KR20200015457A

KR20200015457A - 암포테리신 b의 고형 경구 제형

Info

Publication number: KR20200015457A
Application number: KR1020197027467A
Authority: KR
Inventors: 피터 닉; 로시 티버트; 에이미스더 베탄코트
Original assignee: 아이코 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2017-02-21
Filing date: 2018-02-21
Publication date: 2020-02-12
Also published as: AU2018225546A1; JP2020508350A; CA3053566A1; WO2018156585A1; CN110545821A; EP3585397A1; IL268632A; EP3585397A4; US20200155583A1

Abstract

본 개시내용은 암포테리신 B를 포함하는 고형 투약 형태를 기재한다. 또한 본 명세서에서는 진균 감염 및 리슈마니아 감염을 치료하는 방법이 기재된다.

Description

암포테리신 B의 고형 경구 제형

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 2월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/461,427호에 대한 우선권을 주장하는 바, 이러한 기초 출원은 이의 전문이 본 명세서에 참고로 원용된다.

암포테리신 B(amphotericin B)는 효과적인 항진균제이고, 심각한 전신 진균 감염 및 리슈마니아(Lesishmania) 감염을 치료하기 위한 선택 약물이다. 그러나, 암포테리신 B는 치료제로서의 그의 용도를 심각하게 방해하는 몇 가지 바람직하지 않은 특성을 지닌다. 첫 번째로, 암포테리신 B는 물에 불용성이다. 두 번째로, 암포테리신 B는 위장관(GIT)에 흡수될 수 없다. 세 번째로, 암포테리신 B는 위의 산 환경에서 안정적이지 않다. 이들 특성의 각각은 암포테리신 B의 생체이용률을 제한한다.

제한된 생체이용률을 초래하는 상기 문제를 극복하기 위하여, 암포테리신 B는 리포솜 조성물(Ampbisome®)에 또는 콜로이드 분산액(Fungizone®, Abelcet®)으로서 투여되었다. 그러나, 암포테리신 B의 정맥내 주사 및 주입은 상당한 결점을 지닌다. 첫 번째로, 암포테리신 B의 정맥내 주사 및 주입은 열, 오한, 뼈 통증, 신장독성 및 혈전정맥염과 같은 상당한 부작용과 연관되었다. 두 번째로, 정맥내 암포테리신 B는 30 내지 40일에 걸쳐서 투여되어야 하고, 따라서, 이 투약 요법은 값비싸고, 낮은 환자 순응도를 겪는다. 이들 결점은 리슈마니아 감염이 발생하는 개발도상국에서 특히 쟁점이다.

U.S. 8,592,382 및 U.S. 8,673,866은 암포테리신 B 및 지방산 글리세롤 에스터와 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터의 혼합물을 포함하는 경구 투여된 액체 제형을 기술한다. 지방산 글리세롤 에스터 및 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 암포테리신 B에 대해서 실질적 과잉량(180:1 초과)으로 존재하며, 이는 경구 투약 형태 중 암포테리신 B의 생체이용률을 달성하는 것에 매우 중요한 것으로 기술되어 있다. 그러나, 이들 제형 내 다량의 유성 성분은, 특히 연장된 투약 요법이 요구되므로, 환자 순응도를 제한하는 위장 전도(gastric upset), 예컨대, 구역질 및 설사를 유발할 수 있다. 또한, 이러한 액체 현탁액을 투약하는 것은 성가시며, 그리고 분배 디바이스에 남아있는 잔류 제형의 분배 오차, 유출 및/또는 손실로 인해 과소 또는 과다 투약을 초래할 수 있다. 따라서, 암포테리신 B의 안정적인 생체 이용 가능한 투약 형태, 이상적으로는, 고형 투약 형태(solid dosage form)를 제공할 필요성이 있고, 이것은 공지된 암포테리신 B 제형의 제한을 나타내지 않는다.

본 개시내용은 통상의 암포테리신 B 조성물의 제한을 극복하는 고형 투약 형태를 제공한다.

본 개시내용은, 각종 실시형태에 있어서, 친지성 약물, 예를 들어, 암포테리신 B를 포함하는 고형 투약 형태(예컨대, 고형 또는 반고형 투약 형태)에 관한 것이다. 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 개시된 고형 투약 형태는 암포테리신 B를 투여하는데 통상 이용되는 액체 재형에 등가인 생체이용률을 달성한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태는 고형 담체 상에 코팅된 암포테리신 B 및 적어도 하나의 친지성 성분을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태 내 암포테리신 B의 % w/w는 적어도 하나의 친지성 성분의 % w/w보다 많다. 추가의 실시형태에 있어서, 암포테리신 B의 % w/w는 고형 투약 형태의 총중량의 약 20% 내지 약 30%의 범위이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 암포테리신 B는 약 50㎎ 내지 약 200㎎의 범위의 양으로 고형 투약 형태에 존재한다. 다른 실시형태에 있어서, 암포테리신 B는 약 100㎎의 양으로 존재한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암포테리신 B는 약 150㎎의 양으로 존재한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 친지성 성분은 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터, 지방산 글리세롤 에스터, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 담체는 비드(bead) 또는 당류(saccharide)이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태를 포함하는 캡슐을 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 유효량의 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 리슈마니아증(leishmaniasis)의 치료 방법을 제공한다.

도 1은 암포테리신 B/Gelucire/Peceol/TPGS/분말화된 부형제 제형의 제조를 예시한다.
도 2는 제형 1 내지 3에 대한 암포테리신 B(23%)의 열중량 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 3은 제형 1 내지 3에 대한 암포테리신 B의 용해 프로파일을 도시한다.
도 4는 제형 1, 제형 2에 비해서 T=0/초기에서 규모확대 제형 1A 및 제형 1B에서의 암포테리신 B의 용해 프로파일을 도시한다.
도 5는 캡슐 내 고형 및 반고형 암포테리신 B 제형의 수중 0.5% SDS에서의 용해 프로파일을 도시한다.
도 6은 캡슐 내 고형 및 반고형 암포테리신 B 제형의 FeSSIF pH 5.8에서의 용해 프로파일을 도시한다.
도 7은 지질 기반 제형을 포함하는 캡슐 100㎎의 용해 프로파일을 도시한다.
도 8은 T=0에서 안정성 저장 조건하에 캡슐 내 암포테리신 B 과립 제형의 용해 프로파일을 도시한다.
도 9은 T=0에서 및 안정성 저장 조건하에 제형 5A의 암포테리신 B 지질 지질 기반 캡슐의 용해 프로파일을 도시한다.
도 10은 개 모델에서 측정된 암포테리신 B의 조직 농도를 도시한다.
도 11은 제형 1A(A), 제형 B(B) 및 통상의 지질 제형(C)에 대해서 측정된 암포테리신 B의 혈장 농도를 도시한다.
도 12는 제형 1A에서의 500㎎의 암포테리신 B로 개의 경구 투여 후 암포테리신 B의 개체의 혈장 수준을 도시한다.
도 13은 제형 1A에서의 500㎎의 암포테리신 B로 개의 경구 투여 후 암포테리신 B의 평균 혈장 수준을 도시한다.

본 명세서에서의 임의의 도면 및 부록을 비롯하여 모든 간행물, 특허 또는 특허 출원은, 마치 각각의 개별적인 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 편입된다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 동물 또는 인간에서 생체내 사용을 위하여 생물학적으로 또는 약리학적으로 견줄만한 것을 의미하며, 동물에서, 특히 인간에서 사용하기 위하여 연방 또는 주정부의 관리기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 기재된 것을 의미할 수 있다.

용어 "대상체"는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 임의의 모든 유기체를 포함하고, 용어 "환자"를 포함한다. "대상체"는 인간 또는 임의의 다른 동물을 지칭할 수 있다.

용어 "치료하는"은 대상체에서 병태의 적어도 하나의 증상의 완화, 경감, 지연, 저감, 역전, 개선 또는 관리 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 병태의 발병을 저지, 지연(즉, 병태의 임상적 징후 전 기간)시키는 것 또는 병태의 발달 또는 악화의 위험을 저감시키는 것 중 하나 이상을 의미한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 특정 성분의 투약량 또는 투약 범위 앞에 위치된 경우, 기술된 양 또는 범위로부터 특정 성분의 치료 효과를 명백히 변경시키지 않는 기술된 양 또는 범위에 가깝게 초과 및/또는 가깝게 미만인 양 또는 범위를 지칭한다.

임의의 친지성 치료제는 본 명세서에 개시된 고형 투약 형태를 이용해서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 제형 및 방법을 이용해서 투여될 수 있는 특정 치료제는 테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 에리트리마이신, 아시클로비어, 이독수리딘, 트로만타딘, 미코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 에코나졸, 그리세오풀빈, 암포테리신 B, 니스타틴, 메트로니다졸, 메트로니다졸 벤조에이트, 티니다졸, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 디클로페낙, 다이소듐 크로모글리케이트, 나이트로글리세린, 아이소소르바이드 다이나이트레이트, 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬, 디곡신, 몰핀, 사이클로스포린, 부프레노핀, 리도카인, 다이아제팜, 나이트라제팜, 플루라제팜, 에스타졸람, 플루나이트라제팜, 트라이아졸람, 알프라졸람, 미도졸람, 테마제팜, 로르메타제팜, 브로티졸람, 클로바잠, 클로나제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 부시프론, 수마트립탄, 에르고타민 유도체, 신나리진, 항히스타민, 온단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 메토클로프라마이드, 다이설푸람, 비타민 K, 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄프토테신, SN38, 시스플라틴, 카보플라틴, 에파비렌즈, 사퀴나비어, 리토나비어 및 클로파자민을 포함한다.

특정 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태는 암포테리신 B를 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 암포테리신 B 고형 투약 형태는 제2 치료제, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 것의 임의의 것을 더 포함할 수 있다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태 중의 암포테리신 B의 생체이용률은 U.S. 8,592,382 및 U.S. 8,673,866(이들은 각각 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 편입됨)에 개시된 것들과 같은 통상의 액체 제형과 적어도 동등하다. 예를 들어, U.S. 8,673,866에 개시된 암포테리신 B 제형은 적합한 수준의 생체이용률을 달성하기 위하여 약 189 대 1을 초과하는 암포테리신 B에 대한 중량비에서 친지성 성분(오일, 계면활성제, 용매 및 공-용매/계면활성제)의 등방성 혼합물을 이용하며, 이는 위장 전도를 일으키는 유성 제형을 초래하였다. 본 발명자들은, 놀랍게도 그리고 예기치 않게, 등가의 수준의 생체이용률이, 위장 전도를 일으키는 일 없이, 상당히 저감된 양의 친지성 성분을 포함하는 고형 투약 형태로 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태는, 커다란 비율의 제형의 하나 이상의 친지성 성분 대 암포테리신 B로, 위에서 언급된 통상의 액체 제형에 대한 등가의 생체이용률을 제공하는 한편, 통상의 액체 암포테리신 제형은 충분한 생체이용률을 제공하기 위하여 커다란 비율의 친지성 성분 대 암포테리신 B를 이용한다. 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 조성물은 약 100:1 내지 약 1:1, 예를 들어, 약 100:1, 약 95:1, 약 90:1, 약 85:1, 약 80:1, 약 75:1, 약 70:1, 약 65:1, 약 60:1, 약 55: 약 50:1, 약 45:1 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9.5:1 약 9:1, 약 8.5:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)의 범위로 암포테리신 B 대 친지성 성분의 중량비를 갖는다.

다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태는 위에서 언급된 액체 재형에 대한 등가의 생체이용률을 제공하고, 통상의 액체 제형에 비해서 암포테리신 B에 대해서 약간 과잉의 친지성 성분을 지닌다. 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태 중 1종 이상의 친지성 성분(예컨대, 1, 2, 3종 등의 친지성 성분) 대 암포테리신 B의 중량비는 약 100:1 내지 약 1:1의 범위, 예를 들어, 약 100:1, 약 95:1, 약 90:1, 약 85:1, 약 80:1, 약 75:1, 약 70:1, 약 65:1, 약 60:1, 약 55:1, 약 50:1, 약 45:1, 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9.5:1, 약 9:1, 약 8.5:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)이다.

대안적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태는 약 10 내지 30 중량%의 암포테리신 B 및 약 1 내지 10 중량%(전체)의 1종 이상의 친지성 성분을 포함한다. 예를 들어, 암포테리신 B의 중량%는 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 또는 약 30%(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)이고; 친지성 성분의 총 중량%는 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 또는 약 10%(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 친지성 성분은 치료제(예컨대, 암포테리신 B)와 조합해서 사용된다. 다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 친지성 성분은 고형 담체 상에 치료제를 코팅하는 것을 용이하게 하도록 사용된다. 친지성 성분은 임의의 소수성 재료를 포함할 수 있으며, 여기서 치료제(예컨대, 암포테리신 B)는 용해 또는 현탁될 수 있고, 약제학적으로 허용 가능하다. 치료제를 가용화시키는데 사용되는 친지성 성분은, 친지성 성분에 암포테리신 B의 가용화를 용이하게 하기 위하여 치료제와 친지성 성분의, 또는 지질과 선택적 유기 용매의 친수성-친지성 밸런스(HLB)에 기초하여 선택될 수 있다. 치료제(예컨대, 암포테리신 B)를 가용화시키기 위한 적합한 지질 재료는 치료제의 것과 동등한, 또는 다르게는 적절한 용매 중 치료제를 가용화시키는데 충분한 HLB값을 가질 수 있다. 예를 들어, 에탄올 중 암포테리신 B를 가용화시키는데 적합한 친지성 성분은 14 이하(예컨대, 13, 12, 11 또는 10)의 HLB를 가질 수 있다.

본 개시내용의 조성물 중 각 친지성 성분은 자연(인간-, 동물-, 또는 식물-유래) 또는 합성 공급원으로부터 선택될 수 있다. 친지성 성분은, 고체가 가열 시 용융될 수 있고 용융된 친지성 성분이 치료제(예컨대, 암포테리신 B)를 분해 또는 변성시키지 않는 조건 하에, 실온에서 액체 또는 고체일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 친지성 성분은 치료제(예컨대, 친지성 약물, 예컨대, 암포테리신 B)를 가용화시키는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 친지성 성분은 치료제(암포테리신 B)의 경구 흡수를 개선시키는데 선택될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 친지성 성분은 치료제(예컨대, 암포테리신 B)의 생체이용률을 개선시키는데 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 친지성 성분은 계면활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 친지성 성분은 비이온성 계면활성제일 수 있다. 더욱 추가의 실시형태에 있어서, 친지성 성분은 고형 담체에 치료제의 코팅 또는 접착을 촉진시키는 친지성 결합제 재료이다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 투약 형태는 1종의 친지성 성분 또는 2종 이상의 친지성 성분의 혼합물(예컨대, 3종의 친지성 성분, 4종의 친지성 성분, 5종의 친지성 성분 등의 혼합물)을 포함할 수 있다. 2종의 친지성 성분을 수반하는 실시형태에 있어서, 제1 친지성 성분 대 제2 친지성 성분의 중량비는 약 99:1 내지 약 1:99의 범위, 예를 들어, 약 99:1, 약 95:5, 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45 약 50:50, 약 45:55 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 약 10:90, 약 5:95 및 약 1:99(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)이다.

본 명세서에 개시된 고형 투약 형태에 유용한 친지성 성분의 비제한적 예는 약제학적으로 허용 가능한 지방, 지방 물질, 오일, 인지질, 스테롤 및 왁스를 포함한다. 지방은 일반적으로 글리세롤의 에스터(예컨대, 글리세롤과 지방산의 모노-, 다이- 또는 트라이에스터)를 지칭한다. 적합한 지방 및 지방 물질은 지방 알코올(예컨대, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알코올 등), 지방산 에스터, 지방산 글리세라이드(모노-, 다이- 또는 트라이-글리세라이드), 및 수소화 지방을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 지방산 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 지방은, 이의 구조 및 조성에 따라서, 상온에서 고체 또는 액체일 수 있다.

적합한 오일은 실온에서 액체인 약제학적으로 허용 가능한 동물(예컨대, 지방산 에스터), 미네랄(예컨대, 파라핀 오일), 채소(예컨대, 식물성 오일), 또는 합성 탄화수소를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 오일의 예는 미네랄 오일, 예컨대, 파라핀 오일; 식물성 오일, 예컨대, 피마자유, 수소화 식물성 오일, 참깨유, 및 땅콩유; 및 동물 오일 및 지방, 예컨대, 트라이글리세라이드 및 버터를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 부분 수소화 식물성 오일은 천연 제품으로부터 유래되고 일반적으로 C_14-20　지방산, 특히 팔미트산과 스테아르산의 글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 부분 수소화 식물성 오일의 적합한 예는 부분 수소화 면실유, 대두유, 옥수수유, 땅콩유, 야자유, 해바라기씨유 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 부분 수소화 식물성 오일의 화학적 당량은 이하에 기재된 바와 같은 천연 유래 제품과 동일한 특성을 가진 C_14-20　지방산의 합성적으로 생산된 글리세라이드를 포함한다.

적합한 인지질은 약제학적으로 허용 가능한 식물, 동물, 및 합성 인지질을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 인지질의 예는 콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜글리세롤을 포함하며, 예컨대, 포스파티딜콜린, 1,2-다이에루코일포스파티딜콜린, 1,2-다이미리스토일포스파티딜콜린, 1,2-다이올레오일포스파티딜콜린, 1,2-다이올레오일포스파티딜세린, 1,2-다이스테아로일포스파티딜글리세롤, 1,2-다이팔미토일포스파티딜콜린, 1,2-다이스테아로일포스파티딜콜린, 1,2-다이스테아로일포스파티딜글리세롤, 난(egg) 포스파티딜콜린, 난 포스파티딜글리세롤, 대두 포스파티딜콜린, 글라이세로포스포콜린, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올아민, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-다이스테아로일포스파티딜에탄올아민 나트륨염, 무라밀트라이펩타이드-포스파티딜에탄올아민, 1-팔미토일-2-리놀레오일포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-리놀레오일포스파티딜글리세롤, 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜글리세롤, 폴리엔일포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-스테아로일포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-스테아로일포스파티딜글리세롤, 1-스테아로일-2-리놀레오일포스파티딜콜린, 1-스테아로일-2-리놀레오일포스파티딜글리세롤, 스핑고미엘린, 1-스테아로일-2-올레오일 포스파티딜콜린, 1-스테아로일-2-올레오일 포스파티딜글리세롤 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

적합한 왁스는 동물 왁스, 식물 왁스, 미네랄 왁스 및 석유 왁스를 포함한다. 왁스의 예는, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 카르나우바 왁스, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트 밀랍, 파라핀 왁스, 지랍(ozokerite), 칸데릴라 왁스, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 경랍, 카르나우바 왁스, 베이베리납, 몬탄, 세레신 및 미세결정성 왁스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 고형 투약 형태에서 사용하기에 적합한 친지성 성분은 지방산 글리세롤 에스터, 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터, 및 이들의 조합물을 포함한다.

구체적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 암포테리신 B 제형은 1종 이상의 지방산 글리세롤 에스터를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산 글리세롤 에스터"는, 모노-, 다이- 및 트라이-에스터(즉, 글리세라이드)를 포함하는, 글리세롤과 1종 이상의 지방산 간에 형성된 에스터를 지칭한다. 적합한 지방산은 여덟(8) 내지 이십이(22)개의 탄소 원자를 가진 포화 및 불포화 지방산(즉, C8-C22 지방산)을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 적합한 지방산은 C12-C18 지방산을 포함한다. 제형에 유용한 지방산 글리세롤 에스터는 상업적으로 입수 가능한 공급원에 의해 제공될 수 있다. 지방산 글리세롤 에스터용의 대표적인 공급원은, 통상 "글리세릴 올레에이트" 또는 "글리세릴 모노올레에이트"로 지칭되는, PECEOL®(Gattefosse, 프랑스 셍쁘히스뜨 소재)로서 상업적으로 입수 가능한 모노-, 다이- 및 트라이에스터의 혼합물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, PECEOL®이 제형 중 지방산 글리세롤 에스터의 공급원으로서 사용될 경우, 지방산 글리세롤 에스터는 약 32 내지 약 52 중량%의 지방산 모노글리세라이드, 약 30 내지 약 50 중량%의 지방산 다이글리세라이드, 및 약 5 내지 약 20 중량%의 지방산 트라이글리세라이드를 포함한다. 지방산 글리세롤 에스터는 약 60 중량% 초과의 올레산(C18: 1) 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드를 포함한다. 기타 지방산 글리세롤 에스터는 팔미트산(C16)(약 12% 미만), 스테아르산(C18)(약 6% 미만), 리놀레산(C18:2)(약 35% 미만), 리놀렌산(C18:3)(약 2% 미만), 아라키돈산(C20)(약 2% 미만) 및 에이코산산(C20:1)(약 2% 미만)의 에스터를 포함한다. PECEOL®은 또한 유리 글리세롤(전형적으로 약 1%)을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 지방산 글리세롤 에스터는 약 44중량%의 지방산 모노글리세라이드, 약 45중량%의 지방산 다이글리세라이드 및 약 9중량%의 지방산 트라이글리세라이드를 포함하고, 지방산 글리세롤 에스터는 약 75 중량%의 올레산(C18:1) 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드를 포함한다. 기타 지방산 글리세롤 에스터는 팔미트산(C16)(약 4%), 스테아르산(CI5)(약 2%), 리놀레산(CIS:2)(약 12%), 리놀렌산(C18:3)(1% 미만), 아라키돈산(C20)(1% 미만) 및 에이코산산(C20:1)(1% 미만)의 에스터를 포함한다.

실시형태에 있어서, 지방산 글리세롤 에스터는 암포테리신 B 제형 중의 단독 지질일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 제형은 혼합물 지방산 글리세롤 에스터, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 것들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 1종 이상의 지방산 글리세롤 에스터는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 친지성 성분, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터와 조합하여 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 암포테리신 B 제형은 적어도 1종의 폴리에틸렌 옥사이드-함유 친지성 성분, 예컨대, 지방산 에스터를 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터"는 에스터 결합을 통해서 지방산에 공유 결합된 폴리에틸렌 옥사이드기(즉, 폴리에틸렌 글리콜기)를 포함하는 지방산 에스터를 지칭한다. 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-지방산 에스터를 포함한다. 적합한 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 여덟(8) 내지 이십이(22)개의 탄소 원자를 가진 포화 및 불포화 지방산을 포함하는 지방산으로부터 유래된다(즉, C8-C22 지방산의 폴리에틸렌 옥사이드 에스터). 몇몇 실시형태에 있어서, 적합한 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 십이(12) 내지 열여덟(18)개의 탄소 원자를 가진 포화 및 불포화 지방산을 포함하는 지방산으로부터 유래된다(즉, C12-C18 지방산의 폴리에틸렌 옥사이드 에스터). 대표적인 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 포화 C8-C22 지방산 에스터를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 적합한 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 포화 CI2-C18 지방산을 포함한다.

폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터의 폴리에틸렌 옥사이드기의 분자량은 제형 내 치료제(예컨대, 암포테리신 B)의 가용성을 최적화되도록 변화될 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드기용의 대표적인 평균 분자량은 약 350 내지 약 2000일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드기용의 평균 분자량은 약 1500이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 암포테리신 B 제형이 친지성 성분 중에 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산을 포함할 경우, 친지성 성분은 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산의 단지 하나의 유형을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 친지성 성분 중 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산은 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터의 혼합물(폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-지방산 에스터)을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 제형에 유용한 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 상업적으로 입수 가능한 공급원에 의해 제공될 수 있다. 대표적인 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터(모노- 및 다이에스터의 혼합물)는 명칭 GELUCIRE®(Gattefosse, 프랑스 셍쁘히스뜨 소재) 하에 상업적으로 입수 가능하다. 적합한 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, GELUCIRE® 53/10 및 GELUCIRE® 48/16을 포함한다. 이들 명칭 내의 숫자는 각각 이들 재료의 융점 및 친수성/친지성 밸런스(HLB)를 지칭한다. GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE ® 50/13, GELUCIRE® 53/10 및 GELUCIRE® 48/16은 (a) 글리세롤의 모노-, 다이- 및 트라이에스터(글리세라이드)와 (b) 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이에스터(마크로골)의 혼합물이다. GELUCIRES는 또한 유리 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 1500)을 포함할 수 있다.

라우르산(C12)은 GELUCIRE® 44/14 중 글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜 에스터의 주된 지방산 성분이다. GELUCIRE® 44/14는 글리세릴 다이라우레이트(글리세롤과의 라우르산 다이에스터)와 PEG 다이라우레이트(폴리에틸렌 글리콜과의 라우르산 다이에스터)의 혼합물로서 지칭되고, PEG-32 글리세릴라우레이트(Gattefosse) 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 또는 라우로일 폴리옥시글리세라이드USP/NF로서 통상 공지되어 있다. GELUCIRE® 44/14는 수소화 야자핵 오일과 폴리에틸렌 글리콜의 반응에 의해 제조된다(평균 분자량 1500). GELUCIRE® 44/14는 약 20%의 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드, 약 72%의 폴리에틸렌 글리콜 1500의 모노- 및 다이-지방산 에스터, 및 약 8%의 폴리에틸렌 글리콜 1500을 포함한다.

GELUCIRE® 44/14는 라우르산(C12) 에스터(30 내지 50%), 미리스트산(C14) 에스터(5 내지 25%), 팔미트산(C16) 에스터(4 내지 25%), 스테아르산(C18) 에스터(5 내지 35%), 카프릴산(C8) 에스터(15% 미만), 및 카프르산(C10) 에스터(12% 미만)를 포함한다. GELUCIRE® 44/14는 또한 유리 글리세롤(전형적으로 약 I% 미만)을 포함할 수 있다. 대표적인 제형에 있어서, GELUCIRE® 44/14는 라우르산(C12) 에스터(약 47%), 미리스트산(C14) 에스터(약 18%), 팔미트산(C16) 에스터(약 10%), 스테아르산(C18) 에스터(약 11%), 카프릴산(C8) 에스터(약 8%), 및 카프르산(C10) 에스터(약 12%)를 포함한다.

팔미트산(C16)(40 내지 50%) 및 스테아르산(C18)(48 내지 58%)은 GELUCIRE® 50/13 중 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스터의 주된 지방산 성분이다. GELUCIRE® 50/13은 PEG-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(Gattefosse), 스테아로일 마크로골글리세라이드 EP, 또는 스테아로일 폴리옥실글리세라이드 USP/NF)로서 공지되어 있다. GELUCIRE® 50/13은 팔미트산(C16) 에스터(40 내지 50%), 스테아르산(C18) 에스터(48 내지 58%)(약 90% 초과의 스테아르산 및 팔미트산에스터), 라우르산(C12) 에스터(5% 미만), 미리스트산(C14) 에스터(5% 미만), 카프릴산(C8) 에스터(3% 미만), 및 카프르산(C10) 에스터(3% 미만)를 포함한다. GELUCIRE® 50/13은 또한 유리 글리세롤(전형적으로 약 1% 미만)을 포함할 수 있다. 대표적인 제형에서, GELUCIRE® 50/13은 팔미트산(C16) 에스터(약 43%), 스테아르산(CIS) 에스터(약 54%)(스테아르산 및 팔미트산 에스터 약 97%), 라우르산(C12) 에스터(1% 미만), 미리스트산(C14) 에스터(약 1%), 카프릴산(C8) 에스터(1% 미만) 및 카프르산(C10) 에스터(1% 미만)를 포함한다. 스테아르산(C18)은 GELUCIRE ® 53/10 중 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스터의 주된 지방산 성분이다. GELUCIRE® 53/10은 PEG-32 글리세릴 스테아레이트(Gattefosse)로서 공지되어 있다.

일 실시형태에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터는 라우르산 에스터, 팔미트산에스터 또는 스테아르산 에스터(즉, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-라우르산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-팔미트산에스터, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-스테아르산 에스터)이다. 이들 에스터의 혼합물이 또한 이용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태는 적어도 하나의 지방산 글리세롤 에스터 및 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터를 포함한다. 이러한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 지방산 글리세롤 에스터 대 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터의 비는 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45, 약 50:50, 약 45:55, 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 또는 약 10:90(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)을 포함하는, 약 90:10 내지 약 10:90의 범위이다. 추가의 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태는 (본 명세서에 기재된 바와 같은) PECEOL® 및 GELUCIRE® 44/14를 포함한다. 실시형태에 있어서, PECEOL® 대 GELUCIRE® 44/14의 비는, 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45, 약 50:50, 약 45:55, 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 또는 약 10:90(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)을 포함하는 약 90:10 내지 약 10:90의 범위이다.

본 명세서에 개시된 암포테리신 B 제형은 선택적으로 안정제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 안정제는 열 안정제, 예를 들어, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(예컨대, TPGS 또는 비타민 E TPGS)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 안정제는 산화방지제, 예컨대, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)이다. 이러한 열 안정제 및/또는 산화방지제는 제형의 열 안정성을 증대시키고, 이어서 제형의 저장성을 증가시킬 수 있는데, 이는 고온에의 연장된 노출이 흔하고 냉각된 의약 저장이 어려운 세계의 열대지방에서 특히 중요하다.

구조적으로, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트는 석시네이트 링커를 통해서 토코페롤(예컨대, a-토코페롤 또는 비타민 E)에 공유 결합된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 갖는다. PEG가 중합체이기 때문에, 각종 중합체 분자량은 TPGS를 제조하는데 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, TPGS는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 1000이며, 여기서 PEG의 평균 분자량은 1000이다. 하나의 적합한 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트는 Eastman으로부터 상업적으로 입수 가능한 비타민 E TPGS이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태는, 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 280㎎, 약 290㎎, 약 300㎎, 약 310㎎, 약 320㎎, 약 330㎎, 약 340㎎, 약 350 g, 약 360㎎, 약 370㎎, 약 380㎎, 약 390㎎, 약 400㎎, 약 410㎎, 약 420㎎, 약 430㎎, 약 440㎎, 약 450㎎, 약 460㎎, 약 470㎎, 약 480㎎, 약 490㎎, 또는 약 500㎎(이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함)을 포함하는, 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 범위의 암포테리신 B의 투약량을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태 내 암포테리신 B의 % w/w는 적어도 약 1%, 또는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고형 투약 형태 중 암포테리신 B의 % w/w는 약 1% 내지 약 70%, 또는 약 5% 내지 약 70%, 또는 약 5% 내지 약 60%, 또는 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 5% 내지 약 40%, 또는 약 10% 내지 약 40%, 또는 약 15% 내지 약 40%, 또는 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 20% 내지 약 35%, 또는 약 20% 내지 약 30%의 범위이다.

본 개시내용의 고형 투약 형태는 정제 등을 형성하기 위하여 부형제(예컨대, 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 충전제, 활택제, 윤활제 등)와 함께 치료제(예컨대, 암포테리신 B)의 과립화, 부형제와 함께 치료제의 압출, 부형제와 함께 치료의 직접 압축을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.

특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 고형 투약 형태는 고형 담체 상에 활성제, 예컨대, 암포테리신 B를 활성화함으로써 제조될 수 있다. 고형 담체는 약물-함유 조성물이 코팅될 수 있고 인간 소비에 적합한 임의의 재료일 수 있다. 임의의 통상의 코팅 공정이 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료제, 예컨대, 암포테리신 B는, 선택적 결합제, 또는 대안적으로 본 명세서에 기재된 친지성 성분 중 하나 이상과 함께 적합한 용매(예컨대, 에탄올)에 용해 또는 현탁될 수 있고, 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 유동상 코팅 방법 또는 팬 코팅 방법에 의해 고형 담체 상에 침착될 수 있다. 용매는 예컨대 코팅 공정 동안(예컨대, 유동상 코팅 동안) 동소에서 그리고/또는 후속의 건조 단계에서 건조시킴으로써 제거될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 담체는 불활성 비드 또는 불활성 입자일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 고형 담체는 넌-파레일 시드(non-pareil seed), 산성 완충 결정, 알칼리성 완충 결정, 또는 캡슐화된 완충 결정이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 고형 담체는 당(sugar) 구체, 셀룰로스 구체, 락토스 구체, 락토스-미세결정성(MCC) 구체, 만니톨-MCC 구체, 또는 이산화규소 구체일 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 고형 담체는 당류, 당 알코올, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 적합한 당류는 락토스, 수크로스, 말토스, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 당 알코올은 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 아라비톨, 리비톨, 둘시톨, 이디톨, 아이소말트, 락티톨, 에리트리톨 및 이들의 조합물을 포함한다.

실시형태에 있어서, 고형 담체는 상기의 임의의 것과 충전제를 배합함으로써 형성될 수 있다. 고형 담체를 형성하는데 사용될 수 있는 적합한 충전제의 예는 락토스, 미결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 규화된 미결정 셀룰로스, 만니톨-미결정 셀룰로스 및 이산화규소를 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 투약 형태는 고형 담체를 포함하지 않는다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 고형 투약 형태는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 희석제, 활택제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 산화제, 알칼리화제, 보존제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 복합화제, 유화 및/또는 가용화제, 착향제, 방향제, 보습제, 감미제 및 습윤제를 포함한다.

적합한 충전제 및/또는 결합제의 예는 락토스(예컨대, 분무-건조 락토스, a-락토스, P-락토스, Tabletose®, 각종 등급의 Pharmatose®, Microtose® 또는 FastFlo®), 미결정 셀룰로스(각종 등급의 Avicel®, Ceolus®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스(저 치환), 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예컨대, Dow Chemical로부터의 Methocel E, F 및 K, Shin-Etsu, Ltd로부터의 Metolose SH), 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 수크로스, 아가로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변성 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분을 포함), 인산칼슘(예컨대, 제1 인산칼슘, 인산수소칼슘, 이인산칼슘 수화물), 황산칼슘, 탄산칼슘, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

약제학적으로 허용 가능한 희석제의 예는 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스 및 당을 포함한다.

약제학적으로 허용 가능한 붕해제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예컨대, AC-DI-SOL® 및 Primellose®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, Kollidon® 및 Polyplasdone®), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, Explotab®), 감자 전분 및 전분을 포함한다.

약제학적으로 허용 가능한 활택제의 예는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로스, 전분, 탤크 및 제3 인산칼슘을 포함한다.

약제학적으로 허용 가능한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 기타 금속성 스테아레이트(예컨대, 스테아르산아연), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 왁스 및 글리세라이드, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드 실리카, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 벤조산나트륨, 탤크 및 아세트산나트륨을 포함한다.

착향제 및 착향 증강제는 투약 형태를 환자에게 구미에 맞게 만든다. 본 발명의 조성물 및/또는 조합물에 포함될 수 있는 약제학적 제품을 위한 통상의 착향제 및 착향 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.

고형 조성물은 또한 이의 외관을 개선하기 위하여 그리고/또는 제품 및 단위 용량 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위하여 임의의 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 이용해서 염색될 수 있다.

본 명세서에 개시된 조성물은 고형 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 적합한 고형 투약 형태는 정제 및 캡슐, 예컨대, 젤라틴 캡슐 또는 당업계에 공지된 적합한 합성 캡슐, 예컨대, HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 캡슐을 포함한다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는,

(a) 용매 중 적어도 하나의 지질 및 치료를 용해시킴으로써, 치료제를 포함하는 액체 혼합물을 형성하고;

(b) 고형 담체 상에 치료제를 포함하는 화합물을 코팅하고; 그리고

(c) 용매를 제거하고;

이에 의해 약물-코팅된 입자를 형성함으로써 제조될 수 있다.

친지성 성분 및 치료제가 용해될 수 있는 임의의 용매는 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태를 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 친지성 용매, 예컨대, 친지성 유기 용매를 포함한다. 용매의 비제한적 예는 알코올(예컨대, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올 등), 케톤(예컨대, 아세톤 등), 다이메틸 설폭사이드, 다이클로로메탄 등을 포함한다.

약물-코팅된 입자는 필요에 따라 분쇄되고 목적하는 크기 범위를 가진 과립을 제조하기 위하여 하나 이상의 메시 스크린을 통과될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 약물-코팅된 입자는 10 내지 2000㎛, 예컨대, 100 내지 1000㎛, 또는 500 내지 1000㎛의 범위의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.

실시형태에 있어서, 약물-코팅된 입자는 캡슐에 충전될 수 있거나 또는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 각종 부형제와 조합하여 정제로 압착될 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 치료제, 예컨대, 암포테리신 B 및 적절한 양의 (본 명세서에 기재된 바와 같은) 실온 고형 친지성 성분의 용융물을, 균일 혼합물 또는 용액이 형성될 때까지, 선택적으로 에탄올과 같은 적합한 양의 용매와 (예를 들어, U.S. 8,592,382 및 U.S. 8,673,866에 개시된 조성물이 아니라 방법을 이용해서) 혼합할 수 있다. 이어서 얻어진 혼합물 또는 용액을 냉각시켜서, 반고형 조성물을 형성할 수 있다. 이어서, 반고형 조성물을 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 고형-투약 형태를 제공할 수 있다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 투약 형태는 통상의 액체 제형과 생물학적 등가성이다. 즉, 고형 투약 형태는, 인간 또는 동물, 예컨대, 래트 모델 또는 비글견 모델에 투여된 경우, 통상의 액체 조성물의 평균 최대 혈장 농도(C_max), 평균 AUC 및 평균 T_max의 각각의 약 80% 내지 약 125% 이내인 평균 C_max, 평균 AUC 및 평균 T_max를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 C_max, AUC 및 T_max는 대상체의 모집단에 대해서 측정된 이러한 값의 평균을 지칭한다.

통상의 액체 투약 형태는, 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley rat)에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 71 ± 10 ng/㎖의 C_max, 또는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 96 ± 15 ng/㎖의 C_max를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 61 ng/㎖ 내지 81 ng/㎖(즉, 71 ± 10 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖, 약 75 ng/㎖, 약 80 ng/㎖, 약 85 ng/㎖, 약 90 ng/㎖, 약 95 ng/㎖, 약 100 ng/㎖, 약 105 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 C_max를 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 81 ng/㎖ 내지 111 ng/㎖(즉, 96 ± 15 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖, 약 75 ng/㎖, 약 80 ng/㎖, 약 85 ng/㎖, 약 90 ng/㎖, 약 95 ng/㎖, 약 100 ng/㎖, 약 105 ng/㎖, 약 110 ng/㎖, 약 115 ng/㎖, 약 120 ng/㎖, 약 125 ng/㎖, 약 130 ng/㎖, 약 135 ng/㎖, 약 140 ng/㎖, 약 145 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)를 제공한다.

통상의 액체 투약 형태는 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 991 ± 170 h

ng/㎖의 AUC(_0-24), 또는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 1534 ± 229 h

ng/㎖의 AUC(_0-24)를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 약 821 h

ng/㎖ 내지 약 1161 h

ng/㎖(즉, 991 ± 170 h

ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 600 h

ng/㎖, 약 650 h

ng/㎖, 약 700 h

ng/㎖, 약 750 h

ng/㎖, 약 800 h

ng/㎖, 약 850 h

ng/㎖, 약 900 h

ng/㎖, 약 950 h

ng/㎖, 약 1000 h

ng/㎖, 약 1050 h

ng/㎖, 약 1100 h

ng/㎖, 약 1150 h

ng/㎖, 약 1200 h

ng/㎖, 약 1250 h

ng/㎖, 약 1300 h

ng/㎖, 약 1350 h

ng/㎖, 약 1400 h

ng/㎖, 약 1450 h

ng/㎖, 약 1500 h

ng/㎖, 또는 약 1550 h

ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 AUC(_0-24)를 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 약 1305 h

ng/㎖ 내지 약 1763 h

ng/㎖(즉, 1534 ± 229 h

ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 1000 h

ng/㎖, 약 1050 h

ng/㎖, 약 1100 h

ng/㎖, 약 1150 h

ng/㎖, 약 1200 h

ng/㎖, 약 1250 h

ng/㎖, 약 1300 h

ng/㎖, 약 1350 h

ng/㎖, 약 1400 h

ng/㎖, 약 1450 h

ng/㎖, 약 1500 h

ng/㎖, 약 1550 h

ng/㎖, 약 1600 h

ng/㎖, 약 1650 h

ng/㎖, 약 1700 h

ng/㎖, 약 1750 h

ng/㎖, 약 1800 h

ng/㎖, 약 1850 h

ng/㎖, 약 1900 h

ng/㎖, 약 1950 h

ng/㎖, 약 2000 h

ng/㎖, 약 2050 h

ng/㎖, 약 2100 h

ng/㎖, 약 2150 h

ng/㎖, 약 2200 h

ng/㎖, 약 2250 h

통상의 액체 투약 형태는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 2695 ± 433 h

ng/㎖의 AUC(_0-48)를 제공한다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 투약 형태는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 약 2262 h

ng/㎖ 내지 약 3128 h

ng/㎖의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 1750 h

ng/㎖, 약 1800 h

ng/㎖, 약 1850 h

ng/㎖, 약 1900 h

ng/㎖, 약 1950 h

ng/㎖, 약 2000 h

ng/㎖, 약 2050 h

ng/㎖, 약 2100 h

ng/㎖, 약 2150 h

ng/㎖, 약 2200 h

ng/㎖, 약 2250 h

ng/㎖, 약 2300 h

ng/㎖, 약 2350 h

ng/㎖, 약 2400 h

ng/㎖, 2450 h

ng/㎖, 약 2500 h

ng/㎖, 약 2550 h

ng/㎖, 약 2600 h

ng/㎖, 약 2650 h

ng/㎖, 약 2700 h

ng/㎖, 약 2750 h

ng/㎖, 약 2800 h

ng/㎖, 약 2850 h

ng/㎖, 약 2900 h

ng/㎖, 약 2950 h

ng/㎖, 약 3000 h

ng/㎖, 약 3050 h

ng/㎖, 약 3100 h

ng/㎖, 약 3150 h

ng/㎖, 약 3200 h

ng/㎖, 약 3250 h

ng/㎖, 약 3300 h

ng/㎖, 약 3350 h

ng/㎖, 약 3400 h

ng/㎖, 3450 h

ng/㎖, 약 3500 h

ng/㎖, 약 3550 h

ng/㎖, 약 3600 h

ng/㎖, 약 3650 h

ng/㎖, 약 3700 h

ng/㎖, 약 3750 h

ng/㎖, 약 3800 h

ng/㎖, 약 3850 h

ng/㎖, 약 3900 h

ng/㎖, 약 4000 h

ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 AUC(_0-48)를 제공한다.

통상의 액체 투약 형태는 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 6.3 ± 0.9 h의 T_max 또는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 12.5 ± 2.7 h의 T_max를 제공한다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 투약 형태는 4.5㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 약 5.4 h 내지 약 7.2 h의 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 4.1 h, 약 4.2 h, 약 4.3 h, 약 4.4 h, 약 4.5 h, 약 4.6 h, 약 4.7 h, 약 4.8 h, 약 4.9 h, 약 5.0 h, 약 5.1 h, 약 5.2 h, 약 5.3 h, 약 5.4 h, 약 5.5 h, 약 5.6 h, 약 5.7 h, 약 5.8 h, 약 5.9 h, 약 6.0 h, 약 6.1 h, 약 6.2 h, 약 6.3 h, 약 6.4 h, 약 6.5 h, 약 6.6 h, 약 6.7 h, 약 6.8 h, 약 6.9 h, 또는 약 7.0 h, 약 7.1 h, 약 7.2 h, 약 7.3 h, 약 7.4 h, 약 7.5 h, 약 7.6 h, 약 7.7 h, 약 7.8 h, 약 7.9 h, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 또는 약 9.5 h(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 T_max를 제공한다.

실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 투약 형태는 10㎎/㎏의 용량에서 수컷 스프라그 돌리 래트에 경구 투여된 경우 암포테리신 B의 약 9.8 h 내지 약 15.2 h의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 7.0 h, 약 7.1 h, 약 7.2 h, 약 7.3 h, 약 7.4 h, 약 7.5 h, 약 7.6 h, 약 7.7 h, 약 7.8 h, 약 7.9 h, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 약 9.5 h, 약 9.6 h, 약 9.7 h, 약 9.8 h, 약 9.9 h, 약 10.0 h, 약 10.1 h, 약 10.2 h, 약 10.3 h, 약 10.4 h, 약 10.5 h, 약 10.6 h, 약 10.7 h, 약 10.8 h, 약 10.9 h, 약 11.0 h, 약 11.1 h, 약 11.2 h, 약 11.3 h, 약 11.4 h, 약 11.5 h, 약 11.6 h, 약 11.7 h, 약 11.8 h, 약 11.9 h, 약 12.0 h, 약 12.1 h, 약 12.2 h, 약 12.3 h, 약 12.4 h, 약 12.5 h, 약 12.6 h, 약 12.7 h, 약 12.8 h, 약 12.9 h, 약 13.0 h, 약 13.1 h, 약 13.2 h, 약 13.3 h, 약 13.4 h, 약 13.5 h, 약 13.6 h, 약 13.7 h, 약 13.8 h, 약 13.9 h, 약 14.0 h, 약 14.1 h, 약 14.2 h, 약 14.3 h, 약 14.4 h, 약 14.5 h, 약 14.6 h, 약 14.7 h, 약 14.8 h, 약 14.9 h, 약 15.0 h, 약 15.1 h, 약 15.2 h, 약 15.3 h, 약 15.4 h, 약 15.5 h, 약 15.6 h, 약 15.7 h, 약 15.8 h, 약 15.9 h, 약 16.0 h, 약 16.1 h, 약 16.2 h, 약 16.3 h, 약 16.4 h, 약 16.5 h, 약 16.6 h, 약 16.7 h, 약 16.8 h, 약 16.9 h, 약 17.0 h, 약 17.1 h, 약 17.2 h, 약 17.3 h, 약 17.4 h, 약 17.5 h, 약 17.6 h, 약 17.7 h, 약 17.8 h, 약 17.9 h, 약 18.0 h, 약 18.1 h, 약 18.2 h, 약 18.3 h, 약 18.4 h, 약 18.5 h, 약 18.6 h, 약 18.7 h, 약 18.8 h, 약 18.9 h, 약 19.0 h, 약 19.1 h, 약 19.2 h, 약 19.3 h, 약 19.4 h, 약 19.5 h(이들 내의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 T_max를 제공한다.

본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 투여되었고, 평균 혈장 농도는 투여 후 측정되었다. 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 1 내지 24시간에 암포테리신 B의 약 7.61 ng/㎖ 내지 약 52.21 ng/㎖의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 10 ng/㎖, 약 15 ng/㎖, 약 20 ng/㎖, 약 25 ng/㎖, 약 30 ng/㎖, 약 35 ng/㎖, 약 40 ng/㎖, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 혈장 농도를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 39.3 ng/㎖ 내지 약 53.5 ng/㎖(즉, 46.4 ± 53.5 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 25 ng/㎖, 약 30 ng/㎖, 약 35 ng/㎖, 약 40 ng/㎖, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) C_max를 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 45.3 ng/㎖ 내지 약 59.7 ng/㎖(즉, 52.5 ± 7.2 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 30 ng/㎖, 약 35 ng/㎖, 약 40 ng/㎖, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖, 약 75 ng/㎖, 약 80 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) C_max를 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 9.5 h 내지 약 18.5 h(즉, 14.0 ± 4.5 h)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 7.5 h, 약 8.0 h, 약 9.0 h, 약 9.5 h, 약 10 h, 약 10.5 h, 약 11 h, 약 11.5 h, 약 12 h, 약 12.5 h, 약 13 h, 약 13.5 h, 약 14 h, 약 14.5 h, 약 15 h, 약 15.5 h, 약 16 h, 약 16.5 h, 약 17 h, 약 17.5 h, 약 18 h, 약 18.5 h, 약 19 h, 약 19.5 h, 약 20 h, 약 20.5 h, 약 21 h, 약 21.5 h, 약 22 h, 약 22.5 h, 약 23 h, 약 23.5 h, 약 24 h, 약 24.5 h, 약 25 h, 약 25.5 h(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) T_max를 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 4.7 h 내지 약 11.3 h(즉, 8.0 ± 3.3 h)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 3.5 h, 약 3.6 h, 약 3.7 h, 약 3.8 h, 약 3.9 h, 약 4.0 h, 약 4.1 h, 약 4.2 h, 약 4.3 h, 약 4.4 h, 약 4.5 h, 약 4.6 h, 약 4.8 h, 약 4.9 h, 약 5.0 h, 약 5.1 h, 약 5.2 h, 약 5.3 h, 약 5.4 h, 약 5.5 h, 약 5.6 h, 약 5.7 h, 약 5.8 h, 약 5.9 h, 약 6.0 h, 약 6.1 h, 약 6.2 h, 약 6.3 h, 약 6.4 h, 약 6.5 h, 약 6.6 h, 약 6.7 h, 약 6.8 h, 약 6.9 h, 약 7.0 h, 약 7.1 h, 약 7.2 h, 약 7.3 h, 약 7.4 h, 약 7.5 h, 약 7.6 h, 약 7.7 h, 약 7.8 h, 약 7.9 h, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 약 9.5 h, 약 9.6 h, 약 9.7 h, 약 9.8 h, 약 9.9 h, 약 10.0 h, 약 10.1 h, 약 10.2 h, 약 10.3 h, 약 10.4 h, 약 10.5 h, 약 10.6 h, 약 10.7 h, 약 10.8 h, 약 10.9 h, 약 11.0 h, 약 11.1 h, 약 11.2 h, 약 11.3 h, 약 11.4 h, 약 11.5 h, 약 11.6 h, 약 11.7 h, 약 11.8 h, 약 11.9 h, 약 12.0 h, 약 12.1 h, 약 12.2 h, 약 12.3 h, 약 12.4 h, 약 12.5 h, 약 12.6 h, 약 12.7 h, 약 12.8 h, 약 12.9 h, 약 13.0 h, 약 13.1 h, 약 13.2 h, 약 13.3 h, 약 13.4 h, 약 13.5 h, 약 13.6 h, 약 13.7 h, 약 13.8 h, 약 13.9 h, 약 14.0 h, 약 14.1 h, 약 14.2 h, 약 14.3 h, 약 14.4 h, 약 14.5 h(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) T_max를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 1409 ng*hr/㎖ 내지 약 1991 ng*hr/㎖(즉, 1700 ± 291 ng*hr/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 1100 ng*hr/㎖, 약 1200 ng*hr/㎖, 약 1300 ng*hr/㎖, 약 1400 ng*hr/㎖, 약 1500 ng*hr/㎖, 약 1600 ng*hr/㎖, 약 1700 ng*hr/㎖, 약 1800 ng*hr/㎖, 약 1900 ng*hr/㎖, 약 2000 ng*hr/㎖, 약 2100 ng*hr/㎖, 약 2200 ng*hr/㎖, 약 2300 ng*hr/㎖, 약 2400 ng*hr/㎖, 약 2500 ng*hr/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) AUC₀ _- _Tlast(ng*hr/㎖)를 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 1777 ng*hr/㎖ 내지 약 2515 ng*hr/㎖(즉, 2146 ± 369 ng*hr/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 1400 ng*hr/㎖, 약 1500 ng*hr/㎖, 약 1600 ng*hr/㎖, 약 1700 ng*hr/㎖, 약 1800 ng*hr/㎖, 약 1900 ng*hr/㎖, 약 2000 ng*hr/㎖, 약 2100 ng*hr/㎖, 약 2200 ng*hr/㎖, 약 2300 ng*hr/㎖, 약 2400 ng*hr/㎖, 약 2500 ng*hr/㎖, 약 2600 ng*hr/㎖, 약 2700 ng*hr/㎖, 약 2800 ng*hr/㎖, 약 2900 ng*hr/㎖, 약 3000 ng*hr/㎖, 약 3100 ng*hr/㎖, 약 3200 ng*hr/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) AUC_0-Tlast(ng*hr/㎖)를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 26.1 hr 내지 약 27.3 hr(즉, 26.7 ± 0.6 hr)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 20 hr, 약 20.5 hr, 약 21 hr, 약 21.5 hr, 약 22 hr, 약 22.5 hr, 약 23 hr, 약 23.5 hr, 약 24 hr, 약 24.5 hr, 약 25 hr, 약 25.5 hr, 약 26 hr, 약 26.5 hr, 약 27 hr, 약 27.5 hr, 약 28 hr, 약 28.5 hr, 약 29 hr, 약 29.5 hr, 약 30 hr, 약 31.5 hr, 약 32 hr, 약 32.5 hr, 약 33 hr, 약 33.5 hr, 약 34 hr, 약 34.5 hr, 및 약 35 hr(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) MRT_Last를 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 비글견에 100㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 25.5 hr 내지 약 29.1 hr(즉, 27.3 ± 1.8 hr)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 20 hr, 약 20.5 hr, 약 21 hr, 약 21.5 hr, 약 22 hr, 약 22.5 hr, 약 23 hr, 약 23.5 hr, 약 24 hr, 약 24.5 hr, 약 25 hr, 약 25.5 hr, 약 26 hr, 약 26.5 hr, 약 27 hr, 약 27.5 hr, 약 28 hr, 약 28.5 hr, 약 29 hr, 약 29.5 hr, 약 30 hr, 약 31.5 hr, 약 32 hr, 약 32.5 hr, 약 33 hr, 약 33.5 hr, 약 34 hr, 약 34.5 hr, 약 35 hr, 약 35.5 hr, 약 36 hr, 약 36.5 hr, 및 약 37 hr(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) MRT_Last를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, AUC, C_max, T_max 및/또는 MRT_Last는 급식 상태와 절식 상태 간에 20% 초과만큼 변하지 않는다. 즉, 몇몇 실시형태에 있어서, 급식 상태와 절식 상태 간의 퍼센트 차이 AUC₀ _- _Tlast(ng*hr/㎖)는 20% 이하, 예컨대, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 및 약 0.1%(이들 사이의 모든 값을 포함) 이하이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 급식 상태 및 절식 상태의 퍼센트 차이 C_max(ng*hr/㎖)는 20% 이하, 예컨대, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 및 약 0.1%(이들 사이의 모든 값을 포함) 이하이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는 절식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에 약 40.63 ng/㎖ 내지 약 82.57 ng/㎖ (즉, 61.6 ± 20.97 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예를 들어, 약 30 ng/㎖, 약 35 ng/㎖, 약 40 ng/㎖, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖, 약 75 ng/㎖, 약 80 ng/㎖, 약 85 ng/㎖, 약 90 ng/㎖, 약 95 ng/㎖, 약 100 ng/㎖, 및 약 105 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) C_max를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 급식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에 약 44 ng/㎖ 내지 약 88.75 ng/㎖(즉, 66.5 ± 22.5 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예를 들어, 약 30 ng/㎖, 약 35 ng/㎖, 약 40 ng/㎖, 약 45 ng/㎖, 약 50 ng/㎖, 약 55 ng/㎖, 약 60 ng/㎖, 약 65 ng/㎖, 약 70 ng/㎖, 약 75 ng/㎖, 약 80 ng/㎖, 약 85 ng/㎖, 약 90 ng/㎖, 약 95 ng/㎖, 약 100 ng/㎖, 및 약 105 ng/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) C_max를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 절식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에 약 568 ng/㎖ 내지 약 1682 ng*hr/㎖(즉, 1125 ± 557 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예를 들어, 약 400 ng*hr/㎖, 약 500 ng*hr/㎖, 약 600 ng*hr/㎖, 약 700 ng*hr/㎖, 약 800 ng*hr/㎖, 약 900 ng*hr/㎖, 약 1000 ng*hr/㎖, 약 1100 ng*hr/㎖, 약 1200 ng*hr/㎖, 약 1300 ng*hr/㎖, 약 1400 ng*hr/㎖, 약 1500 ng*hr/㎖, 약 1600 ng*hr/㎖, 약 1700 ng*hr/㎖, 약 1800 ng*hr/㎖, 약 1900 ng*hr/㎖, 약 2000 ng*hr/㎖, 약 2100 ng*hr/㎖, 약 2200 ng*hr/㎖, 약 2300 ng*hr/㎖, 약 2400 ng*hr/㎖, 약 2500 ng*hr/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) AUC_0-Tlast(ng*hr/㎖)를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 급식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에 약 657 ng/㎖ 내지 약 1791 ng*hr/㎖(즉, 1224 ± 567 ng/㎖)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예를 들어, 약 500 ng*hr/㎖, 약 600 ng*hr/㎖, 약 700 ng*hr/㎖, 약 800 ng*hr/㎖, 약 900 ng*hr/㎖, 약 1000 ng*hr/㎖, 약 1100 ng*hr/㎖, 약 1200 ng*hr/㎖, 약 1300 ng*hr/㎖, 약 1400 ng*hr/㎖, 약 1500 ng*hr/㎖, 약 1600 ng*hr/㎖, 약 1700 ng*hr/㎖, 약 1800 ng*hr/㎖, 약 1900 ng*hr/㎖, 약 2000 ng*hr/㎖, 약 2100 ng*hr/㎖, 약 2200 ng*hr/㎖, 약 2300 ng*hr/㎖, 약 2400 ng*hr/㎖, 약 2500 ng*hr/㎖(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) AUC_0-Tlast(ng*hr/㎖)를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 급식 또는 절식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에, 암포테리신 B의 약 5 h 내지 약 13 h(즉, 9 ± 4 h)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 3.9 h, 약 4.0 h, 약 4.1 h, 약 4.2 h, 약 4.3 h, 약 4.4 h, 약 4.5 h, 약 4.6 h, 약 4.8 h, 약 4.9 h, 약 5.0 h, 약 5.1 h, 약 5.2 h, 약 5.3 h, 약 5.4 h, 약 5.5 h, 약 5.6 h, 약 5.7 h, 약 5.8 h, 약 5.9 h, 약 6.0 h, 약 6.1 h, 약 6.2 h, 약 6.3 h, 약 6.4 h, 약 6.5 h, 약 6.6 h, 약 6.7 h, 약 6.8 h, 약 6.9 h, 약 7.0 h, 약 7.1 h, 약 7.2 h, 약 7.3 h, 약 7.4 h, 약 7.5 h, 약 7.6 h, 약 7.7 h, 약 7.8 h, 약 7.9 h, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 약 9.5 h, 약 9.6 h, 약 9.7 h, 약 9.8 h, 약 9.9 h, 약 10.0 h, 약 10.1 h, 약 10.2 h, 약 10.3 h, 약 10.4 h, 약 10.5 h, 약 10.6 h, 약 10.7 h, 약 10.8 h, 약 10.9 h, 약 11.0 h, 약 11.1 h, 약 11.2 h, 약 11.3 h, 약 11.4 h, 약 11.5 h, 약 11.6 h, 약 11.7 h, 약 11.8 h, 약 11.9 h, 약 12.0 h, 약 12.1 h, 약 12.2 h, 약 12.3 h, 약 12.4 h, 약 12.5 h, 약 12.6 h, 약 12.7 h, 약 12.8 h, 약 12.9 h, 약 13.0 h, 약 13.1 h, 약 13.2 h, 약 13.3 h, 약 13.4 h, 약 13.5 h, 약 13.6 h, 약 13.7 h, 약 13.8 h, 약 13.9 h, 약 14.0 h, 약 14.1 h, 약 14.2 h, 약 14.3 h, 약 14.4 h, 약 14.5 h, 약 14.6 h, 약 14.7, 약 14.8 h, 약 14.9 h, 약 15.0 h, 약 15.1 h, 약 15.2 h, 약 15.3 h, 약 15.4 h, 약 15.5 h, 약 15.6 h, 약 15.7, 약 15.8 h, 약 15.9 h, 약 16.0, 약 16.1 h, 약 16.2, 및 약 16.3(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) T_max를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 절식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에, 암포테리신 B의 약 10.29 hr 내지 약 14.69 hr(즉, 12.49 ± 2.2 hr)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 약 9.5 h, 약 9.6 h, 약 9.7 h, 약 9.8 h, 약 9.9 h, 약 10.0 h, 약 10.1 h, 약 10.2 h, 약 10.3 h, 약 10.4 h, 약 10.5 h, 약 10.6 h, 약 10.7 h, 약 10.8 h, 약 10.9 h, 약 11.0 h, 약 11.1 h, 약 11.2 h, 약 11.3 h, 약 11.4 h, 약 11.5 h, 약 11.6 h, 약 11.7 h, 약 11.8 h, 약 11.9 h, 약 12.0 h, 약 12.1 h, 약 12.2 h, 약 12.3 h, 약 12.4 h, 약 12.5 h, 약 12.6 h, 약 12.7 h, 약 12.8 h, 약 12.9 h, 약 13.0 h, 약 13.1 h, 약 13.2 h, 약 13.3 h, 약 13.4 h, 약 13.5 h, 약 13.6 h, 약 13.7 h, 약 13.8 h, 약 13.9 h, 약 14.0 h, 약 14.1 h, 약 14.2 h, 약 14.3 h, 약 14.4 h, 약 14.5 h, 약 14.6 h, 약 14.7, 약 14.8 h, 약 14.9 h, 약 15.0 h, 약 15.1 h, 약 15.2 h, 약 15.3 h, 약 15.4 h, 약 15.5 h, 약 15.6 h, 약 15.7, 약 15.8 h, 약 15.9 h, 약 16.0 h, 약 16.1 h, 약 16.2 h, 약 16.3, 약 16.4 h, 약 16.5 h, 약 16.6 h, 약 16.7 h, 약 16.8 h, 약 16.9 h, 약 17 h, 약 17.1 h, 약 17.2 h, 약 17.3 h, 약 17.4 h, 약 17.5 h, 약 17.6 h, 약 17.7 h, 약 17.8 h, 약 17.9 h, 약 18.0 h, 약 18.1 h, 약 18.2 h, 약 18.3 h, 약 18.4 h, 및 약 18.5 h(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) MRT_Last를 제공한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태는, 급식 상태에서 비글견에 500㎎ 용량의 경구 투여 후에 암포테리신 B의 약 10.29 hr 내지 약 14.69 hr(즉, 12.06 ± 1.4 hr)의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내, 예컨대, 약 8.0 h, 약 8.1 h, 약 8.2 h, 약 8.3 h, 약 8.4 h, 약 8.5 h, 약 8.6 h, 약 8.7 h, 약 8.8 h, 약 8.9 h, 약 9 h, 약 9.1 h, 약 9.2 h, 약 9.3 h, 약 9.4 h, 약 9.5 h, 약 9.6 h, 약 9.7 h, 약 9.8 h, 약 9.9 h, 약 10.0 h, 약 10.1 h, 약 10.2 h, 약 10.3 h, 약 10.4 h, 약 10.5 h, 약 10.6 h, 약 10.7 h, 약 10.8 h, 약 10.9 h, 약 11.0 h, 약 11.1 h, 약 11.2 h, 약 11.3 h, 약 11.4 h, 약 11.5 h, 약 11.6 h, 약 11.7 h, 약 11.8 h, 약 11.9 h, 약 12.0 h, 약 12.1 h, 약 12.2 h, 약 12.3 h, 약 12.4 h, 약 12.5 h, 약 12.6 h, 약 12.7 h, 약 12.8 h, 약 12.9 h, 약 13.0 h, 약 13.1 h, 약 13.2 h, 약 13.3 h, 약 13.4 h, 약 13.5 h, 약 13.6 h, 약 13.7 h, 약 13.8 h, 약 13.9 h, 약 14.0 h, 약 14.1 h, 약 14.2 h, 약 14.3 h, 약 14.4 h, 약 14.5 h, 약 14.6 h, 약 14.7, 약 14.8 h, 약 14.9 h, 약 15.0 h, 약 15.1 h, 약 15.2 h, 약 15.3 h, 약 15.4 h, 약 15.5 h, 약 15.6 h, 약 15.7, 약 15.8 h, 약 15.9 h, 약 16.0 h, 약 16.1 h, 약 16.2 h, 약 16.3, 약 16.4 h, 약 16.5 h, 약 16.6 h, 약 16.7 h, 약 16.8 h, 약 16.9 h, 약 17 h, 약 17.1 h, 약 17.2 h, 약 17.3 h, 약 17.4 h, 약 17.5 h, 약 17.6 h, 약 17.7 h, 약 17.8 h, 약 17.9 h, 약 18.0 h, 약 18.1 h, 약 18.2 h, 약 18.3 h, 약 18.4 h, 및 약 18.5 h(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 (비글견에서의) MRT_Last를 제공한다.

기재된 암포테리신 B 투약 형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 병태를 치료하는데 충분한 임의의 적합한 투약 요법에 따라서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체에게는, 각 제공 사이에 존재하는 시간의 지속기간으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 암포테리신 B 제형을 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 또는 6회 이상 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 요구되는 용량을 제공하기 위하여 동일 시간에 다수개 투약 형태를 투여하는데 필요할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체(예컨대, 인간)에게는, 각 제공 사이의 시간의 지속기간으로, 암포테리신 B 제형이 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체에게는 암포테리신 B 제형이 약 4일 동안 1일당 약 1회, 약 5일 동안 1일당 약 1회, 6일 동안 1일당 약 1회 또는 약 1주 동안 1일당 약 1회 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체에게는 본 명세서에 기재된 시간의 지속기간의 임의의 기간 동안 암포테리신 B 제형이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체에게는 암포테리신 B 제형이 1일 약 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 약 3일, 4일, 5일, 6일, 1주 1회, 또는 약 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월 또는 2개월 이상 동안 매 2일당 1회 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 여러 일 및/또는 여러 주가 연속된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 암포테리신 B 투약 형태는 1일당 1회 투여를 위하여 제형화된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 암포테리신 B의 총 1일 용량은 약 50㎎/일 내지 약 1500㎎/일의 범위 내, 예컨대, 약 100㎎/일, 약 150㎎/일, 약 200㎎/일, 약 250㎎/일, 약 200㎎/일, 약 250㎎/일, 약 300㎎/일, 약 350㎎/일, 약 400㎎/일, 약 450㎎/일, 약 500㎎/일, 약 550㎎/일, 약 600㎎/일, 약 650㎎/일, 약 700㎎/일, 약 750㎎/일, 약 800㎎/일, 약 850㎎/일, 약 900㎎/일, 약 950㎎/일, 약 1000㎎/일, 약 1050㎎/일, 약 1100㎎/일, 약 1150㎎/일, 약 1200㎎/일, 약 1250㎎/일, 약 1200㎎/일, 약 1250㎎/일, 약 1300㎎/일, 약 1350㎎/일, 약 1400㎎/일, 약 1450㎎/일, 또는 약 1500㎎/일(이들 내의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 양이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에게는 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 제형이 1일당 다수회 제공된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 암포테리신 B는 약 50㎎/일 내지 약 1500㎎/일의 범위 내, 예컨대, 약 100㎎/일, 약 150㎎/일, 약 200㎎/일, 약 250㎎/일, 약 200㎎/일, 약 250㎎/일, 약 300㎎/일, 약 350㎎/일, 약 400㎎/일, 약 450㎎/일, 약 500㎎/일, 약 550㎎/일, 약 600㎎/일, 약 650㎎/일, 약 700㎎/일, 약 750㎎/일, 약 800㎎/일, 약 850㎎/일, 약 900㎎/일, 약 950㎎/일, 약 1000㎎/일, 약 1050㎎/일, 약 1100㎎/일, 약 1150㎎/일, 약 1200㎎/일, 약 1250㎎/일, 약 1200㎎/일, 약 1250㎎/일, 약 1300㎎/일, 약 1350㎎/일, 약 1400㎎/일, 약 1450㎎/일, 또는 약 1500㎎/일(이들 내의 모든 값 및 하위범위를 포함)의 양으로 단일 용량에 존재한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B 제형의 단일 용량은 다수의 투약 형태(예컨대, 다수의 캡슐)를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 암포테리신 B 제형의 단일 용량은 적어도 약 1개의 투약 형태, 적어도 약 2개의 투약 형태, 적어도 약 3개의 투약 형태, 적어도 약 4개의 투약 형태, 적어도 약 5개의 투약 형태, 적어도 약 6개의 투약 형태, 적어도 약 7개의 투약 형태, 적어도 약 8개의 투약 형태, 적어도 약 9개의 투약 형태, 또는 적어도 약 10개의 투약 형태 등을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 암포테리신 B 제형의 단일 용량은 약 1개의 투약 형태 내지 약 10개의 투약 형태, 예컨대, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 또는 약 9개의 투약 형태(이들 내의 모든 값 및 하위범위를 포함)를 포함한다.

암포테리신 B 투약 형태는 암포테리신 B에 반응성인 임의의 감염을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 암포테리신 투약 형태는 감염성 질환, 예컨대, 진균 감염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 및 기생충 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법 및 제형에 의해 치료 가능한 감염성 질환은 진균 감염(아스페르길루스증, 블라스토마이세스증, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증(coccidioidomycosis), 크리토콕구스증, 히스토플라스마증, 털곰팡이증(mucormycosis), 파라콕시디오이데스진균증 및 스포로트릭스증(sporotrichosis)), 내장 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 샤가스병 및 발열성 호중구감소증을 포함한다. 암포테리신 B는 아밀로이드에 결합하고 원섬유의 형성을 방지하는 것으로 제시되었다. 따라서, 본 명세서에 개시된 암포테리신 B는 알츠하이머병과 같은 원섬유 형성과 연관된 질환의 치료를 위하여 유용할 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 암포테리신 B를 포함하는 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태를 경구 투여하는, 내장 리슈마니아증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 암포테리신 B를 포함하는 본 명세서에 기재된 고형 투약 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에 있어서, 치료적 유효량의 암포테리신 B는 0.01μM 내지 10 mM, 0.01μM 내지 1 mM, 0.01μM 내지 100 nM, 또는 0.01μM 내지 10 mM의 혈액 혈장 수준을 달성하기에 충분하다. 투여된 치료적 유효량의 암포테리신 B는 대상체 및 병태의 중증도에 따라서 달라질 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 1000㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 50㎎/㎏, 약 1 내지 약 20㎎/㎏ 대상체 체중, 또는 약 5 내지 약 10㎎/㎏, 예컨대, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10㎎/㎏의 범위일 수 있다.

실시예

실시예 1: 재료 및 방법

표 1은 본 명세서에 기재된 분석 연구에서 사용된 재료의 설명을 제공한다. 암포테리신(AmpB)은 광 및 수분으로부터 보호된 2 내지 8℃에서 저장되었다. 기타 재료는 실온(RT)에서 저장되었다.

샘플 제조 1

200㎖의 낮은 화학선 플라스크에 2개 캡슐의 내용물을 비운다.

NMP(용적의 대략 80%)를 첨가하고, 욕 내 얼음팩을 사용하면서 15분 동안 초음파 처리한다.

15분 동안 진탕시킨다.

용액을 혼합하고 실온으로 평형화시킨다.

NMP를 이용해서 용적으로 희석시킨다.

5㎖의 상기 용액을 희석제 A(25% 아세트산암모늄 용액/25% NMP/50% 메탄올)로 50㎖로 희석시킨다.

0.45㎛ 나일론 필터로 여과시키고 처음 3㎖를 폐기한다.

샘플 제조 2

200㎖ 저 화학선 플라스크에 2개 캡슐의 내용물을 비운다.

50㎖의 NMP를 첨가하고 욕 내 얼음팩을 사용하면서 15분 동안 초음파 처리한다.

15분 동안 진탕시킨다.

희석제 B(아세트산암모늄 용액/메탄올 1:2)의 용적의 대략 90%를 첨가한다.

잘 혼합하여 용액을 실온으로 평형화시킨다.

희석제 B를 이용해서 용적으로 희석시킨다.

5㎖의 상기 용액을 희석제 A(25% 아세트산암모늄 용액 / 25% NMP / 50% 메탄올)로 50㎖로 희석시킨다.

0.45㎛ 나일론 필터로 여과시키고, 처음 3㎖를 폐기시킨다.

샘플 제조 3

내용물을 옮기고 500㎖ 저 화학선 플라스크에 4개 캡슐의 젤라틴 캡슐을 비운다.

125㎖의 NMP를 첨가하고, 샘플이 완전히 분산될 때까지 (욕 내 얼음팩을 이용해서 가열을 최소화시키면서) 30 내지 45분 동안 초음파 처리한다. 초음파 처리 동안 일정 간격에서 격렬하게 진탕시킨다. 주석: 캡슐 셸은 그대로 유지된다.

잘 혼합하여, 용액을 실온으로 평형화시킨다(냉장고에 배치시켜 신속하게 냉각시킨다).

희석제 B를 이용해서 용적으로 희석시킨다.

3㎖의 상기 용액을 희석제 A(25% 아세트산암모늄 용액/25% NMP/50% 메탄올)로 25㎖로 희석시킨다.

0.45㎛ 나일론 필터로 여과시키고, 처음 3㎖를 폐기시킨다.

샘플 제조 4

3개 캡슐의 내용을 500㎖ 저 화학선 플라스크로 옮긴다.

수중 0.5%SDS를 이용해서 용적으로 완결시킨다.

교반바를 첨가하고 적어도 90분 동안 교반시킨다.

8㎖의 상기 용액을 수중 0.5% SDS로 50㎖로 희석시킨다.

0.45㎛ 나일론 필터로 여과시키고, 처음 3㎖를 폐기시킨다.

실시예 2: 고형 제형

암포테리신 B와 함께 Gelucire/Peceol/TPGS 함유 제형을 표 5에서 기준 iCo/Wasan 액체 제형에 기초하여 표 2 내지 표 4에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

처음 Gelucire 및 TPGS를 용융시키고, 둘 다 동일 용기에서 칭량하였다. Peceol을 칭량하고 Gelucire-TPGS 혼합물에 첨가하였다. 에탄올을 칭량하고 Gelucire-TPGS-Peceol 혼합물에 첨가하고, 모든 성분이 용해될 때까지 40℃의 온도에서 교반 열판을 사용해서 혼합하였다(도 1에서의 #1). 용액을 API에 첨가하고(도 1에서의 #2), 막자를 이용해서 약 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물은 25℃에서 '크림 형상'이었다(도 1에서의 #3). 내부상인 분말 부형제는 2분 동안 25 rpm으로 V-블렌더를 사용해서 개별적으로 혼합하였다. 두 혼합물을 막자/사발을 이용해서 약 5분 동안 혼합하였다. 얻어진 혼합물(도 1에서의 #4)을 1 내지 2시간 동안 40℃에서 오븐에 배치하여 에탄올을 증발시키고, 이어서 오븐으로부터 제거하고, 22 내지 25℃에서 약 2시간 동안 유지시켰다. 20 메시(850㎛) 스크린을 통해서 분쇄시킴으로써 과립을 얻었다. V-블렌더를 사용해서 2분 동안 윤활제(예컨대, 스테아르산 마그네슘)를 과립과 혼합하였다. 최종 배합물(도 1에서의 #5)을 크기 "0" 경질 쉘 젤라틴 캡슐(435㎎/캡슐)로 캡슐화하였다. 테핑/탬핑(tapping/tamping) 수법을 이용해서 용적에 의해 캡슐을 채웠다.

실시예 2. 실시예 1로부터 고형 제형의 규모확대

제형 1 및 제형 2를 20g에서 100g으로 확대시켰다(표 6 내지 7; 각각 제형 1A 및 제형 2A). 과립화는 GMX 탑-구동 고-전단 과립화/혼합 시스템을 이용해서 과립화를 수행하였으며, 여기서 Gelucire, Peceol 및 TPGS를 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 26 g/분에서 첨가하고, 3분 동안 60 rpm으로 API에 혼합하였다. 분말화된 성분을 2분 동안 V-블렌더를 사용해서 개별적으로 혼합하였다. 이 분말 배합물을 Gelucire/Peceol/TPGS/에탄올/약물 혼합물에 첨가하고, 임펠러/초퍼 속도 850/1800 rpm으로 6분 동안 혼합하였다. 이어서, 유동상 건조기를 사용해서 40℃에서 에탄올을 제거하였다. 유동화는, 회발성 화학식 함량이 3% 이하(약 20분)가 될 때까지 유지되었다. 휘발성 화합물 함량은 건조 감량(loss on drying: LOD) 수법에 의해 결정되었다. 건조된 과립은 18 메시 체를 통해서 체분류하여 크기조절하고 나서 최종 윤활을 수행하였다.

실시예 3. 반고형 제형

경구 투여용의 캡슐에 충전된 반고형 지질 기반 제형(제형 4 및 제형 5, 표 8A)은 iCo 제형 조성물에 따라 제조하였다(표 8). 그러나, iCo/Wasan 액체 접근법과는 대조적으로, 용융 방법이 사용되었다. 실제로, 반고형부형제(Gelucire/TPGS)를 용융시키고, 칭량하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 35 내지 40℃에서 핫-플레이트 자석-교반기를 사용해서 Peceol(액체 부형제)과 혼합하였다. 가열을 중지시키고, AmpB를 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 액체 최종 배합물을 교반 하에 유지시키고, 4㎎ AmpB를 함유하는 크기 00 경질 젤라틴 캡슐(채움 중량: 804㎎)로 고온 충전시켰다. 동일량의 지질 부형제를 함유하는 추가의 로트를 제조하였지만(제형 5), 더 많은 AmpB를 '섞어서'(spike) 100㎎ 용량 캡슐(채움 중량: 900㎎)을 제조하였다.

실시예 4. 실시예 3으로부터 반고체 제형의 규모확대

지질 기반 제형 5를 23g에서 360g으로 배취 크기를 확대시켰다(표 8B). 각 부형제를 이의 원래의 용기에 용융시키고 나서, 교반하여 샘플링 전에 균질성을 확보하였다. 칭량된 용융 샘플을 함께 혼합하고 AmpB를 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서, 적어도 30분 동안 일정 교반 하에 유지시켜 완전한 분산/가용화를 확보하였다. 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 일단 캡슐의 내용물을 실온으로 냉각시킨 후, 캡슐을 정제수와 에탄올(50:50 v/v)의 혼합물을 이용해서 밀봉시켰다. 용액의 액적 몇 방울을 밀봉된 캡슐의 본체 및 캡의 접합부 둘레에서 완만하게 적용시켰다. 초과하는 용액을 즉시 깨끗한 마른 천을 이용해서 닦아내었다. 캡슐을 구리판 상에 수직으로 정치시킴으로써 개별적으로 건조시켰다. 밀봉된 캡슐은 안정성 연구의 개시까지 4℃에서 저장하였다.

실시예 5. 물리적 및 화학적 특성규명

최종 배합물을 벌크/탭 밀도 및 분말 유동 특성 및 잔류 용매에 의해 평가하였다.

벌크/탭 밀도 - 분말 유동 특성- USP <616>

벌크 밀도 및 탭 밀도는 Vanderkamp 탭 밀도 테스터 모델 10700(VanKel Industries) 및 Mettler Toledo 밸런스 모델 AT200으로 USP <616> 방법을 사용해서 결정되었다. 각 파라미터는 50㎖ 유리제 눈금 실린더를 사용해서 두 벌로 결정하였다. 벌크 밀도는 눈금 실린더에서 공지된 질량의 분말 샘플의 용적을 측정함으로써 결정된 반면, 탭 밀도는 추가의 용적 변화가 관찰되지 않을 때까지 측정 실린더를 기계적으로 태핑(tapping)함으로써 측정하였다. 분말 유동 특성은 다음 단락에서 기재된 바와 같이 카르의 압축 지수(Carr's Compressibility Index) 및 하우스너 비(Hausner ratio)를 사용해서 평가하였다.

카르의 압축 지수(CI): 이 유동 특성은 이하의 식에 적합화된 경우 벌크 밀도 데이터와 탭 밀도 데이터를 사용하여 계산되었다:

압축 지수 = (탭 밀도 - 벌크 밀도)/탭 밀도 × 100%

하우스너 비(H) : 이 유동 특성은 벌크 밀도에 대한 탭 밀도의 비로서 계산되었다.

USP <1174>에 따른 압축 지수(CI) 및 하우스너 비(H) 값 해석뿐만 아니라 기술적 정량 예가 표 9에 제시된다.

밀도 및 분말 유동 특성은 표 10에 표시된다. 제형은 충분한 유동성을 나타낸다. 제형 1로부터의 435㎎의 최종 배합물을 크기 0 캡슐에 채우기 위하여, 태핑 및 탬핑(tamping)을 필요로 하였다. 벌크 밀도는, 보다 치밀한 등급의 부형제, 예컨대, 미결정 셀룰로스 유형 200 또는 302, 또는 고 기능 및 다작용성 부형제, 예컨대, 규화된 미결정 셀룰로스(미결정 셀룰로스와 콜로이드 이산화규소의 조합물)를 이용해서, 고전단 과립화에 의해 증가될 수 있었다. 규화된 미결정 셀룰로스(Prosolv HD 90)는 0.38 내지 0.50 g/㎤의 벌크 밀도를 지니고, 제형 2에서 사용되어 증가된 벌크 밀도를 초래하였다.

캡슐 중량 균일성

적절한 유동 특성을 나타내는 일례로서, 제형 1의 12개의 캡슐은 통계학에 대해서 시험되었다(표 11). 중량 균일성은 RSD < 6.0%로 확인되었고, 단위는 표시 내용물(label claim)의 85 내지 115%의 범위를 벗어나지 않는다.

반고형 제형에 대한 통계학은 표 12에 표시되어 있다. 4㎎ 암포테리신 B/캡슐을 얻기 위하여 제형 4 캡슐을 캡슐의 용적의 대략 90 중량%까지 채웠다. 100㎎ 암포테리신 B/캡슐을 가진 제형 5 및 제형 5A를 캡슐의 용적의 100%로 채웠다.

잔류 용매

잔류 용매의 결정은 25 내지 200℃의 온도 범위에 걸쳐서 10℃분^-1의 주사 속도에서 TA 인스트루먼트 Q50 열중량 분석기를 사용해서 열 중량 분석(TGA)에 의해 수행하였다. 샘플(11 내지 13㎎)을 질소 분위기(60㎖ 분^- ¹)에서 백금 개방 팬에서 가열하였다.

암포테리신 B(23%) 고형 경구 용량 제형의 최종 배합물의 TGA 곡선은 도 2에 예시된다. TGA는 휘발성 화합물(용매 및 수분)의 증발과 전형적으로 연관된 25 내지 100℃에서 2.4 내지 3.8%의 중량 손실을 나타낸다. 이 중량 손실은 미결정 셀룰로스의 수분 함량이 3 내지 5%인 것(CoFA로부터의 수분 데이터)을 고려해서 낮다. 결과로서, 제형 2 및 제형 3과 같은 더 높은 양의 미결정 셀룰로스를 함유하는 샘플에 대해서, 중량 손실이 제형 1(2.4%)과 비교된 경우 다소 증가한 것(3.8%)은 정상이다.

실시예 6. 분석 시험

제형 1

암포테리신 B 제형에 대한 검정 및 관련 물질 결과는 표 13에 나타낸다. 희석제 중 NMP의 소비를 최소화하기 위한 시도에서, 복제품 1 및 2는 샘플 제조 1을 이용해서 제조하였고, 복제품 3은 샘플 제조 2를 사용해서 제조하였다. 유사한 추출 효율이 두 샘플 제조 절차에 의해 얻어졌다. 검정 및 관련 물질에 대한 추출 절차는 대략 95% 회수율을 달성하였다. 용해 프로파일은 45분에 95% 방출로 상당히 신속하다(도 3). 패들 속도의 증가 후에 100% 방출이 달성되었다.

제형 2 및 제형 3

변형된 추출 절차를 이용해서 수행된 암포테리신 B에 대한 검정 및 관련 물질 결과는 표 14에 나타낸다. 4개의 캡슐로부터의 함량 및 빈 캡슐 쉘은 샘플 제제 3을 이용해서 샘플 복제품에 대해서 추출하였다(상세에 대해서는 상기 방법 참조). 몇몇 샘플은 형성된 응집체를 파괴하기 위하여 훨씬 더 긴 초음파 처리 시간을 필요로 하였다. 더 긴 초음파 처리 시간은 또한 샘플 제조 동안 일어난 분해량을 증가시켰다. 용해 프로파일은 도 3에 나타낸다. 제형 3은 초기에 다소 느리게 보였지만, 다른 제형의 프로파일과 신속하게 재결합된다.

표 15는 투약 형태를 제조하는데 사용된 공정이 AmpB에 악영향을 미치지 않았음을 나타내는 제형에서 사용된 AmpB의 불순물 프로파일을 나타낸다.

제형 1A 및 제형 2A

캡슐 내 암포테리신-B에 대한 검정 및 관련 물질은 변형된 추출 절차를 이용해서 개시 시점(T=0)에 수행되었다(표 16). 3개의 캡슐로부터의 함량은 샘플 제조 4를 이용해서 샘플 복제품에 대해서 추출하였다(상세에 대해서는 상기 방법 참조). 규모 확대 로트에 대한 용해 프로파일은 이전의 로트와 견줄만하다(도 4).

제형 4 및 제형 5

경구 투여용의 캡슐 내 반고형 지질 기반 제형은 iCo 제형 조성 및 Corealis 변형된 공정에 따라서 제조하였다. 캡슐은 현행 0.1N HCl + 0.5% SDS 매체에서 그리고 시뮬레이션된 공급 장액(FeSSIF pH 5.8)에서 용해 프로파일에 대해서 분석되었다(표 17, 도 5).

반고형 제형인 제형 4(0.5% 약물 부하) 및 제형 5(11.1% 약물 부하)는 '고형' 캡슐 제형 1A(23% 약물 부하)와 비교할 때 최대 30분에 수중 0.5% SDS 중에서 약간 더 느린 용해 프로파일을 나타내었다. 암포테리신 B가 용해도 제한될 수 있는 FeSSIF pH 5.8 매체에서, 용해 프로파일은 '고형' 캡슐 제형에 대해서 대략 35 용해%의 최대값, 그리고 반고형 제형에 대해서 15 용해% 미만에 도달하였다(도 6). 이 시험관 내 모델에서, 증가된 지질 농도를 지니는 반고형 제형은 개선된 용해 프로파일을 나타내지 않는다. 제형 4 및 제형 5는 둘 다 고형 경구 투약 형태인 제형 1A와 비교된 경우 유사한 최종 결과를 나타내었다.

제형 5 및 제형 5A

제형 5 및 제형 5A는 상이한 규모로 제조된 것을 제외하고 동일한 조성이다. 혼합 시간은 따라서 증가시켰다. 또한, 제형 5A 및 제형 5A-1캡슐은 동일 최종 배합물에 기인하되, 제형 5A 캡슐이 밀봉되고 제형 5A-1이 나중에 충전되고 밀봉되지 않은 단지 하나의 차이를 갖는다. 도 7에 도시된 초기/T=0 데이터는, 용해 프로파일이 3개의 모든 로트에 대해서 상이한 것을 나타내었다. 그러나, 60분 후에 AmpB 90 내지 100%가 용해되었다. 이어서, 또한 더 낮은 용해 프로파일이 약 5개월 동안 5℃에서 저장된 제형 5뿐만 아니라 40℃/75%RH에서 1개월 동안 저장된 제형 5A에 대해서 관찰된 것이 발견되었다.

이론에 의해 얽매이는 일 없이, 시간의 함수로서의 용해 프로파일의 감소는 상이한 배취 크기 로트의 가공 동안 AmpB의 상이한 가용화 정도에 기인될 수 있었다.

실시예 7. 안정성 연구

제형 1A 및 제형 2A

안정성 연구는 제형 1A 및 제형 2A에 대해서 개시되었다. 캡슐은 밀봉된 PP 캡의 도입과 함께 30㏄ HDPE병에 포장되었고, 이러한 병은 25℃/60% RH에서의 항습기 내 ICH 안정성 조건하에서 그리고 가속 조건 40℃/75% RH하에서 저장되었다. 캡슐은 이들이 안정성 챔버 내에 배치될 때까지 제조 직후에 4 내지 8℃에서 저장되었다.

100㎎ 암포테리신 B 캡슐인 제형 1A 및 제형 2A에 대한 안정성 시험 결과는 표 18 내지 표 20에 요약되어 있다. 용해 프로파일은 도 8에서 비교되었다. 두 제형은 초기(T=0) 결과와 비교할 때 검정, 관련 물질 및 용해 프로파일의 유의한 변화가 없이 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 6개월 동안 안정적이다.

제형 5A

다른 안정성 연구는 제형 5A에 대해서 개시되었다. 캡슐은 제형 1A 및 제형 2A에 대해서 포장되었고 동일 조건하에서 저장되었다.

경질 쉘 캡슐 내 암포테리신 B/TPGS/Peceol/Gelucire 44/14 반고형 지질 기반 제형이 제조되었고(제형 5A), ICH 제어된 안정성 조건하에 저장되었다. 3개월 저장 후에, 제형은 손실 역가 없이(표 21) 그리고 관련 물질의 증가 없이(표 22) 유지되었다. 그러나, 용해 프로파일이 감소되었다(표 23 및 도 9). 이전에 나타낸 바와 같이, 이 거동은 AmpB의 재결정화 또는 응집의 결과일 수 있었다.

실시예 8. 제형 1A 및 제형 5A의 약동학

제형 1A 및 제형 5의 약동학은 단일 경구 용량 후 비글견에서 평가되었고 액체 제형(즉, 위에서 기재된 iCo/Wasan 액체 제형)과 비교되었다. 비글견에서 하루에 한번씩 3일 반복된 경구 투약 후에 24시간째에 이들 암포테리신 B 캡슐 제형의 조직 분포가 또한 평가되었다.

제형 1A, 제형 5A에서의, 그리고 액체 제형(즉, iCo/Wasan 제형)에서의 암포테리신 B는 이하의 표 24에 요약된 바와 같이 수컷 개에게 투여되었다:

혈액은 제1일, 제2일 및 제3일(투약 후 최대 72시간)에 TK 평가를 위하여 수집하였다. 캡슐 제형을 공급받은 개는 이어서 3일 이상(제4일 내지 제6일) 동안 단일 경구 용량을 공급받고, 그리고 최종 용량 투여 후 24시간에 개를 안락사시키고 이하의 조직 샘플(대략 1g, 장관막 림프절 제외)을 수집하였다: 뇌(대뇌, 소뇌, 수질), 심장, 신장(피질 및 수질), 간, 폐, 비장, 고환, 장관막 림프절 및 위장관 조직(십이지장, 공장, 회장 및 결장). 장 내용물의 샘플 도 수집하였다. 혈장 샘플 및 조직은 자격 있는 LC/MS/MS 분석 방법을 이용해서 암포테리신 B 함량에 대해서 분석되었다.

모든 제형에서의 100㎎의 용량에서 암포테리신 B의 경구 투여는 모두 개에게 맞춤화되었고, 관련된 부정적인 임상적 징후는 관찰되지 않았다.

3가지 상이한 제형에서의 암포테리신 B의 경구 투약 후에, 암포테리신 B의 평균 혈장 수준은 초기에 신속하게 상승되었고, (투약 후 최대 2시간까지) 유사한 방식으로, 이어서 안정기에 도달하도록 더 느린 속도로(투약 후 6 내지 24시간) 상승되었고, 그 후 서서히 감소되었다. 암포테리신 B의 단일 용량 후에 Wasan 제형, 제형 1A 및 제형 5A에 대해서 모든 개에 대해서 결정된 약동학 파라미터(±SE)는 이하의 표 25에 요약되어 있다. 평균 C_max, T_max, AUC₀ _- _Tlast 및 MRT_Last 값은 상기 3가지 제형에 대해서 서로 유의차가 없었다.

암포테리신 B의 혈장 농도는 제형 1A, 제형 5A, 및 경구 액체 투약 형태(즉, 위에서 기재된 iCo/Wasan 제형)의 투여 후에 측정하였다. 이들 값은 표 26에 기록되었다.

정량 한계는 100 ng/㎖인 것으로 표적화되었고, 생분석적 방법은 이 정량 한계를 사용해서 확립되었다.　　단일 용량 후, 그리고 제형의 반복 투여 후 24시간에 모든 개에 대해서, 정량 한계를 초과하는 혈장 수준은 없었고, 100 ng/㎖가 관찰되었다.

제형 1A 및 제형 5A에 의한 투약 후 24시간에 암포테리신 B의 혈장 농도는 각각 56.0 ± 6.9 ng/㎖ 및 52.3 ± 4.6 ng/㎖였다(또한 도 11 참조).

냉동 저장된 혈장 샘플에 의한 안정성 쟁점이 없는 것을 검증하기 위하여, 한 마리의 개에게 단일 캡슐(제형 1A)로 투약하고 투약 후 2시간 및 4시간에 혈액 샘플을 채취하고 신선한 샘플과 냉동된 샘플에서의 암포테리신 B를 측정하였다. 암포테리신 B의 수준은 동결 샘플 및 새로운 샘플에서 유사하였고, 그리고 위에서 제시된 혈장 수준과 동일한 범위 내였다.

조사의 추가의 부분으로서, 문헌이 암포테리신에 의한 약동학 연구를 위하여 조사되었다. 두 개의 보고서가 확인되었다.　암포테리신 B의 정량화는 20 ng/㎖로 설정된 정량 하한으로 HPLC 및 LC-MS 둘 다에 의해 행해졌다.　첫 번째 문헌[S. Kalbag et al, Cambridge (CAmB)-Focus-Tox-Poster, April 2013]에서, 개(수컷 및 암컷)에는 15, 30 및 45㎎/㎏의 용량으로 제형화된 암포테리신 B로 경구 투약하였고; 이 연구에서의 용량(대략 10㎎/㎏)에 가까운 15㎎/㎏에서, 혈장 Cmax는 이 연구에서 관찰되고 24시간까지 유사한 혈장 농도 프로파일로 관찰된 것에 근사한 51.9 내지 67.3 ng/㎖(수컷 - 암컷) 값의 범위였다.　신규한 지질 제형에서 암포테리신 B의 경구 투여 후 래트에서 수행한 연구(E.K. Wasan co-author, J. Antimicrobial Chemotherapy 64:101-108, 2009)에서, C_max는 10㎎/㎏의 용량 후에 96 ng/㎖였고, 혈장 수준은 원래의 용액에서 관찰된 것의 범위 내였다.　 따라서, 얻어진 혈장 프로파일 및 이 조사에 기초하여, 정량화 한계치와 검출 한계 사이에 측정된 혈장 농도는 얻어진 실제 혈장 농도를 대표한다.

비글견에서의 암포테리신 B의 조직 농도는 우수실험실 운영기준(GLP)/용량 범위 확인치(dose range finding: DRF) 연구에서의 투약 형태인 제형 1A 및 제형 5의 투여 후에 측정하였다. 표 27은 암포테리신 B의 조직 수준을 나타낸다(또한 도 10 참조)

값들은 n = 6의 평균 ± SE로서 제시되고, 정량화의 상한치보다 높은 값과 정량화의 한계치보다 낮지만 검출 한계보다 높은 혈장 농도를 포함하였으며; 검출된 피크가 없는 샘플은 0의 값으로서 평균으로 포함되었다.

¹Kp인 조직 분배계수는, 1g의 조직이 1㎖의 조직 용적을 나타내는 것으로 가정하고 프로토타입 제형 1A 및 제형 5A으로 반복된 투약 후 관찰된 암포테리신 B의 평균 혈장 수준으로 평균 조직 수준을 나눔으로써 계산되었다.

조직 및 장 내용물 중의 암포테리신 B의 분포는 제형들인 제형 1A 및 제형 5 중의 암포테리신 B에 의한 반복 투약 후에 유사하였다. 위장 조직 및 내용물은 최고 수준을 함유하였고, 내장 내용물 수준은 샘플의 1938.8 내지 3106.6 ng/g w/w의 범위였으며, 조직 수준 및 조직/혈장비는 각각 69.0 내지 703.3 ng/g w/w. 조직 및 1.24 내지 12.55였다. 비-내장 조작 중에서, 신장 피질 및 수질에 이어서 간 및 장관막 림프절은 최고 수준을 지녔고, 조직 수준 및 조직/혈장비는 각각 21.7 내지 157.8 ng/g w/w. 및 0.42 내지 3.03의 범위였다. 나머지 조직은 매우 낮은 수준의 암포테리신 B를 지녔고, 조직 수준 및 조직/혈장비는 각각 0.0 내지 7.6 ng/g w.w. 및 0.00 내지 0.17 ng/g w.w.의 범위였다.

결론적으로, 제형 1A, 제형 5 및 액체 제형에 함유된 100㎎ 암포테리신 B의 경구 투약은 개에게 잘 맞춤화되었다. iCo-010(iCo/Wasan 액체 제형) 및 제형 1A 및 제형 5(캡슐 제형)로부터의 암포테리신 B의 경구 생체이용률은, C_max, T_max 및 AUC_0-Tlast에 대해서 제형군 간에 유의차가 없이 유사하였다. 제형 1A 및 제형 5에 의한 투여 후의 암포테리신 B의 조직 분포는 유사하였고, 최고 수준은 위장 조직에 이어서 신장, 간 및 장관막 림프절에서 발견되었고, 더 낮은 수준이 폐, 비장 및 고환에서 관찰되었으며, 매우 낮은 수준이 뇌 및 심장의 영역에서 관찰되었다.

실시예 9. 급식 비글견과 절식 비글견에 경구 투여 후의 암포테리신 B의 약동학

이 연구는 표 28에 개략적으로 나타낸 바와 같이 교차계획법으로 그리고 상이한 두 기간에 걸쳐서 경구 경로에 의해 시험 항목을 투약하는 것을 포함하였다.

시험 항목의 투여

시험 항목 캡슐은 다음과 같이 각 용량 기간에 투여되었다.

절식 투약:

개를 하룻밤 절식시켰다. 투약은 다음날 아침 대략 오전 8:30 내지 9:00에 시작하였다. 각각 100㎎의 제형화된 암포테리신 B를 함유하는 다섯(5)개의 캡슐은 혀 뒤에 한번에 하나 배치하여 경구 투약하였다. 마지막 캡슐의 투약 직후에, 연하를 확보하기 위하여 수돗물 약 20㎖를 입아귀에 주사기를 통해서 서서히 투여하였다. 개의 입을 재차 검사하여 입 안에 캡슐의 존재가 없는 것을 확인하였다. 2시간의 혈액 샘플링 시간 후에 사료(Lab Diet Certified Canine Diet #5007)를 투여하였다. 물은 무제한 제공되었다.

급식 투약:

개는 하룻밤 절식시켰다. 투약은 다음날 아침 대략 오전 8:30 내지 9:00에 시작하였다. 각각 100㎎의 제형화된 암포테리신 B를 함유하는 다섯(5)개의 캡슐은 혀 뒤에 한번에 하나 배치하여 경구 투약하였다. 투약 직후에, 연하를 확보하기 위하여 수돗물 약 20㎖를 입아귀에 주사기를 통해서 서서히 투여하였다. 개의 입을 재차 검사하여 입 안에 캡슐의 존재가 없는 것을 확인하고 촉촉한 개 사료(실제 닭고기를 이용한 Pedigree® 고기 덩어리) 300(±5) 그램을 밥그릇에 제공하였다. 모든 개는 4 내지 5분 이내에 캔 속의 젖은 개 사료 300 ± 5그램을 소비하였다. 물은 무제한 제공되었다.

생전 관찰

사망률. 사망률 점검은 연구 기간 동안 투약일에 하루 두번 그리고 비투약일에 하루 한번 수행하고 기록하였다. 투약일에, 동물은 투약 후 처음 60분 동안 밀착 모니터링하였다.

체중: 체중을 각 투약 전에 그리고 7일 관찰 기간의 말기에 기록하였다.

약동학에 대한 혈액 샘플링: 혈액 샘플을 이하와 같은 투약 후에 모든 동물로부터 수집하였다: 즉, 제1일 및 제8일 투약 시, 혈액 샘플을 투약 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 수집하였다.

위에서 나타낸 샘플의 수집 목적을 위하여, 각 동물은 경정맥으로부터 채혈하였다. 각 혈액 샘플(대략 2㎖)은 항응고제(K2EDTA)를 함유하는 진공채혈관에 수집하였다. 시간(투약일 및 시간과 관련하여 실제 시간)을 각 샘플에 대해서 기록하였다.

채혈 후에, 혈장을 분리시키기 위하여 혈액을 2000 rpm에서 20분 동안 냉동 원심분리기에 배치하였다. 회수된 혈장을 두 벌의 바이알에 저장하고 분석을 위하여 (-80 ± 10℃에서) 냉동시켰다. 혈장의 준비의 각 단계에 대해서, 샘플은 주위 광으로부터 가능한 한 많이 보호되었다.

최종 채혈 시간 후에, 각 동물을 Nucro-Technics의 개 콜로니로 되돌려 보냈다.

샘플 분석: 혈장 샘플 분석은 암포테리신 B의 결정을 위하여 자격을 갖춘 LC-MS/MS 방법을 이용해서 Nucro-Technics의 생분석 실험실에서 수행하였다. 혈장 샘플은 최종 보고가 발행된 후 3개월 동안 유지될 것이다.

약동학 분석: 혈장 농도-시간 데이터는 검증된 Phoenix® WinNonlin® 버전 6.3 소프트웨어(Pharsight Corp)를 사용해서 약동학 파라미터를 얻기 위하여 비구획적 방법에 의해 분석되었다.

주된 파라미터(하기에 열거됨)가 계산되었다:

AUC₀ _- _Tlast: 선형 사다리꼴 방식을 이용해서 계산된, 제로(0)시간으로부터 Tlast 시간에서의 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적.

AUC₀ _-∞: 0시간으로부터 무한대로 외삽된 혈장 농도 곡선하 면적. AUC₀ _-∞는 AUC₀ _-Tlast + (C_last/k_e)로서 계산되었다.

C_max: 최대 혈장 농도

T_max: 혈액 샘플링의 공칭 시간으로부터 결정된 최대 농도의 시간

k_e: 제거율 상수. 이것은 반대수 농도-시간 곡선의 최종 상에 대한 선형 회귀를 이용해서 추정되었다. 이들 데이터 점의 최소값은 k_e의 계산을 위하여 사용될 것이다. 회귀선에 가중치는 적용되지 않았다.

t_1/2(e): ln(2)/k_e로부터 계산된 최종 제거 반감기

평균 체류 시간(mean residence time: MRT)과 같은 추가의 파라미터; 소프트웨어에 의해 생성된 경구 투약 후의 클리어런스(CL/F), 분포 용적/경구 투약 후(Vz/F)는 연구 지도자의 재량으로 보고될 수 있다.

통계학적 분석: AUC₀ _- _Tlast 및 C_max는 급식 상태와 절식 상태 간의 생체이용률을 비교하기 위한 일차적 성과 변수로서 사용되었고, T_max는 흡수에 대해서 고려되었다. AUC₀ _- _Tlast, C_max 및 T_max에 관하여 두 제형군 간의 유의한 차이는 스튜던트의 t-검정을 이용하고 두 제형균 간의 통계학적 유의차의 지표로서 p < 0.05 수준을 사용해서 평가되었다. 그룹화된 데이터의 변량 간의 유의차는, 두 군에 대한 F-검정을 사용하고 변량 간 유의차의 지표로서 p < 0.05 수준을 허용함으로써 평가되었다.

결과

임상적 관찰

(5개의 캡슐에 함유된) 500㎎의 용량에서 제형 1A로서 제형화된 암포테리신 B의 경구 투여는 개에게 잘 맞춤되었고, 관련된 부정적인 임상적 징후는 관찰되지 않았다. 체중은 치료 기간을 통해서 유지되었다(표 29).

절식견 및 급식견에서의 약동학

암포테리신 B의 평균 혈장 농도는 표 30에 제시되고, 암포테리신의 개체 및 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일은 도 12 및 도 13에 제시된다. 혈장 농도 대 시간 프로파일로부터 유래된 약동학 파라미터는 표 31에 제시된다.

제형 1A로서 제형화된 암포테리신 B에 의한 경구 투약 후에, 암포테리신 B의 평균 혈장 수준은 신속하게 유사한 방식으로 (투약 후 최대 2시간) 초기에 상승되었고, 이어서 더 느린 속도로 상승되어 투약 후 4시간에 안정기(투약 후 6 내지 24시간) 또는 피크를 달성하였고 그 후 감소되었다. 대부분의 경우에, 제거상(elimination phase)은 불량하게 규정되어 최종 제거상 약동학 파라미터를 결정하는 능력을 초래하였다. 표 31에 제시된 약동학 파라미터의 검토는, 평균 C_max, T_max 및 AUC₀ _- _Tlast 값이 절식 상태 및 습식 상태에 대해서 서로 유의한 차이가 없는 것을 나타낸다. 절식군 및 급식군의 각각에서 하나의 상이한 개는 투약 후 4시간에 암포테리신 B의 혈장 농도에서 실질적인 하강으로 인해 더 낮은 AUC₀ _- _Tlast를 지녔다. 보고된 약동학 파라미터의 변동은 절식군과 급식군 간에 차이가 없었다.

절식 상태와 습식 상태에 대한 약동학 파라미터와 이들의 변량 간의 유의한 차이의 결여는 음식물의 존재가 제형 iCo-019로부터의 암포테리신 B의 흡수에 거의 영향이 없는 것을 시사한다.

결론

결론적으로, 500㎎의 암포테리신 B의 제형 1A로서 경구 캡슐 투약은 개에서 잘 용인되어 있었다. 절식견과 급식견에서의 C_max, T_max, AUC₀ _- _Tlast 및 MRT_last는 유의하게 상이한 것으로 여겨지지 않았다. 따라서, 이 연구는 음식물의 존재가 비글견에서 제형 1A로부터의 암포테리신 B의 경구 흡수에 영향을 미치지 않는 것을 입증하였다.

Claims

고형 투약 형태(solid dosage form)로서,
고형 담체 상에 코팅된,
암포테리신 B(amphotericin B), 및
적어도 하나의 친지성 성분
을 포함하는, 고형 투약 형태.
제1항에 있어서, 상기 고형 투약 형태 중의 암포테리신 B의 % w/w가 상기 적어도 하나의 친지성 성분의 % w/w보다 더 많은, 고형 투약 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암포테리신 B의 % w/w가 상기 고형 투약 형태의 총중량의 약 20% 내지 약 30%의 범위 내인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암포테리신 B는 약 50㎎ 내지 약 200㎎의 범위 내의 양으로 존재하는, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암포테리신 B는 약 100㎎의 양으로 존재하는, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암포테리신 B는 약 150㎎의 양으로 존재하는, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친지성 성분은 폴리에틸렌 옥사이드-함유 지방산 에스터, 지방산 글리세롤 에스터 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 담체는 비드(bead) 또는 당류(saccharide)인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암포테리신 B의 C_max가 등가 용량의 암포테리신 B를 갖는 액체 제형의 경구 투여 후에 측정된 암포테리신 B의 C_max의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암포테리신 B의 AUC₀ _-24가 등가 용량의 암포테리신 B를 갖는 액체 제형의 경구 투여 후에 측정된 암포테리신 B의 AUC₀ _-24의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암포테리신 B의 AUC₀ _-48이 등가 용량의 암포테리신 B를 갖는 액체 제형의 경구 투여 후에 측정된 암포테리신 B의 AUC₀ _-48의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암포테리신 B의 T_max가 등가 용량의 암포테리신 B를 갖는 액체 제형의 경구 투여 후에 측정된 암포테리신 B의 T_max의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내인, 고형 투약 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 고형 투약 형태를 포함하는 캡슐.
리슈마니아증(leishmaniasis)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 리슈마니아증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 고형 투약 형태를 투약하는 단계를 포함하는, 리슈마니아증을 치료하는 방법.