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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden Es ist
bekannt, daß gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften
aufweisen und als peroral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel
»Arzneimittelforschung«, Bd. 8, 1958, S. 444 bis 454).
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Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen
Formel
worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest
in ortho- oder meta-Stellung und - Z - Z' - eine gegebenenfalls durch niedrigmolekulare
Alkylreste substituierte, 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Diese Produkte werden in an sich bekannter Weise nach einem der nachstehend aufgeführten
Verfahren hergestellt: a) Man hydrolysiert eine entsprechende 1-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäure
; b) man ersetzt in einem entsprechenden Benzolsulfonylthiosemicarbazid das Thiosemicarbazidschwefelatom
mittels Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder Oxydationsmitteln durch Sauerstoff;
c) man setzt ein entsprechendes Benzolsulfonamid mit entsprechenden N,N-Alkylenhydrazino-N'-carbonsäurearyl-
oder -niederalkylestern bzw. den entsprechenden N,N-Alkylenhydrazino-N'-thiocarbonsäure-S-aryl-
oder -niederalkylestern oder mit entsprechenden Alkylensemicarbaziden, die an der
freien Aminogruppe durch eine Nitrogruppe oder durch einen aromatischen oder niedermolekularen
aliphatischen Säurerest substituiert sein können, um; d) man setzt entsprechende
N,N-Alkylenhydrazine mit entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten oder mit entsprechenden
Benzolsulfonylcarbaminsäurearyl- oder -niederalkylestern bzw. -thiocarbaminsäure-S-aryl-
oder -S-niederalkylestern oder mit entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden
oder mit entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffen, die an der freien Aminogruppe
durch eine Aryl- oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ein- oder zweifach substituiert
sein können oder mit entsprechenden
N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen oder mit
entsprechenden Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen um.
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Die so erhaltenen Produkte können gewünschtenfalls mit physiologisch
verträglichen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
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Die Umsetzungen können unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist
eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder
im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft
dadurch erreicht werden kann, daß man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem
Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern,
vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten
Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
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Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische
Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, sowie zu
physiologisch verträglichen Salzen führende organische Basen, ferner Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylsemicarbazide
stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende
Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
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Dem bekannten als blutzuckersenkendes Therapeutikum verwendeten N-
Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (I) gegenüber zeichnen sich die
Verfahrensprodukte
zum Teil durch eine stärkere, auf jeden Fall aber durch eine länger anhaltende Wirksamkeit
und eine erheblich geringere Toxizität aus. Auch gegenüber dem 4-(4-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid
(11), das als blutzukkersenkendes Mittel bekannt ist, ist die stärkere und länger
anhaltende Wirkung der Verfahrensprodukte bei gleicher Verträglichkeit bemerkenswert.
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Die nachstehende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der Wirksamkeit
und der Toxizität der bekannten Verbindungen I und II und der verfahrensgemäß erhaltenen
Verbindungen 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl) 1,1 1 hexamethylensemicarbazid (III) und
4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-
hexamethylensemicarbazid (IV). In den Versuchen, deren Ergebnisse der Tabelle zugrunde
liegen, erhielten je drei Kaninchen 400 mg/kg des Natriumsalzes der genannten Verbindungen
peroral. Danach wurde in den in der Tabelle angegebenen Zeitabständen der Blutzuckergehalt
der Tiere nach der Methode von H a g e d o r n und J e n 5 e n kontrolliert. Die
wiedergegebenen Zahlen bezeichnen die Blutzuckersenkung in Prozent, verglichen mit
unbehandelten Tieren. Die Toxizität, die ebenfalls in der Tabelle angegeben ist,
wurde als LD50-Wert an weißen Mäusen durch perorale Verabreichung bestimmt.
| Blutzuckerwerte in % nach Stunden LD50 |
| Verbindung |
| 1 2 3 4 5 6 24 48 (g/kg) |
| I -26 -39 -39 -38 -39 -43 0 2,5 |
| II -15 -15 -15 -15 -15 -10 0 >10 |
| III -17 20 -22 -27 -30 -30 -17 0 >10 |
| IV -21 -32 -36 -41 -44 -50 -35 -15 >10 |
Die Verfahrenserzeugnisse sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten
zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.
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Beispiel 1 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
5,0 g N2-(-Chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden im 100-ml-Erlenmeyerkolben
in ein auf 110°C vorgeheiztes Bad gegeben und in einem Guß mit 2,28 g (2,5 ml) 1-Aminohexamethylenimin
versetzt, wobei heftig gerührt wird. Nach 15 Minuten kühlt man den Kolbeninhalt
ab und reibt mit einigen Millilitern Äthanol die viskose Substanz kristallin.
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Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 4- Chlorbenzolsulfonyl)-
1,1- hexamethylensemicarbazid in Form von weißen Prismen vom Schmelzpunkt 164 bis
166°C (unter Zersetzung). Ausbeute: 2,8 g (40 O/o der Theorie).
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Beispiel 2 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 27 g N- (3 - Chlorbenzolsulfonyl)
- carbaminsäuremethylester und 12, 5 g 1-Aminohexamethylenimin 20 Minuten lang bei
einer Temperatur zwischen 110 und 115°C gehalten. Bei gleicher Aufarbeitung und
nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10,0 g 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 155°C (unter Zersetzung).
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Beispiel 3 4-(2-Brombenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid
5, 88 g (0,02 Mol) N-(2-Brombenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden entsprechend
der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2,28 g 1-Aminohexamethylenimin behandelt
und 12 Minuten lang bei einer Temperatur von 110°C gehalten. Man erhält nach ümkristallisieren
aus Äthanl 3,5 g (47%) 4-(2-Brombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-
semicarbazid vom
Schmelzpunkt 174 bis 1760 C (unter Zersetzung) in Form weißer, gedrungener Prismen.
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Beispiel 4 4-(3-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
5,88 g N-(3- Brombenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester werden entsprechend der
im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexamethylenimin umgesetzt
und 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 130°C gehalten. Man erhält 2,2 g 4
- (3- Brombenzolsulfonyl) -1, 1-hexamethylensemicarbazid in Form weißer rhombischer
Kristalle.
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Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Methanol-Wasser beträgt
der Schmelzpunkt 159 bis 161°C (unter Zersetzung).
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Beispiel 5 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid
25 g N-(3- Methylbenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester werden in 100ml trockenem
Xylol suspendiert und nach Zugabe von 4,2 g Natriumamid 2 Stunden unter Rühren auf
90°C erhitzt. Man gibt dem Reaktionsgemisch tropfenweise 12 g 1,1-Hexamethylenhydrazin
zu und erhitzt 1 Stunde auf 120 bis 130"C. Dabei destilliert das bei der Reaktion
gebildete Methanol ab. Nach Abkühlen gießt man das Xylol ab und säuert den schmierigen
Rückstand mit Eisessig an. Das halbfeste Produkt wird in 1%igem Ammoniak gelöst.
Nach Behandlung mit Kohle wird das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Das kristallin
erhaltene 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid wird aus Methanol
umkristallisiert und schmilzt bei 141 bis 1420 C. Ausbeute: 17,1 g.
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Beispiel 6 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
25 g N-(2- Methylbenzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester und 4,2 g Natriumamid
werden in 100 ml trockenem Xylol unter Rühren 2 Stunden auf 90°C
erhitzt.
Dem Reaktionsgemisch werden 12 g 1,1-Hexamethylenhydrazin zugetropft. Man erhitzt
1 Stunde auf 120 bis 150"C, wobei unter Methanolentwicklung Reaktion eintritt. Nach
Abkühlen wird mit 50 mol Petroläther versetzt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Das kristallin ausfallende 4-(2-Methylbenzolsulfonyl) -1,1- hexamethylensemicarbazid
wird durch Umfällen mit verdünntem Ammoniak und mit Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisieren
aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 155 bis 156"C.
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Ausbeute: 18,7 g.
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Beispiel 7 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
9,8 g 3-Methylbenzolsulfonylisocyanat werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und
langsam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5,8 g 1,1-Hexamethylenhydrazin
in etwa 30 ml absolutem Äther getropft. Man läßt nach Beendigung des Eintropfens
noch etwas stehen, saugt dann das abgeschiedene 4-(3 -Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
ab und kristallisiert aus Methanolum; Schmelzpunkt 141 bis 142°C. Ausbeute: 12,2g.
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Beispiel 8 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
25,6 g N-(2- Methylbenzolsulfonyl) -N'-acetylharnstoff werden mit 11, 5 g 1,1-Hexamethylenhydrazin
vermischt und 20 Minuten auf 130"C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der Wärme
in 1°/Oigem Ammoniak gelöst und über Aktivkohle filtriert; das Filtrat wird mit
Eisessig angesäuert. Man saugt das 4- (2- Methylbenzolsulfonyl) -1,1- hexamethylensemicarbazid
ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 155 bis
156"C.
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Ausbeute: 18,2 g.
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Beispiel 9 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
25,5 g N-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-harnstoff werden in 250 ml Dioxan mit 22,8 g 1,1-Hexamethylenhydrazin
1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt
den Rückstand in der Wärme mit 1°/Oigem Ammoniak, filtriert über Aktivkohle und
säuert das Filtrat mit Essigsäure an.
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Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazids
beträgt 164 bis 166°C (unter Zersetzung). Ausbeute: 15,6 g.
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Beispiel 10 4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
10,7 g 3-Chlorbenzolsulfonamid-Natrium und 7,9g 1, 1-Hexamethylensemicarbazid werden
gut miteinander vermengt und 3 Stunden auf 130"C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht.
Man löst den Rückstand in Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat an.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das
4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
bei 155°C. Ausbeute: 7,8 g.
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Beispiel 11 4-(3-Brombenzolsulfonyl)-1 ,1-hexamethylensemicarbazid
11 g N,N- Hexamethylenhydrazin-N'-carbonsäuremethylester werden mit 20 g 3-Brombenzolsulfonamid
und 9,5 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 30 ml Triglycol unter Rühren und im Vakuum
1 Stunde auf 90"C und 7 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser
wird mit Salzsäure auf pH4 angesäuert; der Niederschlag wird abgesaugt und unter
Rühren in 250 ml 10 0/0ige Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Man saugt ab und
säuert das Filtrat an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol schmilzt
das 4(3-Brombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid bei 150 bis 161"C (unter
Zersetzung). Ausbeute: 2,3 g.
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Beispiel 12 4-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-1 ,1-heptamethylensemicarbazid
4,7 g 2-Chlorbenzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester wrden mit 2,6 g 1,1-Heptamethylenhydrazin
gut vermischt und unter ständigem Umrühren 10 bis 12 Minuten bei 110"C gehalten.
Nach dem Erkalten kristallisiert man das Produkt direkt aus Äthanol um.
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F. 117°C. Ausbeute: 72O/o.
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Beispiel 13 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylensemicarbazid
a) 21,1 g (0,1 Mol) Hexamethyleniminoparabansäure (hergestellt aus 1 ,1-Hexamethylensemicarbazid
und Oxalylchlorid, F. 161 bis 163"C aus Methanol Wasser) werden in 250 ml Benzol
suspendiert und mit 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei Lösung eintritt.
Man gibt 19,1 g (0,1 Mol) 2-Methylbenzolsulfochlorid zu und erhitzt 2 Stunden unter
Rückfluß.
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Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach längerem Stehen abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 1-(2-Methylbenzolsulfonyl)-3-hexamethyleniminoparabansäure
schmilzt bei 174 bis 177"C (Ausbeute: 320/o). Für diese Verfahrensstufe wird ein
Schutz nicht begehrt. b) 3, 65 g (0,01 Mol) 1-(2-Methylbenzolsulfonyl)-3-hexamethyleniminoparabansäure
werden mit 80 ml ln-Natronlauge versetzt und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach etwa 2 Minuten tritt Lösung ein, später scheiden sich Kristalle ab. Nach Absaugen
wird mit Aceton gut ausgewaschen. Die Ausbeute an 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-
hexamethylensemicarbazid-Natriumsalz beträgt 92%.
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Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure wird in annähernd
quantitativer Ausbeute das freie 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
vom Schmelzpunkt 155 bis 156"C erhalten.
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Beispiel 14 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1 ,l-hexamethylensemicarbazid
2,95 g (0,01 Mol) 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylenthiosemicarbazid (F.
128 bis 130°C aus
Methanol) werden in 25 ml 2n-Natronlauge und 100
ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt.
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Man versetzt heiß mit 3,5 ml 30 0/0igem Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt
10 Minuten weiter. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch ein Hartfllter und säuert
das Filtrat mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch
Lösen in 1 0/igem Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure. Nach Umkristallisieren
aus Methanol schmilzt das 4-(2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
bei 154 bis 156° C (Ausbeute: 560/o).