TW202237091A - 藥物組成物 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。該等藥物組成物適合用於在立即釋放藥物配製物中使用。該等藥物配製物適合用於在醫學病症之治療中使用，其中用CB 1/CB 2受體之促效劑進行治療係有益的。

Description

藥物組成物
本揭露關於包含作為活性物質的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。該等藥物組成物適合用於在立即釋放藥物配製物中使用。該等藥物配製物適合用於在醫學病症之治療中使用，其中用CB 1/CB 2受體之促效劑進行治療係有益的。
N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺係一種靶向周圍CB 1/CB 2受體的高度有效、限於周圍的合成雙大麻素促效劑（Groblewski T, Yu XH, Lessard E. Pre-clinical pharmacological properties of novel peripherally acting CB1-CB2 agonists [新型周圍作用CB1-CB2促效劑之臨床前藥理學特性]. 20th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society [國際大麻素研究學會第20屆年會]; 2010; 摘要編號37）。N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺（化合物I）之結構在下面示出。
Figure 02_image001
化合物I
化合物I和製備其的合成途徑首先揭露在WO 2006/033631 A1中。化合物I已在許多1期臨床試驗中被評價為用於疼痛的潛在治療。
大麻素促效劑在許多臨床環境中具有潛在的用途，該等用途包括緩解疼痛和癌症療法（Cancer Prev Res [癌症預防研究] (費城（Phila）). 2011年1月; 4 (1): 65-75）。
此外，多種大麻素促效劑已在美國和其他主要市場獲批用於治療與癌症相關的噁心和嘔吐，並且已經進行了臨床研究，該等研究評價大麻素用於與癌症相關的厭食症和惡病質之潛力。
化合物I已示出以劑量依賴性方式刺激食慾。化合物I作用於內源性大麻素系統部分之周圍，其刺激飢餓並且不會引起CNS精神活性效應。
由於化合物I之高效力，需要非常低治療劑量的活性物質（在微克範圍內）。需要非常低量的活性物質的藥物配製物難以製造，因為可能難以達到可接受的含量均勻度水平。藥物配製物必須具有可接受的含量均勻度，因為它確保接受該藥物配製物的患者接受預定劑量。從安全性和功效的角度來看，這係至關重要的。在當前情況下，預期最低劑量可低至50 μg。
由於需要非常少量的活性物質，例如由於分離、含量均勻度和物理穩定性，在該活性物質之混合和配製期間可能會出現問題。所需的少量活性物質必須均勻分佈在整個粉末共混物中。如果該活性物質的流動性差和/或內聚性差，這尤其困難。
此外，當化合物I存在於溶液中並且暴露於光時，化合物I容易降解，參見本文的實例1。當考慮該活性物質之可行配製物時，這係有問題的。該活性物質需要在藥物配製物之製造製程期間係穩定的，並且所得配製物也必須在延長的時間段內係穩定的。
當涉及到開發合適的藥物配製物時，需要低劑量的化合物I但該化合物在溶液中具有不穩定性，兩者加起來帶來了困難。
在當前情況下，還需要包含化合物I的立即釋放藥物配製物以提供最佳吸收。因此，需要具有良好的含量均勻度並且在延長的時間段內具有良好的物理和化學穩定性的化合物I之立即釋放口服劑型。
本揭露係考慮到上述情況而設計的。
本文揭露了用於口服使用之藥物組成物，該等藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽；以及包含該藥物組成物之立即釋放藥物配製物。
根據本揭露之第一方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。
根據本揭露之第二方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典（United States Pharmacopoeia）中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放；並且 b. 該藥物組成物在室溫下係半固體。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
在另外的方面，有一種製造本文所述之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：將作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽混合到非水溶劑中。
在另外的方面，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物。
在另外的方面，提供了一種用於作為藥物使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露之任何一個特定方面之較佳的、合適的、和視需要的特徵亦為任何其他方面之較佳的、合適的、和視需要的特徵。
除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中使用的以下術語具有下文陳述的以下含義。
藉由結合附圖參考以下詳細描述，可以更容易地理解所揭露的組成物、配製物、製造製程和方法，該等附圖構成本揭露之一部分。應當理解，所揭露的組成物、配製物、製造製程和方法不限於本文描述和/或示出的具體組成物、配製物、製造製程和方法，並且本文使用的術語僅用於藉由舉例的方式描述特定實施方式之目的，並非旨在限制要求保護的組成物、配製物、製造製程和方法
除非上下文另外明確地指示，否則對特定數值之提及至少包括該特定值。當表現值之範圍時，另一實施方式包括從該一個特定值和/或到另一特定值。此外，對按範圍陳述的值之提及包括該範圍內的每一值。所有範圍均是包含性的且可組合。
當藉由在前面使用「約」，以近似值表示值時，應理解特定值形成另一實施方式。
當關於數值範圍、截止值或特定值使用時，術語「約」用於指示所列舉的值可以與所列值相差多達10%。由於本文中使用的許多數值係藉由實驗確定的，熟悉該項技術者應當理解，此類確定在不同的實驗中可以而且常常會變化。本文中使用的值不應由於這種固有變化被認為是具有不適當的限制性。因此，術語「約」用於涵蓋與指定的值具有 ± 10%或更小的變化、± 5%或更小的變化、± 1%或更小的變化、± 0.5%或更小的變化、或 ± 0.1%或更小的變化。
應瞭解，出於清楚起見在單獨實施方式之情形下描述於本文中的所揭露的組成物、配製物、製造製程和方法之某些特點還可以單個實施方式之組合形式提供。相反地，出於簡便起見在單個實施方式之情形下描述的所揭露的組成物、配製物、製造製程和方法之各種特點還可單獨地或以任何子組合形式提供。
如本文所用，單數形式「一個/種（a/an）」和「該（the）」包括複數。
在組成物被稱為包含規定成分的情況下，應包括包含一種類型的規定成分、或多種類型的規定成分的混合物之組成物。例如，所述組成物可以包含至少一種類型的規定成分，如至少兩種類型、至少三種類型、或至少四種類型。適當地，該組成物包含一種類型的規定成分、兩種類型的規定成分、三種類型的規定成分或四種類型的規定成分。
在組成物被稱為包含規定成分（視需要地以規定的量或濃度）的情況下，所述組成物可以視需要地包括除該規定成分之外的額外的成分。然而，在某些實施方式中，被稱為包含規定成分的組成物實際上可以基本上由所有規定成分組成或由其組成。
在本文中，在組成物被稱為「基本上由（特定組分）組成」的情況下，所述組成物適當地包含至少70 wt%的所述組分，適當地其至少80 wt%、適當地其至少90 wt%、適當地其至少95 wt%、最適當地其至少99 wt%。適當地，被稱為「基本上由（特定組分）組成」的組成物由所述組分組成，除了一或多種痕量雜質以外。
本文中，術語半固體用於指示在室溫下為固體並且在高於室溫的溫度下為液體之材料，例如，該材料具有至少約30°C，如至少約35°C、至少約40°C的熔點。適當地，該材料具有在約35°C與約80°C之間，如在約35°C與約70°C、約35°C與約60°C、約35°C與約50°C、或約40°C與約50°C之間的熔點。適當地，該材料具有至少30°C，如至少35°C、至少40°C的熔點。適當地，該材料具有在35°C與80°C之間，如在35°C與70°C、35°C與60°C、35°C與50°C、或40°C與50°C之間的熔點。
室溫在本文中定義為約15°C至約25°C，如約20°C至約25°C的溫度。適當地，室溫係約20°C。適當地，室溫係15°C至25°C，如20°C至25°C。適當地，室溫係20°C。
應當理解，提及的「治療（treating或treatment）」包括預防以及緩解病症之已確定的症狀。狀態、障礙或病症之「治療（treating或treatment）」包括：(1) 預防或延遲在人中發展的狀態、障礙或病症的臨床症狀之出現，該人可能患有或易患該狀態、障礙或病症但是還沒有經歷或顯示該狀態、障礙或病症之臨床或亞臨床症狀；(2) 抑制該狀態、障礙或病症，即阻止、降低或延遲該疾病之發展或其復發（在維持治療的情況下）或其至少一種臨床或亞臨床症狀；或 (3) 減輕或減緩該疾病，即引起該狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀之消退。
如本文所用，短語「治療有效劑量」係指有效達到特定生物學結果或治療結果（如但不限於本文揭露、描述、或示例的生物學結果或治療結果）的如本文所述之包含活性物質的藥物組成物或立即釋放藥物配製物之量。治療有效劑量可根據如個體之疾病狀態、年齡、性別和體重以及組成物在受試者中引起所希望的反應之能力等因素而變化。此類結果包括但不限於減少、緩解和/或消退良性或惡性疾病，或預防良性或惡性疾病之發展，如藉由本領域中任何合適手段所確定的。
如本文所用，「受試者」包括脊椎動物；哺乳動物，如靈長類動物、人、狗、牛和馬；或家畜。 藥物組成物
根據本揭露之第一方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物由以下組成： a. 作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽；以及 b. 用於該活性物質之非水溶劑。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該非水溶劑在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度，並且該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該非水溶劑可溶於水。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑，如至少約30% w/w、至少約40% w/w、至少約50% w/w、至少約60% w/w、至少約70% w/w、至少約80% w/w、至少約90% w/w、至少約95% w/w、至少約96% w/w、至少約97% w/w、至少約98% w/w、至少約99% w/w、至少約99.2% w/w、或至少約99.5% w/w。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約20%與約99.99% w/w之間的非水溶劑，如在約30%與約99.99% w/w、約40%與約99.99% w/w、約50%與約99.99% w/w、約60%與約99.99% w/w、約70%與約99.99% w/w、約80%與約99.99% w/w、約90%與約99.99% w/w、約95%與約99.99% w/w、約96%與約99.99% w/w、約97%與約99.99% w/w、約98%與約99.99% w/w、約99%與約99.99% w/w、約99.2%與約99.99% w/w、或約99.5%與約99.99% w/w之間。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑、以及按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約20%與約99.99% w/w之間的非水溶劑、以及按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該非水溶劑包含聚乙二醇，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間，如在約400與約6000 g/mol之間、如在約1000與約6000 g/mol之間、如在約1200與約1800 g/mol之間、如在約1400與約1600 g/mol之間的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有約400 g/mol、約1500 g/mol、約4000 g/mol、或約6000 g/mol的平均分子量。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 該非水溶劑係聚乙二醇； b. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約20%與約99.99% w/w之間的非水溶劑；並且 c. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 該非水溶劑係聚乙二醇，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間的平均分子量； b. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約50%與約99.99% w/w之間的非水溶劑；並且 c. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.01%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 該非水溶劑係聚乙二醇，其中該聚乙二醇具有在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量； b. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約50%與約99.99% w/w之間的非水溶劑；並且 c. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.01%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、用於該活性物質之非水溶劑和維生素E TPGS：其中該非水溶劑包含聚乙二醇。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
根據本揭露之第二方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
半固體係在室溫下為固體並且在高於室溫的溫度下為液體的任何材料。適當地，室溫係約15°C至約25°C，如約20°C至約25°C。適當地，室溫係約20°C。適當地，室溫係15°C至25°C，如20°C至25°C。適當地，室溫係20°C。
有利地，該藥物組成物之半固體性質促進在儲存時該活性物質在該非水溶劑內的持續均勻分佈，和/或有助於在典型的儲存條件（即室溫）下隨著該活性物質分散/溶解在該藥物組成物內的半固體中，該藥物組成物之可接受的穩定性曲線。此外，在製造期間，該藥物組成物係液體，其有助於該活性物質在整個藥物組成物中的均勻分佈。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體並且具有至少約30°C，如至少約35°C、或至少約40°C的熔點。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體並且具有在約35°C與約80°C之間，如在約35°C與約70°C、約35°C與約60°C、約35°C與約50°C、或約40°C與約50°C之間的熔點。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體並且該藥物組成物包含用於該活性物質之非水溶劑。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體，並且其中該活性物質在該藥物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體，並且其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體，並且其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該藥物組成物在室溫下係半固體，並且該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
有利地，該活性物質在該藥物組成物中係穩定的。需要藥物組成物之穩定性以確保最終用戶（即，患者）接受預定劑量的活性物質並且不暴露於該活性物質之降解物。從患者安全性和功效的角度來看，這係至關重要的。此外，不需要特殊儲存條件（例如，冷藏儲存）的穩定的藥物組成物係有利的，因為這意味著供應鏈更簡單和/或更便宜。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，該活性物質在該藥物組成物中係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，該活性物質在該藥物組成物中係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約3面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約95%至約105%。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約2面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約95%至約105%。
提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的，並且其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、中鏈脂肪酸、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其組合。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的，並且其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。
提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的，並且其中活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放；並且 b. 該藥物組成物在室溫下係半固體。
有利地，該活性物質從該藥物組成物中的釋放速率提供了該藥物組成物在向患者口服投與後的最佳吸收。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放； b. 該藥物組成物在室溫下係半固體；並且 c. 該藥物組成物包含非水溶劑。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放；並且 b. 該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放；並且 b. 該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放； b. 該藥物組成物在室溫下係半固體；並且 c. 該藥物包含非水溶劑。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放； b. 該藥物組成物在室溫下係半固體；並且 c. 該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放； b. 該藥物組成物在室溫下係半固體；並且 c. 該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放；並且 b. 該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放； b. 該藥物組成物在室溫下係半固體；並且 c. 該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
根據本揭露之另外的方面，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
有利地，該活性物質均勻地分散在該藥物組成物內。這確保了例如在將該藥物組成物向患者給藥時，或在立即釋放藥物配製物之製備中使用該藥物組成物時，所需量的活性物質存在於該部分的藥物組成物中。從患者安全性和功效的角度來看，這係重要的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中： a. 該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中；並且 b. 該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比來確定，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中，並且該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中，並且該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中，並且其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。 藥物配製物
在一個方面，提供了一種藥物配製物，該藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物。
在另外的方面，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物。
適當地，該立即釋放藥物配製物包含膠囊殼和如本文定義之藥物組成物。
適當地，該立即釋放藥物配製物由該藥物組成物組成。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物，其中當該立即釋放藥物配製物經受如歐洲藥典（European Pharmacopeia）中所述之含量均勻度測試時，接受值小於15。
有利地，具有良好的含量均勻度確保該立即釋放藥物配製物之每個劑型都含有預定量的活性物質。從患者安全性和功效的角度來看，這係至關重要的。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物，其中該立即釋放藥物配製物係立即釋放膠囊配製物。適當地，該立即釋放膠囊配製物包含膠囊殼。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物，其中該立即釋放藥物配製物係立即釋放噴霧配製物。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物，其中該立即釋放藥物配製物包含在約10 μg與約1000 μg之間的活性物質，如在約10 μg與約500 μg、約20 μg與約500 μg、約30 μg與約300 μg、或約40 μg與約250 μg之間。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物，其中該立即釋放藥物配製物包含約50 μg或約200 μg的活性物質
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，並且其中該立即釋放藥物配製物係立即釋放膠囊配製物。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽以及用於該活性物質之非水溶劑；並且 b. 該非水溶劑包含聚乙二醇。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽以及用於該活性物質之非水溶劑； b. 該非水溶劑係聚乙二醇，其中該聚乙二醇具有在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量； c. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約50%與約99.99% w/w之間的非水溶劑；並且 d. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.01%與約0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽以及用於該活性物質之非水溶劑； b. 該非水溶劑係聚乙二醇，其中該聚乙二醇具有在1000與6000 g/mol之間的平均分子量； c. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在50%與99.99% w/w之間的非水溶劑；並且 d. 該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.01%與0.8% w/w之間的活性物質。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，並且其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽；並且 b. 該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽；並且 b. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該立即釋放藥物配製物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽；並且 b. 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含藥物組成物，其中： a. 該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽以及用於該活性物質之非水溶劑；並且 b. 該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 活性物質
該活性物質係N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺（化合物I）或其藥學上可接受的鹽。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質，如在約0.01%與約0.8% w/w、約0.05%與約0.6% w/w、約0.08%與約0.5% w/w、或約0.1%與約0.4% w/w之間。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.001%與0.8% w/w之間的活性物質，如在0.01%與0.8% w/w、0.05%與0.6% w/w、0.08%與0.5% w/w、或0.1%與0.4% w/w之間。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.1% w/w的活性物質。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.4% w/w的活性物質。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計0.1% w/w的活性物質。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計0.4% w/w的活性物質。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.001%與0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少20% w/w的非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少約50% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.001%與0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少50% w/w的非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.01%與約0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少約50% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.01%與0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少50% w/w的非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.001%與約0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少約90% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.001%與0.8% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少90% w/w的非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約0.1%與約0.4% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少約90% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在0.1%與0.4% w/w之間的活性物質以及按總藥物組成物之重量計至少90% w/w的非水溶劑。 用於該活性物質之非水溶劑
適當地，提供了一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含至少一種非水溶劑，如至少兩種、至少三種、或至少四種。適當地，該藥物組成物包含一種非水溶劑、兩種非水溶劑、三種非水溶劑或四種非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含非水溶劑之混合物。
適當地，該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w，如至少約0.2% w/w、至少約0.5% w/w、或至少約1.0% w/w的溶解度。適當地，該活性物質在該非水溶劑中具有約0.1% w/w至約50% w/w，如約0.1% w/w至約25% w/w、或約0.1% w/w至約10% w/w的溶解度。適當地，該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少0.1% w/w，如至少0.2% w/w、至少0.5% w/w、或至少1.0% w/w的溶解度。適當地，該活性物質在該非水溶劑中具有0.1% w/w至50% w/w，如0.1% w/w至25% w/w、或0.1% w/w至10% w/w的溶解度。
適當地，該活性物質在室溫下分散在該非水溶劑中。
適當地，該活性物質在室溫下溶解在該非水溶劑中。
適當地，按重量計至少約85%的活性物質在室溫下溶解在該非水溶劑中，如按重量計至少約90%、按重量計至少約95%、按重量計至少約99%、或按重量計至少約99.9%。適當地，按重量計至少85%的活性物質在室溫下溶解在該非水溶劑中，如按重量計至少90%、按重量計至少95%、按重量計至少99%、或按重量計至少99.9%。
適當地，所有活性物質在室溫下均溶解在該非水溶劑中。技術者將知道如何評估該活性物質是否溶解在該非水溶劑中，例如，這可以藉由眼睛或顯微鏡來評估。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合，其中該聚乙二醇具有約400 g/mol或約1500 g/mol的平均分子量並且係如本文定義的超精製的（super-refined）。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合，其中該聚乙二醇具有在約1000與約25000 g/mol之間、如在約1000與約6000 g/mol之間、約1200與約1800 g/mol之間、約1400與約1600 g/mol之間的平均分子量。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、中鏈脂肪酸、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。
適當地，該非水溶劑可溶於水。溶解度在室溫下確定。在該情況中，水溶性定義為至少1份的非水溶劑可溶於10至30份的水，例如至少1份的非水溶劑可溶於1至10份的水、或至少1份的非水溶劑可溶於少於1份的水。略溶定義為1份的非水溶劑可溶於30至100份的水中。微溶定義為1份的非水溶劑可溶於100至1000份的水中。極微溶定義為1份的非水溶劑可溶於1000至10000份的水中。實際上不溶或不溶定義為1份的非水溶劑可溶於多於10000份的水中。
適當地，該非水溶劑可與水互溶。互溶性在本文中定義為當該非水溶劑在室溫下添加至水中時形成均勻的混合物。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、或泊洛沙姆、或其組合。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇。
適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。
適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成。
適當地，該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間，如在約300與約10000 g/mol、約400與約6000 g/mol、約1000與約6000 g/mol、約1200與約1800 g/mol、約1400與約1600 g/mol之間的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有在200與25000 g/mol之間，如在300與10000 g/mol、400與6000 g/mol、1000與6000 g/mol、1200與1800 g/mol、或1400與1600 g/mol之間的平均分子量。
技術者將能夠確定聚乙二醇之平均分子量。例如，美國藥典聚乙二醇專題中揭露了分子量測定分析測試。
適當地，聚乙二醇之平均分子量可以使用以下測定來確定： 鄰苯二甲酸酐溶液：將49.0 g的鄰苯二甲酸酐置於琥珀色瓶中，並溶解在來自新開的瓶之300 mL的吡啶或已在鄰苯二甲酸酐上新蒸餾的吡啶中。劇烈振盪直至完全溶解。添加7 g的咪唑，小心渦旋以溶解，並在使用前允許靜置16 h。 液體聚乙二醇之樣本溶液：小心地將25.0 mL的鄰苯二甲酸酐溶液引入乾燥、耐熱的壓力瓶中。添加相當於其預期平均分子量除以160的量之樣本。將塞子插入瓶中，並將它牢牢包裹在布袋中。 固體聚乙二醇之樣本溶液：小心地將25.0 mL的鄰苯二甲酸酐溶液引入乾燥、耐熱的壓力瓶中。添加相當於其預期分子量除以160的量之樣本；但是，由於溶解度有限，不要使用多於25 g。添加25 mL的來自新開的瓶的吡啶或已在鄰苯二甲酸酐上新蒸餾的吡啶。渦旋以溶解，將塞子插入瓶中，並將它牢牢包裹在布袋中。 空白：將25.0 mL的鄰苯二甲酸酐溶液加任何額外的吡啶添加至瓶中 分析：將瓶浸入溫度維持在96°與100°之間的水浴中，浸至與混合物在瓶中的深度相同的深度。5分鐘後將該等瓶從該浴中取出，並在不打開的情況下渦旋30 s以均勻化。在水浴中加熱30 min（對於具有3000或更高的分子量的聚乙二醇為60 min），然後從該浴中取出，並允許其冷卻至室溫。小心打開瓶以釋放任何壓力，將其從袋中取出，添加10 mL的水並徹底渦旋。等待2 min，添加0.5 mL的酚酞在吡啶中之溶液（1 : 100），並用0.5 N氫氧化鈉VS滴定至第一次出現粉紅色，持續15 s。進行空白確定。 計算所取的平均分子量： 結果 = (2000 × W)/[(V B- V S) × N] W = 所取的用於樣本溶液的聚乙二醇之重量（g） V B= 空白消耗的0.5 N氫氧化鈉之體積（mL） V S= 樣本消耗的0.5 N氫氧化鈉之體積（mL） N = 氫氧化鈉溶液之當量濃度（normality）
適當地，該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有400、1000、1500、1540、2000、3000、4000、6000、8000、或20000 g/mol的平均分子量。
適當地，該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有400、1500、4000、或6000 g/mol的平均分子量。
適當地，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有約4000 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有約6000 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有400 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有1500 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有4000 g/mol的平均分子量。適當地，該聚乙二醇具有6000 g/mol的平均分子量。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有1500 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有1500 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有1500 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有約4000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有4000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約4000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有4000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約4000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有4000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有約6000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有6000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約6000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有6000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約6000 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有6000 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有400 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有400 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均重量。適當地，該非水溶劑由聚乙二醇組成，該聚乙二醇具有400 g/mol的平均重量。
適當地，該聚乙二醇係超精製的聚乙二醇。適當地，該超精製的聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間，如在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、在約1000與約6000 g/mol之間、在約1200與約1800 g/mol之間、在約1400與約1600 g/mol之間、在約350與約450 g/mol之間、或在約380與約420 g/mol之間的平均分子量。適當地，該超精製的聚乙二醇具有約400 g/mol的平均分子量。
適當地，該超精製的聚乙二醇： (a) 具有在4.5與7.5之間的pH，如在4.0與7.0之間； (b) 含有在0與10 ppm之間的環氧乙烷，如在0與1 ppm之間； (c) 含有在0與10 ppm之間的二㗁𠮿； (d) 含有在0.0與0.4%之間的乙二醇，如在0.00與0.25%之間； (e) 含有在0.0與0.4%之間的二甘醇，如在0.00與0.25%之間，如不多於0.062%； (f) 含有不多於0.25%的組合的乙二醇和二甘醇； (g) 含有不多於30 ppm的甲醛，如不多於15 ppm； (h) 含有在0.0與2.0%之間的水，如不多於1.0%； (i) 含有不多於0.5%的醋酸；和/或 (j) 具有在0.0與5.0 meqO2/kg之間的過氧化值。
適當地，該非水溶劑包含兩種不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有小於約1000 g/mol，如小於約800 g/mol、或如小於約600 g/mol的平均重量，並且其中第二聚乙二醇具有至少約1000 g/mol，如至少約1200 g/mol、或如至少約1400 g/mol的平均重量。
適當地，該非水溶劑包含兩種不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有在200與999 g/mol 之間，如在400與800 g/mol之間的平均重量，並且其中第二聚乙二醇具有在1000與25000 g/mol之間，如在1200與10000 g/mol之間、如在1200與6000 g/mol之間的平均重量。
適當地，該非水溶劑包含兩種不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有約400 g/mol的平均重量，並且其中第二聚乙二醇具有約1500、4000或6000 g/mol的平均重量。
適當地，該第一聚乙二醇與該第二聚乙二醇之重量比在1 : 20與20 : 1之間，如在1 : 10與10 : 1之間、如在1 : 9與9 : 1之間。
適當地，該第一聚乙二醇係超精製的聚乙二醇。
適當地，該藥物組成物包含兩種非水溶劑，其中該第一非水溶劑包含維生素E TPGS，並且該第二非水溶劑係聚乙二醇。適當地，該聚乙二醇具有至少約1000 g/mol，如至少約1200 g/mol、或如至少約1400 g/mol的平均重量。適當地，該聚乙二醇具有在1000與25000 g/mol之間，如在1200與10000 g/mol之間、如在1200與6000 g/mol之間的平均重量。適當地，該聚乙二醇具有約1500、4000或6000 g/mol的平均重量。適當地，該聚乙二醇與維生素E TPGS之重量比在1 : 20與20 : 1之間，如在1 : 10與10 : 1之間、如在1 : 9與9 : 1之間。
適當地，該聚氧乙烯硬脂酸酯係PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇單硬脂酸酯或其混合物。
甘油具有三個羥基官能基，其可與一種、兩種或三種脂肪酸酯化以分別形成單甘油酯、雙甘油酯或三甘油酯。單甘油酯、雙甘油酯和三甘油酯包含結合狀態的脂肪酸。
長鏈三甘油酯係具有三個脂肪酸的三甘油酯，該等脂肪酸具有13至21個碳的脂族尾。適當地，該長鏈三甘油酯包含具有13至21個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該長鏈三甘油酯包含具有16至20個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該長鏈三甘油酯包含油酸。適當地，該長鏈三甘油酯選自玉米油和大豆油。
中鏈三甘油酯係具有三個脂肪酸的三甘油酯，該等脂肪酸具有6至12個碳的脂族尾。適當地，該中鏈三甘油酯包含具有6至12個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該中鏈三甘油酯包含辛酸或癸酸或其混合物。
長鏈單甘油酯係具有一個脂肪酸的單甘油酯，該脂肪酸具有13至21個碳的脂族尾。適當地，該長鏈單甘油酯包含具有13至21個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該長鏈單甘油酯包含具有16至20個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該長鏈單甘油酯係單油酸甘油酯。
中鏈單甘油酯係具有一個脂肪酸的單甘油酯，該脂肪酸具有6至12個碳的脂族尾。適當地，該中鏈單甘油酯包含具有6至12個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該中鏈單甘油酯包含具有8至12個碳的脂族尾的脂肪酸。適當地，該中鏈單甘油酯係單辛酸甘油酯。
長鏈脂肪酸係具有至少13個碳原子（適當地13至21個碳）的脂族尾的游離脂肪酸（即，不與另一分子（例如，單甘油酯、雙甘油酯或三甘油酯中的甘油分子）結合）。適當地，該長鏈脂肪酸具有包含13至21個碳的脂族鏈。適當地，該長鏈脂肪酸具有包含16至20個碳的脂族鏈。適當地，該長鏈脂肪酸係非常長鏈脂肪酸。適當地，該長鏈脂肪酸係具有至少22個碳的脂族尾的游離脂肪酸。適當地，該長鏈脂肪酸係飽和的長鏈脂肪酸。適當地，該長鏈脂肪酸係不飽和的長鏈脂肪酸。適當地，該長鏈脂肪酸係油酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、棕櫚油酸、神經酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、花生油酸、或二十碳五烯酸。
中鏈脂肪酸係具有6至12個碳的脂族尾的游離脂肪酸（即，不與另一分子（例如，單甘油酯、雙甘油酯或三甘油酯中的甘油分子）結合）。適當地，該中鏈脂肪酸具有包含6至12個碳的脂族鏈。適當地，該中鏈脂肪酸具有包含6至10個碳的脂族鏈。適當地，該中鏈脂肪酸係飽和的中鏈脂肪酸。適當地，該中鏈脂肪酸係不飽和的中鏈脂肪酸。適當地，該中鏈脂肪酸係辛酸、癸酸或月桂酸。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物係藉由使不同量的環氧乙烷與蓖麻油或氫化蓖麻油反應獲得的。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。
適當地，該聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯係聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、或其混合物。適當地，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸係聚山梨醇酯20。
適當地，該丙二醇單脂肪酯係丙二醇單辛酸酯。
適當地，該丙二醇二脂肪酸酯係丙二醇二月桂酸酯。
泊洛沙姆係由側翼為聚氧乙烯（聚(環氧乙烷)）的兩條親水性鏈的聚氧丙烯（聚(環氧丙烷)）之中央疏水性鏈組成的非離子三嵌段共聚物。適當地，該泊洛沙姆係泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407。
適當地，該非水溶劑包含多於一種非水溶劑，例如兩種、三種或四種非水溶劑。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑，如至少約30% w/w、至少約40% w/w、至少約50% w/w、至少約60% w/w、至少約70% w/w、至少約80% w/w、至少約90% w/w、至少約95% w/w、至少約96% w/w、至少約97% w/w、至少約98% w/w、至少約99% w/w、至少約99.2% w/w、或至少約99.5% w/w。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少20% w/w的非水溶劑，如至少30% w/w、至少40% w/w、至少50% w/w、至少60% w/w、至少70% w/w、至少80% w/w、至少90% w/w、至少95% w/w、至少96% w/w、至少97% w/w、至少98% w/w、至少99% w/w、至少99.2% w/w、或至少99.5% w/w。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在約20%與約99.99% w/w之間的非水溶劑，如在約30%與約99.99% w/w、約40%與約99.99% w/w、約50%與約99.99% w/w、約60%與約99.99% w/w、約70%與約99.99% w/w、約80%與約99.99% w/w、約90%與約99.99% w/w、約95%與約99.99% w/w、約96%與約99.99% w/w、約97%與約99.99% w/w、約98%與約99.99% w/w、約99%與約99.99% w/w、約99.2%與約99.99% w/w、或約99.5%與約99.99% w/w之間。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計在20%與99.99% w/w之間的非水溶劑，如在30%與99.99% w/w、40%與99.99% w/w、50%與99.99% w/w、60%與99.99% w/w、70%與99.99% w/w、80%與99.99% w/w、90%與99.99% w/w、95%與99.99% w/w、96%與99.99% w/w、97%與99.99% w/w、98%與99.99% w/w、99%與99.99% w/w、99.2%與99.99% w/w、或99.5%與99.99% w/w之間。
適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約99.6% w/w的非水溶劑。適當地，該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約99.9% w/w的非水溶劑。
適當地，該非水溶劑在室溫下係半固體。半固體係在室溫下為固體並且在高於室溫的溫度下為液體的任何材料。
適當地，該非水溶劑具有至少30°C，如至少35°C、至少40°C的熔點。適當地，該非水溶劑具有至少約30°C，如至少約35°C、至少約40°C的熔點。
適當地，該非水溶劑具有在約35°C與約80°C之間，如在約35°C與約70°C、約35°C與約60°C、約35°C與約50°C、或約40°C與約50°C之間的熔點。適當地，該非水溶劑具有在35°C與80°C之間，如在35°C與70°C、35°C與60°C、35°C與50°C、或40°C與50°C之間的熔點。 藥物組成物中的額外的賦形劑
視需要地，額外的賦形劑可以包括在根據本揭露之藥物組成物中。
適當地，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧甘油酯。適當地，該藥物組成物包含維生素E TPGS。
適當地，該非水溶劑與維生素E TPGS之重量比在1 : 20與20 : 1之間，如在1 : 10與10 : 1之間、如在1 : 9與9 : 1之間。
適當地，該藥物組成物包含非水溶劑和維生素E TPGS，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。適當地，該聚乙二醇具有至少約1000 g/mol，如至少約1200 g/mol、或如至少約1400 g/mol的平均重量。適當地，該聚乙二醇具有在1000與25000 g/mol之間，如在1200與10000 g/mol之間、如在1200與6000 g/mol之間的平均重量。適當地，該聚乙二醇具有約1500、4000或6000 g/mol的平均重量。適當地，該聚乙二醇與維生素E TPGS之重量比在1 : 20與20 : 1之間，如在1 : 10與10 : 1之間、如在1 : 9與9 : 1之間。
適當地，該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、遮光劑、著色劑、甜味劑、和/或防腐劑（如抗氧化劑）。
黏度調節劑係賦予藥物組成物合適的黏度特性以允許一致製造的賦形劑，例如，以調節該藥物組成物之黏度從而使該藥物組成物在製造期間具有所希望的流動特性以確保所希望體積的藥物組成物被分配。適當地，該黏度調節劑在室溫下係液體。適當地，該黏度調節劑係具有小於1000 g/mol，如小於600 g/mol的平均重量的維生素E TPGS和/或聚乙二醇。適當地，該聚乙二醇具有在約200與約1000 g/mol之間，如在約300與500 g/mol之間的平均重量。適當地，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均重量。
遮光劑係使該藥物組成物不透明的賦形劑。
適當地，該抗氧化劑包含丁基羥基大茴香醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸、或α生育酚。 半固體藥物組成物
適當地，該藥物組成物在室溫下係半固體。半固體係在室溫下為固體並且在高於室溫的溫度下為液體的任何材料。
適當地，該藥物組成物具有至少約30°C，如至少約35°C、至少約40°C的熔點。適當地，該藥物組成物具有至少30°C，如至少35°C、至少40°C的熔點。
適當地，該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間，如在約35°C與約70°C、約35°C與約60°C、約35°C與約50°C、或約40°C與約50°C之間的熔點。適當地，該藥物組成物具有在35°C與80°C之間，如在35°C與70°C、35°C與60°C、35°C與50°C、或40°C與50°C之間的熔點。
有利地，具有在室溫下係半固體且熔點在35°C與80°C之間的藥物組成物意味著該活性物質在製造期間不暴露於升高的溫度並從而使該活性物質在製造期間之降解最小化。此外，可熔化的藥物組成物有助於將所希望的量的藥物組成物轉移到例如膠囊殼中。 藥物組成物之穩定性
適當地，該活性物質在該藥物組成物中係穩定的。適當地，該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。適當地，該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
適當地，該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係化學穩定的。適當地，該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係化學穩定的。
有利地，在該藥物組成物之存在期期間，例如在該藥物組成物之製造期間以及至少直到向患者投與該藥物組成物，該活性物質在該藥物組成物內係穩定的。穩定性係藥物組成物之一個重要安全性方面，因為穩定的藥物組成物導致該活性物質之測定值隨時間推移係一致的，這又允許該活性物質對患者的一致給藥。因此，導致向患者投與所希望的劑量。此外，在穩定的藥物組成物中的活性物質之降解產物處於最低水平，這確保不會對最終用戶（例如患者）投與該活性物質之降解產物。從患者安全性和功效的角度來看，該藥物組成物內的活性物質之穩定性係至關重要的。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質在該藥物組成物中持續2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於4面積%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約3面積%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於3面積%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約2面積%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於2面積%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該藥物組成物不含有多於約1面積%的活性物質之單個降解產物。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該藥物組成物不含有多於1面積%的活性物質之單個降解產物。
該活性物質之降解產物係在儲存該活性物質時（或在該藥物組成物之製造期間）形成的雜質。該降解產物可以藉由將該活性物質暴露於水、氧氣、過氧化物、或UV光來形成。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之90%至110%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約95%至約105%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之95%至105%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約98%至約102%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之98%至102%。
適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%，並且如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。適當地，當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存2週，1、2、3、6、12、或24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於4面積%，並且如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之90%至110%。
適當地，當保護該藥物組成物免受光（適當地，UV輻射）影響時，該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。適當地，當保護該藥物組成物免受光（適當地，UV輻射）影響時，該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
適當地，該層析法係HPLC法。在這種情況下，HPLC包括UPLC。
適當地，該HPLC法包含UV檢測器。適當地，該UV檢測器在約256 nm處測量該活性物質之測定值和/或降解產物。
適當地，該HPLC法係逆相HPLC法。適當地，該逆相HPLC法包含兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。適當地，第一洗脫液包含水並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和醋酸銨並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和10 mM醋酸銨並且第二洗脫液包含乙腈。
適當地，該逆相HPLC法包含HPLC柱。適當地，該HPLC柱包含C18固定相。適當地，該HPLC柱溫度為約40°C。
適當地，該等洗脫液以約0.3 mL/min流動通過該HPLC柱。
適當地，該層析法係逆相HPLC法，其中該逆相HPLC法包含： a. UV檢測器； b. HPLC柱；以及 c. 兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。 來自藥物組成物的活性物質之釋放速率
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前45分鐘內釋放。
有利地，當向患者投與時，這樣的釋放曲線提供了該活性物質之最佳吸收。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前30分鐘內釋放。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少85%在前15分鐘內釋放。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前45分鐘內釋放。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前30分鐘內釋放。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前15分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前15分鐘內釋放。
適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。適當地，當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少85%在前15分鐘內釋放。
適當地，該體外溶離測試包含填充有約500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液。適當地，該體外溶離測試包含填充有500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液。
適當地，該溶離介質具有約37°C的溫度。適當地，該溶離介質具有37°C的溫度。
適當地，該體外溶離測試包含填充有約500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述在約37°C下使用約50 rpm的轉速確定。適當地，該體外溶離測試包含填充有500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定。
適當地，該體外溶離測試包含填充有約500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述確定，其中槳葉在該容器中以約50 rpm旋轉，並且其中該溶離介質具有約37°C的溫度。適當地，該體外溶離測試包含填充有500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述確定，其中槳葉在該容器中以50 rpm旋轉，並且其中該溶離介質具有37°C的溫度。
適當地，該體外溶離測試包含填充有約500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述確定，其中槳葉在該容器中以約50 rpm旋轉持續該測試之約前45分鐘並然後在約45分鐘後以約200 rpm旋轉，並且其中該溶離介質具有約37°C的溫度。適當地，該體外溶離測試包含填充有500 mL的溶離介質的容器，其中該溶離介質係0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液並且溶離曲線如美國藥典中所述確定，其中槳葉在該容器中以50 rpm旋轉持續該測試之前45分鐘並然後在45分鐘後以200 rpm旋轉，並且其中該溶離介質具有37°C的溫度。
適當地，該體外溶離測試包含槳葉，其中該槳葉旋轉。適當地，該體外溶離測試包含槳葉，其中該槳葉以約50 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含槳葉，其中該槳葉以約50 rpm旋轉持續該測試之約前45分鐘並然後在約45分鐘後以約200 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含槳葉，其中該槳葉以50 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含槳葉，其中該槳葉以50 rpm旋轉持續該測試之前45分鐘並然後在45分鐘後以200 rpm旋轉。
適當地，該體外溶離測試包含籃子，其中該籃子旋轉。適當地，該體外溶離測試包含籃子，其中該籃子以約50 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含籃子，其中該籃子以約50 rpm旋轉持續該測試之約前45分鐘並然後在約45分鐘後以約200 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含籃子，其中該籃子以50 rpm旋轉。適當地，該體外溶離測試包含籃子，其中該籃子以50 rpm旋轉持續該測試之前45分鐘並然後在45分鐘後以200 rpm旋轉。
適當地，該體外溶離測試進一步包含用於該藥物組成物之沈降器。適當地，該沈降器係O型環沈降器。
適當地，該體外溶離測試包含檢測器。適當地，該檢測器包含UV檢測器。
適當地，當該藥物組成物經受體外溶離曲線時，從該藥物組成物釋放的活性物質之總量藉由層析法或UV光譜法確定。適當地，該層析法係HPLC法。適當地，該HPLC法包含UV檢測器。適當地，該UV檢測器在約217 nm處測量該活性物質之測定值。
適當地，該HPLC法係逆相HPLC法。適當地，該逆相HPLC法包含兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。適當地，第一洗脫液包含水並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和0.1%磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。
適當地，該逆相HPLC法包含HPLC柱。適當地，該HPLC柱包含C18固定相。適當地，該HPLC柱溫度為約40°C。適當地，該等洗脫液以約0.5 mL/min流動通過該HPLC柱。
適當地，該層析法係逆相HPLC法，其中該逆相HPLC法包含： a. UV檢測器； b. HPLC柱；以及 c. 兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。 藥物組成物中的活性物質之均勻度
適當地，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。適當地，該活性物質在室溫下均勻地分散在整個非水溶劑中。
有利地，該活性物質均勻地分散在該藥物組成物內。這確保了例如在將該藥物組成物向患者給藥時，或在立即釋放藥物配製物之製備中使用該藥物組成物時，所需量的活性物質存在於該部分的藥物組成物中。從患者安全性和功效的角度來看，這係至關重要的。
在這種情況下，均勻地分散定義為該活性物質在整個非水溶劑中的均勻分佈。例如，如果分析該藥物組成物之單獨部分以確定該部分內的活性物質含量，則在對每個部分確定的活性物質含量中存在最小變異性（即，小於約10%，如小於約8%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1%、或小於約0.5%的變異性）。
適當地，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。適當地，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月。
適當地，在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。適當地，在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月。
適當地，在該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。適當地，在該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月。
適當地，該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定。
適當地，該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比。
適當地，該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。
適當地，該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 2%。
適當地，該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 1%。
適當地，該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 0.5%。
適當地，該部分的藥物組成物按該藥物組成物之總重量計小於約10%，如按重量計小於約5%、按重量計小於約4%、按重量計小於約3%或按重量計小於約2%。適當地，該部分的藥物組成物按該藥物組成物之總重量計小於10%，如按重量計小於5%、按重量計小於4%、按重量計小於3%或按重量計小於2%。
適當地，該分析方法包含層析法或光譜法。
適當地，該光譜法係NMR。
適當地，該層析法係HPLC或UPLC。適當地，該HPLC或UPLC法包含UV檢測器。適當地，該UV檢測器在約217 nm處測量該活性物質之測定值。
適當地，該HPLC法係逆相HPLC法。適當地，該逆相HPLC法包含兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。適當地，第一洗脫液包含水並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一溶析液包含水和磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和0.1%磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。
適當地，該逆相HPLC法包含HPLC柱。適當地，該HPLC柱包含C18固定相。適當地，該HPLC柱溫度為約40°C。適當地，該等洗脫液以約0.5 mL/min流動通過該HPLC柱。
適當地，該層析法係逆相HPLC法，其中該逆相HPLC法包含： a. UV檢測器； b. HPLC柱；以及 c. 兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。 藥物配製物
適當地，提供了一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如本文定義之藥物組成物。
適當地，該立即釋放藥物配製物可為適合用於口服使用的形式（例如，硬膠囊或軟膠囊、懸浮液、乳劑、糖漿或酏劑、噴霧）。
適當地，當該立即釋放藥物配製物經受如歐洲藥典中所述之含量均勻度測試時，接受值小於15。適當地，當該立即釋放藥物配製物經受如歐洲藥典中所述之含量均勻度測試時，接受值小於10。適當地，該含量均勻度測試包含該立即釋放藥物配製物之層析測定。適當地，該層析測定包含HPLC。在這種情況下，HPLC包括UPLC。
有利地，該藥物組成物中的活性物質均勻地分散並且符合監管要求。從而確保該活性物質之正確劑量存在於每個藥物配製物劑量單元中。從患者安全性和功效的角度來看，這係至關重要的。
適當地，歐洲藥典含量均勻度測試係2.9.40。
適當地，該含量均勻度測試包括確定該立即釋放藥物配製物中的活性物質之量。適當地，該立即釋放藥物配製物中的活性物質之量使用層析法確定。適當地，該層析法係HPLC法。適當地，該HPLC法包含UV檢測器。適當地，該UV檢測器在約217 nm處測量該活性物質之測定值。
適當地，該HPLC法係逆相HPLC法。適當地，該逆相HPLC法包含兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。適當地，第一洗脫液包含水並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。適當地，第一洗脫液包含水和0.1%磷酸並且第二洗脫液包含乙腈。
適當地，該逆相HPLC法包含HPLC柱。適當地，該HPLC柱包含C18固定相。適當地，該HPLC柱處於約40°C。適當地，該等洗脫液以約0.5 mL/min流動通過該HPLC柱。
適當地，該層析法係逆相HPLC法，其中該逆相HPLC法包含： a. UV檢測器； b. HPLC柱；以及 c. 兩種洗脫液，其中這兩種洗脫液之比率在HPLC分析過程期間發生變化。
適當地，將該立即釋放藥物配製物添加至稀釋劑，並將該活性物質溶解在該稀釋劑中。適當地，該稀釋劑係90 : 10 v/v的0.1 M HCl : 乙腈。
適當地，該接受值使用下式確定： AV = |M - X| + ks 其中： X = 表示為標示量之百分比的單個含量（x 1、x 2……x 3）之平均值； k = 可接受常數。如果n = 10，則k = 2.4，如果n = 30，則2.0，其中n = 樣本大小； s = 樣本標準差； M = 參考值，其中： 對於情況1，當T ≤ 101.5時： 如果98.5% ≤ X ≤ 101.5%，則M = X（因此AV = ks） 如果X ＜ 98.5%，則M = 98.5%（因此AV = 98.5 - X + ks） 如果X ＞ 101.5%，則M = 101.5%（因此AV = X - 101.5 + ks） 對於情況2，當T ＞ 101.5時： 如果98.5% ≤ X ≤ T，則M = X（因此AV = ks） 如果X ＜ 98.5%，則M = 98.5%（因此AV = 98.5 - X + ks） 如果X ＞ T，則M = T%（因此AV = X - T + ks）；並且 T = 製造時的目標測試樣本量。
適當地，該立即釋放藥物配製物係包含膠囊殼的立即釋放膠囊配製物。
適當地，該膠囊殼包含明膠或HPMC。
適當地，該膠囊殼包含明膠，如硬明膠。
適當地，該膠囊殼係大小為2、3或4號的膠囊殼。
適當地，該立即釋放藥物配製物係噴霧。
適當地，該立即釋放配製物包含在約10與約1000 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放配製物包含在10與1000 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在約10與約650 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在10與650 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在約50與約200 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在50與200 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在約100與約650 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在100與650 μg之間的活性物質。釋放藥物配製物包含在25與75 μg之間的活性物質。適當地，該立即釋放藥物配製物包含在約150與約250 μg之間的活性物質。
適當地，該立即釋放藥物配製物包含約50 μg的活性物質。
適當地，該立即釋放藥物配製物包含約200 μg的活性物質。
適當地，該立即釋放藥物配製物包含約650 μg的活性物質。 製造製程
在另外的方面，有一種製造本文所述之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：將作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽混合到非水溶劑中。
適當地，在該混合步驟中，該非水溶劑係液體。
適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟在大於室溫的溫度，如在約35°C與約80°C、約40°C與約80°C、約50°C與約80°C、或約60°C與約80°C之間進行。適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟在大於室溫的溫度，如在35°C與80°C、40°C與80°C、50°C與80°C、或60°C與80°C之間進行。
適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟在大於該非水溶劑之熔點的溫度進行。
適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟在惰性氣氛下進行。適當地，該惰性氣氛係氮氣氛。
適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟包括保護該活性物質免受光影響。適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟在暗室中進行。適當地，將該活性物質混合到該非水溶劑中的步驟包括使用用於該活性物質和非水溶劑混合物之容器，其中該等容器保護該容器之內容物免受光影響。
有利地，在弱光和/或惰性氣氛下進行該混合步驟使在該藥物組成物之製造期間和/或儲存時形成的降解產物之數量最小化。 治療用途及應用
本揭露提供了一種用於作為藥物使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種用於在療法中使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種用於在存在或涉及CB 1和/或CB 2受體的功能失調之疾病狀態或障礙中使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種用於在厭食症相關病症、惡病質相關病症、或神經性厭食症之治療中使用的如本文定義之藥物組成物或立即釋放藥物配製物。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症、與HIV（人類免疫缺乏病毒）相關的厭食症、與慢性腎病相關的厭食症、與失智相關的厭食症、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的厭食症。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症。
適當地，該惡病質相關病症係與癌症相關的惡病質、與HIV相關的惡病質、與慢性腎病相關的惡病質、與失智相關的惡病質、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的惡病質。
本揭露提供了一種用於疼痛病症之治療中使用的如本文定義之藥物組成物或立即釋放藥物配製物。適當地，該疼痛病症係癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛、內臟疼痛、類風濕性關節炎引起的疼痛、偏頭痛。適當地，該癌症中的疼痛病症係癌症患者中與噁心和/或嘔吐減少相關的、與鴉片製劑的使用減少相關的癌症中的疼痛病症。
本揭露提供了一種用於以下之治療中使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物：焦慮障礙、癌症、多發性硬化、帕金森氏病、杭丁頓氏症、阿滋海默症、愛滋病（後天性免疫缺失症）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、胃腸障礙、心血管障礙、或失眠。
本揭露提供了一種用於作為免疫調節劑使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。適當地，如本文定義之藥物組成物或該立即釋放藥物配製物係用於在自體免疫性疾病（如關節炎、膠原病、或過敏）之治療中使用的。適當地，如本文定義之藥物組成物或該立即釋放藥物配製物係用於在皮膚移植療法、器官移植療法和其他手術需要中使用的。適當地，如本文定義之藥物組成物或該立即釋放藥物配製物係用於作為抗腫瘤劑或抗病毒劑使用的。
本揭露提供了一種用於在以下之治療中使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物：腹瀉；抑鬱症；焦慮和壓力相關障礙症，如創傷後精神壓力障礙、恐慌症、廣泛性焦慮疾患、社會畏懼症、和強迫症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸障礙，例如便秘、功能性胃腸障礙，如腸躁症候群和功能性消化不良；帕金森氏病和其他運動障礙；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後的心臟保護；脊髓損傷和藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片和其他藥物濫用之治療；以及用於交感神經系統之障礙，如高血壓。
本揭露提供了一種用於作為鎮痛劑使用的，例如用於在全身麻醉和監測麻醉護理期間使用的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。通常使用具有不同特性的藥劑之組合以實現維持麻醉狀態所需的作用（例如健忘、鎮痛、肌肉放鬆和鎮靜）之平衡。這種組合包括吸入式麻醉劑、催眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻斷劑和類鴉片。
因此，本揭露提供了一種在體外或體內活化CB 1和/或CB 2受體之方法，所述方法包括使細胞與有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物接觸。
本揭露還提供了一種在需要這種治療之患者中治療涉及CB 1和/或CB 2受體的功能失調的疾病或障礙之方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
用於在療法中使用的包含本揭露之活性物質的藥物組成物或立即釋放藥物配製物的治療有效量係實現特定的生物學結果或治療結果（如但不限於本文揭露的、描述的或示例的生物學結果或治療結果）之量。例如，以治療或預防本文提及的疾病或病症、減緩其進展和/或減少與該病症和/或疾病相關的症狀。
與一或多種賦形劑組合以產生該藥物組成物或該立即釋放藥物配製物的活性物質之量必然將根據所治療的個體和投與的特定途徑而變化。旨在用於口服投與給人的立即釋放配製物通常將含有例如從約10 μg至約1000 μg的活性物質（例如從約10 μg至約650 μg），該活性物質與適當又方便之量的賦形劑複合，賦形劑之量按總藥物組成物或該立即釋放藥物配製物之重量計可以從約0.01%至約99.99%變化。
用於治療目的或預防目的該活性物質的劑量的大小將根據病症的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及投與途徑，根據熟知的醫學原理而自然地變化。
本揭露提供了一種治療厭食症相關病症、惡病質相關病症或神經性厭食症之方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症、與HIV相關的厭食症、與慢性腎病相關的厭食症、與癌症失智相關的厭食症、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的厭食症。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症。
適當地，該惡病質相關病症係與癌症相關的惡病質、與HIV相關的惡病質、與慢性腎病相關的惡病質、與失智相關的惡病質、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的惡病質。
本揭露提供了一種在需要這種治療之患者中治療疼痛病症之方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。適當地，該疼痛病症係癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛、內臟疼痛、類風濕性關節炎引起的疼痛、偏頭痛。適當地，該癌症中的疼痛病症係癌症患者中與噁心和/或嘔吐減少相關的、與鴉片製劑的使用減少相關的癌症中的疼痛病症。
本揭露提供了一種治療以下之方法：焦慮障礙、癌症、多發性硬化、帕金森氏病、杭丁頓氏症、阿滋海默症、愛滋病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、胃腸障礙、心血管障礙、或失眠，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種治療自體免疫性疾病，如關節炎、膠原病、或過敏之方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。本揭露提供了一種在皮膚移植療法、器官移植療法和其他手術需要中之治療方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種治療以下之方法：腹瀉；抑鬱症；焦慮和壓力相關障礙症，如創傷後精神壓力障礙、恐慌症、廣泛性焦慮疾患、社會畏懼症、和強迫症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸障礙，例如便秘、功能性胃腸障礙，如腸躁症候群和功能性消化不良；帕金森氏病和其他運動障礙；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後的心臟保護；脊髓損傷和藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片和其他藥物濫用之治療；以及用於交感神經系統之障礙，如高血壓，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。
本揭露提供了一種例如用於在全身麻醉和監測麻醉護理期間使用的提供鎮痛作用之方法，所述方法包括向所述患者投與治療有效量的如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物。通常使用具有不同特性的藥劑之組合以實現維持麻醉狀態所需的作用（例如健忘、鎮痛、肌肉放鬆和鎮靜）之平衡。這種組合包括吸入式麻醉劑、催眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻斷劑和類鴉片。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於在存在或涉及CB 1和/或CB 2受體的功能失調之疾病狀態或障礙中使用。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於厭食症相關病症、惡病質相關病症、或神經性厭食症之治療。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症、與HIV相關的厭食症、與慢性腎病相關的厭食症、與失智相關的厭食症、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的厭食症。
適當地，該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症。
適當地，該惡病質相關病症係與癌症相關的惡病質、與HIV相關的惡病質、與慢性腎病相關的惡病質、與失智相關的惡病質、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的惡病質。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於疼痛病症之治療。適當地，該疼痛病症係癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛、內臟疼痛、類風濕性關節炎引起的疼痛、偏頭痛。適當地，該癌症中的疼痛病症係癌症患者中與噁心和/或嘔吐減少相關的、與鴉片製劑的使用減少相關的癌症中的疼痛病症。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於以下的治療：焦慮障礙、癌症、多發性硬化、帕金森氏病、杭丁頓氏症、阿滋海默症、愛滋病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、胃腸障礙、心血管障礙、或失眠。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於作為免疫調節劑使用。本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於自體免疫性疾病，如關節炎、膠原病、或過敏之治療。本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於在皮膚移植療法、器官移植療法和其他手術需要中使用。本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於作為抗腫瘤劑或抗病毒劑使用。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於以下的治療：腹瀉；抑鬱症；焦慮和壓力相關障礙症，如創傷後精神壓力障礙、恐慌症、廣泛性焦慮疾患、社會畏懼症、和強迫症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸障礙，例如便秘、功能性胃腸障礙，如腸躁症候群和功能性消化不良；帕金森氏病和其他運動障礙；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後的心臟保護；脊髓損傷和藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片和其他藥物濫用之治療；以及用於交感神經系統之障礙，如高血壓。
本揭露提供了如本文定義之藥物組成物或如本文定義之立即釋放藥物配製物用於在藥物之製造中使用之用途，該藥物用於作為鎮痛劑使用，例如用於在全身麻醉和監測麻醉護理期間使用。通常使用具有不同特性的藥劑之組合以實現維持麻醉狀態所需的作用（例如健忘、鎮痛、肌肉放鬆和鎮靜）之平衡。這種組合包括吸入式麻醉劑、催眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻斷劑和類鴉片。
在一個實施方式中，向該患者投與在約25與約700 μg/劑/天之間的化合物I，如在約50與約650 μg/劑/天之間。適當地，向該患者投與約50、150、250、400或650 μg/劑/天的化合物I。 投與途徑
本揭露之藥物組成物或立即釋放藥物配製物可以藉由任何方便的口服投與途徑（例如藉由攝取）向受試者投與。 組合療法
本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物可用於病症之治療，在該病症中，用CB1和/或CB2之促效劑的療法係有益的。此類病症之實例在上文本揭露之治療用途部分中列出。
本揭露之藥物組成物和藥物配製物可與一或多種用於所關注的病症之治療的額外的治療劑組合使用。
額外的治療劑可以包括在具有如本文定義的化合物I或其藥學上可接受的鹽的本揭露之藥物組成物或藥物配製物中，或者，它可以單獨地與本揭露之藥物組成物或藥物配製物同時或者在更早或更晚的時間投與。
因此，在本揭露之另外的方面，提供了一種組合產品，該組合產品包含本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物以及含有額外的治療劑之藥物組成物，該額外的治療劑可用於本文提及的任何一種治療病症之治療或預防，其中本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物以及該含有額外的治療劑之藥物組成物同時、依序或單獨投與。
根據本揭露之該方面，提供了一種用於在疾病或病症中使用的組合，在該疾病或病症中，用CB1和/或CB2促效劑的療法係有益的（例如癌症厭食症），該組合包含如前文定義的本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物、以及一或多種額外的治療劑。
本揭露還提供了用於在厭食症、尤其是癌症厭食症之治療中使用的本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物以及一或多種額外的治療劑，其中本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物以及該額外的治療劑同時、依序或單獨投與。
在某些實施方式中，本揭露之藥物組成物和/或藥物配製物可用於在接受癌症療法之患者中治療癌症厭食症。該癌症療法可為放射療法、手術療法、化學療法、免疫療法或其組合之形式。
在本文中，在使用術語「組合」的情況下，應當理解，這係指同時投與、單獨投與或依序投與。在本發明之一個方面，「組合」係指同時投與。在本發明之另一方面，「組合」係指單獨投與。在本發明之另外的方面，「組合」係指依序投與。在依序投與或單獨投與的情況下，延遲投與第二組分不應當導致該組合之有益作用喪失。
如上所指示，本揭露之組合療法可以藉由同時、依序或單獨地將該治療之各個組分給藥的方式來實現。此類組合產品採用上文所述劑量範圍內的本揭露之組成物和配製物以及一或多種另外的藥學活性劑，其中每種額外的藥劑在其批准的劑量範圍內使用。 本揭露之特定方面和實施方式
以下編號的段落進一步定義了本揭露之特定方面和實施方式。 (1) 一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。 (2) 如段落 (1) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。 (3) 如段落 (1) 或 (2) 所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。 (4) 如段落 (1) 至 (3) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。 (5) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。 (6) 如段落 (1) 至 (5) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少兩種用於該活性物質之非水溶劑。 (7) 如段落 (1) 至 (6) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (8) 如段落 (1) 至 (7) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (9) 如段落 (1) 至 (8) 所述之藥物組成物，該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。 (10) 如段落 (1) 至 (9) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。 (11) 如段落 (1) 至 (10) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。 (12) 如段落 (1) 至 (11) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。 (13) 如段落 (1) 至 (12) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。 (14) 如段落 (1) 至 (13) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑由聚乙二醇組成。 (15) 如段落 (7) 至 (14) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間、在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、或在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量。 (16) 如段落 (7) 至 (15) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。 (17) 如段落 (7) 至 (16) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。 (18) 如段落 (7) 至 (17) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。 (19) 如段落 (7) 至 (11) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯硬脂酸酯係PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇單硬脂酸酯或其混合物。 (20) 如段落 (7) 所述之藥物組成物，其中該長鏈三甘油酯選自玉米油和大豆油。 (21) 如段落 (7) 所述之藥物組成物，其中該中鏈三甘油酯包含辛酸或癸酸或其混合物。 (22) 如段落 (7) 所述之藥物組成物，其中該長鏈脂肪酸係油酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、棕櫚油酸、神經酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、花生油酸、或二十碳五烯酸。 (23) 如段落 (7)-(9) 所述之藥物組成物，其中該中鏈脂肪酸係辛酸、癸酸或月桂酸。 (24) 如段落 (7)-(9) 所述之藥物組成物，其中該長鏈單甘油酯係單油酸甘油酯。 (25) 如段落 (7)-(9) 所述之藥物組成物，其中該中鏈單甘油酯係單辛酸甘油酯。 (26) 如段落 (7) 至 (10) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。 (27) 如段落 (26) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。 (28) 如段落 (7) 至 (10) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯係聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、或其混合物。 (29) 如段落 (28) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯係聚山梨醇酯20。 (30) 如段落 (7) 至 (9) 所述之藥物組成物，其中該丙二醇單脂肪酯係丙二醇單辛酸酯。 (31) 如段落 (7) 至 (9) 所述之藥物組成物，其中該丙二醇二脂肪酸酯係丙二醇二月桂酸酯。 (32) 如任一前述段落所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧甘油酯。 (33) 如段落 (1) 至 (32) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑在室溫下係半固體。 (34) 如段落 (33) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (35) 如前述段落所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.001%至約0.8% w/w的活性物質、或按總藥物組成物之重量計約0.1%至約0.4% w/w的活性物質。 (36) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、著色劑、遮光劑、甜味劑、和/或防腐劑，如抗氧化劑。 (37) 如段落 (36) 所述之藥物組成物，其中該抗氧化劑包含丁基羥基大茴香醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸、或α生育酚。 (38) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。 (39) 如段落 (38) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (40) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。 (41) 如段落 (40) 所述之藥物組成物，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。 (42) 如段落 (41) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC法。 (43) 如段落 (42) 所述之藥物組成物，其中該HPLC法係逆相HPLC法。 (44) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用約50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。 (45) 如段落 (44) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。 (46) 如段落 (44) 或 (45) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。 (47) 如任一前述段落所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 (48) 如段落 (47) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (49) 如段落 (47) 或 (48) 所述之藥物組成物，其中在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (50) 如段落 (47) 至 (49) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定，並且其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。 (51) 一種藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。 (52) 如段落 (51) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (53) 如段落 (51) 或 (52) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含用於該活性物質之非水溶劑。 (54) 如段落 (53) 所述之藥物組成物，其中用於該活性物質之非水溶劑在室溫下係半固體。 (55) 如段落 (54) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (56) 如段落 (53) 至 (55) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。 (57) 如段落 (53) 至 (56) 所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。 (58) 如段落 (53) 至 (57) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。 (59) 如段落 (53) 至 (58) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。 (60) 如段落 (53) 至 (59) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少兩種用於該活性物質之非水溶劑。 (61) 如段落 (53) 至 (60) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (62) 如段落 (53) 至 (61) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (63) 如段落 (53) 至 (62) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。 (64) 如段落 (53) 至 (63) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。 (65) 如段落 (53) 至 (64) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。 (66) 如段落 (53) 至 (65) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。 (67) 如段落 (53) 至 (66) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。 (68) 如段落 (53) 至 (67) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑由聚乙二醇組成。 (69) 如段落 (61) 至 (68) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間、在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、或在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量。 (70) 如段落 (61) 至 (69) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。 (71) 如段落 (61) 至 (70) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。 (72) 如段落 (61) 至 (71) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。 (73) 如段落 (51) 至 (72) 所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧-32甘油酯。 (74) 如段落 (51) 至 (73) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.001%至約0.8% w/w的活性物質。 (75) 如段落 (51) 至 (74) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、著色劑、遮光劑、甜味劑、和/或防腐劑，如抗氧化劑。 (76) 如段落 (51) 至 (75) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。 (77) 如段落 (76) 所述之藥物組成物，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。 (78) 如段落 (77) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC法。 (79) 如段落 (78) 所述之藥物組成物，其中該HPLC法係逆相HPLC法。 (80) 如段落 (51) 至 (79) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。 (81) 如段落 (80) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。 (82) 如段落 (80) 至 (81) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。 (83) 如段落 (51) 至 (82) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 (84) 如段落 (83) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (85) 如段落 (83) 或 (84) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (86) 如段落 (83) 至 (85) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定，並且其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。 (87) 一種藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。 (88) 如段落 (87) 所述之藥物組成物，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。 (89) 如段落 (88) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC法。 (90) 如段落 (89) 所述之藥物組成物，其中該HPLC法係逆相HPLC法。 (91) 如段落 (87) 至 (90) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。 (92) 如段落 (91) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (93) 如段落 (87) 至 (92) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含用於該活性物質之非水溶劑。 (94) 如段落 (93) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。 (95) 如段落 (93) 至 (94) 所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。 (96) 如段落 (93) 至 (95) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。 (97) 如段落 (93) 至 (96) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。 (98) 如段落 (93) 至 (97) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少一種用於該活性物質之非水溶劑。 (99) 如段落 (93) 至 (98) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑在室溫下係半固體。 (100) 如段落 (99) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑具有在35°C與80°C之間的熔點。 (101) 如段落 (93) 至 (100) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (102) 如段落 (93) 至 (101) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氫化蓖麻油。適當地，該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油 (103) 如段落 (93) 至 (102) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其組合。 (104) 如段落 (93) 至 (103) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。 (105) 如段落 (93) 至 (104) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。 (106) 如段落 (101) 至 (105) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。 (107) 如段落 (101) 至 (106) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。 (108) 如段落 (101) 至 (107) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑由聚乙二醇組成。 (109) 如段落 (101) 至 (108) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間、在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、或在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量。 (110) 如段落 (101) 至 (109) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。 (111) 如段落 (101) 至 (110) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。 (112) 如段落 (101) 至 (111) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。 (113) 如段落 (87) 至 (112) 所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧-32甘油酯。 (114) 如段落 (87) 至 (113) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、著色劑、遮光劑、甜味劑、和/或防腐劑，如抗氧化劑。 (115) 如段落 (87) 至 (114) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.001%至約0.8% w/w的活性物質。 (116) 如段落 (87) 至 (115) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。 (117) 如段落 (116) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。 (118) 如段落 (116) 或 (117) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。 (119) 如段落 (93) 至 (118) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 (120) 如段落 (119) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (121) 如段落 (119) 或 (120) 所述之藥物組成物，其中在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (122) 如段落 (119) 至 (121) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定，並且其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。 (123) 一種藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中： 1) 當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放；並且 2) 該藥物組成物在室溫下係半固體。 (124) 如段落 (123) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。 (125) 如段落 (123) 或 (124) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。 (126) 如段落 (123) 至 (125) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該藥物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。 (127) 如段落 (126) 所述之藥物組成物，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於約4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之約90%至約110%。 (128) 如段落 (127) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC法。 (129) 如段落 (128) 所述之藥物組成物，其中該HPLC法係逆相HPLC法。 (130) 如段落 (123) 至 (129) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (131) 如段落 (123) 至 (130) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含用於該活性物質之非水溶劑。 (132) 如段落 (131) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。 (133) 如段落 (131) 或 (132) 所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。 (134) 如段落 (131) 至 (133) 所述之藥物組成物，其中用於該活性物質之非水溶劑在室溫下係半固體。 (135) 如段落 (134) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (136) 如段落 (131) 至 (135) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。 (137) 如段落 (131) 至 (136) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。 (138) 如段落 (131) 至 (137) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少兩種用於該活性物質之非水溶劑。 (139) 如段落 (131) 至 (138) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (140) 如段落 (131) 至 (139) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。 (141) 如段落 (131) 至 (140) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。 (142) 如段落 (131) 至 (141) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。 (143) 如段落 (131) 至 (142) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、二甘醇單乙醚、或泊洛沙姆、或其組合。 (144) 如段落 (131) 至 (143) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。 (145) 如段落 (131) 至 (144) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。 (146) 如段落 (131) 至 (145) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。 (147) 如段落 (131) 至 (146) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。 (148) 如段落 (131) 至 (147) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑由聚乙二醇組成。 (149) 如段落 (139) 至 (148) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間、在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、或在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量。 (150) 如段落 (139) 至 (149) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。 (151) 如段落 (139) 至 (150) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。 (152) 如段落 (139) 至 (151) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。 (153) 如段落 (123) 至 (152) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.001%至約0.8% w/w的活性物質。 (154) 如段落 (123) 至 (153) 所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧-32甘油酯。 (155) 如段落 (123) 至 (154) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、著色劑、遮光劑、甜味劑、和/或防腐劑，如抗氧化劑。 (156) 如段落 (131) 至 (155) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 (157) 如段落 (156) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (158) 如段落 (156) 或 (157) 所述之藥物組成物，其中在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (159) 如段落 (156) 至 (158) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定，並且其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。 (160) 一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的化合物I或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。 (161) 如段落 (160) 所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (162) 如段落 (160) 或 (161) 所述之藥物組成物，其中在該藥物組成物在室溫下儲存時，該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月。 (163) 如段落 (160) 至 (162) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定。 (164) 如段落 (163) 所述之藥物組成物，其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比。 (165) 如段落 (163) 至 (164) 所述之藥物組成物，其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。 (166) 如段落 (163) 至 (165) 所述之藥物組成物，其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 2%。 (167) 如段落 (163) 至 (166) 所述之藥物組成物，其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 1%。 (168) 如段落 (163) 至 (167) 所述之藥物組成物，其中該分析方法包含層析法或光譜法。 (169) 如段落 (168) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC。 (170) 如段落 (160) 至 (169) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。 (171) 如段落 (170) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (172) 如段落 (160) 至 (171) 所述之藥物組成物，其中用於該活性物質之非水溶劑在室溫下係半固體。 (173) 如段落 (172) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑具有在約35°C與約80°C之間的熔點。 (174) 如段落 (160) 至 (173) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中具有至少約0.1% w/w的溶解度。 (175) 如段落 (160) 至 (174) 所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。 (176) 如段落 (160) 至 (175) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。 (177) 如段落 (160) 至 (176) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少約20% w/w的非水溶劑。 (178) 如段落 (160) 至 (177) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少兩種用於該活性物質之非水溶劑。 (179) 如段落 (160) 至 (178) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯、長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二甘醇單乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (180) 如段落 (160) 至 (179) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、或維生素E TPGS、或其組合。 (181) 如段落 (160) 至 (180) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。 (182) 如段落 (160) 至 (181) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、亞油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其組合。 (183) 如段落 (160) 至 (182) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、硬脂醯聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其組合。 (184) 如段落 (160) 至 (183) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。 (185) 如段落 (160) 至 (184) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑基本上由聚乙二醇組成。 (186) 如段落 (160) 至 (185) 所述之藥物組成物，其中該非水溶劑由聚乙二醇組成。 (187) 如段落 (179) 至 (186) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在約200與約25000 g/mol之間、在約300與約10000 g/mol之間、在約400與約6000 g/mol之間、或在約1000與約6000 g/mol之間的平均分子量。 (188) 如段落 (179) 至 (187) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1000、約1500、約1540、約2000、約3000、約4000、約6000、約8000、或約20000 g/mol的平均分子量。 (189) 如段落 (179) 至 (188) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約400、約1500、約4000、或約6000 g/mol的平均分子量。 (190) 如段落 (179) 至 (189) 所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有約1500 g/mol的平均分子量。 (191) 如段落 (160) 至 (190) 所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧-32甘油酯。 (192) 如段落 (160) 至 (191) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計約0.001%至約0.8% w/w的活性物質。 (193) 如段落 (160) 至 (192) 所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黏度調節劑、著色劑、遮光劑、甜味劑、和/或防腐劑，如抗氧化劑。 (194) 如段落 (160) 至 (193) 所述之藥物組成物，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月係穩定的。 (195) 如段落 (194) 所述之藥物組成物，其中： a. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質的降解產物之總量小於或等於4面積%；和/或 b. 當該藥物組成物在25°C/60% RH和/或40°C/75% RH下儲存至少約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約12個月、或約24個月時，如藉由層析法確定的，該活性物質之測定值係標稱值之90%-110%。 (196) 如段落 (195) 所述之藥物組成物，其中該層析法係HPLC法。 (197) 如段落 (196) 所述之藥物組成物，其中該HPLC法係逆相HPLC法。 (198) 如段落 (160) 至 (197) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前45分鐘內釋放。 (199) 如段落 (198) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約75%在約前30分鐘內釋放。 (200) 如段落 (198) 或 (199) 所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受體外溶離測試時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少約85%在約前15分鐘內釋放。 (201) 如段落 (1) 至 (200) 所述之藥物組成物，該藥物組成物包含兩種用於該活性物質之非水溶劑。 (202) 如段落 (201) 所述之藥物組成物，其中第一非水溶劑包含聚乙二醇或維生素E TPGS。 (203) 如段落 (202) 所述之藥物組成物，其中第一非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有小於1000 g/mol的平均分子量。 (204) 如段落 (201) 至 (203) 所述之藥物組成物，其中第一非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有約400 g/mol的平均分子量。 (205) 如段落 (201) 至 (204) 所述之藥物組成物，其中第二非水溶劑包含聚乙二醇，該聚乙二醇具有至少約1000 g/mol的平均分子量。 (206) 如段落 (201) 至 (205) 所述之藥物組成物，其中該第一非水溶劑與該第二非水溶劑之重量比在約1 : 20與約20 : 1之間，如在約1 : 10與約10 : 1之間、如在約1 : 9與約9 : 1之間。 (207) 如段落 (61)-(65)、(73)-(86)、(101)-(105)、(113)-(122)、(139)-(142)、(144)-(145)、(153)-(159)、(179)-(183)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯硬脂酸酯係PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇單硬脂酸酯或其混合物。 (208) 如段落 (207) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯硬脂酸酯係聚乙二醇單硬脂酸酯。 (209) 如段落 (61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(102)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該中鏈脂肪酸係辛酸、癸酸或月桂酸。 (210) 如段落 (61)-(63)、(73)-(86)、(101)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該長鏈單甘油酯係單油酸甘油酯。 (211) 如段落 (61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(103)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191-204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該中鏈單甘油酯係單辛酸甘油酯。 (212) 如段落 (61)-(64)、(73)-(86)、(101)-(104)、(113)-(122)、(139)-(144)、(153)-(159)、(179)-(182)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。 (213) 如段落 (212) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯蓖麻油衍生物係聚氧40氫化蓖麻油。 (214) 如段落 (61)-(64)、(73)-(86)、(101)-(104)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(182)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯係聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、或其混合物。 (215) 如段落 (214) 所述之藥物組成物，其中該聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯係聚山梨醇酯20。 (216) 如段落 (61)-(63)、(73)-(86)、(101)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該丙二醇單脂肪酯係丙二醇單辛酸酯。 (217) 如段落 (61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(103)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204) 和 (206) 所述之藥物組成物，其中該丙二醇二脂肪酸酯係丙二醇二月桂酸酯。 (218) 如任一前述段落所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含維生素E TPGS或月桂醯聚氧甘油酯。 (219) 一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物。 (220) 如段落 (219) 所述之立即釋放藥物配製物，其中當該立即釋放藥物配製物經受如歐洲藥典中所述之含量均勻度測試時，接受值小於15。 (221) 如段落 (220) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該接受值小於10。 (222) 如段落 (220) 或 (221) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該含量均勻度測試包含該立即釋放藥物配製物之層析測定。 (223) 如段落 (219) 至 (222) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物係立即釋放膠囊配製物。 (224) 如段落 (223) 所述之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含膠囊殼，其中該膠囊殼包含明膠或HPMC。 (225) 如段落 (224) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該膠囊殼包含明膠。 (226) 如段落 (219) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物係噴霧。 (227) 如段落 (219) 至 (226) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物包含在約10與約1000 μg之間、在約10與約650 μg之間、或在約100與約650 μg之間的活性物質。 (228) 如段落 (219) 至 (227) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物包含約50 μg的活性物質。 (229) 如段落 (219) 至 (227) 所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物包含約200 μg的活性物質。 (230) 如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物或如段落 (219) 至 (229) 所述之立即釋放藥物配製物，其用於作為藥物使用。 (231) 如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物或如段落 (219) 至 (229) 所述之立即釋放藥物配製物，其用於在存在或涉及CB 1和/或CB 2受體的功能失調之疾病狀態或障礙中使用。 (232) 如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物或如段落 (219) 至 (229) 所述之立即釋放藥物配製物，其用於在以下之治療中使用：厭食症相關病症；惡病質相關病症；神經性厭食症；疼痛病症；焦慮障礙；癌症；多發性硬化；帕金森氏病；杭丁頓氏症；阿滋海默症；愛滋病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；胃腸障礙；心血管障礙；失眠；自體免疫性疾病，如關節炎、膠原病、或過敏；腹瀉；抑鬱症；焦慮和壓力相關障礙症，如創傷後精神壓力障礙、恐慌症、廣泛性焦慮疾患、社會畏懼症、和強迫症；尿失禁；早洩；各種精神疾病；咳嗽；肺水腫；各種胃腸障礙，例如便秘、功能性胃腸障礙，如腸躁症候群和功能性消化不良；帕金森氏病和其他運動障礙；創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後的心臟保護；脊髓損傷和藥物成癮，包括酒精、菸鹼、類鴉片和其他藥物濫用之治療；以及用於交感神經系統之障礙，如高血壓。 (233) 如段落 (232) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其用於在厭食症相關病症、惡病質相關病症、或神經性厭食症之治療中使用。 (234) 如段落 (232) 或 (233) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其中該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症、與HIV相關的厭食症、與慢性腎病相關的厭食症、與失智相關的厭食症、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的厭食症。 (235) 如段落 (232) 至 (234) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其中該厭食症相關病症係與癌症相關的厭食症。 (236) 如段落 (232) 或 (233) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其中該惡病質相關病症係與癌症相關的惡病質、與HIV相關的惡病質、與慢性腎病相關的惡病質、與失智相關的惡病質、或與慢性鬱血性心臟衰竭相關的惡病質。 (237) 如段落 (232) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其中該疼痛病症係癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛、內臟疼痛、類風濕性關節炎引起的疼痛、偏頭痛。 (238) 如段落 (237) 所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，其中該癌症中的疼痛病症係癌症患者中與噁心和/或嘔吐減少相關的、與鴉片製劑的使用減少相關的癌症中的疼痛病症。 (239) 如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物或如段落 (219) 至 (229) 所述之立即釋放藥物配製物，其用於在全身麻醉和監測麻醉期間使用。 (240) 如段落 (1) 至 (218) 所述之藥物組成物或如段落 (219) 至 (229) 所述之立即釋放藥物配製物，其用於作為鎮痛劑使用。 實例實例中使用了以下縮寫： API                            活性藥物成分，其在當前情況下係N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺（化合物I） AV                             接受值 HPMC                        羥丙基甲基纖維素 n/a                              不適用 NMT                          不多於 PEG                           聚乙二醇 維生素E TPGS                      D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 實例 1 N-(2-( 三級丁基 )-1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 乙磺醯胺之強制降解研究N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺（活性物質）之強制降解研究在多種應激條件下進行了長達13天。顯示該活性物質對以下情況的降解穩定：作為溶液在室溫下、在100°C下作為固體、處於1 M酸性條件下在室溫下和在60°C下、處於0.5 M鹼性條件下在室溫下和在60°C下、作為溶液加熱至60°C、以及在光穩定性條件下作為固體。當該等測試延伸至80°C時，顯示該活性物質在以下情況下出現輕微降解：在過氧化物條件下、在1 M酸性條件下和0.5 M鹼性條件下（當該等測試延伸至 80°C時），以及作為溶液（當加熱至80°C時）。作為溶液的活性物質之主要降解在光穩定性條件下發生。 材料 活性物質              N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺 前Onyx科學有限公司（Onyx Scientific Ltd）                                      批次號：CB988E LCMS水               前Onyx科學有限公司（Onyx Scientific Ltd）                                      N/A 乙腈                     前西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）                                      批號：- STBJ1963 醋酸銨                 前弗盧卡公司（Fluka）                                 批號：- H2010 6.0 M鹽酸            前弗盧卡公司（Fluka）                                 批號：- H1370 1 M氫氧化鈉       前費希爾公司（Fisher）                                 批號：- 1871868 30%過氧化氫      前西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）    批號：- MKBS2987V 分析 HPLC條件 儀器：                 安捷倫（Agilent）1100/1200 柱：                     YMC Triart Phenyl，4.6 x 150 mm。3 µm粒度 （前YMC P.N.TPH12S03-1546PTH） 流動相：              A - 10 mM醋酸銨pH 6.0 B - 乙腈 流速：                 1.0 ml. min-1 注射體積：          5 µl 檢測：                 UV在220 nm處 柱溫：                 30°C 運行後：              4分鐘 梯度：                 時間（min）        %A            %B 0                            80             20 20                          35             65 26                          5               95 30.5                       5               95 31                          80             20 稀釋劑：              乙腈 : 去離子水（1 : 1） 標準溶液：          製成0.2 mg/ml的溶液。這將在T = 3和T = 7天在使用前新鮮配製。 儲備溶液製備 準確稱取80 mg的活性物質放入100 mL容量瓶中，並將其溶解在50 mL的稀釋劑中。用稀釋劑將所得溶液稀釋至體積並充分混合。 程序 下表1詳細說明了進行的不同研究測試。製備所有溶液樣本並儲存在密封的小瓶中，並在採樣前將加熱的樣本冷卻至環境溫度以防止蒸發。在對測試1-6描述的溶液進行應激活化後的第3天和第7天，以及一旦測試7-10中描述的樣本之暴露完成後，進行分析。由於在第7天觀察到低水平的降解，將測試3、4和5加熱至80°C持續另外的4天並進行分析，並在另外的6天後分析測試6。 將該等光穩定性樣本暴露於總共192萬勒克斯小時和374.6 Whm -2的綜合近紫外能量。 [ 表 1] - 強制降解研究測試
測試 描述 研究後用於分析的樣本製劑
測試1 - 對照    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的稀釋劑移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1 ml的對照溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試2 - 固態 在100°C下儲存150 mg的樣本。 溶解在稀釋劑中至濃度為0.2 mg. ml -1。
測試3 - 酸（1 M）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的2 M HCl溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1 ml的酸樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試3 - 酸空白 （1 M） 準確地將5 ml的稀釋劑和5 ml的2 M HCl溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1 ml的酸空白溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試3 - 酸 （1 M加熱的）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的2 M HCl溶液移液到合適的容器中，並在60°C下加熱。 將1 ml的酸樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試3 - 酸空白 （1 M加熱的）    準確地將5 ml的稀釋劑和5 ml的2 M HCl溶液移液到合適的容器中，並在60°C下加熱。 將1 ml的酸空白溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試4 - 鹼（0.5 M） 準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的1 M NaOH溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1 ml的鹼樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試4 - 鹼空白（0.5 M） 準確地將5 ml的稀釋劑和5 ml的1 M NaOH溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 空白 - 將1 ml的鹼空白溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試4 - 鹼 （0.5 M加熱的）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的1 M NaOH溶液移液到合適的容器中，並在60°C下加熱。 將1 ml的鹼樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試4 - 鹼空白 （0.5 M加熱的）    準確地將5 ml的稀釋劑和5 ml的1 M NaOH溶液移液到合適的容器中，並在60°C下加熱。 空白 - 將1 ml的鹼空白溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試5 - 加熱（60°C）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的稀釋劑移液到合適的容器中，並在60°C下加熱。 將1.0 ml的加熱樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試6 - 過氧化物（1.5%）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的3%過氧化氫溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1.0 ml的過氧化物樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試6 - 過氧化物空白（1.5%）    準確地將5 ml的稀釋劑和5 ml的3%過氧化氫溶液移液到合適的容器中，並在環境溫度下放置。 將1 ml的過氧化物空白溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試7 - 光穩定性（溶液對照）    準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的稀釋劑移液到合適的容器中，包裹在鋁箔中。暴露於不小於120萬勒克斯小時的總體照明和不小於200瓦時/平方米的綜合近紫外能量。 一旦暴露完成，將1.0 ml的樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試8 - 光穩定性 （溶液經處理） 準確地將5 ml的儲備溶液和5 ml的稀釋劑移液到合適的容器中。暴露於不小於120萬勒克斯小時的總體照明和不小於200瓦時/平方米的綜合近紫外能量。 一旦暴露完成，將1.0 ml的樣本溶液移液到2 ml容量瓶中，用稀釋劑定容並充分混合。
測試9 - 光穩定性 （固體對照） 將一薄層的固體樣本置於玻璃皿中並包裹在鋁箔中。暴露於不小於120萬勒克斯小時的總體照明和不小於200瓦時/平方米的綜合近紫外能量。 一旦暴露完成，將樣本溶解在稀釋劑中至濃度為0.2 mg. ml -1。   
測試10 - 光穩定性 （固體經處理）    將一薄層的固體樣本置於玻璃皿中。暴露於不小於120萬勒克斯小時的總體照明和不小於200瓦時/平方米的綜合近紫外能量。 一旦暴露完成，將樣本溶解在稀釋劑中至濃度為0.2 mg. ml -1。
結果 觀察 [ 表 2] ：強制降解 - 觀察
測試 條件 樣本觀察
1 對照 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
2 固態 100°C 在研究時間段內灰白色固體變為微橙色固體。
3 酸 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
3 酸60°C 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
4 鹼 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
4 鹼40°C 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
5 加熱60°C 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化
6 過氧化物 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化
7 光穩定性 （溶液對照） 澄清無色溶液。在研究時間段內無變化。
8 光穩定性 （溶液經處理） 在研究時間段內澄清無色溶液變為澄清黃色溶液。
9 光穩定性 （固體對照） 灰白色固體。在研究時間段內無變化。
10 光穩定性 （固體經處理） 在研究時間段內灰白色固體變為微橙色固體。
分析 [ 表 3] ：測試 1-6 之強制降解結果
測試 活性物質之測定值（面積 % ）
時間點
0天 3天 7天 11天 13天
1 - 溶液對照 99.40 99.42 99.30 99.39   
2 - 固態在100°C下    99.43 99.40      
3 - 酸（1 M）環境溫度    99.40 99.41      
3 - 酸（1 M）在60°C下直至第7天、在80°C下直至第11天    99.37 99.35 98.87   
4 - 鹼（0.5 M）環境溫度    99.40 99.37      
4 - 鹼（0.5 M）在60°C下直至第7天、在80°C下直至第11天    99.34 99.32 99.16   
5 - 溶液在60°C下直至第7天、在80°C下直至第11天    99.13 99.34 98.00   
6 - 過氧化物（1.5%）    98.50 97.75    96.58
[ 表 4] ：測試 7-10 之強制降解結果
測試 活性物質之測定值（面積 % ）
7 - 光對照溶液 99.40
8 - 光處理的溶液 74.53
9 - 光對照固體 99.40
10 - 光處理固體 99.31
實例 2 - 預配製研究 - 活性成分與膠囊殼和半固體賦形劑之相容性進行了預配製研究以選擇用於開發立即釋放膠囊之賦形劑，該立即釋放膠囊含有在半固體載體中的低劑量的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺。在40°C和50°C下評價在半固體載體中的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之化學穩定性持續長達28天。 評價的兩種類型的膠囊殼（HPMC和PEG軟化的硬明膠殼）均與該活性成分相容。在測試的三種半固體中，該活性成分之溶解度足夠高（＞ 0.1% w/w），因此可以製備低劑量膠囊。該活性成分在PEG和維生素E TPGS中在28天內示出了良好的化學穩定性，然而在40°C孵育時，在Gelucire 44/14中觀察到該活性成分之顯著降解。 方法 雖然不排除懸浮液配製物本身，但基於溶液的配製物係較佳的，以使實現含量均勻性之機率最大化。為了在4號膠囊中遞送200 µg劑量強度，將該活性成分在賦形劑中的目標溶解度設置為 ＞ 0.1% w/w（4號膠囊之最大填充重量為約200 mg，0.2 mg/200 mg*100 = 0.1% w/w）並且還使投與的賦形劑之劑量最小化。如果隨著開發的進展需要，這種溶解度將允許在更大的膠囊中製造更大的劑量強度——例如在0號膠囊中大約650 µg。 評估了該活性成分與賦形劑之化學相容性。 材料 活性成分：                （N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺） 前印度製藥國會協會公司（IPCA）     供應商批次號JCM1019B HMPC膠囊                白色4號Capsugel VCaps Plus 硬明膠膠囊                綠色/灰色4號Qualicaps Quali-G PEG TPGS                         來自Isochem公司的維生素E TPGS 聚乙二醇                   PEG 1500，默克公司（Merck） 聚氧甘油酯                Gelucire 44/14 分析方法 UPLC條件 柱：                                               Waters Acquity BEH Shield 100 x 2.1 mm，1.7 µm 柱溫                                               40°C 樣本管理器清洗（UPLC）          乙腈 樣本管理器吹掃（UPLC）          HPLC水 : ACN 50 : 50% v/v 流動相A（用於半固體）             pH 9.2氫氧化鈉 流動相A（用於膠囊殼）             25%胺溶液 流動相B                                        乙腈 流動相C                                        2-丙醇 流速                                               0.3 mL/min 注射體積                                       10 μL（用於0.01 mg/mL標稱濃度） 5 μL（用於0.02 mg/mL標稱濃度） 波長                                               215 nm 梯度程序
含有半固體賦形劑之樣本 所有其他樣本
時間（ min ） MP* A（%） MP* B（%） MP* C（%） MP* A（%） MP* B（%） MP* C（%）
0 95 5 0 95 5 未使用
10 5 95 0 5 95
10.1 5 45 50 95 5
15 5 45 50 95 5
15.1 95 5 0
20 95 5 0
*MP = 流動相 第 1 部分 - 與膠囊殼之活性成分相容性第0天之前 3 mg/mL 摻雜溶液（ Doping Solution ）之製備藉由將89.5至90.5 mg的活性成分直接分配（避免分配任何團塊，因為該等團塊會減慢溶離）到30 mL琥珀色瓶中製備在乙醇中之3 mg/mL活性成分摻雜溶液。將總共30 mL的無水乙醇添加到溶劑通風櫃中的瓶子中。使用磁力攪拌子（magnetic flea）和攪拌板攪拌該瓶子之內容物，直到所有固體都已溶解（短暫使用暗室外的背光源，並忽略瓶子中的纖維材料）。將瓶子置於冰箱中直到需要使用。 第0天 根據表5製備和儲存以下穩定性小瓶。 二元「乾賦形劑」和活性成分：將乾賦形劑（HPMC膠囊或硬明膠膠囊）分配到小瓶中，並施加100 µL的摻雜溶液。當添加至小瓶中時，確保摻雜溶液與乾賦形劑完全接觸。蒸發溶劑直至形成白色膜。 安慰劑對照樣本：將乾賦形劑（HPMC膠囊或硬明膠膠囊）添加至小瓶，但不向其施加儲備溶液。該等用作輔助HPLC峰鑒定之對照。 活性成分僅對照：將100 µL的摻雜溶液添加至空的小瓶並蒸發溶劑。該等示出了作為對照的活性成分之化學穩定性。 對於上述需要溶劑蒸發的小瓶，將該等小瓶打開過夜。一旦溶劑已蒸發，將該等小瓶封閉並置於不透明的塑膠儲存盒中。 [ 表 5] ：製備的預配製穩定性研究小瓶
乾賦形劑 添加摻雜溶液 儲存條件 （製備的小瓶之數目）
一個HPMC膠囊 是 一直儲存在20°C下 (2) 在25°C下持續14天 (2) 在25°C下持續28天 (2) 在50°C下持續14天 (2) 在50°C下持續28天 (2)
一個硬明膠膠囊 是 一直儲存在20°C下 (2) 在25°C下持續14天 (2) 在25°C下持續28天 (2) 在50°C下持續14天 (2) 在50°C下持續28天 (2)
無 是 一直儲存在20°C下 (2) 在25°C下持續14天 (2) 在25°C下持續28天 (2) 在50°C下持續14天 (2) 在50°C下持續28天 (2)
一個HPMC膠囊 否 一直儲存在20°C下 (1)    在25°C下持續28天 (1)    在50°C下持續14天 (1)
一個硬明膠膠囊 否 一直儲存在20°C下（1）    在25°C下持續28天 (1)    在50°C下持續14天 (1)
在表5中指定的時間點處，將該等小瓶取出置於冰箱中，直到進行HPLC分析。 結果 表6示出了在HPMC和明膠膠囊中的活性成分之測定結果。 [ 表 6] ：在 HPMC 和明膠膠囊中的活性成分之測定結果
孵育溫度 天數 小瓶 HPMC 明膠
測定值（ % ） 測定值（ % ）
n/a 初始 1 96.5 99.0
2 99.0 100.2
平均值 97.8 99.6
25°C 14 3 N/A* 97.4
4 98.9 98.9
平均值 95.8 98.1
28 5 99.3 98.8
6 99.0 99.4
平均值 99.1 99.1
50°C 14 7 98.9 99.3
8 98.7 99.4
平均值 98.8 99.3
28 9 98.8 99.4
10 98.9 N/A*
平均值 98.9 89.3
* 樣本在製備期間溢出並因此結果被扣減。 總體而言，兩個樣本集之%測定值在所有條件和時間點上似乎一致，指示對於HPMC或明膠膠囊，活性成分沒有降解。 僅有的兩個例外係HPMC在25°C下在14天後的重複之一和明膠在50°C下在28天後的重複之一之結果低。在任何一種情況下，該等結果都與其他重複不匹配，並因此被認為是異常結果。 潛在的活性成分相關的物質之峰面積在表7中示出。沒有兩種膠囊類型中活性成分降解之證據，因為總雜質保持在小於1%，不隨任何雜質之孵育時間或溫度而增加。 [ 表 7] ：在 HPMC 和明膠膠囊中的相關物質之匯總
樣本 條件 天數 小瓶 RRT
0.92 0.97 0.98 1.04 1.10 1.35 1.36 總計
HPMC n/a 初始 1 0.08 ND 0.3 0.07 0.09 0.13 0.13 0.81
2 0.07 ND 0.31 0.07 0.10 0.13 0.13 0.82
25°C 14 3 0.08 ND 0.31 0.08 0.09 0.13 0.13 0.82
4 0.07 ND 0.32 0.08 0.09 0.12 0.12 0.80
28 5 0.08 ND 0.3 0.07 0.09 0.12 0.12 0.79
6 0.08 ND 0.31 0.07 0.08 0.13 0.13 0.79
50°C 14 7 0.07 ND 0.30 0.07 0.09 0.13 0.12 0.79
8 ＜ 0.05 0.67* 0.29 0.07 0.09 0.12 0.12 1.37
28 9 0.07 ND 0.31 0.07 0.09 0.12 0.12 0.79
10 0.07 ND 0.32 0.09 0.10 0.12 0.13 0.83
硬明膠 n/a 初始 1 0.06 ND 0.26 0.05 0.10 0.08 0.08 0.62
2 0.05 ND 0.24 0.05 0.10 0.07 0.08 0.58
25°C 14 3 0.05 ND 0.22 0.05 0.10 0.07 0.07 0.56
4 ＜ 0.05 ND 0.18 ＜ 0.05 0.09 0.07 0.08 0.42
28 5 0.05 ND 0.18 ＜ 0.05 0.08 0.07 0.08 0.47
6 ＜ 0.05 ND 0.14 ＜ 0.05 0.09 0.06 0.07 0.36
40°C 14 7 ＜ 0.05 ND 0.14 ＜ 0.05 0.09 0.06 0.07 0.37
8 ＜ 0.05 ND 0.12 ＜ 0.05 0.09 0.06 0.07 0.34
28 9 ＜ 0.05 ND 0.11 ＜ 0.05 0.09 0.06 0.07 0.33
10 ＜ 0.05 ND 0.09 ＜ 0.05 0.11 0.06 0.07 0.33
* 似乎是污染峰，因為在此條件下或在相同（40°C）儲存條件下在較晚時間點處，在另一重複中沒有看到RRT 0.97處的這個高面積。 第 2 部分 - 半固體賦形劑中活性成分之溶解度和穩定性評估用取來用於穩定性評估的樣本評價了每種半固體溶液中多達三個等分試樣的活性成分之溶解度，如下： 1. 當該半固體在約70°C下熔融時，將活性成分等分試樣1添加至熔融的半固體中，然後使用Silverson混合器以2000 RPM均勻化。 2. 在第一活性成分等分試樣溶離後，取出10個穩定性和10個「方法開發」樣本（200 µL/小瓶，未稱重）並依靠穩定性置於25°C和40°C下長達28天 3. 因為該活性成分在該實驗中明顯完全可溶，所以添加活性成分等分試樣2和3，然後均勻化直至溶解到其餘的溶液中。 4. 在添加每個活性成分等分試樣後記錄溶液之外觀 為了確認在步驟2中已按體積分配到20個小瓶中的半固體之質量，採用以下程序： 1. 測量了5個「方法開發」小瓶之組質量（質量G）。 2. 將該等小瓶用乙醇清潔兩次（每次超音波處理10分鐘）並允許乾燥1小時 - 該等小瓶完全清潔和乾燥。 3. 測量了5個清潔小瓶之組質量（質量T）。 4. 計算原始小瓶中半固體之平均淨重 = (G-T)/5，其中G和T。 表8示出了添加至三種不同的半固體中的活性成分之水平。 [ 表 8] ：半固體批次組成物（約 80 mL 批次大小）
半固體批次號 N P Q
成分之Qty：API之質量/瓶和總% w/w（均勻化時間和溫度在括弧中）
維生素E TPGS 84.97 g
PEG 1500 96.1 g
Gelucire 44/14 85.0 g
活性成分等分試樣編號1 21.2 mg，0.025% （60 min在67.9°C-70.5°C） 23.0 mg，0.024% （18 min在73.6°C-71.1°C） 20.7 mg，0.024% （19 min在63.5-73.1）
活性成分等分試樣編號2 19.5 mg，0.049% （30 min在62.7°C-71.4°C） 16.1 mg，0.041 （22 min在73.1°C-71.4°C） 16.3 mg，0.044% （20 min在65.7°C-68.6°C）
活性成分等分試樣編號3 57.8 mg，0.121% （18 min在70.2°C-72.1°C） 54.9 mg，0.100% （1 h在64.5°C-71.3°C） 57.0 mg，0.115% （21 min在69.6°C-68.4°C）
結果 所有三種活性成分等分試樣完全溶解在三種熔融的半固體中的每一種中 - 維生素E TPGS、PEG 1500和Gelucire 44/14。獲得了無顆粒且透明的澄清溶液 - 只有維生素E TPGS呈淡黃色，而PEG 1500和Gelucire 44/14係無色的。每種半固體中API之最終濃度為0.10%至0.12% w/w，這與能夠將最高劑量（200 µg）填充到較佳大小的膠囊（4號）中係一致的。 表9匯總了在25°C和40°C下在28天的穩定性研究後，僅在第一等分試樣添加後取樣（即活性成分為0.024%-5% w/w，這係穩定性之最高風險）的半固體中活性成分之測定值。 [ 表 9] ：三種不同的半固體中的活性成分測定值之匯總
條件 天數 小瓶 維生素 E TPGS PEG 1500 Gelucire 44/14
測定值 % 測定值 % 測定值 %
n/a 初始 1 94.4 101.6 95.5
2 94.2 102.2 97.9
平均值 94.3 101.9 96.7
25°C 14 3 94.5 102.7 98.6
4 94.7 103.0 98.5
平均值 94.6 102.9 98.6
28 5 95.3 103.2 99.5
6 94.9 102.0 99.6
平均值 95.1 102.6 99.6
40°C 14 7 93.2 124.2* 89.5
8 94.2 107.6 91.0
平均值 93.7 115.9 90.3
28 9 95.0 106.8 77.3
10 96.2 104.2 72.4
平均值 95.6 105.5 74.8
* 該樣本中的高活性成分峰面積被認為與高樣本等分試樣重量相關，因為主賦形劑峰之面積也比PEG 1500之另一代表性重複（編號1，即初始）高24%。 三種類型的半固體賦形劑的相關物質呈現在表10、表11和表12中。 維生素E TPGS和PEG 1500似乎都是穩定的，孵育時間和溫度對測定值沒有顯著影響。然而，有Gelucire 44/14在加速穩定性條件下（40°C）嚴重降解之證據。 [ 表 10] ：維生素 E TPGS 的 API 相關物質之峰面積（作為總面積之 % ）
維生素 E TPGS
條件 天數 小瓶 RRT
0.8 總計
n/a 初始 1 0.01 0.01
2 0.02 0.02
25°C 14 3 0.02 0.02
4 0.02 0.02
28 5 0.02 0.02
6 0.02 0.02
40°C 14 7 0.02 0.02
8 0.02 0.02
28 9 0.03 0.03
10 0.03 0.03
[ 表 11] ： PEG1500 的 API 相關物質之峰面積（作為總面積之 % ）
PEG1500
條件 天數 小瓶 RRT
0.56 1.20 總計
n/a 初始 1 0 ND 0
2 0 ND 0
25°C 14 3 0 ND 0
4 0 ND 0
28 5 0 ND 0
6 0 ND 0
40°C 14 7 0.01 0.04 0.04
8 0.02 0.03 0.05
28 9 0.02 0.04 0.06
10 0.01 0.04 0.05
[ 表 12] ： Gelucire 的 API 相關物質之峰面積（作為總面積之 % ）
Gelucire 44/14
條件 天數 小瓶 RRT
0.20 0.82 0.85 總計
n/a 初始 1 0.03 0.26 ND 0.29
2 0.03 0.26 ND 0.29
25°C 14 3 0.03 0.26 ND 0.29
4 0.03 0.28 ND 0.31
28 5 0.03 0.29 ND 0.31
6 0.03 0.29 ND 0.32
40°C 14 7 0.34 1.35 ND 1.70
8 0.30 1.31 ND 1.61
28 9 1.38 4.72 0.53 6.62
10 1.89 7.00 0.88 9.77
實例 3 - 基於 PEG1500 和維生素 E TPGS 的立即釋放配製物之製備、穩定性和溶離分析以不同的劑量（50和200 μg）和不同大小的硬明膠膠囊（3和4號）製備含有在維生素E TPGS或PEG中的活性成分之半固體膠囊。將製備的膠囊在25°C和40°C下進行4週之穩定性研究。兩種類型的半固體膠囊（維生素E TPGS和PEG）在測試的條件下都是穩定的。PEG1500配製物符合歐洲藥典對常規立即釋放劑型之規範（80%的活性成分在45分鐘或更短時間內釋放），然而，維生素E TPGS配製物在一些情況下令人驚訝地不符合該規範。 方法 根據表13和表14製備含有該活性成分之半固體膠囊批次。 兩個表中都使用後置碼來提及PEG或維生素E TPGS溶液中使用的活性成分之兩種濃度： • L表示L-PEG和L-維生素E TPGS溶液中活性成分之低濃度（0.1%） • H表示H-PEG和H-維生素E TPGS溶液中活性成分之低濃度（0.4%） 表13和表14中列出的批次藉由在暗室中執行以下製程而不對氧氣或RH水平進行任何環境控制製成大約80 g的批次大小： 1. 使用Silverson均勻器將活性成分溶解在熔融的維生素E TPGS或PEG 1500中，直至形成澄清溶液。 2. 使用手動移液器（Gilson Repetman）填充到膠囊中（目標填充重量在表13中指定）。 雖然維生素E TPGS之填充製程在55°C的目標溫度下一直運行良好，但操作者注意到PEG 1500在此目標溫度下傾向於固化（高重量變異性）。 雖然所分析的膠囊中的H-PEG和H-維生素E TPGS之重量均勻度不是最佳的，但能夠在以後在更受控的製程條件下進行的嘗試中改善這一點。 除了製備膠囊，還將該等活性成分溶液在55°C下保持24小時，以類比合理的製程保持步驟。 由於維生素E TPGS膠囊之一些溶離曲線不符合歐洲藥典對常規立即釋放劑型之規範，僅將PEG1500膠囊置於在25°C和40°C以及-20°C下的4週穩定性研究（所有一起分析，並且-20的數據用作初始數據）。 [ 表 13] ：半固體 PEG 和維生素 E TPGS 配製物
H-PEG L-PEG H-維生素E TPGS L-維生素E TPGS
劑量（µg） 200 200 50 200 200 50
膠囊填充之組成物（% w/w）
活性成分 0.40% 0.10% 0.40% 0.10%
PEG 1500（Emprove™） 99.60% 99.90% 99.60% -
維生素E TPGS（Isochem公司） - - - 99.90%
總計 100.00% 100.00% 100.00% 0.10%
預定的半固體之重量/膠囊（mg） 50 200 50 50 200 50
[ 表 14] ：在半固體配製物中評估的製程變體
H-PEG L-PEG H-維生素E TPGS L-維生素E TPGS  
API溶液在封裝之前在55°C下保持24-28小時？ 否 否 否 是 否 否 否 是  
劑量（µg） 200 200 50 50 200 200 50 50  
膠囊類型 3號白色Quali-G PEG 4號綠色/灰色Quali-G PEG 3號白色Quali-G PEG 4號綠色/灰色Quali-G PEG
分析方法 溶離儀器                               槳葉（美國藥典（USP）儀器II） 槳葉速度                       50 rpm 200 rpm無限速度 溶離介質                       0.1 M鹽酸/磷酸鹽pH 6.8緩衝液 介質體積                       劑量50 μg : 500 mL（標稱濃度0.1 μg/mL） 劑量200 μg : 500 mL（標稱濃度0.4 μg/mL） 溫度                               37°C ± 0.5°C 沈降器                           O型環的內徑適合用於測試的膠囊尺寸的帶式沈降器 採樣過濾器       13 mm、0.2 μm PVDF針頭過濾器 套管過濾器                    10 μm套管過濾器（P/N FIL010-CA-a） 採樣時間點                    在50 rpm下10、20、30和45分鐘 60分鐘（在45分鐘時間點後在200 rpm無限速度） 檢測                               HPLC/UPLC 0.1 M HCl溶離介質之製備 將4000 mL的去離子水或HPLC水轉移到溶離抽氣器中。使用量筒將41 mL濃HCl轉移到抽氣器。將另外的959 mL的去離子水或HPLC水轉移到相同的抽氣器中。混合。 pH 6.8的磷酸鹽緩衝液溶離介質之製備 將81.6 ± 0.5 g的無水單鹼磷酸鉀（KH 2PO 4）溶解在3000 mL去離子水中（製劑1）。將214.8 ± 0.5 g的磷酸氫二鉀十二水合物（Na 2HPO 4·12H 2O）溶解在3000 mL的去離子水中（製劑2）。將2550 mL的製劑1與2450 mL的製劑2組合。測量該溶液之pH。該pH應為pH 6.8 ± 0.05。如有必要，使用製劑1或2（製劑1以降低pH或製備2以增加pH）調節至pH 6.8。 溶離 HPLC/UPLC柱                                                 Halo C18 2.7 μm 3.0 x 50 mm 柱溫                                             40°C 樣本管理器清洗（UPLC）        HPLC水 : ACN 50 : 50% v/v 針頭清洗（HPLC）                    HPLC水 : ACN 50 : 50% v/v 樣本管理器吹掃（UPLC）        HPLC水 + 0.1%磷酸 流動相A                                      HPLC水 + 0.1%磷酸 流動相B                                      100%乙腈 梯度                                             時間        流動相A（%）     流動相B（%） 0.00         80                          20 0.50         80                          20 3.00         20                          80 3.01         2                            98 6.00         2                            98 6.01         80                          20 9.50         80                          20 流速                                             0.5 mL/min 注射體積                                     10 μL（劑量200 μg） 25 μL（劑量50 μg） 波長                                             217 nm 用於 HPLC/UPLC 之標準品製備活性成分對光敏感並且需要免受光影響。 高劑量校準標準品： 0.1 M HCl製備在90 : 10 v/v的0.1 M HCl : 乙腈中之0.4 μg/mL活性成分標準品 低劑量校準標準品： 0.1 M HCl製備在90 : 10 v/v的0.1 M HCl : 乙腈中之0.1 μg/mL活性成分標準品 高劑量校準標準品： pH 6.8 的磷酸鹽緩衝液製備在90 : 10 v/v的pH 6.8的磷酸鹽緩衝液 : 乙腈中之0.4 μg/mL活性成分標準品 低劑量校準標準品： pH 6.8 的磷酸鹽緩衝液製備在90 : 10 v/v的pH 6.8的磷酸鹽緩衝液 : 乙腈中之0.1 μg/mL活性成分標準品 含量均勻度 稱重並記錄每個膠囊之質量。將每個膠囊放入單獨的500 mL琥珀色容量瓶中。添加大約200 mL的90 : 10 v/v的0.1 M HCl : 乙腈。置於設置為大約200 rpm的定軌振盪器上以允許持續2小時的足夠攪拌。確保膠囊已崩散。允許平衡至室溫並用90 : 10 v/v的0.1 M HCl : 乙腈定容。密封燒瓶並顛倒15次以確保完全混合。取出一部分樣本並放入8 mL的琥珀色小瓶中。以4200 rpm將每個樣本離心30 分鐘或直到形成澄清的上清液。將1.5 mL的澄清上清液轉移到琥珀色HPLC小瓶中進行分析（參見上文實例3中的「溶離HPLC/UPLC」。按照歐洲藥典2.9.40用下式計算接受值（AV）： AV = |M - X| + ks 其中 X = 表示為標示量之百分比的單個含量（x 1、x 2……x 3）之平均值。 k = 可接受常數。如果n = 10，則k = 2.4，如果n = 30，則2.0，其中n = 樣本大小。 s = 樣本標準差 M = 參考值。 對於情況1，當T ≤ 101.5時： 如果98.5% ≤ X ≤ 101.5%，則M = X（因此AV = ks） 如果X ＜ 98.5%，則M = 98.5%（因此AV = 98.5 - X + ks） 如果X ＞ 101.5%，則M = 101.5%（因此AV = X - 101.5 + ks） 對於情況2，當T ＞ 101.5時： 如果98.5% ≤ X ≤ T，則M = X（因此AV = ks） 如果X ＜ 98.5%，則M = 98.5%（因此AV = 98.5 - X + ks） 如果X ＞ T，則M = T%（因此AV = X - T + ks） T = 製造時的目標測試樣本量 結果 溶離從各種膠囊在0.1 M HCl（pH約1）和pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中獲得的溶離結果參見圖1至12。在兩種介質中，對於每個劑量，基於PEG 1500的配製物都給出了較快的溶離曲線。此外，在0.1 M HCl中，填充重量似乎會影響活性成分從含有TPGS的膠囊釋放之速率。從在某些介質中的一些維生素E TPGS配製物之釋放不符合歐洲藥典對常規立即釋放劑型之規範（典型地在45 min或更短時間內釋放80%的活性成分）。 穩定性由於僅一些維生素E TPGS配製物在某些溶離介質中符合歐洲藥典對常規立即釋放劑型之規範，僅對PEG配製物進行穩定性研究和分析。 PEG配製物之測定結果在表15中示出。在整個穩定性研究中，基於PEG的膠囊之測定結果全部小於標稱值（目標值之約90%），這可能是由於使用的方法（其中將半固體塞從殼中刮出進行分析）所致。然而，沒有測定值或任一雜質峰之面積隨儲存溫度（-20°C、25°C相比於40°C在28天內）變化之明確趨勢或來自API保持24-28小時的變化。基於該等結果，不存在穩定性問題。 [ 表 15] ： PEG 立即釋放膠囊之初始（ -20 ）和穩定性測定結果
儲存條件 -20°C/ 「初始」 4 週在 25°C 4 週在 40°C
膠囊劑量（ µg ） / 填充重量（ mg ） % 測定值（ RSD ）
200/50 87.3（1.3） 88.1（0.6） 88.9（1.5）
200/200 89.8（2.4） 90.2（1.0） 87.0（0.1）
50/50 89.9（2.6） 92.0（0.5） 85.8（4.9）
50/50 加在 55°C 下保持 24 小時 86.1（3.1） 88.5（2.3） 81.4（0.9）
含量均勻度所有測試的膠囊之含量均勻度結果具有接受值（AV）＜ 15，參見表16。 [ 表 16] ：立即釋放膠囊之含量均勻度數據
劑量（µg） 200 200 200 200 50 50 200 200
溶液代號 H-維生素E TPGS H-PEG L-維生素E TPGS L-PEG L-維生素E TPGS L-PEG H-維生素E TPGS H-PEG
填充重量（mg） 50 50 200 200 50 50 50 50
重複 測定值（%標稱值） 填充重量（%目標）
1 99.6 99 95.6 100 99.9 101.7 95.20% 100.60%
2 104.6 98.8 94.8 100.1 99.8 99 104.60% 95.20%
3 98.5 97.7 96.1 99.8 99.6 100.2 96.30 95.40
4 111.4 97.1 96.1 100.9 98.7 100.6 109.60 94.10
5 103.1 99.5 95.7 99.7 98.6 96.5 100.60 98.80
6 99.9 99.2 95.3 100.5 97.9 100.9 98.70 101.90
7 102.9 96.8 95.5 100.5 99.2 95.5 106.10 97.80
8 100 92.8 96.9 100 99.4 99.4 103.60 93.50
9 99.7 108.9 99.1 99.4 99 99.5 97.20 107.90
10 100.9 98 94.7 100.3 98.2 100.1 102.40 100.70
平均值 102.1 98.8 96 100.1 99 99.4 101.40 98.60
RSD% 3.7 4.1 1.3 0.4 0.7 1.9 4.6 4.5
AV 9.7 9.7 5.6 1.1 1.6 4.6 - -
實例 4 - PEG1500 立即釋放膠囊之穩定性批次之製備和分析以不同的劑量（50和200 μg）和不同大小的硬明膠膠囊（2和4號）製備含有在PEG1500中的活性成分之半固體膠囊。將製備的膠囊在25°C和40°C下進行穩定性研究，並且對於迄今為止分析的該等時間點，穩定性已得到證明。該等配製物符合歐洲藥典對常規立即釋放劑型之規範（80%的活性成分在45分鐘或更短時間內釋放），並示出了良好的含量均勻度。 方法 材料活性物質：              （N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺） Onyx公司（批次：JCM1019B） 聚乙二醇                 PEG 1500默克公司，批次：K51120505 950 明膠膠囊                 綠色/灰色4號Quali G膠囊         Qualicaps公司（ARE） 明膠膠囊                 白色2號Quali G膠囊                  Qualicaps公司（ARE） HPMC膠囊              紅色4號Quali V膠囊                  Qualicaps公司（ARE） HPMC膠囊              白色2號Quali V膠囊                  Qualicaps公司（ARE） 配製物組成物製備的組成物匯總在表17中。 [ 表 17] ：製備的配製物組成物
活性 安慰劑
材料 % w/w g/ 批次 % w/w g/ 批次
* 未校正的濃度 * 校正的濃度 * 未校正的濃度 * 校正的濃度
高劑量（ 200 µg ） 匹配的高劑量
活性物質 0.4 0.4 0.84 0.85
PEG 99.6 99.6 209.16 209.16 100 130
總計 100 210 100 130
使用的膠囊 白色 2 號 Quali-G PEG ¥
低劑量（ 50 µg ） 匹配的低劑量
活性物質 0.1 0.1 0.2 0.2
PEG 99.9 99.9 198.8 199.8 100 130
總計 100 200 100 130
使用的膠囊 綠色 / 灰色 4 號 Quali-G PEG ¥
* 「未校正的」值假定假設為純API，「校正的」值對使用的API之98.92%效力進行校正 ¥該等安慰劑批次也填充到白色2號和紅色4號Quali-V（HPMC）膠囊（分別為TRI002/89PC-2H和-4H）中。還將50 µg的活性物質填充到紅色4號Quali-V膠囊（TRI002/89P50-2H）中。沒有對任何該等HPMC膠囊進行QC測試，並且它們不進行穩定性研究。 藉由熔化PEG 1500製備兩個劑量（50 µg和200 µg）。所有製造均在氮氣（≤ 2%氧氣）下在暗室中如下進行： • 使用熱板上的甘油浴以熔化PEG 1500並在整個分配和封裝過程中保持60°C-66°C的溫度。 • 藉由單獨熔化PEG 1500並分配到膠囊中製成安慰劑配製物 • 對於活性配製物，一旦達到PEG 1500的目標溫度，就逐漸添加活性物質。 • 使用磁力攪拌子混合活性物質直至充分溶解。需要稱量勺（spatula）以將活性物質團塊打開。 • 將Repetman移液器設定為劑量50 mg的填充流體。將每種配製物填充到表17中列出的膠囊殼中。 • 將Quali-V膠囊從另外的研究中消除（由於因HPMC對測定值和相關物質之干擾而造成的挑戰）。僅Quali-G PEG QC膠囊在T = 0處進行了測試並進行穩定性研究。 分析方法 溶離按照實例3中所述之溶離方法。使用的HPLC/UPLC溶離方法如在實例3中所述。 含量均勻度按照實例3中所述之含量均勻度方法。 用於測定值和相關物質測試之 UPLC/HPLC 參數柱                                               Halo C18 2.7 μm 3.0 x 50 mm 柱溫                                           40°C 樣本管理器清洗（UPLC）      HPLC水 : ACN 50 : 50% v/v 樣本管理器吹掃（UPLC）      HPLC水 : ACN 50 : 50% v/v 流動相A                                    10 mM醋酸銨pH 7.0 流動相B                                    100%乙腈 梯度                                           時間    流動相A（%）    流動相B（%） 0.00     95                         5 2.0       55                         45 7.1       50                         50 9.7       18                         82 10.3     2                           98 21.0     2                           98 21.1     95                         5 26.0     95                         5 流速                                           0.3 mL/min 注射體積                                   12或38 μL 波長                                           256 nm 稀釋劑                                       乙腈 樣本製備：                               測定值分析：0.01 g/mL的標稱濃度 相關物質：0.025 mg/mL的標稱濃度 長期穩定性研究對PEG1500的活性和安慰劑批次如表18中所示出進行穩定性研究。 [ 表 18] ：膠囊之穩定性研究匯總
強度 （微克） 儲存條件 穩定性時間點 * （月） [ 視需要 ]
50和匹配的安慰劑 5°C [0 a、1、2、3、6、12、18、24]
25°C/60% RH 0 a、1、2、3、6、12 a、18、24 a
40°C/75% RH 0 a、1、2、3、6 a
200和匹配的安慰劑 5°C [0 a、1、2、3、6、12、18、24]
25°C/60% RH 0 a、1、2、3、6、12 a、18、24 a
40°C/75% RH 0 a、1、2、3、6 a
a 微測試 結果 製造製程評價成功生產了表17中的四個批次：200 µg和50 µg的兩種活性配製物、以及兩種匹配的安慰劑。在製造期間，注意到以下的挑戰： I. 當添加至熔融的PEG中時，即使是逐漸添加時，活性物質也會發生團聚。當添加更多活性物質時（即在高劑量下），團聚更加明顯。為了幫助活性物質分散並因此提高活性物質之溶解度，使用稱量勺以打散團塊。對於低劑量和高劑量，API完全溶解之總時間分別為1小時17分鐘和1小時40分鐘。 II. 注意到移液器尖端或移液器尖端之外表面中的熔融配製物快速凝固。因此，必須快速進行分配。 共混物製備和膠囊填充之製程參數匯總在表19中。 [ 表 19] ：流體製備和膠囊填充期間之製程參數
安慰劑 活性
參數 匹配的低劑量 匹配的高劑量 低劑量（ 50 µg ） 高劑量（ 200 µg ）
共混物製備：
熔化 PEG 並達到目標溫度（ 60°C - 65°C ）的時間（ hr:min ） 01:10 01:15 01:40 01:40
溶解活性物質的時間（ hr:min ） 00:33 00:55
混合速度（ RPM ） 700 600 - 700
膠囊填充：
移液器設定體積（ µL ） 46.5
總膠囊填充時間（ hr:min ） 05:18 03:00 09:45 05:56
膠囊填充期間的溫度範圍（ °C ） 61.1 - 63.1 61.1 - 63.2 62.6 - 63.1 62.0 - 60.4
氧氣範圍（ % ）（貫穿共混物製備和膠囊填充） 0.2 - 1.8 0.3 - 1.8
含量均勻度50 μg和200 μg明膠膠囊（分別為綠色/灰色4號Quali-G PEG和白色2號Quali-G PEG）之結果示出在表20和表21中。對兩組膠囊確定的接受值表明了良好的含量均勻度。 [ 表 20] ： 50 μg 劑量的膠囊之含量均勻度
樣本重複 測定重量（ μg ） % 標示量 膠囊重量（ mg ）
1 49.9 99.9 92.07
2 50.2 100.4 91.04
3 48.9 97.8 91.07
4 49.5 99.1 90.57
5 49.7 99.4 89.55
6 49.4 98.8 89.47
7 49.7 99.4 89.52
8 52.3 104.7 94.00
9 49.7 99.4 91.63
10 49.8 99.7 91.78
平均值 49.9 99.8   
標準差 0.9 1.8   
AV = 4.3
[ 表 21] ： 200 μg 劑量的膠囊之含量均勻度
樣本重複 測定重量（ μg ） % 標示量 膠囊重量（ mg ）
1 203.3 101.6 114.38
2 206.1 103.1 114.68
3 203.8 101.9 113.57
4 204.2 102.1 112.59
5 203.5 101.7 112.69
6 206.9 103.5 114.30
7 205.8 102.9 110.15
8 203.9 102.0 110.30
9 205.8 102.9 111.82
10 204.0 102.0 111.07
平均值 0.6 102.4   
標準差 1.3 0.6   
AV = 2.3
相關物質分析根據上述方法，藉由HPLC/UPLC分析10個含有50 μg的活性物質之紅色4號Quali-V（HPMC）膠囊和10個含有50 μg的活性物質之綠色/灰色4號Quali-G（PEG）膠囊。觀察到HPMC膠囊殼（Quali-V）在層析圖中產生峰，該峰與潛在的過氧化物降解峰具有相同的相對滯留時間。觀察到HPMC膠囊（包括安慰劑膠囊）之強峰在約1至約4 min之間洗脫，並因此可能會干擾這種潛在降解物之檢測。值得注意的是，明膠膠囊在3.5 min左右（或實際上在任何洗脫時間）不產生任何干擾。 此外，在活性HPMC膠囊中在約12 min的滯留時間處檢測到新的峰，該峰在安慰劑膠囊中未見到。讓人關注的是，這個峰值可能會隨著儲存而進一步增長。因此，沒有進一步推進該等HPMC膠囊（即，未在初始時間點測試或進行穩定性研究）。 發現在60°C孵育的膠囊之孵育後，在RRT 1.35處觀察到層析圖中的新的峰。在開發期間或在強制降解研究中未見到該峰，並且當膠囊在空氣或氮氣氣氛下在60°C下孵育時，該峰似乎會增長。該峰不存在於 未在60°C下孵育的膠囊或小瓶樣本。該峰之增長展示於圖13 - 面積隨著孵育時間之增加而增加，在空氣下比在氮氣下（＜ 1% O 2）程度更大。這暗示了在氮氣下加工該批次可以有助於減少該批次之化學降解。 穩定性研究結果穩定性研究結果示出在表22、表23、表24和表25中。初始時間點處之溶離曲線示出在圖14和15中；如藉由在0.1 M HCl和pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中的溶離確定的，所有膠囊在15分鐘內釋放85%的活性物質。 [ 表 22] ： 50 微克的膠囊之穩定性數據（ 25°C/60% RH ）
測試 保質期接受標準 初始 1 個月
外觀 不透明的灰色主體/綠色帽4號膠囊，無物理缺陷 符合 符合
測定值 標稱值之90.0%-110.0% 99.1 102.8
相關物質    未指定的雜質/降解產物*    總雜質/降解產物       NMT 1.0%       NMT 4.0%       RRT0.94：0.19 RRT1.05：0.22    總計：0.41       RRT0.94：0.22 RRT1.04：0.18    總計：0.40
溶離 報告結果 105.1 99.5
微生物計數         
TAMC NMT 10 3cfu/g 符合 NA
TYMC NMT 10 2cfu/g 符合 NA
大腸桿菌（ Escherichia coli） 1 g中不存在 符合 NA
* 僅報告 ≥ 0.10%的峰 [ 表 23] ： 50 微克的膠囊之穩定性數據（ 40°C/75% RH ）
測試 保質期接受標準 初始 1 個月
外觀 不透明的灰色主體/綠色帽4號膠囊，無物理缺陷 符合 符合
測定值 標稱值之90.0%-110.0% 99.1 95.6
相關物質 未指定的雜質/降解產物*    總雜質/降解產物 NMT 1.0%          NMT 4.0% RRT0.94：0.19 RRT1.05：0.22       總計：0.41 RRT0.94：0.20 RRT1.06：0.26 RRT：1.45：0.70    總計：1.21
溶離 報告結果 105.1 100.2
微生物計數         
TAMC NMT 10 3cfu/g 符合 NA
TYMC NMT 10 2cfu/g 符合 NA
大腸桿菌 1 g中不存在 符合 NA
* 僅報告 ≥ 0.10%的峰 [ 表 24] ： 200 微克的膠囊之穩定性數據（ 25°C/60% RH ）
測試 保質期接受標準 初始 1 個月
外觀 白色不透明的2號膠囊，無物理缺陷 符合 符合
測定值 標稱值之90.0%-110.0% 100.4 100.3
相關物質 未指定的雜質/降解產物*    總雜質/降解產物    NMT 1.0%       NMT 4.0%    RRT0.94：0.19 RRT1.05：0.23    總計：0.41    RRT0.94：0.22 RRT1.05：0.23    總計：0.45
溶離 報告結果 103.2 104.0
微生物計數         
TAMC NMT 10 3cfu/g 符合 NA
TYMC NMT 10 2cfu/g 符合 NA
大腸桿菌 1 g中不存在 符合 NA
* 僅報告 ≥ 0.10%的峰 [ 表 25] ： 200 微克的膠囊之穩定性數據（ 40°C/75% RH ）
測試 保質期接受標準 初始 1 個月
外觀 白色不透明的2號膠囊，無物理缺陷 符合 符合
測定值 標稱值之90.0%-110.0% 100.4 100.1
相關物質 未指定的雜質/降解產物*    總雜質/降解產物 NMT 1.0%          NMT 4.0% RRT0.94：0.19 RRT1.05：0.23       總計：0.41 RRT0.94：0.22 RRT1.05：0.25 RRT1.45：0.15    總計：0.61
溶離 報告結果 103.2 100.9
微生物計數         
TAMC NMT 10 3cfu/g 符合 NA
TYMC NMT 10 2cfu/g 符合 NA
大腸桿菌 1 g中不存在 符合 NA
* 僅報告 ≥ 0.10%的峰 實例 5 - 溶解性研究本研究之目的係評估在多種不同的賦形劑中的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之溶解度。評估以 ≥ 0.0125% w/w將活性成分溶解的賦形劑與該活性成分之相容性（參見實例6）和溶離性能（參見實例7）。 材料 本研究中使用的材料匯總在表26中。 [ 表 26] ：溶解性研究中使用的材料。
材料 功能 製造商
化合物I API Onyx公司
PEG400（Kollisolv） 溶劑    巴斯夫公司（BASF）
1,2丙二醇（丙二醇） 默克公司
甘油 默克公司
玉米油 西格瑪公司（Sigma）
Kolliphor EL（cremophor EL） 巴斯夫公司
聚山梨醇酯20 西格瑪公司
聚山梨醇酯80 西格瑪公司
Labrasol ALF 嘉法獅公司
Labrafil M 2125 CS 嘉法獅公司
Miglyol 812（中鏈三甘油酯） IOI Oleo有限公司（IOI Oleo GmbH）
辛酸（Octanoic acid、Caprylic Acid） 西格瑪公司
丙二醇單辛酸酯（Capmul MCM C-8） Abitec公司
丙二醇二月桂酸酯（Capmul PG-2L） Abitec公司
二甘醇單乙醚 西格瑪公司
大豆油 西格瑪公司
油酸 西格瑪公司
Kolliphor ELP（cremophor ELP） 巴斯夫公司
PEG 4000 默克公司
PEG 6000 默克公司
Cremophor RH40 巴斯夫公司
Kolliphor HS15 巴斯夫公司
Gelucire 50/13 嘉法獅公司
Gelucire 48/16 嘉法獅公司
Capmul 808G Abitec公司
山梨糖醇棕櫚酸酯 西格瑪公司
棕櫚硬脂酸甘油酯 嘉法獅公司
單油酸甘油酯（Capmul GMO-50） Abitec公司
維生素E TPGS 1000 Isochem公司
方法 二元半固體組成物之製備 二元半固體組成物匯總在表27中。 如下製造二元半固體組成物混合物： I. 分配半固體，然後在約60°C（PEG 1500和維生素E TPGS）或約80°C（PEG 6000）下熔融過夜 II. 第二天，根據需要（當所有半固體都熔融時）添加PEG 400 III. 含有PEG 6000之二元溶劑混合物在約80°C下混合，並且其餘二元溶劑混合物在約70°C下混合，直至均勻 [ 表 27] - 二元賦形劑組成物
批次細節 % w : w/g PEG 400 PEG 1500 PEG 6000 維生素 E TPGS 總計
PEG400 : PEG 1500（9 : 1） % w/w 90.1 9.9 100.0
g 180.92 19.78 200.69
PEG400 : PEG 1500（1 : 1） % w/w 49.9 50.1 100.0
g 99.80 100.06 199.86
PEG400 : PEG 1500（1 : 9） % w/w 9.9 90.1 100.0
g 19.83 180.06 199.89
PEG1500 : PEG6000（9 : 1） % w/w 90.0 10.0 100.0
g 180.02 19.91 199.94
PEG1500 : PEG6000（1 : 1） % w/w 50.0 50.0 100.0
g 100.04 100.00 200.04
PEG1500 : PEG6000（1 : 9） % w/w 10.0 90.0 100.0
g 20.03 180.09 200.12
PEG1500 : TPGS（9 : 1） % w/w 89.7 10.3 100.0
g 180.01 20.69 200.70
PEG1500 : TPGS（1 : 1） % w/w 49.8 50.2 100.0
g 100.04 100.86 200.90
PEG1500 : TPGS（1 : 9） % w/w 9.8 90.2 100.0
g 19.52 179.77 199.30
溶解度評估方法： 溶解度研究（第1部分和第2部分）中使用的API和溶劑之量匯總在表28中。 [ 表 28] - 溶解度研究之第 1 部分和第 2 部分中使用的 API 和溶劑之量。
第 1 部分研究 第 2 部分研究
分配的 API （ mg ） 11.5 - 13.5 15 - 17
溶劑等分試樣 等分試樣1 等分試樣2 等分試樣3 等分試樣1 等分試樣2 等分試樣3 等分試樣4
待添加的溶劑體積（ mL ） 25 25 50 2.0 2.0 2.4 9.6
總累積溶劑體積（ mL ） 25 50 100 2.0 4.0 6.4 16
最終濃度（ % w/v ） 0.05 0.025 0.0125 0.8 0.4 0.25 0.1
需要的情況下，在使用前熔化半固體（過夜）。API在所選溶劑中之溶解度分兩部分（第1部分和第2部分研究）如下進行評估： i. 將溶劑等分試樣添加至預分配的API中，同時使用磁力攪拌子和攪拌器進行混合。 ii. 該等溶劑之溫度如下保持： a. 單組分液體：室溫（環境） b. TPGS和PEG 1500：約60°C c. PEG 6000和含有PEG 6000之二元溶劑混合物：約80°C iii. 在每個等分試樣添加之間將溶劑混合最多1小時。 iv. 在等分試樣之間仔細地目測檢查溶劑。 v. 當出現以下情況時停止添加溶劑： a. 如果API充分溶解，在等分試樣2添加後 -（即使API在等分試樣1之後溶解，也添加等分試樣2） b. 在添加所有在表28中的溶劑等分試樣之後 vi. 添加的溶劑等分試樣之數目和混合時間匯總在表29中。 [ 表 29] - 每種溶劑之溶解度混合時間匯總
第 1 部分研究 第 2 部分研究
溶劑 總混合時間 添加的總等分試樣編號 總混合時間 添加的總等分試樣編號
單組分液體
辛酸 2 Hr 2 2 Hr 2
丙二醇單辛酸酯 2 Hr 2 2 Hr 2
二甘醇單乙醚 2 Hr 2 過夜（約15 Hr） 2
PEG 400 2 Hr 2 4 Hr 4
聚山梨醇酯20 過夜（約15 Hr） # 3 # 過夜（約15 Hr） # 4
聚山梨醇酯80 過夜（約15 Hr） # 3 # 過夜（約15 Hr） # 4
丙二醇二月桂酸酯 4 Hr 3 過夜（約15 Hr） 4
Labrasol ALF 2 Hr 2 過夜（約15 Hr） 4
1,2-丙二醇 3 Hr^ 3^ NA
甘油 3 Hr^ 3^
玉米油 3 Hr^ 3^
Kolliphor EL 3 Hr^ 3^
Kolliphor ELP 3 Hr^ 3^
Labrafil M 2125 CS 3 Hr^ 3^
Miglyol 812（中鏈三甘油酯） 3 Hr^ 3^
大豆油 3 Hr^ 3^
油酸 3 Hr^ 3^
單組分半固體
PEG 6000 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG 4000 2 Hr 1 2 Hr 2
Cremophor RH40 2 Hr # 2 僅在過夜保持後（約15 Hr） # 2 Hr # 2 #
Kolliphor HS15 2 Hr 2 2 Hr 2
單油酸甘油酯 2 Hr 2 2 Hr 2
Gelucire 50/13 2 Hr 2 4 Hr 4
Capmul 808G 2 Hr 2 4 Hr 4
Gelucire 48/16 2 Hr 2 4 Hr 4
山梨糖醇棕櫚酸酯 4 Hr^ 3^ NA
棕櫚硬脂酸甘油酯 4 Hr^ 3^
二元溶劑混合物
PEG400 : PEG 1500（9 : 1） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG400 : PEG 1500（1 : 1） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG400 : PEG 1500（1 : 9） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG1500 : PEG6000（1 : 1） 2 Hr 40 min 2 1 Hr 10 min 2
PEG1500 : PEG6000（9 : 1） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG1500 : PEG6000（1 : 9） 3 Hr 3 3 Hr 2
PEG1500 : TPGS（9 : 1） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG1500 : TPGS（1 : 1） 2 Hr 2 2 Hr 2
PEG1500 : TPGS（1 : 9） 3 Hr 3 3 Hr 2
#僅在攪拌過夜後溶解API之賦形劑 ^ 未能溶解API之賦形劑 結果： 單組分液體： 用於溶解度研究之液體溶劑在表30中示出。 從研究之第1部分可以注意到以下： • API在二甘醇單乙醚中具有最高的溶解度，其中在添加第一等分試樣後，API充分溶解 • PEG 400、辛酸、丙二醇單辛酸酯和Labrasol ALF在添加第二溶劑等分試樣後溶解API。 • 丙二醇二月桂酸酯、聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80溶解API，但僅在添加第三等分試樣後。 • 即使在添加第三等分試樣後，其餘的溶劑也未能溶解API。 對於溶解度的第2部分可以注意到以下： • 按照溶解度研究之第1部分，API在二甘醇單乙醚、辛酸和丙二醇單辛酸酯中具有最高的溶解度，溶解在僅兩個溶劑等分試樣中。 • 為了將API溶解在PEG 400、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、丙二醇二月桂酸酯和Labrasol ALF中，需要四個溶劑等分試樣。然而： o 丙二醇二月桂酸酯、聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20必須混合過夜（約15小時）以溶解API o 對於Labrasol ALF，API在添加第三等分試樣後溶解，並且添加第4等分試樣後溶液保持澄清。然而，在環境下靜置5天後，檢查時觀察到API已從溶液中沈澱出來。 [ 表 30] - 在液體賦形劑中的 API 溶解度之匯總結果
第 1 部分研究 第 2 部分研究 溶解度範圍（ % w/v ）
API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱劑量/小瓶（µg） API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱膠囊劑量（µg）
溶劑 上 下
辛酸 第2 2 68.9 第2 2 229 0.40% 0.80%
丙二醇單辛酸酯 第2 2 49.9 第2 2 208 0.40% 0.80%
二甘醇單乙醚 第1 2 49.9 第2 2 209 0.40% 0.80%
PEG 400 第2 2 48.7 第4 4 181 0.10% 0.25%
聚山梨醇酯20 第3 # 3 # 34.5 第4 僅在過夜保持後 # 4 # 186 0.10% N/K
聚山梨醇酯80 第3 # 3 # 43.1 第4 僅在過夜保持後 # 4 # 201 0.10% N/K
丙二醇二月桂酸酯 第3 # 3 # 22.4 第4 僅在過夜保持後 # 4 # 210 0.10% N/K
Labrasol ALF 第2 # 2 # 74.6 第3 4 #5天後沈澱 186 0.025% 0.05%
1,2-丙二醇 DND * NA
甘油
玉米油
Kolliphor EL
Kolliphor ELP
Labrafil M 2125 CS
Miglyol 812（中鏈三甘油酯）
大豆油
油酸
*DND = 即使在添加3個等分試樣後仍未溶解 ¥N/K = 未知：在該等情況下，發現僅在攪拌過夜後，在添加第4溶劑等分試樣（對應於0.1% w/v - 參見表3）後發現API溶解。由於在添加第3溶劑等分試樣後（對應於0.25% w/v）沒有將該等樣本攪拌過夜，不能假設API之溶解度小於0.25% w/v。因此，溶解度上限係未知的。 #僅在攪拌過夜後溶解API之賦形劑 單組分半固體 用於溶解度研究的第1和第2部分之單組分半固體溶劑匯總在表31中。 對於研究之第1部分，可以注意到以下觀察： • API在PEG 4000、Kolliphor HS15、Capmul 808G和Gelucire 48/16中具有最高的溶解度 - 在添加第一等分試樣後，API充分溶解 • 在添加第二溶劑等分試樣後，PEG 6000、單油酸甘油酯、Gelucire 50/13和Cremophor RH40全部溶解API。然而： o 第二天，在Gelucire 50/13中觀察到API沈澱 o 在添加第二等分試樣後，Cremophor RH40必須混合過夜（約15小時）以溶解API。 • 即使在添加第三等分試樣後，其餘的溶劑（山梨糖醇棕櫚酸酯和棕櫚硬脂酸甘油酯）也未能溶解API。 對於研究之第2部分，可以注意到以下觀察： • 與溶解度研究之第1部分明顯不同的是，API在PEG 6000中具有最高的溶解度。此外，與第1部分相比，第2部分中API在Gelucire 50/13中之溶解度更高。在第2部分相比於第1部分中觀察到的更高溶解度可以由於這種高黏度溶劑之體積較小導致。使用這個較小的體積： • 整個混合物中的熱量可能會更均勻地傳播（黏性流體中出現冷斑之機會較小）。 • 混合能量/體積更高，從而允許改善API溶離之流體動力學。 • 當用具有高熔化溫度和高黏度的半固體（如PEG 6000和Gelucire 50/13）運作時，受控的溫度和有效的混合非常關鍵 • 需要兩個等分試樣以溶解API之溶劑係PEG 4000、Cremophor RH40、Kolliphor HS15和單油酸甘油酯。 o Creophor RH40必須混合過夜以溶解API • 為了在Gelucire 50/13和Capmul 808G中溶解API，必須添加三個等分試樣的溶劑。 • 為了將API溶解在Gelucire 48/16中，需要四個等分試樣的溶劑。 [ 表 31] - 在單組分半固體賦形劑中的 API 溶解度之匯總結果
溶劑 第 1 部分研究 第 2 部分研究 溶解度範圍（ % w/v ）  
API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱劑量/小瓶（µg） API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱膠囊劑量（µg）
上 下  
PEG 6000 第2 2 86.6 第1 2 197 0.80% N/K ¥  
PEG 4000 第1 2 53.1 第2 2 188 0.40% 0.80%  
Cremophor RH40 第2 僅在過夜保持後 2 29.0 第2 # 2 # 202 0.40% 0.80%  
Kolliphor HS15 第1 2 57.4 第2 2 188 0.40% 0.80%  
單油酸甘油酯 第2 2 51.0 第2 2 203 0.40% 0.80%  
Gelucire 50/13 第2 2 91.5 第3 4 211 0.25% 0.40%  
Capmul 808G 第1 2 48.4 第3 4 199 0.25% 0.40%  
Gelucire 48/16 第1 2 45.5 第4 4 196 0.10% 0.40%  
山梨糖醇棕櫚酸酯 DND* NA  
棕櫚硬脂酸 甘油酯  
*DND = 未溶解 ¥N/K = 未知 二元溶劑混合物 在二元溶劑混合物中的API溶解度匯總在表32中。對於第1和第2部分兩者，API示出了在所有二元溶劑混合物中的高溶解度。除了PEG1500 : TPGS（1 : 9）和PEG1500 : PEG6000（1 : 9）外，API在添加第一溶劑等分試樣後充分溶解。在PEG 1500 : TPGS（1 : 9）中的API溶解度出乎意料地低於所有二元溶劑混合物。在第1部分中溶解API需要三個溶劑等分試樣，在第2部分中溶解API需要兩個溶劑等分試樣。然而，在比率為1 : 9的PEG 1500 : TPGS溶劑混合物中的API溶解度仍然是可接受的。 [ 表 32] - 在二元溶劑混合物中的 API 溶解度之匯總結果。
第 1 部分研究 第 2 部分研究 溶解度範圍（ % w/v ）
API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱劑量/小瓶（µg） API首次充分溶解之等分試樣 添加的等分試樣最終編號 標稱膠囊劑量（µg）
        
溶劑 上 下
PEG400 : PEG 1500（9 : 1） 第1 2 46.6 第1 2 194 0.80% N/K ¥
PEG400 : PEG 1500（1 : 1） 第1 2 48.6 第1 2 187 0.80% N/K ¥
PEG400 : PEG 1500（1 : 9） 第1 2 51.7 第1 2 186 0.80% N/K ¥
PEG1500 : PEG6000（1 : 1） 第1 2 60.9 第1 2 183 0.80% N/K ¥
PEG1500 : PEG6000（9 : 1） 第1 2 50.0 第1 2 178 0.80% N/K ¥
PEG1500 : PEG6000（1 : 9） 第3 3 23.8 第1 2 166 0.80% N/K ¥
PEG1500 : TPGS（9 : 1） 第1 2 47.1 第1 2 192 0.80% N/K ¥
PEG1500 : TPGS（1 : 1） 第1 2 48.5 第1 2 186 0.80% N/K ¥
PEG1500 : TPGS（1 : 9） 第3 3 22.6 第2 2 197 0.40% 0.80%
*DND = 未溶解 ¥N/K = 未知 結論 對於半固體組成物，期望API在組成物之賦形劑中具有一定的溶解度，理想情況下係完全溶解的。基於用於該藥物產品之預計劑量，API在其中具有足夠的溶解度的賦形劑係： 辛酸、PEG 400、PEG 4000、PEG 6000、cremophor RH40、kolliphor HS15、Gelucire 50/13、聚山梨醇酯20、Gelucire 48/16、聚山梨醇酯80、capmul 808G、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、二甘醇單乙基、單油酸甘油酯、PEG 400 : PEG 1500（9 : 1）、PEG 400 : PEG 1500（1 : 1）、PEG 400 : PEG 1500（1 : 9）、PEG 1500 : PEG 6000（1 : 1）、PEG 1500 : PEG 6000（9 : 1）、PEG 1500 : PEG 6000（1 : 9）、PEG 1500 : TPGS（9 : 1）、PEG 1500 : TPGS（1 : 1）、和PEG 1500 : TPGS（1 : 9）。 進一步研究了該等溶劑系統以確定它們與API之相容性，參見實例6。 實例 6 - 賦形劑相容性對於在實例5中測試的溶解API之賦形劑，對賦形劑和API溶液之樣本進行穩定性研究以確定API是否與賦形劑相容。 方法 基於實例5之結果，如果在添加等分試樣2或3後API充分溶解，則取API溶液之樣本用於測定賦形劑相容性。 將重複活性樣本和它們的安慰劑對照（無API）之單次重複置於工作站（-20°C、25°C和40°C）持續14天和28天。賦形劑中API之濃度為0.025% w/w。一旦完成孵育時間段，將樣本拉出並放入冰箱等待它們的LC測試。 UPLC方法條件： [ 表 33] - UPLC 方法
參數 值
柱 Halo C18 2.7 µm，3.0 x 50 mm（PN：92813-402）
柱溫 40°C
樣本管理器清洗（UPLC） HPLC 水 : ACN 50 : 50% v/v
樣本管理器吹掃（UPLC） HPLC 水 : ACN 50 : 50% v/v
流動相A 10 mM醋酸銨pH 7.0
流動相B 乙腈
梯度程序 時間（分鐘） 流動相A（%） 流動相B（%）
0 95 5
5.00 72 28
8.04 55 45
13.14 50 50
15.69 18 82
16.31 2 98
27.0 2 98
27.1 95 5
32.0 95 5
流速 0.3 mL/min
運行時間 32分鐘
用於注射的溶液 在ACN中的溶液 HPLC水自動添加
注射體積 12 µL 38 µL
波長 256 nm
3D數據範圍 190至400 nm
採樣速率 10點/秒
結果： 測定： 測定結果呈現在表34中。大多數樣本具有低的測定值，一般 ＜ 85%，但很少樣本具有更低的測定值（＜ 70%）。測定值隨孵育時間和溫度而降低的那些情況表明API-賦形劑具有不相容性。 除該等情況外，在研究之過程中，大多數測定值一致地低。這歸因於樣本製備期間提取不良。提取方法針對PEG1500而不針對此處研究的其他賦形劑進行了優化。 對於丙二醇單辛酸酯，API峰和在RRT 0.93處的峰相連並因此無法確定準確之測定結果。然而，該等樣本中API峰之紫外光譜與標準紫外光譜不匹配。丙二醇單辛酸酯與API不相容。 溶劑含有至少50%的PEG 400的情況示出了PEG 400、PEG 400 : PEG 1500（9 : 1）和PEG 400 : PEG 1500（1 : 1）嚴重降解之證據（即測定值隨時間和溫度顯著下降（40°C下持續28天最低））。 相關物質： 對每種賦形劑API系統檢測的相關物質呈現在下表35-59中。 由於在該序列期間滯留時間移位，一些賦形劑峰並不總是與疊加層析圖中活性樣本中的那些峰完全對齊。這在賦形劑相容性分析中係可以預料的。然而，此類滯留時間移位通常很容易解釋。 在RRT 0.96、0.97、1.02和1.03/1.04處的相關物質峰也存在於標準品之層析圖中。每個樣本集都經過加工，使得API整合（API integration）與該序列之標準品API峰一致。在一些樣本集中，RRT 1.02和/或1.03/1.04峰與API峰無法區分，並且在一些集中，RRT 0.96和/或0.97峰由於例如賦形劑峰之干擾而無法很好地分辨。 雖然報告的所有峰都與基線明確地區分開來，但如果樣本具有特別低的測定結果（標稱值的 ＜ 50%），則報告的相關物質%面積可能不準確，因為它不在驗證的線性範圍內。這對於賦形劑相容性分析係可接受的，因為結果仍然可以趨勢化。 對於幾個家族，在T = 14天而不在T = 28天在測試的樣本中檢測到峰。因為真正的降解峰之面積很可能會從14至28天增加，所以該等峰不太可能是降解峰。發生該等情況之潛在原因係： • 在LC稀釋步驟期間無意中污染了小瓶（潛在地不在28天發生）。 • 28天處的基線噪音比14天處更多 • 使用不同的序列和不同的安慰劑對照樣本以確定在14天相比於28天時間點處的API/賦形劑相關物質峰係什麼。例如，其中在安慰劑對照樣本中在28天處見到（賦形劑）峰，但在14天處（在冷凍的對照中）未見到該等峰。這可指示賦形劑在（40°C下持續）28天處的熱降解。 相關物質結論： 對於聚山梨醇酯20、Gelucire 50/13、Gelucire 48/16、Capmul 808G、丙二醇單辛酸酯、和丙二醇二月桂酸酯，沒有相關物質隨著孵育時間和溫度而增長的證據。然而，應該注意的是，所有該等都示出了在對應的時間點處在對應的安慰劑對照樣本中不存在的至少一個峰（沒有明確的時間或溫度之依賴性）。 對於單組分溶劑，比較所有PEG級別的相關物質之面積（參見表35-37），可以注意到以下差異： • PEG 400示出了幾個隨孵育時間和溫度增長的峰：RRT 0.63、RRT 0.64、RRT 0.77、RRT 0.87、RRT 1.07和RRT 1.08。在40°C下28天後，RRT 0.64和RRT 0.77處的峰具有 ＞ 1%的單個面積。 • PEG 4000示出了一個隨孵育時間和溫度增長的峰（RRT 1.18）。然而，這始終保持低於0.5%。 • PEG 6000示出了兩個隨孵育時間和溫度增長的峰：RRT 0.63和RRT 1.65。然而，該等始終保持低於0.2%。 對於兩種溶劑之比率經調整的二元樣本，可以注意到以下情況： PEG1500 + 維生素E TPGS： • 在RRT 0.85和RRT 0.86/0.87處檢測到隨孵育時間和溫度增長的弱峰（面積NMT 0.3%），並且在25°C和40°C下儲存T = 28天的所有該等樣本中都可以見到該等弱峰。該等峰之面積隨維生素E TPGS含量而略增加，表明它們可能與維生素E TPGS相關。 • 還在RRT 1.61和1.65之間檢測到一對峰（兩個峰之確切RRT在三個樣本家族內變化），其面積隨維生素E TPGS含量明顯增加，在1 : 9 PEG 1500 : TPGS在40°C下28天後的情況中，較早和較晚的洗脫峰分別高達約3%和7%，表明它們與維生素E TPGS相關。 • 以1 : 9 PEG1500 : TPGS製成的樣本示出了額外的峰（RRT0.56、RRT0.69、RRT0.71、RRT0.82、和RRT1.20），該等峰不隨時間或溫度增加。因為在PEG : TPGS = 9 : 1中見不到該等峰，所以它們很可能與TPGS而不是PEG 1500相關。 PEG 400 + PEG1500 檢測到許多峰（至少在40°C下28天後），該等峰隨孵育時間和溫度而增長，例如參見在RRT約0.62、RRT約0.63、RRT 0.77、RRT 0.89、RRT 1.06和RRT 1.34處見到的峰。隨著PEG 400之比率趨於增加的所有該等峰之面積%在二元混合物中增加，例如，參見RRT 0.63和0.77。 對於在40°C下儲存28天的樣本，樣本PEG400 : PEG1500（9 : 1）和PEG400 : PEG1500（1 : 1）中見到的測定值之下降似乎與該等樣本中相關物質峰之增長相關。 PEG 1500 + PEG 6000 低面積峰（總面積的 ＜ 0.2%）在兩個家族中隨孵育時間和溫度而增長，但在不同的RRT處： • 在1 : 9 PEG 1500 : PEG 6000處，檢測到的峰為RRT 0.83和RRT 0.85 • 在9 : 1 PEG 1500 : PEG 6000處，檢測到的峰為RRT 0.61、RRT 0.62和RRT0.77。 總體結論： • 對於聚山梨醇酯20、Gelucire 50/13、Gelucire 48/16、Capmul 808G、和丙二醇二月桂酸酯，沒有隨著孵育時間和溫度出現賦形劑 : API不相容性之證據。 • 對於PEG 4000、PEG 6000、Cremophor RH40、Kolliphor HS15、聚山梨醇酯80、辛酸、二甘醇單乙醚、PEG400 : PEG1500（1 : 9）、PEG1500 : PEG6000（9 : 1）、單油酸甘油酯、PEG1500 : PEG6000（1 : 9）、PEG1500 : TPGS（1 : 1）、PEG1500 : TPGS（9 : 1）、和PEG1500 : TPGS（1 : 9），隨孵育時間/溫度確定一致的測定值。 • 使用的PEG 400之級別（單獨或與PEG1500組合在9 : 1和1 : 1的PEG400 : PEG1500中）與API不相容，因為隨著孵育時間/溫度增加，測定值降低並且相關物質峰增加。考慮到其他PEG溶劑已表明與API相容（參見本實例和實例4），假定使用的PEG400級別可部分導致API不相容性並且超精製級別的PEG400可與API相容。對於其他PEG（例如PEG1500、PEG4000、PEG6000），使用超精製的PEG可為有利的，例如，延長產品之保質期。
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實例 7 - 膠囊之溶離測試使用選擇的溶劑製備了許多膠囊並進行了溶離測試。 第 1 部分：方法： 材料 本研究期間使用的材料匯總在表60中。 [ 表 60] - 材料列表
材料 功能 製造商
化合物I API Onyx公司
PEG 1500 溶劑 默克公司
PEG 6000    默克公司
維生素E TPGS 1000    Isochem公司
2號Quali-G PEG膠囊 膠囊 Qualicaps公司
共混物之製備 製備了以下共混物： • 共混物A：在維生素E TPGS中之0.4% w/w API • 共混物B：在PEG1500中之0.4% w/w API • 共混物C：在PEG6000中之0.4% w/w API • 共混物Ww：在PEG1500 : TPGS（1 : 1）中之0.4% w/w API • 共混物Yy：在PEG1500 : TPGS（9 : 1）中之0.4% w/w API • 共混物Zz：在PEG1500 : TPGS（1 : 9）中之0.4% w/w API 該等共混物之組成和製備製程匯總在表61中。 [ 表 61] - 半固體共混物之組成匯總
共混物組成
材料 共混物 A 共混物 B 共混物 C
化合物 I 0.044 0.043 0.042
維生素 E TPGS 9.97
PEG1500 9.95
PEG6000 9.95
總計 10.01 10.00 9.99
製備製程
總混合時間（ hr:min ） 02:40 01:20 01:20
混合溫度（ °C ） 66.1 62.4 79.2
如實例5中所述製備API溶液Yy、Ww和Zz。 如下文所述製造用於封裝的API溶液： I. 如下分配半固體： a. 分配所需量的PEG 1500和PEG 6000，然後在約60°C（PEG 1500）下或在約80°C（PEG 6000）下熔融 b. 在分配所需量之前，使維生素E TPGS在約60°C下熔融 II. 將API添加至熔融的半固體中並混合直至充分溶解（對於PEG1500和維生素E TPGS，在約60°C下，或對於PEG 6000，在80°C下） 封裝 使如上或在實例5中所述製備的API溶液在70°C-80°C（對於含有PEG 6000的半固體）或60°C-70°C（對於其餘的半固體）下熔化30-60分鐘。在室溫下封裝液體溶液。將溶液如下封裝： 1. 將10 x 2號Quali-G PEG膠囊載入到2號Profiller 2. 使用移液器（設定為分配0.49 - 0.51 g的共混物）以用熔融共混物之一個等分試樣系統地填充膠囊 3. 然後鎖住膠囊 分析測試 溶離在以下兩種不同的溶離介質（n = 2/介質）中進行：0.1 M HCl和pH 6.8的磷酸鹽緩衝液。對於兩種溶離介質，溶離參數如下： • 槳葉（美國藥典儀器II） • 500 mL介質體積 • 50 rpm槳葉速度和200 rpm無限旋轉。 • 溫度37°C ± 0.5°C • 帶式沈降器 - O型環的內徑在6 mm至7 mm之間 結果 共混物製備和封裝 成功生產了三種含有0.4% w/w API的API溶液（在維生素E TPGS、PEG 6000和PEG 1500以及維生素E TPGS和PEG 1500之混合物中）。對於PEG 1500和PEG 6000，API在 ＜ 2小時內充分溶解在半固體中，並且在 ＜ 3小時內充分溶解在維生素E TPGS中。所有溶液都顯得澄清且沒有顆粒。 所有六種溶液都成功地填充到2號Quali-G - PEG膠囊中。 溶離： 溶離數據呈現在圖16和17中。圖16示出了溶離曲線原始數據（從2個膠囊中溶解的平均API，表示為標稱劑量之%）。這在圖17中重新繪製為歸一化的數據，其中在每個樣本點處的原始數據結果表示為在最終（60 min）樣本點處之平均結果之a%。 除了兩個例外，在最終時間點（60 min）處的溶離原始數據結果在膠囊的標稱API含量之 ± 10%內： • 兩種介質中的PEG 1500膠囊都高於標稱API含量約12% - 14%。膠囊重量非常接近目標重量，因此對於高釋放的API%，沒有明確的解釋。 • 兩種介質中的PEG 6000都低於標稱API含量約30%。以下係調查的不完全API釋放之潛在原因，隨後係調查結論（在括弧內）和該狀態背後的原理： o 共混物之藥物載入不正確（扣減）- 當檢查該組成時，發現數量係正確的 o 膠囊填充重量（扣減）- 檢查了膠囊重量並推斷填充重量在目標之 ± 10%內 o API降解（被認為非常不可能）- 已知PEG 1500（化學上與PEG 6000相似）與API相容（參見實例4）。 o PEG 6000基質之不完全崩散（唯一可能的解釋）- PEG 6000在溶離介質中很可能是半透明的，這可能難以注意到琥珀色溶離容器中的任何小的未溶解的殘餘物 - 其高分子量合理地減緩了該基質之崩散，即在60分鐘的測試中降低最終的藥物釋放。 所有膠囊在45分鐘處或之前均穩定在 ± 2%最終（60 min）值內，除了在pH 6.8的介質中之PEG1500 : TPGS 1 : 9外，在這種情況中，API釋放從45至60 min增加了約8%，這與它係最慢釋放的膠囊配製物一致。 （來自歸一化數據）由所有API溶液製成的膠囊在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中示出了比在0.1 M HCl中更慢的溶離速度。 （不包括異常的PEG 6000，如上所述）PEG1500 : TPGS 1 : 9膠囊在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中示出了最慢的歸一化藥物釋放，隨後係TPGS膠囊。這暗示了（不包括異常的PEG 6000）在介質中侵蝕最慢的API溶劑係維生素E TPGS。 第 2 部分：根據API在溶劑中之溶解度，使用許多不同的溶劑以製備0.1% w/v或0.4% w/v的膠囊。藉由在0.1 M HCl和pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中溶離（n = 2），分析該等膠囊。 方法： 將13組以0.1%或0.4% API（溶解的）製備的約200 µg膠囊封裝，一組/溶劑。共混物之組成匯總在表62中。 [ 表 62] - 共混物組成之匯總
共混物組成（ % w/w ）
共混物細節 共混物代號 API 二甘醇單乙醚 PEG 400 PEG 4000 Capmul PG-2L PEG 1500 Cremophor RH40 Kolliphor HS15 Gelucire 48/16 PEG 6000 TPGS  
二甘醇單乙醚 O 0.4 99.6        
PEG 400 A 0.1 99.9        
PEG 4000 Aa 0.4       99.6                       
Cremophor RH40 Dd 0.4    99.6     
Kolliphor HS15 Ee 0.4    99.9     
Gelucire 48/16 Gg 0.1    99.6  
PEG400 : PEG1500 以 9 : 1 Mm 0.4 89.6    9.96     
PEG400 : PEG1500 以 1 : 1 Nn 0.4 49.8    49.8     
PEG400 : PEG1500 以 1 : 9 Qq 0.4 9.96    89.6     
PEG1500 : PEG6000 以 9 : 1 Rr 0.4    89.6    9.96  
PEG1500 : PEG6000 以 1 : 1 ¥ Tt 0.4    49.8    49.8  
PEG1500 : PEG6000 以 1 : 9 Uu 0.4    9.96 89.6     
材料 製造膠囊所需的大部分材料已在實例5中列出。額外的材料列出在表63中。 [ 表 63] - 製成膠囊之材料之列表
材料 功能 製造商
化合物 I API Onyx 公司
2 號 Quali-G PEG 膠囊 膠囊 Qualicaps 公司
共混物之製備 如實例5中所述製備API溶液，如下文所述製造用於封裝的API溶液： I. 在半固體賦形劑的情況下，將API添加至熔融的半固體並混合直至充分溶解。 II. 在賦形劑在室溫下係液體的情況下，在室溫下添加API並混合直至充分溶解 封裝 如上和在實例5中所述製備API溶液。雖然液體溶液在室溫下封裝，但半固體API溶液在70°C - 80°C（對於含有PEG 6000的半固體）或60°C - 70°C（對於其餘的半固體）下熔化30 - 60分鐘。所有溶液均如下封裝： a) 將10 x 2號Quali-G PEG膠囊載入到2號Profiller b) 使用移液器以用熔融共混物之一個等分試樣系統地填充膠囊（設定為分配 i) 0.245 - 0.255 g - 對於0.4%藥物載入共混物 ii) 0.98 - 1.02 g - 對於0.1%藥物載入共混物 c) 然後鎖住膠囊 分析測試 按照第1部分。 結果和討論 共混物製備和封裝： • 所有溶液都顯得澄清且沒有顆粒。 • 所有溶液都成功地填充到2號Quali-G PEG膠囊中 溶離： 將溶離曲線分為兩個溶劑組以使它們易於比較： • 單個賦形劑 • 二元賦形劑混合物 結果繪製為用於每種研究的溶劑的測試的兩個膠囊之平均結果 - 在所有情況下，兩個單獨的膠囊之結果之間有非常好的一致性。示出了相同數據之兩種表示： • 原始數據，其中溶離度計算為溶解的API作為標稱劑量之%。 • 歸一化數據，其中每個時間點之結果表示為在該測試結束處（60分鐘）結果之%。 在圖18（原始數據）和圖19（歸一化）中匯總了單個賦形劑之溶離曲線，並且在圖20（原始數據）和圖21（歸一化）中匯總了二元混合物之溶離曲線。 該等溶離圖大致相似，具有以下趨勢和差異： • 在20分鐘處或之前，所有膠囊批次都穩定在它們的最終（60 min或45 min）值之 ± 3%內。 • 所有膠囊在溶離測試之前15分鐘內充分崩散。 • Gelucire 48/16給出了最慢的溶離 - 它係唯一在45 min處在兩種介質中均未達到其最終的釋放值之膠囊批次。未報告膠囊之緩慢崩散。 • 所有膠囊批次均在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中示出了比在0.1 M HCl中更慢的溶離速度。 • 可能已經預料到，來自基於PEG的膠囊的API之溶離速率（以及潛在地還有崩散速率）可能會隨著PEG之分子量之降低而增加，即，按PEG 6000 ＜ PEG 4000 ＜ PEG 1500 ＜ PEG 400的順序增加。然而，在本研究中的歸一化溶離數據中，在溶離速率與以下任一者之間未見明確的趨勢： o 在單個溶劑系統中的PEG之分子量。 o 在混合溶劑系統（PEG 400 + PEG 1500或PEG 1500 + PEG 6000）中較高分子量PEG之比例。 總體結論： 所有製備的膠囊在溶離測試之前45分鐘內釋放至少75%的API（歸一化數據）。 實例 7 ：包含 50 μg 和 200 μg 的 N-(2-( 三級丁基 )-1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 乙磺醯胺的明膠膠囊中的 PEG1500 之穩定性研究製備含有在PEG1500中的50 μg或200 μg N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺之膠囊。使用明膠膠囊殼（膠囊之組成和製備按照實例4）。對該等膠囊在25°C/60% RH下持續12個月以及在45°C/75% RH下持續6個月之穩定性進行研究。將膠囊儲存在帶有PP DUMA旋開蓋的50 mL HDPE DUMA瓶中。 結果示出了當在25°C/60% RH下儲存至少12個月時，該等膠囊符合規範。 結果還示出了當在40°C/75% RH下儲存3個月時，該等膠囊符合規範。50 μg膠囊在6個月處的一些結果超出規範（測定值和溶離度），但這被認為是由於在該時間段處在膠囊上觀察到殘餘物。 結果：外觀： 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A 不透明的綠色/灰色4號膠囊，無物理缺陷 初始 符合規範
25°C/60% RH 1 符合規範
3 符合規範
6 符合規範
9 符合規範
12 符合規範
40°C/75% RH 1 符合規範
3 符合規範
6 符合規範
200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A 不透明的2號白色膠囊，無物理缺陷 初始 符合規範
25°C/60% RH 1 符合規範
3 符合規範
6 符合規範
9 符合規範
12 8/10的膠囊符合規範。2/10的膠囊有物理缺陷；1個膠囊在表面具有小藍線，並且1個膠囊在表面具有小紅點
40°C/75% RH 1 符合規範
3 符合規範
6 符合規範
測定： 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果（ % ） 重量校正的 結果（ % ） 非重量校正的
N/A 標示量之90.0%-110.0% 初始 重複1 = 96.2% 重複2 = 100.4% 平均值 = 98.3% 重複1 = 97.5% 重複2 = 102.0% 平均值 = 99.8%
25°C/60% RH 1 重複1 = 99.0% 重複2 = 100.0% 平均值 = 99.5% 重複1 = 100.8% 重複2 = 100.7% 平均值 = 100.8%
3 重複1 = 100.8% 重複2 = 99.2% 平均值 = 100.0% 重複1 = 103.7% 重複2 = 99.5% 平均值 = 101.6%
6 重複1 = 98.7% 重複2 = 97.7% 平均值 = 98.2% 重複1 = 100.4% 重複2 = 100.4% 平均值 = 100.4%
9 重複1 = 96.6% 重複2 = 97.3% 平均值 = 96.9% 重複1 = 100.0% 重複2 = 100.0% 平均值 = 100.0%
12 重複1 = 98.7% 重複2 = 98.7% 平均值 =98.7% 重複1 = 102.5% 重複2 = 101.4% 平均值 = 102.0%
40°C/75% RH 1 重複1 = 98.0% 重複2 = 97.9% 平均值 = 98.0% 重複1 = 100.5% 重複2 = 99.3% 平均值 = 99.9%
3 重複1 = 95.2% 重複2 = 97.0% 平均值 = 96.1% 重複1 = 98.7% 重複2 = 100.9% 平均值 = 99.8%
6 1 重複1 = 81.8% 重複2 = 95.4% 平均值 = 88.6% 重複1 = 85.7% 重複2 = 100.1% 平均值 = 92.9%
1進行了超出規範的調查。由於在檢查期間在膠囊上見到殘餘物，結果被認為是有效的 200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果（ % ） 重量校正的 結果（ % ） 非重量校正的
N/A 標示量之90.0%-110.0% 初始 重複1 = 101.1% 重複2 = 101.2% 平均值 = 101.1% 重複1 = 102.6% 重複2 = 103.1% 平均值 = 102.9%
25°C/60% RH 1 重複1 = 99.9% 重複2 = 99.3% 平均值 = 99.6% 重複1 = 102.1% 重複2 = 101.1% 平均值 = 101.6%
3 重複1 = 100.1% 重複2 = 99.4% 平均值 = 99.8% 重複1 = 101.7% 重複2 = 101.8% 平均值 = 101.8%
6 重複1 = 100.6% 重複2 = 102.3% 平均值 = 101.5% 重複1 = 102.3% 重複2 = 103.2% 平均值 = 102.7%
9 重複1 = 99.5% 重複2 = 100.0% 平均值 = 99.8% 重複1 = 100.6% 重複2 = 103.0% 平均值 = 101.8%
12 重複1 = 99.7% 重複2 = 98.5% 平均值 =99.1% 重複1 = 102.5% 重複2 = 100.9% 平均值 = 101.7%
40°C/75% RH 1 重複1 = 98.9% 重複2 = 100.5% 平均值 =99.7% 重複1 = 101.1% 重複2 = 102.2% 平均值 = 101.6%
3 重複1 = 96.7% 重複2 = 97.5% 平均值 = 97.1% 重複1 = 99.7% 重複2 = 100.7% 平均值 = 100.2%
6 重複1 = 94.3% 重複2 = 95.6% 平均值 = 94.9% 重複1 = 99.4% 重複2 = 99.8% 平均值 = 99.6%
相關物質： 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果（ % ） 重複 1 結果（ % ） 重複 2
N/A 單個雜質NMT 1.00% 總雜質NMT 3.00% 初始 RRT0.94：0.12 RRT0.96：0.10 RRT1.05-1.06：0.24 RRT1.40：0.19 RRT1.65：0.12 總計：0.76 RRT0.94：0.13 RRT0.96：0.14 RRT1.05-1.06：0.27 RRT1.40：0.21 總計：0.75
25°C/60% RH 1 RRT0.80：＜ 0.10 RRT0.94：0.14 RRT0.96：0.15 RRT1.05：0.26 RRT1.41：0.22 總計：0.77 RRT0.94：0.16 RRT0.96：0.16 RRT1.05：0.20 RRT1.41：0.21 總計：0.72
3 RRT0.96：0.10 RRT0.97：0.12 RRT1.03：0.11 RRT1.05：0.11 RRT1.06：＜ 0.10 RRT1.07：＜ 0.10 RRT1.23：0.27 總計：0.72 RRT0.96：0.10 RRT0.97：0.12 RRT1.03：＜ 0.10 RRT1.04：0.26 RRT1.05：＜ 0.10 RRT1.07：＜ 0.10 RRT1.23：0.26 總計：0.74
6 RRT0.97：0.14 RRT1.01：0.41 RRT1.04：0.16 總計：0.71 RRT0.71：＜ 0.10 RRT0.97：0.13 RRT1.01：0.36 RRT1.04：0.11 總計：0.61
9 RRT0.96：0.13 RRT0.97：0.16 RRT1.04：0.22 總計：0.51 RRT0.96：0.14 RRT0.97：0.16 RRT1.04：0.21 總計：0.51
12 RRT0.96：＜ 0.10 RRT0.97：＜ 0.10 RRT1.03：＜ 0.10 RRT1.22：0.18 總計：0.18 RRT0.96：0.10 RRT0.97：＜ 0.10 RRT1.03：0.13 RRT1.23：0.17 總計：0.40
40°C/75% RH 1 RRT0.69：＜ 0.10 RRT0.94：0.16 RRT0.96：0.16 RRT0.97：＜ 0.10 RRT1.06：0.17 RRT1.14：0.24 RRT1.36：＜ 0.10 RRT1.41：0.22 總計：0.94 RRT0.69：＜ 0.10 RRT0.94：0.18 RRT0.96：0.18 RRT0.97：＜ 0.10 RRT1.06：0.18 RRT1.14：0.23 RRT1.36：＜ 0.10 RRT1.41：0.32 總計：1.00
3 RRT0.77：0.29 RRT0.96：0.10 RRT0.97：0.12 RRT1.03：0.11 RRT1.04：0.25 RRT1.05：＜ 0.10 RRT1.09：＜ 0.10 RRT1.11：0.19 RRT1.12：＜ 0.10 總計：1.05 RRT0.77：＜ 0.1 RRT0.96：0.10 RRT0.97：0.10 RRT1.04：＜ 0.10 RRT1.05：0.21 RRT1.06：＜ 0.10 RRT1.09：＜ 0.10 RRT1.11：0.16 RRT1.49：0.47 總計：1.04
6 RRT0.76：0.17 RRT0.97：0.12 RRT1.01：0.67 RRT1.08：＜ 0.10 RRT1.09：0.14 RRT1.12：0.16 RRT1.13：0.10 總計：1.34 RRT0.76：0.21 RRT0.85：0.49 RRT0.97：0.10 RRT1.01：0.56 RRT1.09：0.16 RRT1.12：0.15 RRT1.13：0.12 總計：1.79
200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果（ % ） 重複 1 結果（ % ） 重複 2
N/A 單個雜質NMT 1.00% 總雜質NMT 3.00% 初始 RRT0.66：0.25 RRT0.94：0.13 RRT0.96：0.12 RRT1.05-1.06：0.23 RRT1.26：＜ 0.10 RRT1.30：0.12 RRT1.40：0.20 RRT1.92：＜ 0.10 總計：1.06 RRT0.66：＜ 0.10 RRT0.94：0.13 RRT0.96：0.13 RRT1.05-1.06：0.37 RRT1.40：0.22 總計：0.86
25°C/60% RH 1 RRT0.66：＜ 0.10 RRT0.94：0.13 RRT0.96：0.14 RRT1.06：0.28 RRT1.40：0.21 總計：0.77 RRT0.66：＜ 0.10 RRT0.94：0.14 RRT0.96：0.15 RRT1.05：0.34 RRT1.41：0.22 總計：0.86
3 RRT0.96：0.10 RRT0.97：＜ 0.10 RRT1.03：0.13 RRT1.05：0.11 RRT1.06：＜ 0.10 總計：0.34 RRT0.96：0.11 RRT0.97：0.13 RRT1.04：＜ 0.10 RRT1.05：0.11 RRT1.06：＜ 0.10 RRT1.09：＜ 0.10 總計：0.35
6 RRT0.75：＜ 0.10 RRT0.96：0.10 RRT0.97：0.12 RRT1.01：0.37 RRT1.04：0.14 總計：0.73 RRT0.96：0.12 RRT0.97：0.13 RRT1.01：0.38 RRT1.04：0.20 RRT1.70：＜ 0.10 總計：0.83
9 RRT0.96：0.14 RRT0.97：0.15 RRT1.04：0.21 總計：0.49 RRT0.96：0.15 RRT0.97：0.16 RRT1.04：0.21 總計：0.52
12 RRT0.96：0.15 RRT0.97：0.10 RRT1.03：＜ 0.10 RRT1.22：0.12 總計：0.37 RRT0.96：＜ 0.10 RRT0.97：0.10 RRT1.03：＜ 0.10 RRT1.22：0.16 總計：0.26
40°C/75% RH 1 RRT0.66：＜ 0.10 RRT0.93：0.15 RRT0.96：0.15 RRT1.05：0.31 RRT1.40：0.23 總計：0.84 RRT0.66：＜ 0.10 RRT0.94：0.14 RRT0.96：0.15 RRT1.05：0.25 RRT1.40：0.23 總計：0.77
3 RRT0.96：0.11 RRT0.97：0.13 RRT1.04：＜ 0.10 RRT1.05：0.13 RRT1.06：＜ 0.10 RRT1.09：0.15 RRT1.11：0.20 RRT1.24：0.30 總計：1.02 RRT0.77：0.42 RRT0.96：0.11 RRT0.97：0.13 RRT1.04：＜ 0.10 RRT1.05：＜ 0.10 RRT1.09：0.16 RRT1.11：0.18 RRT1.24：0.28 總計：1.29
6 RRT0.75：＜ 0.10 RRT0.77：0.15 RRT0.96：0.14 RRT0.97：0.15 RRT1.04：0.15 RRT1.09：0.15 RRT1.12：0.26 總計：1.00 RRT0.77：0.19 RRT0.96：0.13 RRT0.97：0.13 RRT1.04：0.18 RRT1.09：0.14 RRT1.11：0.25 總計：1.02
溶離： 對於50 μg和200 μg的溶離圖，參見圖22-29 溶離 0.1 M HCl 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A NLT Q + 5 （Q = 75%）在HCl介質中在45分鐘處的釋放 初始 45分鐘平均值 = 102.4% 最小 = 99.7% 最大 = 105.2%
25°C/60% RH 1 45分鐘平均值 = 104.3% 最小 = 102.0% 最大 = 107.5%
3 45分鐘平均值 = 102.4% 最小 = 100.6% 最大 = 104.7%
6 45分鐘平均值 = 100.8% 最小 = 98.2% 最大 = 102.6%
9 45分鐘平均值 = 101.4% 最小 = 99.3% 最大 = 104.8%
12 45分鐘平均值 = 99.8% 最小 = 91.9% 最大 = 103.7%
40°C/75% RH 1 45分鐘平均值 = 101.4% 最小 = 100.7% 最大 = 101.7%
3 45分鐘平均值 = 100.2% 最小 = 96.8% 最大 = 103.6%
6 1 45分鐘平均值 = 96.2% 最小 = 77.6% 最大 = 105.4%
1在用於分析的40°C/75% RH樣本上見到低的結果。 200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A NLT Q + 5 （Q = 75%）在HCl介質中在45分鐘處的釋放 初始 45分鐘平均值 = 99.9% 最小 = 92.7% 最大 = 104.5%
25°C/60% RH 1 45分鐘平均值 = 103.2% 最小 = 102.4% 最大 = 103.8%
3 45分鐘平均值 = 100.8% 最小 = 97.2% 最大 = 102.2%
6 45分鐘平均值 = 101.2% 最小 = 99.9% 最大 = 102.6%
9 45分鐘平均值 = 102.9% 最小 = 101.4% 最大 = 104.9%
12 45分鐘平均值 = 103.0% 最小 = 101.2% 最大 = 104.6%
40°C/75% RH 1 45分鐘平均值 = 101.4% 最小 = 96.6% 最大 = 103.5%
3 45分鐘平均值 = 100.6% 最小 = 100.4% 最大 = 100.9%
6 45分鐘平均值 = 98.6% 最小 = 96.9% 最大 = 101.4%
溶離磷酸鹽緩衝液pH 6.8 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A NLT Q + 5 （Q = 75%）在HCl介質中在45分鐘處的釋放 初始 45分鐘平均值 = 102.5% 最小 = 100.8% 最大 = 105.4%
25°C/60% RH 1 45分鐘平均值 = 100.4% 最小 = 99.8% 最大 = 100.9%
3 45分鐘平均值 = 105.8% 最小 = 103.9% 最大 = 107.7%
6 45分鐘平均值 = 102.3% 最小 = 99.3% 最大 = 107.2%
9 45分鐘平均值 = 106.8% 最小 = 102.9% 最大 = 109.5%
12 45分鐘平均值 = 98.5% 最小 = 97.7% 最大 = 99.0%
40°C/75% RH 1 45分鐘平均值 = 96.4% 最小 = 95.5% 最大 = 97.3%
3 45分鐘平均值 = 98.7% 最小 = 98.2% 最大 = 99.4%
6 1 45分鐘平均值 = 69.7% 最小 = 56.5% 最大 = 77.3%
1在用於分析的40°C/75% RH樣本上見到低的結果。 200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A NLT Q + 5 （Q = 75%）在HCl介質中在45分鐘處的釋放 初始 45分鐘平均值 = 100.3% 最小 = 99.6% 最大 = 101.0%
25°C/60% RH 1 45分鐘平均值 = 102.4% 最小 = 99.3% 最大 = 104.0%
3 45分鐘平均值 = 101.4% 最小 = 96.7% 最大 = 104.0%
6 45分鐘平均值 = 97.8% 最小 = 96.0% 最大 = 99.2%
9 45分鐘平均值 = 102.9% 最小 = 101.9% 最大 = 104.9%
12 45分鐘平均值 = 89.9% 最小 = 88.9% 最大 = 91.1%
40°C/75% RH 1 45分鐘平均值 = 102.2% 最小 = 99.2% 最大 = 104.2%
3 45分鐘平均值 = 95.2% 最小 = 94.7% 最大 = 96.1%
6 45分鐘平均值 = 98.1% 最小 = 96.3% 最大 = 99.5%
劑量單元之均勻度： 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A 符合歐洲藥典2.9.40 初始 AV = 13.0
200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A 符合歐洲藥典2.9.40 初始 AV = 3.4
鑒定： 50 μg和200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 時間點（月） 結果
N/A 樣本之RT為參考標準品的RT之 ± 0.5 min 紫外光譜與參考標準品之紫外光譜匹配 初始 樣本之RT為參考標準品的RT之 ± 0.5 min 紫外光譜與參考標準品之紫外光譜匹配
微生物： 50 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 方法 時間點（月） 結果
N/A TAMC NMT 10 3CFU/g TYMC NMT 10 2CFU/g 不存在大腸桿菌 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 初始 135 cfu/g ＜ 10 cfu/g 1 g中不存在
25°C/60% RH 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 12個月 10 cfu/g ＜ 10 cfu/g 1 g中不存在
40°C/75% RH 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 6個月 ＜ 10 cfu/g ＜ 10 cfu/g 1 g中不存在
200 μg劑量膠囊；
儲存條件 規範 方法 時間點（月） 結果
N/A TAMC NMT 10 3CFU/g TYMC NMT 10 2CFU/g 不存在大腸桿菌 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 初始 45 cfu/g 18 cfu/g 1 g中不存在
25°C/60% RH 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 12個月 100 cfu/g ＜ 100 cfu/g 1 g中不存在
40°C/75% RH 歐洲藥典2.6.12 歐洲藥典2.6.13 RSSL方法參考：P20-08080 6個月 ＜ 10 cfu/g ＜ 10 cfu/g 1 g中不存在
實例 8 ：臨床試驗方案：包含 N-(2-( 三級丁基 )-1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 乙磺醯胺（ 50 μg 和 200 μg ）之配製物在患有癌症厭食症和體重減輕之患者中的 1/2 期試驗 目標：階段1（1期） 主要目標： • 確定不同劑量的產品在患有癌症厭食症之患者中的安全性特性。 • 在產品首次給藥後4週期間使用的劑量範圍內確定劑量限制性毒性（如果有）。 • 確定將在階段2中使用的最有效安全劑量（推薦的階段2劑量，或RP2D）。 次要目標： • 在瘦體重增加、增重、和厭食症之改善方面評估產品在患者群體中的活性。 • 評估患者之生活品質（QoL）。 • 確定產品在患者群體中的藥物動力學特性。 • 評估Karnofsky體能狀態（KPS）之任何變化 探索性目標： • 評估產品之抗炎和激素作用。 • 在試驗的同時評估對患者之情緒之任何影響。 • 評估產品之濫用可能性。 • 評估產品之類鴉片節制作用。 階段2（2期） 主要目標： • 在12週處在RP2D下在增重、瘦體重、KPS、和厭食症之改善方面確定產品的活性之點估計值。 次要目標： • 繼續評估產品在患有癌症厭食症之患者中的安全性特性。 • 評估患者之QoL。 探索性目標： • 評估產品之抗炎和激素作用。 • 在試驗的同時評估患者之情緒。 • 評估產品之濫用可能性。 • 基於可穿戴的身體活動度監測儀報告的活動，在試驗的同時評估患者之身體活動度。 • 評估產品之類鴉片節制作用。 研究設計： 在階段1中1期劑量遞增以確定階段2中隨機化、雙盲、安慰劑對照、2期試驗之劑量 研究治療： 在階段1中，僅產品；在階段2中，產品和安慰劑（4 : 1隨機化） 劑量限制性毒性： 劑量限制性毒性係在產品給藥的前4週期間發生且不能藉由基礎惡性腫瘤、其治療、合併症、或它們的治療進行解釋的那些，並且係： • 3或4級骨髓毒性，其在發作的2週內未降至 ≤ 2級，儘管進行了充分的支持治療。 • 3或4級非血液學毒性，其持續超過4天，儘管進行了充分的支持治療或預防在計畫日之4天內投與下一計畫的劑量；對於將被視為劑量限制性毒性（DLT）之3級疲勞，必須存在超過7天。 • 患者認為不耐受的任何2級單一不良事件或不良事件群。 階段1劑量遞增： 劑量水平為150、250、和400 μg/劑/天。如果在400 μg/劑/天劑量組中，在整個4週內未觀察到劑量限制性毒性並且平均增重未達到至少2%體重，則可在另外6名患者中探索高達650 μg/劑/天的較高劑量組。 階段2劑量和設計： 在階段1中確定了RP2D。階段2係在階段1中發現的最大活性劑量下隨機化、雙盲、安慰劑對照的。如果認為最大活性劑量不安全，則使用下一個最低劑量。在初始劑量水平高於MTD的情況下，經試驗委託者同意，參與研究者和醫學監測員可允許評價較低的劑量水平。鑒於最小號的膠囊限制為50 μg，可能的劑量水平為50或100 μg。在階段2中，二十五名患者將按4 : 1（藥物比安慰劑）隨機化。 患者之數目： 假設篩選失敗率為15%，大約60名患者將被同意進入研究，並且最多49名可評價患者（在階段1中最多24名患者，在階段2中最多25名患者）將接受研究治療。 研究群體： 未接受抗癌療法或接受某些治療之穩定的每日劑量且自簽署知情同意書（入組）起之前的6個月內具有記錄的 ＞ 5%體重的體重減輕的患有某些癌症之患者。 納入標準： 1. 具有組織病理學或細胞學記錄之癌症（排除標準不包括的那些除外）。 2. 具有如藉由自我報告的食慾降低或缺乏食慾或厭惡食物確定的厭食症。 3. 自入組之日起，在過去6個月內具有記錄的 ＞ 5%的體重之無意體重減輕。 4. 患者處於以下之一： a. 入組前2週內未接受抗癌療法，並且預期在產品之首次給藥後（第1階段）或在產品/安慰劑開始給藥後（如果處於階段2）的前12週內不接受抗癌療法；或者 b. 入組前2週接受穩定的每日給藥，並預期將接受這種治療持續另外12週的抗癌單藥療法：用於乳癌、前列腺癌、或子宮癌的激素療法，或用於乳癌或結腸癌的卡培他濱。 5. 如由研究者基於臨床印象判斷的，估計壽命為至少12週。 6. 具有 ＞ 50的KPS。 7. 入組時至少18歲。 8. 基於隨機化前14天內獲得的實驗室值，具有充分的血液學、腎臟、和肝臟功能： • 嗜中性球絕對計數 ≥ 1.0 X 109/L • 血小板 ≥ 75 X 109/L • 血清肌酐 ≤ 1.5倍實驗室正常值上限（ULN） • 血清總膽紅素 ≤ 1.5倍ULN（≤ 3.0倍ULN，如果患者已診斷為患有Gilbert綜合症） • 天冬胺酸胺基轉移酶（AST）、丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、和鹼性磷酸酶（AP）≤ 2.5倍ULN 9. 對於有生育潛力的婦女和對於伴侶有生育潛力的男性，患者必須同意在治療期間和末次研究治療後6個月內採取避孕措施。 10. 在進行任何研究相關的評估/程序之前，理解並自願簽署知情同意書文件（ICD）並注明日期。 11. 願意並能夠遵守研究訪視時間表和其他方案要求。 12. 願意在療法期間藉由使用保護措施（如防曬霜、衣服、和太陽鏡）以避免日光暴露，因為尚未在動物中研究該產品之光毒性。 13. 同意在治療之前4週或更長時間（如果不良事件（認為可為產品之已知不良事件）包括頭暈和嗜睡）內不駕駛或操作重型機械。 排除標準： 1. 原發性腦腫瘤或有症狀的腦轉移。 2. 不能吞咽食物或藥物膠囊。 3. 患有口腔黏膜炎或口腔真菌感染導致厭食症或味覺受損之患者。 4. 具有導致胃腸道阻塞或限制卡路里吸收的障礙，如腸梗阻或乳糜瀉。 5. 接受管飼或腸胃外營養。 6. 正在接受、在入組之前4週內接受或預期將接受具有影響厭食症或卡路里攝入的可能性之藥物。此類藥物之實例包括任何合成或天然大麻素（吸入或藉由任何其他途徑投與）和甲地孕酮。 7. 如果在入組之前2週內接受穩定的或逐漸減少的劑量，則皮質類固醇係允許的。允許使用吸入性皮質類固醇之患者。 8. 有任何娛樂性或非法藥物使用、酒精誤用、或其他藥物誤用史。還排除當前非法藥物使用或大麻素之娛樂性或藥物使用。 9. 已知對API或其任一賦形劑之超敏性。在方案之階段1開始之前，將向研究中心提供產品之成分清單。在階段2開始之前，將提供安慰劑之成分列表。 10. 妊娠或母乳餵養。 11. 臨床顯著抑鬱，當前需要使用抗抑鬱藥物。 12. 可導致厭食症和/或體重減輕的、癌症以外的病症，如AIDS、慢性阻塞性肺病、慢性腎病、心臟衰竭、或病理性進食障礙。 13. 不受控的並發病，包括但不限於需要靜脈內（IV）抗生素之持續或活動性感染以及將限制研究要求依從性之精神病/社交狀況。 14. 入組之前2週內進行大手術。 15. 如由研究者或醫學監測員判斷的混淆解讀研究數據的能力之任何合併病症。 16. 已知人類免疫缺乏病毒感染、急性或慢性B型肝炎、或急性C型肝炎感染。 17. 需要或預期需要腔液穿刺術的臨床顯著的腹水。 18. 根據Fridericia公式計算的校正QT間期（QTc）（QTcF）＞ 480 ms。 19. 預料入組之前2週內以及在產品或產品/安慰劑（在階段2中）之首次給藥後的12週內需要抗癌療法。（允許繼續使用當前的每日劑量抗癌療法。） 20. 入組之前4週內接受研究性藥劑，或預期在產品或安慰劑（在階段2中）之首次給藥後需要接受研究性藥劑持續12週。 21. 從入組起2週內接受過放療或預料在入組後12週內需要放療。允許涉及局部病灶之短期姑息性放射治療。 配製物：對於50和200 μg劑量，按照實例4 評估的概述： 安全性將基於身體檢查、不良事件之評估、生命徵象、和心電圖、以及血液學和化學測試和尿分析結果。將評估藥物動力學參數。將藉由瘦體重、重量、體重指數、和厭食症的程度之變化評估活動度。在階段2中，將藉由可穿戴的身體活動度監測儀監測身體活動度。還將評估藥物濫用之可能性和類鴉片節制作用。 統計分析： 將使用描述性統計描述多個劑量組和安慰劑（在階段2中）之人口統計以及安全性措施和功效。將使用非隔間模型描述藥物動力學。在收集試驗數據並揭盲後進行的任何比較分析檢驗將被認為是假設生成。 研究終點： 主要終點 安全性： • 分析如藉由報告的AE和常規化學和血液學值、尿分析、生命徵象、和心電圖之評價確定的不良藥物反應之類型、頻率、和嚴重程度。 • 評估劑量限制性毒性（DLT）之類型和發生率。 • 將在階段2中使用的最有效安全劑量（RP2D）。有效性主要基於4週處的瘦體重和增重之終點。 次要終點： 活性： • 如藉由重量和DEXA掃描確定的瘦體重之變化。 • 如藉由視覺類比量表（VAS）確定的厭食症之變化。 • 使用厭食症惡病質療法之功能性評估（FAACT）、患者生成的主觀整體評估（PG-SGA）、歐洲癌症研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）QLQ-C15-PAL、和修訂的埃德蒙頓症狀評估量表（ESAS-r）問卷評估QoL。 • KPS之變化。 藥物動力學： • 藉由分析API和代謝物之血液濃度隨時間的變化，在患有癌症厭食症之患者中確定API之藥物動力學。 探索性終點： 抗炎： • 沈降率、C反應蛋白和IL-6水平之變化。 激素： • 甲狀腺促素（TSH）、甲狀腺素（T4）、黃體促素（LH）、和睪固酮水平之變化。 情緒： • 如藉由貝克抑鬱量表-II（BDI-II）測量的情緒之變化。 濫用之可能性： • 藉由評估可能提示濫用的AE和4 VAS之藥物喜好、高漲、再次服藥、和總體藥物喜好來評估濫用之可能性。 類鴉片節制作用 • 對於如從患者日記確定的服用類鴉片之患者，類鴉片之使用減少。 階段2 主要終點 活性： • 如在12週處藉由重量和DEXA掃描確定的瘦體重之變化。 • 如藉由視覺類比量表（VAS）和（FAACT）問卷確定的厭食症之變化。 • KPS之變化。 次要終點： 安全性： • 藉由分析如藉由報告的AE和常規化學和血液學值、尿分析、生命徵象、和心電圖之評價確定的不良藥物反應之類型、頻率、和嚴重程度，評估產品之安全性特性。 生活品質： • 使用厭食症惡病質療法之功能性評估（FAACT）、患者生成的主觀整體評估（PG-SGA）、EORTC QLQ-C15-PAL、和修訂的埃德蒙頓症狀評估量表（ESAS-r）問卷評估QoL 探索性終點 抗炎： • 沈降率、C反應蛋白和IL-6水平之變化。 激素： • TSH、T4、LH、和睪固酮水平之變化。 情緒： • 如藉由BDI-II測量的情緒之變化。 濫用之可能性 • 藉由評估可能提示濫用的AE和4 VAS之藥物喜好、高漲、再次服藥、和總體藥物喜好來評估濫用之可能性。 身體活動度 • 如藉由可穿戴的身體活動度監測儀確定的身體活動度之變化。 • 類鴉片節制作用 • 對於如從患者日記確定的服用類鴉片之患者，類鴉片之使用減少。 研究參與之持續時間 預期患者參與之持續時間為18週，包括2週的篩選、12週的治療、和4週的跟蹤。如果患者提前退出，則參與時間可縮短。在階段2期間，如果患者經隨機化接受安慰劑並繼續接受該產品（參見下文），則參與時間可長達34週。 研究持續時間將分為治療前、治療、和跟蹤時間段。週期長度為28天。
無
為了更好地理解本揭露，以及為了示出本揭露之實施方式如何實施，現在藉由舉例的方式參考以下附圖，其中： [圖1]：用D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素E TPGS）製造的50 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖2]：用聚乙二醇（PEG）1500製造的50 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖3]：用維生素E TPGS製造的200 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖4]：用PEG 1500製造的200 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖5]：用維生素E TPGS製造的200 µg活性物質膠囊（200 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖6]：用PEG 1500製造的200 µg活性物質膠囊（200 mg填充）在0.1 M HCl中之溶離曲線。 [圖7]：用維生素E TPGS製造的50 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線。 [圖8]：用PEG 1500製造的50 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線。 [圖9]：用維生素E TPGS製造的200 µg活性物質立即釋放（IR）膠囊（50 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線。 [圖10]：用PEG 1500製造的200 µg活性物質膠囊（50 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線。 [圖11]：用維生素E TPGS製造的200 µg活性物質膠囊（200 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線 [圖12]：用PEG 1500製造的200 µg活性物質膠囊（200 mg填充）在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中之溶離曲線 [圖13]：在60°C下，50 µg填充流體之小瓶等分試樣中RRT 1.35峰之面積%作為孵育時間之函數。 [圖14]：在0.1 M HCl和pH 6.8的介質中，來自50 µg膠囊的活性物質之平均釋放量（%標示量）相比於時間。 [圖15]：在0.1 M HCl和pH 6.8的介質中，來自200 µg膠囊的活性物質之平均釋放量（%標示量）相比於時間。 [圖16]：0.4% w/w的API和溶劑膠囊（溶劑 = 維生素E TPGS、PEG1500、PEG6000、PEG1500 : TPGS（1 : 1）、PEG1500 : TPGS（9 : 1）、和PEG1500 : TPGS（1 : 9））的活性物質之平均釋放量（標稱劑量之%） [圖17]：0.4% w/w的API和溶劑膠囊（溶劑 = 維生素E TPGS、PEG1500、PEG6000、PEG1500 : TPGS（1 : 1）、PEG1500 : TPGS（9 : 1）、和PEG1500 : TPGS（1 : 9））的活性物質之平均釋放量（歸一化的數據） [圖18]：單個溶劑和API膠囊的活性物質之平均釋放量（標稱劑量之%） [圖19]：單個溶劑和API膠囊的活性物質之平均釋放量（歸一化的數據） [圖20]：二元溶劑和API膠囊的活性物質之平均釋放量（標稱劑量之%） [圖21]：二元溶劑和API膠囊的活性物質之平均釋放量（歸一化的數據） [圖22]：在0.1 M HCl中來自儲存在25°C/60% RH下的50 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖23]：在0.1 M HCl中來自儲存在40°C/75% RH下的50 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖24]：在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中來自儲存在25°C/60% RH下的50 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖25]：在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中來自儲存在40°C/75% RH下的50 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖26]：在0.1 M HCl中來自儲存在25°C/60% RH下的200 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖27]：在0.1 M HCl中來自儲存在40°C/75% RH下的200 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖28]：在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中來自儲存在25°C/60% RH下的200 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的） [圖29]：在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中來自儲存在40°C/75% RH下的200 μg膠囊的活性物質之平均釋放量（%溶解的）
無
Figure 110145641-A0101-11-0002-1

Claims (23)

  1. 一種用於口服使用之藥物組成物，該藥物組成物包含作為活性物質的N-(2-(三級丁基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺醯胺或其藥學上可接受的鹽、以及用於該活性物質之非水溶劑。
  2. 如請求項1所述之藥物組成物，其中該活性物質在室溫下在該非水溶劑中具有至少0.1% w/w的溶解度。
  3. 如請求項1或2所述之藥物組成物，其中該活性物質溶解在該非水溶劑中。
  4. 如請求項1至3所述之藥物組成物，其中該非水溶劑可溶於水。
  5. 如任一前述請求項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計至少20% w/w的非水溶劑。
  6. 如請求項1至5所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含至少兩種用於該活性物質之非水溶劑。
  7. 如請求項1-6所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇、乙醇、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中鏈脂肪酸、長鏈單甘油酯、長鏈雙甘油酯、中鏈單甘油酯、中鏈雙甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羥硬脂酸、辛基己醯基聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇單脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇單乙醚、泊洛沙姆、維生素E TPGS、或其組合。
  8. 如請求項1至7所述之藥物組成物，其中該非水溶劑包含聚乙二醇。
  9. 如請求項7至8所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇具有在200與25000 g/mol之間、在300與10000 g/mol之間、在400與6000 g/mol之間、在1000與6000 g/mol之間、在1200與1800 g/mol之間、或在1400與1600 g/mol之間的平均分子量。
  10. 如請求項1至9所述之藥物組成物，其中該非水溶劑在室溫下係半固體。
  11. 如前述請求項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含按總藥物組成物之重量計0.001%至0.8% w/w的活性物質、或按總藥物組成物之重量計0.1%至0.4% w/w的活性物質。
  12. 如任一前述請求項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物在室溫下係半固體。
  13. 如任一前述請求項所述之藥物組成物，其中該活性物質在該藥物組成物中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月係穩定的。
  14. 如任一前述請求項所述之藥物組成物，其中當該藥物組成物經受採用0.1 M HCl或pH 6.8的磷酸鹽緩衝液作為溶離介質之體外溶離測試並且溶離曲線如美國藥典中所述在37°C下使用50 rpm的轉速確定時，該藥物組成物中含有的活性物質之總量之至少75%在前45分鐘內釋放。
  15. 如任一前述請求項所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中。
  16. 如請求項15所述之藥物組成物，其中該活性物質均勻地分散在整個非水溶劑中持續至少2週，1、2、3、6、12、或24個月。
  17. 如請求項15至16所述之藥物組成物，其中該活性物質在該非水溶劑中的均勻分佈藉由分析方法確定，並且其中該分析方法包括確定一部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比，並且其中基於添加至該藥物組成物之總量中的活性物質之總量，該部分的藥物組成物內的活性物質之重量百分比係預期值之 ± 5%。
  18. 一種用於口服使用之立即釋放藥物配製物，該立即釋放藥物配製物包含如前述請求項所述之藥物組成物。
  19. 如請求項18所述之立即釋放藥物配製物，其中當該立即釋放藥物配製物經受如歐洲藥典中所述之含量均勻度測試時，接受值小於15。
  20. 如請求項18至19所述之立即釋放藥物配製物，其中該立即釋放藥物配製物係立即釋放膠囊配製物。
  21. 如請求項1至17所述之藥物組成物或如請求項18至20所述之立即釋放藥物配製物，用於作為藥物使用。
  22. 如請求項21所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，用於在存在或涉及CB 1和/或CB 2受體的功能失調之疾病狀態或障礙中使用。
  23. 如請求項21或22所述之藥物組成物或立即釋放藥物配製物，用於在厭食症相關病症、惡病質相關病症、或神經性厭食症之治療中使用。
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