KR20230118122A - 칸나비노이드 효능제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 속방성 약학 제형물에 사용하기에 적합하다. 약학 제형물은 CB1/CB2 수용체의 효능제를 사용한 치료가 유익하게 작용하는 의학적 질병의 치료에 사용하기에 적합하다.
Description
본 개시는 활성 물질로서 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 속방성 약학 제형물에 사용하기에 적합하다. 약학 제형물은 CB1/CB2 수용체의 효능제를 사용한 치료가 유익하게 작용하는 의학적 질병의 치료에 사용하기에 적합하다.
N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드는 말초 CB1/CB2 수용체를 표적화하는, 매우 강력한 말초 제한형 합성 이중 칸나비노이드 효능제이다(Groblewski T, Yu XH, Lessard E. Pre-clinical pharmacological properties of novel peripherally acting CB1-CB2 agonists. 20th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society; 2010; Abstract #37). N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드(화합물 I)의 구조를 아래에 나타낸다.
[화합물 I]
화합물 I 및 이를 제조하기 위한 합성 경로는 WO2006/033631 A1에 처음 개시되었다. 화합물 I는 통증에 대한 잠재적 치료제로서 다수의 1상 임상 시험에서 평가되었다.
칸나비노이드 효능제는 통증 완화 및 암 치료법을 포함하는 다수의 임상 환경에서 잠재적인 용도를 갖는다(Cancer Prev Res (Phila). 2011 January; 4(1): 65-75).
또한, 다수의 칸나비노이드 효능제가 암과 관련된 메스꺼움 및 구토의 치료를 위해 미국 및 기타 주요 시장에서 승인되었으며, 칸나비노이드가 암과 관련된 식욕부진 및 악액질에 대해 사용될 잠재성을 평가하는 임상 연구가 수행되었다.
화합물 I는 용량 의존적 방식으로 식욕을 자극하는 것으로 나타났다. 화합물 I는 배고픔을 불러일으키고 CNS-정신활성 효과를 야기하지 않는 엔도칸나비노이드 시스템의 일부에 말초적으로 작용한다.
화합물 I의 높은 효능으로 인해 매우 낮은 치료 용량(마이크로그램 범위)의 활성 물질이 필요하다. 매우 적은 양의 활성 물질을 필요로 하는 약학 제형물은 허용 가능한 수준의 함량 균일성을 달성하기 어려울 수 있으므로 제조하기 어렵다. 약학 제형물은 허용 가능한 함량 균일성을 갖는 것이 필수적인데, 이를 통해 약학 제형물을 제공받는 환자가 의도된 용량을 제공받는 것이 보장되기 때문이다. 이것은 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다. 이러한 경우, 최저 용량은 50 ㎍ 정도로 낮을 수 있는 것으로 예상된다.
매우 적은 양의 활성 물질이 필요하기 때문에 예를 들어 분리, 함량 균일성 및 물리적 안정성으로 인해 활성 물질의 혼합 및 제형화 동안 문제가 발생할 수 있다. 필요한 소량의 활성 물질이 분말 블렌드 전체에 걸쳐 고르게 분포되어야 한다. 이는 활성 물질의 유동 및/또는 응집력이 불량한 경우 특히 어렵다.
또한, 화합물 I는 용액 중에 존재하고 빛에 노출될 때 분해되는 경향이 있다(본원의 실시예 1 참고). 이것은 이 활성 물질에 대한 실행 가능한 제형물을 고려할 때 문제가 된다. 활성 물질은 약학 제형물의 제조 공정 동안 안정할 필요가 있고, 생성된 제형물은 또한 장기간에 걸쳐 안정해야 한다.
저용량의 화합물 I가 필요하다는 점과 용액 중에서의 그의 불안정성의 조합은 적합한 약학 제형물을 개발할 때 어려움을 야기한다.
이러한 경우에는 최적 흡수를 제공하기 위해 화합물 I를 포함하는 속방성 약학 제형물도 요구된다. 따라서, 오랜 기간에 걸쳐 양호한 함량 균일성 그리고 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 화합물 I의 속방성 경구 투여형이 필요하다.
본 개시는 상기를 염두에 두고 고안되었다.
활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물, 및 약학 조성물을 포함하는 속방성 약학 제형물이 본원에 개시된다.
본 개시의 제1 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공된다.
본 개시의 제2 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되고;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
추가 양태에서, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 비수성 용매에 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공된다.
추가 양태에서, 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물이 제공된다.
본 개시의 임의의 하나의 특정 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징은 또한 임의의 다른 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징이다.
본 개시의 더 나은 이해를 위해, 그리고 그 구현예가 어떻게 실행되는지를 나타내기 위해, 이제 예로서 하기 도면을 참조한다:
도 1: D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS)로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 2: 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 1500으로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 3: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 4: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 5: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 6: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 7: 비타민 E TPGS로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 8: PEG 1500으로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 9: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 속방성(IR) 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 10: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 11: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일
도 12: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일
도 13: 60℃에서 인큐베이션 시간의 함수로서 50 ㎍ 충전 유체의 바이알 분취물 중 RRT 1.35 피크의 면적%.
도 14: 0.1 M HCl 및 pH 6.8 매질 중 시간 대비 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(표지 클레임%).
도 15: 0.1 M HCl 및 pH 6.8 매질 중 시간 대비 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(표지 클레임%).
도 16: 0.4% w/w API 및 용매 캡슐(용매 = 비타민 E TPGS, PEG1500, PEG6000, PEG1500:TPGS(1:1), PEG1500:TPGS(9:1) 및 PEG1500:TPGS(1:9))에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 17: 0.4% w/w API 및 용매 캡슐(용매 = 비타민 E TPGS, PEG1500, PEG6000, PEG1500:TPGS(1:1), PEG1500:TPGS(9:1) 및 PEG1500:TPGS(1:9))에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 18: 단일 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 19: 단일 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 20: 2성분 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 21: 2성분 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 22: 0.1 M HCl 중 25℃/60% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 23: 0.1 M HCl 중 40℃/75% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 24: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 25℃/60% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 25: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 40℃/75% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 26: 0.1 M HCl 중 25℃/60% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 27: 0.1 M HCl 중 40℃/75% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 28: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 25℃/60% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 29: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 40℃/75% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 1: D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS)로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 2: 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 1500으로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 3: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 4: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 5: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 6: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 0.1 M HCl 중 용해 프로파일.
도 7: 비타민 E TPGS로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 8: PEG 1500으로 제조된 50 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 9: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 속방성(IR) 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 10: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(50 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일.
도 11: 비타민 E TPGS로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일
도 12: PEG 1500으로 제조된 200 ㎍ 활성 물질 캡슐(200 ㎎ 충전)에 대한 pH 6.8 포스페이트 완충액 중 용해 프로파일
도 13: 60℃에서 인큐베이션 시간의 함수로서 50 ㎍ 충전 유체의 바이알 분취물 중 RRT 1.35 피크의 면적%.
도 14: 0.1 M HCl 및 pH 6.8 매질 중 시간 대비 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(표지 클레임%).
도 15: 0.1 M HCl 및 pH 6.8 매질 중 시간 대비 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(표지 클레임%).
도 16: 0.4% w/w API 및 용매 캡슐(용매 = 비타민 E TPGS, PEG1500, PEG6000, PEG1500:TPGS(1:1), PEG1500:TPGS(9:1) 및 PEG1500:TPGS(1:9))에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 17: 0.4% w/w API 및 용매 캡슐(용매 = 비타민 E TPGS, PEG1500, PEG6000, PEG1500:TPGS(1:1), PEG1500:TPGS(9:1) 및 PEG1500:TPGS(1:9))에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 18: 단일 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 19: 단일 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 20: 2성분 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(공칭 용량의 %)
도 21: 2성분 용매 및 API 캡슐에 대한 활성 물질의 평균 방출(정규화된 데이터)
도 22: 0.1 M HCl 중 25℃/60% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 23: 0.1 M HCl 중 40℃/75% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 24: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 25℃/60% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 25: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 40℃/75% RH에서 보관된 50 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 26: 0.1 M HCl 중 25℃/60% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 27: 0.1 M HCl 중 40℃/75% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 28: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 25℃/60% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
도 29: pH 6.8 포스페이트 완충액 중 40℃/75% RH에서 보관된 200 ㎍ 캡슐로부터의 활성 물질의 평균 방출(용해%)
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 아래에 제시된 하기 의미를 갖는다.
개시된 조성물, 제형물, 제조 공정 및 방법은 본 개시의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 취해진 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 개시된 조성물, 제형물, 제조 공정 및 방법은 본원에 기재되고/되거나 나타낸 특정 조성물, 제형물, 제조 공정 및 방법으로 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 특정 구현예를 단지 예로서 설명하기 위한 것이고 청구된 조성물, 제형물, 제조 공정 및 방법을 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
특정 수치 값에 대한 언급은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 값의 범위가 표현될 때, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값부터 그리고/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 또한, 범위에 명시된 값에 대한 언급은 해당 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다.
값이 선행하는 "약"을 사용하여 근사값으로 표현될 때 특정 값이 또 다른 구현예를 형성함이 이해될 것이다.
수치 범위, 컷오프 또는 특정 값과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 인용된 값이, 나열된 값과 최대 10%까지 다를 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 본원에 사용된 많은 수치 값이 실험적으로 결정되기 때문에, 당업자라면 이러한 결정이 상이한 실험 간에 다를 수 있고 대개 다를 것임을 이해해야 한다. 본원에 사용된 값은 이러한 고유 변동으로 인해 과도하게 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 용어 "약"은 지정된 값으로부터 ±10% 이하의 변동, ±5% 이하의 변동, ±1% 이하의 변동, ±0.5% 이하의 변동 또는 ±0.1% 이하의 변동을 포괄하기 위해 사용된다.
명확성을 위해 별개의 구현예의 맥락에서 본원에 기재되는 개시된 조성물, 제형물, 제조 공정 및 방법의 특정 특징이 또한 단일 구현예로 조합되어 제공될 수 있음이 이해되어야 한다. 역으로, 간결성을 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 개시된 조성물, 제형물 제조 공정 및 방법의 다양한 특징이 또한 별개로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 단수형("a", "an" 및 "the")은 복수형을 포함한다.
규정된 성분을 조성물이 포함하는 것으로 언급된 경우, 이는 한 유형의 규정된 성분, 또는 여러 유형의 규정된 성분의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함할 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 1개의 유형, 예컨대 적어도 2개의 유형, 적어도 3개의 유형 또는 적어도 4개의 유형의 규정된 성분을 포함할 수 있다. 적합하게는, 조성물은 1개의 유형의 규정된 성분, 2개의 유형의 규정된 성분, 3개의 유형의 규정된 성분 또는 4개의 유형의 규정된 성분을 포함한다.
규정된 성분을(선택적으로 규정된 양 또는 농도로) 조성물이 포함하는 것으로 언급된 경우, 상기 조성물은 규정된 것 이외의 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 규정된 성분을 포함하는 것으로 언급된 조성물은 사실상 모든 규정된 성분으로 구성되거나, 본질적으로 구성될 수 있다.
본원에서, 조성물이 특정 구성성분으로 "본질적으로 구성된다"고 언급된 경우, 상기 조성물은 적합하게는 상기 구성성분의 적어도 70 wt%, 적합하게는 이의 적어도 80 wt%, 적합하게는 이의 적어도 90 wt%, 적합하게는 이의 적어도 95 wt%, 가장 적합하게는 이의 적어도 99 wt%를 포함한다. 적합하게는, 특정 구성성분으로 "본질적으로 구성된" 것으로 언급된 조성물은 하나 이상의 미량 불순물을 제외하고 상기 구성성분으로 구성된다.
본원에서 반고체라는 용어는 실온에서 고체이고, 실온을 초과하는 온도에서 액체인 물질을 나타내기 위해 사용되며, 예를 들어 물질은 적어도 약 30℃, 예컨대 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 물질은 약 35℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 50℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 물질은 적어도 30℃, 예컨대 적어도 35℃, 적어도 40℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 물질은 35℃ 내지 80℃, 예컨대 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃, 35℃ 내지 50℃, 또는 40℃ 내지 50℃의 융점을 갖는다.
실온은 본원에서 약 15℃ 내지 약 25℃, 예컨대 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 정의된다. 적합하게는 실온은 약 20℃이다. 적합하게는, 실온은 15℃ 내지 25℃, 예컨대 20℃ 내지 25℃이다. 적합하게는 실온은 20℃이다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 질병의 확립된 증상의 경감뿐만 아니라 예방을 포함함이 이해되어야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 질병을 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 질병에 시달리거나 그에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 질병의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 질병의 임상적 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 질병을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 저지하거나, 감소시키거나, 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 완화시키거나 약화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 질병 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "치료적 유효 용량"은 특정한 생물학적 또는 치료적 결과, 예컨대 비제한적으로, 본원에 개시, 기재 또는 예시된 생물학적 또는 치료적 결과를 달성하는 데 효과적인, 본원에 기재된 바와 같은 활성 물질을 포함하는 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물의 양을 지칭한다. 치료적 유효 용량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 대상체에서 원하는 반응을 야기하는 조성물의 능력과 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 이러한 결과는 당분야에 적합한 임의의 수단에 의해 결정된 바와 같은, 양성 또는 악성 질환의 감소, 관해 및/또는 퇴행, 또는 양성 또는 악성 질환의 발생의 방지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "대상체"는 척추동물; 포유동물, 예컨대 영장류, 인간, 개, 소 및 말; 또는 가축을 포함한다.
약학 조성물
본 개시의 제1 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공된다.
적합하게는,
a. 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
b. 활성 물질을 위한 비수성 용매
로 구성된 경구용 약학 조성물이 제공된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 비수성 용매는 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 중 실온에서 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄(medium chain) 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 중 실온에서 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖고, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 중에 용해된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 비수성 용매는 수용성이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w, 예컨대 적어도 약 30% w/w, 적어도 약 40% w/w, 적어도 약 50% w/w, 적어도 약 60% w/w, 적어도 약 70% w/w, 적어도 약 80% w/w, 적어도 약 90% w/w, 적어도 약 95% w/w, 적어도 약 96% w/w, 적어도 약 97% w/w, 적어도 약 98% w/w, 적어도 약 99% w/w, 적어도 약 99.2% w/w, 또는 적어도 약 99.5% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 20 내지 약 99.99% w/w, 예컨대 약 30 내지 약 99.99% w/w, 약 40 내지 약 99.99% w/w, 약 50 내지 약 99.99% w/w, 약 60 내지 약 99.99% w/w, 약 70 내지 약 99.99% w/w, 약 80 내지 약 99.99% w/w, 약 90 내지 약 99.99% w/w, 약 95 내지 약 99.99% w/w, 약 96 내지 약 99.99% w/w, 약 97 내지 약 99.99% w/w, 약 98 내지 약 99.99% w/w, 약 99 내지 약 99.99% w/w, 약 99.2 내지 약 99.99% w/w, 또는 약 99.5 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 20 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 25000 g/mol, 예컨대 약 400 내지 약 6000 g/mol, 예컨대 약 1000 내지 약 6000 g/mol, 예컨대 약 1200 내지 약 1800 g/mol, 예컨대 약 1400 내지 약 1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol, 약 1500 g/mol, 약 4000 g/mol, 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이고;
b. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 20 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함하고;
c. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이고, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 25000 g/mol의 평균 분자량을 갖고;
b. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함하고;
c. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이고, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 내지 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖고;
b. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함하고;
c. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 활성 물질을 위한 비수성 용매 및 비타민 E TPGS를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며; 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 90 내지 약 110%이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질에 대한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
본 개시의 제2 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
반고체는 실온에서 고체이고, 실온을 초과하는 온도에서 액체인 임의의 물질이다. 적합하게는, 실온은 약 15℃ 내지 약 25℃, 예컨대 약 20℃ 내지 약 25℃이다. 적합하게는 실온은 약 20℃이다. 적합하게는, 실온은 15℃ 내지 25℃, 예컨대 20℃ 내지 25℃이다. 적합하게는 실온은 20℃이다.
유리하게는, 약학 조성물의 반고체 성질은 보관 시 비수성 용매 내에서 활성 물질의 연속적인 균일한 분포 및/또는 활성 물질이 전형적인 보관 조건, 즉 실온에서 약학 조성물 내에서 반고체 중에 분산/용해됨에 따라 약학 조성물의 허용 가능한 안정성 프로파일을 촉진한다. 또한, 제조 동안 약학 조성물은 약학 조성물 전체에 걸친 활성 물질의 균일한 분포를 촉진하는 액체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고 적어도 약 30℃, 예컨대 적어도 약 35℃, 또는 적어도 약 40℃의 융점을 갖는다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고 약 35℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 융점을 갖는다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고 약학 조성물은 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고 활성 물질은 약제 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 90 내지 약 110%이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 실온에서 반고체이고, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
유리하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 안정하다. 약학 조성물의 안정성은 최종 사용자, 즉 환자가 의도된 용량의 활성 물질을 제공받고 활성 물질의 분해물에 노출되지 않도록 보장하기 위해 필요하다. 이것은 환자 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다. 또한, 특별한 보관 조건, 예를 들어 냉장 보관을 필요로 하지 않는 안정한 약학 조성물은 공급망이 더 단순하고/하거나 비용이 저렴하다는 것을 의미하므로 유리하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월, 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 약학 조성물 중에서 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 약학 조성물 중에서 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 90 내지 약 110%이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 3 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 95 내지 약 105%이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 2 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 95 내지 약 105%이다.
활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하고, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 중쇄 지방산, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하고, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하고, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분산된다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
유리하게는, 약학 조성물로부터의 활성 물질의 방출 속도는 환자에 대한 경구 투여 시 약학 조성물의 최적 흡수를 제공한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이고;
c. 약학 조성물은 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이고;
c. 약제는 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머, 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이고;
c. 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이고;
c. 약학 조성물은 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
b. 약학 조성물은 실온에서 반고체이고;
c. 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
유리하게는, 활성 물질은 약학 조성물 내에 균일하게 분산된다. 이는 예를 들어 환자에 대한 약학 조성물의 투약 시 또는 속방성 약학 제형물의 제조에서 약학 조성물의 사용 시 필요한 양의 활성 물질이 약학 조성물의 일부에 존재하는 것을 보장한다. 이것은 환자 안전성 및 유효성 관점에서 중요하다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며,
a. 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되고;
b. 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포는 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하여 결정되고 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율은 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되고 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되고 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질로서 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공되며, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되고, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
약학 제형물
한 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 약학 제형물이 제공된다.
추가 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공된다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 캡슐 쉘 및 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함한다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약학 조성물로 구성된다.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 속방성 약학 제형물에 대해 유럽 약전에 기재된 바와 같은 함량 균일성 시험을 수행할 때 허용 값은 15 미만이다.
유리하게는, 양호한 함량 균일성을 갖는 것은 속방성 약학 제형물의 각각의 투여형이 의도된 양의 활성 물질을 함유하는 것을 보장한다. 이것은 환자 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 속방성 약학 제형물은 속방성 캡슐 제형물이다. 적합하게는, 속방성 캡슐 제형물은 캡슐 쉘을 포함한다.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 속방성 약학 제형물은 속방성 스프레이 제형물이다.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 속방성 제형물은 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 예컨대 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 또는 약 40 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 속방성 제형물은 약 50 ㎍ 또는 약 200 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하고, 속방성 약학 제형물은 속방성 캡슐 제형물이다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하고;
b. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하고;
b. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이고, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 내지 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖고;
c. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함하고;
d. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하고;
b. 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이고, 폴리에틸렌 글리콜은 1000 내지 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖고;
c. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 50 내지 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함하고;
d. 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 0.8% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며, 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
b. 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
b. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 속방성 약학 제형물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
b. 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공되며,
a. 약학 조성물은 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하고;
b. 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
활성 물질
활성 물질은 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드(화합물 I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w, 예컨대 약 0.01 내지 약 0.8% w/w, 약 0.05 내지 약 0.6% w/w, 약 0.08 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.1 내지 약 0.4% w/w의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.8% w/w, 예컨대 0.01 내지 0.8% w/w, 0.05 내지 0.6% w/w, 0.08 내지 0.5% w/w 또는 0.1 및 0.4% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% w/w의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.4% w/w의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.1% w/w의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.4% w/w의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 20% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 50% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 50% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 50% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 50% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 90% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.8% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 90% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 0.4% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 90% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4% w/w의 활성 물질 및 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 90% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
활성 물질을 위한 비수성 용매
적합하게는, 활성 물질로서 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공된다.
적합하게는, 약학 조성물은 적어도 하나, 예컨대 적어도 2가지, 적어도 3가지 또는 적어도 4가지의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 1가지의 비수성 용매, 2가지의 비수성 용매, 3가지의 비수성 용매 또는 4가지의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 비수성 용매의 혼합물을 포함한다.
적합하게는, 활성 물질은 실온에서 적어도 약 0.1% w/w, 예컨대 적어도 약 0.2% w/w, 적어도 약 0.5% w/w, 또는 적어도 약 1.0% w/w의 비수성 용매 중 용해도를 갖는다. 적합하게는, 활성 물질은 약 0.1% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 0.1% w/w 내지 약 25% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 비수성 용매 중 용해도를 갖는다. 적합하게는, 활성 물질은 실온에서 적어도 0.1% w/w, 예컨대 적어도 0.2% w/w, 적어도 0.5% w/w, 또는 적어도 1.0% w/w의 비수성 용매 중 용해도를 갖는다. 적합하게는, 활성 물질은 0.1% w/w 내지 50% w/w, 예컨대 0.1% w/w 내지 25% w/w, 또는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 비수성 용매 중 용해도를 갖는다.
적합하게는, 활성 물질은 실온에서 비수성 용매 중에 분산된다.
적합하게는, 활성 물질은 실온에서 비수성 용매 중에 용해된다.
적합하게는, 적어도 85 중량%, 예컨대 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 99 중량%, 또는 적어도 약 99.9 중량%의 활성 물질이 실온에서 비수성 용매 중에 용해된다. 적합하게는, 적어도 85 중량%, 예컨대 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%의 활성 물질이 실온에서 비수성 용매 중에 용해된다.
적합하게는, 모든 활성 물질이 실온에서 비수성 용매 중에 용해된다. 당업자는 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는지 여부를 평가하는 방법을 알 것이며, 예를 들어 이것은 눈 또는 현미경으로 평가될 수 있다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함하며, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol 또는 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖고 본원에 정의된 바와 같이 초정련(super refine)된다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함하며, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 내지 약 25000 g/mol, 예컨대 약 1000 내지 약 6000 g/mol, 약 1200 내지 약 1800 g/mol, 약 1400 내지 약 1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 중쇄 지방산, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머, 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 수용성이다. 용해도는 실온에서 결정된다. 이 맥락에서 수용해도는 비수성 용매의 적어도 1부가 물 10 내지 30부 중에서 가용성인 것으로 정의되며, 예를 들어 비수성 용매의 적어도 1부가 물 1 내지 10부 중에서 가용성이거나, 비수성 용매의 적어도 1부가 물 1부 미만 중에서 가용성이다. 난용성은 비수성 용매 1부가 물 30 내지 100부 중에서 가용성인 것으로 정의된다. 약간 가용성은 비수성 용매 1부가 물 100 내지 1000부 중에서 가용성인 것으로 정의된다. 매우 약간 가용성은 비수성 용매 1부가 물 1000 내지 10000부 중에서 가용성인 것으로 정의된다. 실질적으로 불용성 또는 불용성은 비수성 용매 1부가 물 10000부 초과 중에서 가용성인 것으로 정의된다.
적합하게는, 비수성 용매는 물과 혼화성일 수 있다. 혼화성은 본원에서 비수성 용매가 실온에서 물에 첨가될 때 균질한 혼합물을 형성하는 것으로 정의된다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 본질적으로 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 25000 g/mol, 예컨대 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 약 1000 내지 약 6000 g/mol, 약 1200 내지 약 1800 g/mol, 약 1400 내지 약 1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 200 내지 25000 g/mol, 예컨대 300 내지 10000 g/mol, 400 내지 6000 g/mol, 1000 내지 6000 g/mol, 1200 내지 1800 g/mol, 또는 1400 내지 1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
당업자는 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 분자량 검정 분석 시험은 폴리에틸렌 글리콜에 대한 미국 약전 연구논문에 개시되어 있다.
적합하게는 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 하기 검정을 사용하여 결정될 수 있다:
무수 프탈산 용액: 무수 프탈산 49.0 g을 호박색 병에 넣고 갓 개봉한 병으로부터의 피리딘 또는 무수 프탈산 상에서 갓 증류시킨 피리딘 300 ㎖ 중에 용해시킨다. 완전히 용해될 때까지 세게 진탕한다. 이미다졸 7 g을 첨가하고 조심스럽게 저어서 용해시키고 16시간 방치한 후 사용한다.
액체 폴리에틸렌 글리콜용 샘플 용액: 무수 프탈산 용액 25.0 ㎖를 건조한 내열 압력병에 조심스럽게 도입시킨다. 그 예상 평균 분자량을 160으로 나눈 양의 표본을 첨가한다. 병에 마개를 꽂고 천 가방으로 단단히 싼다.
고체 폴리에틸렌 글리콜용 샘플 용액: 무수 프탈산 용액 25.0 ㎖를 건조한 내열 압력병에 조심스럽게 도입시킨다. 그 예상 분자량을 160으로 나눈 양의 표본을 첨가하지만; 제한된 용해도로 인해 25 g을 초과하여 사용하지 않는다. 갓 개봉한 병으로부터의 피리딘 또는 프탈산 무수물 상에서 갓 증류시킨 피리딘 25 ㎖를 첨가한다. 저어서 용해시키고 병에 마개를 꽂고 천 가방으로 단단히 싼다.
블랭크: 25.0 ㎖의 프탈산 무수물 용액 + 병에 첨가된 임의의 추가 피리딘
분석: 96°내지 100°의 온도에서 유지되는 수조에 병 안의 혼합물의 깊이와 동일한 깊이까지 병을 담근다. 5분 후에 병을 수조에서 꺼내고, 포장을 풀지 않고, 30초 동안 저어서 균질화한다. 수조에서 30분(분자량이 3000 이상인 폴리에틸렌 글리콜은 60분) 동안 가열한 다음 수조에서 꺼내 실온까지 냉각되게 한다. 병의 뚜껑을 조심스럽게 열어 임의의 압력을 해제하고, 가방에서 꺼내고, 물 10 ㎖를 넣고, 완전히 젓는다. 2분간 기다리고, 피리딘 중 페놀프탈레인 용액(100 중 1) 0.5 ㎖를 첨가하고, 분홍색으로 변하고 15초간 지속될 때까지 0.5 N 수산화나트륨액 VS로 적정한다. 블랭크 결정을 수행한다.
수득된 평균 분자량을 계산한다:
결과 = (2000 × W)/[(VB - VS) × N]
W = 샘플 용액에 대해 수득된 폴리에틸렌 글리콜의 중량(g)
VB = 블랭크에 의해 소비된 0.5 N 수산화나트륨의 부피(㎖)
VS = 표본에 의해 소비된 0.5 N 수산화나트륨의 부피(㎖)
N = 수산화나트륨 용액의 노르말 농도
적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 400, 1000, 1500, 1540, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 또는 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 400, 1500, 4000 또는 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 4000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 4000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합하게는, 비수성 용매는 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 1500 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합하게는, 비수성 용매는 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 4000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합하게는, 비수성 용매는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합하게는, 비수성 용매는 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성된다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다. 적합하게는, 비수성 용매는 400 g/mol의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된다.
적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 초정련 폴리에틸렌 글리콜이다. 적합하게는, 초정련 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 25000 g/mol, 예컨대 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 약 1000 내지 약 6000 g/mol, 약 1200 내지 약 1800 g/mol, 약 1400 내지 약 1600 g/mol, 약 350 내지 약 450 g/mol, 또는 약 380 내지 약 420 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 적합하게는, 초정련 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
적합하게는, 초정련 폴리에틸렌 글리콜은:
(a) 4.5 내지 7.5, 예컨대 4.0 내지 7.0의 pH를 갖고/갖거나;
(b) 0 내지 10 ppm, 예컨대 0 내지 1 ppm의 에틸렌 옥시드를 함유하고/하거나;
(c) 0 내지 10 ppm의 디옥산을 함유하고/하거나;
(d) 0.0 내지 0.4%, 예컨대 0.00 내지 0.25%의 에틸렌 글리콜을 함유하고/하거나;
(e) 0.0 내지 0.4%, 예컨대 0.00 내지 0.25%, 예컨대 0.062% 이하의 디에틸렌 글리콜을 함유하고/하거나;
(f) 0.25% 이하의 조합된 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜을 함유하고/하거나;
(g) 30 ppm 이하, 예컨대 15 ppm 이하의 포름알데히드를 함유하고/하거나;
(h) 0.0 내지 2.0%, 예컨대 1.0% 이하의 물을 함유하고/하거나;
(i) 0.5% 이하의 아세트산을 함유하고/하거나;
(j) 0.0 내지 5.0 meqO2/kg의 과산화물 값을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 2가지의 상이한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 제1 폴리에틸렌 글리콜은 약 1000 g/mol 미만, 예컨대 약 800 g/mol 미만, 또는 예컨대 약 600 g/mol 미만의 평균 중량을 갖고, 제2 폴리에틸렌 글리콜은 적어도 약 1000 g/mol, 예컨대 적어도 약 1200 g/mol, 또는 예컨대 적어도 약 1400 g/mol의 평균 중량을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 2가지의 상이한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 제1 폴리에틸렌 글리콜은 200 내지 999 g/mol, 예컨대 400 내지 800 g/mol의 평균 중량을 갖고, 제2 폴리에틸렌 글리콜은 1000 내지 25000 g/mol, 예컨대 1200 내지 10000 g/mol, 예컨대 1200 내지 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 2가지의 상이한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 제1 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol의 평균 중량을 갖고, 제2 폴리에틸렌 글리콜은 약 1500, 4000 또는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다.
적합하게는, 제1 폴리에틸렌 글리콜 대 제2 폴리에틸렌 글리콜의 중량비는 1:20 내지 20:1, 예컨대 1:10 내지 10:1, 예컨대 1:9 내지 9:1이다.
적합하게는, 제1 폴리에틸렌 글리콜은 초정련 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합하게는, 약학 조성물은 2가지의 비수성 용매를 포함하며, 제1 비수성 용매는 비타민 E TPGS를 포함하고 제2 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 적어도 약 1000 g/mol, 예컨대 적어도 약 1200 g/mol, 또는 예컨대 적어도 약 1400 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 1000 내지 25000 g/mol, 예컨대 1200 내지 10000 g/mol, 예컨대 1200 내지 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1500, 4000 또는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜 대 비타민 E TPGS의 중량비는 1:20 내지 20:1, 예컨대 1:10 내지 10:1, 예컨대 1:9 내지 9:1이다.
적합하게는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 PEG-32 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 또는 이의 혼합물이다.
글리세롤은 1개, 2개 또는 3개의 지방산으로 에스테르화되어 각각 모노-, 디- 또는 트리글리세리드를 형성할 수 있는 3개의 하이드록실 작용기를 갖는다. 모노-, 디- 및 트리-글리세리드는 결합 상태에서 지방산을 포함한다.
장쇄 트리글리세리드는 탄소수 13 내지 21의 지방족 꼬리를 갖는 3개의 지방산을 가진 트리글리세리드이다. 적합하게는, 장쇄 트리글리세리드는 탄소수 13 내지 21의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 장쇄 트리글리세리드는 탄소수 16 내지 20의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 장쇄 트리글리세리드는 올레산을 포함한다. 적합하게는, 장쇄 트리글리세리드는 옥수수유 및 대두유로부터 선택된다.
중쇄 트리글리세리드는 탄소수 6 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 3개의 지방산을 가진 트리글리세리드이다. 적합하게는, 중쇄 트리글리세리드는 탄소수 6 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산 또는 카프르산 또는 이의 혼합물을 포함한다.
장쇄 모노글리세리드는 탄소수 13 내지 21의 지방족 꼬리를 갖는 하나의 지방산을 가진 모노글리세리드이다. 적합하게는, 장쇄 모노글리세리드는 탄소수 13 내지 21의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 장쇄 모노글리세리드는 탄소수 16 내지 20의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 장쇄 모노글리세리드는 글리세릴 모노올레에이트이다.
중쇄 모노글리세리드는 탄소수 6 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 하나의 지방산을 가진 모노글리세리드이다. 적합하게는, 중쇄 모노글리세리드는 탄소수 6 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는, 중쇄 모노글리세리드는 탄소수 8 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 포함한다. 적합하게는 중쇄 모노글리세리드는 글리세릴 모노카프릴레이트이다.
장쇄 지방산은 적어도 탄소수 13, 적합하게는 탄소수 13 내지 21의 지방족 꼬리를 갖는 유리 지방산이다(즉, 또 다른 분자, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드 중의 글리세롤 분자에 결합되지 않음). 적합하게는, 장쇄 지방산은 탄소수 13 내지 21을 포함하는 지방족 사슬을 갖는다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 탄소수 16 내지 20을 포함하는 지방족 사슬을 갖는다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 초장쇄 지방산(very long chain fatty acid)이다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 적어도 탄소수 22의 지방족 꼬리를 갖는 유리 지방산이다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 포화 장쇄 지방산이다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 불포화 장쇄 지방산이다. 적합하게는, 장쇄 지방산은 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 팔미톨레산, 네르본산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 아라키돈산 또는 에이코사펜타엔산이다.
중쇄 지방산은 탄소수 6 내지 12의 지방족 꼬리를 갖는 유리 지방산이다(즉, 또 다른 분자, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드 중의 글리세롤 분자에 결합되지 않음). 적합하게는, 중쇄 지방산은 탄소수 6 내지 12를 포함하는 지방족 사슬을 갖는다. 적합하게는, 중쇄 지방산은 탄소수 6 내지 10을 포함하는 지방족 사슬을 갖는다. 적합하게는, 중쇄 지방산은 포화 중쇄 지방산이다. 적합하게는 중쇄 지방산은 불포화 중쇄 지방산이다. 적합하게는 중쇄 지방산은 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산이다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 다양한 양의 에틸렌 옥시드를 피마자유 또는 수소화 피마자유와 반응시킴으로써 얻는다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유 또는 이의 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유 또는 이의 혼합물이다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
적합하게는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이의 혼합물이다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산은 폴리소르베이트 20이다.
적합하게는, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다.
적합하게는, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 디라우레이트이다.
폴록사머는 폴리옥시에틸렌 (폴리(에틸렌 옥시드))의 2개의 친수성 사슬이 양 측면에 있는 폴리옥시프로필렌 (폴리(프로필렌 옥시드))의 중심 소수성 사슬로 이루어진 비이온성 트리블록 공중합체이다. 적합하게는, 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 또는 폴록사머 407이다.
적합하게는, 비수성 용매는 하나 초과의 비수성 용매, 예를 들어 2가지, 3가지 또는 4가지의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w, 예컨대 적어도 약 30% w/w, 적어도 약 40% w/w, 적어도 약 50% w/w, 적어도 약 60% w/w, 적어도 약 70% w/w, 적어도 약 80% w/w, 적어도 약 90% w/w, 적어도 약 95% w/w, 적어도 약 96% w/w, 적어도 약 97% w/w, 적어도 약 98% w/w, 적어도 약 99% w/w, 적어도 약 99.2% w/w, 또는 적어도 약 99.5% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 20% w/w, 예컨대 적어도 30% w/w, 적어도 40% w/w, 적어도 50% w/w, 적어도 60% w/w, 적어도 70% w/w, 적어도 80% w/w, 적어도 90% w/w, 적어도 95% w/w, 적어도 96% w/w, 적어도 97% w/w, 적어도 98% w/w, 적어도 99% w/w, 적어도 99.2% w/w, 또는 적어도 99.5% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 20 내지 약 99.99% w/w, 예컨대 약 30 내지 약 99.99% w/w, 약 40 내지 약 99.99% w/w, 약 50 내지 약 99.99% w/w, 약 60 내지 약 99.99% w/w, 약 70 내지 약 99.99% w/w, 약 80 내지 약 99.99% w/w, 약 90 내지 약 99.99% w/w, 약 95 내지 약 99.99% w/w, 약 96 내지 약 99.99% w/w, 약 97 내지 약 99.99% w/w, 약 98 내지 약 99.99% w/w, 약 99 내지 약 99.99% w/w, 약 99.2 내지 약 99.99% w/w, 또는 약 99.5 내지 약 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 20 내지 99.99% w/w, 예컨대 30 내지 99.99% w/w, 40 내지 99.99% w/w, 50 내지 99.99% w/w, 60 내지 99.99% w/w, 70 내지 99.99% w/w, 80 내지 99.99% w/w, 90 내지 99.99% w/w, 95 내지 99.99% w/w, 96 내지 99.99% w/w, 97 내지 99.99% w/w, 98 내지 99.99% w/w, 99 내지 99.99% w/w, 99.2 내지 99.99% w/w, 또는 99.5 내지 99.99% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 99.6% w/w의 비수성 용매를 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 99.9% w/w의 비수성 용매를 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매는 실온에서 반고체이다. 반고체는 실온에서 고체이고, 실온을 초과하는 온도에서 액체인 임의의 물질이다.
적합하게는, 비수성 용매는 적어도 30℃, 예컨대 적어도 35℃, 적어도 40℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 비수성 용매는 적어도 약 30℃, 예컨대 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃의 융점을 갖는다.
적합하게는, 비수성 용매는 약 35℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 비수성 용매는 35℃ 내지 80℃, 예컨대 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃, 35℃ 내지 50℃, 또는 40℃ 내지 50℃의 융점을 갖는다.
약학 조성물 중 추가 부형제
선택적으로, 추가 부형제가 본 개시에 따른 약학 조성물에 포함될 수 있다.
적합하게는, 약학 조성물은 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실글리세리드를 추가로 포함한다. 적합하게는, 약학 조성물은 비타민 E TPGS를 포함한다.
적합하게는, 비수성 용매 대 비타민 E TPGS의 중량비는 1:20 내지 20:1, 예컨대 1:10 내지 10:1, 예컨대 1:9 내지 9:1이다.
적합하게는, 약학 조성물은 비수성 용매 및 비타민 E TPGS를 포함하고, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 적어도 약 1000 g/mol, 예컨대 적어도 약 1200 g/mol, 또는 예컨대 적어도 약 1400 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 1000 내지 25000 g/mol, 예컨대 1200 내지 10000 g/mol, 예컨대 1200 내지 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 1500, 4000 또는 6000 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜 대 비타민 E TPGS의 중량비는 1:20 내지 20:1, 예컨대 1:10 내지 10:1, 예컨대 1:9 내지 9:1이다.
적합하게는, 약학 조성물은 점도 개질제, 불투명화제, 착색제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함한다.
점도 개질제는, 일관된 제조를 가능하게 하고, 예를 들어, 약학 조성물의 점도를 개질하고, 그에 따라 원하는 부피의 약학 조성물이 분배되는 것을 보장하기 위해 약학 조성물이 제조 동안 원하는 유동 특성을 갖도록, 약학 조성물에 적합한 점도 특성을 제공하는 부형제이다. 적합하게는, 점도 개질제는 실온에서 액체이다. 적합하게는, 점도 개질제는 비타민 E TPGS 및/또는 1000 g/mol 미만, 예컨대 600 g/mol 미만의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 1000 g/mol, 예컨대 약 300 내지 500 g/mol의 평균 중량을 갖는다. 적합하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 약 400 g/mol의 평균 중량을 갖는다.
불투명화제는 약학 조성물을 불투명하게 만드는 부형제이다.
적합하게는, 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산 또는 알파 토코페롤을 포함한다.
반고체 약학 조성물
적합하게는, 약학 조성물은 실온에서 반고체이다. 반고체는 실온에서 고체이고, 실온을 초과하는 온도에서 액체인 임의의 물질이다.
적합하게는, 약학 조성물은 적어도 약 30℃, 예컨대 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 약학 조성물은 적어도 30℃, 예컨대 적어도 35℃, 적어도 40℃의 융점을 갖는다.
적합하게는, 약학 조성물은 약 35℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 융점을 갖는다. 적합하게는, 약학 조성물은 35℃ 내지 80℃, 예컨대 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃, 35℃ 내지 50℃, 또는 40℃ 내지 약 50℃의 융점을 갖는다.
유리하게는, 융점이 35℃ 내지 80℃인 실온에서 반고체인 약학 조성물을 갖는 것은 활성 물질이 제조 동안 상승된 온도에 노출되지 않고, 그에 의해 제조 동안 활성 물질의 분해를 최소화함을 의미한다. 또한, 용융될 수 있는 약학 조성물은 원하는 양의 약학 조성물을, 예를 들어 캡슐 쉘 내로 전달하는 것을 촉진한다.
약학 조성물의 안정성
적합하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 안정하다. 적합하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정하다. 적합하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 안정하다.
적합하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 화학적으로 안정하다. 적합하게는, 활성 물질은 약학 조성물 중에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 화학적으로 안정하다.
유리하게는, 활성 물질은 약학 조성물의 수명 동안, 예를 들어 약학 조성물의 제조 동안 그리고 적어도 약학 조성물이 환자에 투여될 때까지 약학 조성물 내에서 안정하다. 안정한 약학 조성물은 경시적으로 일관된 활성 물질의 검정치를 초래하고 이는 결과적으로 환자에 대한 활성 물질의 일관된 투약을 가능하게 하므로 안정성은 약학 조성물의 중요한 안전성 양태이다. 따라서 이는 원하는 용량이 환자에 투여되도록 한다. 또한, 안정한 약학 조성물 중 활성 물질의 분해 생성물은 최종 사용자, 예를 들어 환자에게 활성 물질의 분해 생성물이 반드시 투여되지 않도록 하는 최소 수준이다. 약학 조성물 내의 활성 물질의 안정성은 환자 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 보관될 때 활성 물질은 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 보관될 때 활성 물질은 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 보관될 때 활성 물질은 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 보관될 때 활성 물질은 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 4 면적% 이하이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 4 면적% 이하이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 3 면적% 이하이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 3 면적% 이하이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 약 2 면적% 이하이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 2 면적% 이하이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 약학 조성물은 활성 물질의 단일 분해 생성물을 약 1 면적%보다 크게 함유하지 않는다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 약학 조성물은 활성 물질의 단일 분해 생성물을 1 면적%보다 크게 함유하지 않는다.
활성 물질의 분해 생성물은 활성 물질의 보관 시(또는 약학 조성물의 제조 동안) 형성되는 불순물이다. 분해 생성물은 활성 물질이 물, 산소, 과산화물 또는 UV 광에 노출됨으로써 형성될 수 있다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 90 내지 약 110%이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 90 내지 110%이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 95 내지 약 105%이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 95 내지 105%이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 약 98 내지 약 102%이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치는 공칭의 98 내지 102%이다.
적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 약 4 면적% 이하이고 활성 물질의 검정치는 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 공칭의 약 90 내지 약 110%이다. 적합하게는, 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량은 4 면적% 이하이고 활성 물질의 검정치는 공칭의 90 내지 110%이다.
적합하게는, 약학 조성물이 빛, 적합하게는 UV 방사선으로부터 보호될 때 활성 물질은 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다. 적합하게는, 약학 조성물이 빛, 적합하게는 UV 방사선으로부터 보호될 때 활성 물질은 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 약학 조성물 중에서 안정하다.
적합하게는, 크로마토그래피 방법은 HPLC 방법이다. 이 맥락에서 HPLC는 UPLC를 포함한다.
적합하게는 HPLC 방법은 UV 검출기를 포함한다. 적합하게는, UV 검출기는 약 256 nm에서 활성 물질의 검정치 및/또는 분해 생성물을 측정한다.
적합하게는, HPLC 방법은 역상 HPLC 방법이다. 적합하게는, 역상 HPLC 방법은 2가지의 용리액을 포함하며, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 아세트산암모늄을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 10 mM 아세트산암모늄을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다.
적합하게는 역상 HPLC 방법은 HPLC 칼럼을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼은 C18 정지상을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼 온도는 약 40℃이다.
적합하게는 용리액은 약 0.3 ㎖/분의 속도로 HPLC 칼럼을 통해 유동한다.
적합하게는, 크로마토그래피 방법은 역상 HPLC 방법이며, 역상 HPLC 방법은 다음을 포함한다:
a. UV 검출기;
b. HPLC 칼럼; 및
c. 2가지의 용리액(여기서, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화함).
약학 조성물로부터의 활성 물질의 방출 속도
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 45분 내에 방출된다.
유리하게는, 이러한 방출 프로파일은 환자에 투여될 때 활성 물질의 최적 흡수를 제공한다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 30분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 85%가 처음 15분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 45분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 30분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 15분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 15분 내에 방출된다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출된다. 적합하게는, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 85%가 처음 15분 내에 방출된다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 약 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이다.
적합하게는, 용해 매질은 약 37℃의 온도를 갖는다. 적합하게는, 용해 매질은 37℃의 온도를 갖는다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 약 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 약 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정된다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정된다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 약 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정되고, 패들은 용기에서 약 50 rpm으로 회전하고, 용해 매질은 약 37℃의 온도를 갖는다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정되고, 패들은 용기에서 50 rpm으로 회전하고, 용해 매질은 37℃의 온도를 갖는다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 약 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정되고, 패들은 용기에서 시험의 처음 약 45분 동안 50 rpm, 그 다음 약 45분 후 약 200 rpm으로 회전하고, 용해 매질은 약 37℃의 온도를 갖는다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 500 ㎖의 용해 매질로 충전된 용기를 포함하며, 용해 매질은 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액이고 용해 프로파일은 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정되고, 패들은 용기에서 시험의 처음 45분 동안 50 rpm, 이어서 45분 후 200 rpm으로 회전하고, 용해 매질은 37℃의 온도를 갖는다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 패들을 포함하며, 패들은 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 패들을 포함하며, 패들은 약 50 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 패들을 포함하며, 패들은 시험의 처음 약 45분 동안 약 50 rpm, 이어서 약 45분 후 약 200 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 패들을 포함하며, 패들은 50 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 패들을 포함하며, 패들은 시험의 처음 45분 동안 50 rpm, 이어서 45분 후 200 rpm으로 회전한다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 바스켓을 포함하며, 바스켓은 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 바스켓을 포함하며, 바스켓은 약 50 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 바스켓을 포함하며, 바스켓은 시험의 처음 약 45분 동안 약 50 rpm, 이어서 약 45분 후 약 200 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 바스켓을 포함하며, 바스켓은 50 rpm으로 회전한다. 적합하게는, 시험관내 용해 시험은 바스켓을 포함하며, 바스켓은 시험의 처음 45분 동안 50 rpm, 이어서 45분 후 200 rpm으로 회전한다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 약학 조성물을 위한 싱커를 추가로 포함한다. 적합하게는, 싱커는 O-링 싱커이다.
적합하게는, 시험관내 용해 시험은 검출기를 포함한다. 적합하게는 검출기는 UV 검출기를 포함한다.
적합하게는, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 프로파일을 수행할 때 약학 조성물로부터 방출되는 활성 물질의 총량은 크로마토그래피 방법 또는 UV 분광법에 의해 결정된다. 적합하게는, 크로마토그래피 방법은 HPLC 방법이다. 적합하게는 HPLC 방법은 UV 검출기를 포함한다. 적합하게는, UV 검출기는 약 217 nm에서 활성 물질의 검정치를 측정한다.
적합하게는, HPLC 방법은 역상 HPLC 방법이다. 적합하게는, 역상 HPLC 방법은 2가지의 용리액을 포함하며, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 0.1% 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다.
적합하게는 역상 HPLC 방법은 HPLC 칼럼을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼은 C18 정지상을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼 온도는 약 40℃이다. 적합하게는, 용리액은 약 0.5 ㎖/분으로 HPLC 칼럼을 통해 유동한다.
적합하게는, 크로마토그래피 방법은 역상 HPLC 방법이며, 역상 HPLC 방법은 다음을 포함한다:
a. UV 검출기;
b. HPLC 칼럼; 및
c. 2가지의 용리액(여기서, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화함).
약학 조성물 중 활성 물질의 균일성
적합하게는, 활성 물질은 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 적합하게는, 활성 물질은 실온에서 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
유리하게는, 활성 물질은 약학 조성물 내에 균질하게 분산된다. 이는 예를 들어 약학 조성물을 환자에 투약할 때 또는 속방성 약학 제형물의 제조에서 약학 조성물을 사용할 때, 활성 물질의 필요한 양이 약학 조성물의 일부에 존재하는 것을 보장한다. 이는 환자 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다.
이 맥락에서, 균질하게 분산된다는 것은 비수성 용매 전체에 걸친 활성 물질의 균일한 분포로 정의된다. 예를 들어, 약학 조성물의 별개의 부분을 분석하여 그 부분 내의 활성 물질 함량을 결정하는 경우, 각 부분에 대해 결정된 활성 물질 함량에서 변동성이 최소일 것이다(즉, 약 10% 미만, 예컨대 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만의 변동성).
적합하게는, 활성 물질은 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 적합하게는, 활성 물질은 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
적합하게는, 활성 물질은 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 적합하게는, 활성 물질은 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
적합하게는, 활성 물질은 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 약학 조성물을 보관할 시 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 적합하게는, 활성 물질은 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 약학 조성물을 보관할 시 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다.
적합하게는, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포는 분석적 방법에 의해 결정된다.
적합하게는, 분석적 방법은 약학 조성물의 일부 내에서 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함한다.
적합하게는, 분석적 방법은 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율은 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%이다.
적합하게는, 분석적 방법은 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율은 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±2%이다.
적합하게는, 분석적 방법은 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율은 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±1%이다.
적합하게는, 분석적 방법은 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율은 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±0.5%이다.
적합하게는, 약학 조성물의 일부는 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10% 미만, 예컨대 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 또는 약 2 중량% 미만이다. 적합하게는, 약학 조성물의 일부는 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 10% 미만, 예컨대 5 중량%, 4 중량%, 3 중량% 또는 2 중량% 미만이다.
적합하게는, 분석적 방법은 크로마토그래피 방법 또는 분광 방법을 포함한다.
적합하게는 분광 방법은 NMR이다.
적합하게는 크로마토그래피 방법은 HPLC 또는 UPLC이다. 적합하게는 HPLC 또는 UPLC 방법은 UV 검출기를 포함한다. 적합하게는, UV 검출기는 약 217 nm에서 활성 물질의 검정치를 측정한다.
적합하게는, HPLC 방법은 역상 HPLC 방법이다. 적합하게는, 역상 HPLC 방법은 2가지의 용리액을 포함하며, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 0.1% 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다.
적합하게는 역상 HPLC 방법은 HPLC 칼럼을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼은 C18 정지상을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼 온도는 약 40℃이다. 적합하게는, 용리액은 약 0.5 ㎖/분으로 HPLC 칼럼을 통해 유동한다.
적합하게는, 크로마토그래피 방법은 역상 HPLC 방법이며, 역상 HPLC 방법은 다음을 포함한다:
a. UV 검출기;
b. HPLC 칼럼; 및
c. 2가지의 용리액(여기서, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화함).
약학 제형물
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물이 제공된다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 경구 사용에 적합한 형태(예를 들어, 경질 또는 연질 캡슐, 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 스프레이)일 수 있다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물에 대해 유럽 약전에 기재된 바와 같은 함량 균일성 시험을 수행할 때 허용 값은 15 미만이다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물에 대해 유럽 약전에 기재된 바와 같은 함량 균일성 시험을 수행할 때 허용 값은 10 미만이다. 적합하게는, 함량 균일성 시험은 속방성 약학 제형물의 크로마토그래피 검정을 포함한다. 적합하게는 크로마토그래피 검정은 HPLC를 포함한다. 이 맥락에서 HPLC는 UPLC를 포함한다.
유리하게는, 약학 조성물 중 활성 물질은 균일하게 분포되고 규제 요건을 충족한다. 그에 의해 활성 물질의 정확한 용량이 각 약학 제형물 투여량 단위에 존재하는 것이 보장된다. 이는 환자 안전성 및 유효성 관점에서 긴요하다.
적합하게는 유럽 약전 함량 균일성 시험은 2.9.40이다.
적합하게는, 함량 균일성 시험은 속방성 약학 제형물 중 활성 물질의 양을 결정하는 것을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물 중 활성 물질의 양은 크로마토그래피 방법을 사용하여 결정된다. 적합하게는, 크로마토그래피 방법은 HPLC 방법이다. 적합하게는 HPLC 방법은 UV 검출기를 포함한다. 적합하게는, UV 검출기는 약 217 nm에서 활성 물질의 검정치를 측정한다.
적합하게는, HPLC 방법은 역상 HPLC 방법이다. 적합하게는, 역상 HPLC 방법은 2가지의 용리액을 포함하며, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다. 적합하게는, 제1 용리액은 물 및 0.1% 인산을 포함하고 제2 용리액은 아세토니트릴을 포함한다.
적합하게는 역상 HPLC 방법은 HPLC 칼럼을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼은 C18 정지상을 포함한다. 적합하게는 HPLC 칼럼은 약 40℃이다. 적합하게는, 용리액은 약 0.5 ㎖/분으로 HPLC 칼럼을 통해 유동한다.
적합하게는, 크로마토그래피 방법은 역상 HPLC 방법이며, 역상 HPLC 방법은 다음을 포함한다:
a. UV 검출기;
b. HPLC 칼럼; 및
c. 2가지의 용리액(여기서, 2가지의 용리액의 비는 HPLC 분석 과정 동안 변화함).
적합하게는, 속방성 약학 제형물이 희석제에 첨가되고 활성 물질이 희석제 중에 용해된다. 적합하게는, 희석제는 90:10 v/v 0.1 M HCl:아세토니트릴이다.
적합하게는 허용 값은 하기 공식을 사용하여 결정된다:
AV = |M - X| + ks
식 중,
X = 표지 클레임의 백분율로 표현되는 개별 함량(x1, x2 .... x3)의 평균;
k = 허용성 상수(n = 10인 경우 k = 2.4, n = 30인 경우 2.0이고, 여기서 n = 샘플 크기);
s = 샘플 표준편차;
M = 참조 값이고, 여기서:
T≤101.5인 경우 1에 있어서:
98.5%≤X≤101.5%이면 M = X(따라서 AV = ks)
X<98.5%이면 M = 98.5%(따라서 AV = 98.5 - X + ks)
X>101.5%이면 M = 101.5%(따라서 AV = X - 101.5 + ks)이고
T>101.5인 경우 2에 있어서:
98.5%≤X≤T이면 M = X(따라서 AV = ks)
X<98.5%이면 M = 98.5%(따라서 AV = 98.5 - X + ks)
X>T이면 M = T%(따라서 AV = X - T + ks)이고;
T = 제조 시 표적 시험 샘플 양이다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 캡슐 쉘을 포함하는 속방성 캡슐 제형물이다.
적합하게는, 캡슐 쉘은 젤라틴 또는 HPMC를 포함한다.
적합하게는, 캡슐 쉘은 젤라틴, 예컨대 경질 젤라틴을 포함한다.
적합하게는, 캡슐 쉘은 크기 2, 3 또는 4 크기의 캡슐 쉘이다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 스프레이이다.
적합하게는, 속방성 제형물은 약 10 내지 약 1000 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 제형물은 10 내지 1000 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 10 내지 약 650 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 10 내지 650 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 50 내지 약 200 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 50 내지 200 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 100 내지 약 650 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 100 내지 650 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 속방성 약학 제형물은 25 내지 75 ㎍의 활성 물질을 포함한다. 적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 150 내지 약 250 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 50 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 200 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
적합하게는, 속방성 약학 제형물은 약 650 ㎍의 활성 물질을 포함한다.
제조 공정
추가 양태에는, 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 비수성 용매에 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법이 있다.
적합하게는, 비수성 용매는 혼합 단계에서 액체이다.
적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 실온을 초과하는 온도, 예컨대 약 35℃ 내지 약 80℃, 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행된다. 적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 실온을 초과하는 온도, 예컨대 35℃ 내지 80℃, 40℃ 내지 80℃, 50℃ 내지 80℃ 또는 60℃ 내지 80℃에서 수행된다.
적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 비수성 용매의 융점을 초과하는 온도에서 수행된다.
적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 불활성 분위기 하에 수행된다. 적합하게는, 불활성 분위기는 질소 분위기이다.
적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 활성 물질을 빛으로부터 보호하는 것을 포함한다. 적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 암실에서 수행된다. 적합하게는, 활성 물질을 비수성 용매에 혼합하는 단계는 활성 물질 및 비수성 용매 혼합물을 위한 용기를 사용하는 것을 포함하며, 용기는 용기의 내용물을 빛으로부터 보호한다.
유리하게는, 낮은 조도(low light)로 및/또는 불활성 분위기 하에 혼합 단계를 수행하면 약학 조성물의 제조 동안 및/또는 보관 시 형성되는 분해 생성물의 수가 최소화된다.
치료 용도 및 적용
본 개시는 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다.
본 개시는 치료법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다.
본 개시는 CB1 및/또는 CB2 수용체의 기능장애가 존재하거나 영향을 미친 것으로 여겨지는 질환 상태 또는 장애에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다.
본 개시는 식욕부진 관련 질병; 악액질 관련 질병; 또는 신경성 식욕부진의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물을 제공한다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진, HIV(인간 면역결핍 바이러스)와 관련된 식욕부진, 만성 신장 질환과 관련된 식욕부진, 치매와 관련된 식욕부진, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 악액질 관련 질병은 암과 관련된 악액질, HIV와 관련된 악액질, 만성 신장 질환과 관련된 악액질, 치매와 관련된 악액질, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 악액질이다.
본 개시는 통증 질병의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물을 제공한다. 적합하게는, 통증 질병은 암에서의 통증 질병, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 요통, 암 통증, 내장 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통이다. 적합하게는, 암에서의 통증 질병은 암 환자에서 메스꺼움 및/또는 구토의 감소와 관련된 아편제 사용의 감소와 관련된 암에서의 통증 질병이다.
본 개시는 불안 장애, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, AIDS(후천성 면역 결핍 증후군), 근위축 측삭 경화증, 위장관 장애, 심혈관 장애 또는 불면증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다.
본 개시는 면역조절제로 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다. 적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물은 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 콜라겐 질환 또는 알레르기의 치료에 사용하기 위한 것이다. 적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물은 피부 이식편 치료법, 장기 이식 치료법 및 기타 외과적 필요 시 사용하기 위한 것이다. 적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물은 항종양제 또는 항바이러스제로 사용하기 위한 것이다.
본 개시는 설사; 우울증; 불안 및 스트레스 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박 장애; 요실금; 조루; 각종 정신병; 기침; 폐 부종; 다양한 위장관 장애, 예를 들어 변비, 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애; 파킨슨병 및 기타 운동 장애; 외상성 뇌 손상; 뇌졸중; 심근경색 후 심장보호; 척추 손상 및 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함하는 약물 중독; 및 교감 신경계의 장애, 예컨대 고혈압의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다.
본 개시는 진통제로 사용하기 위한, 예를 들어 전신 마취 및 모니터링된 마취 관리 동안 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 제공한다. 마취 상태를 유지하는 데 필요한 효과(예를 들어, 기억상실, 진통, 근육 이완 및 진정)의 균형을 달성하기 위해 상이한 특성을 갖는 제제의 조합이 대개 사용된다. 이 조합은 흡입 마취제, 최면제, 항불안제, 신경근 차단제 및 오피오이드를 포함한다.
따라서, 본 개시는 CB1 및/또는 CB2 수용체를 시험관내 또는 생체내에서 활성화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포와 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시는 CB1 및/또는 CB2 수용체의 기능장애가 영향을 미친 것으로 여겨지는 질환 또는 장애를 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료법에 사용하기 위한 본 개시의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물의 치료적 유효량은 본원에 개시되거나, 기재되거나, 예시된 생물학적 또는 치료적 결과와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 특정 생물학적 또는 치료적 결과를 달성하기 위한 양이다. 예를 들어, 이는 본원에 언급된 질환 또는 질병을 치료 또는 방지하고/하거나, 그 진행을 늦추고/늦추거나, 질병 및/또는 질환과 관련된 증상을 감소시키기 위한 것이다.
약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물을 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 물질의 양은 반드시 치료되는 개체 및 특정 투여 경로에 따라 변할 것이다. 인간에 경구 투여하기 위한 속방성 제형물은 일반적으로 예를 들어 전체 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물의 약 0.01 내지 약 99.99 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 활성 물질(예를 들어 약 10 ㎍ 내지 약 650 ㎍)을 함유할 것이다.
활성 물질의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원칙에 따라, 질병의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 자연스럽게 변할 것이다.
본 개시는 식욕부진 관련 질병, 악액질 관련 질병 또는 신경성 식욕부진을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진, HIV와 관련된 식욕부진, 만성 신장 질환과 관련된 식욕부진, 암 치매와 관련된 식욕부진, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 악액질 관련 질병은 암과 관련된 악액질, HIV와 관련된 악액질, 만성 신장 질환과 관련된 악액질, 치매와 관련된 악액질, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 악액질이다.
본 개시는 통증 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 통증 질병은 암에서의 통증 질병, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 요통, 암 통증, 내장 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통이다. 적합하게는, 암에서의 통증 질병은 암 환자에서 메스꺼움 및/또는 구토의 감소와 관련된 아편제 사용의 감소와 관련된 암에서의 통증 질병이다.
본 개시는 불안 장애, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, AIDS, 근위축 측삭 경화증, 위장관 장애, 심혈관 장애 또는 불면증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 콜라겐 질환 또는 알레르기를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시는 피부 이식편 치료법, 장기 이식 치료법 및 기타 외과적 필요 시의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 설사; 우울증; 불안 및 스트레스 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박 장애; 요실금; 조루; 각종 정신병; 기침; 폐 부종; 다양한 위장관 장애, 예를 들어 변비, 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애; 파킨슨병 및 기타 운동 장애; 외상성 뇌 손상; 뇌졸중; 심근경색 후 심장보호; 척추 손상 및 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함하는 약물 중독; 및 교감 신경계의 장애, 예컨대 고혈압을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 예를 들어 전신 마취 및 모니터링된 마취 관리 동안 사용하기 위한, 진통 효과를 제공하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물을 투여하는 단계를 포함한다. 마취 상태를 유지하는 데 필요한 효과(예를 들어, 기억상실, 진통, 근육 이완 및 진정)의 균형을 달성하기 위해 상이한 특성을 갖는 제제의 조합이 대개 사용된다. 이 조합은 흡입 마취제, 최면제, 항불안제, 신경근 차단제 및 오피오이드를 포함한다.
본 개시는 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
본 개시는 CB1 및/또는 CB2 수용체의 기능장애가 존재하거나 영향을 미친 것으로 여겨지는 질환 상태 또는 장애에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
본 개시는 식욕부진 관련 질병; 악액질 관련 질병; 또는 신경성 식욕부진의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진, HIV와 관련된 식욕부진, 만성 신장 질환과 관련된 식욕부진, 치매와 관련된 식욕부진, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 식욕부진 관련 질병은 암과 관련된 식욕부진이다.
적합하게는, 악액질 관련 질병은 암과 관련된 악액질, HIV와 관련된 악액질, 만성 신장 질환과 관련된 악액질, 치매와 관련된 악액질, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 악액질이다.
본 개시는 통증 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다. 적합하게는, 통증 질병은 암에서의 통증 질병, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 요통, 암 통증, 내장 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통이다. 적합하게는, 암에서의 통증 질병은 암 환자에서 메스꺼움 및/또는 구토의 감소와 관련된 아편제 사용의 감소와 관련된 암에서의 통증 질병이다.
본 개시는 불안 장애, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, AIDS, 근위축 측삭 경화증, 위장관 장애, 심혈관 장애 또는 불면증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
본 개시는 면역조절제로 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다. 본 개시는 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 콜라겐 질환 또는 알레르기의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다. 본 개시는 피부 이식편 치료법, 장기 이식 치료법 및 기타 외과적 필요 시 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다. 본 개시는 항종양제 또는 항바이러스제로 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
본 개시는 설사; 우울증; 불안 및 스트레스 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박 장애; 요실금; 조루; 각종 정신병; 기침; 폐 부종; 다양한 위장관 장애, 예를 들어 변비, 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애; 파킨슨병 및 기타 운동 장애; 외상성 뇌 손상; 뇌졸중; 심근경색 후 심장보호; 척추 손상 및 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함하는 약물 중독; 및 교감 신경계의 장애, 예컨대 고혈압의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다.
본 개시는 진통제로 사용하기 위한, 예를 들어 전신 마취 및 모니터링된 마취 관리 동안 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 속방성 약학 제형물의 용도를 제공한다. 마취 상태를 유지하는 데 필요한 효과(예를 들어, 기억상실, 진통, 근육 이완 및 진정)의 균형을 달성하기 위해 상이한 특성을 갖는 제제의 조합이 대개 사용된다. 이 조합은 흡입 마취제, 최면제, 항불안제, 신경근 차단제 및 오피오이드를 포함한다.
한 구현예에서, 약 25 내지 약 700 ㎍/용량/일, 예컨대 약 50 내지 약 650 ㎍/용량/일의 화합물 I가 환자에 투여된다. 적합하게는, 약 50, 150, 250, 400 또는 650 ㎍/용량/일의 화합물 I가 환자에 투여된다.
투여 경로
본 개시의 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물은 임의의 편리한 경구 투여 경로(예를 들어, 섭취)에 의해 대상체에 투여될 수 있다.
조합 치료법
본 개시의 약학 조성물 및/또는 약학 제형물은 CB1 및/또는 CB2의 효능제를 사용한 치료법이 유익하게 작용하는 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예시가 본 개시의 치료 용도 섹션에 개략적으로 상술되어 있다.
본 개시의 약학 조성물 및 약학 제형물은 관련된 질병의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
추가 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 본 개시의 약학 조성물 또는 약학 제형물에 포함될 수 있거나, 대안적으로, 이는 본 개시의 약학 조성물 또는 약학 제형물과 동시에 또는 더 일찍 또는 더 늦게, 별개로 투여될 수 있다.
따라서, 본 개시의 추가 양태에서, 본 개시의 약학 조성물 및/또는 약학 제형물, 및 본원에 언급된 치료적 질병(therapeutic condition) 중 어느 하나의 치료 또는 방지에 유용한 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 조합 제품이 제공되며, 본 개시의 약학 조성물 및/또는 약학 제형물 및 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여된다.
본 개시의 이러한 양태에 따르면, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 본 개시의 약학 조성물 또는 약학 제형물 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, CB1 및/또는 CB2 효능제를 사용한 치료법이 유익하게 작용하는 질환 또는 질병(예를 들어, 암 식욕부진)의 치료에 사용하기 위한 조합이 제공된다.
본 개시는 식욕부진, 특히 암 식욕부진의 치료에 사용하기 위한 본 개시의 약학 조성물 및/또는 약학 제형물 및 하나 이상의 추가 치료제도 제공하며, 본 개시의 약학 조성물 및/또는 제형물 및 추가 치료제는 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 개시의 약학 조성물 및/또는 약학 제형물은 암 치료법이 진행 중인 환자에서 암 식욕부진 치료를 위해 사용될 수 있다. 암 치료법은 방사선치료법, 수술 치료법, 화학치료법, 면역치료법 또는 이의 조합의 형태일 수 있다.
본원에서 용어 "조합"이 사용되는 경우 이는 동시적, 별개의 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 한 양태에서 "조합"은 동시적 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 "조합"은 별개의 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서 "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 별개인 경우, 제2 구성성분 투여의 지연은 조합의 유익한 효과를 상실할 정도가 아니어야 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 개시의 조합 치료법은 치료의 개별 구성성분의 동시적, 순차적 또는 별개의 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 본원에서 상기 기재된 투여량 범위 내에서 본 개시의 조성물 및 제형물 및 하나 이상의 추가 약학 활성제를 사용하며, 각각의 추가 제제는 그의 승인된 투여량 범위 내에서 사용된다.
본 개시의 특정 양태 및 구현예
하기 번호가 매겨진 단락은 본 개시의 특정 양태 및 구현예를 추가로 정의한다.
(1) 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물.
(2) 단락 (1)에 있어서, 활성 물질이 실온에서 비수성 용매 중 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
(3) 단락 (1) 또는 (2)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
(4) 단락 (1) 내지 (3)에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
(5) 임의의 이전 단락에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(6) 단락 (1) 내지 (5)에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(7) 단락 (1) 내지 (6)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(8) 단락 (1) 내지 (7)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(9) 단락 (1) 내지 (8)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(10) 단락 (1) 내지 (9)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(11) 단락 (1) 내지 (10)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(12) 단락 (1) 내지 (11)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(13) 단락 (1) 내지 (12)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성되는, 약학 조성물.
(14) 단락 (1) 내지 (13)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는, 약학 조성물.
(15) 단락 (7) 내지 (14)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200 내지 약 25000 g/mol, 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 내지 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(16) 단락 (7) 내지 (15)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000, 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(17) 단락 (7) 내지 (16)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(18) 단락 (7) 내지 (17)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(19) 단락 (7) 내지 (11)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 PEG-32 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(20) 단락 (7)에 있어서, 장쇄 트리글리세리드가 옥수수유 및 대두유로부터 선택되는, 약학 조성물.
(21) 단락 (7)에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 카프릴산 또는 카프르산 또는 이의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
(22) 단락 (7)에 있어서, 장쇄 지방산이 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 팔미톨레산, 네르본산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 아라키돈산 또는 에이코사펜타엔산인, 약학 조성물.
(23) 단락 (7) 내지 (9)에 있어서, 중쇄 지방산이 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산인, 약학 조성물.
(24) 단락 (7) 내지 (9)에 있어서, 장쇄 모노글리세리드가 글리세릴 모노올레에이트인, 약학 조성물.
(25) 단락 (7) 내지 (9)에 있어서, 중쇄 모노글리세리드가 글리세릴 모노카프릴레이트인, 약학 조성물.
(26) 단락 (7) 내지 (10)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(27) 단락 (26)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 폴리옥실 40 수소화 피마자유인, 약학 조성물.
(28) 단락 (7) 내지 (10)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(29) 단락 (28)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20인, 약학 조성물.
(30) 단락 (7) 내지 (9)에 있어서, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인, 약학 조성물.
(31) 단락 (7) 내지 (9)에 있어서, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르가 프로필렌 글리콜 디라우레이트인, 약학 조성물.
(32) 임의의 이전 단락에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(33) 단락 (1) 내지 (32)에 있어서, 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(34) 단락 (33)에 있어서, 비수성 용매가 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는, 약학 조성물.
(35) 이전 단락에 있어서, 약학 조성물이 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질, 또는 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 0.4% w/w의 활성 물질을 포함하는, 약학 조성물.
(36) 임의의 이전 단락에 있어서, 점도 개질제, 착색제, 불투명화제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(37) 단락 (36)에 있어서, 항산화제가 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산 또는 알파 토코페롤을 포함하는, 약학 조성물.
(38) 임의의 이전 단락에 있어서, 실온에서 반고체인 약학 조성물.
(39) 단락 (38)에 있어서, 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
(40) 임의의 이전 단락에 있어서, 활성 물질이 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
(41) 단락 (40)에 있어서,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량이 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치가 공칭의 약 90 내지 약 110%인, 약학 조성물.
(42) 단락 (41)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(43) 단락 (42)에 있어서, HPLC 방법이 역상 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(44) 임의의 이전 단락에 있어서, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 약 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(45) 단락 (44)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(46) 단락 (44) 또는 (45)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(47) 임의의 이전 단락에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(48) 단락 (47)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(49) 단락 (47) 또는 (48)에 있어서, 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(50) 단락 (47) 내지 (49)에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되고, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
(51) 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서, 실온에서 반고체인 약학 조성물.
(52) 단락 (51)에 있어서, 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
(53) 단락 (51) 또는 (52)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(54) 단락 (53)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(55) 단락 (54)에 있어서, 비수성 용매가 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는, 약학 조성물.
(56) 단락 (53) 내지 (55)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
(57) 단락 (53) 내지 (56)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
(58) 단락 (53) 내지 (57)에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
(59) 단락 (53) 내지 (58)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(60) 단락 (53) 내지 (59)에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(61) 단락 (53) 내지 (60)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(62) 단락 (53) 내지 (61)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(63) 단락 (53) 내지 (62)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(64) 단락 (53) 내지 (63)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(65) 단락 (53) 내지 (64)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(66) 단락 (53) 내지 (65)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(67) 단락 (53) 내지 (66)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성되는, 약학 조성물.
(68) 단락 (53) 내지 (67)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는, 약학 조성물.
(69) 단락 (61) 내지 (68)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200 내지 약 25000 g/mol, 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 및 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(70) 단락 (61) 내지 (69)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000, 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(71) 단락 (61) 내지 (70)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(72) 단락 (61) 내지 (71)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(73) 단락 (51) 내지 (72)에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(74) 단락 (51) 내지 (73)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
(75) 단락 (51) 내지 (74)에 있어서, 점도 개질제, 착색제, 불투명화제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(76) 단락 (51) 내지 (75)에 있어서, 활성 물질이 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
(77) 단락 (76)에 있어서,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량이 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치가 공칭의 약 90 내지 약 110%인, 약학 조성물.
(78) 단락 (77)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(79) 단락 (78)에 있어서, HPLC 방법이 역상 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(80) 단락 (51) 내지 (79)에 있어서, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(81) 단락 (80)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(82) 단락 (80) 내지 (81)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(83) 단락 (51) 내지 (82)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(84) 단락 (83)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(85) 단락 (83) 또는 (84)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(86) 단락 (83) 내지 (85)에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되고, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
(87) 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서, 활성 물질이 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
(88) 단락 (87)에 있어서,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량이 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치가 공칭의 약 90 내지 약 110%인, 약학 조성물.
(89) 단락 (88)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(90) 단락 (89)에 있어서, HPLC 방법이 역상 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(91) 단락 (87) 내지 (90)에 있어서, 실온에서 반고체인 약학 조성물.
(92) 단락 (91)에 있어서, 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
(93) 단락 (87) 내지 (92)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(94) 단락 (93)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
(95) 단락 (93) 내지 (94)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
(96) 단락 (93) 내지 (95)에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
(97) 단락 (93) 내지 (96)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(98) 단락 (93) 내지 (97)에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 하나의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(99) 단락 (93) 내지 (98)에 있어서, 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(100) 단락 (99)에 있어서, 비수성 용매가 35℃ 내지 80℃의 융점을 갖는, 약학 조성물.
(101) 단락 (93) 내지 (100)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(102) 단락 (93) 내지 (101)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유를 포함한다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다.
(103) 단락 (93) 내지 (102)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(104) 단락 (93) 내지 (103)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(105) 단락 (93) 내지 (104)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(106) 단락 (101) 내지 (105)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(107) 단락 (101) 내지 (106)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성되는, 약학 조성물.
(108) 단락 (101) 내지 (107)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는, 약학 조성물.
(109) 단락 (101) 내지 (108)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200 내지 약 25000 g/mol, 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 내지 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(110) 단락 (101) 내지 (109)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000, 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(111) 단락 (101) 내지 (110)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(112) 단락 (101) 내지 (111)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(113) 단락 (87) 내지 (112)에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(114) 단락 (87) 내지 (113)에 있어서, 점도 개질제, 착색제, 불투명화제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(115) 단락 (87) 내지 (114)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
(116) 단락 (87) 내지 (115)에 있어서, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(117) 단락 (116)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(118) 단락 (116) 또는 (117)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(119) 단락 (93) 내지 (118)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(120) 단락 (119)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(121) 단락 (119) 또는 (120)에 있어서, 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(122) 단락 (119) 내지 (121)에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되고, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
(123) 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서,
1) 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되며;
2) 약학 조성물이 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(124) 단락 (123)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(125) 단락 (123) 또는 (124)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(126) 단락 (123) 내지 (125)에 있어서, 활성 물질이 약제 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
(127) 단락 (126)에 있어서,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량이 약 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치가 공칭의 약 90 내지 약 110%인, 약학 조성물.
(128) 단락 (127)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(129) 단락 (128)에 있어서, HPLC 방법이 역상 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(130) 단락 (123) 내지 (129)에 있어서, 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
(131) 단락 (123) 내지 (130)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(132) 단락 (131)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
(133) 단락 (131) 또는 (132)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
(134) 단락 (131) 내지 (133)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(135) 단락 (134)에 있어서, 비수성 용매가 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는, 약학 조성물.
(136) 단락 (131) 내지 (135)에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
(137) 단락 (131) 내지 (136)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(138) 단락 (131) 내지 (137)에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(139) 단락 (131) 내지 (138)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(140) 단락 (131) 내지 (139)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(141) 단락 (131) 내지 (140)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(142) 단락 (131) 내지 (141)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머, 비타민 E TPGS, 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(143) 단락 (131) 내지 (142)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 폴록사머, 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(144) 단락 (131) 내지 (143)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(145) 단락 (131) 내지 (144)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(146) 단락 (131) 내지 (145)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(147) 단락 (131) 내지 (146)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성되는, 약학 조성물.
(148) 단락 (131) 내지 (147)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는, 약학 조성물.
(149) 단락 (139) 내지 (148)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200 내지 약 25000 g/mol, 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 및 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(150) 단락 (139) 내지 (149)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000, 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(151) 단락 (139) 내지 (150)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(152) 단락 (139) 내지 (151)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(153) 단락 (123) 내지 (152)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
(154) 단락 (123) 내지 (153)에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(155) 단락 (123) 내지 (154)에 있어서, 점도 개질제, 착색제, 불투명화제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(156) 단락 (131) 내지 (155)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(157) 단락 (156)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(158) 단락 (156) 또는 (157)에 있어서, 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(159) 단락 (156) 내지 (158)에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되고, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
(160) 활성 물질로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물로서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(161) 단락 (160)에 있어서, 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(162) 단락 (160) 또는 (161)에 있어서, 실온에서 약학 조성물을 보관할 시 활성 물질이 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
(163) 단락 (160) 내지 (162)에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되는, 약학 조성물.
(164) 단락 (163)에 있어서, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하는, 약학 조성물.
(165) 단락 (163) 내지 (164)에 있어서, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
(166) 단락 (163) 내지 (165)에 있어서, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±2%인, 약학 조성물.
(167) 단락 (163) 내지 (166)에 있어서, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±1%인, 약학 조성물.
(168) 단락 (163) 내지 (167)에 있어서, 분석적 방법이 크로마토그래피 방법 또는 분광 방법을 포함하는, 약학 조성물.
(169) 단락 (168)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC인, 약학 조성물.
(170) 단락 (160) 내지 (169)에 있어서, 실온에서 반고체인 약학 조성물.
(171) 단락 (170)에 있어서, 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
(172) 단락 (160) 내지 (171)에 있어서, 활성 물질을 위한 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
(173) 단락 (172)에 있어서, 비수성 용매가 약 35℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는, 약학 조성물.
(174) 단락 (160) 내지 (173)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중 적어도 약 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
(175) 단락 (160) 내지 (174)에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
(176) 단락 (160) 내지 (175)에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
(177) 단락 (160) 내지 (176)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(178) 단락 (160) 내지 (177)에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(179) 단락 (160) 내지 (178)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 대두유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(180) 단락 (160) 내지 (179)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 또는 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(181) 단락 (160) 내지 (180)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(182) 단락 (160) 내지 (181)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 또는 소르비탄 에스테르 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(183) 단락 (160) 내지 (182)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
(184) 단락 (160) 내지 (183)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(185) 단락 (160) 내지 (184)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 본질적으로 구성되는, 약학 조성물.
(186) 단락 (160) 내지 (185)에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는, 약학 조성물.
(187) 단락 (179) 내지 (186)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200 내지 약 25000 g/mol, 약 300 내지 약 10000 g/mol, 약 400 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 내지 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(188) 단락 (179) 내지 (187)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1000, 약 1500, 약 1540, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 6000, 약 8000, 또는 약 20000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(189) 단락 (179) 내지 (188)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 400, 약 1500, 약 4000 또는 약 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(190) 단락 (179) 내지 (189)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1500 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
(191) 단락 (160) 내지 (190)에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(192) 단락 (160) 내지 (191)에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.8% w/w의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
(193) 단락 (160) 내지 (192)에 있어서, 점도 개질제, 착색제, 불투명화제, 감미료, 및/또는 항산화제와 같은 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(194) 단락 (160) 내지 (193)에 있어서, 활성 물질이 약학 조성물 중에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
(195) 단락 (194)에 있어서,
a. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 분해 생성물의 총량이 4 면적% 이하이고/이거나;
b. 약학 조성물이 25℃/60% RH 및/또는 40℃/75% RH에서 적어도 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월 또는 약 24개월 동안 보관될 때 크로마토그래피 방법에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 검정치가 공칭의 90 내지 110%인, 약학 조성물.
(196) 단락 (195)에 있어서, 크로마토그래피 방법이 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(197) 단락 (196)에 있어서, HPLC 방법이 역상 HPLC 방법인, 약학 조성물.
(198) 단락 (160) 내지 (197)에 있어서, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 45분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(199) 단락 (198)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 75%가 처음 약 30분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(200) 단락 (198) 또는 (199)에 있어서, 약학 조성물에 대해 시험관내 용해 시험을 수행할 때 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 약 85%가 처음 약 15분 내에 방출되는, 약학 조성물.
(201) 단락 (1) 내지 (200)에 있어서, 활성 물질을 위한 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
(202) 단락 (201)에 있어서, 제1 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜 또는 비타민 E TPGS를 포함하는, 약학 조성물.
(203) 단락 (202)에 있어서, 제1 비수성 용매가 1000 g/mol 미만의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(204) 단락 (201) 내지 (203)에 있어서, 제1 비수성 용매가 약 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(205) 단락 (201) 내지 (204)에 있어서, 제2 비수성 용매가 적어도 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
(206) 단락 (201) 내지 (205)에 있어서, 제1 비수성 용매 대 제2 비수성 용매의 중량비가 약 1:20 내지 약 20:1, 예컨대 약 1:10 내지 약 10:1, 예컨대 약 1:9 내지 약 9:1인, 약학 조성물.
(207) 단락 (61) 내지 (65), (73) 내지 (86), (101) 내지 (105), (113) 내지 (122), (139) 내지 (142), (144) 내지 (145), (153) 내지 (159), (179) 내지 (183), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 PEG-32 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(208) 단락 (207)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트인, 약학 조성물.
(209) 단락 (61) 내지 (63), (73) 내지 (86), (101) 내지 (102), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (181), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 중쇄 지방산이 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산인, 약학 조성물.
(210) 단락 (61) 내지 (63), (73) 내지 (86), (101), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (181), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 장쇄 모노글리세리드가 글리세릴 모노올레에이트인, 약학 조성물.
(211) 단락 (61) 내지 (63), (73) 내지 (86), (101) 내지 (103), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (181), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 중쇄 모노글리세리드가 글리세릴 모노카프릴레이트인, 약학 조성물.
(212) 단락 (61) 내지 (64), (73) 내지 (86), (101) 내지 (104), (113) 내지 (122), (139) 내지 (144), (153) 내지 (159), (179) 내지 (182), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(213) 단락 (212)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 폴리옥실 40 수소화 피마자유인, 약학 조성물.
(214) 단락 (61) 내지 (64), (73) 내지 (86), (101) 내지 (104), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (182), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이의 혼합물인, 약학 조성물.
(215) 단락 (214)에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20인, 약학 조성물.
(216) 단락 (61) 내지 (63), (73) 내지 (86), (101), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (181), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인, 약학 조성물.
(217) 단락 (61) 내지 (63), (73) 내지 (86), (101) 내지 (103), (113) 내지 (122), (139) 내지 (141), (153) 내지 (159), (179) 내지 (181), (191) 내지 (204) 및 (206)에 있어서, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르가 프로필렌 글리콜 디라우레이트인, 약학 조성물.
(218) 임의의 이전 단락에 있어서, 비타민 E TPGS 또는 라우로일 폴리옥실글리세리드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
(219) 단락 (1) 내지 (218)에 따른 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물.
(220) 단락 (219)에 있어서, 속방성 약학 제형물에 대해 유럽 약전에 기재된 바와 같이 함량 균일성 시험을 수행할 때 허용 값이 15 미만인, 속방성 약학 제형물.
(221) 단락 (220)에 있어서, 허용 값이 10 미만인, 속방성 약학 제형물.
(222) 단락 (220) 또는 (221)에 있어서, 함량 균일성 시험이 속방성 약학 제형물의 크로마토그래피 검정을 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(223) 단락 (219) 내지 (222)에 있어서, 속방성 캡슐 제형물인 속방성 약학 제형물.
(224) 단락 (223)에 있어서, 캡슐 쉘을 포함하며, 캡슐 쉘이 젤라틴 또는 HPMC를 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(225) 단락 (224)에 있어서, 캡슐 쉘이 젤라틴을 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(226) 단락 (219)에 있어서, 스프레이인 속방성 약학 제형물.
(227) 단락 (219) 내지 (226)에 있어서, 속방성 제형물이 약 10 내지 약 1000 ㎍, 약 10 내지 약 650 ㎍, 또는 약 100 내지 약 650 ㎍의 활성 물질을 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(228) 단락 (219) 내지 (227)에 있어서, 속방성 제형물이 약 50 ㎍의 활성 물질을 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(229) 단락 (219) 내지 (227)에 있어서, 속방성 제형물이 약 200 ㎍의 활성 물질을 포함하는, 속방성 약학 제형물.
(230) 단락 (1) 내지 (229)에 있어서, 약제로 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(231) 단락 (1) 내지 (229)에 있어서, CB1 및/또는 CB2 수용체의 기능장애가 존재하거나 영향을 미친 것으로 여겨지는 질환 상태 또는 장애에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(232) 단락 (1) 내지 (229)에 있어서, 식욕부진 관련 질병; 악액질 관련 질병; 신경성 식욕부진; 통증 질병; 불안 장애; 암; 다발성 경화증; 파킨슨 병; 헌팅턴 무도병; 알츠하이머병; AIDS; 근위축 측삭 경화증; 위장관 장애; 심혈관 장애; 불면증; 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 콜라겐 질환 또는 알레르기; 설사; 우울증; 불안 및 스트레스 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박 장애; 요실금; 조루; 각종 정신병; 기침; 폐 부종; 다양한 위장관 장애, 예를 들어 변비, 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애; 파킨슨병 및 기타 운동 장애; 외상성 뇌 손상; 뇌졸중; 심근경색 후 심장보호; 척추 손상 및 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함하는 약물 중독; 및 교감 신경계의 장애, 예컨대 고혈압의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(233) 단락 (232)에 있어서, 식욕부진 관련 질병; 악액질 관련 질병; 또는 신경성 식욕부진의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(234) 단락 (232) 또는 (233)에 있어서, 식욕부진 관련 질병이 암과 관련된 식욕부진, HIV와 관련된 식욕부진, 만성 신장 질환과 관련된 식욕부진, 치매와 관련된 식욕부진, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 식욕부진인, 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(235) 단락 (232) 내지 (234)에 있어서, 식욕부진 관련 질병이 암과 관련된 식욕부진인, 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(236) 단락 (232) 또는 (233)에 있어서, 악액질 관련 질병이 암과 관련된 악액질, HIV와 관련된 악액질, 만성 신장 질환과 관련된 악액질, 치매와 관련된 악액질, 또는 만성 울혈성 심부전과 관련된 악액질인, 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(237) 단락 (232)에 있어서, 통증 질병이 암에서의 통증 질병, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 요통, 암 통증, 내장 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통인, 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(238) 단락 (237)에 있어서, 암에서의 통증 질병이 암 환자에서 메스꺼움 및/또는 구토의 감소와 관련된 아편제 사용의 감소와 관련된 암에서의 통증 질병인, 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(239) 단락 (1) 내지 (229)에 있어서, 전신 마취 및 모니터링된 마취 동안 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
(240) 단락 (1) 내지 (229)에 있어서, 진통제로 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
실시예
실시예에서 하기 약어가 사용되었다:
실시예 1 - N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드의 강제 분해 연구
N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드 연구(활성 물질)의 강제 분해를 최대 13일 동안 여러 스트레스 조건 하에 수행하였다. 활성 물질은 실온에서 용액으로서, 100℃에서 고체로서, 1 M 산성 조건 하에 실온 및 60℃에서, 0.5 M 염기성 조건 하에 실온 및 60℃에서, 60℃까지 가열된 용액으로서, 그리고 광안정성 조건 하에 고체로서, 분해에 안정한 것으로 나타났다. 활성 물질은 이러한 시험을 80℃까지 연장했을 때 과산화물 조건 하에, 1 M 산성 조건 및 0.5 M 염기성 조건 하에, 그리고 80℃까지 가열했을 때 용액으로서, 약간의 분해를 나타내었다. 용액으로서 광안정성 조건 하에 활성 물질의 유의미한 분해가 발생하였다.
물질
분석
HPLC 조건
원액 제조
활성 물질 80 ㎎을 정확히 칭량하여 100 ㎖ 메스 플라스크에 넣고 희석제 50 ㎖ 중에 용해시킨다. 희석제를 사용하여, 생성된 용액을 원하는 부피로 희석하고 잘 혼합한다.
절차
아래의 표 1에는 수행된 상이한 연구 시험이 상세히 기재되어 있다. 모든 용액 샘플을 제조하여, 밀봉된 바이알에 보관하고, 가열한 샘플은 증발을 방지하기 위해 샘플링 전에 상온(ambient)까지 냉각한다. 분석은 시험 1 내지 6에 대해 기재된 용액에 대한 스트레스 개시 3일 및 7일 후에, 그리고 시험 7 내지 10에 기재된 샘플에 대한 노출이 완료되면 수행하였다. 7일째에 관찰된 낮은 수준의 분해로 인해 시험 3, 4 및 5를 추가 4일 동안 80℃까지 가열하고 분석했으며 시험 6은 추가 6일 후 분석하였다.
광안정성 샘플을 총 192만 럭스 시간 및 374.6 Whm-2의 통합 근자외선 에너지에 노출시켰다.
[표 1]
강제 분해 연구 시험
결과
관찰
[표 2]
강제 분해 - 관찰
분석
[표 3]
시험 1 내지 6에 대한 강제 분해 결과
[표 4]
시험 7 내지 10에 대한 강제 분해 결과
실시예 2 - 예비제형물 연구 - 활성 성분과 캡슐 쉘 및 반고체 부형제의 상용성
반고체 담체 중 저용량의 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드를 함유하는 속방성 캡슐을 개발하기 위한 부형제를 선택하기 위해 예비제형물 연구를 수행하였다. 반고체 담체 중 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드의 화학적 안정성을 최대 28일 동안 40℃ 및 50℃에서 평가하였다.
평가한 두 유형의 캡슐 쉘(HPMC 및 PEG 연화 경질 젤라틴 쉘) 모두는 활성 성분과 상용성이었다. 시험한 3개의 반고체 중 활성 성분의 용해도는 저용량 캡슐을 제조할 수 있을 정도로 충분히 높았다(0.1% w/w 초과). 활성 성분은 28일에 걸쳐 PEG 및 비타민 E TPGS 중 양호한 화학적 안정성을 나타내었지만, 40℃ 인큐베이션에서는 겔루시어(Gelucire) 44/14에서 관찰된 활성 성분의 현저한 분해가 존재하였다.
방법론
현탁 제형물 자체를 제외하지는 않았으나, 함량 균일성을 달성할 기회를 최대화하기 위해서는 용액 기반 제형물이 바람직했다. 크기 4 캡슐 중에 200 ㎍ 최적 용량을 전달하고 또한 투여되는 부형제의 용량을 최소화하기 위해, 부형제 중 활성 성분의 0.1% w/w 초과의 표적 용해도를 설정하였다(크기 4 캡슐의 최대 충전 중량은 약 200 ㎎임, 0.2 ㎎/200 ㎎*100 = 0.1% w/w). 개발이 진행됨에 따라 요구되는 경우, 이 용해도를 바탕으로 더 큰 캡슐에서 더 많은 최적 용량을 제조하는 것이 가능해진다(예를 들어, 크기 0 캡슐에서는 대략 650 ㎍).
활성 성분과 부형제의 화학적 상용성을 평가하였다.
물질
분석적 방법론
UPLC 조건
*MP = 이동상
파트 1 - 활성 성분의 캡슐 쉘과의 상용성
제0일 전
3 ㎎/㎖ 도핑 용액의 제조
활성 성분 89.5 내지 90.5 ㎎을 30 ㎖ 호박색 병에 직접 분배하여 에탄올 중 3 ㎎/㎖ 활성 성분 도핑 용액을 제조하였다(임의의 응집물을 분배하는 것은 용해 속도를 늦출 것이므로 피함). 총 30 ㎖의 무수 에탄올을 용매 흄 컵보드(solvent fume cupboard)에서 병에 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 병의 내용물을 자성 플리(magnetic flea) 및 교반기 플레이트를 사용하여 교반하였다(암실 외부의 백라이트를 잠시 사용하고 병 내의 섬유질 물질은 무시함). 사용할 필요가 있을 때까지 병을 냉동고에 두었다.
제0일
하기 안정성 바이알을 제조하고 표 5에 따라 보관하였다.
2성분 "건조 부형제" 및 활성 성분: 건조 부형제(HPMC 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐)를 바이알에 분배하고 100 ㎕의 도핑 용액을 적용한다. 도핑 용액이 바이알에 첨가될 때 건조 부형제와 완전히 접촉하는 것을 보장하였다. 흰색 필름이 형성될 때까지 용매를 증발시켰다.
위약 대조군 샘플: 건조 부형제(HPMC 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐)를 바이알에 첨가하지만 원액을 이에 적용하지는 않는다. 이들은 HPLC 피크 확인을 보조하기 위한 대조군 역할을 하였다.
활성 성분 단독 대조군: 도핑 용액 100 ㎕를 빈 바이알에 첨가하고 용매를 증발시킨다. 이들은 대조군으로서 활성 성분의 화학적 안정성을 나타내었다.
용매 증발이 필요한 상기 바이알의 경우 바이알을 밤새 열어 두었다. 용매가 증발하면 바이알을 닫고 불투명 플라스틱 보관 상자에 넣었다.
[표 5]
제조한 예비제형물 안정성 연구 바이알
표 5에 기재된 시점에, 바이알을 꺼내 HPLC 분석이 수행될 때까지 냉동고에 두었다.
결과
표 6은 HPMC 및 젤라틴 캡슐 중 활성 성분의 검정 결과를 나타낸다.
[표 6]
HPMC 및 젤라틴 캡슐 중 활성 성분의 검정 결과
* 제조 동안 샘플을 흘렸으므로 결과를 무시함.
전반적으로, 두 샘플 세트 모두에 대한 검정치%는 모든 조건 및 시점에 걸쳐 일관되게 나타나며, 이는 HPMC 또는 젤라틴 캡슐에 있어서 활성 성분의 분해가 없음을 나타낸다.
단 두 가지 예외는 14일 후 25℃에서 HPMC의 복제물 중 하나 및 28일 후 50℃에서 젤라틴 복제물 중 하나에 대한 낮은 결과이다. 이러한 결과는 두 경우 모두에 있어서 다른 복제물과 매칭되지 않으므로 이상치 결과로 간주된다.
잠재적 활성 성분 관련 물질의 피크 면적을 표 7에 나타낸다. 임의의 불순물에 대한 인큐베이션 시간 또는 온도에 따른 증가 없이 총 불순물이 1% 미만으로 유지되었으므로 두 캡슐 유형 모두에서 활성 성분 분해의 증거는 없다.
[표 7]
HPMC 및 젤라틴 캡슐 중 관련 물질의 요약
* RRT 0.97에서의 이 큰 면적은 이 조건의 다른 복제물에서, 또는 동일한(40℃) 보관 조건의 이후 시점에 나타나지 않으므로 오염 피크인 것으로 보임.
파트 2 - 반고체 부형제 중 활성 성분의 용해도 및 안정성 평가
각 반고체 용액 중 활성 성분의 최대 3개의 분취물의 용해도를, 안정성 평가를 위해 취한 샘플을 사용하여 하기와 같이 평가하였다:
1. 반고체가 약 70℃에서 용융되는 동안 활성 성분 분취물 1을 용융 반고체에 첨가한 다음 Silverson 믹서를 사용하여 2000 RPM으로 균질화하였다.
2. 제1 활성 성분 분취물의 용해 후, 10개의 안정성 샘플 및 10개의 '방법 개발' 샘플을 꺼내고(바이알당 200 ㎕, 칭량하지 않음) 최대 28일 동안 25 및 40℃에서 안정한 상태에 놓이게 하였다.
3. 이 실험에서 활성 성분이 분명히 완전히 가용성이었으므로, 활성 성분 분취물 2 및 3을 첨가한 다음 나머지 용액에 용해될 때까지 균질화하였다.
4. 각 활성 성분 분취물을 첨가한 후 용액의 외관을 기록하였다.
단계 2에서 20개의 바이알에 부피 측정에 의해 분배된 반고체의 질량을 확인하기 위해 하기 절차를 사용하였다:
1. 5개의 "방법 개발" 바이알의 그룹 질량을 측정하였다(질량 G).
2. 바이알을 에탄올로 2회 세정하고(매회 10분 동안 초음파처리) 1시간 동안 건조되게 하였다 - 바이알은 완전히 깨끗했고 건조되었다.
3. 5개의 깨끗한 바이알의 그룹 질량을 측정하였다(질량 T).
4. 원래의 바이알에서 반고체의 평균 순 중량을 계산하였다 = (G-T)/5, 식 중 G 및 T.
표 8은 3개의 상이한 반고체에 첨가한 활성 성분의 수준을 나타낸다.
[표 8]
반고체 배치 조성(약 80 ㎖ 배치 크기)
결과
모든 3개의 활성 성분 분취물은 3개의 용융 반고체(비타민 E TPGS, PEG 1500 및 겔루시어 44/14) 각각에 완전히 용해되었다. 입자 및 불투명성이 없는 투명한 용액을 얻었다(비타민 E TPGS만 약간 노란색인 한편, PEG 1500 및 겔루시어 44/14는 무색이었음). 각 반고체에서 API의 최종 농도는 0.10 내지 0.12% w/w였고, 이는 바람직한 크기의 캡슐(크기 4)에 최고 용량(200 ㎍)을 충전할 수 있는 것과 모순되지 않는다.
표 9는 25 및 40℃에서 28일 안정성 연구 후 제1 분취물(즉, 안정성에 대한 가장 큰 위험인 0.024 내지 5% w/w의 활성 성분)만 첨가한 뒤 샘플링한 반고체 중 활성 성분의 검정치를 요약한다.
[표 9]
3개의 상이한 반고체 중 활성 성분 검정치의 요약
* 주요 부형제 피크의 면적 또한 PEG 1500에 대한 또 다른 대표적 복제물(#1 즉, 초기)보다 24% 더 크기 때문에 이 샘플에서 높은 활성 성분 피크 면적은 높은 샘플 분취물 중량과 관련된 것으로 여겨진다.
3개의 유형의 반고체 부형제에 대한 관련 물질을 표 10, 표 11 및 표 12에 제시한다.
비타민 E TPGS 및 PEG 1500 둘 모두는 검정 시 인큐베이션 시간 및 온도의 유의미한 효과 없이 안정한 것으로 보인다. 그러나 가속화된 안정성 조건(40℃) 하에서는 겔루시어 44/14 중 전반적 분해에 대한 증거가 존재한다.
[표 10]
비타민 E TPGS에 대한 API 관련 물질의 (전체의 %로서의) 피크 면적
[표 11]
PEG1500에 대한 API 관련 물질의 (전체의 %로서의) 피크 면적
[표 12]
겔루시어에 대한 API 관련 물질의 (전체의 %로서의) 피크 면적
실시예 3 - PEG1500 및 비타민 E TPGS 기반 속방성 제형물의 제조, 안정성 및 용해 분석
비타민 E TPGS 또는 PEG 중 활성 성분을 함유하는 반고체 캡슐을 상이한 용량(50 및 200 ㎍)으로, 상이한 크기의 경질 젤라틴 캡슐(크기 3 및 4)로 제조하였다. 제조한 캡슐에 대해, 25℃ 및 40℃에서 4주 안정성 연구를 시작하였다. 두 유형의 반고체 캡슐(비타민 E TPGS 및 PEG) 모두가 시험한 조건 하에서 안정하였다. PEG1500 제형물은 통상적인 속방성 투여형에 대한 유럽 약전 사양(활성 성분의 80%가 45분 이내에 방출됨)을 충족했지만, 비타민 E TPGS 제형물은 놀랍게도 일부 경우에는 그러지 못했다.
방법론
활성 성분을 함유하는 반고체 캡슐 배치를 표 13 및 표 14에 따라 제조하였다.
PEG 또는 비타민 E TPGS 용액에서 사용한 활성 성분의 두 가지 농도를 나타내기 위해 두 표 모두에서 접미사 코드를 사용한다.
· L은 L-PEG 및 L-비타민 E TPGS 용액 중 저농도(0.1%)의 활성 성분을 표시한다.
· H는 H-PEG 및 H-비타민 E TPGS 용액 중 저농도(0.4%)의 활성 성분을 표시한다.
배치를 표 13 및 표 14에 나열하였고, 산소 또는 RH 수준의 임의의 환경 제어 없이 암실에서 하기 공정을 수행하여 대략 80 g의 배치 크기로 만들었다:
1. 활성 성분을 Silverson 균질화기를 사용하여 투명 용액이 될 때까지 용융 비타민 E TPGS 또는 PEG 1500 중에 용해시킨다.
2. 수동 피펫(Gilson Repetman)을 사용하여 캡슐 내에 충전한다(표 13에 지정된 표적 충전 중량).
충전 공정은 비타민 E TPGS에 대해 55℃의 표적 온도에서 계속 잘 작동했지만, 작업자는 PEG 1500이 이 표적 온도에서 고화되는 경향이 있음에 주목하였다(큰 중량 변동성).
중량 균일성은 분석한 캡슐 중 H-PEG 및 H-비타민 E TPGS에 대해 최적이 아니었지만, 보다 제어된 공정 조건 하에 이후 시도에서 이를 개선할 수 있었다.
캡슐을 제조하는 것 외에도 활성 성분 용액을 55℃에서 24시간 동안 유지하여 타당한 공정 유지 단계를 모방하였다.
비타민 E TPGS 캡슐의 용해 프로파일 중 일부가 통상적인 속방성 투여형에 대한 유럽 약전 사양을 충족하지 않으므로 PEG1500 캡슐만 25℃ 및 40℃ 그리고 -20℃에서 4주 안정성 연구에 배치하였다(모두 함께 분석하고 -20 데이터를 초기값으로 사용함).
[표 13]
반고체 PEG 및 비타민 E TPGS 제형물
[표 14]
반고체 제형물에서 평가한 공정 변형
분석적 방법
용해
장치
패들(USP 장치 II)
패들 속도
50 rpm
200 rpm 무한 속도
용해 매질
0.1 M 염산/포스페이트 pH 6.8 완충액
매질 부피
용량 50 ㎍: 500 ㎖(공칭 농도 0.1 ㎍/㎖)
용량 200 ㎍: 500 ㎖(공칭 농도 0.4 ㎍/㎖)
온도
37 ± 0.5℃
싱커
시험한 캡슐 크기에 적합한 O-링 내경을 갖는 밴드 싱커
샘플링 필터
13 ㎜, 0.2 ㎛ PVDF 시린지 필터
캐뉼라 필터
10 ㎛ 캐뉼라 필터(P/N FIL010-CA-a)
샘플링 시점
50 rpm으로 10, 20, 30 및 45분
60분(45분 시점 후 200 rpm으로 무한 속도)
검출
HPLC /UPLC
0.1 M HCl 용해 매질의 제조
4000 ㎖의 탈이온수 또는 HPLC 수를 용해 흡인기로 옮긴다. 측정 실린더를 사용하여 41 ㎖ 진한 HCl을 흡인기로 옮긴다. 추가 탈이온수 또는 HPLC 수 959 ㎖를 동일한 흡인기로 옮긴다. 혼합한다.
pH 6.8 포스페이트 완충액 용해 매질의 제조
81.6 ± 0.5 g의 무수 일염기성 인산칼륨(KH2PO4)을 3000 ㎖ 탈이온수 중에 용해시킨다(조제물 1). 214.8 ± 0.5 g의 인산수소2나트륨 12수화물(Na2HPO4·12H2O)을 3000 ㎖의 탈이온수 중에 용해시킨다(조제물 2). 2550 ㎖의 조제물 1을 2450 ㎖의 조제물 2와 조합한다. 용액의 pH를 측정한다. pH는 pH 6.8 ± 0.05여야 한다. 필요한 경우 조제물 1 또는 2(pH를 낮추려면 조제물 1 또는 pH를 높이려면 조제물 2)를 사용하여 pH 6.8로 조정한다.
용해 HPLC/UPLC
칼럼
Halo C18 2.7 ㎛ 3.0 x 50 ㎜
칼럼 온도
40℃
샘플 매니저 세척(UPLC)
HPLC 수:ACN 50:50% v/v
바늘 세척(HPLC)
HPLC 수:ACN 50:50% v/v
샘플 매니저 퍼지(UPLC)
HPLC 수 + 0.1% 인산
이동상 A
HPLC 수 + 0.1% 인산
이동상 B
100% 아세토니트릴
기울기
시간
이동상 A(%)
이동상 B(%)
0.00
80
20
0.50
80
20
3.00
20
80
3.01
2
98
6.00
2
98
6.01
80
20
9.50
80
20
유속
0.5 ㎖/분
주입 부피
10 ㎕(용량 200 ㎍)
25 ㎕(용량 50 ㎍)
파장
217 nm
HPLC/UPLC용 표준물 제조
활성 성분은 빛에 민감하며 빛으로부터의 보호를 필요로 한다.
고용량 검정 표준: 0.1 M HCl
90:10 v/v 0.1 M HCl:아세토니트릴 중 0.4 ㎍/㎖ 활성 성분 표준물을 제조한다.
저용량 검정 표준: 0.1 M HCl
90:10 v/v 0.1 M HCl:아세토니트릴 중 0.1 ㎍/㎖ 활성 성분 표준물을 제조한다.
고용량 검정 표준물: pH 6.8 포스페이트 완충액
90:10 v/v pH 6.8 포스페이트 완충액:아세토니트릴 중 0.4 ㎍/㎖ 활성 성분 표준물을 제조한다.
저용량 검정 표준물: pH 6.8 포스페이트 완충액
90:10 v/v pH 6.8 포스페이트 완충액:아세토니트릴 중 0.1 ㎍/㎖ 활성 성분 표준물을 제조한다.
함량 균일성
각 캡슐의 질량을 칭량하고 기록한다. 각 캡슐을 별개의 500 ㎖ 호박색 메스 플라스크에 떨어뜨린다. 대략 200 ㎖의 90:10 v/v 0.1 M HCl:아세토니트릴을 첨가한다. 2시간 동안의 충분한 진탕을 가능하게 하도록 대략 200 rpm으로 설정된 궤도 진탕기에 배치한다. 캡슐이 붕해되었음을 확인한다. 실온까지 평형화되도록 하고 90:10 v/v 0.1 M HCl:아세토니트릴로 부피를 채운다. 플라스크를 밀봉하고 완전히 혼합되도록 15회 뒤집는다. 샘플의 일부를 취해 호박색 8 ㎖ 바이알에 넣는다. 각 샘플을 4200 rpm으로 30분 동안 또는 투명 상층액이 형성될 때까지 원심분리한다. 투명 상청액 1.5 ㎖를 분석을 위해 호박색 HPLC 바이알에 옮긴다(상기 실시예 3의 "용해 HPLC/UPLC" 참고). 하기 공식을 사용하여 Ph. Eur. 2.9.40에 따라 허용 값(AV)을 계산한다.
AV = |M - X| + ks
식 중,
X = 표지 클레임의 백분율로 표현되는 개별 함량(x1, x2 .... x3)의 평균.
k = 허용성 상수(n = 10인 경우 k = 2.4이고, n = 30이면 2.0이고, 여기서 n = 샘플 크기).
s = 샘플 표준 편차
M = 참조 값.
T≤101.5인 경우 1에 있어서:
98.5%≤X≤ 101.5%이면 M = X(따라서 AV = ks)
X<98.5%이면 M = 98.5%(따라서 AV = 98.5 - X + ks)
X>101.5%이면 M = 101.5%(따라서 AV = X - 101.5 + ks)
T>101.5인 경우 2에 있어서:
98.5%≤X≤ T이면 M = X(따라서 AV = ks)
X<98.5%이면 M = 98.5%(따라서 AV = 98.5 - X + ks)
X> T이면 M = T%(따라서 AV = X - T + ks)
T = 제조 시 표적 시험 샘플량
결과
용해
용해 결과는 0.1 M HCl(pH 약 1) 및 pH 6.8 포스페이트 완충 매질 중 다양한 캡슐로부터 얻었다(도 1 내지 도 12 참고). PEG 1500 기반 제형물은 두 매질 모두에서 각 용량에 대해 더 빠른 용해 프로파일을 제공하였다. 추가로, 충전 중량은 0.1 M HCl 중 TPGS 함유 캡슐로부터 활성 성분이 방출되는 속도에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 특정 매질 중 비타민 E TPGS 제형물 중 일부로부터의 방출은 통상적인 속방성 투여형에 대한 유럽 약전 사양(활성 성분의 80%가 전형적으로 45분 이내에 방출됨)을 충족하지 못하였다.
안정성
비타민 E TPGS 제형물 중 일부만 특정 용해 매질 중 통상적인 속방성 투여형에 대한 유럽 약전 사양을 충족하였으므로, PEG 제형물만 안정한 상태에 두고 분석하였다.
PEG 제형물에 대한 검정 결과를 표 15에 나타낸다. PEG 기반 캡슐로부터의 검정 결과는 안정성 연구 전반에 걸쳐 모두 공칭(표적의 약 90%) 미만이었으며, 이는 분석을 위해 쉘로부터 반고체 플러그를 긁어내는 데 사용한 방법 때문일 수 있다. 그러나 보관 온도(28일에 걸쳐 -20, 25 대 40℃) 또는 API의 24 내지 28시간 유지로부터의 변화에 따른 검정치, 또는 임의의 불순물 피크의 면적의 뚜렷한 경향은 존재하지 않았다. 이러한 결과에 기반하여, 안정성 우려는 존재하지 않는다.
[표 15]
PEG 속방성 캡슐에 대한 초기(-20) 및 안정성 검정 결과
함량 균일성
시험한 모든 캡슐에 대한 함량 균일성 결과는 15 미만의 허용 값(AV)을 가졌다(표 16 참고).
[표 16]
속방성 캡슐에 대한 함량 균일성 데이터
실시예 4 - PEG1500 속방성 캡슐의 안정성 배치의 제조 및 분석
PEG1500 중 활성 성분을 함유하는 반고체 캡슐을 상이한 용량(50 및 200 ㎍)으로, 상이한 크기의 경질 젤라틴 캡슐(크기 2 및 4)로 제조하였다. 제조한 캡슐에 대해, 25℃ 및 40℃에서 안정성 연구를 시작했으며, 현재까지 분석된 시점에서 안정성이 실증되었다. 제형물은 통상적인 속방성 투여형에 대한 유럽 약전 사양(활성 성분의 80%가 45분 이내에 방출됨)을 충족하였고 양호한 함량 균일성을 나타낸다.
방법론
물질
제형물 조성
제조한 조성을 표 17에 요약한다.
[표 17]
제조한 제형물 조성
*'미교정' 값은 가상의 순수한 API를 가정하고, '교정' 값은 사용한 API의 98.92% 효능에 대해 교정함
￥위약 배치 또한 흰색 크기 2 및 빨간색 크기 4 Quali-V(HPMC) 캡슐 내에 충전하였다(각각 TRI002/89PC-2H 및 -4H). 50 ㎍의 활성 물질 또한 빨간색 크기 4 Quali-V 캡슐 내에 충전하였다(TRI002/89P50-2H). 임의의 이러한 HPMC 캡슐 상에서 QC 시험이 수행되지 않았고 안정한 상태에 두지 않았다.
PEG 1500을 용융시켜 2개의 용량(50 ㎍ 및 200 ㎍)을 제조하였다. 모든 제조는 하기와 같이 질소(2% 이하의 산소) 하의 암실에서 수행하였다.
· 핫플레이트 위의 글리세롤조를 사용하여 PEG 1500을 용융시키고 분배 및 캡슐화 전체에 걸쳐 60 내지 66℃의 온도를 유지하였다.
· 위약 제형물은 PEG 1500만을 용융시키고 캡슐에 분배하여 만들었다.
· 활성 제형물의 경우 PEG 1500의 표적 온도에 도달할 때 활성 물질을 점차적으로 첨가하였다.
· 자성 플리를 사용하여 완전히 용해될 때까지 활성 물질을 혼합하였다. 활성 물질 응집물을 부수는 데 주걱이 필요하였다.
· Repetman 피펫은 충전 유체 50 ㎎을 투약하도록 설정하였다. 각각의 제형물을 표 17에 나열된 캡슐 쉘 내에 충전하였다.
· Quali-V 캡슐을 추가 연구로부터 제거하였다(HPMC로 인한 검정 및 관련 물질의 간섭에 관한 난제로 인해). Quali-G PEG QC 캡슐만 T=0째에 시험하였고 안정한 상태에 놓이게 하였다.
분석적 방법론
용해
실시예 3에 기재된 용해 방법에 따른다. 사용한 HPLC/UPLC 용해 방법론은 실시예 3에 기재된 바와 같다.
함량 균일성
실시예 3에 기재된 함량 균일성 방법에 따른다.
검정 및 관련 물질 시험에 사용한 UPLC/HPLC 매개변수
칼럼
Halo C18 2.7 ㎛ 3.0 x 50 ㎜
칼럼 온도
40℃
샘플 매니저 세척(UPLC)
HPLC 수:ACN 50:50% v/v
샘플 매니저 퍼지(UPLC)
HPLC 수:ACN 50:50% v/v
이동상 A
10 mM 아세트산암모늄 pH 7.0
이동상 B
100% 아세토니트릴
구배
시간
이동상 A(%)
이동상 B(%)
0.00
95
5
2.0
55
45
7.1
50
50
9.7
18
82
10.3
2
98
21.0
2
98
21.1
95
5
26.0
95
5
유속
0.3 ㎖/분
주입 부피
12 또는 38 ㎕
파장
256 nm
희석제
아세토니트릴
샘플 제조:
검정 분석: 공칭 농도 0.01 g/㎖
관련 물질: 공칭 농도 0.025 ㎎/㎖
장기 안정성 연구
PEG1500 활성 및 위약 배치를 표 18에 나타낸 바와 같이 안정한 상태에 놓이게 하였다.
[표 18]
캡슐에 대한 안정성 연구 요약
a
마이크로 시험
결과
제조 공정 평가
표 17의 4개의 배치인 200 ㎍ 및 50 ㎍의 2개의 활성 제형물 및 2개의 매칭 위약을 성공적으로 생산하였다. 제조 동안 하기 난제에 주목하였다:
I. 점차적으로 첨가되더라도 용융 PEG에 첨가될 때의 활성 물질의 응집. 더 많은 활성 물질이 첨가될 때(즉, 고용량에서) 응집이 더욱 분명하였다. 활성 물질의 분산을 돕고 이에 따라 활성 물질 용해도를 향상시키기 위해 주걱을 사용하여 응집물을 깨부쉈다. API가 완전히 용해되는 데 걸린 총 시간은 저용량 및 고용량에 대해 각각 1시간 17분 및 1시간 40분이었다.
II. 피펫 팁 또는 피펫 팁의 외부 표면에서의 용융 제형물의 급속한 고화에 주목하였다. 따라서 분배를 신속하게 수행해야 했다.
블렌드 제조 및 캡슐 충전을 위한 공정 매개변수를 표 19에 요약한다.
[표 19]
유체 제조 및 캡슐 충전 동안의 공정 매개변수
함량 균일성
50 ㎍ 및 200 ㎍ 젤라틴 캡슐(각각 녹색/회색 크기 4 Quali-G PEG 및 흰색 크기 2 Quali-G PEG)에 대한 결과를 표 20 및 표 21에 나타낸다. 두 캡슐 세트 모두에 대해 결정된 허용 값은 양호한 함량 균일성을 실증한다.
[표 20]
50 ㎍ 용량 캡슐에 대한 함량 균일성
[표 21]
200 ㎍ 용량 캡슐에 대한 함량 균일성
관련 물질 분석
활성 물질 50 ㎍을 함유하는 빨간색 크기 4 Quali-V(HPMC) 캡슐 10개 및 활성 물질 50 ㎍을 함유하는 녹색/회색 크기 4 Quali-G(PEG) 캡슐 10개를 상기 방법론에 따라 HPLC/UPLC로 분석하였다. HPMC 캡슐 쉘(Quali-V)은 잠재적인 과산화물 분해 피크와 동일한 상대 체류 시간을 갖는 크로마토그램의 피크를 야기하는 것으로 관찰되었다. HPMC 캡슐(위약 캡슐 포함)로부터의 강한 피크가 약 1분에서 약 4분 사이에 용리되고 이에 따라 이 잠재적 분해물의 검출을 방해할 수 있음이 관찰되었다. 주목할 만한 점은 젤라틴 캡슐은 약 3.5분(또는 임의의 실제 용리 시간)에 임의의 방해를 가하지 않는다는 것이다.
또한 활성 HPMC 캡슐 중에서의 약 12분의 체류 시간에서 새로운 피크가 검출되었다(위약 캡슐에서는 나타나지 않음). 문제는 이 피크가 보관을 거치며 더 성장할 수 있다는 것이다. 그리하여 HPMC 캡슐과 관련된 추가 진행을 행하지 않았다(즉, 초기 시점에 시험하지 않거나 안정한 상태에 두지 않음).
60℃에서 인큐베이션된 캡슐의 인큐베이션 시 크로마토그램의 새로운 피크가 RRT 1.35에서 관찰된다는 것을 발견하였다. 이 피크는 개발 동안 또는 강제 분해 연구에서는 나타나지 않았으며 캡슐이 공기 또는 질소 분위기 하에 있을 때 60℃에서 인큐베이션될 경우 성장하는 것으로 보인다. 이 피크는 60℃에서 인큐베이션되지 않은 캡슐 또는 바이알 샘플에는 존재하지 않는다. 이 피크의 성장은 도 13에 실증된다(인큐베이션 시간이 증가함에 따라 면적이 증가하며 질소(1% 미만의 O2)에서보다 공기 하에서 더 많이 증가함). 이는 질소 하의 배치가 배치의 화학적 분해를 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.
안정성 연구 결과
안정성 연구 결과를 표 22, 표 23, 표 24 및 표 25에 나타낸다. 초기 시점에서의 용해 프로파일을 도 14 및 도 15에 나타낸다; 모든 캡슐은 0.1 M HCl 및 pH 6.8 포스페이트 완충액 중에서의 용해에 의해 결정된 바와 같이 활성 물질의 85%를 15분 내에 방출하였다.
[표 22]
50 마이크로그램 캡슐에 대한 안정성 데이터(25℃/60% RH)
* 0.10% 이상의 피크만 보고함
[표 23]
50 마이크로그램 캡슐에 대한 안정성 데이터(40℃/75% RH)
* 0.10% 이상의 피크만 보고함
[표 24]
200 마이크로그램 캡슐에 대한 안정성 데이터(25℃/60% RH)
* 0.10% 이상의 피크만 보고함
[표 25]
200 마이크로그램 캡슐에 대한 안정성 데이터(40℃/75% RH)
* 0.10% 이상의 피크만 보고함
실시예 5 - 용해도 연구
이 연구의 목적은 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드의, 여러 상이한 부형제 중 용해도를 평가하는 것이었다. 활성 성분을 0.0125% w/w 이상으로 가용화한 부형제를 활성 성분과의 이의 상용성(실시예 6 참고) 및 용해 성능(실시예 7 참고)에 대해 평가하였다.
물질
이 연구에 사용한 물질을 표 26에 요약한다.
[표 26]
용해도 연구에 사용한 물질.
방법론
2성분 반고체 조성의 제조
2성분 반고체 조성을 표 27에 요약한다.
2성분 반고체 조성 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
I. 반고체를 분배한 다음 약 60℃(PEG 1500 및 비타민 E TPGS) 또는 약 80℃(PEG 6000)에서 밤새 용융시켰다.
II. 필요한 경우, 다음날 PEG 400을 첨가하였다(모든 반고체가 용융되었을 때).
III. PEG 6000을 함유하는 2성분 용매 혼합물을 약 80℃에서 혼합하고 나머지 2성분을 균질해질 때까지 약 70℃에서 혼합하였다.
[표 27]
2성분 부형제 조성
용해도 평가 방법론:
용해도 연구(파트 1 및 2)에 사용한 API 및 용매의 양을 표 28에 요약한다.
[표 28]
용해도 연구의 파트 1 및 2에서 사용한 API 및 용매의 양.
필요한 경우 반고체를 사용 전에 용융시켰다(밤새). 선택된 용매 중 API의 용해도를 하기와 같이 두 파트(파트 1 및 파트 2 연구)로 평가하였다.
i. 자성 플리 및 교반기를 사용하여 혼합하면서 용매 분취물을 사전-분배된 API에 첨가하였다.
ii. 용매의 온도를 하기와 같이 유지하였다:
a. 단일 구성성분 액체: 실온(상온)
b. TPGS 및 PEG 1500: 약 60℃
c. PEG 6000 및 PEG 6000을 함유하는 2성분 용매 혼합물: 약 80℃
iii. 각 분취물 첨가 사이에 최대 1시간 동안 용매를 혼합하였다.
iv. 용매를 분취물 간에 육안으로 주의 깊게 검사하였다.
v. 용매 첨가는 다음과 같은 경우에 중단하였다:
a. API가 완전히 용해된 경우 분취물 2 첨가 후 - (분취물 1 이후 API가 용해되더라도 분취물 2를 첨가함)
b. 표 28의 모든 용매 분취물을 첨가한 후
vi. 첨가한 용매 분취물의 수 및 혼합 시간을 표 29에 요약한다.
[표 29]
각 용매에 대한 용해도 혼합 시간의 요약
# 밤새 교반한 후에만 API를 용해시킨 부형제
^ API를 용해시키지 못한 부형제
결과:
단일 구성성분 액체:
용해도 연구에 사용한 액체 용매를 표 30에 나타낸다.
연구의 파트 1로부터 하기가 주목될 수 있다:
· API는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중에서 가장 높은 용해도를 가졌으며, 여기서 첫 번째 분취물의 첨가 후 API가 완전히 용해되었다.
· PEG 400, 옥탄산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 라브라솔 ALF는 두 번째 용매 분취물의 첨가 후 API를 용해시켰다.
· 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80은 세 번째 분취물의 첨가 후에만 API를 용해시켰다.
· 나머지 용매는 세 번째 분취물 첨가 후에도 API를 용해시키지 못하였다.
파트 2 용해도의 경우 하기가 주목될 수 있다:
· 용해도 연구의 파트 1에 따르면 API는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 옥탄산 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 중에서 가장 높은 용해도를 가졌으며, 이는 단 2개의 용매 분취물 중에 용해되었다.
· API를 PEG 400, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디라우레이트 및 라브라솔 ALF 중에 용해시키기 위해 4개의 용매 분취물이 필요하였다. 그러나,
o 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20은 API를 용해시키기 위해 밤새(약 15시간) 혼합해야 했다.
o 라브라솔 ALF의 경우 세 번째 분취물을 첨가한 후 API가 용해되었고 용액은 네 번째 분취물의 첨가에 의해 투명하게 유지되었다. 그러나 상온에서 5일 방치한 후에는 검사 시 API가 용액으로부터 침전된 것이 관찰되었다.
[표 30]
액체 부형제 중 API 용해도에 대한 요약 결과
*DND = 3개의 분취물 첨가 후에도 용해시키지 않음
￥N/K= 알 수 없음: 이 경우 API는 밤새 교반한 후에만 네 번째 용매 분취물(0.1% w/v에 상응(표 3 참고))의 첨가 후 용해되는 것으로 나타났다. 이들 샘플은 세 번째 용매 분취물 첨가(0.25% w/v에 상응) 후 밤새 교반하지 않았으므로, API 용해도가 0.25% w/v 미만이라고는 가정할 수 없다. 따라서 용해도 상한은 알 수 없다.
# 밤새 교반한 후에만 API를 용해시킨 부형제
단일 구성성분 반고체
용해도 연구의 파트 1 및 2에 사용한 단일 구성성분 반고체 용매를 표 31에 요약한다.
연구의 파트 1의 경우, 하기 관찰 사항이 주목될 수 있다:
· API는 PEG 4000, 콜리포어 HS15, 캡물 808G 및 겔루시어 48/16 중에서 가장 높은 용해도를 가졌다(API는 첫 번째 분취물의 첨가 후 완전히 용해되었음).
· PEG 6000, 글리세릴 모노올레에이트, 겔루시어 50/13 및 크레모포어 RH40은 모두 두 번째 용매 분취물의 첨가 후 API를 용해시켰다. 그러나,
o 다음날 겔루시어 50/13 중에서 API 침전이 관찰되었다.
o 크레모포어 RH40은 두 번째 분취물의 첨가 후 API를 용해시키기 위해 밤새(약 15시간) 혼합해야 했다.
· 나머지 용매(소르비탄 팔미테이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트)는 세 번째 분취물을 첨가한 후에도 API를 용해시키지 못했다.
연구의 파트 2의 경우, 하기 관찰 사항이 주목될 수 있다:
· 용해도 연구의 파트 1과는 현저히 다르게, API는 PEG 6000 중에서 가장 높은 용해도를 가졌다. 또한 API는 파트 1과 비교하여 파트 2에서 겔루시어 50/13 중에서 더 높은 용해도를 나타냈다. 파트 2 대 파트 1에서 관찰된 더 높은 용해도는 이 고점도 용매의 부피가 더 작기 때문에 발생했을 수 있다. 이러한 작은 부피를 사용하여,
· 혼합물 전체에 걸쳐 열이 더 고르게 퍼질 가능성이 있다(점성 유체 중에서 저온 스팟의 가능성이 더 적음).
· 부피당 혼합 에너지가 더 크므로, API 용해를 위한 개선된 유체역학이 가능해진다.
· PEG 6000 및 겔루시어 50/13과 같이 용융 온도가 높고 점도가 높은 반고체로 작업할 때, 제어된 온도 및 효과적인 혼합이 매우 긴요하다.
· API를 용해시키기 위해 2개의 분취물을 필요로 한 용매는 PEG 4000, 크레모포어 RH40, 콜리포어 HS15 및 글리세릴 모노올레에이트였다.
o Creophor RH40은 API를 용해시키기 위해 밤새 혼합해야 했다.
· 겔루시어 50/13 및 캡물 808G 중에 API를 용해시키기 위해 용매의 3개의 분취물을 첨가해야 했다.
· 겔루시어 48/16 중에 API를 용해시키기 위해 용매의 4개의 분취물이 필요하였다.
[표 31]
단일 구성성분 반고체 부형제 중 API 용해도에 대한 요약 결과
*DND = 용해시키지 않음
￥ N/k= 알 수 없음
2성분 용매 혼합물
2성분 용매 혼합물 중 API 용해도를 표 32에 요약한다. API는 파트 1 및 2 둘 모두에 대해 모든 2성분 용매 혼합물 중 높은 용해도를 나타냈다. PEG1500:TPGS(1:9) 및 PEG1500:PEG6000(1:9)을 제외하고, API는 첫 번째 용매 분취물의 첨가 후 완전히 용해되었다. PEG 1500:TPGS(1:9)에서 API 용해도는 예상외로 모든 2성분 용매 혼합물보다 더 낮았다. 파트 1에서 API를 용해시키기 위해 3개의 용매 분취물이 필요했고 파트 2에서 API를 용해시키기 위해 2개의 용매 분취물이 필요하였다. 그러나 1:9 비의 PEG 1500:TPGS 용매 혼합물 중 API 용해도는 여전히 허용 가능하였다.
[표 32]
2성분 용매 혼합물 중 API 용해도에 대한 요약 결과.
*DND= 용해시키지 않음
￥N/K= 알 수 없음
결론
반고체 조성의 경우, API가 조성물의 부형제 중에서 다소간 용해도를 갖는 것, 이상적으로는 완전히 가용성인 것이 바람직하다. 이 의약품의 예상 용량을 기준으로 API가 충분한 용해도를 가진 부형제는 다음과 같다:
옥탄산, PEG 400, PEG 4000, PEG 6000, 크레모포어 RH40, 콜리포어 HS15, 겔루시어 50/13, 폴리소르베이트 20, 겔루시어 48/16, 폴리소르베이트 80, 캡물 808G, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸, 글리세릴 모노올레에이트, PEG 400:PEG 1500(9:1), PEG 400:PEG 1500(1:1), PEG 400:PEG 1500(1:9), PEG 1500:PEG 6000(1:1), PEG 1500:PEG 6000(9:1), PEG 1500:PEG 6000(1:9), PEG 1500:TPGS(9:1), PEG 1500:TPGS(1:1) 및 PEG 1500:TPGS(1:9).
이러한 용매 시스템을 추가로 연구하여 API와의 이의 상용성을 결정하였다(실시예 6 참고).
실시예 6 - 부형제 상용성
API를 가용화한 실시예 5에서 시험한 부형제의 경우, 부형제 및 API 용액의 샘플에 대해 안정성 연구를 진행하여, API가 부형제와 상용성인지를 결정하였다.
방법론
실시예 5로부터의 결과에 기반하여, 분취물 2 또는 3의 첨가 후 API가 완전히 용해된 경우, 부형제 상용성을 위해 API 용액의 샘플을 취하였다.
이중 활성 샘플 및 이의 위약 대조군(API 없음)의 단일 복제물을 14일 및 28일 동안 스테이션(-20℃, 25℃ 및 40℃)에 배치하였다. 부형제 중 API의 농도는 0.025% w/w였다. 인큐베이션 기간이 완료되었을 때 샘플을 꺼냈고, 이의 LC 시험이 있을 때까지 냉동고에 두었다.
UPLC 방법 조건:
[표 33]
UPLC 방법론
결과:
검정:
검정 결과를 표 34에 제시한다. 대부분의 샘플이 일반적으로 85% 미만의 낮은 검정치를 보였지만, 더 낮은 검정치(70% 미만)를 보인 샘플은 거의 없었다. 검정 값이 인큐베이션 시간 및 온도에 따라 감소하는 이러한 경우는 API 부형제 비상용성을 암시한다.
이러한 경우를 제외하고 대부분의 검정 값은 연구 과정에 걸쳐 지속적으로 낮았다. 이는 샘플 제조 동안의 불량한 추출에 기인한 것이었다. 추출 방법은 본원에서 연구한 다른 부형제가 아닌 PEG1500에 최적화되어 있다.
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 경우 API 피크와 RRT 0.93에서의 피크가 연결되므로 정확한 검정 결과를 결정할 수 없었다. 그러나 샘플에서 API 피크의 UV 스펙트럼은 표준 UV 스펙트럼과 매칭되지 않는다. 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 API와 상용성이 아니다.
용매가 적어도 50%의 PEG 400을 함유하는 경우에는 PEG 400, PEG 400:PEG 1500(9:1) 및 (PEG 400:PEG 1500(1:1)의 전반적 분해의 증거가 나타났다(즉, 시간 및 온도에 따라 검정 값이 유의미하게 감소함(40℃에서 28일 동안 가장 낮음)).
관련 물질:
각 부형제 API 시스템에 대해 검출된 관련 물질을 아래 표 35~59에 제시한다.
시퀀스 동안 체류 시간 이동으로 인해 부형제 피크 중 일부는 중첩된 크로마토그램의 활성 샘플에 있는 피크와 항상 완전히 정렬되지는 않았다. 이는 첨가제 상용성 분석에서 예상된다. 그러나 이러한 체류 시간 이동은 일반적으로 설명하기 쉬웠다.
RRT 0.96, 0.97, 1.02 및 1.03/1.04에서의 관련 물질 피크도 표준물의 크로마토그램에 존재한다. API 적분이 해당 시퀀스의 표준 API 피크와 일치하도록 각 샘플 세트를 처리한다. 일부 샘플 세트에서 RRT 1.02 및/또는 1.03/1.04 피크는 API 피크와 구별할 수 없으며, 일부 세트에서 RRT 0.96 및/또는 0.97 피크는 예를 들어 부형제 피크의 간섭으로 인해 잘 분해되지 않는다.
보고된 모든 피크는 기준선과 명확하게 구별 가능하지만 샘플이 특히 낮은 검정 결과(공칭의 50% 미만)를 갖는 경우, 보고된 관련 물질 면적%는 검증된 선형성 범위 내에 있지 않을 것이므로 정확하지 않을 수 있다. 이것은 결과가 여전히 경향성을 보일 수 있으므로 부형제 상용성 분석에 허용 가능하다.
몇몇 패밀리의 경우 T=14일째에 시험한 샘플에서 피크가 검출되었지만 T=28일째에는 검출되지 않았다. 진정한 분해 피크는 14일에서 28일까지 면적이 증가할 가능성이 있으므로, 이러한 피크가 분해 피크일 가능성은 낮다. 이러한 현상이 발생하는 잠재적 이유는 다음과 같다:
· LC 희석 단계 동안 바이알의 우발적 오염(잠재적으로 28일째에 발생하지 않음).
· 14일째보다 28일째에 더 많은 기준선 노이즈
· 14일 대 28일 시점에 API/부형제 관련 물질 피크가 무엇인지를 결정하기 위해 상이한 시퀀스 및 상이한 위약 대조군 샘플을 사용한다. 예를 들어, 위약 대조군 샘플에서는 28일째에 (부형제) 피크가 나타나지만 14일째에는 (냉동 대조군에서) 나타나지 않는다. 이는 28일째에(28일 동안 40℃에서) 부형제의 열 분해를 나타낼 수 있다.
관련 물질 결론:
폴리소르베이트 20, 겔루시어 50/13, 겔루시어 48/16, 캡물 808G, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트에 대한 인큐베이션 시간 및 온도에 따른 관련 물질 성장의 증거는 존재하지 않았다. 그러나, 이들 모두 상응하는 시점에 상응하는 위약 대조군 샘플에 존재하지 않는 적어도 하나의 피크(시간 또는 온도의 명확한 의존성이 없음)를 나타냈음에 주목해야 한다.
단일 구성성분 용매에 대한 모든 PEG 등급에 걸쳐 관련 물질의 면적을 비교해보면(표 35~37 참고), 하기 차이가 주목될 수 있다:
· PEG 400은 인큐베이션 시간 및 온도에 따라 성장하는 몇몇 피크: RRT 0.63, RRT 0.64, RRT 0.77, RRT 0.87, RRT 1.07 및 RRT 1.08을 나타내었다. RRT 0.64 및 RRT 0.77에서의 피크는 40℃에서 28일 후 1% 초과의 개별 면적을 가졌다.
· PEG 4000은 인큐베이션 시간 및 온도에 따라 성장하는 단 하나의 피크(RRT 1.18)를 나타내었다. 그러나 이것은 전체적으로 0.5% 미만으로 유지되었다.
· PEG 6000은 인큐베이션 시간 및 온도에 따라 성장하는 두 개의 피크: RRT 0.63 및 RRT 1.65를 나타내었다. 그러나 이들은 전체적으로 0.2% 미만으로 유지되었다.
두 용매의 비가 조정된 2성분 샘플의 경우 하기가 주목될 수 있다:
PEG1500 + 비타민 E TPGS:
· 인큐베이션 시간 및 온도에 따라 성장하는 약한 피크(면적 NMT 0.3%)가 RRT 0.85 및 RRT 0.86/0.87에서 검출되었으며, 25℃ 및 40℃에서 T=28일 동안 보관한 이러한 모든 샘플에서 나타났다. 이러한 피크의 면적은 비타민 E TPGS 함량에 따라 약간 증가하였으며, 이는 이들이 비타민 E TPGS와 관련될 수 있음을 시사하였다.
· RRT 1.61과 1.65 사이에서도 한 쌍의 피크가 검출되었고(두 피크 모두의 정확한 RRT는 3개의 샘플 패밀리에 걸쳐 변화함) 40℃에서 28일 후 1:9 PEG 1500:TPGS의 경우, 비타민 E TPGS 함량이 각각 초기 및 후기 용리 피크에서 최대 약 3% 및 7%에 도달하면서 그 면적이 현저하게 증가하였으며, 이는 이들이 비타민 E TPGS와 관련됨을 시사하였다.
· 1:9 PEG1500:TPGS로 만든 샘플은 추가 피크(RRT0.56, RRT0.69, RRT0.71, RRT0.82 및 RRT1.20)를 나타냈으며, 이는 시간 또는 온도에 따라 증가하지 않았다. 이러한 피크는 PEG:TPGS = 9:1에서 나타나지 않으므로, 이들은 PEG 1500이 아닌 TPGS와 관련될 가능성이 크다.
PEG 400 + PEG1500
인큐베이션 시간 및 온도에 따라 성장하는 여러 피크가 검출되었고(40℃에서 적어도 28일 후) 예를 들어 RRT 약 0.62, RRT 약 0.63, RRT 0.77, RRT 0.89, RRT 1.06 및 RRT 1.34에 나타난 피크를 참고한다. 이러한 모든 피크의 면적%는 2성분 혼합물에서 PEG 400의 비가 증가함에 따라 증가하는 경향이 있었으며, 예를 들어, RRT 0.63 및 0.77을 참고한다.
28일 동안 40℃에서 보관한 샘플에 대해 샘플 PEG400:PEG1500(9:1) 및 PEG400:PEG1500(1:1)에서 나타난 검정치의 감소는 이러한 샘플에서 관련 물질 피크의 성장과 관련된 것으로 보인다.
PEG 1500 + PEG 6000
면적이 작은(전체의 0.2% 미만) 피크는 두 패밀리 모두에서 인큐베이션 시간 및 온도에 따라, 그러나 상이한 RRT에서 증가하였다:
· 1:9 PEG 1500:PEG 6000에서, 검출된 피크는 RRT 0.83 및 RRT 0.85였다.
· 9:1 PEG 1500:PEG 6000에서, 검출된 피크는 RRT 0.61, RRT 0.62 및 RRT0.77이었다.
전반적 결론:
· 폴리소르베이트 20, 겔루시어 50/13, 겔루시어 48/16, 캡물 808G 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트에 대한 인큐베이션 시간 및 온도와 부형제:API 비상용성의 증거는 존재하지 않았다.
· PEG 4000, PEG 6000, 크레모포어 RH40, 콜리포어 HS15, 폴리소르베이트 80, 옥탄산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, PEG400:PEG1500(1:9), PEG1500:PEG6000(9:1), 글리세릴 모노올레에이트, PEG1500:PEG6000(1:9), PEG1500:TPGS(1:1), PEG1500:TPGS(9:1) 및 PEG1500:TPGS(1:9)에 대한 인큐베이션 시간/온도에 따라 일관된 검정치를 결정하였다.
· 사용한 PEG 400 등급(단독으로 또는 9:1 및 1:1 PEG400:PEG1500으로 PEG1500과 조합함)은 인큐베이션 시간/온도에 따라 검정치가 감소하고 관련 물질 피크가 증가함에 따라 API와 비상용성이었다. 사용한 PEG400의 등급이 부분적으로 API 비상용성에 기여할 수 있고 다른 PEG 용매가 API와 상용성인 것으로 실증되었음을 고려할 때(이 실시예 및 실시예 4 참고) 초정련 등급의 PEG400이 API와 상용성일 수 있는 것으로 상정된다. 초정련 PEG를 사용하면 다른 PEG(예를 들어, PEG1500, PEG4000, PEG6000)에 대해 유리할 수 있다. 예를 들어 제품의 유통 기한을 연장한다.
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
T=28일과 비교하여 T=초기 및 T=14일 사이의 RRT 1.01 및 RRT 1.04 피크의 차이는 두 시퀀스 간의 API 피크 적분의 변동에 기인할 수 있다.
[표 40]
[표 41]
[표 42]
[표 43]
14일째에 40℃에서 두 복제물 모두에 대한 관련 물질 데이터는 일치하였다. 그러나, T=28일 25℃ 및 T=초기에 비해 T=28일 40℃에서 유의미한 위약 분해가 나타난다. 40℃ 14일에서의 추가 피크는 위약 분해로 인한 것일 수 있지만 40℃에서 T=14일에 대해 대표적인 분해된 위약이 존재하지 않았으므로 피크를 분석 시 무시할 수 없었다.
[표 44]
14일째에 40℃에서 두 복제물 모두에 대한 관련 물질 데이터는 일치하였다. 그러나, T=28일 25℃ 및 T=초기에 비해 T=28일 40℃에서 유의미한 위약 분해가 나타난다. 40℃ 14일에서의 추가 피크는 위약 분해로 인한 것일 수 있지만 40℃에서 T=14일에 대해 대표적인 분해된 위약이 존재하지 않았으므로 피크를 분석 시 무시할 수 없었다.
[표 45]
[표 46]
[표 47]
[표 48]
[표 49]
[표 50]
[표 51]
[표 52]
[표 53]
[표 54]
[표 55]
[표 56]
[표 57]
[표 58]
[표 59]
25℃ 28일의 첫 번째 복제물은 두 번째 복제물보다 많은 피크를 나타내었으나 40℃ 28일에 대한 복제물보다는 많지 않았다.
실시예 7 - 캡슐의 용해 시험
선택된 용매를 사용하여 여러 캡슐을 제조하고 용해 시험을 수행하였다.
파트 1:
방법론:
물질
이 연구 동안 사용한 물질을 표 60에 요약한다.
[표 60]
물질 목록
블렌드의 제조
하기 블렌드를 제조하였다:
· 블렌드 A: 비타민 E TPGS 중 0.4% w/w API
· 블렌드 B: PEG1500 중 0.4% w/w API
· 블렌드 C: PEG6000 중 0.4% w/w API
· 블렌드 Ww: PEG1500:TPGS(1:1) 중 0.4% w/w API
· 블렌드 Yy: PEG1500:TPGS(9:1) 중 0.4% w/w API
· 블렌드 Zz: PEG1500:TPGS(1:9) 중 0.4% w/w API
블렌드의 조성 및 제조 공정을 표 61에 요약한다.
[표 61]
반고체 블렌드의 요약 조성
API 용액 Yy, Ww 및 Zz는 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
캡슐화에 사용한 API 용액을 아래 기재된 바와 같이 제조하였다:
I. 반고체를 하기와 같이 분배하였다:
a. 필요한 양의 PEG 1500 및 PEG 6000을 분배한 다음 약 60℃(PEG 1500) 또는 약 80℃(PEG 6000)에서 용융시켰다.
b. 필요한 양을 분배하기 전에 비타민 E TPGS를 약 60℃에서 용융시켰다.
II. API를 용융된 반고체에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다(PEG1500 및 비타민 E TPGS의 경우 약 60℃ 또는 PEG 6000의 경우 80℃).
캡슐화
상기 또는 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조한 API 용액을 70 내지 80℃(PEG 6000을 함유하는 반고체의 경우) 또는 60℃ 내지 70℃(나머지 반고체의 경우)에서 30 내지 60분 동안 용융되도록 두었다. 액체 용액을 실온에서 캡슐화하였다. 용액을 하기와 같이 캡슐화하였다:
1. 크기 2 프로파일러에 10 x 크기 2 Quali-G PEG 캡슐을 로딩하였다.
2. 피펫(블렌드 0.49 내지 0.51 g을 분배하도록 설정)을 사용하여 용융 블렌드의 분취물 1개로 캡슐을 체계적으로 충전하였다.
3. 캡슐을 잠궜다.
분석 시험
용해는 2개의 상이한 용해 매질(매질당 n=2), 0.1 M HCl 및 pH 6.8 포스페이트 완충액 중에서 수행하였다. 두 용해 매질 모두에 대해 용해 매개변수는 하기와 같았다:
· 패들(USP 장치 II)
· 500 ㎖ 매질 부피
· 50 rpm 패들 속도 및 200 rpm 무한 회전.
· 37 ± 0.5℃의 온도
· 밴드 싱커 - 6 ㎜ 내지 7 ㎜의 O-링 내경
결과
블렌드 제조 및 캡슐화
0.4% w/w API를 함유하는 3개의 API 용액(비타민 E TPGS, PEG 6000 및 PEG 1500 그리고 비타민 E TPGS 및 PEG 1500의 혼합물)을 성공적으로 생산하였다. PEG 1500 및 PEG 6000의 경우 2시간 미만, 비타민 E TPGS의 경우 3시간 미만 내에 API가 반고체 중에 완전히 용해되었다. 모든 용액은 투명하고 입자가 없는 것으로 나타났다.
6개의 용액 모두 크기 2 Quali-G - PEG 캡슐 내에 성공적으로 충전하였다.
용해:
용해 데이터를 도 16 및 도 17에 제시한다. 도 16은 용해 프로파일 미가공 데이터(2개의 캡슐로부터 용해된 평균 API, 공칭 용량의 %로 표현됨)를 나타낸다. 이는 도 17에서 정규화된 데이터로 다시 플롯팅하며, 각 샘플 지점에서 미가공 데이터 결과는 최종(60분) 샘플 지점에서의 평균 결과의 %로 표현한다.
2개의 예외를 제외하고 최종 시점(60분)에서의 용해 미가공 데이터 결과는 캡슐의 공칭 API 함량의 ±10% 내였다.
· 두 매질 모두에서 PEG 1500 캡슐은 공칭 API 함량의 약 12 내지 14% 초과였다. 캡슐 중량이 표적 중량에 매우 근접했으므로, 방출된 높은 API%에 대한 명확한 설명은 없다.
· 두 매질 모두에서 PEG 6000은 공칭 API 함량의 약 30% 미만이었다. 아래는 불완전 API 방출의 조사된 잠재적 원인, 이어서 조사 결론(괄호 안) 및 상태에 대한 기저 근거이다.
o 블렌드의 부정확한 약물 로딩(무시함) - 조성을 확인했을 때 양이 정확한 것으로 확인되었음
o 캡슐 충전 중량(무시함) - 캡슐 중량을 확인하였고 충전 중량이 표적의 ±10% 내인 것으로 추정되었음
o API 분해(가능성이 매우 낮은 것으로 간주) - PEG 1500(PEG 6000과 화학적으로 유사)은 API와 상용성인 것으로 알려져 있다(실시예 4 참고).
o PEG 6000 매트릭스의 불완전 붕해(유일하게 가능성 있는 설명) - PEG 6000은 용해 매질 중 반투명할 가능성이 크며, 이로 인해 호박색 용해 용기에서 임의의 작은 용해되지 않은 잔류물을 알아차리기 어려울 수 있다 - 그의 높은 분자량은 매트릭스의 붕해를 타당하게 둔화(즉 60분 시험으로 궁극적 약물 방출을 감소)시킬 수 있다.
가장 느리게 방출되는 캡슐 제형물과 일치하게, 방출된 API가 45분부터 60분까지 약 8% 증가한 pH 6.8 매질 중 PEG1500:TPGS 1:9를 제외하고 모든 캡슐은 45분째 또는 그 전에 ±2% 궁극(60분) 값 내로 안정 상태를 유지하였다.
(정규화된 데이터로부터) 모든 API 용액으로 만든 캡슐은 0.1 M HCl에서보다 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 더 느린 용해 속도를 나타냈다.
(상기 논의한 PEG 6000의 이상현상을 제외하고) PEG1500:TPGS 1:9 캡슐이 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 가장 느린 정규화된 약물 방출을 나타냈으며, TPGS 캡슐이 그 뒤를 이었다. 이는 (PEG 6000 이상현상을 제외하고) 매질에서 침식이 가장 느린 API 용매가 비타민 E TPGS임을 시사한다.
파트 2:
용매 중 API의 용해도에 따라 여러 상이한 용매를 사용하여 0.1% w/v 또는 0.4% w/v로 캡슐을 제조하였다. 이 캡슐은 0.1 M HCl 및 pH 6.8 포스페이트 완충액 매질 중에 용해(n = 2)시켜 분석하였다.
방법론:
0.1% 또는 0.4% API(용해됨)로 제조한 약 200 ㎍ 캡슐의 13개 세트를 용매당 1개 세트씩 캡슐화한다. 블렌드의 조성을 표 62에 요약한다.
[표 62]
블렌드 조성의 요약
물질
캡슐을 만드는 데 필요한 대부분의 물질은 이미 실시예 5에 나열되어 있다. 추가 물질을 표 63에 나열한다.
[표 63]
캡슐을 만들기 위한 물질의 목록
블렌드의 제조
실시예 5에 기재된 바와 같이 API 용액을 제조하고 캡슐화를 위해 사용한 API 용액을 아래 기재된 바와 같이 제조하였다:
I. 반고체 부형제의 경우 API를 용융된 반고체에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
II. 실온에서 액체인 부형제의 경우 API를 실온에서 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
캡슐화
상기 및 실시예 5에 기재된 바와 같이 API 용액을 제조하였다. 액체 용액은 실온에서 캡슐화한 반면, 반고체 API 용액은 70 내지 80℃(PEG 6000을 함유하는 반고체의 경우) 또는 60℃ 내지 70℃(나머지 반고체의 경우)에서 30 내지 60분 동안 용융되도록 두었다. 모든 용액을 하기와 같이 캡슐화하였다:
a) 크기 2 프로파일러에 10 x 크기 2 Quali-G PEG 캡슐을 로딩함
b) 피펫을 사용하여 용융 블렌드의 1개의 분취물로 캡슐을 체계적으로 충전함(다음을 분배하도록 설정함
i) 0.245 내지 0.255 g - 0.4% 약물 로딩 블렌드
ii) 0.98 내지 1.02 g - 0.1% 약물 로딩 블렌드)
c) 그런 다음 캡슐을 잠궜다.
분석 시험
파트 1에 따른다.
결과 및 논의
블렌드 제조 및 캡슐화:
· 모든 용액은 투명하고 입자가 없는 것으로 나타났다.
· 모든 용액을 크기 2 Quali-G - PEG 캡슐 내에 성공적으로 충전하였다.
용해:
용해 프로파일을 두 그룹의 용매로 분리하여 이들을 쉽게 비교할 수 있도록 한다:
· 단일 부형제
· 2성분 부형제의 혼합물
결과는 연구한 각 용매에 대해 시험한 두 캡슐에 대한 평균 결과로 플롯팅한다(모든 경우에 두 개별 캡슐의 결과 간에 매우 양호한 일치가 존재하였음). 동일한 데이터의 두 표시를 나타낸다:
· 용해가 공칭 용량의 %로서의 용해된 API로 계산되는 미가공 데이터.
· 각 시점에 대한 결과가 시험 종료 시(60분) 결과의 %로 표현되는 정규화된 데이터.
단일 부형제 용해 프로파일을 도 18(미가공 데이터) 및 도 19(정규화됨)에, 그리고 2성분 혼합물 용해 프로파일을 도 20(미가공 데이터) 및 도 21(정규화됨)에 요약한다.
용해 플롯은 하기 경향 및 차이를 가지며 대체로 유사하다:
· 모든 캡슐 배치는 20분째 또는 그 전에 이의 최종(60분 또는 45분) 값의 ±3% 내로 안정 상태를 유지하였다.
· 모든 캡슐은 용해 시험의 처음 15분 내에 완전히 붕해되었다.
· 겔루시어 48/16은 가장 느리게 용해되었다(이는 두 매질 모두에서 45분째에 그 궁극적 방출 값에 도달하지 못한 유일한 캡슐 배치였음). 캡슐의 느린 붕해는 보고되지 않았다.
· 모든 캡슐 배치는 0.1 M HCl에서보다 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 더 느린 용해 속도를 나타냈다.
· PEG 기반 캡슐로부터의 API의 용해 속도(및 잠재적으로 또한 붕해 속도)는 PEG의 분자량이 감소함에 따라 증가(즉, PEG 6000 < PEG 4000 < PEG 1500 < PEG 400의 순서로 증가)할 수 있음이 예상되었을 수 있다. 그러나 이 연구에서 정규화된 용해 데이터에 걸쳐, 용해 속도와 다음 중 하나 사이에 뚜렷한 경향은 나타나지 않았다:
o 단일 용매 시스템 중 PEG의 분자량.
o 혼합 용매 시스템(PEG 400 + PEG 1500 또는 PEG 1500 + PEG 6000) 중 고분자량 PEG의 비율.
전반적 결론:
제조한 모든 캡슐은 용해 시험 후 45분 내에 적어도 75%의 API(정규화된 데이터)를 방출하였다.
실시예 7: 50 ㎍ 및 200 ㎍의 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드를 포함하는 젤라틴 캡슐에서의 PEG1500의 안정성 연구
PEG1500 중 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드 50 ㎍ 또는 200 ㎍을 함유하는 캡슐을 제조하였다. 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하였다(실시예 4에 따른 캡슐의 조성 및 제조). 캡슐을 25℃/60% RH에서 12개월 동안 및 45℃/75% RH에서 6개월 동안 안정한 상태에 두었다. 캡슐을 PP DUMA 트위스트 오프 캡(twist off cap)이 있는 50 ㎖ HDPE DUMA 병에 보관하였다.
결과는 캡슐이 25℃/60% RH에서 적어도 12개월 동안 보관될 때 사양을 준수함을 나타낸다.
결과는 또한 캡슐이 40℃/75% RH에서 3개월 동안 보관될 때 사양을 준수함을 나타낸다. 50 ㎍ 캡슐에 대한 6개월째의 일부 결과는 사양(검정치 및 용해)을 벗어났지만 이는 이 시점에 캡슐에서 관찰된 잔류물 때문인 것으로 간주된다.
결과:
외관:
50 ㎍ 용량 캡슐;
200 ㎍ 용량 캡슐;
검정:
50 ㎍ 용량 캡슐;
1 사양 외 조사를 수행함. 검사 동안 캡슐에 나타난 잔류물로 인해 결과는 유효한 것으로 간주됨
200 ㎍ 용량 캡슐;
관련 물질:
50 ㎍ 용량 캡슐;
200 ㎍ 용량 캡슐;
용해:
50 ㎍ 및 200 ㎍에 대한 용해 플롯에 대해서는 도 22 내지 도 29를 참고한다.
0.1 M HCl 중 용해
50 ㎍ 용량 캡슐;
1 검정을 위한 40℃/75% RH 샘플에서 낮은 결과가 나타남.
200 ㎍ 용량 캡슐;
포스페이트 완충액 pH 6.8 중 용해
50 ㎍ 용량 캡슐;
1 검정을 위한 40℃/75% RH 샘플에서 낮은 결과가 나타남.
200 ㎍ 용량 캡슐;
투여량 단위의 균일성:
50 ㎍ 용량 캡슐;
200 ㎍ 용량 캡슐;
동일성:
50 ㎍ 및 200 ㎍ 용량 캡슐;
마이크로:
50 ㎍ 용량 캡슐;
200 ㎍ 용량 캡슐;
실시예 8: 임상 시험 프로토콜: 암 식욕부진 및 체중 감소가 있는 환자에서 (N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드(50 ㎍ 및 200 ㎍)를 포함하는 제형물의 1/2상 시험
목적:
단계 1(1상)
일차 목적:
· 상이한 용량으로 암 식욕부진이 있는 환자에서 제품의 안전성 프로필을 결정한다.
· 제품의 최초 투약 후 4주 동안 사용한 용량 범위 내에서 투여량 제한 독성(존재하는 경우)을 결정한다.
· 단계 2에서 사용할 가장 효과적이고 안전한 용량(권장 2상 용량 또는 RP2D)을 결정한다.
이차 목적:
· 제지방량 증가, 체중 증가 및 식욕부진 개선 측면에서 환자 집단에서의 제품 활성을 평가한다.
· 환자의 삶의 질(QoL)을 평가한다.
· 환자 집단에서 제품의 약동학 프로파일을 결정한다.
· 카노프스키(Karnofsky) 수행 상태(KPS)의 임의의 변화를 평가한다.
탐색 목적:
· 제품의 항염증 및 호르몬 효과를 평가한다.
· 시험 중인 환자의 기분에 대한 임의의 효과를 평가한다.
· 제품의 남용 잠재성을 평가한다.
· 제품의 오피오이드 절감 효과를 평가한다.
단계 2(2상)
일차 목적:
· 12주째 RP2D에서 체중 증가, 제지방량, KPS 및 식욕부진 개선 측면에서 제품 활성의 점 추정값을 결정한다.
이차 목적:
· 암 식욕부진이 있는 환자에서 제품의 안전성 프로파일을 계속 평가한다.
· 환자의 QoL을 평가한다.
탐색 목적:
· 제품의 항염증 및 호르몬 효과를 평가한다.
· 시험 중인 환자의 기분을 평가한다.
· 제품의 남용 잠재성을 평가한다.
· 웨어러블 신체 활동 모니터에 의해 보고된 활성에 기반하여 시험 중인 환자의 신체 활동을 평가한다.
· 제품의 오피오이드 절감 효과를 평가한다.
연구 설계:
단계 2에서 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 2상 시험의 용량을 결정하기 위한 단계 1에서의 1상 용량 증량
연구 치료:
단계 1에서는 제품 단독, 단계 2에서는 제품 및 위약(4:1 무작위화)
용량 제한 독성:
용량 제한 독성은 제품의 처음 4주 투약 동안 발생하며 기저 악성종양, 그 치료, 동반이환 또는 이의 치료로 설명할 수 없는 독성이고 다음과 같다:
· 적절한 지지 치료법에도 불구하고 발병 2주 내에 2등급 이하로 감소하지 않는 3등급 또는 4등급 골수독성.
· 적절한 보조 치료법에도 불구하고 4일 넘게 지속되거나 예정일로부터 4일 내에 다음 예정 용량의 투여를 방지하는 3등급 또는 4등급 비혈액학적 독성; 3등급 피로가 용량 제한 독성(DLT)으로 간주되려면, 이는 7일 넘게 지속되어야 한다.
· 환자의 의견으로는 용인할 수 없는 임의의 2등급 단일 유해 사례 또는 일단의 유해 사례.
단계 1 용량 증량:
용량 수준은 150, 250 및 400 ㎍/용량/일이다. 400 ㎍/용량/일 용량군에 있는 경우, 4주 전체에 걸쳐 용량 제한 독성이 관찰되지 않고 체중의 적어도 2% 평균 체중 증가가 달성되지 않은 경우, 최대 650 ㎍/용량/일의 더 높은 용량군을 다른 6명의 환자에서 탐색될 수 있다.
단계 2 용량 및 설계:
RP2D는 단계 1에서 결정한다. 단계 2는 단계 1에서 발견된 가장 활성이 큰 용량에서의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조이다. 가장 활성이 큰 용량이 안전하지 않은 것으로 간주되면, 그 다음으로 낮은 용량을 사용할 것이다. 초기 용량 수준이 MTD를 초과하는 경우, 후원자의 동의 하에 참여 연구자 및 의료 모니터는 더 낮은 용량 수준을 평가하는 것을 가능하게 할 수 있다. 가장 작은 캡슐 크기가 50 ㎍으로 제한되어 있음을 고려하면, 가능한 용량 수준은 50 또는 100 ㎍이다. 25명의 환자를 단계 2에서 4:1(약물 대 위약)으로 무작위화할 것이다.
환자 수:
스크린 실패율을 15%로 가정하면 대략 60명의 환자가 연구 참여에 동의하고 최대 49명의 평가 가능 환자(단계 1에서 최대 24명 및 단계 2에서 25명)가 연구 치료를 받을 것이다.
연구 집단:
항암 치료법을 진행하고 있지 않거나 안정적인 일일 용량의 특정 치료를 받고 있고 사전 동의서(등록)에 서명한 때로부터 이전 6개월 내에 체중의 5% 초과 체중 감소를 기록한 특정 암이 있는 환자.
포함 기준:
1. 조직 병리학 또는 세포학에 의해 기록된 암(제외 기준에 의해 제외된 것들은 제외)이 있다.
2. 스스로 보고한 식욕 감소 또는 감퇴, 또는 음식에 대한 혐오감으로 결정된 식욕부진이 있다.
3. 등록일로부터 지난 6개월 내에 체중의 5% 초과의 의도하지 않은 체중 감소가 기록되었다.
4. 환자가 다음 중 하나이다:
a. 등록 전 2주 동안 항암 치료법을 받지 않았으며 제품의 첫 투약 후(단계 1) 첫 12주 동안 또는 단계 2인 경우 제품/위약 시작 후 항암 치료법을 받을 것으로 예상되지 않거나;
b. 등록 2주 전부터 안정적인 일일 투약을 행하고 있으며 유방암, 전립샘암 또는 자궁암에 대한 호르몬 치료법 또는 유방암 또는 결장암에 대한 카페시타빈을 이용한, 또 다른 12주의 항암 단일치료법 동안, 이러한 치료법을 받을 것으로 예상된다.
5. 임상적 인상에 기반하여 연구자가 판단한 적어도 12주의 예상 수명.
6. 50 초과 KPS를 갖는다.
7. 등록 시 적어도 18세.
8. 무작위화 14일 내에 얻은 실험실 값에 기반한 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능:
· 절대 호중구 수 ≥ 1.0 X 109/L
· 혈소판 ≥ 75 X 109/L
· 혈청 크레아티닌 ≤ 실험실 정상 상한치(ULN)의 1.5배
· 총 혈청 빌리루빈 ≤ ULN의 1.5배(환자가 길버트 증후군으로 진단받은 경우 ≤ ULN의 3.0배)
· 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 포스파타제(AP) ≤ ULN의 2.5배
9. 가임 여성 및 가임 파트너를 있는 남성의 경우, 환자는 치료 지속기간 동안 및 마지막 연구 치료 후 6개월 동안 피임 조치를 취하는 데 동의해야 한다.
10. 임의의 연구 관련 평가/절차 전 사전 동의서 ICD를 이해하고 자발적으로 서명하고 날짜를 기입한다.
11. 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구사항을 지킬 의지와 능력이 있다.
12. 제품의 광독성이 동물에서 연구되지 않았으므로 치료법 동안 자외선 차단제, 의복 및 선글라스와 같은 보호 조치를 사용하여 햇빛 노출을 피하려는 의지가 있다.
13. 제품의 알려진 유해 사례로 보증된 유해 사례가 어지러움 및 졸음을 포함하는 경우 치료의 첫 4주 이상 동안 중장비를 운전하거나 조작하지 않기로 동의한다.
제외 기준:
1. 원발성 뇌 종양 또는 유증상 뇌 전이.
2. 음식 또는 약 캡슐을 삼킬 수 없다.
3. 식욕부진 또는 미각 장애를 야기하는 구강 점막염 또는 구강 진균 감염을 갖는 환자.
4. 위장관 폐색을 야기하거나 장폐색 또는 셀리악병과 같은 칼로리 흡수를 제한하는 장애가 있다.
5. 튜브영양법 또는 비경구 영양법을 제공받고 있다.
6. 식욕부진 또는 칼로리 섭취에 영향을 미칠 잠재성이 있는 약을 등록 전 4주 내에 복용했거나, 복용해왔거나, 복용할 것으로 예상된다. 이러한 약의 예는 임의의 합성 또는 천연 칸나비노이드(흡입 또는 임의의 다른 경로로 투여됨) 및 메게스트롤을 포함한다.
7. 코르티코스테로이드는 등록 전 2주 동안 안정적이거나 점감하는 용량인 경우 허용된다. 흡입 코르티코스테로이드를 복용하는 환자는 허용된다.
8. 임의의 기분전환용 또는 불법 약물 사용, 알코올 남용 또는 기타 약물 남용 이력. 현재 불법 약물 사용 또는 칸나비노이드의 기분전환용 또는 의약용 사용도 제외된다.
9. API 또는 임의의 그 부형제에 대해 알려진 과민성. 제품의 성분 목록을 프로토콜의 단계 1 시작 전에 현장에 제공할 것이다. 단계 2의 시작 전, 위약에 대한 성분 목록을 제공할 것이다.
10. 임신 또는 수유 중임.
11. 현재 항우울제 약을 사용할 것이 요구되는 임상적으로 유의미한 우울증.
12. 식욕부진 및/또는 체중 감소를 야기할 수 있는 암 이외의 질병, 예컨대 AIDS, 만성 폐색성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전 또는 병적 섭식 장애.
13. 정맥내(IV) 항생제를 필요로 하는 진행 중인 감염 또는 활성 감염, 및 연구 요구사항에 대한 준수를 제한할 정신 질병/사회적 상황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
14. 등록 전 2주 내 대수술.
15. 연구자 또는 의료 모니터에 의해 판단되는 연구로부터 데이터를 해석하는 능력을 혼동시키는 임의의 동반이환 질병.
16. 알려진 인간 면역결핍 바이러스 감염, 급성 또는 만성 B형 간염 또는 급성 C형 간염 감염.
17. 복수천자가 필요하거나 필요할 것으로 예상되는 임상적으로 유의미한 복수.
18. 프리데리시아(Fridericia) 공식(QTcF)에 따라 계산된 교정 QT 간격(QTc) 간격 >480 ms.
19. 등록 2주 전부터 제품의 첫 투약 12주 후 또는 단계 2 제품/위약에서 항암 치료법에 대해 예상되는 필요성(현재의 일일 용량 항암 치료법의 연속적인 사용은 허용됨).
20. 등록 전 4주 내의 연구 제제 또는 제품의 첫 투약 후 12주 동안 또는 단계 2 위약에서 연구 제제에 대해 예상되는 필요성.
21. 등록 전 2주 내에 방사선치료법을 제공받았거나 등록 12주 내에 방사선치료법이 필요할 것으로 예상됨. 국소 병변을 수반하는 단기간의 고식적 방사선 치료는 허용된다.
제형물: 50 및 200 ㎍ 용량에 대해 실시예 4에 따름
평가 개요:
안전성은 신체 검사, 유해 사례 평가, 활력 징후 및 심전도, 그리고 혈액학 및 화학 시험 및 소변분석의 결과에 기반할 것이다. 약동학 매개변수를 평가할 것이다. 활성은 제지방량, 체중, 체질량 지수 및 식욕부진 정도의 변화에 의해 평가할 것이다. 단계 2에서는 웨어러블 신체 활동 모니터에 의해 신체 활동을 모니터링할 것이다. 약물 남용에 대한 잠재성 및 오피오이드 절감 효과도 평가할 것이다.
통계 분석:
서술적 통계를 사용하여, 인구통계 그리고 안전성 및 유효성 측정을 위해 다중 용량 그룹 및 단계 2 위약을 설명할 것이다. 비구획 모델을 약동학을 설명하기 위해 사용할 것이다. 시험 데이터를 수집하고 맹검을 해제한 후 수행한 임의의 비교 분석 시험은 가설 생성으로 간주될 것이다.
연구 종점:
일차 종점
안전성:
· 보고된 AE 및 일상적인 화학 및 혈액학적 값, 소변분석, 활력 징후 및 심전도의 평가에 의해 결정된 바와 같은 유해 약물 효과의 유형, 빈도 및 중증도 분석.
· 용량 제한 독성(DLT)의 유형 및 발생률 평가.
· 단계 2에서 사용할 가장 효과적이고 안전한 용량(RP2D). 효과는 주로 4주째의 제지방량 및 체중 증가의 종점에 기반한다.
이차 종점:
활성:
· 체중 및 DEXA 스캔에 의해 결정된 바와 같은 제지방량의 변화.
· 시각적 아날로그 척도(VAS)에 의해 결정된 바와 같은 식욕부진의 변화.
· 식욕부진 악액질 치료법의 기능적 평가(FAACT), 환자-생성 주관적 전반 평가(PG-SGA), 유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC) QLQ-C15-PAL 및 개정된 에드먼턴 증상 평가 척도(ESAS-r) 설문지를 사용하여 QoL을 평가한다.
· KPS의 변화.
약동학:
· 경시적 API 및 대사물질의 혈중 농도를 분석하여, 암 식욕부진이 있는 환자에서 API 약동학을 결정한다.
탐색 종점:
항염증:
· 침강 속도, C 반응성 단백질 및 IL-6 수준의 변화.
호르몬:
· 갑상샘 자극 호르몬(TSH), 티록신(T4), 황체형성 호르몬(LH) 및 테스토스테론 수준의 변화.
기분:
· 벡 우울 척도-II(BDI-II)에 의해 측정된 바와 같은 기분 변화.
남용 잠재성:
· 남용을 시사할 수 있는 AE, 및 약물 선호(drug liking), 높음, 약물 재투약 및 전반적 약물 선호에 대한 4 VAS의 평가에 의해 남용 잠재성을 평가한다.
오피오이드 절감 효과
· 환자 일지로부터 결정된 바와 같은 오피오이드 약을 복용하는 환자에 대한 오피오이드 사용 감소.
단계 2
주요 종점
활성:
· 12주째에 체중 및 DEXA 스캔에 의해 결정된 바와 같은 제지방량의 변화.
· 시각적 아날로그 척도(VAS) 및 FAACT 설문지에 의해 결정된 바와 같은 식욕부진의 변화.
· KPS의 변화.
이차 종점
안전성:
· AE를 보고하고 일상적 화학 및 혈액학적 값, 소변분석, 활력 징후 및 심전도를 평가하여 결정된 바와 같은 유해 약물 효과의 유형, 빈도 및 중증도 분석에 의한 제품의 안전성 프로필 평가.
삶의 질:
· 식욕부진 악액질 치료법의 기능적 평가(FAACT), 환자-생성 주관적 전반 평가(PG-SGA), EORTC QLQ-C15-PAL 및 개정된 에드먼턴 증상 평가 척도(ESAS-r) 설문지를 사용하여 QoL을 평가한다.
탐색 종점
항염증:
· 침강 속도, C 반응성 단백질 및 IL-6 수준의 변화.
호르몬:
· TSH, T4, LH 및 테스토스테론 수준의 변화.
기분:
· BDI-II로 측정된 바와 같은 기분 변화.
남용 잠재성
· 남용을 시사할 수 있는 AE, 및 약물 선호, 높음, 약물 재투약 및 전반적 약물 선호에 대한 4 VAS의 평가에 의해 남용 잠재성을 평가한다.
신체 활동
· 웨어러블 신체 활동 모니터에 의해 결정된 바와 같은 신체 활동의 변화.
· 오피오이드 절감 효과
· 환자 일지로부터 결정된 바와 같은 오피오이드 약을 복용하는 환자에 대한 오피오이드 사용 감소.
연구 참여 지속기간
환자 참여의 예상 지속기간은 18주이며, 이는 스크리닝 2주, 치료 12주, 및 추적관찰 4주를 포함한다. 환자가 조기 철회하는 경우 참여가 더 짧아질 수 있다. 단계 2 동안 환자가 위약을 제공받도록 무작위화하고 계속해서 제품을 제공받는 경우 참여는 최대 34주일 수 있다(아래 참고).
연구 지속기간은 치료 전, 치료 및 추적관찰 기간으로 구분될 것이다. 주기 길이는 28일이다.
Claims (23)
- 활성 물질로서의 N-(2-(tert-부틸)-1-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)에탄설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 활성 물질을 위한 비수성 용매를 포함하는 경구용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 활성 물질이 실온에서 비수성 용매 중 적어도 0.1% w/w의 용해도를 갖는, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 중에 용해되는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매가 수용성인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 적어도 20% w/w의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질을 위한 적어도 2가지의 비수성 용매를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 중쇄(medium chain) 지방산, 장쇄 모노글리세리드, 장쇄 디글리세리드, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 2지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 비타민 E TPGS 또는 이의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약학 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 200 내지 25000 g/mol, 300 내지 10000 g/mol, 400 내지 6000 g/mol, 1000 내지 6000 g/mol, 1200 내지 1800 g/mol, 또는 1400 내지 1600 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매가 실온에서 반고체인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.8% w/w의 활성 물질, 또는 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4% w/w의 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 반고체인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 약학 조성물 중에서 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 안정한, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물에 대해 0.1 M HCl 또는 pH 6.8 포스페이트 완충액을 용해 매질로 사용하는 시험관내 용해 시험을 수행하고 용해 프로파일을 50 rpm의 회전 속도를 사용하여 37℃에서 미국 약전에 기재된 바와 같이 결정할 때, 약학 조성물 중에 함유된 활성 물질의 총량의 적어도 75%가 처음 45분 내에 방출되는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 활성 물질이 적어도 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 비수성 용매 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약학 조성물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 비수성 용매 중 활성 물질의 균질한 분포가 분석적 방법에 의해 결정되고, 분석적 방법이 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 약학 조성물의 일부 내의 활성 물질의 중량 백분율이 약학 조성물의 총량에 첨가된 활성 물질의 총량을 기준으로 예상된 값의 ±5%인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 경구용 속방성 약학 제형물.
- 제18항에 있어서, 속방성 약학 제형물에 대해 유럽 약전에 기재된 바와 같이 함량 균일성 시험을 수행할 때 허용 값이 15 미만인, 속방성 약학 제형물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 속방성 캡슐 제형물인 속방성 약학 제형물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
- 제21항에 있어서, CB1 및/또는 CB2 수용체의 기능장애가 존재하거나 영향을 미친 것으로 여겨지는 질환 상태 또는 장애에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 식욕부진 관련 질병; 악액질 관련 질병; 또는 신경성 식욕부진의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 속방성 약학 제형물.
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