxizität aus. Auch gegenüber dem 4-(4-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid (11), das als blutzukkersenkendes Mittel bekannt ist, ist die stärkere und länger anhaltende Wirkung der Verfahrensprodukte bei gleicher Verträglichkeit bemerkenswert.

Die nachstehende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der Wirksamkeit und der Toxizität der bekannten Verbindungen I und II und der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl) 1,1 1 hexamethylensemicarbazid (III) und 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1- hexamethylensemicarbazid (IV). In den Versuchen, deren Ergebnisse der Tabelle zugrunde liegen, erhielten je drei Kaninchen 400 mg/kg des Natriumsalzes der genannten Verbindungen peroral. Danach wurde in den in der Tabelle angegebenen Zeitabständen der Blutzuckergehalt der Tiere nach der Methode von H a g e d o r n und J e n 5 e n kontrolliert. Die wiedergegebenen Zahlen bezeichnen die Blutzuckersenkung in Prozent, verglichen mit unbehandelten Tieren. Die Toxizität, die ebenfalls in der Tabelle angegeben ist, wurde als LD50-Wert an weißen Mäusen durch perorale Verabreichung bestimmt.

Blutzuckerwerte in % nach Stunden LD50

Verbindung

1 2 3 4 5 6 24 48 (g/kg)

I -26 -39 -39 -38 -39 -43 0 2,5

II -15 -15 -15 -15 -15 -10 0 >10

III -17 20 -22 -27 -30 -30 -17 0 >10

IV -21 -32 -36 -41 -44 -50 -35 -15 >10

Die Verfahrenserzeugnisse sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.

Beispiel 1 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid 5,0 g N2-(-Chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden im 100-ml-Erlenmeyerkolben in ein auf 110°C vorgeheiztes Bad gegeben und in einem Guß mit 2,28 g (2,5 ml) 1-Aminohexamethylenimin versetzt, wobei heftig gerührt wird. Nach 15 Minuten kühlt man den Kolbeninhalt ab und reibt mit einigen Millilitern Äthanol die viskose Substanz kristallin.
Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 4- Chlorbenzolsulfonyl)- 1,1- hexamethylensemicarbazid in Form von weißen Prismen vom Schmelzpunkt 164 bis 166°C (unter Zersetzung). Ausbeute: 2,8 g (40 O/o der Theorie).
Beispiel 2 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 27 g N- (3 - Chlorbenzolsulfonyl) - carbaminsäuremethylester und 12, 5 g 1-Aminohexamethylenimin 20 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 110 und 115°C gehalten. Bei gleicher Aufarbeitung und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10,0 g 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 155°C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 4-(2-Brombenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid 5, 88 g (0,02 Mol) N-(2-Brombenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2,28 g 1-Aminohexamethylenimin behandelt und 12 Minuten lang bei einer Temperatur von 110°C gehalten. Man erhält nach ümkristallisieren aus Äthanl 3,5 g (47%) 4-(2-Brombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen- semicarbazid vom Schmelzpunkt 174 bis 1760 C (unter Zersetzung) in Form weißer, gedrungener Prismen.
Beispiel 4 4-(3-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid 5,88 g N-(3- Brombenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexamethylenimin umgesetzt und 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 130°C gehalten. Man erhält 2,2 g 4 - (3- Brombenzolsulfonyl) -1, 1-hexamethylensemicarbazid in Form weißer rhombischer Kristalle.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Methanol-Wasser beträgt der Schmelzpunkt 159 bis 161°C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid 25 g N-(3- Methylbenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester werden in 100ml trockenem Xylol suspendiert und nach Zugabe von 4,2 g Natriumamid 2 Stunden unter Rühren auf 90°C erhitzt. Man gibt dem Reaktionsgemisch tropfenweise 12 g 1,1-Hexamethylenhydrazin zu und erhitzt 1 Stunde auf 120 bis 130"C. Dabei destilliert das bei der Reaktion gebildete Methanol ab. Nach Abkühlen gießt man das Xylol ab und säuert den schmierigen Rückstand mit Eisessig an. Das halbfeste Produkt wird in 1%igem Ammoniak gelöst. Nach Behandlung mit Kohle wird das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Das kristallin erhaltene 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 141 bis 1420 C. Ausbeute: 17,1 g.
Beispiel 6 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid 25 g N-(2- Methylbenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester und 4,2 g Natriumamid werden in 100 ml trockenem Xylol unter Rühren 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden 12 g 1,1-Hexamethylenhydrazin zugetropft. Man erhitzt 1 Stunde auf 120 bis 150"C, wobei unter Methanolentwicklung Reaktion eintritt. Nach Abkühlen wird mit 50 mol Petroläther versetzt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das kristallin ausfallende 4-(2-Methylbenzolsulfonyl) -1,1- hexamethylensemicarbazid wird durch Umfällen mit verdünntem Ammoniak und mit Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 155 bis 156"C.
Ausbeute: 18,7 g.
Beispiel 7 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid 9,8 g 3-Methylbenzolsulfonylisocyanat werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und langsam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5,8 g 1,1-Hexamethylenhydrazin in etwa 30 ml absolutem Äther getropft. Man läßt nach Beendigung des Eintropfens noch etwas stehen, saugt dann das abgeschiedene 4-(3 -Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid ab und kristallisiert aus Methanolum; Schmelzpunkt 141 bis 142°C. Ausbeute: 12,2g.
Beispiel 8 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid 25,6 g N-(2- Methylbenzolsulfonyl) -N'-acetylharnstoff werden mit 11, 5 g 1,1-Hexamethylenhydrazin vermischt und 20 Minuten auf 130"C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der Wärme in 1°/Oigem Ammoniak gelöst und über Aktivkohle filtriert; das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert. Man saugt das 4- (2- Methylbenzolsulfonyl) -1,1- hexamethylensemicarbazid ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 155 bis 156"C.
Ausbeute: 18,2 g.
Beispiel 9 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid 25,5 g N-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-harnstoff werden in 250 ml Dioxan mit 22,8 g 1,1-Hexamethylenhydrazin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit 1°/Oigem Ammoniak, filtriert über Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Essigsäure an.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazids beträgt 164 bis 166°C (unter Zersetzung). Ausbeute: 15,6 g.
Beispiel 10 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid 10,7 g 3-Chlorbenzolsulfonamid-Natrium und 7,9g 1, 1-Hexamethylensemicarbazid werden gut miteinander vermengt und 3 Stunden auf 130"C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Man löst den Rückstand in Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid bei 155°C. Ausbeute: 7,8 g.
Beispiel 11 4-(3-Brombenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid 11 g N,N- Hexamethylenhydrazin-N'-carbonsäuremethylester werden mit 20 g 3-Brombenzolsulfonamid und 9,5 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 30 ml Triglycol unter Rühren und im Vakuum 1 Stunde auf 90"C und 7 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure auf pH4 angesäuert; der Niederschlag wird abgesaugt und unter Rühren in 250 ml 10 0/0ige Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Man saugt ab und säuert das Filtrat an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol schmilzt das 4(3-Brombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid bei 150 bis 161"C (unter Zersetzung). Ausbeute: 2,3 g.
Beispiel 12 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1 ,1-heptamethylensemicarbazid 4,7 g 2-Chlorbenzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester wrden mit 2,6 g 1,1-Heptamethylenhydrazin gut vermischt und unter ständigem Umrühren 10 bis 12 Minuten bei 110"C gehalten. Nach dem Erkalten kristallisiert man das Produkt direkt aus Äthanol um.
F. 117°C. Ausbeute: 72O/o.
Beispiel 13 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid a) 21,1 g (0,1 Mol) Hexamethyleniminoparabansäure (hergestellt aus 1 ,1-Hexamethylensemicarbazid und Oxalylchlorid, F. 161 bis 163"C aus Methanol Wasser) werden in 250 ml Benzol suspendiert und mit 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei Lösung eintritt. Man gibt 19,1 g (0,1 Mol) 2-Methylbenzolsulfochlorid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 1-(2-Methylbenzolsulfonyl)-3-hexamethyleniminoparabansäure schmilzt bei 174 bis 177"C (Ausbeute: 320/o). Für diese Verfahrensstufe wird ein Schutz nicht begehrt. b) 3, 65 g (0,01 Mol) 1-(2-Methylbenzolsulfonyl)-3-hexamethyleniminoparabansäure werden mit 80 ml ln-Natronlauge versetzt und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa 2 Minuten tritt Lösung ein, später scheiden sich Kristalle ab. Nach Absaugen wird mit Aceton gut ausgewaschen. Die Ausbeute an 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1- hexamethylensemicarbazid-Natriumsalz beträgt 92%.
Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure wird in annähernd quantitativer Ausbeute das freie 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 155 bis 156"C erhalten.
Beispiel 14 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1 ,l-hexamethylensemicarbazid 2,95 g (0,01 Mol) 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylenthiosemicarbazid (F. 128 bis 130°C aus Methanol) werden in 25 ml 2n-Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt.
Man versetzt heiß mit 3,5 ml 30 0/0igem Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt 10 Minuten weiter. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch ein Hartfllter und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch Lösen in 1 0/igem Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid bei 154 bis 156° C (Ausbeute: 560/o).

Claims

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und - Z - Z' - eine gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylrest substituierte 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette bedeutet, und von deren physiologisch verträglichen Salzen, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise a) entsprechende 1- Benzolsulfonyl - 3 -alkyleniminoparabansäuren hydrolysiert oder b) in entsprechenden Benzolsulfonylthiosemicarbaziden das Thiosemicarbazidschwefelatom mittels Schwermetalloxyden oder -salzen oder mittels Oxydationsmitteln durch Sauerstoff ersetzt oder c) entsprechende Benzolsulfonamide mit entsprechenden N, N-Alkylenhydrazino-N'-carbonsäurearyl- oder -niederalkylestern bzw. den entsprechenden N,N-Alkylenhydrazino-N'-thiocarbonsäure-S-aryl- oder -niederalkylestern oder mit entsprechenden N,N-Alkylensemicarbaziden, die an der freien Aminogruppe durch eine Nitrogruppe oder einen aromatischen oder niedermolekularen aliphatischen Säurerest substituiert sein können, umsetzt oder daß man d) entsprechende N,N-Alkylenhydrazine mit entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten oder mit entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurearyl- oder -niederalkylestern bzw. -thiocarbaminsäure-S-aryl- oder -S-niederalkylestern oder mit entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden oder mit entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffen, die an der freien Aminogruppe durch eine Aryl-oder niedermolekulare Alkylgruppe ein- oder zweifach substituiert sein können, oder mit entsprechenden N-N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen oder mit entsprechenden Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen umsetzt und gegebenenfalls die nach a) bis d) erhaltenen Produkte mit entsprechenden Basen oder Säuren in die Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: H o u b e n - W e y l, »Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, 1952, S. 168; »Arzneimittel-Forschung«, Bd. 8, 1958, S. 444 bis 448.