TW200804317A

TW200804317A - Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives

Info

Publication number: TW200804317A
Application number: TW095143274A
Authority: TW
Inventors: Robert K Baker; Jeffrey J Hale; Shou-Wu Miao; Kathleen M Rupprecht
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2005-11-28
Filing date: 2006-11-22
Publication date: 2008-01-16
Also published as: KR20080073721A; PE20070647A1; ECSP088477A; EP1954692A1; RU2008126248A; CR10014A; DOP2006000261A; WO2007062193A1; IL191586A0; MA30086B1; SV2009002917A; NO20082919L; AR058199A1; BRPI0619018A2

Description

200804317 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經雜環取代之3 -烧基氮雜環丁烧衍生物。【先前技術】大麻（Marijuana/C^wnaZ^ Μίζ’να L·)及其衍生物已用於醫學及娛樂目的若干世紀。大麻及印度大麻（hashish)中之主要活性成份已確定為Δ9-四氫大麻酚（Δ^Τηο。詳細研究已揭示V-THC及大麻鹼家族之其他成員的生物作用經由稱為CB1及CB2之兩個G蛋白偶合受體發生。CB1受體主要在中樞及周邊神經系統中發現，且較少程度的在若干周邊器官中發現。CB2受體主要在淋巴組織及細胞中發現。已鑑疋出來源於花生四烯酸之大麻驗受體的三種内源性配體 (大麻素、2-花生四烯醯基甘油及2_花生四烯酸基甘油醚）。各自為具有類似於Δ9-ΤΗ(：之活性的激動劑，包括鎮靜作用、體溫過低、腸靜止、抗傷痛刺激、止痛、強直性昏厥、抗嘔吐及食慾刺激。此時在治療飲食病症及/或戒煙之臨床試驗中存在至少兩種特徵為反向激動劑或拮抗劑之CB1調節劑：N-(l-哌啶基）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）_4_甲基σ比唑_3_羧醯胺 (SR141716A)及3_(4-氣苯基_Ν，(心氯苯基）績醯基_Ν_甲基-4-笨基-4,5-二氫- ΐΗ_π比嗤小羧醯胺（SLV-3 19)。仍然需要有效之低分子量CB1調節劑，其具有適合作為人類藥物之藥物動力學及藥效性質。 US 6,355,631、US 6,479,479及PCT公開案 W0 01/64632、 114468.doc 200804317 01/64633、01/64634及〇5/0〇〇8〇9係針對作為大麻鹼拮抗劑之氮雜環丁烷衍生物。【發明内容】本發明係關於通式I之氮雜環丁烷衍生物：

及其酉藥學上可接受之鹽，其為大麻鹼_1(CB1)受體之調筇刈及尤其為拮抗劑及/或反向激動劑且可用於治療、預防或抑制大麻鹼-1(CB1)受體所介導之疾病。在一態樣中，本發明係關於此等新穎化合物選擇性拮抗大麻驗-1(CB1)文體之用途。同樣地，本發明之化合物在治療以下疾病時可用作中樞仙之藥物：精神病、記憶缺失、認知病症、阿茲海默症（Alzheimer，s化⑽）、偏頭痛、神經病、神經-炎性病症（包括多發性硬化症及格林-巴利症候群（GU1llain-Barre syndr〇me))及病毒性腦炎、腦血管病變 (eetebtal vascular accident)及頭部損傷之炎性後遺症焦慮病症、緊張、癲癇症、帕金森氏病（Parkins〇n，s仙⑽）、運動病症及精神分裂症。該等化合物亦可用於治療物質濫用病症’尤其為濫用鴻片劑、酒精、大麻及煙驗及或對其 114468.doc 200804317 上癌’包括戒煙。該等化合物亦可用於治療與過量食物攝取相關之肥胖或飲食病症及與此相關之併發症（包括左心室肥大）。該等化合物亦可用於治療便秘及慢性假性腸阻塞（chrome mtestinal pseud〇_〇bstructi〇n)。該等化合物亦可用於冶療肝硬化。該等化合物亦可用於治療哮喘。本發明亦係關於此等病況之治療，及本發明之化合物用於製造可用於㈣此等病況之藥物的用途。本發明亦係關

於經由式I之化合物與其他當前可用之藥物之組合治療此專病況。活性成份之醫本發明亦係關於包含一種該等化合物作為藥調配物，以及製備本發明之化合物的方法【實施方式】本發明之化合物由結構式I表示：

(I) 〇在本發明之一實施例中，X選自： (1) 羥基， (2) NH2， (3) 甲基，及 114468.doc 200804317 (4)甲氧基。在此類之另一亞類中，X為甲基。在本發明之一實施例中，R2及R3各自獨立地選自·· ⑴氫， (2) 甲基， (3) 氟， (4) 羥基，及 (5) 三氟甲基，其限制條件為當X為羥基、-NH2或甲氧基時，R2及R3不均為氫。二在此類之一亞類中，R2選自： ⑴氫， (2) 甲基，及 (3) 羥基，且 R3選自： (1) 甲基，及 (2) 羥基。在另一亞類中，R2選自·· ^ ⑴氫， ^ (2)氟， (3) 甲基，及 (4) 羥基，且 R3選自甲基及羥基。本發明之另一亞類中，R2&R3各目為氟。 114468.doc 200804317 在本發明之另一亞類中，R2為氟且為R3甲基。在一類中，R8選自： (1) R15， P)氳， (3) _ 素， (4) 甲基， (5) -CF3， (6) 氰基，及 (7) S02CH3。在一亞類中，R8選自： ⑴ R15， (2) 氫， (3) 齒素， ⑷氯， (5) 氟，及 (6) 氰基。在另一亞類中，R8選自： (1) R15， (2) 氫， (3) 氯， (4) 氟，及 (5) 氰基。在另一亞類中，R8選自： (1) R15， 114468.doc -10- 200804317 (2) 氟，及 (3) 氰基。在另一亞類中，R8為R15。在另一亞類中，R8選自：

在另一亞類中，R8選自：

(1) 氟，及 (2) 氰基。在另一類中，R9選自： ⑴ R15， ⑺氫， (3) 氟， (4) 氣，及 (5) 氰基。在一亞類中，R9選自： (1) R15， (2) 氫，及 (3) 氰基。在另一亞類中，R9為R15。在另一亞類中，R9選自： H。〜w，NH2 N—NH N-N N-N c 114468.doc -11 - 200804317 在另一亞類中，R9為： ’W0 N-NH 〇在另一亞類中，R9選自： (1) 氫，及 (2) 氰基。在此實施例之另一類中，R1G選自： (1) R15， ⑺氫， (3) 氟， ⑷氯， (5) -CF3， (6) 氰基，及 (7) 甲基。在此實施例之另一類中，R1G選自： (1) R15， (2) 氫， (3) _素，及 (4) 氰基。在此實施例之另一類中，R1G選自： ⑴ R15， ⑺氫， (3) 氯，及 (4) 氰基。 114468.doc -12- 200804317 在一亞類中，R1G為R15。在另一亞類申，R1G為：

在另一亞類中，R1()選自： ⑴氫， (2) 氯，及 (3) 氰基。在另一亞類中，R1G為氯。在本發明之一實施例中，各R15為選自下列之5員不飽和雜環：

114468.doc -13· 200804317

N-N

Rk

Rk^SVRh •〜KVRk n=n ，其中· R及Rl各自獨立地選自：_H、_〇H、_SH、_NH2、 Ci-3烷基、-CF3 ;且各Rk選自：3烷基。可〜為上述亞結構表示個別環系統之所有可能的互變異構結構。舉例而言： "SiVNH2 w， N-N 亦可由 N - NH 表示亦可由 \L^H表示在本發明之另一類中，各Rl5獨立地選自：、

i4yr! N—N

yr C\yr\ 、’欠、’Yrh、w、

Rk

及 Kh

rHVa W 、 N-N I N-N ;其中RlRi各自獨立地選

-H、-OH SH、-NH2、甲基及_CF3 ;且各“選 •H及曱基。在本發明之一亞類中，各Rls獨立地選

中Rh選自·· -H、-OH及-NH2,且各Rk選自· _H及甲某在本發明之一亞類中，各R15獨立地選自· 114468.doc -14· 200804317 ，j，會' 其中以選自氫及曱基。在本發明之另一亞類中，RU選自·

= 月之一實施例中’各"獨立地選自

(2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) Cw烷基，及 (6) -CF3。在此實施例之一類中，各Rh獨立地選自： (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) _NH2， (5) 甲基，及 (6) _CF3。在此類之一亞類中，各Rh獨立地選自： ⑴，Η， (2) -OH，及 (3) -NH2。 114468.doc -15- 200804317 在本發明之一實施例中，各Ri獨立地選自： ⑴-H， ⑺-OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) Cw烷基，及 (6) -CF3 〇在此實施例之一類中，各Ri獨立地選自： (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) 甲基，及 (6) _CF3 〇在此類之一亞類中，各Ri獨立地選自： (1) -H， (2) -OH，及 (3) -NH2 〇在此類之另一亞類中，各Ri為氫。在一實施例中，各Rk獨立地選自： ⑴-H，及 (2) C 1 ·3 院基。在一類中，各Rk獨立地選自： ⑴-H，及 114468.doc -16 - 200804317 (2)甲基。在一類中為結構式ΙΑ之化合物：

114468.doc -17- 200804317 l $ —類中為結構式ID之化合物：

在本發明之一實施例中，R8、R9及R10中僅一者為R15。在一類中，僅R8為R15。在另—類中，僅r^r15。在另一類中，僅R10為R15。烷基以及具有前綴"烧（alk)"之其他基團（諸如烷氧基、烧醯基）意謂可為直鏈或支鏈或其組合之破鏈。烧基之實例。括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二及第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基。 ”芳基·’意謂僅含有碳原子之單或雙環芳環。芳基之實例包括苯基、萘基及其類似基團。 ”鹵素π包括氟、氯、溴及碘。式I之化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以外消旋物及外消旋混合物、單—對映異構物、非對映體混合物及個別非對映體之形式存在。意謂本發明包含式工之化合物之所有該等異構形式。本文所述之一些化合物含有烯烴雙鍵，且除非另作說 114468.doc -18 - 200804317 占則忍謂包括E及Z幾何異構體。互變異構以義為經歷自化合物之—個原子至化合物之㈣原子的快速質子位移的化合物。本文所述之—些化合可^有不同虱連接點之互變異構體形式存在。該實例人物Γ及稱為酮.烯醇互變異構體之其稀醇形式。式1之化。二含個別互變異構體以及其混合物。人=由（例如）自合適溶劑（例如MeG)H或乙酸乙自旨或其混 f:咏里”結晶以將式1之化合物分離成對映異構物之非 =異構體對。可藉由習知方式(例如藉由用光學活性胺映里槿Γ 彳或用於對I性HPLCf柱上）將因此所獲得之對映/、構物對分離成個別立體異構體。刼：：i通式1之化合物之任何對映異構物可使用光學純得。° #或已知組態之試劑藉由立體特異性合成得以獲二卜I發明之化合物之—些結晶形式可以多晶型物形 ^存在’且同樣意欲包括在本發明卜此外，本發明之一物可與水或常見有機溶劑形成溶劑合物。該等溶劑口物包含在本發明之範疇内。 w佳為以對映異構純調配物形式投與本發明之化合別由任何大量習知方法將外消旋混合物分離成其個 n:、，，°此等方法包括對掌性層析、用對掌性助劑处曰 < 接者糟由層析或結晶進行分離及使非對映體鹽分步、系口曰曰〇術語丨’醫藥學上可接為接又之-‘自醫藥學上可接受之無毒 114468.doc 19 200804317 驗或酸（包括無機或有機鹼及無機或有機酸）所製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎮、I孟鹽、二價I孟、鉀、鈉、鋅及其類似物。銨、約、鎂、卸及鈉鹽尤其較佳。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒驗的鹽包括以下胺之鹽：第一、第二及第三胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代胺）、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因（caffeine)、膽驗、 N，N’-二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基胺基乙醇、孓二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、乙基旅σ定、葡萄胺（glucamine)、葡糖胺（glucosainine)、組胺酸、海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、 17票呤、可可豆驗（theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺（tromethamine)及其類似物。術語，，醫藥學上可接受之鹽”進一步包括所有可接受之鹽，諸如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽' 酒石酸氫鹽、曱磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、黏液酸鹽（mucate)、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氣化物、硝酸鹽、棒酸鹽、N-甲基葡萄胺、擰檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二續酸鹽、雙羥萘酸鹽 (pamoate)(雙羥萘酸鹽（embonate))、依託酸鹽（est〇late)、棕櫊酸鹽、乙磺酸鹽（esylate)、泛酸鹽、反丁烯二酸鹽、 114468.doc -20 · 200804317 磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酉文孤权揚i鹽、楚胺酸鹽、硬脂酸鹽、乙内醯基胺笨胂酸鹽（glyC〇llylarsanilate)、硫酸鹽、己基間苯二酚酸鹽 (heXylresorcinate)、驗式乙酸鹽、海卓胺、琥珀酸鹽、氫 >臭酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、鹽酸鹽、酒石酸鹽、經基蔡曱8_氯余鹼鹽（teoclate)、峨化物、曱苯石黃酸鹽、異爪代_工酉夂鹽、二乙姨化物（triethi〇dide)、乳酸鹽、 panoate、戊酸鹽及其類似物，其可以一劑型使用以改變溶解度或水解特徵或可用於持續釋放或前藥調配物中。應理解如本文中所用之提及式][之化合物意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。本叙明之化合物為CB 1受體調節劑。詳言之，結構式化合物為CB 1受體之拮抗劑或反向激動劑。本發明之化合物為CB1受體之調節劑，且因此在治療以下疾病時可用作中樞作用藥物··精神病；記憶缺失；認知病症；阿茲海默症；偏頭痛；神經病；神經_炎性病症，包括多發性硬化症及格林·巴利症候群及病毒性腦炎、腦血管病變及頭部損傷之炎性後遺症；焦慮病症；緊張，·癲癇症；帕金森氏病；運動病症；精神分裂症；尤其對鴉片劑、酒精、大麻及煙鹼之物質濫用病症；與過量食物攝取相關之肥胖或飲食病症及與此相關之併發症（包括左心室肥大），以及治療或預防其他哺乳動物物種（包括犬科動物及猶科動物）體内之肥胖，·肝硬化；非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD);非酒精性脂肪性肝炎（NASH);哮喘；便秘及慢 114468.doc 21 200804317 眭饭性腸阻塞。詳言之，本發明之化合物為CB丨受體之拮抗劑或反向激動劑。詳言之，本發明之化合物可用於戒煙。本發明之化合物具有5員、碳連接之部分或全部不飽矛雜環一刀’且藉由氧化及非氧化機制代謝。此雜環可經受服從第二代謝處理及/或氧化裂解，其提供有利之代 ”射特彳政。本發明之化合物展示混合代謝或清除機制。非常希望自所靶向患者之藥物的清除及/或排泄藉由一種以上機制介導，而非取決於自患者體内清除藥物之單一機制。此為避免可有助於廣泛之患者間變異性之單一清除機制中可能之藥物-藥物相互作用或遺傳多態現象的所需特徵。同樣，混合清除機制可在具有受損器官功能（例如肝功能損傷或腎病）之患者體内避免藥物暴露之非所需上升。在多種可用於清除及/或排泄之代謝途徑之情況下，本發明之化合物可具有更為有限之處於暴露中之患者間變異性及更大安全特徵。式I之化合物之預防或治療劑量大小當然應隨待治療病況之嚴重性的性質及隨式I之特定化合物及其投藥途徑而憂化。其亦應根據個別患者之年齡、重量及反應而變化。一般而言，在單一或分開之劑量中，每曰劑量範圍為每公斤哺乳動物體重約0.001毫克至約1〇〇毫克，較佳為每公斤 0·01毫克至約50毫克且最佳為每公斤01至10毫克範圍内。另一方面，在一些狀況下必需使用此等界限外之劑量。本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含式τ之化合 114468.doc -22- 200804317 物及醫藥學上可接受之載劑。如醫藥組合物中之術語，，組合物”意欲涵蓋包含活性成份及構成載劑之惰性成份（醫藥學上可接受之賦形劑）之產物，以及自任何兩種或兩種以上該等成份之組合、複合或集合，或自一或多種該等成份之解離，或自一或多種該等成份之其他類型反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵盍藉由使式I之化合物、其他活性成份及醫藥學上可接受之賦形劑混合所製成的任何組合物。任何合適之投藥途徑可用於對哺乳動物、尤其為人類或諸如狗或貓之伴侣動物提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可使用口服、直腸、局部、非經腸、眼部、肺部、鼻部投藥及其類似途徑。劑型包括錠劑（tablet)、片劑 (troche)、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、喷霧劑及其類似劑型。本發明之醫藥組合物包含式〗之化合物作為活性成份或其醫藥學上可接受之鹽，且亦可含有醫藥學上可接受之載劑及視情況其他治療成份。”醫藥學上可接受，，意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必需與調配物之其他成份相容，且對其接受者無毒害。組合物包括適於口服、直腸、局部、非經腸 (包括皮下、肌内及靜脈内）、眼部（眼用）、肺部（喷霧劑吸入）或鼻部投藥之組合物，儘管在任何給定之狀況下最合適之途徑將取決於所治療病況之性質及嚴重性及取決於活性成份之性質。組合物可便利地以單位劑型存在且藉由藥學技術中任何熟知方法來製備。 114468.doc -23 - 200804317 式i之化合物之合適局部調配物包栝經皮裝置、喷霧劑 '乳霜、溶液、軟膏、凝膠、洗劑、粉劑及其類似劑型。含有本發明化合物之局部醫藥組合物通常包括與醫藥學上可接受之媒劑的混合之約〇〇〇5重量％至5重量％之活性化合物。可用於投與本發明之化合物之經皮皮膚貼片包括一般熟習此項技術者熟知之貼片。在實際使用中，可根據習知醫藥混配技術將式I之化合物作為活性成份與醫藥載劑密切混合。適於口服投藥之本發明之醫藥組合物可以下述形式存在·離散單位，諸如各自含有預定量活性成份之膠囊（包括定時釋放及持續釋放調配物）、丸劑、藥包、粉末、顆粒或旋劑；粉末或顆粒或水性液體、非水性液體中之溶液或懸洋液、水包油乳液或油包水液體乳液（包括酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿及乳液）。合意地，各錠劑、藥包或膠囊含有約0.01至L000 mg，尤其為0.01、〇·〇5、〇.1、〇·5、1·〇、2、2·5、3、4、5、6、7、8、9、1〇、12、 15 、 25 、 30 、 40 、 50 、 75 、 100 、 125 、 150 、 175 、 180 、 200、225、25 0、500、75 0及1，〇〇〇毫克活性成份用於根據症狀調節待治療患者之劑量。投與本發明之化合物之其他合適方式包括在有或無封閉情況下注射、靜脈快速注射或注入、腹膜内投藥、皮下投藥、肌肉投藥及局部投藥。，含上文所述之任何化合物及醫藥學上可接受之载劑的醫藥組合物例證本發明。藉由將上文所述之任何化合物與 114468.doc •24- 200804317 醫藥學上可接受之載劑組合所製成的醫藥組合物亦例證本發明。本發明之說明為一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含將任何上文所述之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合。可以單次每曰劑量投與劑量或可以每曰二、三或四次分開劑量投與總每日劑量。此外，基於對投藥所選之個別化合物的性質，可較不頻繁地（例如每週一次、每週兩次、

，月-次等)投與劑量。對於較不頻繁投藥而t，單位劑量當然應相應地較大。當經由鼻内途徑、經皮途徑由連續靜脈内溶液投藥時，劑為連績的而非斷續的。、藉由直腸或陰道栓劑或經量投藥當然應貫穿給藥方案

以下為式I之化合物之代表十生藥物劑型之實膠囊式I之化合物乳糖粉末硬脂酸鎂 (晕克/膠囊）旋劑毫克/錠劑 25 573.5 1.5 600 式1之化合物微晶纖維素聚維_ 預膠凝化澱粉硬脂酸鎂 25 415 14.0 43.5 2.5 500 式I之化合物可與用於户物對其有用之疾病或抑制或改善式1之化合藥物可_由常'丙其他藥物組合使用。該等其他稭…後及以其常用量與式!之化合物同時或 114468.doc -25- 200804317 相繼投與。當式〗之化合物 π± 飞夕種其他樂物同時使用 μ以含有除式1之化合物外之該等其他藥物之醫藥組合為較佳。因&，本發明之醫藥組合物包括除幻之化合物外亦含有-或多種其他活性成份之組合物。可盥^之化合物組合之其他活性成份的實例包括（但不限於）：精神抑制劑、認知增強劑、抗偏頭痛藥劑、抗哮喘劑、抗炎性劑、、抗焦慮藥、抗帕金森藥劑、抗癲癇藥、減食慾藥劑、 =清素再吸收抑制劑、其他抗肥胖劑以及抗糖尿病劑、脂質降低劑及抗高血壓劑，其可單獨或以相同醫藥組合物投與0 與本發明之化合物組合使用之特異性Dp_Iv抑制劑選自 7-[(3R)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基卜3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫_1，2,4-三嗤幷[4,3♦比嗪。詳言之，較佳係使式！之化合物與7_[(3R)I胺基_4-(2,4,5^氟苯基）丁醯基]_3_(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，254-三唑幷[4,3_小比嗪及其醫藥學上可接受之鹽組合。本文中肥胖相關性病症係與肥胖相關，或由肥胖導致或由肥胖所引起。肥胖相關性病症之實例包括暴食及貪食症、高血壓、糖尿病、較高之血漿胰島素濃度及抗胰島素症、血脂異常、高脂質血症、子宮内膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症、膽石病、膽結石、心臟病、心律異常及心律失常、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、冠心病、猝死、中風（str〇ke)、多囊性卵巢症（polycystic ovarian disease)、顱咽管瘤、普來待-咸 114468.doc -26- 200804317 利症候群（Prader-Willi Syndrome)、弗勒利希氏症候群 (Frohlichfs syndrome)、GH缺乏受檢者、正常變異型身材矮小、脫納氏症候群（Turner’s syndrome)及顯示較低代謝活性及靜態能量消耗值之總無脂肪質量百分比減小的其他病理狀況（例如患有急性淋巴母細胞白血病之兒童）。肥胖相關性病症之其他實例為代謝症候群（亦稱為X症候群）、抗胰島素症候群、性及生殖功能障礙（諸如不孕症、男性性腺機能減退及女性多毛症）、胃腸動力病症（諸如肥胖相關性胃-食管逆流）、呼吸病症（諸如肥胖低通氣症候群（匹克威克症候群（Pickwickian syndrome))、心血管病症、炎症（諸如血管分佈系統炎症）、動脈硬化、高膽固醇血症、咼尿酸血症、下背疼痛、膽囊疾病、痛風及腎癌。本發明之化合物亦可用於降低肥胖之次要結果的風險，諸如降低左心室肥大之風險。式I之化合物亦可用於治療或預防貓及狗體内之肥胖及肥胖相關性病症。同樣，術語，，哺乳動物"包括諸如貓及狗之伴侣動物。如本文所用之術語，，物質濫用病症”包括有或無生理學依賴性之物質依賴或濫用。與此等病症相關之物質為：酒精、安非他命（amphetamine)(或似安非他命物質）、咖啡因、大麻（cannabis)、可卡因（cocaine)、迷幻藥、吸入劑、大麻（marijuana)、煙鹼、類鴉片、苯環己哌啶 (phencyclidine)(或似苯環己哌啶化合物）、鎮靜催眠藥或苯幷二氮呼（benZ〇diazepine)及其他（或未知）物質及上述所有 114468.doc -27- 200804317 者之組合。洋吕之’結構式I之化合物可用於辅助停止消費煙草，且可用於治療煙驗依賴性及煙驗戒斷。為了戒煙，可將I 型化合物與煙驗激動劑或部分煙驗激動劑（包括瓦倫尼克林（varenicline)及諸如SSR 591813之選擇性α_4 β-2煙鹼部分激動劑）或單胺氧化酶抑制劑（μαοι)或在辅助停止煙草消費方面顯示功效之另一活性成份組合使用；例如諸如安非它酮（bupropion)、多慮平（doxepine)、歐諾曲定 (ornortriptyline)之抗抑營劑，或者諸如丁螺環酮 (buspirone)或可樂定（cl〇nidine)之抗焦慮藥。本發明之治療方法包含一種藉由對需要該治療之患者投與無毒治療有效量之本發明化合物來調節Cb 1受體及治療 CB1受體介導疾病的方法，本發明之該化合物優先於其他 CB或G蛋白偶合受體選擇性地拮抗CB1受體。以下流程及實例中所用之縮略語： aq或aq·:水性；BOC或boc :苯甲基氧基羰基；鹽水：飽和氯化鈉溶液；Bu : 丁基；DBU : 1，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一 _7_烯；DIEA : Ν,Ν-二異丙基乙胺；DMAP : 4- 二甲基胺基吡啶：DMF ··二甲基甲醯胺；DMS〇 :二甲亞石風’ DPPF ·· 1，1’_雙_(二苯基膦基）二茂鐵；价：乙基；§或 gm ·公克；h或hr :小時；HOAc :乙酸；HOBT : 1-羥基笨幷二嗤，HPLC :高壓液相層析；hplC/MS ··高壓液相層析/質諸；在真空中：旋轉蒸發；ipr :異丙基；LC-MS :液相層析-質譜；LHMDS ··六甲基二矽烷基醯胺鋰 114468.doc -28- 200804317 (Lithium Hexamethyl Disilylamide)-LiN(SiMe3)2 ; Μ :莫耳；Me :曱基；mg :毫克；MHz :兆赫茲；min :分鐘； mL :毫升；mmol :毫莫耳；MS或ms :質譜；NaHMDS : 六曱基二矽烷基醯胺鈉；Ph :苯基；psi :每平方吋磅數；rt或RT :室溫；Rt ··滯留時間；THF :四氫呋喃； TLC :薄層層析；μί、μΐ、pL或μΐ :微升。本發明之化合物可藉由附隨流程中所述之程序來製備。本發明之化合物可藉由實例流程中所述之程序以及藉由參考一般熟習此項技術者已知之程序（包括PCT公開案WO 〇5/000809中所述之彼等程序）來製備。製備1 1-[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁-3-酮根據W0 05/000809製備1中之程序製備此化合物。製備2 1-[雙（4-苯基）甲基】氮雜環丁-3-酮根據W0 05/000809製備2中之程序製備此化合物。製備3 {1-雙（4-氣苯基）甲基]亞氮雜環丁-3-基}(3,5-二氟苯基）乙酸甲酯根據W0 05/000809製備3中之程序製備此化合物。製備4 {1-雙（4-氯苯基甲基]亞氮雜環丁 _3-基}(3,5-二氟苯基）乙酸曱酯根據WO 05/000809製備4中之程序製備此化合物。 114468.doc -29- 200804317 製備5 (3,5-二氟苯基）[1-(二苯基甲基）亞氮雜環丁-3-基]乙酸甲酯根據WO 05/000809製備5中之程序製備此化合物。製備6 U-[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁-3-基}(3,5-二氟苯基）乙酸甲醋根據WO 〇5/〇〇〇809製備1中之程序製備此化合物。製備7 [雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁-3-基}(3,5-二氟苯基）乙醇根據WO 〇5/〇〇〇809製備7中之程序製備此化合物。製備8 {1-[雙-(4-氣苯基）甲基】氮雜環丁-3-基}(3,5-二氟苯基）乙搭根據WO 〇5/〇〇〇8〇9製備8中之程序製備此化合物。製備9 3-[〇S)-(4-氣苯基）(3_羥基氮雜環丁 4 —基）甲基】苯甲腈根據WO 〇5/〇〇〇8〇9製備9中之程序製備此化合物。製備10 3-[(S)-(4-氣苯基）(3_羥基氮雜環丁基）甲基]苯甲腈，替代製備步驟1 Ν-[(1Ε)-(3-氰基苯基）亞甲基卜2-甲基丙烷-2-(R)亞績醯胺在室溫下攪拌19.0 g(157毫莫耳）(R)_( + )_2_曱基丙烷_2_ 亞磺醯胺及89.0 g(314毫莫耳）四異丙醇鈦於CH2C12中之溶液H) min。接著添加21.6 g(165毫莫耳）3_甲酿基苯甲腈於 114468.doc -30- 200804317 10 mL CHAb中之溶液且在室溫下攪拌溶液。i8 h後，藉由添加30 mL鹽水終止反應且迅速攪拌溶液15 min。經由 CELITE墊過濾混合物且用300 mL CH2C12洗滌殘餘物。用鹽水洗滌經合倂之有機萃取物，用NaJO4乾燥且濃縮。使用2 0 %乙酸乙醋-己烧經由石夕膠墊過渡殘餘物以生成標題化合物；iH-NMR(CDCl3) δ 1.31 (s，9H)，7.65 (t，1H，J = 7.8 Hz)，7.82 (d，1H，J = 7·8 Hz)，8.07 (d，1H，J = 7·8 Ηζ)，8·20 (s，1H)，8.62 (s，1H);質譜：m/e = 235 (M+l)。步驟2 N_[(S)_(4-氣苯基）(3·氰基苯基）曱基卜2-甲基丙烧-2-(R)-亞績醯胺將20 g(85.4毫莫耳）Ν-[(1Ε)-(3-氰基苯基）亞甲基]·2_曱基丙烧-2-(R)-磺醯胺於1〇〇〇 mL甲苯及400 mL乙喊中之溶液在乾冰-丙酮浴中冷卻至-6(TC。接著以使得温度維持在-60°C與-50°C之間的速率添加4-氯苯基溴化鎂於乙醚中之170 mL 1 Μ溶液，且在-6〇。〇下攪拌反應6 h。藉由添加 300 mL飽和NHUC1溶液終止反應且分離該等層。用3〇〇 mL 飽和NHUC1溶液及鹽水等分試樣洗滌有機層，接著使其經 NaJO4乾燥且濃縮。使用1〇至30%乙酸乙酯己烷經石夕膠塾過濾、殘餘物以生成標題化合物，如藉由分析ChiralPak AD 管柱所測定其完全（de)>96%; W-NME^CDCIJ δ 1.27 9Η)，3·76 (s，1Η)，5.65 (d，1Η，J = 2.3 Ηζ)，7.24-7.7 (m， 8H)。步驟3 3_[(S)_胺基（4-氣苯基）甲基]苯曱腈鹽酸鹽向850 mg(2.45毫莫耳）N-[(SH4-氣苯基）(3-氰基苯基）曱 114468.doc -31 - 200804317 基l·2-曱基丙烷-2-(R)-亞磺醯胺於20 mL CHsOH中之溶液中添加於二噁烷中之2.5 mL 4 M HCL。在室溫下攪拌溶液 45 min ’接著用40 mL乙醚稀釋。藉由過濾收集固體以生成呈白色固體之標題化合物；1H-NMR(CDC13) δ 1.6 (s， 2H，br)，5.24 (s，1H)，7.24-7.78 (m，8H)。步驟4 3_[(S)-(4_氣苯基）(3-羥基氮雜環丁 -1-基）甲基]苯甲腈向20.27 g(72.6毫莫耳）3_[(SH(3_氯I羥基丙基）胺基](4-氯苯基）甲基]苯甲腈鹽酸鹽及21.3 g(245毫莫耳）NaHCCh於600 mL異丙醇中之混合物中添加14.4 mL(174 宅莫耳）表溴醇（epibromohydrin)。將混合物加熱至回流24 h ’接著使其冷卻且濃縮。使殘餘物在750 mL份乙醚與水之間分溶且用兩份5 0 〇 mL乙醚洗滌水層。用鹽水洗條經合倂之有機萃取物，用MgS04乾燥且濃縮。藉由使用於己烷中之10-20°/。乙酸乙酯之急驟層析純化殘餘物以生成呈清澈油之標題化合物；1H-NMR(CDC13) δ 1.6 (s，2H，br)，5·24 (s，1Η)，7.24-7.78 (m，8Η)·2.89 (m，2Η)，3·54 (m，2Η)，4.39 (s，1H)，4.52 (m，1H)，7.2-7.8 (m，8H)。製備11 l-{l-[(3-氣苯基）(4-氣苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}_1-(3,5-二敗苯基）-2-甲基丙-2 -醇於室溫下在N2下攪拌0.985 g(4.0毫莫耳）精細粉末狀

CeCl3(Strem Chemical Co.)於 10 mL 無水 THF 中之溶液。1 h 後，使溶液在乾冰-丙酮浴中冷卻至-78°C，且以使得固體 114468.doc -32- 200804317 保持分散之速率逐滴添加甲基鋰於乙醚中之16 M溶液2·5 niL。30分鐘後，添加〇·485 g(11毫莫耳）{1_[(>氯苯基）(4_ 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3_基}(3,5-二氟苯基）乙酸甲酯於5 mL THF中之溶液，且使溶液在-78t：下攪拌丨h。藉由添加 0·1 mL CE^OH終止反應，用40 mL·乙醚稀釋且使其溫熱至-10 C。逐滴添加NI^Cl水溶液直至鈽鹽沉澱於燒瓶表面上。傾析上清液且用兩份2〇 mL CHaCh及兩份20 mL乙醚濕磨固體。用飽和ΝΗβΙ水溶液及鹽水洗滌經合倂之有機萃取物’用NadO4乾燥且濃縮以生成為4種非對映體混合物之標題化合物。在使用各自為1%、2%、4%、6%乙酸乙酯-己烷之3管柱體積分步梯度情況下藉由矽膠急驟層析純化混合物以生成標題化合物之兩種非對映體。使用於庚烷中之6%異丙醇藉由AD對掌性管柱層析分離較快非對映體之對映異構物。較快之非對映體：iH_NMR(CE)ci3；) δ 1.07 (s，3Η)，1.14 (S，3Η)，2.28 (t，1Η，J = 7.5 Ηζ)，2.74 (d，1Η， J = 1〇·7 Hz)，2·82 (t，1H，J = 7_5 Hz)，3·10-3·16 (m，2H)， 3.62 (m，1H)，4.20 (s，1H)，6.67-6.73 (m，3H)，7.21-7.33(m， 8H);質譜：m/e ：= 476 (M+1 35C1，35cl)及 478 (M+i 35ci， 37C1)。較慢之非對映體 iH-NMR(CDC13) δ 1·〇6 (s，3H)，1·14 (S， 3Η)，2·29 (t，1Η，J = 7.5 Ηζ)，2.75 (d，1Η，J = 10.7 Ηζ)， 2.82 (t，1H，J = 7·5 Hz)，3.10-3.16 (m，2H)，3·62 (m，1H)， 4·22 (s’ 1H)’ 6.67-6.73 (m，3H)，7.21-7.33(m，8H);質譜： m/e = 476 (M+l 35ci，35C1)及 478 (M+l 35C1，37C1)。 114468.doc -33- 200804317 製備12 3-((SM4-氣苯基氟苯基）-2-羥基-2-甲基丙基】氮雜環丁-l-基}甲基）苯曱腈根據WO 05/000809實例49中之程序製備此化合物。製備13 3-((S)-(4-氣苯基）{3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-l-基}曱基）苯甲腈根據WO 05/000809實例74中之程序製備此化合物。製備14 3-((S)-(4-氣苯基）{3-[(18)-1-(3,5_二氟苯基）-2-羥基-2-曱基丙基】氮雜環丁-1_基}甲基）苯曱腈根據WO 05/000809實例76中之程序製備此化合物。製備15 3-((S)-(4-氣苯基）{3-[(18)-1-(3,5_二氟苯基）_2_羥基-2-甲基丙基】氮雜環丁-1_基}甲基）苯甲腈根據WO 〇5/0008〇9實例79中之程序製備此化合物。製備16 3-((lS)-l-{l_[(S)-(4_氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基）-5-敗苯曱猜步驟1 : (2R)-(3-溴-5-氟苯基）[1-(二苯基甲基）_3_羥基氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯藉由製備3之步驟2中所述之程序，除了使用六甲基二矽烷基醯胺鋰替代丁基鋰以形成乙烯酮縮醛之外，自3-溴-5-IL苯基乙酸乙S旨及1-[雙-苯基曱基]氮雜環丁-3-酮（製備2) 114468.doc -34- 200804317 製備標題化合物；質譜：m/e = 498 (M+l，79Br)，500 (M+l，81Br) 步驟2 : (3-漠-5-氟苯基m_(二苯基甲基）亞氮雜環丁％基] 乙酸乙酯根據製備5中所述之程序自（2R)-(3-演-5_氟苯基）[1-(二苯基甲基）_3，基氮雜環丁基]乙酸乙_製備標題化合物；質譜：m/e = 480 (M+l，79Bi〇, 482 (M+1，8lBi〇步驟3 (3-漠-5·氟苯基）[w二苯基甲基）氮雜環丁 j基】乙酸乙酯根據製備6中所述之程序除了將THF用作共溶劑之外自 (3-溴-5-氟苯基）[1_(二苯基甲基）氮雜環丁_3_亞基]乙酸乙酯製備標題化合物；質譜：m/e = 482 (M+1，79b〇，484 (M+l，81Br) 〇步驟4 1_(3_溴-5-氟苯基(二苯基甲基）氮雜環丁 _3_ 基】-2-曱基丙·2_醇 % 根據製備12之步驟1中所述之程序自（3-溴-5-氟苯基）[1-(二苯基甲基）氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯製備標題化合物；質譜：m/e = 468 (M+l，79Br)，470 (M+l，81Br)。步驟5 (18)-1-(3-溴_5_氟苯基二苯基甲基）氮雜環丁-3-基卜2-甲基丙-2-醇如製備12之步驟1中所述使用3〇/❶異丙醇-庚燒藉由 ChiralPakAD管柱層析分離步驟4之產物之對映異構物；質譜·· m/e = 468 (M+1) 〇步驟6 3-[(18)-1_(3_溴_5_氟苯基）_2_氟_2_甲基丙基μι_ 114468.doc -35- 200804317 (二苯基甲基）氮雜環丁烷根據製備14之步驟2中所述之程序自⑽小(3务5-氟苯基）1-[1-(一苯基甲基）氮雜環丁 _3·基]甲基丙醇製備標題化合物；質譜：m/e 81Br) 〇 470 (M+l，79Br)，472 (M+1，步驟7 3-[(lS)-l-(3|5 _敗苯基）崎2务2甲基丙基]氣雜環丁烷根據製備15之步驟1中所述之程序自3-[(1S)-K3-漠-5-氟苯基）-2-氟-2-曱基丙基]小(二苯基甲基）氮雜環丁烧製備標題化合物，質譜：m/e = 3〇4 (Μ+ι，79β^，3〇6 (M+1， 81Br)。步驟8 3_[(S)-{3_[(1S}小(3-演氟苯基）小氟·2_甲基丙基】氮雜環丁-1-基}(4_氣笨基）曱基]苯甲腈根據製備15之步驟2中所述之程序，除了使用DIEA替代 Cs2C〇3之外，自3七氟苯基）_2_氟_2_曱基丙基]氮雜％丁烧製備標題化合物；質譜：= W9 (M+1，

Cl，Br)，531 (M+l，35C1，81Br及 37C1, 79Br)，576 (M+1， 35C1，81Bi〇。步驟9 3-((^)-1-(14(8)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基】氮雜環丁_3-基}-2_氟-2-甲基丙基兴5-氟苯甲腈在室溫下使143 mg(0.27毫莫耳溴-5-氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁_卜基}(4_氯苯基）甲基]苯甲腈、0.026 mg(0.216 毫莫耳）Zn(CN)2、5 mg (0.005毫莫耳）參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)及8111§(〇〇14毫 114468.doc -36- 200804317 莫耳）1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵於2·5 mL無水DMF中之懸浮液脫氣1 h。接著於14〇。〇下加熱溶液17 h。使溶液在高真空下ί辰縮且接著使其在2〇 mL乙醚、2〇 mL乙酸乙酯及10 mL水之間分溶。分離該等層且用兩份2〇 i:i乙醚·乙酸乙醋洗滌水層。用Ν^8〇4乾燥經合併之有機層並濃縮。藉由使用20%乙酸乙酯-己烷之製備型TLC純化殘餘物以生成標題化合物；質譜：m/e = 476 (M+l，35C1)，478 (M+1， 37C1) 〇製備17 3-(1-{1_[(4-氣苯基）(3_氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基）_2_ 氟-2-甲基丙基）-5-氟苯曱酸乙酯步驟1 : 3-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁基卜2-氟-2_甲基丙基卜5-氟苯甲腈將 16.19 g(34.42 mmol)3_[l_(3U-氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯基曱基）氮雜環丁烷、3 23 g(27 53 mmol)氰化鋅、1.10 g(1.2 mmol)參（二苯亞甲基丙酮）二鈀及153 g(2.75 mmol)DPPF於99 mL DMF及1 mL水中之溶液脫氣1 h。接著使其於140°C下攪拌。17 h後，使其濃縮以移除溶劑。接著將混合物倒至300 mL乙醚/乙酸乙1旨（1:1)及1〇〇 mL NaHC〇3水溶液中。用Na2S04乾燥有機層並濃縮。藉由使用己烧/乙酸乙g旨之石夕膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；iH-NMRCCDCh) δ 1.22(d，3H，J= 21

Hz)，1.30(d，6H，J=21Hz)，2.30(t，lH，J = 7.8Hz)，2.86-2.96 (m，2H)，3.08-3.18 (m，2H)，3·65 (t，1H，J = 7 Hz)， 114468.doc -37- 200804317 4·25 (s，1H)，7.13-7.43 (m5 13H);質譜：m/e = 417 (M+l) 〇步驟2 : 二苯基甲基）氮雜環丁基】_2_氟_2_曱基丙基卜5-氟苯曱酸使 7·!5 g(17.18 mmol)3-{l-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁一基]-2·鼠-2-甲基丙基-氟苯曱腈（步驟1)、125 mL EtOH 及70 mL 5 N NaOH之反應混合物回流3·5 h。接著用a N HC1將其調節至pH值=4-5，且使其濃縮以移除溶劑。向殘餘物中添加200 mL CHWh以溶解化合物且將其過濾以移除固體。用CP^Cl2洗滌固體層且使經合倂之有機層濃縮以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e = 436 (M+1)。步驟3 : 3_{1_[1_(二苯基甲基）氮雜環丁 _3-基卜2-氟甲基丙基卜5-氟苯甲酸乙酯使 7.5 g(17.15 mm〇l)3-{l-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁-3_ 基]_2_氟-2-甲基丙基}_5_氟苯甲酸、25 mL於二嗔烧中之4 N HC1及200 mL EtOH之混合物回流。1〇 h後，使其濃縮以移除溶劑。向殘餘物中添加150 mL CH2C12及30 mL H20且用NaHC〇3水溶液將pH值調節為7-8，接著用CH2C12萃取。用Na2S〇4乾爍經合倂之有機層並濃縮。藉由使用己烧/乙酸乙S旨之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物，W-NMI^CDCh) δ 1.25(d，3H，J=22 Hz)，1.30(d，3H， 22 Hz)，1.42 (t，3H，J = 7·1 Hz)，2.35 (t，1H，J = 8 Hz)， 2.89 (t，1H，J = 8 Hz)，2.97 (m，1H)，3·12 (m，1H)，3.24 (m， 1H)，3.68 (t，1H，J = 6 Hz)，4.27 (s，1H)，4.38 (q，2H，J1 = 114468.doc -38- 200804317 14，J2 = 7 Hz)，7.103-7.66 (m，13H);質譜：m/e = 464 (M+1) 〇步驟4 : 3-(1-氮雜環丁基_2-氟_2_甲基丙基）_5_氟苯甲酸乙酯在5〇 Psi壓力氫下，在3·4 g pd(〇H)2存在下使弘丨丨^一 (二苯基甲基）氮雜環丁 -3-基]-2-氟-2-甲基丙基卜5-氟苯甲酸乙酯（7.6 g，16.40 mmol)在 150 mL EtOH 中氫化 24 h。接著將其過濾以移除固體且用CH2C12洗滌。使經合倂之有機層經/辰細且用己燒/乙_洗條以生成呈白色固體之標題化合物。質譜：m/e = 298 (M+1)。步驟5 : 3-(1-{1-[(4_氣苯基）(3-氰基苯基）甲基】氮雜環丁_ 3-基卜2·"氟-2·甲基丙基）-5-氟苯甲酸乙酯使 4.90 g(16.40 mmol)3-(l-氮雜環丁-3-基 _2_ 氟-2-甲基丙基）-5-氟苯甲酸乙酯、817 g 3_[溴（4_氣苯基）甲基]苯甲腈、6 mL(34.36 mmol)DIEA於40 mL·乙腈中之混合物回流4 h ’接著使其在真空中濃縮。將混合物倒至15〇 mL CH2C12 及30 mL NaHC〇3水溶液中。用Na2S〇4乾燥有機層並濃縮。藉由石夕膠層析分離兩對外消旋化合物。藉由對掌性 AD官柱分離單一非對映體；質譜：m/e = 523 (M+1，35C1)， 525 (M+l，37ci) 〇製備18 3·(1-{1-[(4_氪基笨基）(3-氰基苯基）曱基]氮雜環丁 _3_基卜氟-2-甲基丙基）-S_氟苯甲酸乙酯如製備17第5部分中所述自3-(1-氮雜環丁 -3-基-2-氟-2-114468.doc -39- 200804317 甲基丙基）-5-氟苯甲酸乙酯及3_[溴（4_氰基苯基）甲基]苯甲猜製備，質譜：m/e = 5 14。製備19 3-((lS)小{1_[⑻_(4·氣苯基）(3-氰基苯基）甲基】氮雜環丁_ 3-基}-2-氟-2_甲基丙基）_5_氟苯甲醯肼將 523 mg(0.41 mmol)3-(l-{l-[(4-氯苯基）(3•氰基苯基）曱基]氮雜環丁 -3-基卜2-氟-2-甲基丙基）-5-氟苯甲酸乙酯（製備17)、0.6 mL(16.36 mmol)肼及4 mL EtOH之混合物加熱至回流。8 h後，使混合物濃縮以移除溶劑以生成呈白色固體之標題化合物。ih_NMr(Cdc13) δ 1.20(d，3H，J= 21

Hz)，1.29(d，3H，21 Hz)，2.32 (t，3H，J = 7.1 Hz)，2.85 (t, 1H, J - 8 Hz)，2.94 (m，1H)，3.06 (m，1H)，3.20 (m，1H)， 3·51 (s，2H)，3.63 (t，1H，J = 5 HZ)，4.26 (s，1H)，7.06-7.71 (m，11H)，質譜：m/e = 5〇9 (M+1，35C1)，511 (M+1，37ci)。製備20 3-[(4-氣苯基）(3-{2_氟-1-[3-氟-5兴羥基甲基）苯基】_2甲基丙基}氮雜環丁-1-基）甲基]苯甲腈向 42 mg(〇.〇8 mmol)3-(l-{l-[(4_ 氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-2|2-甲基丙基）士氣苯甲酸乙醋於3 mL THF中之混合物中添加〇18 mL(〇 36 mm〇i)2 % 於thf中之溶液，且在室溫下攪拌溶液隔夜。將其倒至2〇 mL CI^Cl2及5 mL水中。用CH2C12萃取水層且使經合倂之有機層濃縮1己烧/乙酸乙s旨藉切膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e = 48i (m+i， 114468.doc -40- 200804317 35C1)，483 (M+l，37Ci)。製備21 3-(1-{1-[(4_氣苯基）(3_氰基苯基）甲基】氮雜環丁_3_基卜2_ 氟-2-甲基丙基）_5-氟苯甲酸在至溫下，攪拌 112 mg(0.214 mmol)3-(l-{l_[(4-氯苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁_3_基卜2_氟_2·甲基丙基）_5_ 氟苯甲酸乙酯及1.2 mL 1 M LiOH於5 mL EtOH中之混合物 2·5 h。接著用6 N HC1將溶液調節至pH.=5_6且使其濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶解於1〇 mL CH2Cl2中且藉由過濾移除固體。使溶液濃縮以生生呈白色固體之標題化合物；質譜·· m/e =495 (M+l，35C1)，497 (M+l，37C1)。製備22 3-(1-{1-[(4_氣苯基）(3_氰基苯基）甲基】氮雜環丁 _3_基卜2_ 氟·2-甲基丙基）-5-氟-N-甲基苯甲醯胺在室溫下攪拌 46 mg(0.093 mmol)3-(l-{l-[(4-氯苯基）（3-

氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基卜2-氟-2-甲基丙基）-5_氟苯甲酸、39.2 mg(0.204 mmol)N-(3_二曱基-胺基丙基）_N_ 乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、6.2 mg(0.046 mmol)HOBT、120 μί(0·23 mmol)甲胺（於 THF 中 2 Μ)、48 kL(0.28 mmol)DIEA 於2 mL CHeh中之溶液隔夜。接著使其濃縮。藉由使用己烷/丙酮之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：ni/e = 508 (M+l，35C1)，510 (M+1， 37C1) 〇 114468.doc ^ 200804317 製備23 3-(i-u-[(4-氣苯基）(3_氰基苯基）甲基】氮雜環丁 _3基}2_ 氣_2-甲基丙基）_5-氟-n，n-二甲基苯甲酿胺 —根據製備22中所述之程序自3_(1_{1_[(4_氣苯基）(3_氛基苯基）甲基]氮雜環丁_3_基}_2_氟_2_甲基丙基）_5_氟苯甲酸及二甲胺製備；質譜：m/e = 522 (M+1，35ci)，524 (m+i， 37C1) 〇製備24 3-(1-{1-[(4-氣苯基）(3_氰基苯基）甲基]氮雜環丁_3基卜2_ 氟-2-甲基丙基）-5_氟苯甲醯胺根據製備22中所述之程序自3-(1_{1_[(4_氯苯基）(3_氰基苯基）曱基]氮雜環丁 _3_基}_2_氟_2_甲基丙基）_5•氟苯甲酸及氨製備；質譜：m/e = 494 (Μ+1，35(：1)，496 (μ+ι 37C1) 〇 ’ 製備25 3-(1_{1_[(4-氣苯基）(3•氰基苯基）甲基】氮雜環丁基卜2_ 氣-2-甲基丙基）_5-氟苯甲酸異丙酯根據製備21中所述之程序自3-(1-{1-[(4-氯苯基）(3-氰基苯基）曱基]氮雜環丁_3_基}_2_氟_2_甲基丙基）-5_氟苯曱酸及異丙醇製備；質譜·· m/e = 537 (M+l，35C1)，539 (M+1， 37C1)。製備26 4_((RH3-氰基苯基）{3-[(18)_1-(3,5_二氟苯基）-2_氟_2-甲基丙基]氮雜環丁-1_基}甲基）苯甲酸甲酯 114468.doc -42- 200804317 步驟1 4_[(3·氰基苯基）（羥基）曱基】苯甲酸甲酯在&下將3·〇 g(i5毫莫耳μ气氯羰基）苯甲酸甲酯及i83 mg(〇.2¾莫耳）參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑶）之溶液冷卻至 0 C。5 min後’逐滴添加（3-氰基苯基）(碘基）辞於THF中之 32 mL 0·5 Μ溶液且在室溫下攪拌溶液。4 ，藉由添加飽和ΝΗβΙ溶液及30 mL乙醚終止反應。分離該等層且用三份30 mL乙醚洗滌水層。在用MgS〇4乾燥及濃縮之前，用30 mL飽和NaHC〇3溶液及30㈤乙鹽水洗滌經合倂之有機萃取物。將殘餘物溶解於5〇 mL I:5 CH3〇H-THF中且使其冷卻至o°c。經10分鐘向此溶液中添加兩份500 mg(13 5毫莫耳）NaBH4。20 min後，藉由添加i mL飽和Na2s〇4溶液終止反應且使其濃縮。用乙醚稀釋所得之漿液且將其過濾。用乙醚洗滌固體殘餘物，且用鹽水洗滌經合倂之濾液，用 NaJO4乾燥且濃縮成油狀物，藉由使用1〇至25% Et〇Ac_己烷之分步梯度之矽膠層析對其純化。將均勻溶離份合倂且濃縮以生成呈白色固體之標題化合物。步驟2: 4-[(3-氰基苯基）（羥基）甲基】苯甲酸甲酯向267 mg(1毫莫耳）4_[(3_氰基苯基）（羥基）甲基]苯甲酸曱酯於3 mL CH2C12中之溶液中添加66叫（1〇7 mg，〇9毫莫耳）SOC12。於室溫下在N2下攪拌溶液lh，接著在冰浴中將其冷卻至o°c。向此溶液中添加140 μΜ327 mg，i 8毫莫耳）SOBr*2且在〇°C下攪拌溶液2 h。藉由逐滴添加飽和 NaHC〇3水溶液來終止反應。分離該等層且用兩份加^^乙 114468.doc -43- 200804317 醚洗滌水層。用鹽水洗滌經合倂之有機萃取物，用MgS04 乾燥且濃縮。將所得之油狀物直接用於下一步驟中。步驟3:4-((8)-(3_氰基苯基）(3-[(18)-1_(3,5-二氟苯基）-2- 氟-2-甲基丙基]氮雜環丁 q _基}甲基）苯甲酸甲酯藉由製備15之步驟2所述之程序自4_[溴（3_氰基苯基）甲基]苯曱酸甲酯及3-[(lS)-l_(3,5-二氟苯基•氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷（製備15步驟1)製備標題化合物。藉由使用 30%異丙醇-庚烷之AD管柱層析純化產物以生成標題化合物；1h_NMR(CDC13) δ 1.25 (t，J = 22 Hz，6H)，2.33 (t，J ：= 6·5 Hz，1H)，2_83-2·89 (m，2H)，3.05-3.22 (m，2H)，3.65 (m， 1H)，3.92 (s，3H)，4.34 (s，1H)，6.68-6.71 (m，3H)，7.21-7.8 (m5 8H);質譜：m/e = 493 (M+l)。製備27 4_((SH3-氰基苯基）{3-[(18)-1-(3,5_二氟苯基）_2_氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-1_基}甲基）苯曱酸甲酯根據實例製備26步驟3對AD管柱進一步溶離生成標題化合物；iH-NMR^CDClO δ 1.25 (t，J = 22 Hz，6H)，2.33 (t，j =6.5 Hz，1H)，2·83-2·89 (m，2H)，3.05-3.22 (m，2H)，3.65 (m，1H)，4.02 (s，3H)，4.34 (s，1H)，6.68-6.71 (m, 3H)， 7.21-7.8 (m，8H);質譜：m/e = 493 (M+l)。製備28 4_((SH3-氰基苯基）5_二氟苯基氟-2_甲基丙基】氮雜環丁-l-基}甲基）苯甲酸異丙酯將 10 nig(〇.〇2 毫莫耳）4-((8)-(3-氰基苯基）{34(18)1 114468.doc -44- 200804317 (3,5-二氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-卜基}甲基）苯甲酸甲酯於2 mL異丙醇中之溶液冷卻至。向此溶液中添加2滴丁基鐘於己烷中之ι·6 μ溶液，且經3 ^使溶液溫熱至室溫。藉由添加2滴飽和NaHC〇3溶液來終止反應且使溶液濃縮。用CHWh濕磨殘餘物且使溶液濃縮。使用35% EtOAc-庚烷經由矽膠塞過濾殘餘物以生成標題化合物； iH-NMR^CDCh) δ 1.21 (t，J = 10 Hz，6H)，1.36 (t，J = 22 Hz，3H)，1.3 (t，J = 22 Hz，3H)，2_37 (t，J = 6·5 Hz，1H)， 2.83-2.89 (m，2H)，3.05-3.22 (m，2H)，3.65 (m，1H)，4.02 (s，3H)，4·34 (s，1H)，6.68-6.71 (m，3H)，7.21-7.8 (m，8H); 質譜：m/e = 521 (M+l)。製備29 4-((S)-(3-氰基笨基）{3 -1-(3，5-二氟苯基）_2» 氟-2 -甲基丙基】氮雜環丁-l-基}甲基）苯甲酸乙酯根據製備28中所述之程序，除了使用乙醇替代異丙醇作為溶劑之外，自4-((S)-(3-氰基苯基）{3-[(lS)_：U(3,5_二氟苯基）-2-氣-2-甲基丙基]氮雜環丁-丨_基}甲基）苯甲酸甲醋製備標題化合物；質譜：m/e = 507 (M+1)。製備30 3-((S)-(4_ 氣苯基二氟苯基）_2_ 氟 _2_ 甲基丙基】氮雜環丁-l-基}甲基）苯甲醯肼根據製備19中所列出之程序自4-((SH3-氰基苯基）{3_ [(1 S)-1-(3,5- 一氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁基）甲基）苯曱酸甲酯製備標題化合物；質譜：m/e = 493 114468.doc 200804317 (M+l) 〇製備31 (2SH3-溴氟苯基）{1_[(s)_(4_氣苯基）(3_氰基苯基）甲基] 氮雜環丁_3-基}乙酸甲酯步驟1 : (2R)-(3_溴_5_氟苯基）{1_[(s)_(4_氣苯基）(3氰基苯基）甲基】氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯實例26步驟7中之管柱進一步溶離生成（2R)-(3_溴-5-氟苯基）0-1:(8)-(4-氯苯基）(3_氰基苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基}乙酸甲酉旨；1H-NMR(CDC13) δ 2.67(t，1H，J = 6.2 Hz)， 2.90(dd, 1H, Jx = 7.3 Hz, J2 = 5.5 Hz)3 3.09- 3.13(m, 2H)5 3.43(t，1H，J = 7·3 Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J = 10.7 Hz)，4.34(s，1H)，6.96 (d，1H，J = 8.9 Hz)，7.17(d，1H，J = 8.1 Hz)，7.20 (d，1H，J = 12 Hz)，7.26-7.32 (m，5H)，7.40 (t， 1H，J =7.6 Hz)，7.50 (d，1H，J = 7.7 Hz)，7·60 (d，1H，J = 8·0 Hz)，7·70 (s，1H);質譜：m/e = 527(M+1，35C1 79B〇, 529 (M+l，37Cl79Br/35Cl 81Br)5 53 1 (M+l，37C1 nBr)。步驟2 : (2S)-(3-溴-5-氟苯基）{l-[(S)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯向 20.56 g(38.95 mmol)(2R)-(3-溴-5-氟苯基）（l-[(S)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯於250 mL THF中之溶液中添加40.90 mL(40.9 mmol)雙（三曱矽烷）醯胺鋰（於THF中1 M)溶液且在-78°C下攪拌反應混合物50 min。接著在〇°C下用1 N HCl(pH值=7-8)終止反應。將混 114468.doc -46- 200804317 合物轉移至200 mL乙醚中且用cH2C12(1〇〇 mLx2)萃取水層。用NadO4乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用環己烷/乙酸乙酯之矽膠層析分離殘餘物以生成標題化合物-(2SH3-溴-5-氟苯基）{l-[(s)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯；1h_NMR(CDC13) δ 2.66(t， 1H，J 一 6.2 Hz)，2.92(dd，1H，=7·5 Hz，J2 = 5·7 Hz)， 3.08-3.16(m5 2H)5 3.41(t5 1H, J = 7.2 Hz)5 3.68(s5 3H), 3.82(d，1H，J = 10.7 Hz)，4.34(s，1H)，6.96 (d，1H，J = 8·9 Hz)，7.17(d，lH，J = 8.0Hz),7.20(d，lH，J=12Hz)，7.27_ 7.32 (m，5H)，7.39 (t，1H，J =7.6 Hz)，7·50 (d，1H，J = 7.5

Hz)，7.60 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.70 (s5 1H);質譜：m/e = 527(M+1，35C1 79Br)，529 (M+l，37Cl79Br/35Cl 81Br)，531 (M+l，37C1 81Br)。管柱之進一步溶離生成（2Κ)·(3_溴-5_氟苯基）{b[(SH4-氯苯基）(3_氰基苯基）曱基]氮雜環丁_3_基} 乙酸甲醋；1H-NMR(CDC13) δ 2.67(t，1H，J = 6·2 Hz)， 2.90(dd, 1H5 j1 = 7.3 Hz, J2 = 5.5 Hz)5 3.09- 3.13(m5 2H), 3.43(t，1H，j = 7·3 Hz)，3 68(s，3H)，3 82(d，1H，j = i〇 7

Hz)? 4.34(S? 1H)? 6.96 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.17(d5 1H? J = 8·1 Hz)，7·2〇 (d，1H，J = 12 Hz)，7.26-7.32 (m，5H)，7.40 (t， 1H，J =7.6 Hz)，7.50 (d，1H，J = 7·7 Hz)，7.60 (d，1H，J = 8·0 Hz)，7·7〇 (s，ih);質譜：m/e = 527(M+1，35C1 79Br)，529 (M+l，37Cl79Br/35ci 81Br)，531 (M+l，37C1 81Br)。實例1 114468.doc -47- 200804317

3_[(S)_(4_氣苯基）(；M(1S)_2-氟小[3-氟·5·(5_侧氧基 _4,5•二氮-1，3,4-嚼二唑_2_基）苯基卜2_甲基丙基}氮雜環丁_1基）甲基】苯曱腈在〇°C 下向 44 mg(0.86 mmol)3_((lS)-l-{l-[(SH4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基卜2_氟_2_曱基丙基）氟笨甲醯肼（製備19)於2 mL CH2C12中之溶液中添加11.3 μί(0·215 mmol)碳醯氯（phosgene)溶液（於甲苯中20%)，接著在室溫下攪拌。1.5 h後，使溶液在真空中濃縮以移除溶劑且添加2 mL於MeOH中之2 N NH3且再次濃縮溶液。藉由使用CHeh/丙酮之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；1H_NMR(CDC13) δ 1.22(；d，3H，J= 22 Hz)，1.28(d，3H，J= 22 Hz)，2.36 (t，1H，J = 8 Hz)，2.91 (t， 1H，J = 8 Hz), 2.96 (m，1H)，3.12 (t，1H, J = 7 Hz)，3.27 (m，1H)，3.64 (t，1H，J = 6 HZ)，4-30 (s，1H)，7_06_7.71 (m， 12H);質譜：m/e = 535 (M+l，35C1)，537 (M+l，37C1)。實例2

Cl 114468.doc -48 200804317 3-[(S)-(4·氣苯基）(3-{(lS)-2-氟-l-[3-氟-5_(1，3,4-噁二唑-2-基）苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁-1-基）甲基]苯甲腈在 125°C 下攪拌 41 mg(0.081 mmol)3_((lS)-l-{l-[(SH4-氯苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基）-5-氟苯甲醯肼及1·5 mL原曱酸三乙酯於2 mL二甲苯中之溶液3.5 h，接著濃縮以移除溶劑。藉由使用己烷/乙酸乙酯/於MeOH中之氨的矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；iH-NMI^CDCh) δ 1.23(d，3H，J= 22

Hz)，1.29(d，3H，22 Hz)，2.34 (t，1H，J = 8 Hz)，2·89 (t， 1H，J = 8 Hz)，2.98 (m，1H)，3.02 (t，1H，J = 11 Hz)，3.25 (m，1H)，3.63 (t，1H，J = 6 HZ)，4·23 (s，1H)，7.11-7.73 (m， 11H)，8.51(s，1H);質譜：m/e = 519 (M+l，35C1)，521 (M+l，37C1)。實例3

3-[(s)-(3-{(1S)-1-[3-(5_ 胺基-l，3,4-。惡二嗤-2-基）-5•氟苯基]-2-氟-2-曱基丙基}氮雜環丁基）(4-氣苯基）甲基]苯甲腈向於 3 烧中之 53 mg(0.104 mmol)3-((lS)-l-{l- [(S)-(4-氣苯基）(3 -氰基苯基）甲基]氮雜環丁 _3-基卜2-氟-2_ 甲基丙基）-5 -氟笨甲醯肼、於1 mL水中之^ 4 mgCO· 135 114468.doc -49- 200804317 mmol)NaHC03之混合物中添加13 mg(0.125 mmol)漠化氛，且在室溫下攪拌溶液。2.5 h後，使其濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶解於20 mL CH2C12及5 mL水中，且用NaHC〇3水溶液將PH值調節為7_8。用cHeh萃取水層且使經合倂之有機層濃縮。藉由使用C^CIV丙酮之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；iH_NMR(c；Dcid δ 1.22(d，3Η，J= 22 Hz)，1.28(d，3Η，22 Ηζ)，2·34 (br，1Η) 2·88 (br，1H)，2.96 (m，1H)，3.10 (dr，1H)，3·24 (m，1H)， 3·63 (br，1H)，4.27 (s5 1H)，5.50(s，2H)，7.01-7.66 (m， HH);質譜·· m/e = 534 (M+1，35C1)，536 (M+1，37C1)。實例4

3-[(S)-(4-氰基苯基）(3_{(ls)nM3j_M5-側氧基 _4，s_ 二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基】_2_甲基丙基丨氮雜環丁基）曱基]苯甲腈根據製備19及實例丨之程序自3_(1_{1-[(4_氰基苯基）(3_氰基苯基）甲基]氮雜環丁基卜氟甲基丙基）_%氟苯甲酸乙酯（製備18)製備；質譜·· m/e = 526 (M+1)。實例5 114468.doc -50- 200804317

nh2 曱腈 3-[(8)仆{(18)_1_[3-(5_ 胺基 el，3,4-噁二唑·2 基）5 氟苯基卜2各2-曱基丙基}氮雜環丁小基）(心氣基苯基）甲基]苯根據製備19及實例3之程序自3_(1-{1·[(4-氰基苯基）(3_氰基苯基）甲基]氮雜環丁士基}-2-氟_2-甲基丙基）-4笨曱酸乙酯（製備18)製備；質譜：m/e = 525 (Μ+1)。實例6

CN

3-[(S)-(4_ 氱基苯基）(3_{(1S)_2_ 氟-l-[3-氟-5-(l，3,4-噁二嗤-2-基）苯基卜2_甲基丙基}氮雜環丁基）曱基】苯甲腈根據製備19及實例2之程序自3-(1-{1-[(4-氰基苯基）(3_氰基本基）曱基]氮雜環丁_3-基}-2-氟*-2·曱基丙基）-5 -氟笨甲酸乙酯（製備18)製備；質譜：m/e = 510 (M+1)。實例7 114468.doc -51 - 200804317

3-KSH4-氣苯基）(3-{(ls)i氣^^氣冬⑴】，心嗓二嗤| 基）苯基甲基丙基}氮雜環丁小基）甲基]苯甲腈步驟1 : 3-[(SH3·[⑽小(3_演々氟苯基）々备2_甲基丙基]氮雜環丁-1-基}(4_氣苯基）甲基卜N，_羥基苯甲醯亞胺酿胺將 240 mg(0.45 mmol)3_[(S)_{3_[(ls)小(3_溴丄氟苯基）_2_氟-2-甲基丙基]氮雜環丁 _丨_基八4_氯苯基）甲基]苯甲腈、47_2 mg(0.68 mmol)鹽酸羥胺、〇 124 mL(〇 9 mm〇1)三乙胺及5 mL乙醇之混合物加熱至回流4 h。使溶液濃縮且將殘餘物倒至20 mL CH2C12及5 mL NaHC03水溶液（pH值 >7)中。用兩份1〇 mL (：仏(：12萃取水層。用Na2S〇4乾燥經合倂之有機層且濃縮以生成呈白色固體之標題化物；質谱：m/e = 562 (M+l，35C1)，564 (M+l，37C1)。步驟 2 : 3_{3-[(S)-{3-[(lS)_l-(3-溴-5-氟苯基）_2_ 氟-2-甲基丙基】氮雜環丁-1-基}(4·氣苯基）甲基】苯基卜12,4 — 噁二唑在 125_130°C 下攪拌 70 mg(0.125 mmol)3-[(S)-{3-[(lS)-l- (3-漠-5-氟苯基）-2-氟-2_曱基丙基]氮雜環丁-1_基丨（4_氯苯基）甲基]-N，-羥基苯甲醯亞胺醯胺、1.5 mL原甲酸三乙酯及2 mL二甲苯之混合物4 h。接著使其濃縮，且藉由使用 114468.doc -52- 200804317 己烷/丙酮之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e =： 572 (M+1，35eih 574 (M+l 37C1)。步驟3 : 3_[(1S)小{(S)-(4_氣苯基）[3_(1，2 4-噁二唑冬基）苯基]甲基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-曱基丙基卜5_氟苯甲腈在至，皿下用 N2使 60 mg(〇· 1 〇4 mmol)3_{3-[(S) -{3-[(1 S)· 溴氟苯基）_2•氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-1-基}(4-氣苯基）甲基]苯基卜1，2,4_噁二唑、48·5 mg(〇84 mm〇1)氰化辞、4 mg(0.004 mmol)參（二苯亞甲基丙_)_二！巴及5 mg(0.009 mmol)DPPF 於 3 mL DMF/H20(99/1)中之混合物脫氣1 h。接著於135。(：下攪拌。14 11後，使反應混合物濃縮以移除溶劑。接著將混合物倒至2〇 mL CH2C12& 5 mL NaHC〇3水溶液（pH值>7)中。用ch2C12萃取水層且使經合倂之有機層經Na2S〇4乾燥且濃縮。藉由使用己烷/丙酮之石夕膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e = 519 (M+l，35C1)，521 (M+l，37C1)。實例8

CN

114468.doc -53- 200804317 基l·曱基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈實例7步驟3中進一步溶離管柱生成標題化合物；質譜： m/e = 510 (M+1) 〇實例9

5_(3-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁-3_基】_2-氟甲基丙基卜 5-氟苯基）_1H_四唑將 1.17 g(2.81 mmol)3-{l-[l(二苯基甲基）氮雜環丁-3-基]-2-氟曱基丙基}_5_氟苯甲腈、914 mg(14.06 mmol)疊氮化鈉及715 mg(14.05 mmol)氯化銨於15 mL DMF中之混合物攪拌16 h。接著使其濃縮以移除溶劑。藉由使用 CH2Cl2/MeOH/於MeOH中之NH3(2 M)之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物； 'H-NMf^CDCh) δ 1.26(s，3H)，1.30(s，3H)，3.80 (br，1H) 4.12 (br，1H)，6.90-7.93 (m，13H)，8.21(d，1H，J = 14 Hz) · 質譜：m/e = 460 (M+l)。實例10

114468.doc -54- 200804317 5-(3-{1-[1-(二苯基曱基）氮雜環丁_3_基]_2_氟_2_曱基丙基卜 5 -氣苯基）-1-甲基_1H_四唾將1.31 g(2.85 二苯基甲基）氮雜環丁 -3-基]-2-氟-2-曱基丙基卜5-氟苯基）-1Η-四唑、0.36

mL(5.70 mmol)埃甲燒及 ι·77 mL(9.97 mmol)DIEA 於 8 mL

MeCN中之反應混合物加熱至回流2·5 h。接著使其濃縮以 η 移除溶劑。接著添加20 mL CH2C12及5 mL水且用NaHC03 , 水溶液調節PH值=7-8。用萃取水層且使經合倂之有機層濃縮。藉由使用CH2Cl2/MeOH/於MeOH中之NH3(2 M) 之石夕膠層析分離殘餘物以生成標題化合物；1H_ NMR(CDC13) δ I.22(d，3H，J= 22 Hz)，1.29(d，3H，J= 22

Hz), 2.37 (t, 1H5 J = 8 Hz), 2.90 (t? 1H? J = 8 Hz)? 3.00 (m5 1H)，3.14 (m，ih)，3.22 (m，1H)，3.68 (J，1H，J = 6 Hz)， 4.19 (s，3H)，4.26 (s，1H)，7.12-7.43 (m，13H);質譜：m/e = 474 (M+l)。實例11

5·(3·{1-[1-(二笨基甲基）氮雜環丁 _3_基]_2氟_2_甲基丙基}-5-氟苯基）_2_甲基-2H-四嗤

實例10中之管柱進一步溶離生成標題化合物；1H-NMR 114468.doc -55- 200804317 (CDC13) δ 1.24(d, 3H, J= 20 Hz), 1.29(d, 3H, J= 2〇 Hz), 2·40 (t，1H，J = 8 Hz)，2.90 (t，1H，J = 8 Hz)，3.00 (m，ih) 3.15 (m，1H)，3.24 (m，1H)，3.68 (m，1H)，4.27 (s，1H)，4.42 (s，3H)，7.01-7.44 (m，11H)，7.70 (m，1H)，7.77(s，1H);質譜：m/e = 474 (M+l)。實例12

步驟1 : 5-[3-(l-氮雜環丁_3-基-2-氟_2_甲基丙基）_5•氟苯基]-2 -甲基- 2H -四峻在50 Psi壓力氫下，在2〇〇 mg pd(〇H)2存在下將wo mg(0.78 111111〇1)5-(3-{1-[1_(二苯基甲基）氮雜環丁_3_基卜2_ U-甲基丙基卜5_氟苯基）_2_曱基-2H_四唑於2〇 Et〇H 中之/谷液振盪24 h。接著將其過濾以移除固體且用ch2c12 洗務。使經合倂之有機層經濃縮且用己烷/乙醚洗滌以生成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e = 308 (M+1)。步驟2 : 3-[(4-氣苯基）(3-{2-氟甲基-2H-四峻_5_基）苯基]_2_甲基丙基丨氮雜環丁-ΐμ基）曱基] 苯曱腈將 240 mg(0.78 mm〇l)5-[3_(l-氮雜環丁-3_基_2-氟-2-甲基丙基）-5-敦苯基]_2_ 甲基-2H-四唑、530 mg(1.56 mmol)3- 114468.doc -56. 200804317 [漢（4-氯苯基）甲基]苯甲腈、！」mL(6 26 mm〇1)DIEAK8 mL乙腈中之混合物加熱至回流4 h。接著使其濃縮。將混合物倒至30 mL CH2C12及5 mL NaHC03水溶液中。用 NadCU乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析純化化合物。藉由對掌性AD管柱分離單一非對映體；質譜：= 533 (M+l，35C1)，535 (M+l，37Ci)。實例13

CN

3-[(4-氣苯基）(3-{2-氟-1-[3_氟_5_(1-甲基_111-四唑_5-基）苯基]甲基丙基}氮雜環丁基）甲基】苯甲腈根據實例12中所述之程序自5_(3气^[丨兴二苯基曱基）氮雜環丁 _3-基]-2-氟_2_甲基丙基}_5•氟苯基）曱基_1H-四嗤製備4示題化合物；質譜：m/e = 533 (M+l，35C1)，535 (M+l，37C1)。實例14 114468.doc

CN

3-[(4_氰基苯基八^口-氟小丨^氟^ ^甲基^^四唑^基） -57- 200804317 苯基】-2-甲基丙基）氮雜環丁小根據實—中所述之程序二二二… 基）乳雜環丁_3_基]·2_氟·2_甲基丙基}-5-氟苯基）_1H_四唾製備標題化合物；質譜：m/e = 524 (M+i)。實例15

3_[(4_氰基苯基）(3_{2-氟-^[315分甲基_2H四嗤_5_基）苯基】-2·甲基丙基}氣雜環丁小基）甲基】苯甲腈根據實例11及12中所述之程序自(二苯基曱基）氮雜環丁-3-基]-2-氟_2_甲基丙基}_5_氟苯基）_m_四唑製備標題化合物；質譜：m/e=：524 (M+1)。實例16

"^Br F/ 溴_5_氟苯基）-2-氟-2_甲基丙基]氮雜環丁小基}(4_氣苯基）甲基]苯基卜1，3,4-嗔二唑-2(3H)·酮根據製備19及實例丨中之程序自3-[{3_[1-(3_溴_5-氟苯 114468.doc -58- 200804317 基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-^基}(‘氯苯基）甲基]苯甲腈製備標題化合物；質譜·· m/e = 588 (M+l，35C1 79Br) 590 (M+l3 37Cl79Br/35Cl 81Br)? 592 (M+l? 37C1 81Br) 〇實例17

氫-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基】甲基}氮雜環丁基卜2-氟_2_ 甲基丙基卜5-氟苯甲腈根據製備19及實例1中及製備丨6步驟9中所述之程序自 3-[{3-[1-(3_漠-5-氟苯基）_2_氟士甲基丙基]氮雜環丁小基}(4-氰基苯基）甲基]苯甲腈製備標題化合物；質譜： =525 (M+1)。實例18

a-KiSM-d-Ks) 甲基}氮雜環丁 ^ 本基）[3_(1，3,4_°惡二嗤小基）苯基] )_2-氟-2-甲基丙基]_5_氟苯甲腈 114468.doc -59- 200804317 根據製備19中、實例2中及製備16步驟9中所述之程序自 3-[{3-[1-(3-溴_5_氟苯基）_2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁 _卜基}(4-氰基苯基）曱基]苯曱腈製備標題化合物；質譜：m/e =510 (M+1)。實例19

3_[(1S)-1_(1-{(S)_(4_氣苯基）[3_(1，3,4·，惡二嗤 _2_基）苯基]甲基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-甲基丙基卜5-氟苯曱腈根據製備19實例2中及製備16步驟9中所列出之程序自 5-{3-[(S)-{3_[(lS)_l-(3-溴-5·氟苯基）_2_ 氟-2-甲基丙基]氮雜環丁-1-基}(4-氯苯基）甲基]苯基}-1，3,4-噁二唑-2(3H)·酮製備標題化合物；質譜·· m/e = 5 19 (M+1，35C1)，537 (M+1， C1) 〇實例20

114468.doc -60- 200804317 本基）曱基】氮雜環丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基）_5_氟笨甲产根據製備19中、實例3中及製備16步驟9中所列出之程序自 5-{H(S)]3-[(is)-1_(3-溴 _5_氟苯基）-2_氟_2_甲基丙美] 氮雜環丁-1-基}(4_氣苯基）甲基]苯基卜l53,4_噁二唑_2(3& 酮製備標題化合物；質譜：m/e = 534 (M+1 3501、 , _ 5 C1)，536 實例21

3-((lS)_l-{l-[(S)_[3-(5_胺基·ι，3,4-噁二唑 _2_基）笨基](4 氰基本基）曱基]氣雜環丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基）象—甲根據製備19中、實例2中及製備16步騍9中所述。月 3-[{3-[1-(3_、漠-5·氟苯基）-2H曱基兩基]氮雜環丁小基}(4-氰基苯基）甲基]苯曱腈製備標題化合物； ^ ’買言晋：m/e =525 (M+1) 〇實例22 N，〇

114468.doc -61 - 200804317 3-[(18)-1_(1-{(8)-(4-氰基苯基）[3_(12 甲基}氮雜環丁-3- 3-基)-2氟-2-甲基丙基]_5_氟苯 4-噁二唑_3_基）苯基】 J-5-氟苯甲腈根據實例7及製備16步驟9中所述之程序自漠-5-氟苯基）H2_甲基丙基]氮雜環丁小基} 基）甲基]苯曱腈製備標題化合物；· " 貝0曰· m/e = 510 (M+l) 實例23

3-[(18)-1-(1-{(8)-(4-氣苯基）[3-(1，2,4-嚼二嗤-3-基）苯基】甲基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-甲基丙基】-5-氟苯甲腈根據實例8及製備16步驟9中所列出之程序自 {3-[(lS)-l-(3-溴-5-氟苯基）·2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁基}(4-氯苯基）曱基]苯基噁二唑-2(3H)-iq製備桿題化合物；質譜：m/e = 519 (M+1，35C1)，521(M+l，37c〇。實例24

114468.doc -62- 200804317 5-[1_((S)_(4_ 氣苯基）{3_[(18)_1-(3,5_二丙基]氮雜環丁-l-基}甲基）苯基卜1，3,4 一"氟苯基）_2_敦曱基根據實例1中所列出之程序自3_((s) 1-(3，5-二龜裝其n翕田盆；盆1^：，2-噁二唑-2(3H)-_ 一鼠苯基）-2-氣-2-甲基丙基]氮雜 ^4-氯苯基）{3-[(lS> _環丁-l-基}曱基）苯甲酿耕製備標題化合物；質譜·· m/e > 518 (M+1) 實例25

基]_5_氟苯曱腈 -63 - 1 _[(SH2-氣苯基）(1_經基氮雜環丁小基）甲基】苯甲腈 v驟1 Ν-[(1Ε)-(3-氰基苯基）亞甲基卜2-曱基丙燒_2-(R)亞磺醯胺在室溫下，攪拌19·〇 g(i57毫莫耳）(RH+)_2_曱基丙烷-2-亞磺醯胺及89_〇 g(314毫莫耳）四異丙醇鈦KCH2ci2中之溶液10 min。接著添加21·6 g(165毫莫耳）3_甲醯基苯甲腈於10 mL CHAh中之溶液且在室溫下攪拌溶液。μ h 後，藉由添加30 mL鹽水終止反應且迅速攪拌溶液15 2 min。經由CELITE墊過濾混合物且用3〇〇 mL· CH2C12洗滌 114468.doc 200804317 殘餘物。用鹽水洗滌經合倂之有機萃取物，用Na2S04乾燥並濃縮。使用20%乙酸乙酯-己烷經由矽膠墊過濾殘餘物以生成標題化合物；1H-NMR(CDC13) δ 1.31 (s，9H)，7.65 (t5 1H，J = 7·8 Hz)，7.82 (d，1H，J = 7·8 Ηζ)，8·07 (d，1H，J = 7.8 Hz)，8.20 (s，1H)，8.62 (s，1H);質譜：m/e = 235 (M+l) 〇步驟2 N-[(S)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基】-2-甲基丙烷_ 2_(R)_亞磺醯胺使20 g(85.4毫莫耳）Ν-[(1Ε)-(3-氰基苯基）亞甲基]-2-甲基丙烷_2-(R)磺醯胺於1〇〇〇 mL甲苯及400 mL乙醚中之溶液在乾冰-丙酮浴中冷卻至-60°C。接著以使得溫度維持在-40°C與-30°C之間的速率添加4-氯苯基溴化鎂於乙醚中之170 mL 1 Μ溶液，且在-30°C下攪拌反應6 h。藉由添加 300 mL飽和ΝΗβΙ溶液終止反應且分離該等層。用三份 300 mL飽和ΝΗβΙ溶液及鹽水之等分試樣洗滌有機層，接著用NadCU乾燥並濃縮。使用1〇至30%乙酸乙酯己烷經石夕膠墊過濾殘餘物以生成標題化合物，如藉由分析ChiralPak AD管柱所測定其完全>99%; W-NMRCCDCh) δ 1.27 (s， 9Η)，3.76 (s，1Η)，5.65 (d，1Η，J = 2.3 Ηζ)，7.24-7.7 (m， 8H)。步驟3 3-[(S)-胺基（4_氣苯基）甲基]苯甲腈鹽酸鹽向850 mg(2.45毫莫耳）N-[(S)-(4-氣苯基）(3-氰基苯基）曱基]-2-甲基丙烧-2-(R)-亞石黃醯胺於20 mL CH3OH中之溶液中添加於二噁烷中之2.5 mL 4 M HCL。在室溫下授拌溶液 114468.doc -64- 200804317 45 min，接著用40 mL乙醚稀釋。藉由過濾收集固體以生成呈白色固體之標題化合物；iH-NMr(Cdc13) δ 1.6 〇, 2Η，b〇, 5.24 (s，1Η)，7.24-7.78 (m，8Η)。步驟4 3_[(S)-(4-氣苯基）(3-羥基氮雜環丁 _le基）甲基]苯曱腈向2〇·27 g(72.6毫莫耳）3-[(S)_[(3-氯羥基丙基）胺基](4-氯苯基）甲基]苯曱腈鹽酸鹽及21·3 g(245毫莫耳）NaHC〇3於600 mL異丙醇中之混合物中添加14 4 mL(174 毫莫耳）表溴醇。將混合物加熱至回流24 h，接著使其冷卻且濃縮。使殘餘物在750 mL份乙醚與水之間分溶且用兩份 500 mL乙醚洗滌水層。用鹽水洗滌經合倂之有機萃取物，用MgS〇4乾燥並濃縮。藉由使用於己烧中ι〇_2〇0/〇乙酸乙酯之急驟層析鈍化殘餘物以生成呈清澈油之標題化合物； iH-NME^CDCL) δ 1.6 (s，2H，br)，5.24 (s，1H)，7.24-7.78 (m，8Η)·2·89 (m，2H)，3.54 (m，2H)，4.39 (s，1H)，4.52 (m， 1H)，7.2-7.8 (m，8H)。步驟5 3-[(S)-(4_氣苯基）(3_側氧基氮雜環丁小基）甲基】苯甲腈在 _78°C 下向 21·1 mL(0.24 mol)乙二醯氣於 500 mL CH2C12中之溶液中缓慢地添加34.2 mL(0.48 mol)DMSO於 50 mL CH^Cl2中之溶液。授掉反應混合物30 min後，添加 3 6·02 g(0.12 mol)3_[(S)-(4-氯苯基）（3·經基氮雜環丁小基）甲基]本甲猜於50 mL CH^Cl2中之溶液且再授摔45 min。接著添加82.8 mL(0.60 mol)三乙胺且在-78°C下攪拌混合物30 114468.doc -65- 200804317 min。將混合物溫熱至室溫且繼續攪拌3〇 min。將混合物倒至1000 mL乙醚及2〇〇 mL NaHCOyK溶液中。用兩份2〇〇 mL乙醚萃取水層。用Na2S〇4乾燥經合併之有機層並濃縮。藉由使用己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；iH-NMR(CDClJ δ 4.03-4.07 (m，4Η)，4.65(s，1Η)，7.33-7.43 (m，4Η)，7.45 (t，1Η，J =7.8 Hz)，7.56 (d，1H，J= 7.5 Hz)，7.72 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7·81 (s，1H);質譜：m/e = 297 (M+l，35C1)，299 (M+l，37C1)。步驟6 (3-溴-5-氟苯基）{1-[(SH4-氣苯基）(3-氰基苯基）甲基】亞氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯於-78°C下，向 14.55 g(58.87 mmol)(3-溴-5-氟苯基）乙酸曱醋於200 mL THF中之溶液中添加56.80 mL(56.80 mmol)(於THF中1 M)LHMDS溶液。攪拌反應混合物30 min 後，添加 15.60 g(52.57 mmol)3-[(SH4-氯苯基）（3-側氧基氮雜環丁-1-基）曱基]苯甲腈於50 mL THF中之溶液，且在-78°C下攪拌混合物2.5 h。接著添加8.35 g(68.33 mmol)DMAP、14.65 mL(84.09 mmol)DIEA 及 8.72 mL (110.38 mmol)曱烷磺醯氯，且在_78°C下攪拌混合物1 h。接著使混合物溫熱至室溫且在室溫下攪拌12 h。將混合物倒至300 mL乙醚及100 mL水中。用乙醚（1〇〇 mLx2)萃取水層。用NazSO4乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用己烷/ 乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，3·87(s，2H)，4·23- 4.29(m，2H)，4.59(s，1H)，6.92 (d，1H，J = 12 Hz)，7.18(s， 114468.doc -66- 200804317 1H)，7.20 (d，1H，J = 12 Hz)，7.31- 7·38 (dd，4H，J JJ =28·4

Hz，J2 = 8.5 Hz)，7·42 (t，1H，J =7·7 Hz)，7·54 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.66 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.76 (s，1H);質譜：m/e =525(M+1，35C1 79Br)，527 (M+l，37Cl79Br/35Cl 81Br)，529 (M+l，37ci 81Br) 〇步驟7 (2S)-(3-溴-5-氟苯基）（1-[(S)_(4_氣苯基）(3_氰基苯基）甲基】氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯在-5 至〇°C下，向 27.15 g(51.64 mmol)(3-演-5-氟笨基）〇-[(8)-(4-氯苯基）(3-氰基苯基）甲基]亞氮雜環丁 _3_基}乙酸甲酯於120 mL THF及220 mL MeOH中之溶液中添加小份爛氫化納（總計：740 mg，31.05 mmol)。在-5至0°C下攪;掉混合物且接著使反應經HPLC。接著在0°C下用2 N HC1終止反應（達到pH值=7-7.5)，且使其濃縮以移除有機溶劑。將殘餘物溶解於300 mL CH2C12及300 mL水中，且分離該等層。用CH2C12(100 mLx2)萃取水層。用Na2S04乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用環己烷/乙酸乙酯之矽膠層析分離殘餘物以生成（2S)-(3-溴-5-氟苯基）{l-[(S)-(4-氣苯基）（3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基}乙酸甲酯；1H_ NMR(CDC13) δ 2.66(t，1H，J = 6.2 Hz)，2.92(dd，1H，Jf 7.5 Hz，J2 = 5.7 Hz)，3.08- 3.16(m，2H)，3.41(t，1H，J = 7.2 Hz)，3.69(s，3H)，3.83(d，1H，J = 10.7 Hz)，4.34(s，1H)， 6·96 (d，1H，J = 8.9 Hz)，7.17(d，1H，J = 8.0 Hz)，7.20 (d， 1H，J = 12 Hz)，7.27-7.32 (m，5H)，7.39 (t，1H，J =7.6 Hz)， 7.50 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.60 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.70 (s， 114468.doc -67- 200804317 1H);質譜：m/e = 527(M+1, 35C1 79Br)，529 (M+l， 37Cl79Br/35Cl 81Br)，531 (M+l，37C1 81Br)。管柱進一步溶離生成（2化)-(3_溴-5_氟苯基）{ 1-[(SH4_氯苯基）(3-氰基苯基）甲基]氮雜環丁 -3-基}乙酸 NMR(CDC13) δ 2.67(t，1H，J = 6.2 Hz)，2.90(dd，1H，J!= 7.3 Hz，J2 = 5.5 Hz)，3.09- 3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J = 7·3 Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J = 1〇·7 Hz)，4.34(s，1H)， 6·96 (d，1H，J = 8.9 Hz)，7.17(d，1H，J = 8.1 Hz)，7.20 (d， 1H，J = 12 Hz)，7.26-7.32 (m，5H)，7.40 (t，1H，J =7.6 Hz)， 7.50 (d，1H，J = 7.7 Hz)，7·60 (d，1H，J = 8.0 Hz)，7.70 (s， 1H);質譜：m/e = 527(M+1，35C1 79Br)， 529 (M+1， 37Cl79Br/35Cl 81Br)，531 (M+l，37C1 81Br)。步驟 8 3-[(8)-{3-[(18)-1-(3-溴 _5-氟苯基）-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環丁-1-基}(4-氣苯基）甲基]苯甲腈於室溫下在N2下攪拌一份7·84 g(318〇 mm〇1)氯化鈽 (111)(無水）。接著添加120 mL THF(無水），且在室溫下再攪拌漿液30 min。接著將反應混合物冷卻至"^(^且逐滴添加14_9 mL(23.80 mmol)曱基鋰（於醚中1.6 M)溶液。添加完成後，在-78°C下攪拌混合物30 min。接著添加6〇 g(U36 mmol)(2SH3-溴·5·氟苯基）{i-[(SH4-氣苯基）(3-氰基苯基）曱基]氮雜環丁-3-基}乙酸甲酯於30 mL THF中之溶液，且在-78°C下攪拌反應混合物15 h。藉由逐滴添加2〇 mL水終止反應且將其緩慢地溫熱至室溫。用NaHC〇3水溶液將pH 值調節為7_8。用CH2C12(300 mLx4)洗滌固體殘餘物。用 114468.doc -68- 200804317

NadCU乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物，· ^NM^DCW δ uo (s，3H)，115 (s，3H)，2 2叫， 1H，J - 7.8 Hz)，2.71(d，1H，Ji = 11 Hz)，2.84 (t，1H，J = 7.5 Hz)，3.09- 3.18(m，2H)，3.60 (m5 1H)，4.25(s，1H)，6.86 (d，1H，J = 9.4 Hz)，7.10-7.13(m，2H)，7.28-7.34 (m，4H)， 7.36 (t5 1H，J =7.8 Hz)，7.46 (d，1H，J = 7·5 Hz)，7·57 (d， 1H，J = 7·5 Hz)，7·67 (s，1H);質譜：m/e = 527(M+1，35C1 79Br)，529 (M+l，37Cl79Br/35Cl 81Br)，531 (M+l，37C1 81Br)。步驟 9 3_[(S)-{3_[(lS)-l-(3-溴-5-氟苯基）_2-氟-2-甲基丙基】氮雜環丁-1-基}(4-氣苯基）甲基]苯甲腈在 40_42。(：下將 6.90 g(13.07 mmol)3-[(S)_{3-[(lS)_l-(3-演-5-氟苯基）-2-羥基-2-曱基丙基]氮雜環丁 - i-基 }(4·氣苯基）曱基]苯曱腈、50 mL氟化氫吡啶（HF 70%)及60 mL 1，2-二氣乙烷之混合物攪拌16 h。接著在快速攪拌下將反應混合物緩慢地倒至 250 mL水、74 g NaOH、3 00 mL NaHC03 水溶液、300 g冰及500 mL CH2C12之混合物中。將混合物之pH值調節為7-8，且將混合物過濾以移除固體。用三份 300 mL 0112(：12萃取水層。用Na2S04乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；W-NMI^CDCIO δ 1.25 (t，6Η，J = 11·8 Hz)，2.32(t，1Η，J = 7.5 Hz)，2.83-2.89(m， 2H)，3.09- 3.17(m，2H)，3·59 (m，1H)，4.26(s，1H)，6.85 (d， 114468.doc •69- 200804317 1H，J = 9·1 HZ)，2H)，7.28-7.33 (m，4H)，7·36 (t? 1H5 J =7.2 Hz)5 7.46 (d) iH, J = 7.8 Hz)? 7.56 (d5 1H5 J = 7·7 Hz)，7·67 (S，叫；質譜：m/e = 529(M+1，35C1 79Br) 531(m+1^3?c179b^ ，步驟10 3-[(SH3-[(1S)小(3冬5-氟苯基甲基丙基]氮雜環丁 4_基}(4_氣苯基）甲基]苯曱酸 ^5.52g(10.4 Μο1)3.[(8).{3.[(18).1.(3.^.5^^^)-2- 氟-2-甲基丙基]氮雜環丁小基}(心氯苯基）甲基]苯甲睛、 65 mL EtOH及40 mL 5 N NaOH之混合物加熱至回流4 h(在

藉由HPLC監測下）。接著用12 n HC1將溶液pH值調節至 4-5且使溶液濃縮以移除有機溶劑。將殘餘物溶解於2〇〇 mL CKbCh中並過濾移除未溶解之固體。用兩份2〇〇 mL 濕磨固體殘餘物且使經合倂之有機層濃縮成呈白色固體之標題化合物；質譜：m/e = 548(M+1，35C1 79Br)，550 (M+l, 37Cl79Br/35Cl 81Br)5 552 (M+l 5 3 7 C1 81Br) 〇步驟U: 3-【(^3_丨(41-(3-演_5-氟苯基）-2_氟_2_甲基丙基】氮雜環丁 4-基}(4-氣苯基）甲基]苯曱酸乙酯將5.72§(10.4 111111〇1)3-[(8)-{3-[(18)-1-(3-溴-5-氟苯基）-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁 _^基}(4_氣苯基）甲基]苯曱酸於 230 mL EtOH中之混合物中添加4 n HC1於二噁烷中之25 mL溶液。在回流下7·5 ，將溶液冷卻且濃縮以移除溶劑。向殘餘物中添加150 mL CH2C12及30 mL H20且用 NaHC03水溶液將卩^!值調節為7_8。用三份1〇〇 mL CH2C12 萃取水層並用Na2S〇4乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使 114468.doc -70- 200804317 用己烧/乙酸乙醋之石夕膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；1H-NMR(CDC13) δ 1.25 (d，3H，22

Hz)5 1.27 (d? 3H? J1== 22 Hz), 1.40(t5 3H5 J = 7.1 Hz), 2.34(t5 1H, J = 7.5 Hz)? 2.83-2.89(m5 2H)5 3.10- 3.15(m5 2H)? 3.62 (m, 1H), 4.30(Sj 1H)5 4.38 (q5 2H5 Ji = 14.2Hz, J2 =7.1 Hz), 6.85 (d, ih5 J = 9.4 Hz)5 7.10-7.1 l(m5 2H),

7.26-7.38 (m，5H)，7.55 (d，1H，J = 7·8 Hz)，7·86 (d，1H，J =7·7 Hz)，8·05 (s，1H);質譜：m/e = 576(M+1，35C1 79Br)， 578 (M+l，37C1 9Br/35ci 81Br)，580 (M+l，37C1 81Br)。步驟12: 3-((S)-(4-氣苯基）{3_[(18广1-(3-氰基_5_氟苯基）_2_ 氟-2-甲基-丙基】氮雜環曱基）苯甲酸乙酯

在室溫下用 N2使 5.64g(9.77 mmol)3-|XSM3-[(；lS；)-l_(；3-溴-5-氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁_卜基}(‘氣苯基）曱基]苯甲酸乙酯、700 mg(5.96 mm〇l)氰化鋅、179 mg(0.195 mmol)參（二苯亞曱基丙酮）二鈀及於99 mL DMF 及1 mL水中之270 mg(0.489 mmol)DPPF之混合物脫氣1 h。接著於12 5 °C下攪拌。12 h後，使反應混合物濃縮以移除溶劑。將殘餘物倒至200 mL CH2C12及50 mL NaHC03水溶液（pH值=7-8)中。用CH2C12萃取水層且用Na2S04乾燥經合倂之有機層並濃縮。藉由使用己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；1!!-NMR(CDC13) δ 1.23 (d，3H，Ji = 21.7 Hz)，1.28 (d，3H，h = 21.7 Hz)，1.40(t，3H，J = 7·1 Hz)，2.29(t，1H，J = 7.5 Hz)， 2.85-2.95(m，2H)，3.05(m，1H)，3.18(m，1H), 3.64 (t，1H，J 114468.doc -71 - 200804317 =6·7 Hz)，4.29(s，1H)，4.37 (q，2H，Ji = 14.2Hz，J2 > 7 l

Hz)，7.16 (d，1H，J = 9.3 Hz)，7.23 (d，1H，J = 7.8 Hz) 7.27-7.38(m，6H)，7.55 (d，1H，I = 7·8 Hz)，7·86 (d，1H，j > 7·7 Hz)，8·0 (s，1H);質譜：m/e = 523 (M+1，”cl)，525 (M+l，37C1)。步驟 13: 3-((S)-(4-氣苯基氰基 _5_ 氟苯基氟-2-甲基丙基】氮雜環丁_1基}甲基）苯甲醯肼將 3.06 g(5_85 mmol)3-((SH4-氯苯基氰基_5_氟苯基）-2-氟-2_曱基丙基]氮雜環丁基卜甲基）笨甲酸乙酯、13 mL(16.36 mmol)肼及85 mL EtOH之混合物加熱至回流。8 h後，移除溶劑以生成呈白色固體之標題化合物；W-NMI^CDCU) δ 1.22 (d，3H，h = 21.7 Ηζ)，ι·28 (d，3H，21.7 Hz)，2.29(t，1H，J = 7 5 HZ)，2.85-2.94(m 2H)，3.07(m，1H)，3.15(m，1H)，3.62 (t，1H，J = 6.6 Hz) 4.29(s，1H)，7.16 (d，1H，J = 9·1 Hz)，7.22 (d，1H，J = 7·5 Hz)，7.25-7.36(m，6H)，7·50_7.54 (m，2H)，7.77 (s，1H);質譜：m/e = 509 (M+l，35C1)，511 (M+l，37ci) 〇步驟 14: 3_【(lS)-l_(l-{(S)-4-氣苯基）【3_(5•側氧基 _4，s_ 二氫-1，3,4_噁二唑-2·基）苯基]曱基}氮雜環丁 _3_ 基）-2 -氟-2·曱基丙基]-5-氟笨甲猜向 3.0 g(5.85 mmol)3-((S)-(4-氣笨基）{3 [(1S)小(3 氰基-5-氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁_1_基}_甲基）苯甲酿肼於100 mL CH2C12之溶液中添加3.73 mL(7.i 醢氣溶液（於甲苯中20%)。在0°C下攪拌溶液15 h。使溶液 114468.doc -72- 200804317 7辰縮且向殘餘物中添加6 mL於MeOH中之2 N NH3，且再次使混合物濃縮。藉由使用CHzCl2/丙酮之矽膠層析純化殘餘物以生成呈白色固體之標題化合物；1H-NMR(CDC13) δ !·26 (d5 3H, J1 = 22.1 Hz), 1.30 (d5 3H, = 21.7 Hz)5 2-39(t, 1H5 J - 8.0 Hz)5 2.93-3.0(m5 2H)? 3.12(t, 1H, J - 7.3

Hz)，3.33(m，1H)，3.69 (t，1H，J = 6·8 Hz)，4.35(s，1H)， 7-2〇 (d3 1H5 J = 9.7 Hz)j 7 23 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.29- 7.40(m，7H)，7.48 (d5 1H，J = 7.8 Hz)，7.68 (d，1H，J = 7.8 Hz)，7·97 (s，1H);質譜：m/e = 535 (M+l，35ci)，537 (M+l，37C1) 〇實例26及27

26 27 根據上文所列出之程序及使用熟習此項技術者之技能製備以下化合物。實例 26 : 5-[3-((SH4-氣苯基）{3_[(lS)-l-(3,5_ 二氣笨基）氟-2-曱基丙基】氮雜環丁-^基}曱基）苯基]-in嚼二唑-2(3H)-酮質譜：m/e = 528, 530 (M+1)。 114468.doc -73- 200804317 實例 27 : 4-{(S)_{3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁 - l-基 }[3·(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-。惡二唆-2-基）苯基]曱基}-苯甲腈質譜：m/e = 519 (Μ+1)。生物學實例1 大麻鹼受體_1(CB1)結合檢定。在WO 05/00809之生物學實例1中描述此檢定。與在CHO細胞中所表現之重組人類CB2受體類似地進行 fr CB2受體之結合檢定。實例1 -27之化合物在CB 1結合檢定中具有小於i毫莫耳之 ICw。實例1-27之化合物為在CB2結合檢定中比在CB1檢定中具有大100倍之ICw的選擇性CB1拮抗劑/反向激動劑化合物，且通常在CB2結合檢定中具有大於1毫莫耳之1(：5〇。生物學實例2 大麻鹼受體-1(CB1)功能活性檢定。在WO 05/00809之生物學實例2中描述此檢定。本發明之CB 1拮抗劑/反向激動劑化合物通常在CB丨功能檢定中具有小於1毫莫耳之ICS❶，且選擇性CB 1拮抗劑/反向激動劑通常在CB2功能檢定中具有大於i毫莫耳。生物學實例3 大鼠或小鼠中之急性食物攝取研究：一般程序在WO 05/00809之生物學實例1中描述此檢定。生物學實例4 大鼠或小鼠中之慢性體重減小研究：一般程序 114468.doc -74- 200804317 在wo 〇5/00809之生物學實例1中描述此檢定。生物學實例5 懸尾測試在WO 〇5/〇〇8〇9之生物學實例i中描述此檢定。雖然已在參考本發明之特定實施例情況下描述且說明本發明，但熟習此項技術者應瞭解在不悖離本發明之精神及範鳴下，可在本文中進行各種改變、修改及#代。舉例而吕，因為用上文所述之化合物治療任何適應症之哺乳動物之反應不同’因此可應用除上文所述之特定劑量之外的有效劑量1樣’所觀察之特定藥理學反應可根據及視以下因素而Μ化：所選之特定活性化合物或是否存在醫藥載劑以及所用之調配物類型及投藥方式，且根據本發明之目標及實施涵蓋該等結果中所預期之變化或差異。因此意欲由隨後之中請專利範圍之範嘴限制本發明，且應儘量合理地廣泛解釋該等申請專利範圍。 114468.doc 75-

Claims

200804317 十、申請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物：

其中： X選自： (1) 羥基， (2) NH2， (3) 甲基，及 (4) 甲氧基； R2及R3各自獨立地選自： ⑴氫， (2) 曱基， (3) 氟， (4) 羥基，及 (5) 三氟甲基，其限制條件為當X為羥基、-NH2或曱氧基時，R2及R3不均為氫； R8選自： 114468.doc 200804317 ⑴ R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 甲基， (5) _CF3， (6) 氰基，及 (7) S02CH3 ; R9選自： ⑴ R15， (2) 氫， (3) 氟， (4) 氯，及 (5) 氰基； R10選自： ⑴ R15， (2) 氫， (3) 氟， (4) 氯， (5) -CF3， (6) 氰基，及 (7) 甲基；其限制條件為R8、R9及R1G中至少一者為R15 各R15為選自以下之5員不飽和雜環： 114468.doc 200804317

各Rh獨立選自： (1) -Η， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) Cu烷基，及 (6) -CF3 ; 各1^獨立選自： (1) -Η， (2) -OH， 114468.doc 200804317 (3) -SH， (4) -NH2， (5) Cw烷基，及 (6) -CF3 ; 各Rk獨立選自： (1) -Η，及 (2) Cb3烷基； n選自0、1及2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2.如請求項1之化合物，其中： X為甲基 R2選自： ⑴氫， (2) 氟， (3) 曱基，及 (4) 羥基； R3選自甲基及羥基； R8選自： ⑴R〖5， (2) 氟，及 (3) 氰基； R9選自： ⑴ R15， (2)氫，及 114468.doc 200804317 (3)氰基； R10選自： (1) R15， (2) 氫， (3) 氯，及 (4) 氰基；各R15獨立選自： Rk 〜Vk hV0 N-O、 N一N 、 N=N 、 N一N 、 N-NH » N一N 其中Rk選自氫及甲基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3.如請求項2之化合物，其具有下述結構式：

其中R8、R9及R10中僅一者為R15，或其醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物，其係選自： 114468.doc 200804317

(b)

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 114468.doc 200804317 5 ·如请求項1之化合物，其係選自： ⑴3-[⑻_(4_氯苯基）(3_{(1S)_2_氟_H3_氟_5♦侧氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基]_2_甲基丙基} 氮雜環丁-1-基）甲基]苯甲腈， (2) 3-[(SH4·氯苯基）(3-{(ls)_2i 小[3_ 氣士（m嚼二唑-2-基）苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁·丨-基）甲基] 苯甲腈， & (3) 3 + 胺基 4,3,4 噁二唑 _2_基氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁基）(4_氣苯基）甲基]苯甲腈， ^ (4) 3-[(SH4-氰基苯基）(3-{(1扑2_氟小[3遣-5_(5_側氧基-4,5-二氫-1，3,4-。惡二嗤-2-基）苯基]_2_甲基丙基} 氮雜環丁-1-基）甲基]苯曱腈， (5) 3-[⑻·(3-{(18)小[3分胺基]，3,4“惡二唑 |基 ^ 氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁 4 —基）(4_氰旯苯基）甲基]苯甲腈， & (6) 3-[(SH4-氰基苯基）(3-{(18}-2-氟_1气3_氟_5_(1 3 4 。惡二唑-2-基）苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁 _丨_基甲基]苯曱腈， (7) 3-[(S)-(4-氣苯基）(3-{(lS)_2-氟-^ 齓-5-(l，2,4-噁一唑-3-基）苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁—^基）甲基] 苯甲腈，土土 W s-tOSH-d]⑻-(4-氰基苯基）[3_(1，2,4“惡二峻 _3_ 基）苯基l·甲基}氮雜環丁-3-基）_2_敗_2_甲基丙基K 114468.doc 200804317 氟琴τ腈， (9) 5-(3-{W1-(二苯基曱基）氮雜 ^ ^ 长丁-3-基]-2-鼠-2-甲基丙基}_5_氟苯基）_1H_四啥， (10) 5-(3-{1-[1-(二苯基曱基）氮雜衣丁 -3 -基]-氣-2-审基丙基}-5-氟苯基）-1-曱基_1H 甲 A it-四σ坐， (11) 5-(3-{1-Π-(二苯基曱基）氮雜长丁 ~3 -基1-2 -獻-2-田基丙基}-5-氟苯基）-2-曱基-2Η_四嗤’ (12) 3-[(4-氯苯基）(3-{2_ 氟 _ ^氣1(2-甲基-2Η_四唑-5-基）苯基]-2-甲基丙基}氮少虱雜裱丁-1_基）甲基]笨甲腈， (13) 3-[(4-氣本基）（3_{2_ 就 _1_[3_ 氣 I -5-(ΐ·曱基-1Η_ 四嗤-5-基）苯基]_2_甲基丙基丨氮雜 i乳雜％丁-1_基）甲基]苯甲腈， (14) 3_[(4_氰基苯基）(3_{2_1_1[3_氟_5七·曱基叩·四唑-5-基）苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁小基）甲基]苯曱腈， (15) 3-[(4-氰基苯基）(3♦氣小[3_氣_5_(2甲基·2η_四唑-5-基）苯基]_2_甲基丙基}氮雜環丁小基）甲基]苯曱腈， (16) 氟苯基）m甲基丙基]氮雜環丁氣苯基）甲基]苯基H，3,41 二唑-2(3H)-酮， (17) M(1S)小（1_跡(4-氯苯基）[H5-側氧基 _4,5_ 二氫_1，3,4-噁二唑-2-基）苯基]甲基}氮雜環丁-3-基）·2_ 114468.doc 200804317 氟-2-曱基丙基]-5-|t苯甲腈， (18) 3-[(lS)_l-(l_{(SH4-氰基苯基兴5_側氧基 _4,5_二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基]甲基}氮雜環丁 _3_基）敗-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈， (19) 3-[(18)_1-(1](8)-(4-氰基苯基）[3-(1，3,4_噁二唑士基）苯基]曱基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-甲基丙基]_5_ 氟苯甲腈， (20) 3-[(lS)-l-(l](SH4-氯苯基）[3-(1，3,4-σ惡二唾 |基）苯基]甲基}氮雜環丁-3-基）-2-氟-2-曱基丙基]_5•氟苯甲腈， (21) 3_((1S)小{1-[(S)_[3_(5_ 胺基- up惡二唑 _2_ 基）苯基](4_氯苯基）甲基]氮雜環丁_3_基}_2_氣_2_甲基丙基）-5-氟苯曱腈，二唑-2-基）苯基](4_氰基苯基)甲基]氮雜環丁-3_基}-2-氟-2-甲基丙基）-5-氟苯甲腈，

二唑-3- 氟苯曱腈， -3-基）·2-氟-2-甲基丙基]_5·

苯甲腈，本基）[3-(1，2,4-噁二唑 _3_基） -基）-2-氟-2-甲基丙基]_5_氟

34(lS)-l-(3,5-二氟苯基丁-1_基}甲基）苯基]_1，3,4-«惡氟-2-甲基丙基]氮雜環 114468.doc 200804317 二°坐-2(311)-酮， (26) 5_[3-((8)-(4-氣苯基）{3_[(is)-l-(3,5-二氟苯基）-2-襄-2-曱基丙基]氮雜環丁-；1-基}甲基）苯基]_丨，3,4_噁二唑-2(3H)-酮， (27) 4-{(8)-{3-[(18)-1气3,5-二氟苯基）-2-氟-2-甲基丙基] 氮雜環丁 -卜基}[3_(5-側氧基-4,5-二氫-1，3，心噁二唑基）苯基]曱基}-苯曱腈，及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 6. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造可用於治療大麻鹼-1受體所介導之疾病的藥物。 7·如請求項6之用途，其中大麻鹼-；1受體所介導之該疾病係選自·精神病、記憶缺失、認知病症、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)、偏頭痛、神經病、神經_炎性病症、月自灰管病變（cerebral vascular accident)、頭部損如、焦慮病症、緊張、癲癇症、帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、精神分裂症、物質濫用病症、便秘、慢性假性肪阻塞（ehr〇nic intestinal pseudo-obstruction)、肝硬化、孝p而、肥胖及與過量食物攝取相關之其他飲食病症。 8·如請求項7之用途，其中該物質濫用病症為濫用選自鴉片劑、酒精、大麻及煙鹼之物質或對選自鴉片劑、酒精、大麻及煙鹼之物質上癮，且該與過量食物攝取相關之飲食病症係選自肥胖、神經性貪食症及強迫性飲食病症。 9· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造可用於 114468.doc -10 - 200804317 預防處於肥胖風險之人體之肥胖的藥物。 ίο. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 114468.doc -11 -