CN116528842A - 包含大麻素激动剂的药物组合物 - Google Patents

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CN116528842A CN202180082293.0A CN202180082293A CN116528842A CN 116528842 A CN116528842 A CN 116528842A CN 202180082293 A CN202180082293 A CN 202180082293A CN 116528842 A CN116528842 A CN 116528842A
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Abstract

本披露涉及包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物。这些药物组合物适合用于在立即释放药物配制品中使用。这些药物配制品适合用于在医学病症的治疗中使用，其中用CB1/CB2受体的激动剂进行治疗是有益的。

Description

包含大麻素激动剂的药物组合物
技术领域
本披露涉及包含作为活性物质的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。这些药物组合物适合用于在立即释放药物配制品中使用。这些药物配制品适合用于在医学病症的治疗中使用，其中用CB1/CB2受体的激动剂进行治疗是有益的。
背景技术
N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺是一种靶向外周CB1/CB2受体的高度有效、限于外周的合成双大麻素激动剂(Groblewski T,YuXH,Lessard E.Pre-clinical pharmacological properties of novel peripherallyacting CB1-CB2agonists[新型外周作用CB1-CB2激动剂的临床前药理学特性].20thAnnual Symposium of the International Cannabinoid Research Society[国际大麻素研究学会第20届年会]；2010；摘要编号37)。N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺(化合物I)的结构在下面示出。
化合物I和制备其的合成途径首先披露在WO 2006/033631 A1中。化合物I已在许多1期临床试验中被评价为用于疼痛的潜在治疗。
大麻素激动剂在许多临床环境中具有潜在的用途，这些用途包括缓解疼痛和癌症疗法(Cancer Prev Res[癌症预防研究](费城(Phila)).2011年1月；4(1):65-75)。
此外，多种大麻素激动剂已在美国和其他主要市场获批用于治疗与癌症相关的恶心和呕吐，并且已经进行了临床研究，这些研究评价大麻素用于与癌症相关的厌食症和恶病质的潜力。
化合物I已示出以剂量依赖性方式刺激食欲。化合物I作用于内源性大麻素系统部分的外周，其刺激饥饿并且不会引起CNS精神活性效应。
由于化合物I的高效力，需要非常低治疗剂量的活性物质(在微克范围内)。需要非常低量的活性物质的药物配制品难以制造，因为可能难以达到可接受的含量均匀度水平。药物配制品必须具有可接受的含量均匀度，因为它确保接受该药物配制品的患者接受预定剂量。从安全性和功效的角度来看，这是至关重要的。在当前情况下，预期最低剂量可低至50μg。
由于需要非常少量的活性物质，例如由于分离、含量均匀度和物理稳定性，在该活性物质的混合和配制期间可能会出现问题。所需的少量活性物质必须均匀分布在整个粉末共混物中。如果该活性物质的流动性差和/或内聚性差，这尤其困难。
此外，当化合物I存在于溶液中并且暴露于光时，化合物I容易降解，参见本文的实例1。当考虑该活性物质的可行配制品时，这是有问题的。该活性物质需要在药物配制品的制造工艺期间是稳定的，并且所得配制品也必须在延长的时间段内是稳定的。
当涉及到开发合适的药物配制品时，需要低剂量的化合物I但该化合物在溶液中具有不稳定性，两者加起来带来了困难。
在当前情况下，还需要包含化合物I的立即释放药物配制品以提供最佳吸收。因此，需要具有良好的含量均匀度并且在延长的时间段内具有良好的物理和化学稳定性的化合物I的立即释放口服剂型。
本披露是考虑到上述情况而设计的。
发明内容
本文披露了用于口服使用的药物组合物，这些药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐；以及包含该药物组合物的立即释放药物配制品。
根据本披露的第一方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
根据本披露的第二方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典(United States Pharmacopoeia)中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；并且
b.该药物组合物在室温下是半固体。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
在另外的方面，有一种制造本文所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：将作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐混合到非水性溶剂中。
在另外的方面，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物。
在另外的方面，提供了一种用于作为药物使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露的任何一个特定方面的优选的、合适的、和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的、和任选的特征。
附图说明
为了更好地理解本披露，以及为了示出本披露的实施例如何实施，现在通过举例的方式参考以下附图，其中：
图1：用D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)制造的50μg活性物质胶囊(50mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图2：用聚乙二醇(PEG)1500制造的50μg活性物质胶囊(50mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图3：用维生素E TPGS制造的200μg活性物质胶囊(50mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图4：用PEG 1500制造的200μg活性物质胶囊(50mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图5：用维生素E TPGS制造的200μg活性物质胶囊(200mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图6：用PEG 1500制造的200μg活性物质胶囊(200mg填充)在0.1M HCl中的溶出曲线。
图7：用维生素E TPGS制造的50μg活性物质胶囊(50mg填充)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图8：用PEG 1500制造的50μg活性物质胶囊(50mg填充)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图9：用维生素E TPGS制造的200μg活性物质立即释放(IR)胶囊(50mg填充)在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图10：用PEG 1500制造的200μg活性物质胶囊(50mg填充)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图11：用维生素E TPGS制造的200μg活性物质胶囊(200mg填充)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线
图12：用PEG 1500制造的200μg活性物质胶囊(200mg填充)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线
图13：在60℃下，50μg填充流体的小瓶等分试样中RRT 1.35峰的面积％作为孵育时间的函数。
图14：在0.1M HCl和pH 6.8的介质中，来自50μg胶囊的活性物质的平均释放量(％标示量)相比于时间。
图15：在0.1M HCl和pH 6.8的介质中，来自200μg胶囊的活性物质的平均释放量(％标示量)相比于时间。
图16：0.4％w/w的API和溶剂胶囊(溶剂＝维生素E TPGS、PEG1500、PEG6000、PEG1500:TPGS(1:1)、PEG1500:TPGS(9:1)、和PEG1500:TPGS(1:9))的活性物质的平均释放量(标称剂量的％)
图17：0.4％w/w的API和溶剂胶囊(溶剂＝维生素E TPGS、PEG1500、PEG6000、PEG1500:TPGS(1:1)、PEG1500:TPGS(9:1)、和PEG1500:TPGS(1:9))的活性物质的平均释放量(归一化的数据)
图18：单个溶剂和API胶囊的活性物质的平均释放量(标称剂量的％)
图19：单个溶剂和API胶囊的活性物质的平均释放量(归一化的数据)
图20：二元溶剂和API胶囊的活性物质的平均释放量(标称剂量的％)
图21：二元溶剂和API胶囊的活性物质的平均释放量(归一化的数据)
图22：在0.1M HCl中来自储存在25℃/60％RH下的50μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图23：在0.1M HCl中来自储存在40℃/75％RH下的50μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图24：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来自储存在25℃/60％RH下的50μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图25：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来自储存在40℃/75％RH下的50μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图26：在0.1M HCl中来自储存在25℃/60％RH下的200μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图27：在0.1M HCl中来自储存在40℃/75％RH下的200μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图28：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来自储存在25℃/60％RH下的200μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
图29：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来自储存在40℃/75％RH下的200μg胶囊的活性物质的平均释放量(％溶解的)
具体实施方式
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
通过结合附图参考以下详细描述，可以更容易地理解所披露的组合物、配制品、制造工艺和方法，这些附图构成本披露的一部分。应当理解，所披露的组合物、配制品、制造工艺和方法不限于本文描述和/或示出的具体组合物、配制品、制造工艺和方法，并且本文使用的术语仅用于通过举例的方式描述特定实施例的目的，并非旨在限制要求保护的组合物、配制品、制造工艺和方法
除非上下文另外明确地指示，否则对特定数值的提及至少包括该特定值。当表达值的范围时，另一实施例包括从该一个特定值和/或到另一特定值。此外，对按范围陈述的值的提及包括该范围内的每一值。所有范围均是包含性的且可组合。
当通过在前面使用“约”，以近似值表示值时，应理解特定值形成另一实施例。
当关于数值范围、截止值或特定值使用时，术语“约”用于指示所列举的值可以与所列值相差多达10％。由于本文中使用的许多数值是通过实验确定的，本领域技术人员应当理解，此类确定在不同的实验中可以而且常常会变化。本文中使用的值不应由于这种固有变化被认为是具有不适当的限制性。因此，术语“约”用于涵盖与指定的值具有±10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或±0.1％或更小的变化。
应了解，出于清楚起见在单独实施例的情形下描述于本文中的所披露的组合物、配制品、制造工艺和方法的某些特点还可以单个实施例的组合形式提供。相反地，出于简便起见在单个实施例的情形下描述的所披露的组合物、配制品、制造工艺和方法的各种特点还可单独地或以任何子组合形式提供。
如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数。
在组合物被称为包含规定成分的情况下，应包括包含一种类型的规定成分、或多种类型的规定成分的混合物的组合物。例如，所述组合物可以包含至少一种类型的规定成分，如至少两种类型、至少三种类型、或至少四种类型。适当地，该组合物包含一种类型的规定成分、两种类型的规定成分、三种类型的规定成分或四种类型的规定成分。
在组合物被称为包含规定成分(任选地以规定的量或浓度)的情况下，所述组合物可以任选地包括除该规定成分之外的额外的成分。然而，在某些实施例中，被称为包含规定成分的组合物实际上可以基本上由所有规定成分组成或由其组成。
在本文中，在组合物被称为“基本上由(特定组分)组成”的情况下，所述组合物适当地包含至少70wt％的所述组分，适当地其至少80wt％、适当地其至少90wt％、适当地其至少95wt％、最适当地其至少99wt％。适当地，被称为“基本上由(特定组分)组成”的组合物由所述组分组成，除了一种或多种痕量杂质以外。
本文中，术语半固体用于指示在室温下为固体并且在高于室温的温度下为液体的材料，例如，该材料具有至少约30℃，如至少约35℃、至少约40℃的熔点。适当地，该材料具有在约35℃与约80℃之间，如在约35℃与约70℃、约35℃与约60℃、约35℃与约50℃、或约40℃与约50℃之间的熔点。适当地，该材料具有至少30℃，如至少35℃、至少40℃的熔点。适当地，该材料具有在35℃与80℃之间，如在35℃与70℃、35℃与60℃、35℃与50℃、或40℃与50℃之间的熔点。
室温在本文中定义为约15℃至约25℃，如约20℃至约25℃的温度。适当地，室温是约20℃。适当地，室温是15℃至25℃，如20℃至25℃。适当地，室温是20℃。
应当理解，提及的“治疗(treating或treatment)”包括预防以及缓解病症的已确定的症状。状态、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，该人可能患有或易患该状态、障碍或病症但是还没有经历或显示该状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、障碍或病症，即阻止、降低或延迟该疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)减轻或减缓该疾病，即引起该状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
如本文所用，短语“治疗有效剂量”是指有效达到特定生物学结果或治疗结果(如但不限于本文披露、描述、或示例的生物学结果或治疗结果)的如本文所述的包含活性物质的药物组合物或立即释放药物配制品的量。治疗有效剂量可根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在受试者中引起所希望的反应的能力等因素而变化。此类结果包括但不限于减少、缓解和/或消退良性或恶性疾病，或预防良性或恶性疾病的发展，如通过本领域中任何合适手段所确定的。
如本文所用，“受试者”包括脊椎动物；哺乳动物，如灵长类动物、人、狗、牛和马；或家畜。
药物组合物
根据本披露的第一方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物由以下组成：
a.作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐；并且
b.用于该活性物质的非水性溶剂。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该非水性溶剂在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度，并且该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该非水性溶剂可溶于水。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂，如至少约30％w/w、至少约40％w/w、至少约50％w/w、至少约60％w/w、至少约70％w/w、至少约80％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、至少约98％w/w、至少约99％w/w、至少约99.2％w/w、或至少约99.5％w/w。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约20％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂，如在约30％与约99.99％w/w、约40％与约99.99％w/w、约50％与约99.99％w/w、约60％与约99.99％w/w、约70％与约99.99％w/w、约80％与约99.99％w/w、约90％与约99.99％w/w、约95％与约99.99％w/w、约96％与约99.99％w/w、约97％与约99.99％w/w、约98％与约99.99％w/w、约99％与约99.99％w/w、约99.2％与约99.99％w/w、或约99.5％与约99.99％w/w之间。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂、以及按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约20％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂、以及按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间，如在约400与约6000g/mol之间、如在约1000与约6000g/mol之间、如在约1200与约1800g/mol之间、如在约1400与约1600g/mol之间的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有约400g/mol、约1500g/mol、约4000g/mol、或约6000g/mol的平均分子量。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.该非水性溶剂是聚乙二醇；
b.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约20％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂；并且
c.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.该非水性溶剂是聚乙二醇，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间的平均分子量；
b.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约50％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂；并且
c.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.01％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.该非水性溶剂是聚乙二醇，其中该聚乙二醇具有在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量；
b.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约50％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂；并且
c.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.01％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、用于该活性物质的非水性溶剂和维生素ETPGS：其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
根据本披露的第二方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体。
半固体是在室温下为固体并且在高于室温的温度下为液体的任何材料。适当地，室温是约15℃至约25℃，如约20℃至约25℃。适当地，室温是约20℃。适当地，室温是15℃至25℃，如20℃至25℃。适当地，室温是20℃。
有利地，该药物组合物的半固体性质促进在储存时该活性物质在该非水性溶剂内的持续均匀分布，和/或有助于在典型的储存条件(即室温)下随着该活性物质分散/溶解在该药物组合物内的半固体中，该药物组合物的可接受的稳定性曲线。此外，在制造期间，该药物组合物是液体，其有助于该活性物质在整个药物组合物中的均匀分布。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体并且具有至少约30℃，如至少约35℃、或至少约40℃的熔点。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体并且具有在约35℃与约80℃之间，如在约35℃与约70℃、约35℃与约60℃、约35℃与约50℃、或约40℃与约50℃之间的熔点。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体并且该药物组合物包含用于该活性物质的非水性溶剂。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体，并且其中该活性物质在该药物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体，并且其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体，并且其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该药物组合物在室温下是半固体，并且该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
有利地，该活性物质在该药物组合物中是稳定的。需要药物组合物的稳定性以确保最终用户(即，患者)接受预定剂量的活性物质并且不暴露于该活性物质的降解物。从患者安全性和功效的角度来看，这是至关重要的。此外，不需要特殊储存条件(例如，冷藏储存)的稳定的药物组合物是有利的，因为这意味着供应链更简单和/或更便宜。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，该活性物质在该药物组合物中是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，该活性物质在该药物组合物中是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约3面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约95％至约105％。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约2面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约95％至约105％。
提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的，并且其中该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、中链脂肪酸、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其组合。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的，并且其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的，并且其中活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；并且
b.该药物组合物在室温下是半固体。
有利地，该活性物质从该药物组合物中的释放速率提供了该药物组合物在向患者口服施用后的最佳吸收。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；
b.该药物组合物在室温下是半固体；并且
c.该药物组合物包含非水性溶剂。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放；并且
b.该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放；并且
b.该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放；
b.该药物组合物在室温下是半固体；并且
c.该药物包含非水性溶剂。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；
b.该药物组合物在室温下是半固体；并且
c.该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；
b.该药物组合物在室温下是半固体；并且
c.该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；并且
b.该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；
b.该药物组合物在室温下是半固体；并且
c.该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
根据本披露的另外的方面，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
有利地，该活性物质均匀地分散在该药物组合物内。这确保了例如在将该药物组合物向患者给药时，或在立即释放药物配制品的制备中使用该药物组合物时，所需量的活性物质存在于该部分的药物组合物中。从患者安全性和功效的角度来看，这是重要的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中：
a.该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中；并且
b.该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比来确定，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中，并且该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中，并且该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中，并且其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
药物配制品
在一个方面，提供了一种药物配制品，该药物配制品包含如本文定义的药物组合物。
在另外的方面，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物。
适当地，该立即释放药物配制品包含胶囊壳和如本文定义的药物组合物。
适当地，该立即释放药物配制品由该药物组合物组成。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物，其中当该立即释放药物配制品经受如欧洲药典(European Pharmacopeia)中所述的含量均匀度测试时，接受值小于15。
有利地，具有良好的含量均匀度确保该立即释放药物配制品的每个剂型都含有预定量的活性物质。从患者安全性和功效的角度来看，这是至关重要的。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物，其中该立即释放药物配制品是立即释放胶囊配制品。适当地，该立即释放胶囊配制品包含胶囊壳。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物，其中该立即释放药物配制品是立即释放喷雾配制品。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物，其中该立即释放药物配制品包含在约10μg与约1000μg之间的活性物质，如在约10μg与约500μg、约20μg与约500μg、约30μg与约300μg、或约40μg与约250μg之间。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物，其中该立即释放药物配制品包含约50μg或约200μg的活性物质
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，并且其中该立即释放药物配制品是立即释放胶囊配制品。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐以及用于该活性物质的非水性溶剂；并且
b.该非水性溶剂包含聚乙二醇。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐以及用于该活性物质的非水性溶剂；
b.该非水性溶剂是聚乙二醇，其中该聚乙二醇具有在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量；
c.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约50％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂；并且
d.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.01％与约0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐以及用于该活性物质的非水性溶剂；
b.该非水性溶剂是聚乙二醇，其中该聚乙二醇具有在1000与6000g/mol之间的平均分子量；
c.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在50％与99.99％w/w之间的非水性溶剂；并且
d.该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.01％与0.8％w/w之间的活性物质。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，并且其中该药物组合物在室温下是半固体。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐；并且
b.该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐；并且
b.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该立即释放药物配制品中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐；并且
b.当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含药物组合物，其中：
a.该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐以及用于该活性物质的非水性溶剂；并且
b.该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
活性物质
该活性物质是N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺(化合物I)或其药学上可接受的盐。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质，如在约0.01％与约0.8％w/w、约0.05％与约0.6％w/w、约0.08％与约0.5％w/w、或约0.1％与约0.4％w/w之间。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.001％与0.8％w/w之间的活性物质，如在0.01％与0.8％w/w、0.05％与0.6％w/w、0.08％与0.5％w/w、或0.1％与0.4％w/w之间。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.1％w/w的活性物质。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.4％w/w的活性物质。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计0.1％w/w的活性物质。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计0.4％w/w的活性物质。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.001％与0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少20％w/w的非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少约50％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.001％与0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少50％w/w的非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.01％与约0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少约50％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.01％与0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少50％w/w的非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.001％与约0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少约90％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.001％与0.8％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少90％w/w的非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约0.1％与约0.4％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少约90％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在0.1％与0.4％w/w之间的活性物质以及按总药物组合物的重量计至少90％w/w的非水性溶剂。
用于该活性物质的非水性溶剂
适当地，提供了一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含至少一种非水性溶剂，如至少两种、至少三种、或至少四种。适当地，该药物组合物包含一种非水性溶剂、两种非水性溶剂、三种非水性溶剂或四种非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含非水性溶剂的混合物。
适当地，该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w，如至少约0.2％w/w、至少约0.5％w/w、或至少约1.0％w/w的溶解度。适当地，该活性物质在该非水性溶剂中具有约0.1％w/w至约50％w/w，如约0.1％w/w至约25％w/w、或约0.1％w/w至约10％w/w的溶解度。适当地，该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少0.1％w/w，如至少0.2％w/w、至少0.5％w/w、或至少1.0％w/w的溶解度。适当地，该活性物质在该非水性溶剂中具有0.1％w/w至50％w/w，如0.1％w/w至25％w/w、或0.1％w/w至10％w/w的溶解度。
适当地，该活性物质在室温下分散在该非水性溶剂中。
适当地，该活性物质在室温下溶解在该非水性溶剂中。
适当地，按重量计至少约85％的活性物质在室温下溶解在该非水性溶剂中，如按重量计至少约90％、按重量计至少约95％、按重量计至少约99％、或按重量计至少约99.9％。适当地，按重量计至少85％的活性物质在室温下溶解在该非水性溶剂中，如按重量计至少90％、按重量计至少95％、按重量计至少99％、或按重量计至少99.9％。
适当地，所有活性物质在室温下均溶解在该非水性溶剂中。技术人员将知道如何评估该活性物质是否溶解在该非水性溶剂中，例如，这可以通过眼睛或显微镜来评估。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合，其中该聚乙二醇具有约400g/mol或约1500g/mol的平均分子量并且是如本文定义的超精制的(super-refined)。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合，其中该聚乙二醇具有在约1000与约25000g/mol之间、如在约1000与约6000g/mol之间、约1200与约1800g/mol之间、约1400与约1600g/mol之间的平均分子量。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、中链脂肪酸、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
适当地，该非水性溶剂可溶于水。溶解度在室温下确定。在该情况中，水溶性定义为至少1份的非水性溶剂可溶于10至30份的水，例如至少1份的非水性溶剂可溶于1至10份的水、或至少1份的非水性溶剂可溶于少于1份的水。略溶定义为1份的非水性溶剂可溶于30至100份的水中。微溶定义为1份的非水性溶剂可溶于100至1000份的水中。极微溶定义为1份的非水性溶剂可溶于1000至10000份的水中。实际上不溶或不溶定义为1份的非水性溶剂可溶于多于10000份的水中。
适当地，该非水性溶剂可与水混溶。混溶性在本文中定义为当该非水性溶剂在室温下添加至水中时形成均质的混合物。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、或泊洛沙姆、或其组合。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇。
适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
适当地，该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间，如在约300与约10000g/mol、约400与约6000g/mol、约1000与约6000g/mol、约1200与约1800g/mol、约1400与约1600g/mol之间的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有在200与25000g/mol之间，如在300与10000g/mol、400与6000g/mol、1000与6000g/mol、1200与1800g/mol、或1400与1600g/mol之间的平均分子量。
技术人员将能够确定聚乙二醇的平均分子量。例如，美国药典聚乙二醇专题中披露了分子量测定分析测试。
适当地，聚乙二醇的平均分子量可以使用以下测定来确定：
邻苯二甲酸酐溶液：将49.0g的邻苯二甲酸酐置于琥珀色瓶中，并溶解在来自新开的瓶的300mL的吡啶或已在邻苯二甲酸酐上新蒸馏的吡啶中。剧烈振荡直至完全溶解。添加7g的咪唑，小心涡旋以溶解，并在使用前允许静置16h。
液体聚乙二醇的样品溶液：小心地将25.0mL的邻苯二甲酸酐溶液引入干燥、耐热的压力瓶中。添加相当于其预期平均分子量除以160的量的样本。将塞子插入瓶中，并将它牢牢包裹在布袋中。
固体聚乙二醇的样品溶液：小心地将25.0mL的邻苯二甲酸酐溶液引入干燥、耐热的压力瓶中。添加相当于其预期分子量除以160的量的样本；但是，由于溶解度有限，不要使用多于25g。添加25mL的来自新开的瓶的吡啶或已在邻苯二甲酸酐上新蒸馏的吡啶。涡旋以溶解，将塞子插入瓶中，并将它牢牢包裹在布袋中。
空白：将25.0mL的邻苯二甲酸酐溶液加任何额外的吡啶添加至瓶中
分析：将瓶浸入温度维持在96°与100°之间的水浴中，浸至与混合物在瓶中的深度相同的深度。5分钟后将这些瓶从该浴中取出，并在不打开的情况下涡旋30s以均质化。在水浴中加热30min(对于具有3000或更高的分子量的聚乙二醇为60min)，然后从该浴中取出，并允许其冷却至室温。小心打开瓶以释放任何压力，将其从袋中取出，添加10mL的水并彻底涡旋。等待2min，添加0.5mL的酚酞在吡啶中的溶液(1:100)，并用0.5N氢氧化钠VS滴定至第一次出现粉红色，持续15s。进行空白确定。
计算所取的平均分子量：
结果＝(2000×W)/[(VB-VS)×N]
W＝所取的用于样品溶液的聚乙二醇的重量(g)
VB＝空白消耗的0.5N氢氧化钠的体积(mL)
VS＝样本消耗的0.5N氢氧化钠的体积(mL)
N＝氢氧化钠溶液的当量浓度(normality)
适当地，该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有400、1000、1500、1540、2000、3000、4000、6000、8000、或20000g/mol的平均分子量。
适当地，该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有400、1500、4000、或6000g/mol的平均分子量。
适当地，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有约4000g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有约6000g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有400g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有1500g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有4000g/mol的平均分子量。适当地，该聚乙二醇具有6000g/mol的平均分子量。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有1500g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有1500g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有1500g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有约4000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有4000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约4000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有4000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约4000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有4000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有约6000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有6000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约6000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有6000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约6000g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有6000g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有400g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有400g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均重量。适当地，该非水性溶剂由聚乙二醇组成，该聚乙二醇具有400g/mol的平均重量。
适当地，该聚乙二醇是超精制的聚乙二醇。适当地，该超精制的聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间，如在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、在约1000与约6000g/mol之间、在约1200与约1800g/mol之间、在约1400与约1600g/mol之间、在约350与约450g/mol之间、或在约380与约420g/mol之间的平均分子量。适当地，该超精制的聚乙二醇具有约400g/mol的平均分子量。
适当地，该超精制的聚乙二醇：
(a)具有在4.5与7.5之间的pH，如在4.0与7.0之间；
(b)含有在0与10ppm之间的环氧乙烷，如在0与1ppm之间；
(c)含有在0与10ppm之间的二噁烷；
(d)含有在0.0与0.4％之间的乙二醇，如在0.00与0.25％之间；
(e)含有在0.0与0.4％之间的二甘醇，如在0.00与0.25％之间，如不多于0.062％；
(f)含有不多于0.25％的组合的乙二醇和二甘醇；
(g)含有不多于30ppm的甲醛，如不多于15ppm；
(h)含有在0.0与2.0％之间的水，如不多于1.0％；
(i)含有不多于0.5％的乙酸；和/或
(j)具有在0.0与5.0meqO2/kg之间的过氧化值。
适当地，该非水性溶剂包含两种不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有小于约1000g/mol，如小于约800g/mol、或如小于约600g/mol的平均重量，并且其中第二聚乙二醇具有至少约1000g/mol，如至少约1200g/mol、或如至少约1400g/mol的平均重量。
适当地，该非水性溶剂包含两种不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有在200与999g/mol之间，如在400与800g/mol之间的平均重量，并且其中第二聚乙二醇具有在1000与25000g/mol之间，如在1200与10000g/mol之间、如在1200与6000g/mol之间的平均重量。
适当地，该非水性溶剂包含两种不同的聚乙二醇，其中第一聚乙二醇具有约400g/mol的平均重量，并且其中第二聚乙二醇具有约1500、4000或6000g/mol的平均重量。
适当地，该第一聚乙二醇与该第二聚乙二醇的重量比在1:20与20:1之间，如在1:10与10:1之间、如在1:9与9:1之间。
适当地，该第一聚乙二醇是超精制的聚乙二醇。
适当地，该药物组合物包含两种非水性溶剂，其中该第一非水性溶剂包含维生素ETPGS，并且该第二非水性溶剂是聚乙二醇。适当地，该聚乙二醇具有至少约1000g/mol，如至少约1200g/mol、或如至少约1400g/mol的平均重量。适当地，该聚乙二醇具有在1000与25000g/mol之间，如在1200与10000g/mol之间、如在1200与6000g/mol之间的平均重量。适当地，该聚乙二醇具有约1500、4000或6000g/mol的平均重量。适当地，该聚乙二醇与维生素E TPGS的重量比在1:20与20:1之间，如在1:10与10:1之间、如在1:9与9:1之间。
适当地，该聚氧乙烯硬脂酸酯是PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇单硬脂酸酯或其混合物。
甘油具有三个羟基官能团，其可与一种、两种或三种脂肪酸酯化以分别形成甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯包含结合状态的脂肪酸。
长链甘油三酯是具有三个脂肪酸的甘油三酯，这些脂肪酸具有13至21个碳的脂肪族尾。适当地，该长链甘油三酯包含具有13至21个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该长链甘油三酯包含具有16至20个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该长链甘油三酯包含油酸。适当地，该长链甘油三酯选自玉米油和大豆油。
中链甘油三酯是具有三个脂肪酸的甘油三酯，这些脂肪酸具有6至12个碳的脂肪族尾。适当地，该中链甘油三酯包含具有6至12个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该中链甘油三酯包含辛酸或癸酸或其混合物。
长链甘油单酯是具有一个脂肪酸的甘油单酯，该脂肪酸具有13至21个碳的脂肪族尾。适当地，该长链甘油单酯包含具有13至21个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该长链甘油单酯包含具有16至20个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该长链甘油单酯是单油酸甘油酯。
中链甘油单酯是具有一个脂肪酸的甘油单酯，该脂肪酸具有6至12个碳的脂肪族尾。适当地，该中链甘油单酯包含具有6至12个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该中链甘油单酯包含具有8至12个碳的脂肪族尾的脂肪酸。适当地，该中链甘油单酯是单辛酸甘油酯。
长链脂肪酸是具有至少13个碳原子(适当地13至21个碳)的脂肪族尾的游离脂肪酸(即，不与另一分子(例如，甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯中的甘油分子)结合)。适当地，该长链脂肪酸具有包含13至21个碳的脂肪族链。适当地，该长链脂肪酸具有包含16至20个碳的脂肪族链。适当地，该长链脂肪酸是非常长链脂肪酸。适当地，该长链脂肪酸是具有至少22个碳的脂肪族尾的游离脂肪酸。适当地，该长链脂肪酸是饱和的长链脂肪酸。适当地，该长链脂肪酸是不饱和的长链脂肪酸。适当地，该长链脂肪酸是油酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、棕榈油酸、神经酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、或二十碳五烯酸。
中链脂肪酸是具有6至12个碳的脂肪族尾的游离脂肪酸(即，不与另一分子(例如，甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯中的甘油分子)结合)。适当地，该中链脂肪酸具有包含6至12个碳的脂肪族链。适当地，该中链脂肪酸具有包含6至10个碳的脂肪族链。适当地，该中链脂肪酸是饱和的中链脂肪酸。适当地，该中链脂肪酸是不饱和的中链脂肪酸。适当地，该中链脂肪酸是辛酸、癸酸或月桂酸。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物是通过使不同量的环氧乙烷与蓖麻油或氢化蓖麻油反应获得的。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、或其混合物。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
适当地，该聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20、聚山梨酯80、或其混合物。适当地，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸是聚山梨酯20。
适当地，该丙二醇单脂肪酯是丙二醇单辛酸酯。
适当地，该丙二醇二脂肪酸酯是丙二醇二月桂酸酯。
泊洛沙姆是由侧翼为聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两条亲水性链的聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中央疏水性链组成非离子三嵌段共聚物。适当地，该泊洛沙姆是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407。
适当地，该非水性溶剂包含多于一种非水性溶剂，例如两种、三种或四种非水性溶剂。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂，如至少约30％w/w、至少约40％w/w、至少约50％w/w、至少约60％w/w、至少约70％w/w、至少约80％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、至少约98％w/w、至少约99％w/w、至少约99.2％w/w、或至少约99.5％w/w。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少20％w/w的非水性溶剂，如至少30％w/w、至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w、至少96％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w、至少99.2％w/w、或至少99.5％w/w。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在约20％与约99.99％w/w之间的非水性溶剂，如在约30％与约99.99％w/w、约40％与约99.99％w/w、约50％与约99.99％w/w、约60％与约99.99％w/w、约70％与约99.99％w/w、约80％与约99.99％w/w、约90％与约99.99％w/w、约95％与约99.99％w/w、约96％与约99.99％w/w、约97％与约99.99％w/w、约98％与约99.99％w/w、约99％与约99.99％w/w、约99.2％与约99.99％w/w、或约99.5％与约99.99％w/w之间。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计在20％与99.99％w/w之间的非水性溶剂，如在30％与99.99％w/w、40％与99.99％w/w、50％与99.99％w/w、60％与99.99％w/w、70％与99.99％w/w、80％与99.99％w/w、90％与99.99％w/w、95％与99.99％w/w、96％与99.99％w/w、97％与99.99％w/w、98％与99.99％w/w、99％与99.99％w/w、99.2％与99.99％w/w、或99.5％与99.99％w/w之间。
适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约99.6％w/w的非水性溶剂。适当地，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约99.9％w/w的非水性溶剂。
适当地，该非水性溶剂在室温下是半固体。半固体是在室温下为固体并且在高于室温的温度下为液体的任何材料。
适当地，该非水性溶剂具有至少30℃，如至少35℃、至少40℃的熔点。适当地，该非水性溶剂具有至少约30℃，如至少约35℃、至少约40℃的熔点。
适当地，该非水性溶剂具有在约35℃与约80℃之间，如在约35℃与约70℃、约35℃与约60℃、约35℃与约50℃、或约40℃与约50℃之间的熔点。适当地，该非水性溶剂具有在35℃与80℃之间，如在35℃与70℃、35℃与60℃、35℃与50℃、或40℃与50℃之间的熔点。
药物组合物中的额外的赋形剂
任选地，额外的赋形剂可以包括在根据本披露的药物组合物中。
适当地，该药物组合物进一步包含维生素E TPGS或月桂酰聚氧甘油酯。适当地，该药物组合物包含维生素E TPGS。
适当地，该非水性溶剂与维生素E TPGS的重量比在1:20与20:1之间，如在1:10与10:1之间、如在1:9与9:1之间。
适当地，该药物组合物包含非水性溶剂和维生素E TPGS，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。适当地，该聚乙二醇具有至少约1000g/mol，如至少约1200g/mol、或如至少约1400g/mol的平均重量。适当地，该聚乙二醇具有在1000与25000g/mol之间，如在1200与10000g/mol之间、如在1200与6000g/mol之间的平均重量。适当地，该聚乙二醇具有约1500、4000或6000g/mol的平均重量。适当地，该聚乙二醇与维生素E TPGS的重量比在1:20与20:1之间，如在1:10与10:1之间、如在1:9与9:1之间。
适当地，该药物组合物进一步包含粘度调节剂、遮光剂、着色剂、甜味剂、和/或防腐剂(如抗氧化剂)。
粘度调节剂是赋予药物组合物合适的粘度特性以允许一致制造的赋形剂，例如，以调节该药物组合物的粘度从而使该药物组合物在制造期间具有所希望的流动特性以确保所希望体积的药物组合物被分配。适当地，该粘度调节剂在室温下是液体。适当地，该粘度调节剂是具有小于1000g/mol，如小于600g/mol的平均重量的维生素ETPGS和/或聚乙二醇。适当地，该聚乙二醇具有在约200与约1000g/mol之间，如在约300与500g/mol之间的平均重量。适当地，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均重量。
遮光剂是使该药物组合物不透明的赋形剂。
适当地，该抗氧化剂包含丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸、或α生育酚。
半固体药物组合物
适当地，该药物组合物在室温下是半固体。半固体是在室温下为固体并且在高于室温的温度下为液体的任何材料。
适当地，该药物组合物具有至少约30℃，如至少约35℃、至少约40℃的熔点。适当地，该药物组合物具有至少30℃，如至少35℃、至少40℃的熔点。
适当地，该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间，如在约35℃与约70℃、约35℃与约60℃、约35℃与约50℃、或约40℃与约50℃之间的熔点。适当地，该药物组合物具有在35℃与80℃之间，如在35℃与70℃、35℃与60℃、35℃与50℃、或40℃与50℃之间的熔点。
有利地，具有在室温下是半固体且熔点在35℃与80℃之间的药物组合物意味着该活性物质在制造期间不暴露于升高的温度并从而使该活性物质在制造期间的降解最小化。此外，可熔化的药物组合物有助于将所希望的量的药物组合物转移到例如胶囊壳中。
药物组合物的稳定性
适当地，该活性物质在该药物组合物中是稳定的。适当地，该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。适当地，该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
适当地，该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是化学稳定的。适当地，该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是化学稳定的。
有利地，在该药物组合物的存在期期间，例如在该药物组合物的制造期间以及至少直到向患者施用该药物组合物，该活性物质在该药物组合物内是稳定的。稳定性是药物组合物的一个重要安全性方面，因为稳定的药物组合物导致该活性物质的测定值随时间推移是一致的，这又允许该活性物质对患者的一致给药。因此，导致向患者施用所希望的剂量。此外，在稳定的药物组合物中的活性物质的降解产物处于最低水平，这确保不会对最终用户(例如患者)施用该活性物质的降解产物。从患者安全性和功效的角度来看，该药物组合物内的活性物质的稳定性是至关重要的。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质在该药物组合物中持续2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于4面积％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约3面积％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于3面积％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约2面积％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于2面积％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该药物组合物不含有多于约1面积％的活性物质的单个降解产物。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该药物组合物不含有多于1面积％的活性物质的单个降解产物。
该活性物质的降解产物是在储存该活性物质时(或在该药物组合物的制造期间)形成的杂质。该降解产物可以通过将该活性物质暴露于水、氧气、过氧化物、或UV光来形成。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的90％至110％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约95％至约105％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的95％至105％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约98％至约102％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的98％至102％。
适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％，并且如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。适当地，当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存2周，1、2、3、6、12、或24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于4面积％，并且如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的90％至110％。
适当地，当保护该药物组合物免受光(适当地，UV辐射)影响时，该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。适当地，当保护该药物组合物免受光(适当地，UV辐射)影响时，该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
适当地，该色谱法是HPLC法。在这种情况下，HPLC包括UPLC。
适当地，该HPLC法包含UV检测器。适当地，该UV检测器在约256nm处测量该活性物质的测定值和/或降解产物。
适当地，该HPLC法是反相HPLC法。适当地，该反相HPLC法包含两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。适当地，第一洗脱剂包含水并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和乙酸铵并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和10mM乙酸铵并且第二洗脱剂包含乙腈。
适当地，该反相HPLC法包含HPLC柱。适当地，该HPLC柱包含C18固定相。适当地，该HPLC柱温度为约40℃。
适当地，这些洗脱剂以约0.3mL/min流动通过该HPLC柱。
适当地，该色谱法是反相HPLC法，其中该反相HPLC法包含：
a.UV检测器；
b.HPLC柱；以及
c.两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。
来自药物组合物的活性物质的释放速率
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前45分钟内释放。
有利地，当向患者施用时，这样的释放曲线提供了该活性物质的最佳吸收。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前30分钟内释放。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少85％在前15分钟内释放。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前45分钟内释放。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前30分钟内释放。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前15分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前15分钟内释放。
适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在约37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。适当地，当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少85％在前15分钟内释放。
适当地，该体外溶出测试包含填充有约500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液。适当地，该体外溶出测试包含填充有500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
适当地，该溶出介质具有约37℃的温度。适当地，该溶出介质具有37℃的温度。
适当地，该体外溶出测试包含填充有约500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述在约37℃下使用约50rpm的转速确定。适当地，该体外溶出测试包含填充有500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定。
适当地，该体外溶出测试包含填充有约500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述确定，其中桨叶在该容器中以约50rpm旋转，并且其中该溶出介质具有约37℃的温度。适当地，该体外溶出测试包含填充有500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1MHCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述确定，其中桨叶在该容器中以50rpm旋转，并且其中该溶出介质具有37℃的温度。
适当地，该体外溶出测试包含填充有约500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述确定，其中桨叶在该容器中以约50rpm旋转持续该测试的约前45分钟并然后在约45分钟后以约200rpm旋转，并且其中该溶出介质具有约37℃的温度。适当地，该体外溶出测试包含填充有500mL的溶出介质的容器，其中该溶出介质是0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液并且溶出曲线如美国药典中所述确定，其中桨叶在该容器中以50rpm旋转持持续该测试的前45分钟并然后在45分钟后以200rpm旋转，并且其中该溶出介质具有37℃的温度。
适当地，该体外溶出测试包含桨叶，其中该桨叶旋转。适当地，该体外溶出测试包含桨叶，其中该桨叶以约50rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含桨叶，其中该桨叶以约50rpm旋转持续该测试的约前45分钟并然后在约45分钟后以约200rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含桨叶，其中该桨叶以50rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含桨叶，其中该桨叶以50rpm旋转持续该测试的前45分钟并然后在45分钟后以200rpm旋转。
适当地，该体外溶出测试包含篮子，其中该篮子旋转。适当地，该体外溶出测试包含篮子，其中该篮子以约50rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含篮子，其中该篮子以约50rpm旋转持续该测试的约前45分钟并然后在约45分钟后以约200rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含篮子，其中该篮子以50rpm旋转。适当地，该体外溶出测试包含篮子，其中该篮子以50rpm旋转持续该测试的前45分钟并然后在45分钟后以200rpm旋转。
适当地，该体外溶出测试进一步包含用于该药物组合物的沉降器。适当地，该沉降器是O型环沉降器。
适当地，该体外溶出测试包含检测器。适当地，该检测器包含UV检测器。
适当地，当该药物组合物经受体外溶出曲线时，从该药物组合物释放的活性物质的总量通过色谱法或UV光谱法确定。适当地，该色谱法是HPLC法。适当地，该HPLC法包含UV检测器。适当地，该UV检测器在约217nm处测量该活性物质的测定值。
适当地，该HPLC法是反相HPLC法。适当地，该反相HPLC法包含两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。适当地，第一洗脱剂包含水并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和0.1％磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。
适当地，该反相HPLC法包含HPLC柱。适当地，该HPLC柱包含C18固定相。适当地，该HPLC柱温度为约40℃。适当地，这些洗脱剂以约0.5mL/min流动通过该HPLC柱。
适当地，该色谱法是反相HPLC法，其中该反相HPLC法包含：
a.UV检测器；
b.HPLC柱；以及
c.两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。
药物组合物中的活性物质的均匀度
适当地，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。适当地，该活性物质在室温下均质地分布在整个非水性溶剂中。
有利地，该活性物质均质地分散在该药物组合物内。这确保了例如在将该药物组合物向患者给药时，或在立即释放药物配制品的制备中使用该药物组合物时，所需量的活性物质存在于该部分的药物组合物中。从患者安全性和功效的角度来看，这是至关重要的。
在这种情况下，均质地分布定义为该活性物质在整个非水性溶剂中的均匀分布。例如，如果分析该药物组合物的单独部分以确定该部分内的活性物质含量，则在对每个部分确定的活性物质含量中存在最小变异性(即，小于约10％，如小于约8％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、或小于约0.5％的变异性)。
适当地，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。适当地，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月。
适当地，在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。适当地，在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月。
适当地，在该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。适当地，在该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月。
适当地，该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定。
适当地，该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比。
适当地，该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
适当地，该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±2％。
适当地，该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±1％。
适当地，该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±0.5％。
适当地，该部分的药物组合物按该药物组合物的总重量计小于约10％，如按重量计小于约5％、按重量计小于约4％、按重量计小于约3％或按重量计小于约2％。适当地，该部分的药物组合物按该药物组合物的总重量计小于10％，如按重量计小于5％、按重量计小于4％、按重量计小于3％或按重量计小于2％。
适当地，该分析方法包含色谱法或光谱法。
适当地，该光谱法是NMR。
适当地，该色谱法是HPLC或UPLC。适当地，该HPLC或UPLC法包含UV检测器。适当地，该UV检测器在约217nm处测量该活性物质的测定值。
适当地，该HPLC法是反相HPLC法。适当地，该反相HPLC法包含两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。适当地，第一洗脱剂包含水并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和0.1％磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。
适当地，该反相HPLC法包含HPLC柱。适当地，该HPLC柱包含C18固定相。适当地，该HPLC柱温度为约40℃。适当地，这些洗脱剂以约0.5mL/min流动通过该HPLC柱。
适当地，该色谱法是反相HPLC法，其中该反相HPLC法包含：
a.UV检测器；
b.HPLC柱；以及
c.两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。
药物配制品
适当地，提供了一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含如本文定义的药物组合物。
适当地，该立即释放药物配制品可以是适合用于口服使用的形式(例如，硬胶囊或软胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆或酏剂、喷雾)。
适当地，当该立即释放药物配制品经受如欧洲药典中所述的含量均匀度测试时，接受值小于15。适当地，当该立即释放药物配制品经受如欧洲药典中所述的含量均匀度测试时，接受值小于10。适当地，该含量均匀度测试包含该立即释放药物配制品的色谱测定。适当地，该色谱测定包含HPLC。在这种情况下，HPLC包括UPLC。
有利地，该药物组合物中的活性物质均匀地分布并且符合监管要求。从而确保该活性物质的正确剂量存在于每个药物配制品剂量单元中。从患者安全性和功效的角度来看，这是至关重要的。
适当地，欧洲药典含量均匀度测试是2.9.40。
适当地，该含量均匀度测试包括确定该立即释放药物配制品中的活性物质的量。适当地，该立即释放药物配制品中的活性物质的量使用色谱法确定。适当地，该色谱法是HPLC法。适当地，该HPLC法包含UV检测器。适当地，该UV检测器在约217nm处测量该活性物质的测定值。
适当地，该HPLC法是反相HPLC法。适当地，该反相HPLC法包含两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。适当地，第一洗脱剂包含水并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。适当地，第一洗脱剂包含水和0.1％磷酸并且第二洗脱剂包含乙腈。
适当地，该反相HPLC法包含HPLC柱。适当地，该HPLC柱包含C18固定相。适当地，该HPLC柱处于约40℃。适当地，这些洗脱剂以约0.5mL/min流动通过该HPLC柱。
适当地，该色谱法是反相HPLC法，其中该反相HPLC法包含：
a.UV检测器；
b.HPLC柱；以及
c.两种洗脱剂，其中这两种洗脱剂的比率在HPLC分析过程期间发生变化。
适当地，将该立即释放药物配制品添加至稀释剂，并将该活性物质溶解在该稀释剂中。适当地，该稀释剂是90:10v/v的0.1M HCl:乙腈。
适当地，该接受值使用下式确定：
AV＝|M-X|+ks
其中：
X＝表示为标示量的百分比的单个含量(x1、x2……x3)的平均值；
k＝可接受常数。如果n＝10，则k＝2.4，如果n＝30，则2.0，其中n＝样品大小；
s＝样品标准差；
M＝参考值，其中：
对于情况1，当T≤101.5时：
如果98.5％≤X≤101.5％，则M＝X(因此AV＝ks)
如果X<98.5％，则M＝98.5％(因此AV＝98.5-X+ks)
如果X>101.5％，则M＝101.5％(因此AV＝X-101.5+ks)
对于情况2，当T>101.5时：
如果98.5％≤X≤T，则M＝X(因此AV＝ks)
如果X<98.5％，则M＝98.5％(因此AV＝98.5-X+ks)
如果X>T，则M＝T％(因此AV＝X-T+ks)；并且
T＝制造时的目标测试样品量。
适当地，该立即释放药物配制品是包含胶囊壳的立即释放胶囊配制品。
适当地，该胶囊壳包含明胶或HPMC。
适当地，该胶囊壳包含明胶，如硬明胶。
适当地，该胶囊壳是大小为2、3或4号的胶囊壳。
适当地，该立即释放药物配制品是喷雾。
适当地，该立即释放配制品包含在约10与约1000μg之间的活性物质。适当地，该立即释放配制品包含在10与1000μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在约10与约650μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在10与650μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在约50与约200μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在50与200μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在约100与约650μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在100与650μg之间的活性物质。释放药物配制品包含在25与75μg之间的活性物质。适当地，该立即释放药物配制品包含在约150与约250μg之间的活性物质。
适当地，该立即释放药物配制品包含约50μg的活性物质。
适当地，该立即释放药物配制品包含约200μg的活性物质。
适当地，该立即释放药物配制品包含约650μg的活性物质。
制造工艺
在另外的方面，有一种制造本文所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：将作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐混合到非水性溶剂中。
适当地，在该混合步骤中，该非水性溶剂是液体。
适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤在大于室温的温度，如在约35℃与约80℃、约40℃与约80℃、约50℃与约80℃、或约60℃与约80℃之间进行。适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤在大于室温的温度，如在35℃与80℃、40℃与80℃、50℃与80℃、或60℃与80℃之间进行。
适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤在大于该非水性溶剂的熔点的温度进行。
适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤在惰性氛围下进行。适当地，该惰性氛围是氮氛围。
适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤包括保护该活性物质免受光影响。适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤在暗室中进行。适当地，将该活性物质混合到该非水性溶剂中的步骤包括使用用于该活性物质和非水性溶剂混合物的容器，其中这些容器保护该容器的内容物免受光影响。
有利地，在弱光和/或惰性氛围下进行该混合步骤使在该药物组合物的制造期间和/或储存时形成的降解产物的数量最小化。
治疗用途及应用
本披露提供了一种用于作为药物使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种用于在疗法中使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种用于在存在或涉及CB1和/或CB2受体的功能失调的疾病状态或障碍中使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种用于在厌食症相关病症、恶病质相关病症、或神经性厌食症的治疗中使用的如本文定义的药物组合物或立即释放药物配制品。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症、与HIV(人类免疫缺陷病毒)相关的厌食症、与慢性肾病相关的厌食症、与痴呆相关的厌食症、或与慢性充血性心力衰竭相关的厌食症。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症。
适当地，该恶病质相关病症是与癌症相关的恶病质、与HIV相关的恶病质、与慢性肾病相关的恶病质、与痴呆相关的恶病质、或与慢性充血性心力衰竭相关的恶病质。
本披露提供了一种用于疼痛病症的治疗中使用的如本文定义的药物组合物或立即释放药物配制品。适当地，该疼痛病症是癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、内脏疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛。适当地，该癌症中的疼痛病症是癌症患者中与恶心和/或呕吐减少相关的、与阿片剂的使用减少相关的癌症中的疼痛病症。
本披露提供了一种用于以下的治疗中使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品：焦虑障碍、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)、肌萎缩侧索硬化、胃肠障碍、心血管障碍、或失眠。
本披露提供了一种用于作为免疫调节剂使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。适当地，如本文定义的药物组合物或该立即释放药物配制品是用于在自身免疫性疾病(如关节炎、胶原疾病、或过敏)的治疗中使用的。适当地，如本文定义的药物组合物或该立即释放药物配制品是用于在皮肤移植疗法、器官移植疗法和其他手术需要中使用的。适当地，如本文定义的药物组合物或该立即释放药物配制品是用于作为抗肿瘤剂或抗病毒剂使用的。
本披露提供了一种用于在以下的治疗中使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品：腹泻；抑郁症；焦虑和应激相关障碍，如创伤后应激障碍、恐慌障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、和强迫症；尿失禁；早泄；各种精神疾病；咳嗽；肺水肿；各种胃肠障碍，例如便秘、功能性胃肠障碍，如肠易激综合征和功能性消化不良；帕金森病和其他运动障碍；创伤性脑损伤；中风；心肌梗塞后的心脏保护；脊柱损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片类药物和其他药物滥用的治疗；以及用于交感神经系统的障碍，如高血压。
本披露提供了一种用于作为镇痛剂使用的，例如用于在全身麻醉和监测麻醉护理期间使用的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。通常使用具有不同特性的药剂的组合以实现维持麻醉状态所需的作用(例如健忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)的平衡。这种组合包括吸入式麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片类药物。
因此，本披露提供了一种在体外或体内活化CB1和/或CB2受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品接触。
本披露还提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗涉及CB1和/或CB2受体的功能失调的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
用于在疗法中使用的包含本披露的活性物质的药物组合物或立即释放药物配制品的治疗有效量是实现特定的生物学结果或治疗结果(如但不限于本文披露的、描述的或示例的生物学结果或治疗结果)的量。例如，以治疗或预防本文提及的疾病或病症、减缓其进展和/或减少与该病症和/或疾病相关的症状。
与一种或多种赋形剂组合以产生该药物组合物或该立即释放药物配制品的活性物质的量必然将根据所治疗的个体和施用的特定途径而变化。旨在用于口服施用给人的立即释放配制品通常将含有例如从约10μg至约1000μg的活性物质(例如从约10μg至约650μg)，该活性物质与适当又方便的量的赋形剂复合，赋形剂的量按总药物组合物或该立即释放药物配制品的重量计可以从约0.01％至约99.99％变化。
用于治疗目的或预防目的该活性物质的剂量的大小将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据熟知的医学原理而自然地变化。
本披露提供了一种治疗厌食症相关病症、恶病质相关病症或神经性厌食症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症、与HIV相关的厌食症、与慢性肾病相关的厌食症、与癌症痴呆相关的厌食症、或与慢性充血性心力衰竭相关的厌食症。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症。
适当地，该恶病质相关病症是与癌症相关的恶病质、与HIV相关的恶病质、与慢性肾病相关的恶病质、与痴呆相关的恶病质、或与慢性充血性心力衰竭相关的恶病质。
本披露提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗疼痛病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。适当地，该疼痛病症是癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、内脏疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛。适当地，该癌症中的疼痛病症是癌症患者中与恶心和/或呕吐减少相关的、与阿片剂的使用减少相关的癌症中的疼痛病症。
本披露提供了一种治疗以下的方法：焦虑障碍、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、艾滋病、肌萎缩侧索硬化、胃肠障碍、心血管障碍、或失眠，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种治疗自身免疫性疾病，如关节炎、胶原疾病、或过敏的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。本披露提供了一种在皮肤移植疗法、器官移植疗法和其他手术需要中的治疗方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种治疗以下的方法：腹泻；抑郁症；焦虑和应激相关障碍，如创伤后应激障碍、恐慌障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、和强迫症；尿失禁；早泄；各种精神疾病；咳嗽；肺水肿；各种胃肠障碍，例如便秘、功能性胃肠障碍，如肠易激综合征和功能性消化不良；帕金森病和其他运动障碍；创伤性脑损伤；中风；心肌梗塞后的心脏保护；脊柱损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片类药物和其他药物滥用的治疗；以及用于交感神经系统的障碍，如高血压，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。
本披露提供了一种例如用于在全身麻醉和监测麻醉护理期间使用的提供镇痛作用的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品。通常使用具有不同特性的药剂的组合以实现维持麻醉状态所需的作用(例如健忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)的平衡。这种组合包括吸入式麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片类药物。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于在存在或涉及CB1和/或CB2受体的功能失调的疾病状态或障碍中使用。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于厌食症相关病症、恶病质相关病症、或神经性厌食症的治疗。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症、与HIV相关的厌食症、与慢性肾病相关的厌食症、与痴呆相关的厌食症、或与慢性充血性心力衰竭相关的厌食症。
适当地，该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症。
适当地，该恶病质相关病症是与癌症相关的恶病质、与HIV相关的恶病质、与慢性肾病相关的恶病质、与痴呆相关的恶病质、或与慢性充血性心力衰竭相关的恶病质。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于疼痛病症的治疗。适当地，该疼痛病症是癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、内脏疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛。适当地，该癌症中的疼痛病症是癌症患者中与恶心和/或呕吐减少相关的、与阿片剂的使用减少相关的癌症中的疼痛病症。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于以下的治疗：焦虑障碍、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、艾滋病、肌萎缩侧索硬化、胃肠障碍、心血管障碍、或失眠。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于作为免疫调节剂使用。本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于自身免疫性疾病，如关节炎、胶原疾病、或过敏的治疗。本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于在皮肤移植疗法、器官移植疗法和其他手术需要中使用。本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于作为抗肿瘤剂或抗病毒剂使用。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于以下的治疗：腹泻；抑郁症；焦虑和应激相关障碍，如创伤后应激障碍、恐慌障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、和强迫症；尿失禁；早泄；各种精神疾病；咳嗽；肺水肿；各种胃肠障碍，例如便秘、功能性胃肠障碍，如肠易激综合征和功能性消化不良；帕金森病和其他运动障碍；创伤性脑损伤；中风；心肌梗塞后的心脏保护；脊柱损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片类药物和其他药物滥用的治疗；以及用于交感神经系统的障碍，如高血压。
本披露提供了如本文定义的药物组合物或如本文定义的立即释放药物配制品用于在药物的制造中使用的用途，该药物用于作为镇痛剂使用，例如用于在全身麻醉和监测麻醉护理期间使用。通常使用具有不同特性的药剂的组合以实现维持麻醉状态所需的作用(例如健忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)的平衡。这种组合包括吸入式麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片类药物。
在一个实施例中，向该患者施用在约25与约700μg/剂/天之间的化合物I，如在约50与约650μg/剂/天之间。适当地，向该患者施用约50、150、250、400或650μg/剂/天的化合物I。
施用途径
本披露的药物组合物或立即释放药物配制品可以通过任何方便的口服施用途径(例如通过摄取)向受试者施用。
组合疗法
本披露的药物组合物和/或药物配制品可用于病症的治疗，在该病症中，用CB1和/或CB2的激动剂的疗法是有益的。此类病症的实例在上文本披露的治疗用途部分中列出。
本披露的药物组合物和药物配制品可与一种或多种用于所关注的病症的治疗的额外的治疗剂组合使用。
额外的治疗剂可以包括在具有如本文定义的化合物I或其药学上可接受的盐的本披露的药物组合物或药物配制品中，或者，它可以单独地与本披露的药物组合物或药物配制品同时或者在更早或更晚的时间施用。
因此，在本披露的另外的方面，提供了一种组合产品，该组合产品包含本披露的药物组合物和/或药物配制品以及含有额外的治疗剂的药物组合物，该额外的治疗剂可用于本文提及的任何一种治疗病症的治疗或预防，其中本披露的药物组合物和/或药物配制品以及该含有额外的治疗剂的药物组合物同时、依序或单独施用。
根据本披露的该方面，提供了一种用于在疾病或病症中使用的组合，在该疾病或病症中，用CB1和/或CB2激动剂的疗法是有益的(例如癌症厌食症)，该组合包含如前文定义的本披露的药物组合物和/或药物配制品、以及一种或多种额外的治疗剂。
本披露还提供了用于在厌食症、尤其是癌症厌食症的治疗中使用的本披露的药物组合物和/或药物配制品以及一种或多种额外的治疗剂，其中本披露的药物组合物和/或药物配制品以及该额外的治疗剂同时、依序或单独施用。
在某些实施例中，本披露的药物组合物和/或药物配制品可用于在接受癌症疗法的患者中治疗癌症厌食症。该癌症疗法可以是放射疗法、手术疗法、化学疗法、免疫疗法或其组合的形式。
在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时施用、单独施用或依序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另外的方面，“组合”是指依序施用。在依序施用或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。
如上所指示，本披露的组合疗法可以通过同时、依序或单独地将该治疗的各个组分给药的方式来实现。此类组合产品采用上文所述剂量范围内的本披露的组合物和配制品以及一种或多种另外的药学活性剂，其中每种额外的药剂在其批准的剂量范围内使用。
本披露的特定方面和实施例
以下编号的段落进一步定义了本披露的特定方面和实施例。
(1)一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
(2)根据段落(1)所述的药物组合物，其中该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
(3)根据段落(1)或(2)所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
(4)根据段落(1)至(3)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
(5)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。
(6)根据段落(1)至(5)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少两种用于该活性物质的非水性溶剂。
(7)根据段落(1)至(6)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
(8)根据段落(1)至(7)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
(9)根据段落(1)至(8)所述的药物组合物，该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
(10)根据段落(1)至(9)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
(11)根据段落(1)至(10)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
(12)根据段落(1)至(11)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
(13)根据段落(1)至(12)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
(14)根据段落(1)至(13)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
(15)根据段落(7)至(14)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间、在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、或在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量。
(16)根据段落(7)至(15)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。
(17)根据段落(7)至(16)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。
(18)根据段落(7)至(17)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。
(19)根据段落(7)至(11)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯硬脂酸酯是PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇单硬脂酸酯或其混合物。
(20)根据段落(7)所述的药物组合物，其中该长链甘油三酯选自玉米油和大豆油。
(21)根据段落(7)所述的药物组合物，其中该中链甘油三酯包含辛酸或癸酸或其混合物。
(22)根据段落(7)所述的药物组合物，其中该长链脂肪酸是油酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、棕榈油酸、神经酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、或二十碳五烯酸。
(23)根据段落(7)-(9)所述的药物组合物，其中该中链脂肪酸是辛酸、癸酸或月桂酸。
(24)根据段落(7)-(9)所述的药物组合物，其中该长链甘油单酯是单油酸甘油酯。
(25)根据段落(7)-(9)所述的药物组合物，其中该中链甘油单酯是单辛酸甘油酯。
(26)根据段落(7)至(10)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、或其混合物。
(27)根据段落(26)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
(28)根据段落(7)至(10)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20、聚山梨酯80、或其混合物。
(29)根据段落(28)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20。
(30)根据段落(7)至(9)所述的药物组合物，其中该丙二醇单脂肪酯是丙二醇单辛酸酯。
(31)根据段落(7)至(9)所述的药物组合物，其中该丙二醇二脂肪酸酯是丙二醇二月桂酸酯。
(32)根据任一前述段落所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素ETPGS或月桂酰聚氧甘油酯。
(33)根据段落(1)至(32)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂在室温下是半固体。
(34)根据段落(33)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(35)根据前述段落所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.001％至约0.8％w/w的活性物质、或按总药物组合物的重量计约0.1％至约0.4％w/w的活性物质。
(36)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含粘度调节剂、着色剂、遮光剂、甜味剂、和/或防腐剂，如抗氧化剂。
(37)根据段落(36)所述的药物组合物，其中该抗氧化剂包含丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸、或α生育酚。
(38)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中该药物组合物在室温下是半固体。
(39)根据段落(38)所述的药物组合物，其中该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(40)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
(41)根据段落(40)所述的药物组合物，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
(42)根据段落(41)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC法。
(43)根据段落(42)所述的药物组合物，其中该HPLC法是反相HPLC法。
(44)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受采用0.1MHCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用约50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
(45)根据段落(44)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。
(46)根据段落(44)或(45)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。
(47)根据任一前述段落所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
(48)根据段落(47)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(49)根据段落(47)或(48)所述的药物组合物，其中在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(50)根据段落(47)至(49)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定，并且其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
(51)一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物在室温下是半固体。
(52)根据段落(51)所述的药物组合物，其中该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(53)根据段落(51)或(52)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含用于该活性物质的非水性溶剂。
(54)根据段落(53)所述的药物组合物，其中用于该活性物质的非水性溶剂在室温下是半固体。
(55)根据段落(54)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(56)根据段落(53)至(55)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
(57)根据段落(53)至(56)所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
(58)根据段落(53)至(57)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
(59)根据段落(53)至(58)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。
(60)根据段落(53)至(59)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少两种用于该活性物质的非水性溶剂。
(61)根据段落(53)至(60)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
(62)根据段落(53)至(61)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
(63)根据段落(53)至(62)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
(64)根据段落(53)至(63)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
(65)根据段落(53)至(64)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
(66)根据段落(53)至(65)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
(67)根据段落(53)至(66)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
(68)根据段落(53)至(67)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
(69)根据段落(61)至(68)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间、在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、或在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量。
(70)根据段落(61)至(69)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。
(71)根据段落(61)至(70)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。
(72)根据段落(61)至(71)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。
(73)根据段落(51)至(72)所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素ETPGS或月桂酰聚氧-32甘油酯。
(74)根据段落(51)至(73)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.001％至约0.8％w/w的活性物质。
(75)根据段落(51)至(74)所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含粘度调节剂、着色剂、遮光剂、甜味剂、和/或防腐剂，如抗氧化剂。
(76)根据段落(51)至(75)所述的药物组合物，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
(77)根据段落(76)所述的药物组合物，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
(78)根据段落(77)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC法。
(79)根据段落(78)所述的药物组合物，其中该HPLC法是反相HPLC法。
(80)根据段落(51)至(79)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受采用0.1MHCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
(81)根据段落(80)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。
(82)根据段落(80)至(81)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。
(83)根据段落(51)至(82)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
(84)根据段落(83)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(85)根据段落(83)或(84)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(86)根据段落(83)至(85)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定，并且其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
(87)一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
(88)根据段落(87)所述的药物组合物，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
(89)根据段落(88)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC法。
(90)根据段落(89)所述的药物组合物，其中该HPLC法是反相HPLC法。
(91)根据段落(87)至(90)所述的药物组合物，其中该药物组合物在室温下是半固体。
(92)根据段落(91)所述的药物组合物，其中该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(93)根据段落(87)至(92)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含用于该活性物质的非水性溶剂。
(94)根据段落(93)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
(95)根据段落(93)至(94)所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
(96)根据段落(93)至(95)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
(97)根据段落(93)至(96)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。
(98)根据段落(93)至(97)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少一种用于该活性物质的非水性溶剂。
(99)根据段落(93)至(98)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂在室温下是半固体。
(100)根据段落(99)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂具有在35℃与80℃之间的熔点。
(101)根据段落(93)至(100)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素ETPGS、或其组合。
(102)根据段落(93)至(101)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物包含聚氧40氢化蓖麻油。适当地，该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油
(103)根据段落(93)至(102)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、或其组合。
(104)根据段落(93)至(103)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
(105)根据段落(93)至(104)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
(106)根据段落(101)至(105)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
(107)根据段落(101)至(106)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
(108)根据段落(101)至(107)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
(109)根据段落(101)至(108)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间、在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、或在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量。
(110)根据段落(101)至(109)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。
(111)根据段落(101)至(110)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。
(112)根据段落(101)至(111)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。
(113)根据段落(87)至(112)所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素E TPGS或月桂酰聚氧-32甘油酯。
(114)根据段落(87)至(113)所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含粘度调节剂、着色剂、遮光剂、甜味剂、和/或防腐剂，如抗氧化剂。
(115)根据段落(87)至(114)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.001％至约0.8％w/w的活性物质。
(116)根据段落(87)至(115)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
(117)根据段落(116)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。
(118)根据段落(116)或(117)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。
(119)根据段落(93)至(118)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
(120)根据段落(119)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(121)根据段落(119)或(120)所述的药物组合物，其中在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(122)根据段落(119)至(121)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定，并且其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
(123)一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐，其中：
1)当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放；并且
2)该药物组合物在室温下是半固体。
(124)根据段落(123)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。
(125)根据段落(123)或(124)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。
(126)根据段落(123)至(125)所述的药物组合物，其中该活性物质在该药物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
(127)根据段落(126)所述的药物组合物，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于约4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的约90％至约110％。
(128)根据段落(127)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC法。
(129)根据段落(128)所述的药物组合物，其中该HPLC法是反相HPLC法。
(130)根据段落(123)至(129)所述的药物组合物，其中该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(131)根据段落(123)至(130)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含用于该活性物质的非水性溶剂。
(132)根据段落(131)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
(133)根据段落(131)或(132)所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
(134)根据段落(131)至(133)所述的药物组合物，其中用于该活性物质的非水性溶剂在室温下是半固体。
(135)根据段落(134)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(136)根据段落(131)至(135)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
(137)根据段落(131)至(136)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。
(138)根据段落(131)至(137)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少两种用于该活性物质的非水性溶剂。
(139)根据段落(131)至(138)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素ETPGS、或其组合。
(140)根据段落(131)至(139)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
(141)根据段落(131)至(140)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
(142)根据段落(131)至(141)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
(143)根据段落(131)至(142)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、二甘醇单乙醚、或泊洛沙姆、或其组合。
(144)根据段落(131)至(143)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
(145)根据段落(131)至(144)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
(146)根据段落(131)至(145)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
(147)根据段落(131)至(146)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
(148)根据段落(131)至(147)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
(149)根据段落(139)至(148)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间、在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、或在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量。
(150)根据段落(139)至(149)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。
(151)根据段落(139)至(150)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。
(152)根据段落(139)至(151)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。
(153)根据段落(123)至(152)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.001％至约0.8％w/w的活性物质。
(154)根据段落(123)至(153)所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素E TPGS或月桂酰聚氧-32甘油酯。
(155)根据段落(123)至(154)所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含粘度调节剂、着色剂、遮光剂、甜味剂、和/或防腐剂，如抗氧化剂。
(156)根据段落(131)至(155)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
(157)根据段落(156)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(158)根据段落(156)或(157)所述的药物组合物，其中在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(159)根据段落(156)至(158)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定，并且其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
(160)一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的化合物I或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
(161)根据段落(160)所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(162)根据段落(160)或(161)所述的药物组合物，其中在该药物组合物在室温下储存时，该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月。
(163)根据段落(160)至(162)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定。
(164)根据段落(163)所述的药物组合物，其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比。
(165)根据段落(163)至(164)所述的药物组合物，其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
(166)根据段落(163)至(165)所述的药物组合物，其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±2％。
(167)根据段落(163)至(166)所述的药物组合物，其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±1％。
(168)根据段落(163)至(167)所述的药物组合物，其中该分析方法包含色谱法或光谱法。
(169)根据段落(168)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC。
(170)根据段落(160)至(169)所述的药物组合物，其中该药物组合物在室温下是半固体。
(171)根据段落(170)所述的药物组合物，其中该药物组合物具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(172)根据段落(160)至(171)所述的药物组合物，其中用于该活性物质的非水性溶剂在室温下是半固体。
(173)根据段落(172)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂具有在约35℃与约80℃之间的熔点。
(174)根据段落(160)至(173)所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中具有至少约0.1％w/w的溶解度。
(175)根据段落(160)至(174)所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
(176)根据段落(160)至(175)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
(177)根据段落(160)至(176)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少约20％w/w的非水性溶剂。
(178)根据段落(160)至(177)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少两种用于该活性物质的非水性溶剂。
(179)根据段落(160)至(178)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、大豆油、棕榈硬脂酸甘油酯、二甘醇单乙醚、山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或维生素ETPGS、或其组合。
(180)根据段落(160)至(179)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、或维生素E TPGS、或其组合。
(181)根据段落(160)至(180)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
(182)根据段落(160)至(181)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、丙二醇、甘油、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、或山梨糖醇酯、或其组合。
(183)根据段落(160)至(182)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、硬脂酰聚氧甘油酯、或聚氧乙烯硬脂酸酯、或其组合。
(184)根据段落(160)至(183)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
(185)根据段落(160)至(184)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂基本上由聚乙二醇组成。
(186)根据段落(160)至(185)所述的药物组合物，其中该非水性溶剂由聚乙二醇组成。
(187)根据段落(179)至(186)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在约200与约25000g/mol之间、在约300与约10000g/mol之间、在约400与约6000g/mol之间、或在约1000与约6000g/mol之间的平均分子量。
(188)根据段落(179)至(187)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1000、约1500、约1540、约2000、约3000、约4000、约6000、约8000、或约20000g/mol的平均分子量。
(189)根据段落(179)至(188)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约400、约1500、约4000、或约6000g/mol的平均分子量。
(190)根据段落(179)至(189)所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有约1500g/mol的平均分子量。
(191)根据段落(160)至(190)所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素E TPGS或月桂酰聚氧-32甘油酯。
(192)根据段落(160)至(191)所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.001％至约0.8％w/w的活性物质。
(193)根据段落(160)至(192)所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含粘度调节剂、着色剂、遮光剂、甜味剂、和/或防腐剂，如抗氧化剂。
(194)根据段落(160)至(193)所述的药物组合物，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月是稳定的。
(195)根据段落(194)所述的药物组合物，其中：
a.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的降解产物的总量小于或等于4面积％；和/或
b.当该药物组合物在25℃/60％RH和/或40℃/75％RH下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约12个月、或约24个月时，如通过色谱法确定的，该活性物质的测定值是标称值的90％-110％。
(196)根据段落(195)所述的药物组合物，其中该色谱法是HPLC法。
(197)根据段落(196)所述的药物组合物，其中该HPLC法是反相HPLC法。
(198)根据段落(160)至(197)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受采用0.1M HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前45分钟内释放。
(199)根据段落(198)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约75％在约前30分钟内释放。
(200)根据段落(198)或(199)所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受体外溶出测试时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少约85％在约前15分钟内释放。
(201)根据段落(1)至(200)所述的药物组合物，该药物组合物包含两种用于该活性物质的非水性溶剂。
(202)根据段落(201)所述的药物组合物，其中第一非水性溶剂包含聚乙二醇或维生素E TPGS。
(203)根据段落(202)所述的药物组合物，其中第一非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有小于1000g/mol的平均分子量。
(204)根据段落(201)至(203)所述的药物组合物，其中第一非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有约400g/mol的平均分子量。
(205)根据段落(201)至(204)所述的药物组合物，其中第二非水性溶剂包含聚乙二醇，该聚乙二醇具有至少约1000g/mol的平均分子量。
(206)根据段落(201)至(205)所述的药物组合物，其中该第一非水性溶剂与该第二非水性溶剂的重量比在约1:20与约20:1之间，如在约1:10与约10:1之间、如在约1:9与约9:1之间。
(207)根据段落(61)-(65)、(73)-(86)、(101)-(105)、(113)-(122)、(139)-(142)、(144)-(145)、(153)-(159)、(179)-(183)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯硬脂酸酯是PEG-32硬脂酸酯或聚乙二醇单硬脂酸酯或其混合物。
(208)根据段落(207)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯硬脂酸酯是聚乙二醇单硬脂酸酯。
(209)根据段落(61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(102)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该中链脂肪酸是辛酸、癸酸或月桂酸。
(210)根据段落(61)-(63)、(73)-(86)、(101)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该长链甘油单酯是单油酸甘油酯。
(211)根据段落(61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(103)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191-204)和(206)所述的药物组合物，其中该中链甘油单酯是单辛酸甘油酯。
(212)根据段落(61)-(64)、(73)-(86)、(101)-(104)、(113)-(122)、(139)-(144)、(153)-(159)、(179)-(182)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、或其混合物。
(213)根据段落(212)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧40氢化蓖麻油。
(214)根据段落(61)-(64)、(73)-(86)、(101)-(104)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(182)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20、聚山梨酯80、或其混合物。
(215)根据段落(214)所述的药物组合物，其中该聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯20。
(216)根据段落(61)-(63)、(73)-(86)、(101)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该丙二醇单脂肪酯是丙二醇单辛酸酯。
(217)根据段落(61)-(63)、(73)-(86)、(101)-(103)、(113)-(122)、(139)-(141)、(153)-(159)、(179)-(181)、(191)-(204)和(206)所述的药物组合物，其中该丙二醇二脂肪酸酯是丙二醇二月桂酸酯。
(218)根据任一前述段落所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含维生素ETPGS或月桂酰聚氧甘油酯。
(219)一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含根据段落(1)至(218)所述的药物组合物。
(220)根据段落(219)所述的立即释放药物配制品，其中当该立即释放药物配制品经受如欧洲药典中所述的含量均匀度测试时，接受值小于15。
(221)根据段落(220)所述的立即释放药物配制品，其中该接受值小于10。
(222)根据段落(220)或(221)所述的立即释放药物配制品，其中该含量均匀度测试包含该立即释放药物配制品的色谱测定。
(223)根据段落(219)至(222)所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品是立即释放胶囊配制品。
(224)根据段落(223)所述的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含胶囊壳，其中该胶囊壳包含明胶或HPMC。
(225)根据段落(224)所述的立即释放药物配制品，其中该胶囊壳包含明胶。
(226)根据段落(219)所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品是喷雾。
(227)根据段落(219)至(226)所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品包含在约10与约1000μg之间、在约10与约650μg之间、或在约100与约650μg之间的活性物质。
(228)根据段落(219)至(227)所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品包含约50μg的活性物质。
(229)根据段落(219)至(227)所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品包含约200μg的活性物质。
(230)根据段落(1)至(218)所述的药物组合物或根据段落(219)至(229)所述的立即释放药物配制品，其用于作为药物使用。
(231)根据段落(1)至(218)所述的药物组合物或根据段落(219)至(229)所述的立即释放药物配制品，其用于在存在或涉及CB1和/或CB2受体的功能失调的疾病状态或障碍中使用。
(232)根据段落(1)至(218)所述的药物组合物或根据段落(219)至(229)所述的立即释放药物配制品，其用于在以下的治疗中使用：厌食症相关病症；恶病质相关病症；神经性厌食症；疼痛病症；焦虑障碍；癌症；多发性硬化；帕金森病；亨廷顿舞蹈症；阿尔茨海默病；艾滋病；肌萎缩侧索硬化；胃肠障碍；心血管障碍；失眠；自身免疫性疾病，如关节炎、胶原疾病、或过敏；腹泻；抑郁症；焦虑和应激相关障碍，如创伤后应激障碍、恐慌障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、和强迫症；尿失禁；早泄；各种精神疾病；咳嗽；肺水肿；各种胃肠障碍，例如便秘、功能性胃肠障碍，如肠易激综合征和功能性消化不良；帕金森病和其他运动障碍；创伤性脑损伤；中风；心肌梗塞后的心脏保护；脊柱损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片类药物和其他药物滥用的治疗；以及用于交感神经系统的障碍，如高血压。
(233)根据段落(232)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其用于在厌食症相关病症、恶病质相关病症、或神经性厌食症的治疗中使用。
(234)根据段落(232)或(233)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其中该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症、与HIV相关的厌食症、与慢性肾病相关的厌食症、与痴呆相关的厌食症、或与慢性充血性心力衰竭相关的厌食症。
(235)根据段落(232)至(234)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其中该厌食症相关病症是与癌症相关的厌食症。
(236)根据段落(232)或(233)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其中该恶病质相关病症是与癌症相关的恶病质、与HIV相关的恶病质、与慢性肾病相关的恶病质、与痴呆相关的恶病质、或与慢性充血性心力衰竭相关的恶病质。
(237)根据段落(232)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其中该疼痛病症是癌症中的疼痛病症、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、内脏疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛。
(238)根据段落(237)所述的药物组合物或立即释放药物配制品，其中该癌症中的疼痛病症是癌症患者中与恶心和/或呕吐减少相关的、与阿片剂的使用减少相关的癌症中的疼痛病症。
(239)根据段落(1)至(218)所述的药物组合物或根据段落(219)至(229)所述的立即释放药物配制品，其用于在全身麻醉和监测麻醉期间使用。
(240)根据段落(1)至(218)所述的药物组合物或根据段落(219)至(229)所述的立即释放药物配制品，其用于作为镇痛剂使用。
实例
实例中使用了以下缩写：
API活性药物成分，其在当前情况下是N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺(化合物I)
AV 接受值
HPMC 羟丙基甲基纤维素
n/a不适用
NMT 不多于
PEG 聚乙二醇
维生素E TPGS D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
实例1N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺 的强制降解研究
N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺(活性物质)的强制降解研究在多种应激条件下进行了长达13天。显示该活性物质对以下情况的降解稳定：作为溶液在室温下、在100℃下作为固体、处于1M酸性条件下在室温下和在60℃下、处于0.5M碱性条件下在室温下和在60℃下、作为溶液加热至60℃、以及在光稳定性条件下作为固体。当这些测试延伸至80℃时，显示该活性物质在以下情况下出现轻微降解：在过氧化物条件下、在1M酸性条件下和0.5M碱性条件下(当这些测试延伸至80℃时)，以及作为溶液(当加热至80℃时)。作为溶液的活性物质的主要降解在光稳定性条件下发生。
材料
分析
HPLC条件
这将在T＝3和T＝7天在使用前新鲜配制。
储备溶液制备
准确称取80mg的活性物质放入100mL容量瓶中，并将其溶解在50mL的稀释剂中。用稀释剂将所得溶液稀释至体积并充分混合。
程序
下表1详细说明了进行的不同研究测试。制备所有溶液样品并储存在密封的小瓶中，并在采样前将加热的样品冷却至环境温度以防止蒸发。在对测试1-6描述的溶液进行应激启动后的第3天和第7天，以及一旦测试7-10中描述的样品的暴露完成后，进行分析。由于在第7天观察到低水平的降解，将测试3、4和5加热至80℃持续另外的4天并进行分析，并在另外的6天后分析测试6。
将这些光稳定性样品暴露于总共192万勒克斯小时和374.6Whm-2的综合近紫外能量。
表1-强制降解研究测试
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结果
观察
表2：强制降解-观察
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分析
表3：测试1-6的强制降解结果
表4：测试7-10的强制降解结果
实例2-预配制研究-活性成分与胶囊壳和半固体赋形剂的相容性
进行了预配制研究以选择用于开发立即释放胶囊的赋形剂，该立即释放胶囊含有在半固体载体中的低剂量的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺。在40℃和50℃下评价在半固体载体中的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺的化学稳定性持续长达28天。
评价的两种类型的胶囊壳(HPMC和PEG软化的硬明胶壳)均与该活性成分相容。在测试的三种半固体中，该活性成分的溶解度足够高(>0.1％w/w)，因此可以制备低剂量胶囊。该活性成分在PEG和维生素E TPGS中在28天内示出了良好的化学稳定性，然而在40℃孵育时，在Gelucire 44/14中观察到该活性成分的显著降解。
方法
虽然不排除悬浮液配制品本身，但基于溶液的配制品是优选的，以使实现含量均匀性的机率最大化。为了在4号胶囊中递送200μg剂量强度，将该活性成分在赋形剂中的目标溶解度设置为>0.1％w/w(4号胶囊的最大填充重量为约200mg，0.2mg/200mg*100＝0.1％w/w)并且还使施用的赋形剂的剂量最小化。如果随着开发的进展需要，这种溶解度将允许在更大的胶囊中制造更大的剂量强度——例如在0号胶囊中大约650μg。
评估了该活性成分与赋形剂的化学相容性。
材料
分析方法
UPLC条件
梯度程序
*MP＝流动相
第1部分-与胶囊壳的活性成分相容性
第0天之前
3mg/mL掺杂溶液(Doping Solution)的制备
通过将89.5至90.5mg的活性成分直接分配(避免分配任何团块，因为这些团块会减慢溶出)到30mL琥珀色瓶中制备在乙醇中的3mg/mL活性成分掺杂溶液。将总共30mL的无水乙醇添加到溶剂通风柜中的瓶子中。使用磁力搅拌子(magnetic flea)和搅拌板搅拌该瓶子的内容物，直到所有固体都已溶解(短暂使用暗室外的背光源，并忽略瓶子中的纤维材料)。将瓶子置于冰箱中直到需要使用。
第0天
根据表5制备和储存以下稳定性小瓶。
二元“干赋形剂”和活性成分：将干赋形剂(HPMC胶囊或硬明胶胶囊)分配到小瓶中，并施加100μL的掺杂溶液。当添加至小瓶中时，确保掺杂溶液与干赋形剂完全接触。蒸发溶剂直至形成白色膜。
安慰剂对照样品：将干赋形剂(HPMC胶囊或硬明胶胶囊)添加至小瓶，但不向其施加储备溶液。这些用作辅助HPLC峰鉴定的对照。
活性成分仅对照：将100μL的掺杂溶液添加至空的小瓶并蒸发溶剂。这些示出了作为对照的活性成分的化学稳定性。
对于上述需要溶剂蒸发的小瓶，将这些小瓶打开过夜。一旦溶剂已蒸发，将这些小瓶封闭并置于不透明的塑料储存盒中。
表5：制备的预配制稳定性研究小瓶
在表5中指定的时间点处，将这些小瓶取出置于冰箱中，直到进行HPLC分析。
结果
表6示出了在HPMC和明胶胶囊中的活性成分的测定结果。
表6：在HPMC和明胶胶囊中的活性成分的测定结果
*样品在制备期间溢出并因此结果被扣减。
总体而言，两个样品集的％测定值在所有条件和时间点上似乎一致，指示对于HPMC或明胶胶囊，活性成分没有降解。
仅有的两个例外是HPMC在25℃下在14天后的重复之一和明胶在50℃下在28天后的重复之一的结果低。在任何一种情况下，这些结果都与其他重复不匹配，并因此被认为是异常结果。
潜在的活性成分相关的物质的峰面积在表7中示出。没有两种胶囊类型中活性成分降解的证据，因为总杂质保持在小于1％，不随任何杂质的孵育时间或温度而增加。
表7：在HPMC和明胶胶囊中的相关物质的汇总
*似乎是污染峰，因为在此条件下或在相同(40℃)储存条件下在较晚时间点处，在另一重复中没有看到RRT 0.97处的这个高面积。
第2部分-半固体赋形剂中活性成分的溶解度和稳定性评估
用取来用于稳定性评估的样品评价了每种半固体溶液中多达三个等分试样的活性成分的溶解度，如下：
1.当该半固体在约70℃下熔融时，将活性成分等分试样1添加至熔融的半固体中，然后使用Silverson混合器以2000RPM均质化。
2.在第一活性成分等分试样溶出后，取出10个稳定性和10个“方法开发”样品(200μL/小瓶，未称重)并依靠稳定性置于25℃和40℃下长达28天
3.因为该活性成分在该实验中明显完全可溶，所以添加活性成分等分试样2和3，然后均质化直至溶解到其余的溶液中。
4.在添加每个活性成分等分试样后记录溶液的外观
为了确认在步骤2中已按体积分配到20个小瓶中的半固体的质量，采用以下程序：
1.测量了5个“方法开发”小瓶的组质量(质量G)。
2.将这些小瓶用乙醇清洁两次(每次超声10分钟)并允许干燥1小时-这些小瓶完全清洁和干燥。
3.测量了5个清洁小瓶的组质量(质量T)。
4.计算原始小瓶中半固体的平均净重＝(G-T)/5，其中G和T。
表8示出了添加至三种不同的半固体中的活性成分的水平。
表8：半固体批次组合物(约80mL批次大小)
结果
所有三种活性成分等分试样完全溶解在三种熔融的半固体中的每一种中-维生素E TPGS、PEG 1500和Gelucire 44/14。获得了无颗粒且透明的澄清溶液-只有维生素E TPGS呈淡黄色，而PEG 1500和Gelucire 44/14是无色的。每种半固体中API的最终浓度为0.10％至0.12％w/w，这与能够将最高剂量(200μg)填充到优选大小的胶囊(4号)中是一致的。
表9汇总了在25℃和40℃下在28天的稳定性研究后，仅在第一等分试样添加后取样(即活性成分为0.024％-5％w/w，这是稳定性的最高风险)的半固体中活性成分的测定值。
表9：三种不同的半固体中的活性成分测定值的汇总
*该样品中的高活性成分峰面积被认为与高样品等分试样重量相关，因为主赋形剂峰的面积也比PEG 1500的另一代表性重复(编号1，即初始)高24％。
三种类型的半固体赋形剂的相关物质呈现在表10、表11和表12中。
维生素E TPGS和PEG 1500似乎都是稳定的，孵育时间和温度对测定值没有显著影响。然而，有Gelucire 44/14在加速稳定性条件下(40℃)严重降解的证据。
表10：维生素E TPGS的API相关物质的峰面积(作为总面积的％)
表11：PEG1500的API相关物质的峰面积(作为总面积的％)
表12：Gelucire的API相关物质的峰面积(作为总面积的％)
实例3-基于PEG1500和维生素E TPGS的立即释放配制品的制备、稳定性和溶出分 析
以不同的剂量(50和200μg)和不同大小的硬明胶胶囊(3和4号)制备含有在维生素E TPGS或PEG中的活性成分的半固体胶囊。将制备的胶囊在25℃和40℃下进行4周的稳定性研究。两种类型的半固体胶囊(维生素E TPGS和PEG)在测试的条件下都是稳定的。PEG1500配制品符合欧洲药典对常规立即释放剂型的规范(80％的活性成分在45分钟或更短时间内释放)，然而，维生素E TPGS配制品在一些情况下令人惊讶地不符合该规范。
方法
根据表13和表14制备含有该活性成分的半固体胶囊批次。
两个表中都使用后缀代码来提及PEG或维生素E TPGS溶液中使用的活性成分的两种浓度：
·L表示L-PEG和L-维生素E TPGS溶液中活性成分的低浓度(0.1％)
·H表示H-PEG和H-维生素E TPGS溶液中活性成分的低浓度(0.4％)
表13和表14中列出的批次通过在暗室中执行以下工艺而不对氧气或RH水平进行任何环境控制制成大约80g的批次大小：
1.使用Silverson均质器将活性成分溶解在熔融的维生素E TPGS或PEG 1500中，直至形成澄清溶液。
2.使用手动移液器(Gilson Repetman)填充到胶囊中(目标填充重量在表13中指定)。
虽然维生素E TPGS的填充工艺在55℃的目标温度下一直运行良好，但操作者注意到PEG 1500在此目标温度下倾向于固化(高重量变异性)。
虽然所分析的胶囊中的H-PEG和H-维生素E TPGS的重量均匀度不是最佳的，但能够在以后在更受控的工艺条件下进行的尝试中改善这一点。
除了制备胶囊，还将这些活性成分溶液在55℃下保持24小时，以模拟合理的工艺保持步骤。
由于维生素E TPGS胶囊的一些溶出曲线不符合欧洲药典对常规立即释放剂型的规范，仅将PEG1500胶囊置于在25℃和40℃以及-20℃下的4周稳定性研究(所有一起分析，并且-20的数据用作初始数据)。
表13：半固体PEG和维生素E TPGS配制品
表14：在半固体配制品中评估的工艺变体
分析方法
溶出
仪器桨叶(美国药典(USP)仪器II)
0.1M HCl溶出介质的制备
将4000mL的去离子水或HPLC水转移到溶出抽吸器中。使用量筒将41mL浓HCl转移到抽吸器。将另外的959mL的去离子水或HPLC水转移到相同的抽吸器中。混合。
pH6.8的磷酸盐缓冲液溶出介质的制备
将81.6±0.5g的无水单碱磷酸钾(KH2PO4)溶解在3000mL去离子水中(制剂1)。将214.8±0.5g的磷酸氢二钾十二水合物(Na2HPO4·12H2O)溶解在3000mL的去离子水中(制剂2)。将2550mL的制剂1与2450mL的制剂2组合。测量该溶液的pH。该pH应为pH 6.8±0.05。如有必要，使用制剂1或2(制剂1以降低pH或制备2以增加pH)调节至pH 6.8。
溶出HPLC/UPLC
用于HPLC/UPLC的标准品制备
活性成分对光敏感并且需要免受光影响。
高剂量校准标准品：0.1M HCl
制备在90:10v/v的0.1M HCl:乙腈中的0.4μg/mL活性成分标准品
低剂量校准标准品：0.1M HCl
制备在90:10v/v的0.1M HCl:乙腈中的0.1μg/mL活性成分标准品
高剂量校准标准品：pH 6.8的磷酸盐缓冲液
制备在90:10v/v的pH 6.8的磷酸盐缓冲液:乙腈中的0.4μg/mL活性成分标准品
低剂量校准标准品：pH 6.8的磷酸盐缓冲液
制备在90:10v/v的pH 6.8的磷酸盐缓冲液:乙腈中的0.1μg/mL活性成分标准品
含量均匀度
称重并记录每个胶囊的质量。将每个胶囊放入单独的500mL琥珀色容量瓶中。添加大约200mL的90:10v/v的0.1M HCl:乙腈。置于设置为大约200rpm的定轨振荡器上以允许持续2小时的足够搅拌。确保胶囊已崩解。允许平衡至室温并用90:10v/v的0.1M HCl:乙腈定容。密封烧瓶并颠倒15次以确保完全混合。取出一部分样品并放入8mL的琥珀色小瓶中。以4200rpm将每个样品离心30分钟或直到形成澄清的上清液。将1.5mL的澄清上清液转移到琥珀色HPLC小瓶中进行分析(参见上文实例3中的“溶出HPLC/UPLC”。按照欧洲药典2.9.40用下式计算接受值(AV)：
AV＝|M-X|+ks
其中
X＝表示为标示量的百分比的单个含量(x1、x2……x3)的平均值。
k＝可接受常数。如果n＝10，则k＝2.4，如果n＝30，则2.0，其中n＝样品大小。
s＝样品标准差
M＝参考值。
对于情况1，当T≤101.5时：
如果98.5％≤X≤101.5％，则M＝X(因此AV＝ks)
如果X<98.5％，则M＝98.5％(因此AV＝98.5-X+ks)
如果X>101.5％，则M＝101.5％(因此AV＝X-101.5+ks)
对于情况2，当T>101.5时：
如果98.5％≤X≤T，则M＝X(因此AV＝ks)
如果X<98.5％，则M＝98.5％(因此AV＝98.5-X+ks)
如果X>T，则M＝T％(因此AV＝X-T+ks)
T＝制造时的目标测试样品量
结果
溶出
从各种胶囊在0.1M HCl(pH约1)和pH 6.8的磷酸盐缓冲介质中获得的溶出结果参见图1至12。在两种介质中，对于每个剂量，基于PEG 1500的配制品都给出了较快的溶出曲线。此外，在0.1M HCl中，填充重量似乎会影响活性成分从含有TPGS的胶囊释放的速率。从在某些介质中的一些维生素E TPGS配制品的释放不符合欧洲药典对常规立即释放剂型的规范(典型地在45min或更短时间内释放80％的活性成分)。
稳定性
由于仅一些维生素E TPGS配制品在某些溶出介质中符合欧洲药典对常规立即释放剂型的规范，仅对PEG配制品进行稳定性研究和分析。
PEG配制品的测定结果在表15中示出。在整个稳定性研究中，基于PEG的胶囊的测定结果全部小于标称值(目标值的约90％)，这可能是由于使用的方法(其中将半固体塞从壳中刮出进行分析)所致。然而，没有测定值或任一杂质峰的面积随储存温度(-20℃、25℃相比于40℃在28天内)变化的明确趋势或来自API保持24-28小时的变化。基于这些结果，不存在稳定性问题。
表15：PEG立即释放胶囊的初始(-20)和稳定性测定结果
含量均匀度
所有测试的胶囊的含量均匀度结果具有接受值(AV)<15，参见表16。
表16：立即释放胶囊的含量均匀度数据
实例4-PEG1500立即释放胶囊的稳定性批次的制备和分析
以不同的剂量(50和200μg)和不同大小的硬明胶胶囊(2和4号)制备含有在PEG1500中的活性成分的半固体胶囊。将制备的胶囊在25℃和40℃下进行稳定性研究，并且对于迄今为止分析的这些时间点，稳定性已得到证明。这些配制品符合欧洲药典对常规立即释放剂型的规范(80％的活性成分在45分钟或更短时间内释放)，并示出了良好的含量均匀度。
方法
材料
配制品组合物
制备的组合物汇总在表17中。
表17：制备的配制品组合物
*“未校正的”值假定假设为纯API，“校正的”值对使用的API的98.92％效力进行校正
￥这些安慰剂批次也填充到白色2号和红色4号Quali-V(HPMC)胶囊(分别为TRI002/89PC-2H和-4H)中。还将50μg的活性物质填充到红色4号Quali-V胶囊(TRI002/89P50-2H)中。没有对任何这些HPMC胶囊进行QC测试，并且它们不进行稳定性研究。
通过熔化PEG 1500制备两个剂量(50μg和200μg)。所有制造均在氮气(≤2％氧气)下在暗室中如下进行：
·使用热板上的甘油浴以熔化PEG 1500并在整个分配和封装过程中保持60℃-66℃的温度。
·通过单独熔化PEG 1500并分配到胶囊中制成安慰剂配制品
·对于活性配制品，一旦达到PEG 1500的目标温度，就逐渐添加活性物质。
·使用磁力搅拌子混合活性物质直至充分溶解。需要抹刀以将活性物质团块打开。
·将Repetman移液器设定为剂量50mg的填充流体。将每种配制品填充到表17中列出的胶囊壳中。
·将Quali-V胶囊从另外的研究中消除(由于因HPMC对测定值和相关物质的干扰而造成的挑战)。仅Quali-G PEG QC胶囊在T＝0处进行了测试并进行稳定性研究。
分析方法
溶出
按照实例3中所述的溶出方法。使用的HPLC/UPLC溶出方法如在实例3中所述。
含量均匀度
按照实例3中所述的含量均匀度方法。
用于测定值和相关物质测试的UPLC/HPLC参数
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长期稳定性研究
对PEG1500的活性和安慰剂批次如表18中所示出进行稳定性研究。
表18：胶囊的稳定性研究汇总
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a微测试
结果
制造工艺评价
成功生产了表17中的四个批次：200μg和50μg的两种活性配制品、以及两种匹配的安慰剂。在制造期间，注意到以下的挑战：
I.当添加至熔融的PEG中时，即使是逐渐添加时，活性物质也会发生团聚。当添加更多活性物质时(即在高剂量下)，团聚更加明显。为了帮助活性物质分散并因此提高活性物质的溶解度，使用刮刀以打散团块。对于低剂量和高剂量，API完全溶解的总时间分别为1小时17分钟和1小时40分钟。
II.注意到移液器尖端或移液器尖端的外表面中的熔融配制品快速凝固。因此，必须快速进行分配。
共混物制备和胶囊填充的工艺参数汇总在表19中。
表19：流体制备和胶囊填充期间的工艺参数
含量均匀度
50μg和200μg明胶胶囊(分别为绿色/灰色4号Quali-G PEG和白色2号Quali-GPEG)的结果示出在表20和表21中。对两组胶囊确定的接受值表明了良好的含量均匀度。
表20：50μg剂量的胶囊的含量均匀度
表21：200μg剂量的胶囊的含量均匀度
相关物质分析
根据上述方法，通过HPLC/UPLC分析10个含有50μg的活性物质的红色4号Quali-V(HPMC)胶囊和10个含有50μg的活性物质的绿色/灰色4号Quali-G(PEG)胶囊。观察到HPMC胶囊壳(Quali-V)在色谱图中产生峰，该峰与潜在的过氧化物降解峰具有相同的相对保留时间。观察到HPMC胶囊(包括安慰剂胶囊)的强峰在约1至约4min之间洗脱，并因此可能会干扰这种潜在降解物的检测。值得注意的是，明胶胶囊在3.5min左右(或实际上在任何洗脱时间)不产生任何干扰。
此外，在活性HPMC胶囊中在约12min的保留时间处检测到新的峰，该峰在安慰剂胶囊中未见到。让人关注的是，这个峰值可能会随着储存而进一步增长。因此，没有进一步推进这些HPMC胶囊(即，未在初始时间点测试或进行稳定性研究)。
发现在60℃孵育的胶囊的孵育后，在RRT 1.35处观察到色谱图中的新的峰。在开发期间或在强制降解研究中未见到该峰，并且当胶囊在空气或氮气氛围下在60℃下孵育时，该峰似乎会增长。该峰不存在于未在60℃下孵育的胶囊或小瓶样品。该峰的增长展示于图13-面积随着孵育时间的增加而增加，在空气下比在氮气下(<1％O2)程度更大。这暗示了在氮气下加工该批次可以有助于减少该批次的化学降解。
稳定性研究结果
稳定性研究结果示出在表22、表23、表24和表25中。初始时间点处的溶出曲线示出在图14和15中；如通过在0.1M HCl和pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出确定的，所有胶囊在15分钟内释放85％的活性物质。
表22：50微克的胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH)
*仅报告≥0.10％的峰
表23：50微克的胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH)
*仅报告≥0.10％的峰
表24：200微克的胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH)
*仅报告≥0.10％的峰
表25：200微克的胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH)
*仅报告≥0.10％的峰
实例5-溶解性研究
本研究的目的是评估在多种不同的赋形剂中的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺的溶解度。评估以≥0.0125％w/w将活性成分溶解的赋形剂与该活性成分的相容性(参见实例6)和溶出性能(参见实例7)。
材料
本研究中使用的材料汇总在表26中。
表26：溶解性研究中使用的材料。
方法
二元半固体组合物的制备
二元半固体组合物汇总在表27中。
如下制造二元半固体组合物混合物：
I.分配半固体，然后在约60℃(PEG 1500和维生素E TPGS)或约80℃(PEG 6000)下熔融过夜
II.第二天，根据需要(当所有半固体都熔融时)添加PEG 400
III.含有PEG 6000的二元溶剂混合物在约80℃下混合，并且其余二元溶剂混合物在约70℃下混合，直至均质
表27-二元赋形剂组合物
溶解度评估方法：
溶解度研究(第1部分和第2部分)中使用的API和溶剂的量汇总在表28中。
表28-溶解度研究的第1部分和第2部分中使用的API和溶剂的量。
需要的情况下，在使用前熔化半固体(过夜)。API在所选溶剂中的溶解度分两部分(第1部分和第2部分研究)如下进行评估：
i.将溶剂等分试样添加至预分配的API中，同时使用磁力搅拌子和搅拌器进行混合。
ii.这些溶剂的温度如下保持：
a.单组分液体：室温(环境)
b.TPGS和PEG 1500：约60℃
c.PEG 6000和含有PEG 6000的二元溶剂混合物：约80℃
iii.在每个等分试样添加之间将溶剂混合最多1小时。
iv.在等分试样之间仔细地目测检查溶剂。
v.当出现以下情况时停止添加溶剂：
a.如果API充分溶解，在等分试样2添加后-(即使API在等分试样1之后溶解，也添加等分试样2)
b.在添加所有在表28中的溶剂等分试样之后
vi.添加的溶剂等分试样的数目和混合时间汇总在表29中。
表29-每种溶剂的溶解度混合时间汇总
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#仅在搅拌过夜后溶解API的赋形剂
^未能溶解API的赋形剂
结果：
单组分液体：
用于溶解度研究的液体溶剂在表30中示出。
从研究的第1部分可以注意到以下：
·API在二甘醇单乙醚中具有最高的溶解度，其中在添加第一等分试样后，API充分溶解
·PEG 400、辛酸、丙二醇单辛酸酯和Labrasol ALF在添加第二溶剂等分试样后溶解API。
·丙二醇二月桂酸酯、聚山梨酯20和聚山梨酯80溶解API，但仅在添加第三等分试样后。
·即使在添加第三等分试样后，其余的溶剂也未能溶解API。
对于溶解度的第2部分可以注意到以下：
·按照溶解度研究的第1部分，API在二甘醇单乙醚、辛酸和丙二醇单辛酸酯中具有最高的溶解度，溶解在仅两个溶剂等分试样中。
·为了将API溶解在PEG 400、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇二月桂酸酯和Labrasol ALF中，需要四个溶剂等分试样。然而：
ο丙二醇二月桂酸酯、聚山梨酯80和聚山梨酯20必须混合过夜(约15小时)以溶解API
ο对于Labrasol ALF，API在添加第三等分试样后溶解，并且添加第4等分试样后溶液保持澄清。然而，在环境下静置5天后，检查时观察到API已从溶液中沉淀出来。
表30-在液体赋形剂中的API溶解度的汇总结果
*DND＝即使在添加3个等分试样后仍未溶解
￥N/K＝未知：在这些情况下，发现仅在搅拌过夜后，在添加第4溶剂等分试样(对应于0.1％w/v-参见表3)后发现API溶解。由于在添加第3溶剂等分试样后(对应于0.25％w/v)没有将这些样品搅拌过夜，不能假设API的溶解度小于0.25％w/v。因此，溶解度上限是未知的。
#仅在搅拌过夜后溶解API的赋形剂
单组分半固体
用于溶解度研究的第1和第2部分的单组分半固体溶剂汇总在表31中。
对于研究的第1部分，可以注意到以下观察：
·API在PEG 4000、Kolliphor HS15、Capmul 808G和Gelucire 48/16中具有最高的溶解度-在添加第一等分试样后，API充分溶解
·在添加第二溶剂等分试样后，PEG 6000、单油酸甘油酯、Gelucire 50/13和Cremophor RH40全部溶解API。然而：
ο第二天，在Gelucire 50/13中观察到API沉淀
ο在添加第二等分试样后，Cremophor RH40必须混合过夜(约15小时)以溶解API。
·即使在添加第三等分试样后，其余的溶剂(脱水山梨糖醇棕榈酸酯和棕榈硬脂酸甘油酯)也未能溶解API。
对于研究的第2部分，可以注意到以下观察：
·与溶解度研究的第1部分明显不同的是，API在PEG 6000中具有最高的溶解度。此外，与第1部分相比，第2部分中API在Gelucire 50/13中的溶解度更高。在第2部分相比于第1部分中观察到的更高溶解度可以由于这种高粘度溶剂的体积较小导致。使用这个较小的体积：
·整个混合物中的热量可能会更均匀地传播(粘性流体中出现冷斑的机会较小)。
·混合能量/体积更高，从而允许改善API溶出的流体动力学。
·当用具有高熔化温度和高粘度的半固体(如PEG 6000和Gelucire 50/13)运作时，受控的温度和有效的混合非常关键
·需要两个等分试样以溶解API的溶剂是PEG 4000、Cremophor RH40、KolliphorHS15和单油酸甘油酯。
οCreophor RH40必须混合过夜以溶解API
·为了在Gelucire 50/13和Capmul 808G中溶解API，必须添加三个等分试样的溶剂。
·为了将API溶解在Gelucire 48/16中，需要四个等分试样的溶剂。
表31-在单组分半固体赋形剂中的API溶解度的汇总结果
*DND＝未溶解
￥N/k＝未知
二元溶剂混合物
在二元溶剂混合物中的API溶解度汇总在表32中。对于第1和第2部分两者，API示出了在所有二元溶剂混合物中的高溶解度。除了PEG1500:TPGS(1:9)和PEG1500:PEG6000(1:9)外，API在添加第一溶剂等分试样后充分溶解。在PEG 1500:TPGS(1:9)中的API溶解度出乎意料地低于所有二元溶剂混合物。在第1部分中溶解API需要三个溶剂等分试样，在第2部分中溶解API需要两个溶剂等分试样。然而，在比率为1:9的PEG 1500:TPGS溶剂混合物中的API溶解度仍然是可接受的。
表32-在二元溶剂混合物中的API溶解度的汇总结果。
*DND＝未溶解
￥N/K＝未知
结论
对于半固体组合物，期望API在组合物的赋形剂中具有一定的溶解度，理想情况下是完全溶解的。基于用于该药物产品的预计剂量，API在其中具有足够的溶解度的赋形剂是：
辛酸、PEG 400、PEG 4000、PEG 6000、cremophor RH40、kolliphor HS15、Gelucire50/13、聚山梨酯20、Gelucire 48/16、聚山梨酯80、capmul 808G、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、二甘醇单乙基、单油酸甘油酯、PEG 400:PEG 1500(9:1)、PEG 400:PEG 1500(1:1)、PEG 400:PEG 1500(1:9)、PEG 1500:PEG 6000(1:1)、PEG 1500:PEG 6000(9:1)、PEG 1500:PEG 6000(1:9)、PEG 1500:TPGS(9:1)、PEG 1500:TPGS(1:1)、和PEG1500:TPGS(1:9)。
进一步研究了这些溶剂系统以确定它们与API的相容性，参见实例6。
实例6-赋形剂相容性
对于在实例5中测试的溶解API的赋形剂，对赋形剂和API溶液的样品进行稳定性研究以确定API是否与赋形剂相容。
方法
基于实例5的结果，如果在添加等分试样2或3后API充分溶解，则取API溶液的样品用于测定赋形剂相容性。
将重复活性样品和它们的安慰剂对照(无API)的单次重复置于工作站(-20℃、25℃和40℃)持续14天和28天。赋形剂中API的浓度为0.025％w/w。一旦完成孵育时间段，将样品拉出并放入冰箱等待它们的LC测试。
UPLC方法条件：
表33-UPLC方法
结果：
测定：
测定结果呈现在表34中。大多数样品具有低的测定值，一般<85％，但很少样品具有更低的测定值(<70％)。测定值随孵育时间和温度而降低的那些情况表明API-赋形剂具有不相容性。
除这些情况外，在研究的过程中，大多数测定值一致地低。这归因于样品制备期间提取不良。提取方法针对PEG1500而不针对此处研究的其他赋形剂进行了优化。
对于丙二醇单辛酸酯，API峰和在RRT 0.93处的峰相连并因此无法确定准确的测定结果。然而，这些样品中API峰的紫外光谱与标准紫外光谱不匹配。丙二醇单辛酸酯与API不相容。
溶剂含有至少50％的PEG 400的情况示出了PEG 400、PEG 400:PEG 1500(9:1)和PEG 400:PEG 1500(1:1)严重降解的证据(即测定值随时间和温度显著下降(40℃下持续28天最低))。
相关物质：
对每种赋形剂API系统检测的相关物质呈现在下表35-59中。
由于在该序列期间保留时间移位，一些赋形剂峰并不总是与叠加色谱图中活性样品中的那些峰完全对齐。这在赋形剂相容性分析中是可以预料的。然而，此类保留时间移位通常很容易解释。
在RRT 0.96、0.97、1.02和1.03/1.04处的相关物质峰也存在于标准品的色谱图中。每个样品集都经过加工，使得API整合(API integration)与该序列的标准品API峰一致。在一些样品集中，RRT 1.02和/或1.03/1.04峰与API峰无法区分，并且在一些集中，RRT0.96和/或0.97峰由于例如赋形剂峰的干扰而无法很好地分辨。
虽然报告的所有峰都与基线明确地区分开来，但如果样品具有特别低的测定结果(标称值的<50％)，则报告的相关物质％面积可能不准确，因为它不在验证的线性范围内。这对于赋形剂相容性分析是可接受的，因为结果仍然可以趋势化。
对于几个家族，在T＝14天而不在T＝28天在测试的样品中检测到峰。因为真正的降解峰的面积很可能会从14至28天增加，所以这些峰不太可能是降解峰。发生这些情况的潜在原因是：
·在LC稀释步骤期间无意中污染了小瓶(潜在地不在28天发生)。
·28天处的基线噪音比14天处更多
·使用不同的序列和不同的安慰剂对照样品以确定在14天相比于28天时间点处的API/赋形剂相关物质峰是什么。例如，其中在安慰剂对照样品中在28天处见到(赋形剂)峰，但在14天处(在冷冻的对照中)未见到这些峰。这可指示赋形剂在(40℃下持续)28天处的热降解。
相关物质结论：
对于聚山梨酯20、Gelucire 50/13、Gelucire 48/16、Capmul 808G、丙二醇单辛酸酯、和丙二醇二月桂酸酯，没有相关物质随着孵育时间和温度而增长的证据。然而，应该注意的是，所有这些都示出了在对应的时间点处在对应的安慰剂对照样品中不存在的至少一个峰(没有明确的时间或温度的依赖性)。
对于单组分溶剂，比较所有PEG级别的相关物质的面积(参见表35-37)，可以注意到以下差异：
·PEG 400示出了几个随孵育时间和温度增长的峰：RRT 0.63、RRT 0.64、RRT0.77、RRT 0.87、RRT 1.07和RRT 1.08。在40℃下28天后，RRT 0.64和RRT 0.77处的峰具有>1％的单个面积。
·PEG 4000示出了一个随孵育时间和温度增长的峰(RRT 1.18)。然而，这始终保持低于0.5％。
·PEG 6000示出了两个随孵育时间和温度增长的峰：RRT 0.63和RRT 1.65。然而，这些始终保持低于0.2％。
对于两种溶剂的比率经调整的二元样品，可以注意到以下情况：
PEG1500+维生素E TPGS：
·在RRT 0.85和RRT 0.86/0.87处检测到随孵育时间和温度增长的弱峰(面积NMT0.3％)，并且在25℃和40℃下储存T＝28天的所有这些样品中都可以见到这些弱峰。这些峰的面积随维生素E TPGS含量而略增加，表明它们可能与维生素ETPGS相关。
·还在RRT 1.61和1.65之间检测到一对峰(两个峰的确切RRT在三个样品家族内变化)，其面积随维生素E TPGS含量明显增加，在1:9PEG 1500:TPGS在40℃下28天后的情况中，较早和较晚的洗脱峰分别高达约3％和7％，表明它们与维生素E TPGS相关。
·以1:9PEG1500:TPGS制成的样品示出了额外的峰(RRT0.56、RRT0.69、RRT0.71、RRT0.82、和RRT1.20)，这些峰不随时间或温度增加。因为在PEG:TPGS＝9:1中见不到这些峰，所以它们很可能与TPGS而不是PEG 1500相关。
PEG 400+PEG1500
检测到许多峰(至少在40℃下28天后)，这些峰随孵育时间和温度而增长，例如参见在RRT约0.62、RRT约0.63、RRT 0.77、RRT 0.89、RRT 1.06和RRT 1.34处见到的峰。随着PEG 400的比率趋于增加的所有这些峰的面积％在二元混合物中增加，例如，参见RRT 0.63和0.77。
对于在40℃下储存28天的样品，样品PEG400:PEG1500(9:1)和PEG400:PEG1500(1:1)中见到的测定值的下降似乎与这些样品中相关物质峰的增长相关。
PEG 1500+PEG 6000
低面积峰(总面积的<0.2％)在两个家族中随孵育时间和温度而增长，但在不同的RRT处：
·在1:9PEG 1500:PEG 6000处，检测到的峰为RRT 0.83和RRT 0.85
·在9:1PEG 1500:PEG 6000处，检测到的峰为RRT 0.61、RRT 0.62和RRT0.77。
总体结论：
·对于聚山梨酯20、Gelucire 50/13、Gelucire 48/16、Capmul 808G、和丙二醇二月桂酸酯，没有随着孵育时间和温度出现赋形剂:API不相容性的证据。
·对于PEG 4000、PEG 6000、Cremophor RH40、Kolliphor HS15、聚山梨酯80、辛酸、二甘醇单乙醚、PEG400:PEG1500(1:9)、PEG1500:PEG6000(9:1)、单油酸甘油酯、PEG1500:PEG6000(1:9)、PEG1500:TPGS(1:1)、PEG1500:TPGS(9:1)、和PEG1500:TPGS(1:9)，随孵育时间/温度确定一致的测定值。
·使用的PEG 400的级别(单独或与PEG1500组合在9:1和1:1的PEG400:PEG1500中)与API不相容，因为随着孵育时间/温度增加，测定值降低并且相关物质峰增加。考虑到其他PEG溶剂已表明与API相容(参见本实例和实例4)，假定使用的PEG400级别可部分导致API不相容性并且超精制级别的PEG400可与API相容。对于其他PEG(例如PEG1500、PEG4000、PEG6000)，使用超精制的PEG可以是有利的，例如，延长产品的保质期。
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实例7-胶囊的溶出测试
使用选择的溶剂制备了许多胶囊并进行了溶出测试。
第1部分：
方法：
材料
本研究期间使用的材料汇总在表60中。
表60-材料列表
材料 功能 制造商
化合物I API Onyx公司
PEG 1500 溶剂 默克公司
PEG 6000 默克公司
维生素E TPGS 1000 Isochem公司
2号Quali-G PEG胶囊 胶囊 Qualicaps公司
共混物的制备
制备了以下共混物：
·共混物A：在维生素E TPGS中的0.4％w/w API
·共混物B：在PEG1500中的0.4％w/w API
·共混物C：在PEG6000中的0.4％w/w API
·共混物Ww：在PEG1500:TPGS(1:1)中的0.4％w/w API
·共混物Yy：在PEG1500:TPGS(9:1)中的0.4％w/w API
·共混物Zz：在PEG1500:TPGS(1:9)中的0.4％w/w API
这些共混物的组成和制备工艺汇总在表61中。
表61-半固体共混物的组成汇总
如实例5中所述制备API溶液Yy、Ww和Zz。
如下文所述制造用于封装的API溶液：
I.如下分配半固体：
a.分配所需量的PEG 1500和PEG 6000，然后在约60℃(PEG 1500)下或在约80℃(PEG 6000)下熔融
b.在分配所需量之前，使维生素E TPGS在约60℃下熔融
II.将API添加至熔融的半固体中并混合直至充分溶解(对于PEG1500和维生素ETPGS，在约60℃下，或对于PEG 6000，在80℃下)
封装
使如上或在实例5中所述制备的API溶液在70℃-80℃(对于含有PEG 6000的半固体)或60℃-70℃(对于其余的半固体)下熔化30-60分钟。在室温下封装液体溶液。将溶液如下封装：
1.将10x2号Quali-G PEG胶囊加载到2号Profiller
2.使用移液器(设定为分配0.49-0.51g的共混物)以用熔融共混物的一个等分试样系统地填充胶囊
3.然后锁住胶囊
分析测试
溶出在以下两种不同的溶出介质(n＝2/介质)中进行：0.1M HCl和pH 6.8的磷酸盐缓冲液。对于两种溶出介质，溶出参数如下：
·桨叶(美国药典仪器II)
·500mL介质体积
·50rpm桨叶速度和200rpm无限旋转。
·温度37±0.5℃
·带式沉降器-O型环的内径在6mm至7mm之间
结果
共混物制备和封装
成功生产了三种含有0.4％w/w API的API溶液(在维生素E TPGS、PEG 6000和PEG1500以及维生素E TPGS和PEG 1500的混合物中)。对于PEG 1500和PEG 6000，API在<2小时内充分溶解在半固体中，并且在<3小时内充分溶解在维生素ETPGS中。所有溶液都显得澄清且没有颗粒。
所有六种溶液都成功地填充到2号Quali-G-PEG胶囊中。
溶出：
溶出数据呈现在图16和17中。图16示出了溶出曲线原始数据(从2个胶囊中溶解的平均API，表示为标称剂量的％)。这在图17中重新绘制为归一化的数据，其中在每个样品点处的原始数据结果表示为在最终(60min)样品点处的平均结果的a％。
除了两个例外，在最终时间点(60min)处的溶出原始数据结果在胶囊的标称API含量的±10％内：
·两种介质中的PEG 1500胶囊都高于标称API含量约12％-14％。胶囊重量非常接近目标重量，因此对于高释放的API％，没有明确的解释。
·两种介质中的PEG 6000都低于标称API含量约30％。以下是调查的不完全API释放的潜在原因，随后是调查结论(在括号内)和该状态背后的原理：
ο共混物的药物加载不正确(扣减)-当检查该组成时，发现数量是正确的
ο胶囊填充重量(扣减)-检查了胶囊重量并推断填充重量在目标的±10％内
οAPI降解(被认为非常不可能)-已知PEG 1500(化学上与PEG 6000相似)与API相容(参见实例4)。
οPEG 6000基质的不完全崩解(唯一可能的解释)-PEG 6000在溶出介质中很可能是半透明的，这可能难以注意到琥珀色溶出容器中的任何小的未溶解的残余物-其高分子量合理地减缓了该基质的崩解，即在60分钟的测试中降低最终的药物释放。
所有胶囊在45分钟处或之前均稳定在±2％最终(60min)值内，除了在pH6.8的介质中的PEG1500:TPGS 1:9外，在这种情况中，API释放从45至60min增加了约8％，这与它是最慢释放的胶囊配制品一致。
(来自归一化数据)由所有API溶液制成的胶囊在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中示出了比在0.1M HCl中更慢的溶出速度。
(不包括异常的PEG 6000，如上所述)PEG1500:TPGS 1:9胶囊在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中示出了最慢的归一化药物释放，随后是TPGS胶囊。这暗示了(不包括异常的PEG6000)在介质中侵蚀最慢的API溶剂是维生素E TPGS。
第2部分：
根据API在溶剂中的溶解度，使用许多不同的溶剂以制备0.1％w/v或0.4％w/v的胶囊。通过在0.1M HCl和pH 6.8的磷酸盐缓冲介质中溶出(n＝2)，分析这些胶囊。
方法：
将13组以0.1％或0.4％API(溶解的)制备的约200μg胶囊封装，一组/溶剂。共混物的组成汇总在表62中。
表62-共混物组成的汇总
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材料
制造胶囊所需的大部分材料已在实例5中列出。额外的材料列出在表63中。
表63-制成胶囊的材料的列表
化合物I API Onyx公司
2号Quali-G PEG胶囊 胶囊 Qualicaps公司
共混物的制备
如实例5中所述制备API溶液，如下文所述制造用于封装的API溶液：
I.在半固体赋形剂的情况下，将API添加至熔融的半固体并混合直至充分溶解。
II.在赋形剂在室温下是液体的情况下，在室温下添加API并混合直至充分溶解
封装
如上和在实例5中所述制备API溶液。虽然液体溶液在室温下封装，但半固体API溶液在70℃-80℃(对于含有PEG 6000的半固体)或60℃-70℃(对于其余的半固体)下熔化30-60分钟。所有溶液均如下封装：
a)将10x2号Quali-G PEG胶囊加载到2号Profiller
b)使用移液器以用熔融共混物的一个等分试样系统地填充胶囊(设定为分配
i)0.245-0.255g-对于0.4％药物加载共混物
ii)0.98-1.02g-对于0.1％药物加载共混物
c)然后锁住胶囊
分析测试
按照第1部分。
结果和讨论
共混物制备和封装：
·所有溶液都显得澄清且没有颗粒。
·所有溶液都成功地填充到2号Quali-G PEG胶囊中
溶出：
将溶出曲线分为两个溶剂组以使它们易于比较：
·单个赋形剂
·二元赋形剂混合物
结果绘制为用于每种研究的溶剂的测试的两个胶囊的平均结果-在所有情况下，两个单独的胶囊的结果之间有非常好的一致性。示出了相同数据的两种表示：
·原始数据，其中溶出度计算为溶解的API作为标称剂量的％。
·归一化数据，其中每个时间点的结果表示为在该测试结束处(60分钟)结果的％。
在图18(原始数据)和图19(归一化)中汇总了单个赋形剂的溶出曲线，并且在图20(原始数据)和图21(归一化)中汇总了二元混合物的溶出曲线。
这些溶出图大致相似，具有以下趋势和差异：
·在20分钟处或之前，所有胶囊批次都稳定在它们的最终(60min或45min)值的±3％内。
·所有胶囊在溶出测试的前15分钟内充分崩解。
·Gelucire 48/16给出了最慢的溶出-它是唯一在45min处在两种介质中均未达到其最终的释放值的胶囊批次。未报告胶囊的缓慢崩解。
·所有胶囊批次均在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中示出了比在0.1M HCl中更慢的溶出速度。
·可能已经预料到，来自基于PEG的胶囊的API的溶出速率(以及潜在地还有崩解速率)可能会随着PEG的分子量的降低而增加，即，按PEG 6000<PEG 4000<PEG 1500<PEG400的顺序增加。然而，在本研究中的归一化溶出数据中，在溶出速率与以下任一者之间未见明确的趋势：
ο在单个溶剂系统中的PEG的分子量。
ο在混合溶剂系统(PEG 400+PEG 1500或PEG 1500+PEG 6000)中较高分子量PEG的比例。
总体结论：
所有制备的胶囊在溶出测试的前45分钟内释放至少75％的API(归一化数据)。
实例7：包含50μg和200μg的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并 咪唑-5-基)乙磺酰胺的明胶胶囊中的PEG1500的稳定性研究
制备含有在PEG1500中的50μg或200μg N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺的胶囊。使用明胶胶囊壳(胶囊的组成和制备按照实例4)。对这些胶囊在25℃/60％RH下持续12个月以及在45℃/75％RH下持续6个月的稳定性进行研究。将胶囊储存在带有PP DUMA旋开盖的50mL HDPE DUMA瓶中。
结果示出了当在25℃/60％RH下储存至少12个月时，这些胶囊符合规范。
结果还示出了当在40℃/75％RH下储存3个月时，这些胶囊符合规范。50μg胶囊在6个月处的一些结果超出规范(测定值和溶出度)，但这被认为是由于在该时间段处在胶囊上观察到残余物。
结果：
外观：
50 μg剂量胶囊；
200μg剂量胶囊；
测定：
50μg剂量胶囊；
1进行了超出规范的调查。由于在检查期间在胶囊上见到残余物，结果被认为是有效的
200μg剂量胶囊；
相关物质：
50μg剂量胶囊；
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200μg剂量胶囊；
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溶出：
对于50μg和200μg的溶出图，参见图22-29
溶出0.1M HCl
50μg剂量胶囊；
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1在用于分析的40℃/75％RH样品上见到低的结果。
200μg剂量胶囊；
溶出磷酸盐缓冲液pH6.850μg剂量胶囊；
1在用于分析的40℃/75％RH样品上见到低的结果。
200μg剂量胶囊；
剂量单元的均匀度：
50μg剂量胶囊；
储存条件 规范 时间点(月) 结果
N/A 符合欧洲药典2.9.40 初始 AV＝13.0
200μg剂量胶囊；
储存条件 规范 时间点(月) 结果
N/A 符合欧洲药典2.9.40 初始 AV＝3.4
鉴定：
50μg和200μg剂量胶囊；
微生物：
50μg剂量胶囊；
200μg剂量胶囊；
实例8：临床试验方案：包含N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并 咪唑-5-基)乙磺酰胺(50μg和200μg)的配制品在患有癌症厌食症和体重减轻的患者中的1/ 2期试验
目标：
阶段1(1期)
主要目标：
·确定不同剂量的产品在患有癌症厌食症的患者中的安全性特性。
·在产品首次给药后4周期间使用的剂量范围内确定剂量限制性毒性(如果有)。
·确定将在阶段2中使用的最有效安全剂量(推荐的阶段2剂量，或RP2D)。
次要目标：
·在瘦体质量增加、增重、和厌食症的改善方面评估产品在患者群体中的活性。
·评估患者的生活质量(QoL)。
·确定产品在患者群体中的药代动力学特性。
·评估Karnofsky体能状态(KPS)的任何变化
探索性目标：
·评估产品的抗炎和激素作用。
·在试验的同时评估对患者的情绪的任何影响。
·评估产品的滥用可能性。
·评估产品的阿片类药物节制作用。
阶段2(2期)
主要目标：
·在12周处在RP2D下在增重、瘦体质量、KPS、和厌食症的改善方面确定产品的活性的点估计值。
次要目标：
·继续评估产品在患有癌症厌食症的患者中的安全性特性。
·评估患者的QoL。
探索性目标：
·评估产品的抗炎和激素作用。
·在试验的同时评估患者的情绪。
·评估产品的滥用可能性。
·基于可穿戴的身体活动度监测仪报告的活动，在试验的同时评估患者的身体活动度。
·评估产品的阿片类药物节制作用。
研究设计：
在阶段1中1期剂量递增以确定阶段2中随机化、双盲、安慰剂对照、2期试验的剂量
研究治疗：
在阶段1中，仅产品；在阶段2中，产品和安慰剂(4:1随机化)
剂量限制性毒性：
剂量限制性毒性是在产品给药的前4周期间发生且不能通过基础恶性肿瘤、其治疗、合并症、或它们的治疗进行解释的那些，并且是：
·3或4级骨髓毒性，其在发作的2周内未降至≤2级，尽管进行了充分的支持治疗。
·3或4级非血液学毒性，其持续超过4天，尽管进行了充分的支持治疗或预防在计划日的4天内施用下一计划的剂量；对于将被视为剂量限制性毒性(DLT)的3级疲劳，必须存在超过7天。
·患者认为不耐受的任何2级单一不良事件或不良事件群。
阶段1剂量递增：
剂量水平为150、250、和400μg/剂/天。如果在400μg/剂/天剂量组中，在整个4周内未观察到剂量限制性毒性并且平均增重未达到至少2％体重，则可在另外6名患者中探索高达650μg/剂/天的较高剂量组。
阶段2剂量和设计：
在阶段1中确定了RP2D。阶段2是在阶段1中发现的最大活性剂量下随机化、双盲、安慰剂对照的。如果认为最大活性剂量不安全，则使用下一个最低剂量。在初始剂量水平高于MTD的情况下，经申办方同意，参与研究者和医学监测员可允许评价较低的剂量水平。鉴于最小号的胶囊限制为50μg，可能的剂量水平为50或100μg。在阶段2中，二十五名患者将按4:1(药物比安慰剂)随机化。
患者的数目：
假设筛选失败率为15％，大约60名患者将被同意进入研究，并且最多49名可评价患者(在阶段1中最多24名患者，在阶段2中最多25名患者)将接受研究治疗。
研究群体：
未接受抗癌疗法或接受某些治疗的稳定的每日剂量且自签署知情同意书(入组)起之前的6个月内具有记录的>5％体重的体重减轻的患有某些癌症的患者。
纳入标准：
1.具有组织病理学或细胞学记录的癌症(排除标准不包括的那些除外)。
2.具有如通过自我报告的食欲降低或缺乏食欲或厌恶食物确定的厌食症。
3.自入组之日起，在过去6个月内具有记录的>5％的体重的无意体重减轻。
4.患者处于以下之一：
a.入组前2周内未接受抗癌疗法，并且预期在产品的首次给药后(第1阶段)或在产品/安慰剂开始给药后(如果处于阶段2)的前12周内不接受抗癌疗法；或者
b.入组前2周接受稳定的每日给药，并预期将接受这种治疗持续另外12周的抗癌单药疗法：用于乳腺癌、前列腺癌、或子宫癌的激素疗法，或用于乳腺癌或结肠癌的卡培他滨。
5.如由研究者基于临床印象判断的，估计寿命为至少12周。
6.具有>50的KPS。
7.入组时至少18岁。
8.基于随机化前14天内获得的实验室值，具有充分的血液学、肾脏、和肝脏功能：
·中性粒细胞绝对计数≥1.0X 109/L
·血小板≥75X 109/L
·血清肌酐≤1.5倍实验室正常值上限(ULN)
·血清总胆红素≤1.5倍ULN(≤3.0倍ULN，如果患者已诊断为患有Gilbert综合征)
·天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、和碱性磷酸酶(AP)≤2.5倍ULN
9.对于有生育潜力的妇女和对于伴侣有生育潜力的男性，患者必须同意在治疗期间和末次研究治疗后6个月内采取避孕措施。
10.在进行任何研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署知情同意书文件(ICD)并注明日期。
11.愿意并能够遵守研究随访时间表和其他方案要求。
12.愿意在疗法期间通过使用保护措施(如防晒霜、衣服、和太阳镜)以避免日光暴露，因为尚未在动物中研究该产品的光毒性。
13.同意在治疗的前4周或更长时间(如果不良事件(认可为产品的已知不良事件)包括头晕和嗜睡)内不驾驶或操作重型机械。
排除标准：
1.原发性脑肿瘤或有症状的脑转移。
2.不能吞咽食物或药物胶囊。
3.患有口腔粘膜炎或口腔真菌感染导致厌食症或味觉受损的患者。
4.具有导致胃肠道阻塞或限制卡路里吸收的障碍，如肠梗阻或乳糜泻。
5.接受管饲或肠胃外营养。
6.正在接受、在入组之前4周内接受或预期将接受具有影响厌食症或卡路里摄入的可能性的药物。此类药物的实例包括任何合成或天然大麻素(吸入或通过任何其他途径施用)和甲地孕酮。
7.如果在入组之前2周内接受稳定的或逐渐减少的剂量，则皮质类固醇是允许的。允许使用吸入性皮质类固醇的患者。
8.有任何娱乐性或非法药物使用、酒精误用、或其他药物误用史。还排除当前非法药物使用或大麻素的娱乐性或药物使用。
9.已知对API或其任一赋形剂的超敏性。在方案的阶段1开始之前，将向研究中心提供产品的成分列表。在阶段2开始之前，将提供安慰剂的成分列表。
10.妊娠或母乳喂养。
11.临床显著抑郁，当前需要使用抗抑郁药物。
12.可导致厌食症和/或体重减轻的、癌症以外的病症，如AIDS、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、心力衰竭、或病理性进食障碍。
13.不受控的并发病，包括但不限于需要静脉内(IV)抗生素的持续或活动性感染以及将限制研究要求依从性的精神病/社交状况。
14.入组之前2周内进行大手术。
15.如由研究者或医学监测员判断的混淆解读研究数据的能力的任何合并病症。
16.已知人类免疫缺陷病毒感染、急性或慢性乙型肝炎、或急性丙型肝炎感染。
17.需要或预期需要腹腔穿刺的临床显著的腹水。
18.根据Fridericia公式计算的校正QT间期(QTc)(QTcF)>480ms。
19.预料入组之前2周内以及在产品或产品/安慰剂(在阶段2中)的首次给药后的12周内需要抗癌疗法。(允许继续使用当前的每日剂量抗癌疗法。)
20.入组之前4周内接受研究性药剂，或预期在产品或安慰剂(在阶段2中)的首次给药后需要接受研究性药剂持续12周。
21.从入组起2周内接受过放疗或预料在入组后12周内需要放疗。允许涉及局部病灶的短期姑息性放射治疗。
配制品：对于50和200μg剂量，按照实例4
评估的概述：
安全性将基于身体检查、不良事件的评估、生命体征、和心电图、以及血液学和化学测试和尿分析结果。将评估药代动力学参数。将通过瘦体质量、重量、体重指数、和厌食症的程度的变化评估活动度。在阶段2中，将通过可穿戴的身体活动度监测仪监测身体活动度。还将评估药物滥用的可能性和阿片类药物节制作用。
统计分析：
将使用描述性统计描述多个剂量组和安慰剂(在阶段2中)的人口统计以及安全性措施和功效。将使用非房室模型描述药代动力学。在收集试验数据并揭盲后进行的任何比较分析检验将被认为是假设生成。
研究终点：
主要终点
安全性：
·分析如通过报告的AE和常规化学和血液学值、尿分析、生命体征、和心电图的评价确定的不良药物反应的类型、频率、和严重程度。
·评估剂量限制性毒性(DLT)的类型和发生率。
·将在阶段2中使用的最有效安全剂量(RP2D)。有效性主要基于4周处的瘦体质量和增重的终点。
次要终点：
活性：
·如通过重量和DEXA扫描确定的瘦体质量的变化。
·如通过视觉模拟量表(VAS)确定的厌食症的变化。
·使用厌食症恶病质疗法的功能性评估(FAACT)、患者生成的主观整体评估(PG-SGA)、欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatmentof Cancer，EORTC)QLQ-C15-PAL、和修订的埃德蒙顿症状评估量表(ESAS-r)问卷评估QoL。
·KPS的变化。
药代动力学：
·通过分析API和代谢物的血液浓度随时间的变化，在患有癌症厌食症的患者中确定API的药代动力学。
探索性终点：
抗炎：
·沉降率、C反应蛋白和IL-6水平的变化。
激素：
·促甲状腺激素(TSH)、甲状腺素(T4)、黄体化激素(LH)、和睾酮水平的变化。
情绪：
·如通过贝克抑郁量表-II(BDI-II)测量的情绪的变化。
滥用的可能性：
·通过评估可能提示滥用的AE和4VAS的药物喜好、高涨、再次服药、和总体药物喜好来评估滥用的可能性。
阿片类药物节制作用
·对于如从患者日记确定的服用阿片类药物的患者，阿片类药物的使用减少。
阶段2
主要终点
活性：
·如在12周处通过重量和DEXA扫描确定的瘦体质量的变化。
·如通过视觉模拟量表(VAS)和(FAACT)问卷确定的厌食症的变化。
·KPS的变化。
次要终点：
安全性：
·通过分析如通过报告的AE和常规化学和血液学值、尿分析、生命体征、和心电图的评价确定的不良药物反应的类型、频率、和严重程度，评估产品的安全性特性。
生活质量：
·使用厌食症恶病质疗法的功能性评估(FAACT)、患者生成的主观整体评估(PG-SGA)、EORTC QLQ-C15-PAL、和修订的埃德蒙顿症状评估量表(ESAS-r)问卷评估QoL
探索性终点
抗炎：
·沉降率、C反应蛋白和IL-6水平的变化。
激素：
·TSH、T4、LH、和睾酮水平的变化。
情绪：
·如通过BDI-II测量的情绪的变化。
滥用的可能性
·通过评估可能提示滥用的AE和4VAS的药物喜好、高涨、再次服药、和总体药物喜好来评估滥用的可能性。
身体活动度
·如通过可穿戴的身体活动度监测仪确定的身体活动度的变化。
·阿片类药物节制作用
·对于如从患者日记确定的服用阿片类药物的患者，阿片类药物的使用减少。
研究参与的持续时间
预期患者参与的持续时间为18周，包括2周的筛选、12周的治疗、和4周的随访。如果患者提前退出，则参与时间可缩短。在阶段2期间，如果患者经随机化接受安慰剂并继续接受该产品(参见下文)，则参与时间可长达34周。
研究持续时间将分为治疗前、治疗、和随访时间段。周期长度为28天。

Claims (23)

1.一种用于口服使用的药物组合物，该药物组合物包含作为活性物质的N-(2-(叔丁基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及用于该活性物质的非水性溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该活性物质在室温下在该非水性溶剂中具有至少0.1％w/w的溶解度。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中该活性物质溶解在该非水性溶剂中。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，其中该非水性溶剂可溶于水。
5.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少20％w/w的非水性溶剂。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少两种用于该活性物质的非水性溶剂。
7.根据权利要求1-6所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇、乙醇、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、中链脂肪酸、长链甘油单酯、长链甘油二酯、中链甘油单酯、中链甘油二酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸、辛基己酰基聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇单脂肪酯、丙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、泊洛沙姆、维生素E TPGS、或其组合。
8.根据权利要求1至7所述的药物组合物，其中该非水性溶剂包含聚乙二醇。
9.根据权利要求7至8所述的药物组合物，其中该聚乙二醇具有在200与25000g/mol之间、在300与10000g/mol之间、在400与6000g/mol之间、在1000与6000g/mol之间、在1200与1800g/mol之间、或在1400与1600g/mol之间的平均分子量。
10.根据权利要求1至9所述的药物组合物，其中该非水性溶剂在室温下是半固体。
11.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中该药物组合物包含按总药物组合物的重量计0.001％至0.8％w/w的活性物质、或按总药物组合物的重量计0.1％至0.4％w/w的活性物质。
12.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其中该药物组合物在室温下是半固体。
13.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其中该活性物质在该药物组合物中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月是稳定的。
14.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其中当该药物组合物经受采用0.1MHCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的体外溶出测试并且溶出曲线如美国药典中所述在37℃下使用50rpm的转速确定时，该药物组合物中含有的活性物质的总量的至少75％在前45分钟内释放。
15.根据任一前述权利要求所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中该活性物质均质地分布在整个非水性溶剂中持续至少2周，1、2、3、6、12、或24个月。
17.根据权利要求15至16所述的药物组合物，其中该活性物质在该非水性溶剂中的均质分布通过分析方法确定，并且其中该分析方法包括确定一部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比，并且其中基于添加至该药物组合物的总量中的活性物质的总量，该部分的药物组合物内的活性物质的重量百分比是预期值的±5％。
18.一种用于口服使用的立即释放药物配制品，该立即释放药物配制品包含根据前述权利要求所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的立即释放药物配制品，其中当该立即释放药物配制品经受如欧洲药典中所述的含量均匀度测试时，接受值小于15。
20.根据权利要求18至19所述的立即释放药物配制品，其中该立即释放药物配制品是立即释放胶囊配制品。
21.根据权利要求1至17所述的药物组合物或根据权利要求18至20所述的立即释放药物配制品，用于作为药物使用。
22.根据权利要求21所述的药物组合物或立即释放药物配制品，用于在存在或涉及CB1和/或CB2受体的功能失调的疾病状态或障碍中使用。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物或立即释放药物配制品，用于在厌食症相关病症、恶病质相关病症、或神经性厌食症的治疗中使用。
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