KR20080073721A - 헤테로사이클-치환된 3-알킬 아제티딘 유도체 - Google Patents

헤테로사이클-치환된 3-알킬 아제티딘 유도체 Download PDF

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KR20080073721A
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chlorophenyl
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로버트 케이. 베이커
제프리 제이. 헤일
슈유 미아오
카틀린 엠. 루프레트
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I의 신규 화합물은 카나비노이드-1 (CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역 효능제이고, CB1 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 억제에 유용하다. 본 발명의 화합물은 정신병, 기억 손상, 인지 장애, 알츠하이머병, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증 및 길리안-바레 증후군을 포함하는 신경-염증 장애 및 바이러스성 뇌척수염의 염증 후유증, 뇌 혈관 질병 및 두부외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추적으로 작용하는 물질로서 유용하다. 당해 화합물은 또한 비만 또는 섭식 장애 및 천식, 변비 및 만성 가성 장폐색 및 간경화의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112008038338030-PCT00054
카나비노이드-1 수용체 길항제, 정신병, 섭식 장애, 비만, 약물 남용 장애

Description

헤테로사이클-치환된 3-알킬 아제티딘 유도체{Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives}
마리화나 (카나비스 사티바 엘. (Cannabis sativa L.)) 및 이의 유도체는 수세기 동안 의학적 및 유희적 목적으로 이용되었다. 마리화나 및 해시시 (hashish)의 주요 활성 성분은 △9-테트라하이드로카나비놀 (△9-THC)인 것으로 밝혀졌다. 자세한 연구는 △9-THC 및 카나비노이드 계열의 다른 구성원의 생물학적 작용이 CB1 및 CB2로 불리는 2개의 G-단백질 결합 수용체를 통해 발생함을 밝혔다. CB1 수용체는 중추 및 말초신경계에서 주로 발견되고 여러 말초 기관에서 더 드물게 발견된다. CB2 수용체는 림프 조직 및 세포에서 주로 발견된다. 아라키돈산으로부터 유래된 카나비노이드 수용체에 대한 3개의 내재적 리간드가 동정되었다 (아난드아미드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르). 각각은 진정, 저체온증, 장부동, 항침해수용, 마취, 강직증, 항구토 및 식욕 자극을 포함하는 △9-THC과 유사한 활성을 갖는 효능제이다.
임상 시험에서, 당해 기간 동안의 섭식 장애의 치료 및/또는 금연을 위한 역 효능제 또는 길항제로서 특성 규명되는 적어도 2개의 CB1 조절제는 N-(1-피페리디 닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카복스아미드 (SR141716A) 및 3-(4-클로로페닐-N'-(4-클로로페닐)설포닐-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드 (SLV-319)이다. 사람의 약제로서 이용하기에 적합한 약역학 및 약동학적 성질을 갖는 강력한 저분자량 CB1 조절제가 여전히 요구된다.
제US 6,355,631호, 제US 6,479,479호 및 PCT 특허출원 제WO 01/64632호, 제01/64633호, 제01/64634호 및 제05/000809호는 카나비노이드 길항제로서 아제티딘 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 카나비노이드-1 (CB1) 수용체의 조절제, 특히, 길항제 및/또는 역효능제이고 카나비노이드-1 (CB1) 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 화학식 I의 화합물의 아제티딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008038338030-PCT00001
일 양태에서, 본 발명은 카나비노이드-1 (CB1) 수용체를 선택적으로 억제하는 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 것으로서, 본 발명의 화합물은 정신병, 기억 손상, 인지 장애, 알츠하이머병, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증 및 길리안-바레 (Guillain-Barre) 증후군 및 바이러스성 뇌척수염의 염증 후유증, 뇌 혈관 질병 및 두부외상을 포함하는 신경-염증 장애, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료에서 중추신경에 작용하는 약물로서 유용하다. 당해 화합물은 또한 금연을 포함하여, 물질 남용 장애, 특히 아편, 알콜, 마리화나 및 니코틴의 남용 및/또는 중독의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식 장애 및 좌심실 비대증을 포함하는 이와 관련된 합병증의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 변비 및 만성 가성 장폐색의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 간경화의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 천식의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 당해 증상의 치료 및 당해 증상의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 다른 현재 이용가능한 약물의 병용을 통한 당해 증상의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화합물의 하나를 포함하는 약제학적 제형뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I로 나타낸다.
화학식 I
Figure 112008038338030-PCT00002
본 발명의 일 양태에서, X는
(1) 하이드록시,
(2) NH2,
(3) 메틸 및
(4) 메톡시로부터 선택된다.
당해 부류의 또 다른 하위부류에서, X는 메틸이다.
본 발명의 일 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 플루오로,
(4) 하이드록실 및
(5) 트리플루오로메틸로부터 선택되고,
단, X가 하이드록시, -NH2 또는 메톡시이면, R2 및 R3 은 둘다 수소가 아니다.
당해 부류의 하위부류에서, R2는
(1) 수소,
(2) 메틸 및
(3) 하이드록실로부터 선택되고,
R3은
(1) 메틸 및
(2) 하이드록실로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R2는
(1) 수소,
(2) 플루오로,
(3) 메틸 및
(4) 하이드록실로부터 선택되고,
R3는 메틸 및 하이드록실로부터 선택된다.
본 발명의 다른 하위부류에서, R2 및 R3은 각각 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 하위부류에서, R2는 플루오로이고 R3은 메틸이다.
일 부류에서, R8은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) -CF3,
(6) 시아노 및
(7) SO2CH3로부터 선택된다.
일 하위부류에서, R8은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 할로겐,
(4) 클로로,
(5) 플루오로 및
(6) 시아노로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R8은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 클로로,
(4) 플루오로 및
(5) 시아노로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R8은
(1) R15,
(2) 플루오로 및
(3) 시아노로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R8은 R15이다.
다른 하위부류에서, R8은
Figure 112008038338030-PCT00003
로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R8은
(1) 플루오로 및
(2) 시아노로부터 선택된다.
또 다른 부류에서, R9는
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 플루오로
(4) 클로로 및
(5) 시아노로부터 선택된다.
일 하위 부류에서, R9는
(1) R15,
(2) 수소 및
(3) 시아노로부터 선택된다.
다른 하위부류에서, R9는 R15이다.
또 다른 하위부류에서, R9는
Figure 112008038338030-PCT00004
로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서, R9는
Figure 112008038338030-PCT00005
이다.
다른 하위부류에서, R9는
(1) 수소 및
(2) 시아노로부터 선택된다.
당해 양태의 다른 부류에서, R1O은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 플루오로,
(4) 클로로,
(5) -CF3,
(6) 시아노 및
(7) 메틸로부터 선택된다.
당해 양태의 다른 부류에서, R1O은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 할로겐 및
(4) 시아노로부터 선택된다.
당해 양태의 다른 부류에서, R1O은
(1) R15,
(2) 수소,
(3) 클로로 및
(4) 시아노로부터 선택된다.
하위부류에서, R1O은 R15이다.
다른 하위부류에서, R1O은
Figure 112008038338030-PCT00006
이다.
다른 하위부류에서, R1O은
(1) 수소,
(2) 클로로 및
(3) 시아노로부터 선택된다.
또 다른 하위부류에서, R1O은 클로로이다.
본 발명의 일 양태에서, 각 R15는
Figure 112008038338030-PCT00007
로부터 선택된 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기식에서, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 -H, -OH, -SH, -NH2, C1 -3 알킬, -CF3로부터 선택되고; 각 Rk는 -H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
상기 하위구조는 개별 환 시스템의 모든 가능한 호변체 구조를 나타내는 것으로 고려될 수 있다. 예를들어,
Figure 112008038338030-PCT00008
는 또한
Figure 112008038338030-PCT00009
에 의해 나타낼 수 있고,
Figure 112008038338030-PCT00010
는 또한
Figure 112008038338030-PCT00011
에 의해 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 부류에서, 각 R15는
Figure 112008038338030-PCT00012
로부터 독립적으로 선택되고,
상기식에서, Rh 및 Ri는 -H, -OH, -SH, -NH2, 메틸, -CF3로부터 각각 독립적으로 선택되고; 각 Rk는 -H 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 일 하위부류에서, 각 R15는
Figure 112008038338030-PCT00013
로부터 독립적으로 선택되고, 상기식에서, Rh는 -H, -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 각 Rk는 -H 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 하위부류에서, 각 R15는
Figure 112008038338030-PCT00014
로부터 독립적으로 선택되고, 상기식에서, Rk는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 하위부류에서, R15는
Figure 112008038338030-PCT00015
로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 각 Rh는
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -SH,
(4) -NH2,
(5) C1 -3 알킬 및
(6) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
당해 양태의 일 부류에서, 각 Rh는
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -SH,
(4) -NH2,
(5) 메틸 및
(6) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
당해 부류의 일 하위부류에서, 각 Rh는
(1) -H,
(2) -OH 및
(3) -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 각 Ri는
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -SH,
(4) -NH2,
(5) C1 -3 알킬 및
(6) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
당해 양태의 일 부류에서, 각 Ri는
(1) -H,
(2) -OH,
(3) -SH,
(4) -NH2,
(5) 메틸 및
(6) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
당해 부류의 일 하위부류에서, 각 Ri는
(1) -H,
(2) -OH 및
(3) -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
당해 부류의 다른 하위부류에서, 각 Ri는 수소이다.
일 양태에서, 각 Rk는
(1) -H 및
(2) C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 부류에서, 각 Rk는
(1) -H 및
(2) 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일 부류는 화학식 IA의 화합물이다.
Figure 112008038338030-PCT00016
다른 부류는 화학식 IB의 화합물이다.
Figure 112008038338030-PCT00017
또 다른 부류는 화학식 IC의 화합물이다.
Figure 112008038338030-PCT00018
또 다른 부류는 화학식 ID의 화합물이다.
Figure 112008038338030-PCT00019
본 발명의 일 양태에서, R8, R9 및 R1O 중 하나만이 R15이다.
일 부류에서, R8 만이 R15이다.
다른 부류에서, R9 만이 R15이다.
또 다른 부류에서, R10 만이 R15이다.
"알킬" 및 알콕시, 알카노일과 같은 접두사 "알크 (alk)"를 갖는 다른 그룹은 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 복합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐을 포함한다.
"아릴"은 탄소 원자만을 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 원에 기재한 몇몇 화합물은 올레핀성 이중결합을 함유하고, 다른 언급이 없다면, E 및 Z 기하학 이성체 둘다를 포함하는 것으로 의도된다.
호변체는 화합물의 하나의 원자로부터 화합물의 다른 원자로의 신속한 양성자 전환이 진행되는 화합물로서 정의된다. 본원에 기재된 몇몇 화합물은 수소의 상이한 부착점을 갖는 호변체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-에놀 호변체로서 공지된 케톤 및 이의 에놀 형태일 수 있다. 개별 호변체 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, MeOH 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 거울상이성체의 부분입체이성체 쌍으로 분리될 수 있다. 그러므로, 수득된 거울상이성체의 쌍은 통상의 수단, 예를 들어, 분리제로서 광학 활성 아민을 이용하거나 키랄 HPLC 컬럼 상에서 개별 입체이성체로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성체는 임의의 순수한 출발 물질 또는 배위가 공지된 시약을 이용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 몇몇 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있으므로, 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 몇몇 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 당해 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
통상, 거울상이성체적으로 순수한 제형으로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 라세미 혼합물은 임의의 다수의 통상의 방법에 의해 이들의 개별 거울상이성체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제로 유도체화 후 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리 및 부분입체이성체 염의 분별 결정화를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염이다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간염, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 특히, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 무독성 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수 지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메트아민 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 용해성 또는 가수분해 특성을 변형하기 위한 용량 형태로 이용될 수 있거나, 지속 방출 또는 프로-드럭 제형에서 이용될 수 있는 모든 허용되는 염, 예를 들어, 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조네이트, 말레이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 바이설페이트, 만델레이트, 바이타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 뮤케이트, 카보네이트, 나프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄염, 디하이드로클로라이드, 올리에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 서브아세테이트, 하이드라바민, 숙시네이트, 하이드로브로마이드, 타네이트, 염화수소, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티요오다이드, 락테이트, 파노에이트 및 발러레이트 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이,화학식 I의 화합물에 대한 기재는 또한 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역 효능제이다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체이고, 정신병; 기억 손상; 인지 장애; 알츠하이머병; 편두통; 신경병증; 다발성 경화증, 길리안-바레 증후군 및 바이러스성 뇌척수염의 염증 후유증, 뇌 혈관 질병 및 두부외상을 포함하는 신경-염증 장애; 불안 장애; 스트레스; 간질; 파킨슨병; 운동 장애 및 정신분열증; 물질 남용 장애, 특히 아편, 알콜, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애; 비만 또는 과다한 음식 섭취와 관련된 섭식 장애 및 좌심실 비대증을 포함하는 이와 관련된 합병증의 치료에서 중추적으로 작용하는 약물일뿐만 아니라, 개과 및 고양이과를 포함하는 다른 포유류 종의 비만; 간경화; 비알콜성 지방간 질병 (NAFLD); 비알콜성 지방간염 (NASH); 천식; 변비 및 만성 가성 장폐색의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 길항제/역 효능제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 금연에 유용하다.
본 발명의 화합물은 5-원의 탄소-결합된 부분 또는 완전 불포화 헤테로사이클릭 잔기이고, 산화적 및 비산화적 기작 둘다에 의해 대사된다. 당해 헤테로사이클릭 잔기는 바람직한 대사적 프로파일을 제공하는 2차 대사 과정 및/또는 산화적 절단에 의해 변형될 수 있다. 본 발명의 화합물은 대사 또는 제거의 혼합된 기작 을 나타낸다. 표적 환자로부터 약물의 제거 및/또는 배출이 환자로부터 약물을 제거하기 위해 1가지 기작에 의존하는 것보다는 하나 이상의 기작에 의해 매개되는 것이 매우 바람직하다. 이는 환자를 위한 넓은 범위로 변화시키는데 기여할 수 있는 단일 제거 기작의 가능한 약물-약물 상호작용 또는 유전적 다형성을 피하기 위한 바람직한 특성이다. 유사하게, 제거의 혼합된 기작은 손상된 장기 기능을 갖는 환자가 약물에 노출될 때의 바람직하지 않은 질병, 예를 들어, 간 기능 손상 또는 신장 질병을 피할 수 있다. 제거 및/또는 분비를 위해 이용가능한 다중 대사 경로와 함께, 본 발명의 화합물은 노출 및 더 나은 안전성 프로파일에서 환자의 변화를 더욱 제한한다.
화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료적 용량의 정도는 당연히 치료될 증상의 중증도의 특징 및 화학식 I의 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 이는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 수 있다. 통상, 하루 용량 범위는 단일 또는 분할된 용량에서, 포유류 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 100mg, 바람직하게, 0.01mg 내지 약 50mg 및 가장 바람직하게 0.1 내지 10mg의 범위내에 있다. 한편, 몇몇 경우에 당해 범위 밖의 용량을 이용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (약제학적으로 허용되는 부형제)뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합 또는 응집으로부터, 하 나 이상의 성분의 분해로부터 또는 하나 이상의 다른 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가적인 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합에 의해 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
임의의 적합한 투여 경로는 본 발명의 유효량의 화합물을 포유류, 특히, 사람 또는 개 또는 고양이와 같은 반려동물에게 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐 및 비내 등이 이용될 수 있다. 용량 형태는 정제, 트로키 (troche), 분산제, 현탁제, 용제, 캡슐제, 크림, 연고 및 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분을 또한 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고 이의 수용체에 해롭지 않아야 함을 의미한다. 임의의 특정 경우에서, 가장 적합한 경로는 치료될 증상의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 의존할 수 있지만, 당해 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 안구 (안약), 폐 (에어로졸 흡입) 또는 비내 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 제약 업계에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피 기구, 에어로졸, 크림, 용제, 연고, 겔, 로션 및 살포제 (dusting powder) 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 약제학적 조성물은 통상 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합된 약 0.005 중량% 내지 5 중량%의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 투여하는데 유용한 경피 피부 패치 (patch)는 당업자에게 잘 공지된 것들을 포함한다.
실제 사용에서, 화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하여 활성 성분으로 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제 (정시 및 지속 방출 제형을 포함), 환재, 카세제 (cachet), 분말, 과립 또는 정제와 같은 개별 단위 또는 엘릭시르 (elixir), 팅크제 (tinture), 용제, 현탁제, 시럽 및 에멀젼을 포함하는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀전 중의 용제 또는 현탁제로서 존재할 수 있다. 바람직하게, 각 정제, 카세제 또는 캡슐제는 치료될 환자에 대한 용량의 증상적 조절을 위해 약 0.01 내지 1,000mg, 특히, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 및 1,000mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 추가적인 적합한 투여 수단은 폐색 유무하에, 주사, 정맥내 일시주사 (bolus) 또는 주입, 복강내, 피하, 근육내 및 국소 투여를 포함한다.
본 발명의 예는 상기한 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또한, 본 발명의 예는 임의의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 설명은 상기한 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
당해 용량은 하루 1회 용량으로 투여될 수 있거나 전체 하루 용량은 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 투여를 위해 선택된 개별 화합물의 성질에 기초하여, 당해 용량은 낮은 빈도로, 예를 들어, 매주, 주 2회, 매달 등으로 투여될 수 있다. 단위 용량은, 당연히, 빈도가 낮은 투여에 대해 상응하게 더 크다.
비내 경로, 경피 경로, 직장 또는 질내 좌약 또는 연속 정맥내 용제를 통해 투여할 때, 용량 투여는 당연히 용량 요법 전체에서 간헐적이지 않고 연속적일 수 있다.
다음은 화학식 I의 화합물에 대한 대표적인 약제학적 용량 형태의 예이다.
캡슐제 mg/캡슐 정제 mg/정제
화학식 I의 화합물 25 화학식 I의 화합물 25
락토스 분말 573.5 미세결정 셀룰로스 415
마그네슘 스테아레이트 1.5 포비돈 14.0
600 예비 젤라틴화 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질병 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 완화에서 이용되는 다른 약물과 병용하여 이용될 수 있다. 당해 다른 약물은 화학식 I의 화합물과 함께 동시에 또는 순차적으로 통상 이를 위해 이용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 물질과 동시에 이용될 때, 화학식 I의 화합물 외에 당해 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물 외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 제한되지는 않지만, 개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 될 수 있는 항정신병제, 인지 증강제, 항편두통제, 항천식제, 소염제, 항불안제, 항파킨슨제, 항간질제, 식욕억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 다른 항비만제 뿐만 아니라, 항당뇨병제, 지질 저하제 및 항고혈압제를 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합 용도의 특정 DP-IV 억제제는 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸[4,3-a]피라진으로부터 선택된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸[4,3-a]피라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 배합되는 것이 바람직하다.
본원에서 비만-관련 장애는 비만과 관련되거나, 비만에 의해 발생하거나, 비 만으로부터 발생된다. 비만-관련 장애의 예는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증, 담석증 (cholelithiasis), 담석 (gallstone), 심장 질병, 이상 심박동 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질병, 급사, 뇌졸중, 다낭성 난소 질병, 두개인두종, 프라더-윌리 (Prader-Willi's) 증후군, 프롤리히 (Frohlich's) 증후군, GH-결핍 피험체, 정상 변이 저신장증, 터너 (Turner's) 증후군 및 감소된 대사 활성 또는 총 무지방 질량의 퍼센트로서 잔여 에너지 소비의 감소를 나타내는 다른 병리학적 증상 (예, 급성 림프구성 백혈병을 앓는 아이들)을 포함한다. 비만-관련 장애의 추가적인 예는 대사 증후군 (또한, 증후군 X로 공지됨), 인슐린 내성 증후군, 불임, 남성의 성선기능저하증 및 여성의 다모증과 같은 성 및 생식 기능 장애, 비만-관련 역류성 식도염과 같은 위장운동 장애, 비만-저환기 증후군 (피크위크 (Pickwickian) 증후군)과 같은 호흡 장애, 심혈관 장애, 맥관의 전신 염증과 같은 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 요산과다혈증, 허리 통증, 방광 질병, 위암 및 신장암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 좌심실 비대증의 위험을 감소시키는 것과 같은 비만의 2차적 질병의 위험을 감소시키는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 고양이 및 개에서 비만 및 비만-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 여기서, 용어 "포유류'는 고양이 및 개와 같은 반려 동물을 포함한다.
본원에서 이용된 용어 "물질 남용 장애"는 생리학적 의존성 유무하에 물질 의존성 또는 남용을 포함한다. 당해 장애와 관련된 물질은 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 카나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 마리화나, 니코틴, 아편, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사 화합물), 안정제-수면제 또는 벤조디아제핀 및 다른 (또는 공지되지 않은) 물질 및 상기 모든 것의 배합물이다.
특히, 화학식 I의 화합물은 금연의 치료를 위해 유용하고 니코틴 의존성 및 니코틴 금단증상의 치료에서 유용하다. 금연을 위해, 화학식 I의 화합물은 바레니클린 및 SSR 591813 또는 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI)와 같은 선택적 알파-4 베타 2 니코틴 부분 효능제 또는 금연 보조 효능을 나타내는 다른 활성 성분, 예를 들어, 부프로피온, 독세파인, 오르노르트리프틸린과 같은 항우울제 또는 부스피론 또는 클로니딘과 같은 항불안제를 포함하는 니코틴 효능제 또는 부분 니코틴 효능제와 병용하여 이용될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 다른 CB 또는 G-단백질 결합 수용체보다 우선하여 CB1 수용체를 선택적으로 길항시키는 무독성의 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 CB1 수용체를 조절하고 CB1 수용체 매개 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
약어가 다음의 반응식 및 실시예에서 이용된다.
aq 또는 aq.: 수성의 ; BOC 또는 boc: 벤질옥시카보닐; 염수: 포화 염화나트륨 용액; Bu: 부틸; DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔; DIEA: N,N-디이소프로필 에틸 아민; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; DPPF: 1,1'-비스-(디페닐포스피노)퍼로센; Et: 에틸; g 또는 gm: 그램; h 또는 hr: 시간; HOAc: 아세트산; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC: 고진공 액체 크로마토그래피; HPLC/MS: 고진공 액체 크로마토그래피/질량 분광광도계; in vacuo: 회전증발; iPr: 이소프로필; LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼; LHMDS: 리튬 헥사메틸 디실아미드-LiN(SiMe3)2; M: 몰; Me: 메틸; mg: 밀리그램; MHz: 메가헤르츠; min: 분; mL: 밀리리터; mmol: 밀리몰; MS 또는 ms: 질량 스펙트럼; NaHMDS: 나트륨 헥사메틸 디실릴아미드; Ph: 페닐; psi: 제곱 인치 당 파운드; rt 또는 RT: 실온 ; Rt: 체류 시간; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; μL, μl, μL 또는 ㎕: 마이크로리터.
본 발명의 화합물은 도시된 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 반응식에 기재된 방법 및 PCT 공개 번호 제WO 05/000809호에 기재한 것들을 포함하는 당업자에 공지된 방법을 참조로 제조될 수 있다.
제조 1
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-온
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 1의 방법에 따라 제조되었다.
제조 2
1-[비스(4-페닐)메틸]아제티딘-3-온
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 2의 방법에 따라 제조되었다.
제조 3
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일이덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 3의 방법에 따라 제조되었다.
제조 4
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일이덴}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
당해 화합물은 제 WO 05/000809호, 제조 4의 방법에 따라 제조되었다.
제조 5
메틸(3,5-디플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3일이덴]아세테이트
당해 화합물은 제WO 05/000809, 제조 5의 방법에 따라 제조되었다.
제조 6
메틸{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 1의 방법에 따라 제조되었다.
제조 7
2-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)에탄올
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 7의 방법에 따라 제조되었다.
제조 8
{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 8의 방법에 따라 제조되었다.
제조 9
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
당해 화합물은 제WO 05/000809호, 제조 9의 방법에 따라 제조되었다.
제조 10
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 대체 제조
단계 1 N-[(1E)-(3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설핀아미드
CH2Cl2 중의 19.0g (157mmole)의 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 89.0g (314mmole)의 티타늄 테트라이소프로폭사이드의 용액을 실온에서 10분 동안 교반했다. 그 후, 10mL의 CH2Cl2 중의 21.6g (165mmole)의 3-포르밀벤조니트릴의 용액을 첨가하고, 당해 용액을 실온에서 교반했다. 18시간 후, 반응을 30mL의 염수를 첨가하여 켄칭하고, 용액을 15분 동안 빠르게 교반했다. 당해 혼합물을 셀라이트 (CELITE)의 패드 (pad)를 통해 여과하고, 잔여물을 300mL의 CH2Cl2로 세척했다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 20% 에틸아세테이트-헥산을 이용하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 7.65 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 235 (M+1).
단계 2 N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드
1000mL의 톨루엔 및 400mL의 에테르 중의 20g (85.4mmole)의 N-[(1E)-(3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설폰아미드의 용액을 무수 빙-아세톤 욕조에서 -60℃까지 냉각시켰다. 그 후, 에테르 중의 170mL의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드의 1M 용액을, 온도를 -60℃ 내지 -50℃로 유지시키는 속도로 첨가하고, 반응물을 -60℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응을 300mL의 포화 NH 4 Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기 층을 포화 NH4Cl 용액의 300mL 분취량 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 10 내지 30% 에틸 아세테이트 헥산을 이용하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 분석용 키랄팩 (ChiralPak) AD 컬럼에 의해 측정된 de>96%의 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 3.76 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.24-7.7 (m, 8H).
단계 3 3-[(S)-아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 하이드로클로라이드
20mL의 CH3OH 중의 850mg (2.45mmole)의 N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드의 용액에 디옥산 중의 2.5mL의 4M HCl을 첨가했다. 당해 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 40mL 에테르로 희석했다. 고체를 여과에 의해 수집하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDC13)δ 1.6 (s, 2H, br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H).
단계 4 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
600mL의 이소프로판올 중의 20.27g (72.6mmole)의 3-[(S)-[(3-클로로-2-하이드록시프로필)아미노](4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 하이드로클로라이드 및 21.3g (245mmole)의 NaHCO3의 혼합물에 14.4mL (174mmole)의 에피브로모하이드린을 첨가했다. 당해 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고 농축시켰다. 잔여물을 750mL의 에테르 및 물 분액 사이에서 분획하고 수성층을 에테르의 500mL 분액으로 2회 세척했다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 (flash) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 청명한 오일로서 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.6 (s, 2H, br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H), 2.89 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.2-7.8 (m, 8H).
제조 11
1-{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
10mL의 무수 THF 중의 0.985g (4.0mmole)의 미세 분말 CeCl3 (Strem Chemical Co.)의 용액을 N2하의 실온에서 교반했다. 1시간 후, 당해 용액을 무수 빙-아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각시키고 에테르 중의 2.5mL의 메틸리튬의 1.6M 용액을 고체가 분산되어 있도록 하는 속도로 적가했다. 30분 후, 5mL의 THF 중의 0.485g (1.1mmole)의 메틸{1-[(3-클로로페닐)(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 용액을 첨가하고, 당해 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 0.1mL CH3OH의 첨가에 의해 켄칭하고, 40mL의 에테르로 희석하고 -10℃까지 가온했다. 그 후, NH4Cl 수용액을, 세륨 염이 플라스크의 표면상에 침전될 때까지 적가했다. 상청액을 따라 버리고, 고체를 20mL의 CH2Cl2 분액으로 2회 및 20mL의 에테르 분액으로 2회 적정했다. 배합 유기 추출물을 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 4개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득했다. 당해 혼합물을 각각 1%, 2%, 4%, 6% 에틸 아세테이트 헥산의 3개의 컬럼 용적의 단계별 농도구배를 이용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 수득했다. 더 빠른 부분입체이성체의 거울상이성체를 헵탄 중의 6% 이소프로판올을 이용하여 AD 컬럼 키랄 상의 크로마토그래피에 의해 분리했다. 더 빠른 부분입체이성체: 1H- NMR(CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.28 (t, 1H, J = 7.5Hz), 2.74 (d, 1H, J = 10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.33(m, 8H); 질량 스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 478 (M+1 35Cl, 37Cl).
더 느린 부분입체이성체 1H-NMR(CDCl3) δ 1.06 (s, 3H), 1.14 (S, 3H), 2.29 (t, 1H, J = 7.5Hz), 2.75 (d, 1H, J = 10.7Hz), 2.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 3H), 7.21-7.33(m, 8H); 질량 스펙트럼: m/e = 476 (M+1 35Cl, 35Cl) 및 478 (M+1 35Cl, 37Cl).
제조 12
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
당해 화합물을 제WO 05/000809호, 실시예 49의 방법에 따라 제조했다.
제조 13
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
당해 화합물을 제WO 05/000809호, 실시예 74의 방법에 따라 제조했다.
제조 14
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
당해 화합물을 제WO 05/000809호, 실시예 76의 방법에 따라 제조했다.
제조 15
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
당해 화합물을 제WO 05/000809호, 실시예 79의 방법에 따라 제조했다.
제조 16
3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
단계 1: 에틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘-3-일]아세테이트
표제 화합물을, 리튬 헥사메틸디실아미드를 부틸리튬 대신 이용하여 케텐 아세탈을 수득하는 것을 제외하고는 제조 3의 단계 2의 과정에 따라 에틸 3-브로모-5-플루오로페닐아세테이트 및 1-[비스-페닐메틸]아제티딘-3-온 (제조 2)로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 498 (M+1, 79Br), 500 (M+1, 81Br)
단계 2: 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일이덴]아세테이트
표제 화합물을 제조 5에 기재된 방법에 따라 에틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘-3-일]아세테이트로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 480 (M+1, 79Br), 482 (M+1, 81Br)
단계 3 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트
표제 화합물을, THF를 공용매로서 이용하는 것을 제외하고는 제조 6에 기재된 방법에 따라 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸) 아제티딘-3-일이덴]아세테이트로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 482 (M+1, 79Br), 484 (M+1, 81Br).
단계 4 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을 제조 12의 단계 1에 기재된 방법에 따라 에틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]아세테이트로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 468 (M+1, 79Br), 470 (M+1, 81Br).
단계 5 (1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
단계 4의 생성물의 거울상이성체를 제조 12의 단계 1에 기재된 바와 같이 3% 이소프로판올-헵탄을 이용하는 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리했다. 질량 스펙트럼: m/e = 468 (M+1).
단계 6 3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘
표제 화합물을 제조 14의 단계 2에 기재된 방법에 따라 (1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 470 (M+1, 79Br), 472 (M+1, 81Br).
단계 7 3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘
표제 화합물을 제조 15의 단계 1에 기재된 방법에 따라 3-[(1S)-1-(3-브로모 -5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 304 (M+1 , 79Br), 306 (M+1 , 81Br).
단계 8 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
표제 화합물을, DIEA를 Cs2CO3 대신에 이용하는 것을 제외하고는 제조 15의 단계 2에 기재된 방법에 따라 3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 529 (M+1, 35Cl, 79Br), 531 (M+1, 35Cl, 81Br 및 37Cl, 79Br), 576 (M+1, 35Cl, 81Br).
단계 9 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필-5-플루오로벤조니트릴
2.5mL의 무수 DMF 중의 143mg (0.27mmole)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 0.026mg (0.216mmole)의 Zn(CN)2, 5mg (0.005mmole)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 8mg (0.014mmole)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)퍼로센의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 탈기시켰다. 그 후, 당해 용액을 140℃에서 17시간 동안 가열했다. 용액을 고진공하에서 농축시킨 후, 20mL 에테르, 20mL 에틸 아세테이트 및 10mL 물 사이에서 분별시켰다. 당해 층을 분리하고 수성층을 1:1 에테르-에틸 아세테이트의 20mL 분액로 2회 세척했다. 배합 유기층을 Na2SO4상에서 건조시 키고 농축시켰다. 잔여물을 20% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 476 (M+1, 35Cl), 478 (M+1, 37Cl).
제조 17
에틸 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트
단계 1: 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴
99mL의 DMF 및 1mL의 물 중의 16.19g (34.42mmol)의 3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1-(디페닐메틸)아제티딘, 3.23g (27.53mmol)의 아연 시아니드, 1.1Og (1.2mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 1.53g (2.75mmol)의 DPPF를 실온에서 1시간 동안 탈기시켰다. 그 후, 140℃에서 교반했다. 17시간 후, 이를 농축시켜 용매를 제거했다. 그 후, 당해 혼합물을 300mL의 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 및 100mL aq NaHCO3에 부었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(d, 3H, J= 21Hz), 1.30(d, 6H, J= 21Hz), 2.30 (t, 1H, J = 7,8Hz), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.65 (t, 1H, J = 7Hz), 4.25 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 13H); 질량 스펙트럼: m/e = 417 (M+1).
단계 2: 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필-5-플루오로벤조산
7.15g (17.18mmol)의 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴 (단계 1), 125mL의 EtOH 및 70mL의 5N NaOH의 혼합물의 반응물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 그 후, 12N HCl로 pH= 4 내지 5로 조정하고 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물에 200mL의 CH2Cl2를 첨가하여 화합물을 용해시키고 여과하여 고체를 제거했다. 고체층을 CH2Cl2로 세척하고 배합 유기층을 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 436 (M+1).
단계 3: 에틸 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조에이트
7.5g (17.15mmol)의 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조산, 디옥산 중의 25mL의 4N HCl 및 200mL의 EtOH의 혼합물을 환류시켰다. 10시간 후에, 이를 농축하여 용매를 제거했다. 당해 잔여물에 150mL의 CH2Cl2 및 30mL의 H2O를 첨가하고 pH를 aq NaHCO3로 7 내지 8로 조정한 후, CH2Cl2로 추출했다. 배합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 당해 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25(d, 3H, J= 22Hz), 1.30(d, 3H, J= 22Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.35 (t, 1H, J = 8Hz), 2.89 (t, 1H, J = 8Hz), 2.97 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.68 (t, 1H, J = 6Hz), 4.27 (s, 1H), 4.38 (q, 2H, J1= 14, J2 = 7Hz), 7.103-7.66 (m, 13H); 질량 스펙트럼: m/e = 464 (M+1).
단계 4: 에틸 3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트
에틸 3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조에이트 (7.6g, 16.40mmol)를 150mL의 EtOH 중에서 3.4g의 Pd(OH)2의 존재하에서, 50 Psi 수소 압력 하에서 24시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 이를 여과하여 고체를 제거하고 CH2Cl2로 세척했다. 배합 유기층을 농축하고 헥산/에테르로 세척하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 298 (M+1).
단계 5: 에틸 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트
40mL의 아세토니트릴 중의 4.9Og (16.40mmol)의 에틸 3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트, 8.17g의 3-[브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 및 6mL(34.36mmol)의 DIEA의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 당해 혼합물을 150mL의 CH2Cl2 및 30mL의 aq NaHCO3에 부었 다. 당해 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 2쌍의 라세미 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리했다. 단일 부분입체이성체를 키랄 AD 컬럼에 의해 분리했다. 질량 스펙트럼: m/e = 523 (M+1, 35Cl), 525 (M+1, 37Cl).
제조 18
에틸 3-(1-{1-[(4-시아노페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트
제조 17, 부분 5에 기재된 바와 같이 에틸 3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 및 3-[브로모(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 514.
제조 19
3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조하이드라지드
523mg (0.41mmol)의 에틸 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸] 아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 (제조 17), 0.6mL (16.36mmol)의 하이드라진 및 4mL의 EtOH의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 8시간 후, 당해 혼합물을 농축하여 용매를 제거하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득 했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.20(d, 3H, J= 21Hz), 1.29(d, 3H, J=21Hz), 2.32 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.85 (t, 1H, J = 8Hz), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.63 (t, 1H, J = 5Hz), 4.26 (s, 1H), 7.06-7.71 (m, 1 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 509 (M+1, 35Cl), 511 (M+1, 37Cl).
제조 20
3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
3mL의 THF 중의 42mg (0.08mmol)의 에틸 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸] 아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트의 혼합물에 THF 중의 0.18mL (0.36mmol)의 2M LiBH4 용액을 첨가하고 당해 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 20mL의 CH2Cl2 및 5mL의 물에 부었다. 당해 물층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 481 (M+1,35Cl), 483 (M+1, 37Cl).
제조 21
3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2- 메틸프로필)-5-플루오로벤조산
112mg (0.214mmol)의 에틸 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸] 아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 및 5mL의 EtOH 중의 1.2mL의 1M LiOH의 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반했다. 당해 용액을 6N HCl로 pH= 5 내지 6으로 조정하고 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물을 10mL의 CH2Cl2 중에 용해시키고 고체를 여과에 의해 제거했다. 용액을 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 495 (M+1, 35Cl), 497 (M+1, 37Cl).
제조 22
3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드
2mL의 CH2Cl2 중의 46mg (0.093mmol)의 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조산, 39.2mg (0.204mmol)의 N-(3-디메틸-아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 6.2mg (0.046mmol)의 HOBT, 120㎕ (0.23mmol)의 메틸 아민 (THF 중의 2M) 및 48㎕ (0.28mmol)의 DIEA의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 이를 농축시켰다. 잔여물을 헥산/아세톤을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 508 (M+1, 35Cl), 510 (M+1, 37Cl).
제조 23
3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로-N,N'-디메틸벤즈아미드
제조 22에 기재된 방법에 따라, 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조산 및 디메틸아민으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 522 (M+1, 35Cl), 524 (M+1, 37Cl).
제조 24
3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤즈아미드
제조 22에 기재된 방법에 따라, 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조산 및 암모니아로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 494 (M+1, 35Cl), 496 (M+1, 37Cl).
제조 25
이소프로필 3-(1-{1[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트
제조 21에 기재된 방법에 따라, 3-(1-{1-[(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조산 및 이소프로판올로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 537 (M+1, 35Cl), 539 (M+1, 37Cl).
제조 26
메틸 4-((R)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
단계 1 메틸 4-[(3-시아노페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트
3.0g (15mmole)의 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트 및 183mg (0.2mmole)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 용액을 N2 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 5분 후, THF 중의 32mL의 (3-시아노페닐)(요오도)아연의 0.5M의 용액을 적가하고 당해 용액을 실온에서 교반했다. 4시간 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액 및 30mL의 에테르의 첨가로 켄칭했다. 층을 분리하고 수성층을 30mL 에테르 분액으로 3회 세척했다. 배합 유기 추출물을 30mL 포화 NaHCO3 용액 및 30mL의 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 50mL의 1:5 CH3OH-THF 중에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 500mg (13.5mmole)의 NaBH4를 10분 동안 2분획으 로 첨가했다. 20분 후, 반응을 1mL 포화 Na2SO4 용액의 첨가에 의해 켄칭하고 농축시켰다. 생성되는 슬러리를 에테르로 희석하고 여과했다. 고체 잔여물을 에테르로 세척하고 복합 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 오일로 농축하여 10 내지 25% EtOAc-헥산의 단계별-농도구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 균질 분획물을 배합하고 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다.
단계 2: 메틸 4-[(3-시아노페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트
3mL의 CH2Cl2 중의 267mg (1mmole)의 메틸 4-[(3-시아노페닐)(하이드록시)메틸]벤조에이트의 용액에 66㎕ (107mg, 0.9mmole)의 SOC12를 첨가했다. 당해 용액을 N2 하에서 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙욕조에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 140㎕ (327mg, 1.8mmole)의 SOBr2를 첨가하고 당해 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액의 적가에 의해 켄칭했다. 층을 분리하고 수성층을 20mL의 에테르 분액으로 2회 세척했다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성되는 오일을 다음 단계에서 직접적으로 이용했다.
단계 3: 메틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
표제 화합물을 제조 15의 단계 2에 기재된 방법에 의해 메틸 4-[브로모(3-시 아노페닐)메틸]벤조에이트 및 3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘 (단계 1, 제조 15)으로부터 제조했다. 생성물을 30% 이소프로판올-헵탄을 이용하는 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J = 22Hz, 6H), 2.33 (t, J = 6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량 스펙트럼: m/e = 493 (M+1).
제조 27
메틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
실시예 제조 26, 단계 3으로부터의 AD 컬럼의 추가 용출로 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, J = 22Hz, 6H), 2.33 (t, J = 6.5Hz 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량 스펙트럼: m/e = 493 (M+1).
제조 28
이소프로필 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
2mL 이소프로판올 중의 10mg (0.02mmole)의 메틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트를 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 헥산 중의 부틸리튬의 1.6M 용액을 2방울 첨가하고 용액을 3시간 동안 실온까지 가온시켰다. 반응을 포화 NaHCO3 용액을 2방울 첨가하여 켄칭하고 용액을 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2로 적정하고, 당해 용액을 농축시켰다. 잔여물을 35% EtOAc-헥산을 이용하는 실리카 겔의 플러그 (plug)를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.21 (t, J = 1OHz, 6H), 1.36 (t, J = 22Hz, 3H), 1.3 (t, J = 22Hz, 3H), 2.37 (t, J = 6.5Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 3H), 7.21-7.8 (m, 8H); 질량 스펙트럼: m/e = 521 (M+1).
제조 29
에틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
표제 화합물을, 에탄올을 이소프로판올 대신 용매로서 이용하는 것을 제외하고는 제조 28에 기재된 방법에 따라 메틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 507 (M+1)
제조 30
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조하이드라지드
표제 화합물을 제조 19에 기재된 방법에 따라 메틸 4-((S)-(3-시아노페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 493 (M+1).
제조 31
메틸 (2S)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트
단계 1 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트
실시예 26, 단계 7의 컬럼을 추가 용출하여 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트를 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 2.67(t, 1H, J = 6.2Hz), 2.90(dd, 1H, J1 = 7.3Hz, J2 = 5.5Hz ), 3.09- 3.13(m, 2H), 3.43(t, 1H, J = 7.3Hz), 3.68(s, 3H), 3.82(d, 1H, J = 10.7Hz), 4.34(s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.40 (t, 1H, J =7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527 527(M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl 81Br), 531 (M+1, 37Cl 11Br).
단계 2 메틸 (2S)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트
250mL의 THF 중의 20.56g (38.95mmol)의 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트의 용액에 40.90mL (40.9mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1M)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반했다. 그 후, 반응을 0℃에서 1N HCl (pH= 7-8)로 켄칭했다. 당해 혼합물을 200mL 에테르로 옮기고 물층을 CH2Cl2 (100mLx2)로 추출했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물인 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세타테인을 수득했다. 1H- NMR(CDCl3) δ2.66(t, 1H, J = 6.2Hz), 2.92(dd, 1H, J1 = 7.5Hz, J2 = 5.7Hz ), 3.08- 3.16(m, 2H), 3.41(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.69(s, 3H), 3.83(d, 1H, J = 10.7Hz), 4.34(s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.39 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527(M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl81Br), 531 (M+1, 37Cl 81Br). 컬럼을 추가 용출하여 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.67(t, 1H, J = 6.2Hz), 2.90(dd, 1H, J1 = 7.3Hz, J2 = 5.5Hz ), 3.09- 3.13(m, 2H), 3.43(t, 1H, J = 7.3Hz), 3.68(s, 3H), 3.82(d, 1H, J = 10.7Hz), 4.34(s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.40 (t, 1H, J =7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527 (M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl 81Br), 531 (M+1, 37Cl 81Br).
실시예 1
Figure 112008038338030-PCT00020
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
2mL CH2Cl2 중의 44mg (0.86mmol)의 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조하이드라지드 (제조 19)의 용액에 11.3㎕ (0.215mmol)의 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 교반했다. 1.5시간 후에, 용액을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 MeOH 중의 2mL의 2N NH3를 첨가하고 용액을 다시 농축시켰다. 당해 잔여물을 CH2Cl2/아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(d, 3H, J= 22Hz), 1.28(d, 3H, J= 22Hz), 2.36 (t, 1H, J = 8Hz), 2.91 (t, 1H, J = 8Hz), 2.96 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 7Hz), 3.27 (m, 1H), 3.64 (t, 1H, J = 6Hz), 4.30 (s, 1H), 7.06-7.71 (m, 12H); 질량 스펙트럼: m/e = 535 (M+1, 35Cl), 537 (M+1, 37Cl).
실시예 2
Figure 112008038338030-PCT00021
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
2mL 자일렌 중의 41mg (0.081mmol)의 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3- 시아노페닐)메틸] 아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조하이드라지드 및 1.5mL 트리에틸 오르토포메이트의 용액을 125℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물을 MeOH 중의 헥산/에틸 아세테이트/암모니아로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.23(d, 3H, J= 22Hz), 1.29(d, 3H, J= 22Hz), 2.34 (t, 1H, J = 8Hz), 2.89 (t, 1H, J = 8Hz), 2.98 (m, 1H), 3.02 (t, 1H, J = 11Hz), 3.25 (m, 1H), 3.63 (t, 1H, J = 6Hz), 4.23 (s, 1H), 7.11-7.73 (m, 11H), 8.51(s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 519 (M+1, 35Cl), 521 (M+1, 37Cl).
실시예 3
Figure 112008038338030-PCT00022
3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
3mL의 디옥산 중의 53mg (0.104mmol)의 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조하이드라지드 및 1mL의 물 중의 11.4mg (0.135mmol)의 NaHCO3의 혼합물에 13mg (0.125mmol)의 시아노겐 브로마이드를 첨가하고 당해 용액을 실온에서 교반했다. 2.5시간 후, 이를 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물을 20mL의 CH2Cl2 및 5mL의 물 중에 용해시키고 pH를 aq NaHCO3로 7 내지 8로 조정했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 배합 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22(d, 3H, J= 22Hz), 1.28(d, 3H, J= 22Hz), 2.34 (br, 1H) 2.88 (br, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.10 (dr, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.63 (br, 1H), 4.27 (s, 1H), 5.50(s, 2H), 7.01-7.66 (m, 11H); 질량 스펙트럼: m/e = 534 (M+1, 35Cl), 536 (M+1, 37Cl).
실시예 4
Figure 112008038338030-PCT00023
3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
제조 19 및 실시예 1의 방법에 따라 에틸 3-(1-{1-[(4-시아노페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 (제조 18)로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 526 (M+1).
실시예 5
Figure 112008038338030-PCT00024
3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴
제조 19 및 실시예 3의 방법에 따라 에틸 3-(1-{1-[(4-시아노페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 (제조 18)로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 525 (M+1).
실시예 6
Figure 112008038338030-PCT00025
3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디 아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
제조 19 및 실시예 2의 방법에 따라 에틸 3-(1-{1-[(4-시아노페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조에이트 (제조 18)로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 510 (M+1).
실시예 7
Figure 112008038338030-PCT00026
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
단계 1: 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]-N'-하이드록시벤젠카복스이미다미드
240mg (0.45mmol)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 47.2mg (0.68mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 0.124mL (0.9mmol)의 트리에틸아민 및 5mL의 에탄올의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 당해 용액을 농축하고 잔여물을 20mL의 CH2Cl2 및 5mL의 aq NaHCO3 (PH>7)에 부었다. 수성층을 10mL의 CH2Cl2 분액으로 2회 추출했다. 당해 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키 고 농축하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 562 (M+1, 35Cl), 564 (M+1, 37Cl).
단계 2: 3-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸
70mg (0.125mmol)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로 페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]-N'-하이드록시벤젠카복시이미다미드, 1.5mL의 트리에틸 오르토포르메이트 및 2mL의 자일렌의 혼합물을 125 내지 130℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 후, 이를 농축하고, 잔여물을 헥산/아세톤을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 572 (M+1, 35Cl), 574 (M+1, 37Cl).
단계 3: 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
3mL의 DMF/H2O (99/1) 중의 60mg (0.104mmol)의 3-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸, 48.5mg (0.84mmol)의 아연 시아니드, 4mg (0.004mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 및 5mg (0.009mmol)의 DPPF의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 N2로 탈기시켰다. 그 후, 이를 135℃에서 교반했다. 14시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거했다. 그 후, 혼합물을 20mL의 CH2Cl2 및 5mL 의 aq NaHCO3 (pH> 7)에 부었다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔여물을 헥산/아세톤으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 519 (M+1, 35Cl), 521 (M+1, 37Cl).
실시예 8
Figure 112008038338030-PCT00027
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
실시예 7, 단계 3의 컬럼을 추가로 용출하여 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 510 (M+1).
실시예 9
Figure 112008038338030-PCT00028
5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오 로페닐)-1H-테트라졸
15mL의 DMF 중의 1.17g (2.81mmol)의 3-{1-[1(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로벤조니트릴, 914mg (14.06mmol)의 나트륨 아지드 및 715mg (14.05mmol)의 염화암모늄의 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 그 후, 이를 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물을 MeOH 중의 CH2Cl2/MeOH/NH3 (2M)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.26(s, 3H), 1.30(s, 3H), 3.80 (br, 1H) 4.12 (br, 1H), 6.90-7.93 (m, 13H), 8.21(d, 1H, J = 14Hz); 질량 스펙트럼: m/e = 460 (M+1).
실시예 10
Figure 112008038338030-PCT00029
5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸
8mL MeCN 중의 1.31g (2.85mmol)의 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸, 0.36mL (5.70mmol) 메틸 요오다이드 및 1.77mL (9.97mmol) DIEA의 혼합물을 반응물을 가열하여 2.5시간 동 안 환류시켰다. 그 후, 이를 농축하여 용매를 제거했다. 그 후, 20mL의 CH2C12 및 5mL의 물을 첨가하고, aq NaHCO3을 사용하여 pH=7 내지 8로 조정했다. 물 층을 CH2Cl2로 추출하고 배합 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 중의 CH2C12/MeOH/NH3 (2M)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(d, 3H, J= 22Hz), 1.29(d, 3H, J= 22Hz), 2.37 (t, 1H, J = 8Hz), 2.90 (t, 1H, J = 8Hz), 3.00 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.68 (J, 1H, J = 6Hz), 4.19 (s, 3H), 4.26 (s, 1H), 7.12-7.43 (m, 13H); 질량 스펙트럼: m/e = 474 (M+1).
실시예 11
Figure 112008038338030-PCT00030
5-(3-{(1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸
실시예 10의 컬럼을 추가로 용출하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.24(d, 3H, J= 20Hz), 1.29(d, 3H, J= 20Hz), 2.40 (t, 1H, J = 8Hz), 2.90 (t, 1H, J = 8Hz), 3.00 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.42 (s, 3H), 7.01-7.44 (m, 11H), 7.70 (m, 1H), 7.77(s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 474 (M+1).
실시예 12
Figure 112008038338030-PCT00031
단계 1: 5-[3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로페닐]-2-메틸-2H-테트라졸
20mL의 EtOH 중의 370mg (0.78mmol)의 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸의 용액을 200mg의 Pd(OH)2의 존재에서 50' Psi 수소 압력 하에서 24시간 동안 진탕했다. 그 후, 이를 여과하여 고체를 제거하고 CH2Cl2로 세척했다. 배합 유기층을 농축하고 헥산/에틸 에테르로 세척하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 308 (M+1).
단계 2: 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
8mL의 아세토니트릴 중의 240mg (0.78mmol)의 5-[3-(1-아제티딘-3-일-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로페닐]-2-메틸-2H-테트라졸, 530mg (1.56mmol)의 3- [브로모(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 1.1mL(6.26mmol)의 DIEA의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 그 후, 이를 농축시켰다. 당해 혼합물을 30mL의 CH2C12 및 5mL의 aq NaHCO3에 부었다. 당해 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 당해 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제했다. 단일 부분입체이성체를 키랄 AD 컬럼에 의해 분리했다. 질량 스펙트럼: m/e = 533 (M+1, 35Cl), 535 (M+1, 37Cl).
실시예 13
Figure 112008038338030-PCT00032
3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 12에 기재된 방법에 따라 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 533 (M+1, 35Cl), 535 (M+1, 37Cl).
실시예 14
Figure 112008038338030-PCT00033
3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 10 및 13에 기재된 방법에 따라 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 524 (M+1).
실시예 15
Figure 112008038338030-PCT00034
3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘]-1-일)메틸]벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 11 및 12에 기재된 방법에 따라 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 524 (M+1).
실시예 16
Figure 112008038338030-PCT00035
5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 제조 19 및 실시예 1의 방법에 따라 3-[{3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 588 (M+1, 35Cl 79Br), 590 (M+1, 37Cl 79Br/35Cl 81Br), 592 (M+1, 37Cl 81Br).
실시예 17
Figure 112008038338030-PCT00036
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[(3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디 아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 제조 19, 실시예 1 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따라 3-[{3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 525 (M+1).
실시예 18
Figure 112008038338030-PCT00037
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 제조 19, 실시예 2 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따라 3-[{3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 510 (M+1).
실시예 19
Figure 112008038338030-PCT00038
3-[(1S)-1-(1-{(S)-4-클로로페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 제조 19, 실시예 2 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따라 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 519 (M+1, 35Cl), 537 (M+1, 37Cl).
실시예 20
Figure 112008038338030-PCT00039
3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 제조 19, 실시예 3 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따 라 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 534 (M+1, 35Cl), 536 (M+1, 37Cl).
실시예 21
Figure 112008038338030-PCT00040
3-([(1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)]페닐](4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 제조 19, 실시예 2 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따라 3-[{3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 525 (M+1).
실시예 22
Figure 112008038338030-PCT00041
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 7 및 제조 16의 단계 9에 기재된 방법에 따라 3-[{3-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 510 (M+1).
실시예 23
Figure 112008038338030-PCT00042
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 8 및 제조 16, 단계 9에 기재된 방법에 따라 5-{3- [(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 519 (M+1, 35Cl), 521 (M+1, 37Cl).
실시예 24
Figure 112008038338030-PCT00043
5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤즈하이드라지드로부터 제조했다. 질량 스펙트럼: m/e = 518 (M+1).
실시예 25
Figure 112008038338030-PCT00044
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사이다졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
단계 1 N-[(1E)-(3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설핀아미드
CH2Cl2 중의 19.0g (157mmole)의 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 89.0g (314mmole)의 티타늄 테트라이소프로폭사이드의 용액을 10분 동안 실온에서 교반했다. 그 후, 10mL CH2Cl2 중의 21.6g (165mmole)의 3-포르밀벤조니트릴의 용액을 첨가하고, 당해 용액을 실온에서 교반했다. 18시간 후, 반응을 30mL의 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 15분 동안 빠르게 교반했다. 당해 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔여물을 300mL의 CH2Cl2로 세척했다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 20% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 7.65 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 235 (M+1).
단계 2 N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드
1000mL의 톨루엔 및 400mL의 에테르 중의 20g (85.4mmole)의 N-[(1E)-(3-시아노페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)설폰아미드의 용액을 무수 빙-아세톤 욕조에서 -60℃까지 냉각시켰다. 그 후, 에테르 중의 4-클로로페닐마그네슘브로마이드의 1M 용액 170mL를 온도가 -40℃ 내지 -30℃로 유지되는 속도로 첨가하고 반응물을 -30℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응을 300mL의 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고 층을 분리했다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액의 3개의 300mL 분취량 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 10 내지 30% 에틸 아세테이트 헥산을 이용하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 분석용 키랄팩 AD 컬럼에 의해 결정된 de>99%의 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 3.76 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.24-7.7 (m, 8H).
단계 3 3-[(S)-아미노(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 하이드로클로라이드
20mL의 CH3OH 중의 850mg (2.45mmole)의 N-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-(R)-설핀아미드의 용액에 디옥산 중의 2.5mL의 4M HCl을 첨가했다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 40mL 에테르로 희석시켰다. 용액을 여과에 의해 수집하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.6 (s, 2H,br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H).
단계 4 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
600mL의 이소프로판올 중의 20.27g (72.6mmole)의 3-[(S)-[(3-클로로-2-하이드록시프로필)아미노](4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴 하이드로클로라이드 및 21.3g (245mmole)의 NaHCO3의 혼합물에 14.4mL (174mmole)의 에피브로모히드린을 첨가했다. 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고 농축시켰다. 잔여물을 750mL의 에테르 및 물 분액 사이에서 분별시키고, 수성층을 500mL의 에테르 분액으로 2회 세척했다. 배합 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 청명한 오일로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.6 (s, 2H, br), 5.24 (s, 1H), 7.24-7.78 (m, 8H), 2.89 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.2-7.8 (m, 8H).
단계 5: 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-옥소아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴
500mL CH2Cl2 중의 21.1mL (0.24 mol)의 옥살릴 클로라이드 용액에, 50mL CH2Cl2 중의 34.2mL (0.48 mol)의 DMSO 용액을 -78℃에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 50mL CH2Cl2 중의 36.02g (0.12 mol)의 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴 용액을 첨가하고 45분 동안 다시 교반했다. 그 후, 82.8mL (0.60 mol)의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 가온하고 30분 동안 계속 교반했다. 그 후, 혼합물을 1000mL의 에테르 및 200mL의 aq NaHCO3에 부었다. 당해 물층을 200mL의 에테르 분액으로 2회 추출했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 4.03- 4.07(m, 4H), 4.65(s, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.45 (t, 1H, J =7.8Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 297, (M+1, 35Cl), 299 (M+1, 37Cl).
단계 6 메틸 (3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일이덴}아세테이트
-78℃에서, 200mL의 THF 중의 14.55g (58.87mmol)의 메틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트의 용액에 56.80mL (56.80mmol) (THF 중의 1M)의 LHMDS를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 50mL의 THF 중의 15.60g (52.57mmol)의 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-옥소아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴의 용액을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 그 후, 8.35g (68.33mmol)의 DMAP, 14.65mL (84.09mmol)의 DIEA 및 8.72mL (110.38mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 당해 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 300mL의 에테르 및 100mL의 물에 부었다. 물층을 에테르 (100mLX2)로 추출했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 3.75(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.23-4.29(m, 2H), 4.59(s, 1H), 6.92 (d, 1H, J= 12Hz), 7.18(s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.31-7.38 (dd, 4H, J J11 = 8.4Hz, J2 = 8.5Hz), 7.42 (t, 1H, J =7.7Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 525, (M+1, 35Cl 79Br), 527 (M+1, 37Cl79Br/35Cl81Br), 529 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 7 메틸 (2S)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트
120mL의 THF 및 220mL의 MeOH 중의 27.15g (51.64mmol)의 메틸 (3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일이덴}아세테이트의 용액에 -5 내지 0℃에서 소량의 붕소수소화나트륨 (총: 740mg, 31.05mmol)를 첨가했다. 당해 혼합물을 -5 내지 0℃에서 교반한 후 HPLC를 수행했다. 그 후, 반응을 0℃에서 2N HCl로 켄칭하고 (pH= 7 내지 7.5까지) 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔여물을 300mL의 CH2Cl2 및 300mL 물 중에 용해시키고, 층을 분리했다. 수성층을 CH2Cl2 (100mLx2)로 추출했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 메틸 (2S)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1- [(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트를 수득했다. 1H-NMR(CDC13) δ 2.66(t, 1H, J = 6.2Hz), 2.92(dd, 1H, J1 = 7.5Hz, J2 = 5.7Hz ), 3.08- 3.16(m, 2H), 3.41(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.69(s, 3H), 3.83(d, 1H, J = 10.7Hz), 4.34(s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.39 (t, 1H, J =7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527(M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl 81Br ), 531 (M+1, 37Cl 81Br).
컬럼을 추가로 용출하여 메틸 (2R)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트를 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 2.67(t, 1H, J = 6.2Hz), 2.90(dd, 1H, J1 = 7.3Hz, J2 = 5.5Hz), 3.09- 3.13(m, 2H), 3.43(t, 1H, J = 7.3Hz), 3.68(s, 3H), 3.82(d, 1H, J = 10.7Hz), 4.34(s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 12Hz), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.40 (t, 1H, J =7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527 (M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl 81Br), 531 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 8 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
7.84g (31.80mmol)의 염화세륨 (III) (무수)의 일 분획을 30분 동안 N2 하에서 실온에서 교반했다. 그 후, 120mL의 THF (무수)를 첨가하고, 슬러리를 실온에서 30분 동안 다시 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 14.9mL (23.80mmol)의 메틸리튬 (에테르 중의 1.6M)을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 당해 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 30mL의 THF 중의 6.Og (11.36mmol)의 메틸 (2S)-(3-브로모-5-플루오로페닐){1-[(1S)-(4-클로로페닐)(3-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응을 20mL의 물의 적가에 의해 켄칭하고 서서히 실온까지 가온시켰다. pH를 NaHCO3로 7 내지 8로 조정했다. 고체 잔여물을 CH2Cl2 (300mLx4)로 세척했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.28(t, 1H, J = 7.8Hz), 2.71(d, 1H, J1 = 11Hz), 2.84 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.09-3.18(m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.25(s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.4Hz), 7.10-7.13(m, 2H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J =7.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 527, (M+1, 35Cl 79Br), 529 (M+1, 37Cl79Br/35Cl 81Br ), 531 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 9 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프 로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴
6.90g (13.07mmol)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 50mL의 수소 플루오라이드 피리딘 (HF 70%) 및 60mL의 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 40 내지 42℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 250mL의 물, 74g의 NaOH, 300mL의 aq NaHCO3, 30Og의 얼음 및 50OmL의 CH2Cl2의 혼합물에 빠르게 교반하면서 서서히 부었다. 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조정하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거했다. 수성층을 300mL의 CH2Cl2 분액으로 3회 추출했다. 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25 (t, 6H, J = 11.8Hz), 2.32(t, 1H, J = 7.5Hz), 2.83-2.89(m, 2H), 3.09- 3.17(m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.26(s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.1Hz), 7.10-7.14(m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J =7.2Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 529, (M+1, 35Cl 79Br), 531 (M+1, 37Cl79Br/35Cl81Br), 533 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 10 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조산
5.52g (10.4mmol)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오 로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 65mL의 EtOH 및40mL의 5N NaOH의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다 (HPLC에 의한 모니터링을 함께함). 그 후, 용액의 pH를 12N HCl로 4 내지 5로 조정하고 용액을 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔여물을 200mL의 CH2Cl2 중에 용해시키고 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거했다. 고체 잔여물을 200mL의 CH2Cl2 분액으로 2회 적정하고 배합 유기층을 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 질량 스펙트럼: m/e = 548, (M+1, 35Cl 79Br), 550 (M+1, 37Cl79Br/35Cl81Br), 552 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 11: 에틸 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트
230mL의 EtOH 중의 5.72g (10.4mmol)의 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조산의 혼합물에 디옥산 중의 25mL의 4N HCl을 첨가했다. 7.5시간의 환류 후, 당해 용액을 냉각시키고 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물에 150mL의 CH2Cl2 및 30mL의 H2O를 첨가하고 pH를 aq NaHCO3로 7 내지 8로 조정했다. 수성층을 100mL의 CH2Cl2 분액으로 3회 추출하고 배합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25 (d, 3H, J1 = 22Hz), 1.27 (d, 3H, J1 = 22Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.34(t, 1H, J = 7.5Hz), 2.83-2.89(m, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.30(s, 1H), 4.38 (q, 2H, J1 = 14.2Hz, J2 = 7.1Hz), 6.85 (d, 1H, J = 9.4Hz), 7.10-7.11(m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.7Hz), 8.05 (s, 1H). 질량 스펙트럼: m/e = 576, (M+1, 35Cl 79Br), 578 (M+1, 37Cl79Br/35Cl81Br ), 580 (M+1, 37Cl 81Br).
단계 12: 에틸 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸-프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트
99mL의 DMF 및 1mL의 물 중의 5.64g (9.77mmol)의 에틸 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]벤조에이트, 700mg (5.96mmol)의 아연 시아니드, 179mg (0.195mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 270mg (0.489mmol)의 DPPF의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2로 탈기시켰다. 그 후, 이를 125℃에서 교반했다. 12시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거했다. 잔여물을 200mL의 CH2Cl2 및 50mL의 aq NaHCO3 (pH= 7-8)에 부었다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 배합 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마 토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.23 (d, 3H, J1 = 21.7Hz), 1.28 (d, 3H, J1 = 21.7Hz), 1.40(t, 3H, J = 7.1Hz), 2.29(t, 1H, J = 7.5Hz), 2.85-2.95(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.64 (t, 1H, J = 6.7Hz), 4.29(s, 1H), 4.37 (q, 2H, J1 = 14.2Hz, J2 = 7.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.3Hz), 7.23 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.27-7.38(m, 6H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.7Hz), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 523, (M+1, 35Cl), 525 (M+1, 37Cl).
단계 13 3-((S)-(4-클로로페닐){(3-[(1S)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조하이드라지드
3.06g (5.85mmol)의 에틸 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조에이트, 13mL (16.36mmol)의 하이드라진 및 85mL의 EtOH의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 8시간 후, 용매를 제거하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.22 (d, 3H, J1 = 21.7Hz), 1.28 (d, 3H, J1 = 21.7Hz), 2.29(t, 1H, J = 7.5Hz), 2.85-2.94(m, 2H), 3.07(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.62 (t, 1H, J = 6.6Hz), 4.29(s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.1Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.25-7.36(m, 6H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 509, (M+1, 35Cl), 511 (M+1, 37Cl).
단계 14 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴
100mL의 CH2Cl2 중의 3.0g (5.85mmol)의 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조하이드라지드의 용액에 3.73mL (7.1mmol)의 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%)을 첨가했다. 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반했다. 용액을 농축하고, 잔여물에 MeOH 중의 6mL의 2N NH3를 첨가하고 당해 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/아세톤을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.26 (d, 3H, J1 = 22.1Hz), 1.30 (d, 3H, J1 = 21.7Hz), 2.39(t, 1H, J = 8.0Hz), 2.93-3.0(m, 2H), 3.12(t, 1H, J = 7.3Hz), 3.33(m, 1H), 3.69 (t, 1H, J = 6.8Hz), 4.35(s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.7Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.3Hz), 7.29-7.40(m, 7H), 7.48 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/e = 535, (M+1, 35Cl), 537 (M+1, 37Cl).
실시예 26 및 27
Figure 112008038338030-PCT00045
Figure 112008038338030-PCT00046
다음의 화합물을 상기한 방법에 따라, 그리고 당업자의 기술을 적용하여 제조했다.
실시예 26: 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
질량 스펙트럼: m/e = 528, 530 (M+1).
실시예 27: 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3.5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}-벤조니트릴
질량 스펙트럼: m/e = 519 (M+1).
생물학적 실시예 1
카나비노이드 수용체-1 (CBl) 결합 분석.
당해 분석는 제WO 05/00809호의 생물학적 실시예 1에 기재되어 있다.
CB2 수용체에 대한 결합 분석은 CHO 세포에서 발현된 재조합 사람 CB2 수용체와 유사하게 수행된다.
실시예 1 내지 27의 화합물은 CB1 수용체 결합 분석에서 1μM 미만의 IC50을 갖는다. 실시예 1 내지 27의 화합물은 CB1 분석에서 보다 CB2 결합 분석에서 100배 큰 IC50을 갖는 선택적 CB1 길항제/역 효능제 화합물이고, 통상 CB2 결합 분석에서 1μM 초과의 IC50을 갖는다.
생물학적 실시예 2
카나비노이드 수용체-1 (CB1) 기능적 활성 분석
당해 분석은 제WO 05/00809호의 생물학적 실시예 2에 기재되어 있다.
본 발명의 CB1 길항제/역 효능제 화합물은 통상 CB1 기능 분석에서 1μM 미만의 EC50을 갖고 선택적 CB1 길항제/역 효능제는 통상 CB2 기능 검사에서 1μM 초과의 EC50을 갖는다.
생물학적 실시예 3
래트 또는 마우스에서의 급성 식품 섭취 연구: 일반적 방법
당해 분석은 제WO 05/00809호의 생물학적 실시예 1에 기재되어 있다.
생물학적 실시예 4
래트 또는 마우스에서의 만성 체중 감소 연구: 일반적 방법
당해 검사는 제WO 05/00809호의 생물학적 실시예 1에 기재되어 있다.
생물학적 실시예 5
꼬리 현수 시험
당해 검사는 제WO 05/00809호의 생물학적 실시예 1에 기재되어 있다.
본 발명은 이의 특정 구체적 양태를 참조로 기재되고 설명되지만, 당업자는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 의도 및 범위에 벗어나지 않으면서 본원에서 만들어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에서 나타낸 특정 용량 외의 유효량은 상기한 본 발명의 화합물에 대한 임의의 증상에 대해 치료될 포유류의반응성의 변화의 결과에 따라 적용될 수 있다. 유사하게, 관찰된 특정 약리학적 반응은 약제학적 담체가 존재하는 선택된 특정 활성 화합물뿐만 아니라 이용된 제형의 종류 및 투여의 양태에 따라 그리고 그에 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 예상된 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라 고려된다. 그러므로, 본 발명은 다음의 청구항의 범위에 의해 정의되고, 당해 청구항은 허용가능한 넓은 범위에서 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112008038338030-PCT00047
    상기식에서,
    X는
    (1) 하이드록시,
    (2) NH2,
    (3) 메틸 및
    (4) 메톡시로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 메틸,
    (3) 플루오로,
    (4) 하이드록실 및
    (5) 트리플루오로메틸로부터 선택되고,
    단, X가 하이드록시, -NH2 또는 메톡시이면, R2 및 R3 은 둘다 수소가 아니고;
    R8은
    (1) R15,
    (2) 수소,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) -CF3,
    (6) 시아노 및
    (7) SO2CH3로부터 선택되고;
    R9는
    (1) R15,
    (2) 수소,
    (3) 플루오로
    (4) 클로로 및
    (5) 시아노로부터 선택되고;
    R1O은
    (1) R15,
    (2) 수소,
    (3) 플루오로,
    (4) 클로로,
    (5) -CF3,
    (6) 시아노 및
    (7) 메틸로부터 선택되고;
    단, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 R15이고;
    각 R15는
    Figure 112008038338030-PCT00048
    로부터 선택된 5원 불포 화 헤테로사이클릭 환이고;
    각 Rh는
    (1) -H,
    (2) -OH,
    (3) -SH,
    (4) -NH2,
    (5) C1 -3 알킬 및
    (6) -CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Ri는
    (1) -H,
    (2) -OH,
    (3) -SH,
    (4) -NH2,
    (5) C1 -3 알킬 및
    (6) -CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Rk는
    (1) -H 및
    (2) C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 메틸이고;
    R2가
    (1) 수소,
    (2) 플루오로,
    (3) 메틸 및
    (4) 하이드록실로부터 선택되고;
    R3가 메틸 및 하이드록실로부터 선택되고;
    R8이
    (1) R15,
    (2) 플루오로 및
    (3) 시아노로부터 선택되고;
    R9가
    (1) R15,
    (2) 수소 및
    (3) 시아노로부터 선택되고;
    R10이
    (1) R15,
    (2) 수소,
    (3) 클로로 및
    (4) 시아노로부터 선택되고;
    각 R15가
    Figure 112008038338030-PCT00049
    로부터 독립적으로 선택되고, 이때, Rk 가 수소 및 메틸로부터 선택되는,
    화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식
    Figure 112008038338030-PCT00050
    [여기서, R8, R9 및 R10 중 하나만이 R15이다] 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    (a)
    Figure 112008038338030-PCT00051
    (b)
    Figure 112008038338030-PCT00052
    및
    (c)
    Figure 112008038338030-PCT00053
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되 는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (2) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(l,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (3) 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴,
    (4) 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (5) 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴,
    (6) 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (7) 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (8) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-메 틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (9) 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸,
    (10) 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸,
    (11) 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸,
    (12) 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (13) 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (14) 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (15) 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴,
    (16) 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (17) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (18) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (19) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (20) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (21) 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴,
    (22) 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴,
    (23) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (24) 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴,
    (25) 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (26) 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및
    (27) 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아 제티딘-1-일}[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}-벤조니트릴
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  6. 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체에 의해 매개되는 질병이 정신병, 기억 손상, 인지 장애, 알츠하이머병, 편두통, 신경병증, 신경-염증 장애, 뇌 혈관 질병, 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 물질 남용 장애, 변비, 만성 가성 장폐색, 간경화, 천식, 비만 및 과도한 음식 섭취와 관련된 다른 섭식 장애로부터 선택되는 용도.
  8. 제7항에 있어서, 물질 남용 장애가 아편, 알콜, 마리화나 및 니코틴으로부터 선택되는 물질의 남용 또는 중독이고, 과도한 음식 섭취와 관련된 섭식 장애가 비만, 폭식증 및 강박성 섭식 장애로부터 선택되는 용도.
  9. 비만의 위험이 있는 사람에서 비만을 예방하는데 유용한 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
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