BR112013003879B1 - composição compreendendo compostos tetracíclicos e formulação oralmente administrável que a compreende - Google Patents

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Koji Shiraki
Tomoaki Hirayama
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Abstract

COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO COMPOSTOS TETRACÍCLICOS. A presente invenção refere-de a uma composição que compreende a substância representada pela fórmula. (l) um carregador farmaceuticamente aceitável e um auxiliar de dissolução é útil para aperfeiçoamento da solubilidade, capacidade de absorção oral e/ou capacidade de absorção em sangue de compostos tetracíclicos pobromente solúveis em água ou insolúveis em água tendo uma atividade inibidora de ALK que são úteis como um agente profilático e/ou terapêutico para câncer, depressão a distúrbio da função cognitiva.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição de um composto tetracíclico tendo uma atividade inibidora de ALK e, em particular, a uma composição para administração oral.
TÉCNICA ANTERIOR
[0002] Linfoma Anaplástico Cinase (ALK) é uma das tirosina cinases tipo receptor pertencentes a uma família de receptor da insulina (Documentos de Não-patente Nos. 1 e 2). É relatado que alteração de gene de ALK causa produção de cinase anormal fundida com outro gene.
[0003] Exemplos dos distúrbios acompanhados com anormalidade de ALK incluem câncer e metástase de câncer (Documento de Não Patente 1 e Documento de Patente 1), depressão e distúrbio da função cognitiva (Documento de Não Patente 2). Desta maneira, um inibidor para ALK vai prover produtos farmacêuticos que são eficazes para tratamento e prevenção dos distúrbios.
[0004] Tais produtos farmacêuticos precisam ser desenvolvidos na forma de formulação oralmente administrável. No entanto, propriedade de desenvolvimento de uma formulação oralmente administrável depende do nível de biodisponibilidade de um composto farmacêutico. Como um fator que afeta a biodisponibilidade, solubilidade em água de um composto farmacêutico pode ser considerada. Em geral, quando um composto que é pobremente solúvel em água ou insolúvel em água é oralmente administrado, ele mostra biodisponibilidade pobre. Aperfeiçoamento de uma capacidade de absorção oral através do aumento da biodisponibilidade de um ingrediente ativo é também importante em termos de obtenção de exibição estável de efeito farmacêutico do ingrediente ativo. O Documento de Patente 2 revela uma composição que compreende um ingrediente pobremente solúvel em água tais como esteroides, lauril sulfato de sódio e um polímero orgânico para aperfeiçoamento da solubilidade e capacidade de absorção oral de um ingrediente pobremente solúvel em água, que é obtido através de granulação a úmido na presença de água.
[0005] Até agora, por exemplo, compostos tricíclicos (Documento de Patente 2) ou similar foram relatados como uma substância de inibição de ALK.
[0006] No entanto, os compostos tetracíclicos que são representados pela Fórmula (I) que segue ou sais dos mesmos não são descritos em nenhum documento.
[0007] Entretanto, derivados de elipticina são conhecidos como composto tetracíclico (Documento de Não Patente 3).
[0008] Embora os compostos tetracíclicos usados na presente invenção tenham uma excelente atividade inibidora de ALK, devido à sua propriedade de pobremente solúvel em água ou insolúvel em água, estudos adicionais têm sido necessários para desenvolvê-los na forma de formulação oralmente administrável. LISTAGEM DE DOCUMENTO [Documento de Patente 1] JP2009100783 (A) [Documento de Patente 2] Pedido de Patente Japonês Aberto à Inspeção Pública (JP-A) No. 2008-280352 [Documento de Não Patente] [Documento de Não Patente 1] Nature, Vol. 448, páginas 561-566, 2007 [Documento de Não Patente 2] Neuropsychofarmacology, Vol. 33, páginas 685-700, 2008 [Documento de Não Patente 3] Current Medicional Chemistry: Anti-Câncer Agents, Vol. 4, Edição No. 2, páginas 149-172, 200
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO Problemas a serem Resolvidos pela Presente Invenção
[0009] Os inventores da presente invenção estudaram extensivamente para resolver os problemas descritos acima e, como resultado, constataram inesperadamente que, ao permitir que um auxiliar de dissolução co-exista com uma substância pobremente solúvel ou insolúvel em água representada pela Fórmula (I), solubilidade da substância pode ser significantemente aperfeiçoada. Os inventores realizaram estudos adicionais com base nessas constatações e então terminaram a presente invenção.
Meios para Resolver os Problemas
[00010] Especificamente, a presente invenção refere-se ao que segue. [1] Uma composição compreendendo uma substância representada pela Fórmula (I), um carreador farmaceuticamente aceitável e um auxiliar de dissolução,
Figure img0001
em que,
[00011] A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 e A10 representam todos C, ou qualquer um de A2, A3, A4, A7, A8 e A9 representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum grupo substituinte exista portanto) e os restantes representam C; A5é selecionado de NR5, O e S; R1 e R10 representam cada um independentemente [1] um átomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, [3] um átomo de halogênio ou [4] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo ciano, (6) um átomo de halogênio, (7) um grupo (C1-8alquil) m2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquilsulfonila, m2: 0~2, e (8) um grupo nitro; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por [1] átomo(s) de halogênio, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) C1-8 alcóxi, (3) um grupo C6-10 arila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, (6) um grupo (C1-8 alquil)m3a-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R3A, R3A: [1] um grupo C6-10 arila, [2] um grupo C1-8 alcóxi, [3] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros ou [4] um grupo C6-10 aril sulfonila, m3a: 0~2, (7) um grupo hidroxicarbonila, (8) um grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído por [1] grupo(s) hidróxi ou [2] grupo(s) C1-8 alcóxi, (9) um átomo de halogênio, (10) um grupo (C1-8 alquil)m3b-amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, m3b: 0~2, (11) um grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por [1] grupo(s) C6-10 arila ou [2] grupo(s) C6-10 arilóxi, (12) um grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (13) um grupo (C1-8 alquil)m3c-aminocarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, m3c: 0~2, (14) um grupo nitro, (15) um grupo hidróxi, (16) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R3B, R3B: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1-8 alcóxi, [3] um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1-8 alquil)m3d- amino ou [5] um átomo de halogênio, m3d: 0~2, (17) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (19) um grupo (C1-8 alquil)m3e-aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila m3e: 0~2, (20) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, (21) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1-8 alquiltio, (23) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila,(24) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, (25) um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, (26) um grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (27) um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por um ou mais R3C, R3C: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio ou [2] um grupo C1-8 alcóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquil (C0-8 alquil) aminocarbonilóxi, e (29) um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1-8 alquila e [2] um grupo C1-8 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo ciano, (7) um grupo aminocarbonila, (8) um grupo (C1-8 alquil)m4a-aminocarbonila, m4a: 1~2, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo C1-8 alcoxicarbonila, (11) um átomo de halogênio,(12) um grupo (C1-8 alquil)m4b- amino, m4b: 0~2, (13) um grupo hidróxi, e (14) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi; R5 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R5A, R5A: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1-8 alcóxi, [5] um grupo (C1-8 alquil)m5-amino, [6] um grupo C6-10 arila ou [7] um grupo C1-8 alquiltio, m5: 0~2, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo C3-8 cicloalquila, e (6) um grupo C1-8 alquilsulfonila; R6 e R6’ são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em: (8) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (9) um grupo C2-8 alquenila, e (10) um grupo C2-8 alquinila; ou R6 e R6’ são unidos aos átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar: (11) um grupo C3-8 cicloalquila, ou (12) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquil C6-10 aril sulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila;R7 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R7A, R7A: [1] um grupo (C1-8 alquil)m7a-amino, [2] um hidróxi, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, m7a: 0~2, (4) um grupo C1-8 alquilsulfonila, (5) um grupo nitro, e (6) um grupo hidroxila; R8 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8A, R8A: [1] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8A1, [2] um grupo (C1-8 alquil)m8a- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio e [3] um grupo hidróxi, m8a:0~2, R8A1: [1] um grupo C1-8 alquila, [2] um grupo C1-8 alquilsulfonila, [3] um grupo (C1-8 alquil)m8b-aminossulfonila, [4] um grupo oxo, [5] uma C1-8 alcoxicarbonila ou [6] uma C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) aminossulfonila, m8b: 0~2, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8B, R8B:< 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8B1, < 2> um grupo C2-8 alquenila, < 3> um grupo C2-8 alquinila, < 4> um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído por [1] grupo(s) ciano ou [2] grupo(s) C1-8 alquila, < 5> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8B2, < 6> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1-8 alcóxi e [2] um grupo C3-8 cicloalquila, < 7> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 8> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 9> um grupo heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros, < 10> um grupo oxo, < 11> um grupo ciano, < 12> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por um ou mais R8B3, < 13> um grupo C3-8 cicloalquilcarbonila, < 14> um grupo (C1-8 alquil)m8c-aminossulfonila, < 15> um grupo C1-8 alquilsulfonil (C0-8 alquil) amino, < 16> um grupo (C1-8 alquil)m8d-amino que pode ser substituído por um ou mais R8B4, < 17> um grupo hidróxi, < 18> um grupo (C1-8 alquil)m8e-aminocarbonila ou < 19> um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) amino m8c: 0~2 m8d: 0~2 m8e: 0~2 R8B1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo hidróxi ou [3] um grupo(s) C1-8 alcóxi, R8B2: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C1-8 alquila, [3] um grupo oxo, [4] um grupo hidróxi ou [5] um átomo de deutério, R8B3: um grupo (C1-8 alquil)m8f-amino, m8f: 0~2, R8B4: [1] um grupo C3-8 cicloalquila ou [2] um grupo hidróxi, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1-8 alquila, (6) um grupo (C1-8 alquil)m8g-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R8C, m8g: 0~2, R8C:[1] um grupo hidróxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)m8h-amino que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em <1> um grupo (C1-8 alquil)m8i-aminossulfonila, <2> um grupo -C1-8 alquilsulfonila, <3> um grupo C1-8 alcoxicarbonila e <4> um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) aminossulfonila, [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila ou [4] um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um grupo hidróxi, m8h: 0~2, m8i: 0~2, (7) um grupo heterocicloalquil (C0-8 alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo, (8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8D, R8D: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8D1, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila ou [4] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, R8D1: [1] um grupo hidróx, ou [2] um grupo C1-8 alcóxi, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo C0-8 alcóxi (C0-8 alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1-8 alquil)m8j-amino que pode ser substituído por um ou mais R8H, m8j: 0~2, R8H: [1] um grupo hidróxi ou [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R8E, R8E: < 1> um grupo hidróxi, < 2>átomo de halogênio, < 3> um grupo hidroxicarbonila, < 4> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 5> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8E1, < 6> um grupo (C1-8 alquil)m8k1-amino que pode ser substituído por um ou mais R8E2, m8k1: 0~2, < 7> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8E3, < 8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, < 9> um grupo (C1-8 alquil)m8k2-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R8E6, m8k2: 0~2, < 10> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R8E7, < 11> um grupo C1-8 alquiltio, < 12> um grupo C1-8 alquilsulfinila,< 13> um grupo C1-8 alquilsulfonila, R8E1: < 1> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 2> um grupo C1-8 alcanoíla, < 3> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 4> um grupo (C1-8 alquil)m8k3-aminossulfonila, m8k3: 0~2, ou < 5> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, R8E2: < 1> um grupo hidróxi, < 2> um grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, < 3> um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, < 4> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1-8 alquil)m8k4-amino e [2] um átomo(s) de halogênio, m8k4: 0~2, < 5> um grupo (C1-8 alquil)m8k5-aminocarbonila, m8k5: 0~2, < 6> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, < 8> um grupo (C1-8 alquil)m8k6-aminossulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcoxicarbonila, m8k6: 0~2, ou R8E3: < 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e [2] um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi,< 2> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 3> um grupo hidróxi, < 4> um grupo C3-8 cicloalquila, < 5> um grupo C1-8 alcóxi, < 6> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 7> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 8> um grupo (C1-8 alquil)m8k8-aminocarbonila m8k8: 0~2, < 9> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, < 10> um grupo oxo, ou < 11> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo(s) que consiste em [1] um grupo C1-8 alcanoíla, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila e [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila, R8E6: < 1> um grupo C2-8 alquenilcarbonilóxi, < 2> um grupo hidróxi, < 3> um grupo ciano, < 4> um grupo (C1-8 alquil)m8k9-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi m8k9: 0~2, < 5> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, < 6> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 7> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, ou < 8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, R8E7: < 1> um grupo hidróxi, ou< 2> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8F, R8F: < 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8F1, < 2> um grupo C3-8 cicloalquila, < 3> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, < 4> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 5> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 6> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8F2, < 7> um grupo C1-8 alquil sulfonila, < 8> um grupo hidróxi, ou [9] um grupo C6-10 arila, R8F1: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1-8 alcóxi ou [3] um átomo de halogênio, R8F2: [1] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila ou [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo (C1-8 alquil)m8l1-aminossulfonilóxi, m8l1: 0~2, (19) um grupo C1-8 alquil tio que pode ser substituído por [1] grupo(s) (C1-8 alquil) m8l2-amino, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) hidroxicarbonila, m8l2: 0~2,(20) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais R8G, R8G: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo hidróxi ou [3] um grupo (C1-8 alquil)m8l3-amino, m8l3: 0~2, (21) um grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1- 8 alquila, (22) um grupo C2-8 alquenilóxi, e (23) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio; R9 é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R9A, R9A: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9A1, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1-8 alcóxi ou [5] um grupo hidroxicarbonila, R9A1: [1] um grupo C1-8 alquila, [2] um grupo C3-8 cicloalquila ou [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (3) um grupo C2-8 alquenila que pode ser substituído por um ou mais R9B, R9B: [1] um grupo (C1-8 alquil)m9a-amino, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9B1, R9B1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila ou [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, m9a: 0~2, (4) um grupo C2-8 alquinila que pode ser substituído por um ou mais R9C, R9C: [1] um grupo C1-8 alcóxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)m9b- amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9C1, [4] um grupo C3-8 cicloalquila, [5] um grupo hidróxi, [6] um grupo hidroxicarbonila ou [7] um grupo C1-8 alquiloxicarbonila, m9b: 0~2, R9C1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [3] um grupo oxo, (5) um grupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9D, R9D: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C3-8 cicloalquila, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [4] um grupo C1-6 alquilsulfonila ou [5] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, (7) um grupo C6-10 arila que pode ser substituído por um ou mais R9E, R9E: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila ou [4] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi ou [5] um grupo C1-8 alcóxi, (8) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, (9) um grupo ciano, (10) um grupo C1-8 alcanoíla, (11) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, (12) um átomo de halogênio, (13) um grupo (C1-8 alquil)m9c- amino que pode ser substituído por um ou mais R9F,m9c: 0~2, (14) um grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8 alquil)amino que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8 alquil)m9d- amino, m9d: 0~2, (15) um grupo C1-8 alquilsulfonila (C0-8 alquil)amino, (16) um grupo (C1-8 alquil)m9e- aminossulfonil (C0-8 alquil)amino, m9e: 0~2, (17) um grupo nitro, (18) um grupo hidróxi, (19) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R9G, R9G: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo C6-10 arila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, [4] um grupo (C1-8 alquil)m9g1-amino, [5] um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R9G1, [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros ou [7] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, m9g1: 0~2, R9G1: [1] um grupo C1-8 alcóxi ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (20) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por [1] grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [2] grupo(s) C1-8 alcoxicarbonila, (21) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1-8 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8alquil)m9f- amino, m9f: 0~2, (23) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8alquil)m9g-amino, m9g: 0~2, (24) um grupo (C1-8alquil)m9h-aminossulfonila, m9h: 0~2, (25) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, e (26) um grupo hidroxicarbonila, (2) A composição de acordo com [1] acima, em que o auxiliar de dissolução é um tensoativo, (3) A composição de acordo com [2] acima, em que o tensoativo é um tensoativo não iônico ou um aniônico, (4) A composição de acordo com [2] ou [3] acima, em que o tensoativo é selecionado de um grupo consistindo em sulfato de monoalquila, estearato de polioxil 40, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, lauromacrogol, dioctil sulfussuccinato de sódio, lauroilsarcosina de sódio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio e uma mistura dos mesmos, [4-1] A composição de acordo com [2] ou [3] acima, em que o tensoativo é selecionado de um grupo consistindo em sulfato de monoalquila, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, dioctil sulfossuccinato de sódio, lauroilsarcosina de sódio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio e uma mistura dos mesmos, [4-2] A composição de acordo com [2] a [4] acima, em que o tensoativo é selecionado de um grupo consistindo em lauril sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadexil sulfato de sódio, octadecil sulfato de sódio e uma mistura dos mesmos, [4-3] A composição de acordo com [2] a [4] acima, em que o tensoativo é uma mistura de lauril sulfato de sódio e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, [4-4] A composição de acordo com [2] a [4] acima, em que o tensoativo é lauril sulfato de sódio, [4-5] A composição de acordo com [2] a [4-4] acima, em que o teor do tensoativo é 0,5 a 25 partes em peso, [4-6] A composição de acordo com [2] a [4] acima, em que o teor do tensoativo é 1,5 a 15 partes em peso, (5) A composição de acordo com [2] a [4-6] acima, em que a composição compreende ainda um polímero orgânico. (6) A composição de acordo com [5] acima, em que o polímero orgânico é selecionado de um grupo consistindo em uma resina sintética, um polímero solúvel em água, um polímero solúvel gástrico, um polímero solúvel entérico e uma mistura dos mesmos, (7) A composição de acordo com [5] acima, em que o polímero orgânico é uma resina sintética, [7-1] A composição de acordo com [6] acima, em que o polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, um polímero de carboxivinila, ágar em pó, goma guar, copolividona, hidroxietilmetil celulose ou álcool de polivinila, o polímero solúvel gástrico é copolímero de amino alquilmetacrilato E ou dimetilaminoacetato de polivinilacetal e o polímero solúvel entérico é copolímero de ácido metacrílico LD, goma-laca purificada, carboximetiletil celulose, ftalato de acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico S, caseína ou zeína, [7-2] A composição de acordo com [6] acima, em que o polímero solúvel em água é éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, um polímero de carboxivinila, ágar em pó, goma guar, copolividona, hidroxietilmetil celulose ou álcool de polivinila, o polímero solúvel gástrico é copolímero de amino alquilmetacrilato E ou dietilaminoacetato de polivinilacetal e o polímero solúvel entérico é copolímero de ácido metacrílico LD, carboximetiletil celulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico S, caseína ou zeína, [7-3] A composição de acordo com [6] acima, em que o polímero orgânico é selecionado de um grupo consistindo em caseína, caseinato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetal de polivinilacetal, carboximetiletil celulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico S e uma mistura dos mesmos, [7-4] A composição de acordo com [5] a [7-3] acima, em que o tensoativo é selecionado de lauril sulfato de sódio e o polímero orgânico é selecionado de poliestireno sulfonato de sódio, [7-5] A composição de acordo com [5] a [7-3] acima, em que o tensoativo é uma mistura de lauril sulfato de sódio e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e o polímero orgânico é selecionado de poliestireno sulfonato de sódio, [7-6] A composição de acordo com [7] acima, em que a resina sintética é poliestireno sulfonato de sódio ou uma resina de acetato de vinila, [7-7] A composição de acordo com [5] a [7-6] acima, em que o teor do polímero orgânico é 1 a 20 partes em peso, [7-8] A composição de acordo com [5] a [7-6] acima, em que o teor do polímero orgânico é 2 a 10 partes em peso, (8) A composição de acordo com [2] a [7-5] acima, em que a composição compreende mais um ou mais aditivos que são selecionados do grupo A de aditivo que segue:
[00012] Aditivo A: ácido cítrico, ácido fumárico, ácido DL-málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, desidroacetato de sódio, estearil fumarato de sódio, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L- aspártico, leite em pó desnatado, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, sulfato de alumínio, fosfato de cálcio monobásico ou acetil triptofano, [8-2] A composição de acordo com [8] acima, em que o grupo A de aditivo é ácido cítrico, ácido fumárico, ácido DL-málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido fosfórico, desidroacetato de sódio, estearil fumarato de sódio, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L-aspártico, leite em pó desnatado ou fosfato de cálcio monobásico, [8-3] A composição de acordo com [8] acima, em que o aditivo selecionado do grupo de aditivo A é desidroacetato de sódio ou leite em pó desnatado, [8-4] A composição de acordo com [8] a [8-3] acima, em que o teor total de um ou mais aditivos que são selecionados do grupo de aditivo A é 1 a 20 partes em peso, (9) A composição de acordo com [1] a [8-4] acima, em que a solubilidade em água da substância é menos do que 100 μg/mL a 25° C, [9-1] A composição de acordo com [1], caracterizada pelo fato de que o auxiliar de dissolução é selecionado do grupo que segue: Grupo:
[00013] ácido cítrico, estearil fumarato de sódio, copolímero de ácido metacrílico LD, lauril sulfato de sódio, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido DL-málico, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L- aspártico, ácido adípico, copolímero de amino alquilmetacrilato E, éster de alginato de propileno glicol, caseína, caseinato de sódio, um polímero de carboxivinila, carboximetiletil celulose, ágar em pó, goma guar, ácido succínico, copolividona, ftalato acetato de celulose, ácido tartárico, dioctil sulfossuccinato de sódio, zeína, leite em pó desnatado, trioleato sorbitano, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, ácido maleico, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, ácido fosfórico, fosfato de cálcio monobásico, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, lauroilsarcosina de sódio, acetil triptofano, metil sulfato de sódio, etil sulfato de sódio, butil sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, decil sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio. [9-2] A composição de acordo com [1], caracterizada pelo fato de que o auxiliar de dissolução é selecionado do grupo que segue Grupo:
[00014] ácido cítrico, copolímero de ácido metacrílico LD, lauril sulfato de sódio, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido DL- málico, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L-aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, acetil triptofano, decil sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio,[9-3] A composição de acordo com [1], caracterizada pelo fato de que o auxiliar de dissolução é selecionado do grupo que segue Grupo:
[00015] ácido cítrico, copolímero de ácido metacrílico LD, laurel sulfato de sódio, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido DL- málico, ácido L-aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila e decil sulfato de sódio. [9-4] A composição de acordo com [1], em que o auxiliar de dissolução que é selecionado do grupo que segue é usado para aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da fórmula (I). Grupo:
[00016] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, estearil fumarato de sódio, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, éster de L- ascorbato esteárico, ácido L-aspártico, ácido adípico, copolímero de amino alquilmetacrilato E, éster de alginato de propileno glicol, caseína, caseinato de sódio, um polímero de carboxivinila, carboximetiletil celulose, ágar em pó, goma guar, ácido succínico, copolividona, ftalato de acetato de celulose, ácido tartárico, dioctil sulfossuccinato de sódio, zeína, leite em pó desnatado, trioleato sorbitano, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, ácido maleico, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, ácido fosfórico, fosfato de cálcio monobásico, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, lauroilsarcosina de sódio, acetil triptofano, metil sulfato de sódio, etil sulfato de sódio, butil sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, decil sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio, [9-5] A composição de acordo com [1], em que o auxiliar de dissolução que é selecionado do grupo que segue é usado para aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da fórmula (I). Grupo:
[00017] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L- aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseína, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, acetil triptofano, decil sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio, [9-6] A composição de acordo com [1], em que o auxiliar de dissolução que é selecionado do grupo que segue é usado para aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da fórmula (I). Grupo:
[00018] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, ácido L-aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila e decil sulfato de sódio, (10) A composição de acordo com [1] a [9-3] acima, em que A1 a A4, A6 e A7são um átomo de carbono, A5é NH, R3é ciano, R6 e R6’ são ambos metila para a substância, [10-1] A composição de acordo com [1] a [10] acima, em que A1 a A4, A6 e A7são um átomo de carbono, A5é NH, R3é ciano, R8é um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo C3-8 cicloalquila para a substância, (11) Composição de acordo com qualquer um de [1] a [9-6], em que a substância é selecionada de um grupo consistindo em 9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-prop-1- inil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-ciclopropiletinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- 11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-cloro-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6,9-trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(2-terc-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; e 9-etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, [11-1] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que a substância é selecionada de um grupo consistindo em (i) 6,6- dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, (ii) 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9- ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila, (iii) 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-óxi-8- (4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, [11-2] A composição de acordo com [1] a [11] acima, caracterizada pelo fato de que o teor da substância é 1 a 50 partes em peso. [11-3] A composição de acordo com [1] a [11-1] acima, caracterizada pelo fato de que o teor da substância é 3 a 30 partes em peso, [11-4] A composição de acordo com [2] a [8] acima, em que a razão em peso entre a substância e o tensoativo é 1:0,01 a 1:25, [11-5] A composição de acordo com [2] a [8] acima, em que a razão em peso entre a substância e o tensoativo é 1:0,05 a 1:1, [11-6] A composição de acordo com [9] a [11-5] acima, em que a razão em peso entre a substância e o polímero orgânico é 1:0,02 a 1:20, [11-7] A composição de acordo com [9] a [11-6] acima, em que a razão em peso entre a substância e o polímero orgânico é 1:0,25 a 1:1, [11-8] A composição de acordo com [8] a [11-7] acima, em que a razão em peso entre a substância e a quantidade total de um ou mais aditivos selecionados do grupo de aditivo A é 1:0,02 a 1:20. A presente invenção inclui ainda os aspectos que seguem. [12] Uma formulação farmacêutica compreendendo a composição de acordo com [1] a [11-8], [13] A formulação farmacêutica de acordo com [12] acima, a qual é uma formulação oralmente administrável, [14] A formulação farmacêutica de acordo com [12] acima, em que a formulação oralmente administrável é uma formulação sólida, e [15] A formulação farmacêutica de acordo com [13] acima, em que a formulação oralmente administrável é um comprimido, uma cápsula, um granulo, pó, uma pílula, um líquido solúvel ou insolúvel em água ou uma suspensão para administração oral, [16] 1] Um auxiliar de dissolução consistindo em uma substância selecionada do grupo que segue para uso no aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da Fórmula (I): Grupo I:
[00019] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, estearil fumarato de sódio, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, éster de L- ascorbato esteárico, ácido L-aspártico, ácido adípico, copolímero de amino alquilmetacrilato E, éster de alginato de propileno glicol, caseína, caseinato de sódio, polímero de carboxivinila, carboximetiletil celulose, ágar em pó, goma guar, ácido succínico, copolividona, ftalato de acetato de celulose, ácido tartárico, dioctil sulfossuccinato de sódio, zeína, leite em pó desnatado, trioleato sorbitano, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, polietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, ácido maleico, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, ácido fosfórico, fosfato de cálcio monobásico, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, lauroilsarcosina de sódio, acetil triptofano, metil sulfato de sódio, etil sulfato de sódio, butil sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, decil sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio, [16-2] Um auxiliar de dissolução consistindo em uma substância selecionada do grupo que segue para uso no aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da Fórmula (I). Grupo:
[00020] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L- aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseína, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, álcool de polivinila, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila, acetil triptofano, tetradecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio, [16-3] Um auxiliar de dissolução consistindo em uma substância selecionada do grupo que segue para uso no aperfeiçoamento de uma solubilidade de uma substância da Fórmula (I). Grupo:
[00021] ácido cítrico, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico LD, metil celulose, lauril sulfato de sódio, goma-laca purificada, desidroacetato de sódio, ácido fumárico, ácido málico DL, ácido L-aspártico, ácido adípico, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, carboximetiletil celulose, ácido succínico, copolividona, dioctil sulfossuccinato de sódio, ácido láctico, lactato de alumínio, hidroxietilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, poliestireno sulfonato de sódio, dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de ácido metacrílico S, ácido sulfúrico, sulfato de alumínio, um copolímero de vinil pirrolidona . acetato de vinila e decil sulfato de sódio.
EFEITO DA INVENÇÃO
[00022] A composição da presente invenção aperfeiçoa a solubilidade, capacidade de absorção oral e/ou capacidade de absorção no sangue dos compostos tetracíclicos pobremente solúveis em água ou insolúveis em água tendo uma atividade inibidora de ALK que são úteis como um agente profilático e/ou terapêutico para câncer, depressão e distúrbio da função cognitiva.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00023] A Figura 1 é um gráfico para comparar o efeito da quantidade aditiva de lauril sulfato de sódio sobre a solubilidade do composto F6-20.
[00024] A Figura 2 é um gráfico para ilustrar o efeito de vários polímeros de celulose sobre a solubilidade do sal do cloridrato do Composto F6-20.
[00025] A Figura 3 é um gráfico para ilustrar o efeito da quantidade aditiva de hidroxipropil celulose sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00026] A Figura 4 é um gráfico para ilustrar a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-20 quando lauril sulfato de sódio e hidroxipropil celulose são misturados.
[00027] A Figura 5 é um gráfico para comparar o efeito do método de fabricação sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00028] A Figura 6 é um gráfico para ilustrar o efeito da quantidade aditiva de lauril sulfato de sódio sobre a solubilidade do sal de mesilato do Composto F6-20.
[00029] A Figura 7 é um gráfico para ilustrar a solubilidade do sal de mesilato de Composto F6-20 quando lauril sulfato de sódio e hidroxipropil celulose são misturados.
[00030] Figura 8 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato de Composto B4-8.
[00031] A Figura 9 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato de Composto B4-8.
[00032] A Figura 10 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e HPC sobre a solubilidade do cristal de sal de sulfato de Composto B4-8.
[00033] A Figura 11 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e HPC sobre a solubilidade do cristal de sal de L-tartrato de Composto B4-8.
[00034] A Figura 12 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e HPC sobre a solubilidade de cristal de sal de fosfato de Composto B4-8.
[00035] A Figura 13 é um gráfico para ilustrar o efeito de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato de Composto F6-4.
[00036] A Figura 14 é um gráfico para ilustrar o efeito de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-4.
[00037] A Figura 15 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-17.
[00038] A Figura 16 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-17.
[00039] A Figura 17 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-17.
[00040] A Figura 18 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de maleato do Composto F6-17.
[00041] A Figura 19 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de L-tartrato do Composto F6-17.
[00042] A Figura 20 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de citrato do Composto F6-17.
[00043] A Figura 21 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de malato do Composto F6-17.
[00044] A Figura 22 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F5-46.
[00045] A Figura 23 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F5-46.
[00046] A Figura 24 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F5-51.
[00047] A Figura 25 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F5-51.
[00048] A Figura 26 é um gráfico para ilustrar o efeito de SLS, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(sodio 4-estireno sulfonato) sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00049] A Figura 27 é um gráfico para ilustrar o efeito de uma combinação de SLS e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00050] A Figura 28 é um gráfico para ilustrar o efeito de uma combinação de SLS e poli(4-estireno sulfonato de sódio) sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00051] A Figura 29 é um gráfico para ilustrar o efeito de uma combinação de SLS, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(sodio 4-estireno sulfonato) sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20.
[00052] A Figura 30 é um gráfico para ilustrar o efeito de quantidade de SLS sobre a solubilidade da formulação do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 contendo polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio).
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[00053] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente pedido, significa um ou mais carga/diluentes sólidos ou líquidos aceitáveis ou substâncias de encapsulação que são adequados para administração a um mamífero. O termo "aceitável", conforme aqui usado, significa que os ingredientes da composição são capazes de ser miscíveis com o composto objeto, e uns com os outros, de uma maneira que não há nenhuma interação que reduzisse substancialmente a eficácia farmacêutica da composição sob situações de uso comuns. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis devem, com certeza, ser de pureza suficientemente alta e toxidez suficientemente baixa para torná-los adequados para administração preferivelmente a um animal, mais preferivelmente mamífero sendo tratado.
[00054] O "auxiliar de dissolução"usado na presente invenção inclui um tensoativo, um polímero orgânico e um agente de ajuste do pH, etc, e exemplos específicos dos mesmos são as substâncias dadas na Tabela 2 abaixo. Exemplos preferidos dos mesmos incluem caseína, caseinato de sódio, leite em pó desnatado, lauril sulfato de sódio (abaixo, também referido como SLS), dioctil sulfossuccinato de sódio, estearato polioxil 40, trioleato sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, lauromacrogol, lauroilsarcosinato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio, octadecil sulfato de sódio, metil sulfato de sódio, etil sulfato de sódio, butil sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, decil sulfato de sódio e dodecilbenzeno sulfonato de sódio.
[00055] De acordo com a presente invenção, o auxiliar de dissolução pode ser usado em combinação de dois ou mais tipos que são misturados em uma razão apropriada.
[00056] Particularmente preferido é um tensoativo.
[00057] Na presente invenção, quando dois ou mais auxiliares de dissolução são usados como uma combinação, exemplos preferidos da combinação de auxiliares de dissolução incluem uma combinação de lauril sulfato de sódio e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e uma combinação de lauril sulfato de sódio e poliestireno sulfonato de sódio. Exemplos mais preferidos incluem uma combinação de lauril sulfato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol.
[00058] Exemplos de poliestireno sulfonato de sódio incluem número de registro CAS (Chemical Abstract) 9080-79-9 (uma resina de troca catiônica em que um grupo de ácido sulfônico ligado a um copolímero de estireno e divinil benzeno está presente na forma de um sódio, conforme definido na Farmacopeia do Japão, 15 ed. revisada) e poli(4- estireno sulfonato de sódio) [número de registro CAS 25704-18-1, um homopolímero obtido através da polimerização de 4-etenilbenzeno sulfonato de sódio] e poli(4-estireno sulfonato de sódio) é preferível.
[00059] O termo "tensoativo" indica uma substância que tem ambos um grupo hidrofílico e um grupo hidrofóbico em uma molécula. O tensoativo inclui um tensoativo iônico e um tensoativo não iônico.
[00060] O tensoativo iônico significa um tensoativo iônico que dissocia para dar um íon (isto é, um átomo ou um grupo atômico tendo uma carga) quando ele é dissolvido em água. Dependendo da carga do íon gerado, o tensoativo iônico é classificado ainda em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico e um tensoativo anfotérico. De acordo com a presente invenção, um tensoativo não iônico e um tensoativo aniônico são preferíveis.
[00061] Exemplos do tensoativo não iônico incluem tensoativo tipo éster de açúcar tal como éster de ácido graxo sorbitano (C12-18), éster de ácido graxo sorbitano POE (C12-18) e éster de ácido graxo de sacarose; tipo éster de ácido graxo tal como éster de ácido graxo POE (C12-18), éster de ácido de resina POE e diéster de ácido graxo POE (C12- 18); tipo álcool tal como éter de alquila POE (C12-18); tensoativo tipo alquil fenol tal como éter de alquil (C8-12) fenila POE, éter de dialquil (C8-12) fenila POE e condensado de formalina de éter de alquil (C8-12) fenila POE; tensoativo tipo polímero em bloco de polioxietileno . polioxipropileno tal como polímero em bloco de polioxietileno . polioxipropileno e éter de polímero em bloco de alquil (C12-18) polioxietileno . polioxipropileno; tipo alquilamina tal como alquilamina POE (C12-18) e amida do ácido graxo POE (C12-C18); tensoativo tipo bisfenol tal como bisfenil éter do ácido graxo POE; tensoativo do tipo poliaromático tal como POA benzilfenil (ou fenilfenil)éter e POA estirilfenil (ou fenilfenil)éter; tensoativo à base de silicone e flúor tipo éter e éster POE, e; tensoativo do tipo óleo de planta tal como óleo de rícino POE e óleo de rícino hidrogenado POE. Exemplos preferidos incluem estearato de polioxil 40, trioleato sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino halogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35 e lauromacrogol.
[00062] Exemplos do tensoativo aniônico incluem tensoativo do tipo sulfato tal como sulfato de alquila (C12-18, Na, NH4, alcanolamina), sulfato de éter de alquila POE (C12-18, Na, NH4, alcanolamina), sulfato de éter de alquilfenila POE (C12-18, NH4, alcanolamina, Ca), sulfato de éter de benzil (ou estiril) fenila (ou fenilfenila) (Na, NH4, alcanolamina), polioxietileno e sulfato de polímero em bloco de polioxipropileno (Na, NH4, alcanolamina); tensoativo tipo sulfonato tal como parafina (alcano) sulfonato (C12-22, Na, Ca, alcanolamina), AOS (C14-16, Na, alcalnolamina), dialquilsulfossuccinato (C8-12, Na, Ca, Mg), alquilbenzeno sulfonato (C12, Na, Ca, Mg, NH4, alquilamina, alcanol, amina, ciclo-hexilamina), mono ou dialquil (C3-6) naftaleno sulfonato (Na, NH4, alcanolamina, Ca, Mg), condensado de naftaleno sulfonato . formalina (Na, NH4), dissulfonato de éter de alquil (C8-12) difenila (Na, NH4), lignino sulfonato (Na, Ca), sulfonato de éter de alquil (C8-12) fenila POE (Na) e semi-éster do ácido alquil (C12-18) éter sulfossuccínico (Na); tensoativo do tipo ácido carboxílico tal como sal do ácido graxo (C12-18, Na, K, NH4, alcanolamina), sarcosinato do ácido N-metil-graxo (C12-18, Na), e sal do ácido de resina (Na, K); e tensoativo tipo fosfato tal como fosfato de alquil (C12-18) éter POE (Na, alcanolamina), fosfato de mono ou dialquil (C8-12) fenil éter POE (Na, alcanolamina), fosfato de éter de benzil (ou estiril)lado fenila (ou fenilfenila) POE (Na, alcanolamina), polímero em bloco de polioxietileno . polioxipropileno (Na, alcanolamina), fosfatidilcolina . fosfatidil etanolimina (lecitina) e fosfato de (C8-12) alquila. Exemplos preferidos incluem sulfato de monoalquila tal como lauril sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, lauroilsarcosina de sódio e dodecilbenzeno sulfonato de sódio.
[00063] O polímero orgânico indica uma substância tendo peso molecular de pelo menos 10.000 e o esqueleto composto principalmente de um carbono. O polímero orgânico inclui uma proteína derivada de um animal ou uma planta, polissacarídeos, resina sintética e similar.
[00064] Exemplos específicos do polímero orgânico incluem polissacarídeos tais como hidroxipropil celulose (abaixo referidos como HPC), hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, éster de alginato de propileno glicol, ágar em pó, goma guar, zeína e hidroxietilmetil celulose, uma resina sintética tal como um polímero de carboxivinila, álcool de polivinila ou resina de acetato de vinila, e poliestireno sulfonato de sódio e proteína fosforosa tal como caseína e caseinato de sódio.
[00065] Dentre os polímeros orgânicos, aqueles tendo solubilidade em água de 1 g/100 g ou maior são chamados polímero solúvel em água. Exemplos específicos dos mesmos incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, éster de alginato de propileno glicol, caseinato de sódio, um polímero de carboxivinila, ágar em pó, goma guar, copolividona, hidroxietilmetil celulose e álcool de polivinila.
[00066] Dentre os polímeros orgânicos, aqueles solúveis sob condição ácida de pH 1,2 a 3,5, que é o pH do suco gástrico, são chamados polímero solúvel gástrico, enquanto aqueles rapidamente solúveis em pH entérico de 6 a 8 são chamados polímero solúvel entérico. Exemplos do polímero solúvel gástrico incluem copolímero de amino alquilmetacrilato E e dimetilaminoacetato de polivinilacetal e exemplos do polímero solúvel entérico incluem copolímero do ácido metacrílico LD (emulsão), copolímero do ácido metacrílico S, goma laca purificada, carboximetiletil celulose, ftalato de acetato de celulose (cefalato), succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, caseína e zeína.
[00067] O agente de ajuste de pH indica uma substância que controla o pH de uma solução com adição de um agente ácido ou um agente alcalino de maneira a aperfeiçoar a solubilidade de uma substância pobremente solúvel em água. O agente de ajuste do pH é apropriadamente selecionado de acordo com a propriedade de uma substância a ser dissolvida. Por exemplo, no caso de uma substância pobremente solúvel em água básica, um agente ácido é adicionado para ajustar o pH para ser ácido e melhorar a solubilidade.
[00068] Exemplos do agente de ajuste do pH incluem ácido adípico, ácido cítrico, citrato trissódico, ácido glucônico, gluconato sódico, glucono deltalactona, gluconato de potássio, ácido succínico, succinato monossódico, succinato dissódico, acetato de sódio, ácido L-tartárico, L-tartrato de hidrogênio potássio, L-tartrato de sódio, ácido DL-tartárico, DL-tartrato de hidrogênio potássio, DL-tartrato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio (anidro), carbonato de sódio, dióxido de carbono, ácido láctico, lactato de sódio, ácido acético glacial, di-hidrogeno fosfato dissódico, ácido fumárico, fumarato monossódico, ácido DL-málico, DL-malato de sódio, ácido fosfórico, fosfato de potássio monobásico, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de dipotássio e hidrogeno fosfato de dissódio.
[00069] Exemplos preferidos incluem um agente ácido tal como ácido adípico, ácido cítrico, ácido glucônico, glucono deltalactona, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido DL-tartárico, dióxido de carbono, ácido láctico, ácido acético glacial, ácido fumárico, ácido DL-málico e ácido fosfórico.
[00070] É particularmente preferível que a formulação da presente invenção compreenda um auxiliar de dissolução que seja selecionado de caseína, caseinato de sódio, leite em pó desnatado, lauril sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio.
[00071] O termo "formulação oralmente administrável"indica uma formulação que pode ser administrada oralmente. A administração oral significa que a formulação é engolida para entrar em um trato gastrintestinal, e o ingrediente ativo é absorvido principalmente em um trato intestinal.
[00072] Exemplos específicos da formulação oralmente administrável incluem uma formulação sólida tal como um comprimido, uma cápsula, um líquido, pó, uma pastilha, uma formulação mastigável, grânulos, uma formulação em gel, uma formulação em película e uma formulação em spray bem como uma formulação líquida. Exemplos da formulação líquida incluem uma suspensão, um líquido, um xarope e um elixir. Essas formulações podem ser usadas como uma carga para uma cápsula mole ou dura, e como um carreador, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose ou óleo adequado, e um ou mais agente emulsificante e/ou agente de suspensão são geralmente usados. Ainda, a formulação líquida pode ser preparada, por exemplo, através da dissolução de formulação farmacêutica de estado sólido, por exemplo, uma formulação farmacêutica individualmente embalada, em água, etc.
[00073] No presente pedido, o termo "pobremente solúvel em água ou insolúvel em água"indica que a solubilidade em água é menor do que 100 μg/mL, preferivelmente menos do que 10 μg/mL a 25° C, por exemplo. A solubilidade pode ser determinada de acordo com um método bem conhecido na técnica.
[00074] No presente pedido, a expressão "solubilidade em água é aperfeiçoada" indica que a solubilidade em FaSSIF, que é o fluido intestinal simulado em estado em jejum de humano, é aperfeiçoada. Especificamente, ela indica que a solubilidade é aumentada em sentido significante (p<0,05) quando um teste T é realizado para um exemplo comparativo. Similarmente, a expressão "solubilidade em água é aperfeiçoada em sentido significante" indica que a solubilidade é aumentada em sentido significante (p<0,01) quando um teste de diferença significante é realizado. Similarmente, a expressão "solubilidade em água é aperfeiçoada em sentido particularmente significante" indica que a solubilidade é aumentada em sentido significante (p<0,001) quando um teste de diferença significante é realizado.
[00075] No presente pedido, o termo "ALK" indica uma "tirosina cinase tipo receptor que significa linfoma anaplástico cinase e pertence a uma família de receptor de insulina".
[00076] No presente pedido, a "substância"representada pela Fórmula (I) ou nome químico específico significa um composto representado por uma certa estrutura, os sais ou solvatos ou pró- fármacos do mesmo.
[00077] De acordo com a presente invenção, o termo "átomo de halogênio"significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo e similar. De acordo com a presente invenção, quando o átomo de halogênio é um grupo substituinte para um anel carbono aromático, um heterociclo aromático e similar, o átomo de halogênio preferido inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. De acordo com a presente invenção, quando o átomo de halogênio é um grupo substituinte para um grupo alquila ou um grupo que compreende a alquila como pelo menos uma parte do grupo (por exemplo, alcóxi, alquenila, carbociclo insaturado, heterociclo insaturado e similares), o átomo de halogênio preferido inclui um átomo de flúor. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo trifluormetila, um grupo pentafluoretila, um grupo heptafluorpropila, um grupo nonafluorbutila, um grupo trifluormetóxi, um grupo pentafluoretóxi, um grupo heptafluorpropóxi, um grupo nonafluorbutóxi, um grupo trifluoracetila, um grupo pentafluorpropionila, um grupo heptafluorbutirila e um grupo nonafluorpentanoíla.
[00078] O grupo "C1-8 alquila" significa um grupo monovalente que é derivado por remoção de qualquer um dos átomos de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono. Especialmente, exemplos do mesmo incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo 2,3-dimetil propila, um grupo hexila, um grupo 2,3-dimetil hexila, um grupo 1,1-dimetil pentila, um grupo heptila e um grupo octila. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6 alquila, mais preferivelmente um grupo C1-5 alquila, ainda mais preferivelmente um grupo C1-4 alquila e ainda mais preferivelmente um grupo C1-3 alquila.
[00079] O "grupo C1-8 alquila que pode ser substituído"significa um grupo C1-8 alquila não substituído ou um grupo C1-8 alquila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, o grupo alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[00080] O grupo "C2-8 alquenila" significa um grupo monovalente em que pelo menos uma ligação dupla (dois átomos de carbono de SP2 adjacentes) é compreendida em um grupo hidrocaboneto alifático linear ou ramificado tendo 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo C2-8 alquenila incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2- butenila (incluindo tanto cis quanto trans), um grupo 3-butenila, um grupo pentenila e um grupo hexenila. Preferivelmente, ele é um grupo C2-6 alquenila, mais preferivelmente um grupo C2-5 alquenila, ainda mais preferivelmente um grupo C2-4 alquenila e ainda mais preferivelmente um grupo C2-3 alquenila.
[00081] O "grupo C2-8 alquenila que pode ser substituído"significa o grupo C2-8 alquenila não substituído conforme acima definido ou um grupo C2-8 alquenila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alquenila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, o átomo de carbono ligado individualmente pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C2-8 alquenila que pode ser substituído por 1 a 3 certos grupos substituintes. Mais preferivelmente, há 1 a 3 grupos substituintes para um grupo C2-6 alquenila e um grupo C2-5 alquenila e 1 a 2 grupos substituintes para um grupo C2-3 alquenila.
[00082] O "grupo C2-8 alquinila" significa um grupo monovalente em que pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono de SP adjacentes) é compreendida em um grupo hidrocaboneto alifático linear ou ramificado tendo 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo C2-8 alquinila incluem um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo propargila e um grupo 3-butinila. Preferivelmente, ele é um grupo C2-6 alquinila, mais preferivelmente um grupo C2-5 alquinila, ainda mais preferivelmente um grupo C2-4 alquinila e ainda mais preferivelmente um grupo C2-3 alquinila.
[00083] O "grupo C2-8 alquinila que pode ser substituído"significa o grupo C2-8 alquinila não substituído conforme acima definido ou um grupo C2-8 alquinila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alquinila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente uns dos outros. Além disso, o átomo de carbono ligado individualmente pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C2-8 alquinila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupo substituinte. Mais preferivelmente, há 1 a 3 grupos substituintes para um grupo C2-6 alquinila e um grupo C2-5 alquinila e 1 a 2 grupos substituintes para um grupo C2-3 alquinila.
[00084] O "grupo C3-8 cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático em forma cíclica. Preferivelmente, ele inclui um grupo C3-6 cicloalquila. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo- hexila, um grupo cicloeptila e um grupo ciclooctila. Preferivelmente, ele é um grupo C3-6 cicloalquila.
[00085] O "grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído"significa o grupo C3-8 cicloalquila não substituído conforme acima definido ou um grupo C3-8 cicloalquila do qual pelo menos um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[00086] O "grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado que consiste em 4 a 10 átomos constituintes de anel e compreende 1 a 3 heteroátomos que são selecionados de O, S e N. O grupo heterocicloalquila pode ser um grupo heterocicloalquila tipo monocíclico, bicíclico ou espirocíclico. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo oxetanila, um grupo tetraidrofurila, um grupo tetraidrotienila, um grupo tetraidropiranila, um grupo pirrolidino, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo piperidinila, um grupo piperazino, um grupo piperazinila, um grupo morfolino, um grupo morfolinila, um grupo tetraidrotiopiranila, um grupo tiomorfolino, um grupo imidazolidinila, um grupo 1,3-dioxadinila, um grupo tetraidropiranila, um grupo 1,3-dioxadinila, um grupo 1,2,3,6- tetraidropiridinila, um grupo 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decanila e um grupo 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decanila. Preferivelmente, ele é um grupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros, mais preferivelmente, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros.
[00087] O "grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros não substituído conforme acima definido ou um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo heterocicloalquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 4 certos grupos substituintes. Mais preferivelmente, há 1 a 4 grupos substituintes para um grupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros e há 1 a 3 grupos substituintes para um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros. Quando o grupo substituinte é um grupo oxo, dois grupos oxo podem ser ligar ao mesmo átomo de enxofre. Quando um sal de amônio quaternário é formado, dois grupos alquila podem se ligar ao átomo de nitrogênio.
[00088] O "grupo C6-10 arila" significa um anel hidrocarboneto aromático monovalente. Exemplos específicos do grupo C6-10 arila incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila e um grupo 2-naftila.
[00089] O "grupo C6-10 arila que pode ser substituído"significa o grupo C6-10 arila não substituído descrito acima ou um grupo C6-10 arila do qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C6-10 arila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[00090] O "grupo heteroarila de 5 a 14 membros" significa um grupo aromático cíclico que compreende um ou mais heteroátomos entre 5 a 14 átomos constituintes de anel. O ciclo pode ser um grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico fundido a um anel benzeno ou um anel heteroarila monocíclico. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isooxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila, um grupo triazinila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzoxadiazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo cinolinila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo benzodioxolila, um grupo indolizinila, um grupo imidazopiridila e similares. Preferivelmente, ele é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros.
[00091] O "grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído"significa o grupo heteroarila de 5 a 14 membros não substituído conforme acima definido ou um grupo heteroarila de anel de 5 a 14 membros do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo heteroarila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituites. Mais preferivelmente, há 1 a 3 grupos substituintes ou 1 a 2 grupos substituintes para um grupo heteroarila de 5 a 6 membros.
[00092] O "grupo C1-8 alcanoíla"significa um grupo C1-8alquil-C(O)-, em que o grupo C1-8alquila é conforme acima definido. Especialmente, exemplos do mesmo incluem grupo acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, terc-butilcarbonila e um hexanoíla. Preferivelmente, ele é um C1-6 grupo alcanoíla e, mais preferivelmente, um grupo C1-3 alcanoíla.
[00093] O "grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído"significa o grupo C1-8 alcanoíla não substituído conforme acima definido ou um grupo C1-8 alcanoíla do qual pelo menos um átomo de hidrogênio no grupo alcanoíla é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes. Mais preferivelmente, há 1 a 2 grupos substituintes para um grupo C1-6 alcanoíla e um grupo C1-3 alcanoíla.
[00094] O "grupo C3-8 cicloalquilcarbonila" significa um grupo C3-8 cicloalquil-C(O)-, em que o grupo C3-8 cicloalquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo ciclobutilcarbonila, um grupo ciclopentilcarbonila, um grupo ciclo-hexilcarbonila, um grupo cicloeptilcarbonila e um grupo ciclooctilcarbonila.
[00095] O "grupo heterocicloalquilcarbonila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-CO- de 4 a 10 membros e ele contém a heterocicloalquila de 4 a 10 membros conforme acima definido.
[00096] O "grupo C3-8 cicloalquil (C0-8alquil) aminocarbonilóxi" significa um grupo C3-8 cicloalquil-NHC(O)O- ou um grupo C3-8 cicloalquil-N(C1-8alquil) C(O)O-, em que o grupo C3-8 cicloalquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo ciclopropilaminocarbonilóxi, um grupo ciclobutilaminocarbonilóxi, um grupo ciclopentilaminocarbonilóxi, um grupo ciclo- hexilaminocarbonilóxi, um grupo ciclopropil (N-metil) aminocarbonilóxi e um grupo ciclobutil (N-metil) aminocarbonilóxi.
[00097] O "grupo(Ci-8alquil)x-aminocarbonila", (onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NH2C(O)-, um grupo (C1-8alquil)N-C(O)- ou um grupo (C1-8alquil)2N- C(O)-. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo N-metil- aminocarbonila, grupo N-etil-aminocarbonila, um grupo N-n-butil- aminocarbonila e um grupo N,N-dimetil-aminocarbonila.
[00098] O "grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonila que pode ser substituído" significa um grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonila não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio do átomo de nitrogênio ou da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando há dois ou mais grupos substituintes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
[00099] O "grupo C6-10 aril (C0-8alquil)aminocarbonila" significa um grupo C6-10 aril-NHC(O)- ou um grupo C6-10 aril-N(C1-8alquil)-C(O)-. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenil-NHC(O) e um grupo fenil-(N-metil)-aminocarbonila. A C6-10 arila e a C1-8alquila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenilaminocarbonila e um grupo fenil(N-metil)aminocarbonila.
[000100] O "grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" significa um grupo carbonila ao qual um grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é ligado. Aqui, o grupo heterocicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros (um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros contendo nitrogênio) significa um grupo heterocicloalquila que consiste em 4 a 10 átomos constituintes de anel e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio como um heteroátomo. Preferivelmente, ele é ligado ao grupo carbonila por meio de um átomo de nitrogênio que é compreendido no anel heterocicloalquila. Exemplos específicos do grupo heterocicloalquila incluem um grupo pirrolidinila, um grupo imidazolidinila, um grupo morfolino, um grupo piperazino e um grupo piperidino. Para o grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, exemplos do mesmo incluem um grupo pirrolidinocarbonila, um grupo piperidinocarbonila, um grupo piperazinocarbonila e um grupo morfolinocarbonila.
[000101] O "grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção heterocicloalquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção heterocicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000102] O "grupo heterocicloalquil (C0-8alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros" significa grupo heterocicloalquil NHC(O) de 4 a 10 membros ou um grupo heterocicloalquil N(C1-8alquil)C(O) de 4 a 10 membros. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo oxetan- 3-il amida e um grupo (1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-amida.
[000103] O "grupo heterocicloalquilaminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais grupo oxo" significa o grupo heterocicloalquilaminocarbonila de 4 a 10 membros não substituídos ou o grupo em que a porção heterocicloalquila é substituída por pelo menos um grupo oxo.
[000104] O "grupo C6-10 arilsulfonila" significa um grupo C6-10 aril- S(O)2-, em que o grupo C6-10 arila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenilsulfonila.
[000105] O "grupo heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros" significa um grupo heteroaril-S(O)2- de 5 a 14 membros, em que o grupo heteroarila de 5 a 14 membros é conforme acima descrito. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo imidazol sulfonila.
[000106] O "grupo C1-8 alquil C6-10 arilsulfonila" significa um grupo C1-8 alquil-C6-10 aril-S(O)2-, em que os grupos C1-8 alquila e C6-10 arila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo 4-metil-fenilsulfonila.
[000107] O "grupo (Ci-8alquil)x-amino"(onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo amino, um grupo NH(C1-8alquila) ou um grupo NH (C1-8alquila)2-. Exemplos específicos do mesmo incluem amino, metilamino, etilamino, butilamino, isopropilamino, dimetilamino e dietilamino. Preferivelmente, ele é um grupo C1-3 alquilamino.
[000108] O "grupo(C1-8alquil)x-amino que pode ser substituído" significa o grupo (C1-8alquil)x-amino não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio do átomo de nitrogênio ou da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
[000109] O "grupo C1-8alquilcarbonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C1-8alquil-C(O)-NH- ou um grupo C1-8alquil-C(O)-N(C1-8alquila)-, em que a C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupo propilcarbonilamino e um grupo butilcarbonilamino.
[000110] O "grupo C1-8alquilcarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído" significa o grupo C1-8alquilcarbonil (C0-8alquil) amino não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio na porção alquila terminal do grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8 alquil)amino é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, o grupo alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000111] O "grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C6-10 aril-C(O)-NH- ou um grupo C6-10 aril-C(O)-N(C1-8alquila)-, em que o grupo C6-10 arila e o grupo C1-8alquila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenilcarbonilamino.
[000112] O "grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído"significa o grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8alquil) amino não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção arila do grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8alquil)amino é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por 1 a 3 grupos substituintes.
[000113] O "grupo (Ci-8alquil)x-aminocarbonil (Co-8alquil) amino" (onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NH2C(O)NH-, um grupo (C1-8alquil)NHC(O)NH-, um grupo NH2C(O)N(C1-8alquila)- ou um grupo (C1-8alquil)NHC(O)N(C1- 8alquila)-, em que o grupo C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem aminocarbonil (N-metil) amino e (N-metil) aminocarbonil (N’-metil) amino.
[000114] O "grupo(C1-8alquil)x-aminocarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído"significa o grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonil (C0- 8alquil) amino não substituído ou o grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonil (C0-8alquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio do átomo de nitrogênio ou da porção alquila do grupo (C1-8 alquil)x-aminocarbonil (C0-8 alquil) amino é substituído por um certo grupo substituinte. Preferivelmente, ele é um grupo (Ci-8alquil)x-aminocarbonil (Co-8alquil) amino que pode ser substituído por um grupo fenila.
[000115] O "grupo(C1-8alquil)x aminossulfonil (C0-8alquil)amino" (onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NH2S(O)2NH-, um grupo NH(C1-8alquil)-S(O)2NH-, um grupo N(C1-8alquil)2-S(O)2NH-, um grupo NH2S(O)2N (C1-8alquila)-, um grupo NH(C1-8alquil)-S(O)2 (C1-8alquil)N- ou um grupo N(C1-8alquil)2-S(O)2 (C1- 8alquil)N-, em que a C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilaminossulfonilamino e um grupo dimetilaminometilsulfonilamino.
[000116] O "grupo C1-8 alcóxi" significa um grupo C1-8alquil-O-. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1-propóxi, um grupo 2-propóxi, um grupo n-butóxi, um grupo i-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo 1-pentilóxi, um grupo 2- pentilóxi, um grupo 3-pentilóxi, um grupo 2-metil-1-butilóxi, um grupo 3- metil-1-butilóxi, um grupo 2-metil-2-butilóxi, um grupo 3-metil-2-butilóxi, um grupo 2,2-dimetil-1-propilóxi, um grupo 1-hexilóxi, um grupo 2-hexilóxi, um grupo 3-hexilóxi, um grupo 2-metil-1-pentilóxi, um grupo 3-metil-1-pentilóxi, um grupo 4-metil-1-pentilóxi, um grupo 2-metil-2-pentilóxi, um grupo 3- metil-2-pentilóxi, um grupo 4-metil-2-pentilóxi, um grupo 2-metil-3-pentilóxi, um grupo 3-metil-3-pentilóxi, um grupo 2,3-dimetil-1-butilóxi, um grupo 3,3- dimetil-1-butilóxi, um grupo 2,2-dimetil-1-butilóxi, um grupo 2-etil-1-butilóxi, um grupo 3,3-dimetil-2-butilóxi, um grupo 2,3-dimetil-2-butilóxi e um grupo 1-metil-ciclopropilmetóxi. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6 alcóxi. Mais preferivelmente, ele é um grupo C1-5 alcóxi. Ainda mais preferivelmente, ele é um grupo C1-4 alcóxi e ainda mais preferivelmente ele é um grupo C1- 3alcóxi.
[000117] O "grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído"significa um grupo C1-8 alcóxi não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio de uma porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por 1 a 3 certos grupos substituintes. Mais preferivelmente, há 1 a 3 grupos substituintes para grupo C1-6 alcóxi e um grupo C1-4 alcóxi ou 1 a 2 grupos substituintes para um grupo C1-3 alcóxi.
[000118] O "grupo C1-8 alcoxicarbonila" significa um grupo C1-8alquil- O-C(O)- em que o grupo C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n-propoxicarbonila e um grupo i- propoxicarbonila. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6 alcoxicarbonila, e mais preferivelmente um grupo C1-3 alcoxicarbonila.
[000119] O "grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído" significa o grupo C1-8 alcoxicarbonila não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo C1-8 alcoxicarbonila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila do grupo alcoxicarbonila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000120] O "grupo C0-8 alcoxi (C0-8alquil) aminocarbonila" significa um grupo HO-NH-C(O)-, um grupo C1-8alquil-NH-C(O)-, um grupo HO-N(C1- 8alquil)-C(O)- ou um grupo C1-8alquil-N(C1-8alquil)-C(O)-, em que o grupo C1-8 alcóxi e o grupo C1-8 alquila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metoxiaminocarbonila, um grupo etoxiaminocarbonila, um grupo n-propoxiaminocarbonila e um grupo i-propoxiaminocarbonila. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6 alcoxiaminocarbonila. Mais preferivelmente, ele é um grupo C1-3 alcoxiaminocarbonila.
[000121] O "grupo C0-8 alcoxi (C0-8alquil) aminocarbonila que pode ser substituído"significa o grupo hidroxiaminocarbonila não substituído, um grupo C1-8 alcoxiaminocarbonila ou um grupo hidroxi (C1-8alquil) aminocarbonila ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila do grupo C1-8 alcoxi (C1-8 alquil) aminocarbonnila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alcoxiaminocarbonila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000122] O "grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 4 a 10 membros tendo a heterocicloalquila de 4 a 10 membros definida acima.
[000123] O "grupo heterocicloalquilóxi de 4 de 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros não substituído conforme acima definido ou um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção heterocicloalquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção heterocicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por 1 a 3 certos grupos substituintes.
[000124] O "grupo C6-10 arilóxi"significa um grupo C6-10 aril-O-, em que o grupo C6-10 arila é conforme acima definido.
[000125] O "grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros" significa um grupo heteroaril-O- de 5 a 14 membros tendo a heteroarila de 5 a 14 membros descrita acima. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo pirimidinilóxi.
[000126] O "grupo C1-8alquilcarbonilóxi"significa um grupo C1-8alquil- C(O)-O- tendo o C1-8alquila descrito acima. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilcarbonilóxi, um grupo etilcarbonilóxi e um grupo propilcarbonilóxi.
[000127] O "grupo C2-8 alquenilcarbonilóxi"significa um grupo C2-8 alquenil-C(O)-O- tendo o C2-8 alquenila descrito acima. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo 2-metil-2-butenoilóxi.
[000128] O "grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-C(O)-O- de 4 a 10 membros tendo a heterocicloalquila de 4 a 10 membros descrita acima.
[000129] O "grupo (Ci-8alquil)x-aminocarbonilóxi" (onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NHC(O)-O-, um grupo N(C1-8alquil)C(O)-O- ou um grupo N(C1- 8alquil)2C(O)-O-. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilaminocarbonilóxi, um grupo etilamino-carbonilóxi e um grupo propilaminocarbonilóxi.
[000130] O "grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonilóxi que pode ser substituído" significa um grupo (C1-8alquil)x-aminocarbonilóxi não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
[000131] O "grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" significa o grupo heterocicloalquil-S(O)2- contendo nitrogênio de 4 a 10 membros. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo morfolino-sulfonila.
[000132] O "grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção heterocicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000133] O "grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-S(O)2-O- contendo nitrogênio de 4 a 10 membros. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo morforino-sulfonilóxi e um grupo piperazino-sulfonilóxi.
[000134] O "grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção heterocicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000135] O "grupo C1-8alquilsulfonilóxi"significa um grupo C1-8alquil- S(O)2-O-, e o C1-8alquila é conforme acima definido.
[000136] O "grupo C1-8alquilsulfonilóxi que pode ser substituído" significa o grupo C1-8alquilsulfonilóxi não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituído por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo trifluormetilsulfonilóxi.
[000137] O "grupo (Ci-8alquil)x-aminossulfonilóxi" (onde x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NH2S(O)2-, um grupo N(C1-8alquil)S(O)2- ou um grupo N(C1- 8alquil)2S(O)2-. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo N- metilaminossulfonilóxi.
[000138] O "grupo C1-8alquiltio" significa um grupo C1-8alquil-S-, em que o grupo C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos do mesmo incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i- butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, 3-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1- metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2- metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3-etilbutiltio e 2-etilbutiltio e similar. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6alquiltio e mais preferivelmente um grupo C1-3alquiltio.
[000139] O "grupo C1-8alquiltio que pode ser substituído" significa o grupo C1-8alquiltio não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção alquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alquiltio que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000140] O "grupo C1-8alquilsulfonila" significa um grupo C1-8alquil-S (O)2-, em que o grupo C1-8alquil é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila e um grupo n-propilsulfonila. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6 alquilsulfonila e mais preferivelmente um grupo C1- 3alquilsulfonila.
[000141] O "grupo C1-8alquilsulfinila" significa um grupo C1-8alquil-S (O) -, em que o grupo C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila e um grupo n-propilsulfinila. Preferivelmente, ele é um grupo C1-6alquilsulfinila e mais preferivelmente um grupo C1-3alquilsulfinila.
[000142] O "grupo C1-8alquilsulfonila que pode ser substituído" significa o grupo C1-8alquilsulfonila não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000143] O "grupo C1-8alquilsulfinila que pode ser substituído"significa o grupo C1-8alquilsulfinila não substituído descrito acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8alquilsulfinila que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000144] O "grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-S(O)2 de 4 a 10 membros tendoa a heterocicloalquila de 4 a 10 membros definida acima.
[000145] O "grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído"significa o grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros não substituídos descrito acima ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção heterocicloalquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Além disso, a porção heterocicloalquila pode ser substituída por um grupo substituinte cíclico através de uma ligação espiro. Preferivelmente, ele é um grupo heterocicloalquilsulfonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000146] O "grupo (Ci-8alquil) x-aminossulfonila" (em que x representa o símbolo conforme definido nas reivindicações) significa um grupo NH2- S(O)2-, um grupo C1-8alquilamino-S(O)2-ou um grupo (C1-8alquil)2amino- S(O)2-, em que o C1-8alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo aminossulfonila, um grupo metilaminossulfonila e um grupo dimetilaminossulfonila.
[000147] O "grupo (C1-8alquil)x-aminossulfonila que pode ser substituído" significa o grupo aminossulfonila não substituído ou o grupo em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou na porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro.
[000148] O "grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C1-8 alcóxi-C(O)-NH- ou um grupo C1-8 alcóxi-C(O)-N(C1-8alquila)-, em que o grupo C1-8 alcóxi e (C1-8alquil) são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metoxicarbmamoíla e um grupo N-etilcarbonil-N-metilamino.
[000149] O "grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído"significa o grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) amino não substituído ou o grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou na porção alquila pode ser substituído por um certo grupo substituinte. Preferivelmente, ele é um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000150] O "grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8alquil) aminossulfonila" significa um grupo C1-8 alcóxi-C(O)-NHS(O)2- ou um grupo C1-8 alcóxi- C(O)-N(C1-8alquil)S(O)2-, em que o C1-8 alcóxi e o C1-8alquila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metoxicarbonilaminossulfonila e um grupo etoxicarbonil-N-metil- aminossulfonila.
[000151] O "grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C6-10 aril-O-C(O)-NH- ou um grupo C6-10 aril-O-C(O)-N(C1- 8alquila)-, em que os grupos C6-10 arila e C1-8alquils são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo feniloxicarbonilamino e um grupo N-metil-N-feniloxicarbonil-amino.
[000152] O "grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído"significa o grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8alquil) amino não substituído ou o grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8alquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou na porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substi-tuído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000153] O "grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C6-10 aril-NH-C(O)-NH, um grupo C6-10 aril- N(C1-8alquil)-C(O)-NH ou um grupo C6-10 aril-N(C1-8alquil)-C(O)-N(C1- 8alquila)-, em que os grupos C6-10 arila e C1-8alquila são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenilaminocarbonilamino e um grupo fenilaminocarbonil (N-metil)amino.
[000154] O "grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonil (C0-8alquil) amino que pode ser substituído"significa o grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonil (C0-8alquil) amino não substituído ou o grupo C6-10 aril (C0- 8alquil) aminocarbonil (C0-8alquil) amino em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou na porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000155] O "grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonilóxi"significa um grupo C6-10 aril-NH-C(O)-O- ou um grupo C6-10 aril-N(C1-8alquil)-C(O)-O-, em que o grupo C6-10 arila e C1-8alquil são conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenilaminocarbonilóxi e um grupo fenil (N-metil) aminocarbonilóxi.
[000156] O "grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído"significa o grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonilóxi não substituído ou o grupo C6-10 aril (C0-8alquil) aminocarbonilóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio ou na porção alquila é substituído por um certo grupo substituinte. Quando dois ou mais grupos substituintes estão presentes, cada grupo substituinte pode ser igual ou diferente um do outro. Preferivelmente, ele é um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por certos 1 a 3 grupos substituintes.
[000157] O "grupo C1-8alquilsulfonil (C0-8alquil) amino" significa um grupo C1-8alquil-S(O)2-NH- ou um grupo C1-8alquil-S(O)2-N(C1-8alquila)-, em que o grupo C1-8 alquila é conforme acima definido. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metilsulfonilamino, um grupo etilsulfonilamino e um grupo metilsulfonil(N-metil)amino.
[000158] O "grupo C2-8 alquenilóxi"significa um grupo C2- 8 alquenil- O-, em que o grupo C2-8 alquenila é conforme acima definido. Exemplos específicos do grupo C2-8 alquenilóxi incluem um grupo vinilóxi e um grupo arilóxi.
[000159] Exemplos preferidos da substância representada pela Fórmula (I) incluem uma substância em que A1 a A4 e A6 a A7são um átomo de carbono, R3é ciano e A5é NH.
[000160] Exemplos mais preferidos da substância representada pela Fórmula (I) incluem uma substância em que A1 a A4 e A6 a A7são um átomo de carbono, R3é ciano, A5é NH, R8é um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um grupo C3-8 cicloalquila.
[000161] Exemplos específicos da substância preferida representada pela Fórmula (I) incluem 9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-prop-1- inil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-ciclopropiletinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- 11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-cloro-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6,9-trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(2-terc-butilamino-ethóxi)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; e 9-etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000162] Exemplos específicos da substância mais preferida representada pela Fórmula (I) incluem (i) 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il- piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, (ii) 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila, (iii) 8-(4-ciclobutil-piperazin-1- il)-9-etil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila ou (iv) 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11- oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila ou os sais do mesmo.
[000163] Método para produção das substâncias usadas na presente invenção
MÉTODO DE PRODUÇÃO REPRESENTATIVO
[000164] As substâncias representadas pela Fórmula (I) da presente invenção podem ser produzidas através do método descrito abaixo, por exemplo. No entanto, o método de produção dos compostos usados na presente invenção não é limitado ao mesmo. Ainda, dependendo da necessidade, a ordem da etapa de reação tal como introdução de um grupo substituinte, etc, pode ser mudada. Embora os compostos usados na presente invenção sejam compostos novos que não foram ainda descritos nas literaturas, os compostos podem ser produzidos de acordo com um método químico que é bem conhecido na técnica. Ainda, Para os compostos de reação que são usados para a produção, os comercialmente disponíveis podem ser usados ou eles podem ser produzidos de acordo com um método que é geralmente conhecido na técnica dependendo da necessidade.
[000165] Nos esquemas de reação que seguem mostrando a etapa de reação, A1 a A10 e R1 a R10são conforme definido na Fórmula (I). PR1 a PR10são iguais a R1 a R10 que são definidos na Fórmula (I) ou representam um grupo que pode ser convertido em R1 a R10 de acordo com a modificação ou desproteção de um grupo funcional.
[000166] Outros símbolos abreviados descritos nos esquemas de reação que seguem têm os significados gerais que podem ser compreendidos por um versado na técnica.
MÉTODO DE PRODUÇÃO I
[000167] Este é um dos métodos para produção do esqueleto da Fórmula (I) em que A5é N e R5é H.
Figure img0002
(Os símbolos que estão incluídos na fórmula têm os significados conforme acima definido. P representa um grupo de proteção, e para os métodos de produção descritos abaixo, quando um grupo definido é submetido à modificação química indesejada sob uma condição para implementação do método, o composto desejado pode ser produzido usando meios tais como proteção e desproteção de um grupo funcional, etc, usando um grupo de proteção adequado).
Etapa I-1
[000168] Ela é uma etapa de alquilação de um derivado de cetona cíclico Ia. A etapa pode ser realizada reagindo derivado de cetona cíclico Ia com um agente de alquilação correspondendo a R6 e R6’ na presença de uma base. Por exemplo, ela pode ser realizada em vista do método descrito no Journal of American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993 e Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007, etc. A reação é realizada em um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de -20° C até o ponto de ebulição do solvente, na presença ou ausência de um catalisador. Quando R6 e R6’ são grupos atômicos outros que não um átomo de hidrogênio, a ordem de reação pode ser opcionalmente selecionada, e separação e purificação podem ser realizadas em cada etapa ou a reação pode ser realizada continuamente.
[000169] Para o agente de alquilação, exemplos do mesmo incluem um haleto de alquila como MeI, iodeto de etila, 2-iodopropano, 1,4- dibromobutano, 1,1’-oxibis (2-bromoetano) e similares, dimetil sulfato e éster de ácido sulfônico tal como metilmetanossulfonato do ácido dimetil sulfúrico, tosilato de metila e metiltrifluormetanossulfonato. Preferivelmente, ele é um haleto de alquila tal como MeI e similares. Para o catalisador, exemplos do mesmo incluem um catalisador de transferência de fase tal como cloreto de tetrabutilamônio e sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio. Preferivelmente, ele é sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio. Para a base, exemplos da mesma incluem uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio e similares ou uma base orgânica tal como t-BuOK, t-BuONa, piridina, TEA (ácido trifluoracético), DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina), LDA (di- isopropilamida de lítio), LiHMDS (hexametil dissilazida de lítio) e n-BuLi. Preferivelmente, ela é hidróxido de potássio, terc-butóxi de potássio ou terc-butóxi de sódio. Para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, n-hexano, ciclo-hexano, DMF (N,N-dimetilformamida), DMA (N,N-dimetil acetamida), EtOAc, DMSO (sulfóxido de dimetila), diclorometano, tetracloreto de carbono, THF (tetraidrofurano), dioxana, acetonitrila, água, metanol, etanol e uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, ele é um solvente de mistura de água-THF ou THF.
Etapa I-2
[000170] É a síntese de esqueleto de carbazol Id de acordo com método Fischer. Esta etapa é geralmente realizada usando cetona cíclica Ib na presença de composto hidrazina Ic e um ácido em um solvente ou usando um ácido como um solvente sob a condição de uma temperatura de reação de 0 °C até o ponto de ebulição do solvente, e também pode ser realizada em vista do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481, Além disso, quando a reação prossegue lentamente, um catalisador de cloreto de zinco e similar pode ser também usado em vista da condição de reação descrita em Organic Letters (2006), 8(3), 367-370, A reação inclui uma etapa de produção de fenil hidrazona e a etapa de recombinação sigmatrópica. A separação e purificação podem ser realizadas em cada etapa ou a reação pode ser realizada continuamente. Além disso, de acordo com a estrutura de aril hidrazina, que é um material de reação desta etapa de reação, a mistura de um isômero de posição pode ser obtida como um produto de reação. Tal isômero de posição pode ser separado um do outro ou usado como uma mistura para a etapa de reação seguinte.
[000171] Para o ácido usado para a reação, exemplos do mesmo incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, TFA, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e p-toluenossulfonato de piridínio. Preferivelmente, ele é ácido acético, ácido sulfúrico ou TFA. Para o solvente, exemplos do mesmo incluem tolueno, xileno, NMP (N-metil pirrolidona), DMF, DMA, DMSO, sulfolano, dioxana, DME (dimetoxietano), TFE (trifluoretanol), dietileno glicol, trietileno glicol e uma mistura dos mesmos.
Etapa I-3
[000172] É uma etapa de oxidação em benzila na posição 11 de esqueleto de carbazol Id. Esta etapa é realizada aplicando-se um agente de oxidação a um substrato em um solvente na presença ou ausência de um catalisador sob a condição de uma temperatura de reação de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente. Para a condição de reação, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008, etc. pode ser considerado.
[000173] Para o agente de oxidação e o catalisador usado para a reação, DDQ, perácido tal como mCPBA e similar, nitrato de amônio de cério (IV) (CAN), permanganato tal como permaganato de potássio, permaganato de bário e similare, cloreto de sódio, peróxido de hidrogênio ou N-hidroxiftalimida e similares podem ser usados sozinhos ou em uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, ele é DDQ (2,3- dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona) ou N-hidroxiftalimida. Para o solvente usado para a reação, exemplos do mesmo incluem água, terc- butanol, acetonitrila, THF, diclorometano, acetato de etila e uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, ele é THF.
[000174] De acordo com a presente invenção, exemplos dos sais dos compostos que são representados pela fórmula (I) incluem sal de ácido clorídrico, sal de ácido bromídrico, sal de ácido iodrídico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido fosfônico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido sulfônico tal como sal de ácido metanossulfônico, sal de ácido p- toluenossulfônico e similar, sal de ácido carboxílico tal como sal de ácido acético, sal de ácido cítrico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido succínico, sal de ácido salicílico e similar, ou sal de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e similar, sal de metal alcalino terroso tal como sal de magnésio, sal de cálcio e similar, sal de amônio tal como sal de amônio, sal de alquil amônio, sal de dialquil amônio e sal de trialquil amônio, sal de tetraalquil amônio. Exemplos preferidos dos mesmos incluem sal de cloridrato e sal de metano sulfonato.
[000175] Esses sais são produzidos trazendo os compostos descritos acima em contato com um ácido ou uma base que pode ser usado para a produção de um produto farmacêutico.
[000176] De acordo com a presente invenção, os compostos que são representados pela fórmula (I) ou sais dos mesmos podem ser um anidrido ou um solvato tal como um hidrato e similar. Aqui, o termo "solvato" indica um fenômeno pelo qual moléculas de soluto ou íons contidos em uma solução fortemente atraem moléculas de solvente vizinhas para formar um grupo gigantesco de moléculas. Quando o solvente é água, é chamado "hidrato." O solvato pode ser qualquer um de um hidrato ou um não hidrato. Para o não hidrato, álcool (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida e similar podem ser usados.
[000177] Os compostos da presente invenção e sais dos mesmos podem estar presentes em diversas formas de tautômero, por exemplo, formas enol e imina, formas ceto e enamina e uma mistura dos mesmos. Em uma solução, um tautômero está presente como uma mistura de conjunto tautomérico. No caso de forma sólida, um tipo de tautômero está geralmente presente em razão dominante. A este respeito, ainda se apenas um tipo de tautômero for descrito, a presente invenção incluirá todos os tipos de tautômeros dos compostos da presente invenção.
[000178] A presente invenção inclui todos os tipos de estereoisômeros dos compostos representados pela Fórmula (I) (por exemplo, enantiômero, diastereômero (incluindo isômero geométrico cis e trans)), racemato do isômero e uma mistura dos mesmos. Por exemplo, os compostos tendo a fórmula (I) da presente invenção podem ter um ou mais centros assimétricos, e a presente invenção inclui uma mistura racêmica, uma mistura diastereômero e enantiômero de tal composto.
[000179] Quando os compostos da presente invenção são obtidos em forma livre, os compostos podem ser convertidos em um sal, um hidrato ou solvato dos mesmos que podem ser formados a partir dos compostos de acordo com um método geralmente conhecido na técnica.
[000180] Além disso, quando os compostos da presente invenção são obtidos na forma de um sal, hidrato ou solvato dos compostos, os compostos podem ser convertidos em forma livre de acordo com um método geralmente conhecido na técnica.
[000181] Além disso, as substâncias usadas na presente invenção podem ser administradas na forma de pró-fármaco dos compostos tendo a Fórmula (I). Aqui, o termo "pró-fármaco"indica os derivados dos compostos tendo a Fórmula (I) que podem ser convertidos nos compostos tendo a Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos após a administração por degradação enzimática ou não enzimática sob uma condição fisiológica. O pró-fármaco pode estar em forma inativa quando ele é administrado a um paciente. Entretanto, em organismos vivos, ele converte nos compostos tendo a Fórmula (I) e presentes aqui na forma ativa.
[000182] Por exemplo, o pró-fármaco converte em forma de fármaco desejada em pH específico ou por uma ação enzimática. Pró-fármaco típico é um composto tendo um resíduo de éster hidrolisável que produz um ácido livre em organismos vivos. Exemplos de tal resíduo de éster hidrolisável incluem um resíduo tendo uma porção carboxila da qual o hidrogênio livre (por exemplo, um hidrogênio livre em um grupo carboxila quando Y na fórmula (I) tem um grupo carboxila) é substituído por um grupo C1-4 alquila, um grupo C2-7 alcanoiloximetila, um grupo 1- (alcanoilóxi)etila tendo 4 a 9 átomos de carbono, um grupo 1-metil-1- (alcanoilóxi)-etila tendo 5 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloximetila tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo 1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo 4 a 7 átomos de carbono, um grupo 1- metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo 5 a 8 átomos de carbono, uma N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo 3 a 9 átomos de carbono, um grupo 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo 4 a 10 átomos de carbono, um grupo 3-ftalidila, um grupo 4-crotonolactonila, um grupo y-butirolacton- 4-ila, um grupo di-N,N-(C1-2)alquilamino(C2-3)alquila (por exemplo, grupo N,N-dimetilaminoetila), um grupo carbamoil(C1-2)alquila, um grupo N,N- di(C1-2)alquilcarbamoil-(C1-2)alquila, um grupo piperidino(C2-3)alquila, um grupo pirrolidino(C2-3)alquila, ou um grupo morfolino(C2-3)alquila, porém não limitado a eles.
[000183] A formulação da presente invenção é produzida de acordo com um método bem conhecido na técnica usando aditivos tais como uma carga, um agente lubrificante, um agente de revestimento, um agente de ligação, um agente de desintegração, um agente de estabilização, um agente de saborização ou um diluente.
[000184] Exemplos da carga incluem amido tal como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado e amido poroso; açúcares ou álcoois de açúcar tais como hidrato de lactose, frutose, glicose, manitol e sorbitol; e fosfato de cálcio dibásico anidro, celulose microcristalina, carbonato de cálcio precipitado e silicato de cálcio. Exemplos preferidos da carga incluem amido tal como amido de batata e amido de milho, hidrato de lactose, celulose microcristalina e fosfato de cálcio dibásico anidro.
[000185] Para a formulação da presente invenção, hidrato de lactose e celulose microcristalina são preferivelmente usados como uma carga. Aqui, a quantidade usada de hidrato de lactose é preferivelmente 5 a 60 partes em peso e, mais preferivelmente, 10 a 50 partes em peso com relação a 100 partes em peso da formulação. Ainda, a quantidade usada de celulose microcristalina é preferivelmente 5 a 60 partes em peso e, mais preferivelmente, 10 a 50 partes em peso com relação a 100 partes em peso da formulação.
[000186] Exemplos do agente de desintegração incluem os compostos mencionados acima como uma carga acima, e amido e celulose quimicamente modificados tais como Croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio e polivinil pirrolidona reticulada. Exemplos específicos de agente de desintegração incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil amido de sódio, Croscarmelose de sódio, crospovidona, hidroxipropil celulose substituída inferior e hidroxipropil amido. A quantidade usada do agente de desintegração é preferivelmente 0,5 a 25 partes em peso e mais preferivelmente 1 a 15 partes em peso com relação a 100 partes em peso da formulação.
[000187] Exemplos do agente de ligação incluem polivinil pirrolidona, Macrogol e os compostos mencionados acima como uma carga acima. Exemplos específicos de agente de ligação incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, povidona (polivinil pirrolidona) e pó de goma Arábica. A quantidade usada do agente de ligação é preferivelmente 0,1 a 50 partes em peso e mais preferivelmente 0,5 a 40 partes em peso com relação a 100 partes em peso da formulação.
[000188] Para o agente lubrificante, exemplos adequados do mesmo incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, éster do ácido graxo de sacarose e estearil fumarato de sódio.
[000189] Como o tensoativo ou um agente de emulsificação, exemplos do mesmo incluem polissorbato 80, polioxol 40 e lauromacrogol.
[000190] Como o agente de coloração, qualquer um daqueles que puderem ser usados em um produto farmacêutico podem ser usados. Exemplos dos mesmos incluem um corante usado para alimento tal como Food Yellow No. 5 (Sunset yellow, US Food Yellow No. 6), Food Red No. 2 e Food Blue No. 2, corante Food Lake e trióxido de ferro.
[000191] Como um agente de estabilização, exemplos do mesmo incluem ésteres do ácido paraoxi benzoico tais como metil parabeno, propil parabeno e similar; álcoois tais como clorobutanol, álcool benzílico, álcool de feniletila e similar; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol, cresol e similar; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.
[000192] Como um agente saborizante, exemplos do mesmo incluem um adoçante, um agente de gosto ácido, um saborizante e similar que são geralmente usados na técnica.
[000193] Com relação ao agente fluidizante, ele é usado para o propósito de aperfeiçoamento da fluidez de pó ou grânulos misturados, e exemplos representativos incluem talco, ácido silícico anidro leve, isto é, dióxido de silício e dióxido de silício hidratado. Aqui, o ácido silícico anidro leve é apenas requerido conter dióxido de silício hidratado (SiO2 • nH2O) (n representa um inteiro) como um ingrediente principal e exemplos específicos do mesmo incluem SYLYSIA 320 (marca registrada, fabricado pela FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) e AEROSIL 200 (marca registrada, fabricado pela Nippon Aerosil Co., Ltd.).
[000194] Exemplos adequados dos preservativos incluem ésteres do ácido paraoxi benzoico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool de fenetila, ácido desidroacético e ácido sórbico.
[000195] Exemplos adequados do antioxidante incluem sal de sulfito e ácido ascórbico.
[000196] Esses aditivos podem ser usados em combinação de dois ou mais tipos que são misturados em razão apropriada.
[000197] Ainda, como um solvente para produzir uma formulação líquida, exemplos do mesmo incluem etanol, fenol, clorocresol, água purificada e água destilada.
[000198] A formulação sólida da presente invenção pode ser produzida misturando a substância usada para a presente invenção com um auxiliar de dissolução e um carreador farmaceuticamente aceitável, e realização de um método de produção geralmente realizado na técnica. Preferivelmente, ela é produzida de acordo com o método de produção descrito abaixo. 1) A substância usada para a presente invenção é misturada com os ingredientes tais como aditivo, carga, agente de desintegração e agente lubrificante que são selecionados do grupo de aditivo A, e então cheia em uma cápsula ou submetida à moldagem por compressão para produzir a formulação sólida da presente invenção. 2) A substância usada para a presente invenção é misturada com os ingredientes tais como aditivo, carga e agente de ligação que são selecionados do grupo de aditivo A, e então granulada com adição ou pulverização de um solvente (por exemplo, água purificada, etanol ou sua mistura, e similar). Ao granulado obtido, uma quantidade adequada de um agente lubrificante e, se necessário, um agente de desintegração, etc, é adicionada e misturada, e então a mistura é cheia em uma cápsula ou submetida à moldagem por compressão para produzir a formulação sólida da presente invenção. 3) A substância usada para a presente invenção é misturada com os ingredientes tais como aditivo e carga que são selecionados do grupo de aditivo A, e então granulada enquanto adicionando ou pulverizando um líquido que é obtido através da dispersão ou dissolução de um agente de ligação e, se necessário, outros aditivos para um solvente (por exemplo, água purificada, etanol ou sua mistura e similar). Para o granulado obtido, uma quantidade adequada de um agente lubrificante e, se necessário, um agente de desintegração, etc, é adicionada e misturada, e então a mistura é cheia em uma cápsula ou submetida à moldagem por compressão para produzir a formulação sólida da presente invenção.
[000199] É também possível obter um pelete revestido com açúcar ou um pelete revestido com película usando um agente de revestimento mais apropriado.
[000200] Exemplos de um material de base para açúcares incluem açúcares ou álcoois de açúcar tais como açúcar branco e eritritol. Ainda, um tipo ou uma combinação de dois ou mais tipos que são selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma Arábica, pululano e cera de carnaúba e similar pode ser usado.
[000201] Como um agente de revestimento, exemplos do mesmo incluem etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, goma-laca, talco, cera de carnaúba e parafina.
[000202] Exemplos do material de base para revestimento de película entérico incluem polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, carboximetiletil celulose e ftalato de acetato de celulose; polímeros acrílicos tais como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (marca registrada), Evonik Degussa Co., Ltd.), copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30 D55 (marca registrada), Evonik Degussa Co., Ltd.], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (marca registrada) e Evonik Degussa Co., Ltd.]; e produtos naturais tal como goma-laca.
[000203] Exemplos do material de base para revestimento de película de liberação prolongada incluem polímeros de celulose tal como etil celulose; polímeros de acrilato tal como copolímero de amino alquilmetacrilato RS [Eudragit RS (marca registrada); Evonik Degussa Co., Ltd.], suspensão de copolímero de etilacrilato metil metacrilato [Eudragit NE (marca registrada), Evonik Degussa Co., Ltd.]; e acetato de celulose.
[000204] O material de base para revestimento pode ser usado em combinação de dois ou mais tipos que são misturados em razão apropriada.
[000205] Se necessário, uma substância solúvel em água e um plastificante, etc, podem ser adicionados ao agente de revestimento para controle da taxa de dissolução. Exemplos da substância solúvel em água incluem pelo menos uma selecionada de polímeros solúveis em água tais como hidroxipropilmetil celulose, álcoois de açúcar tal como manitol, açúcares tais como açúcar branco e maltose anidra e tensoativos tais como éster do ácido graxo de sacarose, polioxietileno polioxipropileno glicol, polisorbato e lauril sulfato de sódio. Exemplos do plastificante que pode ser usado incluem monoglicerídeo acetilado, citrato de trimetila, triacetinaa, sebacato de dibutila, sebacato de dimetila, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, citrato de acetiltrietila, citrato de tributila, citrato de acetiltributila, adipato de dibutila, ácido oleico e ácido oleanólico.
[000206] Ainda, como um método para revestimento de um comprimido com uma camada de revestimento, um método geralmente usado no campo pode ser usado e os exemplos do mesmo incluem revestimento com revestimento em panela, revestimento com fluido, revestimento com tombamento e revestimento com tombamento fluido. Ainda, o líquido de revestimento usado para tal método é obtido misturando o material de base para revestimento conforme acima descrito com o talco e o solvente (preferivelmente, etanol ou uma mistura de etanol e água). Ainda, a concentração de matérias sólidas no líquido de revestimento está dentro da faixa de 5 a 15% em massa com relação à massa total do líquido de revestimento.
[000207] O método compreende uma etapa de administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo a substância usada na presente invenção revelada a um indivíduo que está com necessidade de tratamento ou em estado tendo um distúrbio ou um sintoma.
[000208] A substância usada na presente invenção tem uma excelente atividade inibidora de ALK e tem excelente estabilidade em um corpo e excelente solubilidade em água e, então, é útil como um agente profilático ou terapêutico (em particular, um agente terapêutico) para um distúrbio proliferativo. Os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como um agente profilático ou terapêutico (em particular, um agente terapêutico) para distúrbios incluindo leucemia (leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfática aguda e leucemia linfática crônica, etc), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin e linfoma Não Hodgkin, etc) e vários cânceres tais como tumor cerebral, neuroblastoma, neuroglioma, câncer da tireoide, síndrome mielodisplástica, câncer de cabeça e pescoço, câncer esofageal, câncer de estômago, câncer de colo, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer de pele, mieloma maligno, câncer de rim, câncer renal pélvis-ureter, câncer da bexiga urinária, câncer ovariano, câncer uterino, câncer de testículo e câncer de próstata. Ainda, os compostos da presente invenção são úteis como um agente profilático ou terapêutico (em particular, um agente terapêutico) para infiltração e metástase de tumores sólidos. Ainda, a substância usada na presente invenção é eficaz como um agente profilático ou terapêutico para outros distúrbios relacionados à ALK, por exemplo, depressão e distúrbio da função cognitiva.
[000209] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é usada como um inibidor de ALK ou um agente profilático ou terapêutico para um distúrbio proliferativo ou depressão e distúrbio da função cognitiva, o método de administração inclui administrações retal, parenteral (intravenosa, intramuscular e subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, tópica (gotas, pó, unguento, gel ou creme) e inalação (spray bucal ou nasal), etc. Exemplos da forma de administração incluem um comprimido, uma cápsula, grânulos, pó, uma pílula, uma solução oral aquosa ou não aquosa e suspensão, e uma solução não oral que é cheia em um recipiente apropriado para dose dividida pequena. Ainda, a forma de formulação pode ser adaptada para vários métodos de administração incluindo um regime para controle da liberação tal como implante subcutâneo, etc.
[000210] Preferivelmente, ela é uma administração oral de um comprimido, cápsula, grânulos, pó, pílula ou similar.
[000211] A formulação da presente invenção é produzida de acordo com um método bem conhecido na técnica através do uso de aditivos tais como uma carga, um agente lubrificante (isto é, agente de revestimento), um agente de ligação, um agente de desintegração, um agente de estabilização, um agente de saborização, um diluente e similar.
[000212] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é usada como um inibidor de ALK, ou um agente profilático ou terapêutico para um distúrbio proliferativo ou depressão e distúrbio da função cognitiva, a quantidade usada dos compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia dependendo dos sintomas, da idade, peso do corpo, condição de saúde relativa, presença de outra medicação e método de administração, etc.
[000213] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é usada como um inibidor de ALK ou um agente profilático ou terapêutico para um distúrbio proliferativo ou depressão e distúrbio da função cognitiva, a quantidade usada dos compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos varia dependendo dos sintomas, idade, peso do corpo, condição de saúde relativa, presença de outra medicação e método de administração, etc. Para um paciente (isto é, animal de sangue quente, em particular humano), a quantidade geralmente eficaz é, em termos de ingrediente ativo (isto é, os compostos da presente invenção que são representados pela Fórmula (I)), preferivelmente 0,001 a 1000 mg por kg de peso do corpo por dia e, mais preferivelmente, 0,01 a 300 mg por kg de peso do corpo por dia para uma formulação oralmente administrável, por exemplo. A dosagem diária está preferivelmente na faixa de 1 a 800 mg para um paciente adulto com peso do corpo normal. No caso de uma formulação parenteral, ela é preferivelmente 0,001 a 1000 mg por kg de peso do corpo por dia e mais preferivelmente 0,01 a 300 mg por kg de peso do corpo por dia. Ela é preferivelmente administrada uma vez ou, em dose dividida, várias vezes por dia, dependendo dos sintomas.
[000214] Ainda, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser combinada com outros agentes quimioterapêuticos, agentes terapêuticos hormonais, agentes imunoterapêuticos, agentes de direcionamento molecular ou similar.
[000215] Exemplos dos "agentes quimioterapêuticos"incluem um agente de alquilação, uma formulação de platina, um antagonista metabólico, um inibidor de topoisomerase, uma substância antibiótica anticâncer e um agente anticâncer derivado de planta, etc. Exemplos do "agente de alquilação"incluem nitrogênio mostarda, cloridrato de N- óxido de nitrogênio mostarda, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improssulfano, bussulfano, cloridrato de nimustina, mitobronitol, melfalano, dacarbazina, ranimustina, fosfato de sódio de estramustina, trietileno melamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucida, altretamina, ambamustina, cloridrato de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treossulfano, trofosfamida, zinostatina estimalamero, carboquona, adozelesina, cistemstina e bizelecina. Exemplos da "formulação de platina" incluem carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina e oxaliplatina. Exemplos do "antagonista metabólico"incluem mercaptopurina, ribosídeo 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de ancitabina, agentes farmacêuticos baseados em 5-FU (por exemplo, fluoruracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina e emitefur, etc), aminopterina, leucovorina de cálcio, tabloide, butocina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidrocicarbamida, pentostatina, piritrexina, idoxuridina, mitoguazona, tiazofurina e ambamustina. Inibidor de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano e topotecano, etc), inibidor de topoisomerase II (por exemplo, sobuzoxano, etc). Exemplos do "material antibiótico anticâncer"incluem agente anticâncer baseado em antraciclina (cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de acrarrubicina, cloridrato de pirarrubicina e cloridrato de epirrubicina, etc), actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotam, cloridrato de zorrubicina, cloridrato de mitoxantrona e cloridrato de idarrubicina, etc. Exemplos do "agente anticâncer derivado de uma planta" incluem agente anticâncer vincalcaloide (sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina e sulfato de vindecina), agente anticâncer taxano (paclitaxel e docetaxel, etc), etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo e vinorrelbina.
[000216] Exemplos dos "agentes terapêuticos hormonais" incluem agentes farmacêuticos baseados em hormônio adrenocortical (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona e triamcinolona, etc). Desses, prednisolona é preferível.
[000217] Exemplos dos "agentes imunoterapêuticos (BRM)" incluem picibanil, crestino, sizofirano, lentinano, ubenimex, interferon, interleucina, fator de estimulação de colônia de macrófago, fator de estimulação de colônia de granulócito, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K e procodazol.
[000218] Os "agentes de direcionamento molecular" incluem um "agente farmacêutico que inibe a função de um fator de proliferação de célula e seu receptor" ou similar. Exemplos do "fator de proliferação de célula"podem ser qualquer substância se apenas ela puder promover proliferação de uma célula e estão incluídos um peptídeo tendo um peso molecular de 20.000 ou menos que exibe sua atividade em concentração baixa através da ligação a um receptor. Exemplos específicos do mesmo incluem (1) EGF (fator de crescimento epidermal) ou uma substância que tem substancialmente a mesma atividade [por exemplo, EGF, heregulina (Ligante HER2), etc], (2) insulina ou uma substância que tem substancialmente a mesma atividade [por exemplo, insulina, IGF (fator de crescimento do tipo insulina)-1, IGF-2, etc], (3) FGF (fator de crescimento de fibroblasto) ou uma substância que tem substancialmente a mesma atividade [por exemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (fator de crescimento de queratinócito), FGF-10, etc], (4) VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), (5) outros fatores de proliferação celular [por exemplo, CSF (fator de estimulação de colônia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento de nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta), TGFβ (fator de crescimento transformante β), HGF (fator de crescimento de hepatócito), etc], etc.
[000219] O "receptor para fator de proliferação de célula"pode ser qualquer receptor se apenas ele tiver uma habilidade em se ligar ao fator de proliferação de célula descrito acima. Exemplos específicos do mesmo incluem um receptor de EGF, receptor de heregulina (HER2), receptor de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF ou receptor-2 de FGF, receptor de HGF (c-met), receptor de VEGF e receptor de SCF (c-kit). Exemplos dos "agentes farmacêuticos que inibem a atividade de fator de proliferação de célula"incluem herceptina (anticorpo HER2), GLEEVEC (c-kit, inibidor de abl) e Iressa (inibidor de receptor de GF).
[000220] Ainda, um agente farmacêutico que inibe a atividade de uma pluralidade de fatores de proliferação de célula mesmo como uma formulação simples ou um agente farmacêutico que bloqueia sinal celular produzido pelo fator de proliferação celular são também incluídos.
[000221] Em adição aos agentes farmacêuticos descritos acima, L- asparaginase, aceglaton, cloridrato de procarbazina, complexo de protoporfirina • cobalto, hematoporfirina de mercúrio • sódio, agente de promoção de diferenciação (por exemplo, retinoide, vitamina D, etc), inibidor de angiogênese e α-bloqueador (por exemplo, cloridrato de tamsulosina, etc), etc, podem ser também usados.
[000222] Dentre os acima, exemplos preferidos de um remédio concomitante incluem um complexo de platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina, etc), agentes farmacêuticos baseados em taxano (por exemplo, paclitaxel e docetaxel), inibidor de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano e topotecano, etc), vinorrelbina, gemcitabina, um material antibiótico anticâncer (por exemplo, mitomicina C) e um agente de direcionamento molecular (por exemplo, inibidor de VEGF), etc. Ainda, eles podem ser usados em combinação da terapia de combinação para os ditos agentes farmacêuticos. Por exemplo, coadministração com terapia de combinação tal como cisplatina e vimblastina e mitonicina C, cisplatina e vinorrelbina, cisplatina e paclitaxel, cisplatina e gemcitabina e carboplatina e paclitaxel, etc, podem ser mencionada.
[000223] O tempo para administração da formulação sólida da presente invenção e um agente farmacêutico para coadministração não é limitado. Eles podem ser administrados a um indivíduo ou simultaneamente ou com intervalo de tempo. Ainda, a formulação sólida da presente invenção e um agente farmacêutico para coadministração podem ser administrados a um indivíduo na forma de formulação única compreendendo ambos. Por exemplo, há terapia de combinação multifármaco através da qual uma pluralidade de agentes farmacêuticos é instilada durante um período de 3 a 6 meses e um método de ingestão de uma formulação oral durante dois anos aproximadamente.
[000224] Ainda, a fim de prevenir recorrência causada por metástase através de inibição de células de câncer já em propagação ou limitar uma área para operação, uma terapia adjuvante pré-operatória tal como "terapia química"pode ser realizada antes da realização da operação.
[000225] Ainda, quando tratamento tópico tal como operação ou radiação não é suficiente, a fim de prevenir recorrência causada por metástase através da inibição do crescimento de células de câncer restantes, uma terapia adjuvante pós-operatória tal como "terapia química"pode ser realizada.
[000226] Entretanto, o agente anticâncer usado em combinação também exibe sua atividade sobre células normais bem como células de câncer, desta maneira mostrando um efeito colateral. Exemplos representativos do efeito colateral incluem náusea, vômito, falta de apetite, estomatite, diarreia ou constipação e disgeusia devido à doença mucosal em órgão digestivo e redução em leucócito • eritrócito • plaqueta sanguínea, acomia e imunidade reduzida devido a distúrbio da medula óssea. Desta maneira, um agente farmacêutico para redução de um efeito colateral tais como esses pode ser também usado em combinação. Exemplos do mesmo incluem um agente farmacêutico anti-hemético que pode inibir eficazmente náusea (por exemplo, sal de cloridrato de granisetron) ou um agente farmacêutico para promoção de recuperação de um distúrbio da medula óssea (por exemplo, eritropoietina, G-SCF e GM-CSF).
[000227] A dosagem do agente farmacêutico para coadministração pode ser apropriadamente selecionada com referência à dosagem que é clinicamente usada. Ainda, a razão de mistura entre a formulação sólida da presente invenção e o agente farmacêutico para coadministração pode ser apropriadamente selecionada dependendo do indivíduo para administração, via de administração, doença a ser tratada, sintomas e combinação, etc. Quando o indivíduo para administração é um humano, o agente farmacêutico para co- administração pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso com relação a 1 parte em peso da formulação sólida.
Exemplo
[000228] Abaixo, a presente invenção será explicada em mais detalhes em vista dos exemplos e exemplos de teste que seguem. No entanto, a presente invenção não é limitada por esses exemplos.
Análise de RMN
[000229] Análise de RMN foi realizada usando JNM-EX270 (270 MHz, fabricado pela JEOL), JNM-GSX400 (400 MHz, fabricado pela JEOL) ou 400 MR (400 MHz, fabricado pela Varian). Dados de RMN foram expressos em ppm (partes por milhão; δ), enquanto foram comparados com o sinal de bloqueio de deutério obtido de um solvente de amostra.
Espectrometria de massa
[000230] A medição foi realizada usando JMS-DX303 ou JMS- SX/SX102A (ambos fabricados pela JEOL).
[000231] Dados de espectrometria de massa equipados com cromatografia líquida de alto desempenho (LC-MS).
[000232] A medição foi realizada usando Micromass (ZMD, fabricado pela Micromass) equipado com cromatografia líquida de alto desempenho de gradiente 996-600E (fabricado pela Waters) ou Micromass (ZQ, fabricado pela Micromass) equipado com cromatografia líquida de alto desempenho de gradiente Waters 2525 (fabricado pela Waters).
[000233] Uma das condições que seguem que são descritas na Tabela 1 abaixo foi tomada como uma condição para cromatografia líquida de alto desempenho.Tabela 1
Figure img0003
[000234] Reagentes comercialmente disponíveis foram usados sem qualquer purificação adicional. A temperatura ambiente indica a faixa de temperatura de cerca de 20 a 25° C. Toda a reação não aquosa foi realizada em solvente anidro sob atmosfera de nitrogênio ou argônio. Para concentração sob pressão reduzida ou remoção de um solvente através de destilação, um evaporador giratório foi usado.
[000235] Abaixo, exemplos de produção para as substâncias que são usadas na presente invenção conforme representado pela Fórmula (I) são dados. Exemplo de Referência 1 Composto J2 6-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
Figure img0004
[000236] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B1 (7-metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A1, 209 g, 1,18 mol), hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (40 g, 0,118 mol) e iodeto de metila (162 g, 2,60 moles) foram suspensos em THF (500 ml) em temperatura ambiente. Sob agitação, a mistura foi adicionada com solução aquosa 50% de hidróxido de potássio (400 g) durante 5 minutos. Refluxo ocorreu conforme a temperatura interna aumenta rapidamente. Uma vez a temperatura interna tendo parado de aumentar, agitação foi continuada por 45 minutos. A solução de reação foi diluída com água destilada (1 L) e extraída duas vezes com CPME (1,5L). A camada orgânica combinada foi lavada (água destilada 1 L x 3), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi recristalizado com MeOH (1 L) e água destilada (500 ml) para obter o Composto B1 (7-metóxi-l, 1 -dimetil-3,4- di-hidro-1H-naftalen-2-ona) como um cristal tipo agulha incolor (177 g, 73%) e o composto título foi sintetizado a partir de 6-metóxi-3,4-di-hidro- 1H-naftaleno-2-ona e iodometano. LCMS: m/z 205 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,54 minuto (condição de análise S) Exemplo de referência 2 Composto J3-1 9-Metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila
Figure img0005
[000237] Com as mesmas condições que a síntese do Composto E2- 1 (6-bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (7,89 g, 27,85 mmoles) e 3-hidrazino-benzonitrila (4,45 g, 1,2 eq.) foram dissolvidas em TFA (250 mL) e agitadas a 100° C por 2 horas. TFA foi removido através de concentração sob pressão reduzida. Depois disso, os resíduos foram adicionados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL) e extraídos com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com acetato de etila, agitados em temperatura ambiente e o sólido precipitado foi filtrado. Através de concentração do filtrado sob pressão reduzida, o composto E2-1 (9-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) (pó branco amarelado, 2,65 g) foi obtido como uma mistura com o Composto E2-2 (9-bromo-8-metóxi-6,6- dimetil-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonitrila), o composto título foi sintetizado a partir do Composto J2 e 3-hidrazino-benzonitrila. LCMS: m/z 303 [M+H]+
[000238] Tempo de retenção de HPLC: 2,73 minutos (condição de análise S) Exemplo de referência 3 Composto J3-2 9-Metóxi-6,6-dimetil-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-1- carbonitrila
Figure img0006
[000239] O Composto J3-2 foi obtido como um subproduto da síntese de composto J3-1. LCMS: m/z 303 [M+H]+
[000240] Tempo de retenção de HPLC: 2,67 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 1 Composto J4 9-Metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0007
[000241] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto A4, o composto título foi sintetizado a partir do Composto J3- 1 e do composto J3-2 (mistura).
[000242] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 8,7, 3, 0 Hz), 3,87 (3 H, s), 1,74 (6 H, s). LCMS: m/z 317 [M+H]+
[000243] Tempo de retenção de HPLC: 2,25 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 2 Composto J5 9-Hidróxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0008
[000244] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto A6, o composto título foi sintetizado a partir do composto J4.
[000245] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, s), 9,77 (1 H, s), 8,32 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 1,72 (6 H, s). LCMS: m/z 303 [M+H]+
[000246] Tempo de retenção de HPLC: 1,75 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 3 Composto J6 3-Ciano-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-9-il éster de ácido trifluor-metanossulfônico
Figure img0009
[000247] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B1, o composto título foi sintetizado a partir do Composto J5.
[000248] 1H-RMN (DMSO-d6) δ : 12,95 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (2 H, m), 8,05 (1 H, s), 7,87 (1 H, dd, J = 9,0, 2, 7 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 1,80 (6 H, s). LCMS: m/z 435 [M+H]+
[000249] Tempo de retenção de HPLC: 2,75 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 4 Composto J7-4 9-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0010
[000250] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B2-10, (3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]- carbazol-8-il) éster do ácido triflúor-metano sulfônico (Composto B1, 30 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxana (1 mL), adicionado com 1,1-dióxido de tiomorfolina (19 mg, 2 eq.), Pd2dba3 (6,3 mg, 0,1 eq.), BINAP (8,6 mg, 0,2 eq.) e K3PO4 (29 mg, 2 eq.) e agitado a 100° C a noite toda e o dia todo. A solução de reação foi despejada em água e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o Composto B2-10 (8-(1,1 -dioxotiomorfolino)-6,6-dimetil-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila(pó branco, 2,1 mg, 7%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto J6 e 1- isopropil-piperazina.
[000251] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,80 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 7, 6 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,66 (3 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 3,21 (4 H, amplo), 2,66 (5 H, m), 1,72 (6 H, s), 1,02 (6 H, d, J = 6,3 Hz). LCMS: m/z 413 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,38 minuto (condição de análise S) Exemplo de referência 4 Composto A2 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
Figure img0011
[000252] 7-Metóxi-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A1, 209 g, 1,18 mol), sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (40 g, 0,118 mol) e iodeto de metila (162 g, 2,60 mol) foram suspensos em THF (500 ml) em temperatura ambiente. Sob agitação, a mistura foi adicionada com solução aquosa 50% de hidróxido de potássio (400 g) durante 5 minutos. O refluxo ocorreu conforme a temperatura interna rapidamente aumenta. Assim que a temperatura interna parou de aumentar, a agitação foi continuada durante 45 minutos. A solução reacional foi diluída com água destilada (1 L) e extraída duas vezes com CPME (1,5L). A camada orgânica combinada foi lavada (água destilada 1 L x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi recristalizado com MeOH (1 L) e água destilada (500 ml) para obter o composto título como um cristal tipo agulha incolor (177 g, 73%).
[000253] 1H-RMN(400 MHz, CDCh) δ: 1,43 (6 H, s), 2, 65 (2 H, t, 12 Hz), 3, 02 (2 H, t, 12 Hz), 3,79 (3 H, s), 6, 74 (1 H, m), 6, 87 (1 H, m), 7, 24 (1 H, m). LCMS: m/z 205 [M+H]+ Exemplo de referência 5 Composto A3-1, Composto A3-2 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol 1 -Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol
Figure img0012
[000254] 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 66,2 g, 324 mmol) e sal de ácido clorídrico de 3- bromofenilhidrazina (71,0 g, 318 mmol) foram dissolvidos em AcOH (350 ml) e refluxados sob agitação durante 6 horas. O solvente de reação foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o produto bruto como uma mistura dos compostos títulos A3-1 e A3-2.Exemplo de produção 5 Composto A4 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol- 11-ona
Figure img0013
[000255] O produto bruto obtido do acima (isto é, mistura de A3-1 e A3-2) foi dissolvido em um solvente de mistura de THF (450 ml) e água destilada (50 ml), adicionado uma vez com DDQ (115 g, 509 mmol) e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com CPME (3L) e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N (1 L) e duas vezes com água destilada (1 L) na ordem e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada para 500 ml sob pressão reduzida. O produto precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto título como um cristal amarelo (48 g, 40%).
[000256] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1, 73 (6 H, s), 3, 90 (3 H, s), 7, 06-7, 09 (1 H, m), 7, 32-7, 38 (2 H, m), 7, 65-7, 66 (1 H, m), 8, 09- 8,17 (2 H, m), 12, 32 (1 H, s amplo). LCMS: m/z 370, 372 [M+H]+ Exemplo de produção 6 Composto A5-2 8-Metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0014
[000257] 3-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-5,6-di-hidrobenzo[b]carbazol- 11-ona (Composto A4, 10,45 g, 28,2 mmol) e cianeto de cobre (I) (5,0 g, 50,2 mmol) foram dissolvidos em NMP (100 ml), seguidos por agitação a 170 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi suspensa em acetato de etila (500 mL) e água destilada (200 mL). As matérias insolúveis foram removidas por filtração em Celite e lavadas com acetato de etila (300 mL x 2). A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa de EDTA de dissódio (200 mL) e duas vezes com salmoura saturada (200 mL) em ordem e então seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto, que foi suspenso e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto título como um cristal incolor (6,58 g, 73 %).
[000258] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 1,71 (6 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,07-7,09 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,58-7,60 (1 H, m), 7,99 (1 H, s), 8,14- 8,16 (1 H, m), 8,30-8,32 (1 H, m), 12,32 (1 H, s amplo), LCMS: m/z 317 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,56 minutos (condição de análise U) Exemplo de produção 7 Composto A6 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0015
[000259] 8-Metóxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A5-2, 6,58 g, 20,8 mmol) foi dissolvida em sal de ácido clorídrico de piridina (25,0 g) e agitada a 170 °C durante 13 horas. A mistura reacional foi dividida em acetato de etila (400 mL) e água destilada (400 mL), e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila (400 mL). A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água destilada (100 mL) e uma vez com salmoura saturada (100 mL) em ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto, que foi suspenso e lavado com uma pequena quantidade de CPME para obter o composto título como um cristal incolor (5,91 g, 93 %).
[000260] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 1,73 (6 H, s), 6,87-6,90 (1 H, m), 7,11 (1 H, s), 7,57-7,59 (1 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,04-8,06 (1H, m), 8,29-8,31 (1 H, m), 10,27 (1 H, s), 12,66 (1 H, s ampla), LCMS: m/z 303 [M+H]+ Exemplo de Produção 8 Composto B1 3-ciano-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il éster do ácido trifluor-metanossulfônico
Figure img0016
[000261] 8-Hidróxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A6, 550 mg, 0,189 mmol) foi dissolvida em piridina (18 mL), adicionada com ácido trifluormetanossulfônico anidro (0,758 ml, 3 eq.) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi adicionada à água e em seguida extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto alvo (pó branco, 641 mg, 81 %).
[000262] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,89 (1 H, s amplo), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1 H, dd, J = 8,1, 0,7 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,5, 0,7 Hz), 7,65-7,60 (2 H, m), 1,76 (6 H, s) LCMS: m/z 435 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 3,10 minutos (condição de análise U) Exemplo de produção 9 Composto B2-22-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxílico
Figure img0017
[000263] A 3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]car- bazol-8-il éster de ácido trifluor-metanossulfônico (Composto B1, 7,80 g, 18,0 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxílico (6,11 g, 19,8 mmol, 1,1 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (630 mg, 0,898 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio (5,71 g, 53,9 mmol, 3,0 eq.), DME (125 ml) e água (25 ml) foram adicionados. A mistura foi submetida à pressão reduzida sob tratamento por ultrassonicação, seguido por enchimento com nitrogênio. Este procedimento foi repetido cinco vezes para remover ar. Após mais agitação a 80 °C durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água (250 ml) e agitada mais durante 30 minutos. Os precipitados foram filtrados e lavados com água (50 ml). Eles foram também lavados com CH3CN (50 ml) para obter o composto alvo como um produto bruto (pó cinza, 7,54 g, 90 %). LCMS: m/z 468 [M+H]+Tempo de retenção de HPLC: 2,90 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 10 Composto B3-13-1 terc-butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-piperidino-1-carboxílico
Figure img0018
[000264] terc-Butil éster de ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxílico (Composto B2-22-1, 16,2 g, 34,6 mmol) foi dissolvido em THF (800 ml) e metanol (230 ml), adicionado com 10% peso de Pd/C (3,2 g) e agitado sob atmosfera de hidrogênio durante 19 hr. O sólido foi filtrado através de Celite, eluído com um solvente de mistura (400 ml; THF/metanol = 4/1) e concentrado sob pressão reduzida. Os resíduos foram dissolvidos em acetato de etila (400 ml) e em seguida lavados com solução aquosa 1% de N-acetilcisteína, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos foram concentrados sob pressão reduzida para obter o composto título como um produto bruto (pó branco, 14,0 g, 86%). LCMS: m/z 470 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,88 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 11 Composto B3-13-2 6,6-Dimetil-11 -oxo-8-piperidin-4-il-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0019
[000265] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto A8-1 (THF (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) foram adicionados a terc- butil éster do ácido 4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidino-1-carboxílico (Composto A7-1, 35 mg, 0,072 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que o Composto A7-1 desapareceu. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dessalinizado usando resina de troca aniônica PL StratoSpheres (marca registrada) PL-HCO3 MP para obter o Composto A8-1 (37 mg, 76%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto B3-13-1. LCMS: m/z 370 [M+H]+ Tempo de retenção HPLC: 1,30 minuto (condição de análise S) (Exemplo de produção 12) Composto B4-8 6,6-Dimetil-8-(1 -oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11 -oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0020
[000266] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-32 (morfolina (6 μl, 1,5 eq.) e triacetoxi boroidreto de sódio (81 mg, 2,0 eq.) foram adicionados à solução de THF (1 ml) do Composto B2-29: 8-formil-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]- carbazol-3-carbonitrila(30 mg, 0,095 mmol) e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi filtrada para remover matérias insolúveis. Os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de cromatografia líquida de alto desempenho para obter o Composto B3-32 (6,6-dimetil-8-morfolin- 4-ilmetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) (19 mg, 50%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto B3-13- 2 e oxetan-3-ona.
[000267] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,74 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,13 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, 9,8 Hz), 7,40 (1 H, d, 7,9 Hz), 4,56 (2 H, t, 6,7 Hz), 4,46 (2 H, t, 6,1 Hz), 3,46-3,39 (1 H, m), 2,85-2,82 (2 H, m), 2,71-2,64 (1 H, m), 1,92- 1,86 (2 H, m), 1,82-1,79 (4 H, m), 1,77 (6 H, s) LCMS: m/z 426 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,53 minuto (condição de análise S) Sal de sulfato do Composto B4-8
[000268] 6,6-Dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvido a 80° C em uma mistura de 5 p/v de DMA e 1,4 p/v de ácido sulfúrico 2N. Após esfriar para temperatura ambiente, 15 p/v de acetona foram adicionados em gotas e os sólidos precipitados foram filtrados e secos para obter sal de ácido sulfúrico de 6,6-dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000269] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, s), 10,26 (1H, s amplo), 8,33 (1H, d, 8,3Hz), 8,21 (1H, d, 8,3Hz), 8,04 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,63 (1H, d, 8,3Hz), 7,41 (1H, d, 8,3Hz), 4,85-4,70 (4H, m), 4,50-4,40 (1H, s amplo), 3,60-3,00(6H, m amplo), 2,20-2,10 (2H, m), 2,05-1,90 (2H, m), 1,79 (6H, s) LCMS: m/z 426 [M+H]+ Sal de cloridrato B4-8
[000270] B4-8 foi dissolvido em 5 p/v de sulfóxido de dimetila e 0,41 p/v de solução de ácido clorídrico aquosa (6 N) e então a solução dissolvida foi submetida à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, uma mistura de 3,7 p/v de água e 1,3 p/v de acetonitrila foi adicionada. Após agitar em temperatura ambiente a noite toda e o dia todo, os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de monocloridrato de B4-8. Sal de mesilato de B4-8
[000271] B4-8 foi dissolvido em 4 p/v de sulfóxido de dimetila e 1,2 v/p de solução aquosa de ácido mesílico (2 N) e então a solução dissolvida foi submetia à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, 0,1 v/p de água e 5 v/p de acetato de etila foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite toda e o dia todo, os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de monomesilato de B4-8. Sal de L-tartrato de B4-8
[000272] B4-8 e ácido L-tartárico, que é adicionado em uma quantidade de 0,81 vez o peso de B4-8, foram dissolvidos em 10 v/p de tetraidrofurano e 2 p/v de água a 80° C. A solução dissolvida foi adicionada com 30 v/p de etanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente a noite toda e o dia todo e os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de hemi-L-tartrato de B4-8, O sal de hemi-L-tartrato de B4-8 obtido foi pulverizado usando um moedor a jato. Sal de fosfato de B4-8
[000273] B4-8 foi dissolvido em 14 v/p de N,N-dimetilacetamida e 5,9 v/p de solução aquosa de ácido fosfórico (2 N) sob refluxo com aquecimento. A solução dissolvida foi adicionada com 43 v/p de etanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente a noite toda e o dia todo e os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de monofosfato de B4-8. O sal de monofosfato de B4-8 obtido foi pulverizado usando um moedor a jato. Exemplo de produção 13 Composto F5-22 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11 -oxo-9-prop-1- inil-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0021
[000274] O composto E4-2-1 (9-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 50 mg, 0,13 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (1,64 mg, 0,05 eq.), Xphos (9,05 mg, 0,15 eq.), carbonato de césio (185 mg, 4,5 eq.) e 3- metil-1-butin-1-ol (18,6 μl, 1,5 eq.) foram dissolvidos em acetonitrila e agitados a 85° C por 2 horas. A solução de reação foi despejada em água e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e o resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado através de HPLC e sob as mesmas condições que no método para síntese do Composto E4-2-1 (9-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-8-metóxi- 6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) (sólido marrom, 21,3 mg, 42%)), o composto título foi sintetizado a partir do composto F4-3 e propina.
[000275] 1H-RMN(400 MHz, CD3OD) δ : 8,37 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,18 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1 H, s), 4,70-4,77 (2 H, m), 4,62-4,68 (2 H, m), 3,57-3,63 (1 H, m), 3,38-3,45 (4 H, m), 2,54- 2,61 (4 H, m), 2,10 (3 H, s), 1,79 (6 H, s) LCMS: m/z 465 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,90 minuto (condição de análise U) Exemplo de produção 14 Composto F5-25 9-Ciclopropiletinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- 11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0022
[000276] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto E4-2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F4-3 e etinilciclopropano.
[000277] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,74 (1 H, s amplo), 8,32- 8,29 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,62-7,58 (1 H, m), 7,21 (1 H, s), 4,62-4,57 (2 H, m), 4,51-4,47 (2 H, m), 3,53-3,48 (1 H, m), 3,34 (4 H, m), 2,46 (4 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,64-1,58 (1 H, m), 0,97-0,89 (2 H, m), 0,76-0,70 (2 H, m) LCMS: m/z 491 [M+H]+ Exemplo de referência 6 Composto E1 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
Figure img0023
[000278] 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 2,0 g, 9,791 mmol) foi dissolvido em CH3CN (40 mL), adicionado com NBS (1,92 g, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução reacional foi adicionada à água (40 mL) e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto título (pó branco, 2,55 g, 92 %).1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ : 7,36 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (6 H, s). LCMS: m/z 283, 285 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,67 minutos (condição de análise S) Exemplo de referência 7 Composto E2-1 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0024
[000279] 6-Bromo-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2- ona (Composto E1, 7,89 g, 27,85 mmol) e 3-hidrazino-benzonitrila (4,45 g, 1,2 eq.) foram dissolvidos em TFA (250 mL) e agitados a 100 °C durante 2 horas. TFA foi removido através de concentração sob pressão reduzida e os resíduos foram adicionados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com acetato de etila. Após agitar em temperatura ambiente, o sólido precipitado foi separado por filtração (Composto E2-2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título como uma mistura com E2-2 (pó branco amarelado, 2,65 g). LCMS: m/z 381, 383 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 3,03 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 15Composto E3-1-1 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0025
[000280] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto A4, o composto título foi sintetizado a partir do composto E2- 1.
[000281] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,82 (1 H, s), 8,30 (2 H, s+d), 8,03 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,49 (1 H, s), 4,04 (3 H, s), 1,81 (6 H, s). LCMS: m/z 395, 397 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,77 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 16 Composto E3-2 9-Bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0026
[000282] 9-Bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 1,0 g, 2,53 mmol) foi dissolvido em NMP (10 mL), adicionado com NaOMe (683 mg, 5 eq.) e 1-dodecanotiol (3,0 mL, 5 eq.) e agitado a 160 °C durante 1 hora. A solução reacional foi adicionada à solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com MeOH e o sólido restante após dissolução foi filtrado para obter o composto título (pó amarelo, 1,88 g, 65%).
[000283] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, s), 11,13 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1 H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 1,74 (6H, s). LCMS: m/z 381, 383 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,40 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 17 Composto F2 9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluor-metanossulfônico
Figure img0027
[000284] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B1, o composto título sintetizado a partir do composto E3-2.
[000285] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 12,99 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 8,31 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 1,81 (6 H, s). LCMS: m/z 513, 515 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 3,13 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 18 Composto F3-9 9-Bromo-6,6-dimetil-11 -oxo-8-piperazin-1-il-6,11 -di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0028
[000286] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B2-1, o Composto B2-1 (3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il éster do ácido trifluor-metano sulfônico) (Composto B1, 40 mg, 0,0921 mmol) foi dissolvido em NMP (1 ml) e adicionado com 1-isopropilpiperazina (236 mg, 20 eq.). A mistura foi agitada a 120° C por 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, purificação foi realizada através de HPLC para dar o Composto B2-1 (8- (4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) (pó branco, 12,8 mg, 34%)) e o composto título foi sintetizado a partir do composto F2 e piperazina.
[000287] 1H-RMN (DMSO-d6) δ : 8,30-8,24 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,63-7,58 (1 H, m), 7,37 (1 H, s), 3,10-3,01 (4 H, m), 2,91-2,85 (4 H, m), 1,76 (6 H, s) LCMS: m/z 449, 451 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 19 Composto F4-3 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0029
[000288] Sob as mesmas condições do Composto B3-32, o composto título foi sintetizado a partir do composto F3-9 e 1-oxetan-3-ona.
[000289] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,83 (1 H, s amplo), 8,31- 8,32 (1 H, m), 8,27-8,29 (1 H, m), 8,01-8,04 (1 H, m), 7,59-7,64 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 4,59 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,48 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,52 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,25 (4 H, m), 2,44-2,54 (4 H, m), 1,78 (6 H, s). LCMS: m/z 505, 507 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (condição de análise S) Sal de cloridrado do composto F4-3
[000290] 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionada com 1,05 eq. de ácido clorídrico 6N e DMSO e dissolvido neles. Após secagem por congelamento, a mistura foi cristalizada a partir de etanol compreendendo 25% de água para obter sal de ácido monocloridrato de 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000291] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ: 12,91 (1 H, s amplo), 11,70 (1 H, s amplo), 8,32-8,29 (2 H, m), 8,04 (1 H, s), 7,64-7,62 (1 H, m), 7,52 (1 H, s), 4,89-4,62 (4 H, m amplo), 3,66-3,39 (1 H, m), 3,31- 3,05 (8 H, m amplo), 1,81 (6 H, s) LCMS: m/z 505, 507 [M+H]+ Exemplo de produção 20 Composto F4-9 9-Bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0030
[000292] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-32, o composto título foi sintetizado a partir do composto F3-9 e (1-etóxi-ciclopropóxi)-trimetil-silano.
[000293] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 8,22-8,30 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (1 H, s), 3,30 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 3,11 (4 H, s), 2,75 (4 H, s), 1,75 (6H, s), 0,47 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 0,34 (2H, d, J = 5,8 Hz) LCMS: m/z 489, 491 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,68 minuto (condição de análise S) Exemplo de referência 8 Composto I1-1 6-Cloro-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona
Figure img0031
[000294] 7-Metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto A2, 3,37 g, 16,5 mmol) foi dissolvida em CH3CN (82 mL), adicionada com NCS (2,42 g, 1,1 eq.) e agitada a 90 °C durante 1,5 hr. A solução reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido e o composto alvo foi obtido após concentração sob pressão reduzida (substância oleosa amarela, 4,45 g).
[000295] 1H-RMN(400 MHz, CDCh) δ : 7,16 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (6 H, s). LCMS: m/z 239 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,80 minutos (condição de análise U) Exemplo de referência 9Composto I1-2 9-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0032
[000296] 6-Cloro-7-metóxi-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-naftalen-2-ona (Composto I1-1, 4,45 g, 16,5 mmol) e 3-hidrazinobenzonitrila (2,63 g, 1,2 eq.) foram dissolvidos em TFA (91 mL) e agitados a 90 °C durante 3 horas. De acordo com a concentração sob pressão reduzida, TFA foi removido e os resíduos foram adicionados com solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com acetato de etila. Após agitar em temperatura ambiente, o sólido precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título como uma mistura com I1-3 (pó vermelho, 6,46 g). Exemplo de preparação 21 Composto I3 9-Cloro-8-metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0033
[000297] Sob as mesmas condições que o método para síntese do Composto A4, o composto título foi sintetizado a partir do Composto I1-2.
[000298] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,79 (1 H, s), 8,27-8,31 (1 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,00-8,02 (1 H, m), 7,58-7,63 (1 H, m), 7,51 (1 H, s), 4,03 (3 H, s), 1,80 (6 H, s). LCMS: m/z 351 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,87 minutos (condição de análise U) Exemplo de produção 22 Composto I4 9-Cloro-8-hidróxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0034
[000299] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto E3-2, (9-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 1,0 g, 2,53 mmoles) foi dissolvida em NMP (10 mL), adicionada com NaOMe (683 mg, 5 eq.) e 1-dodecanotiol (3,0 mL, 5 eq.) e agitada a 160° C por 1 hora. A solução de reação foi despejada em solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram adicionados com MeOH, o sólido restante após dissolução foi filtrado para obter o Composto E3-2 (9-bromo-8-hidróxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) (pó amarelo, 1,88 g, 65%)) e o composto título foi sintetizado a partir do Composto I3, LCMS: m/z 337 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,47 minutos (condição de análise U) Exemplo de produção 23 Composto I59-cloro-3-ciano-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluor-metanossulfônico
Figure img0035
[000300] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B1, o composto título foi preparado a partir do Composto I4. LCMS: m/z 469 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 3,40 minutos (condição de análise U) Exemplo de produção 24 Composto I6-4 9zCloroz6J6zdimetil∑8∑(4zmorfoljn∑4∑il∑piperidiMj-il)∑1^oXo∑ 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0036
[000301] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto I5 e 4-piperidin-4-il-morfolina.
[000302] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,75 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, 8,0 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, 8,0 Hz), 7,41 (1 H, s), 3,55-3,62 (4 H, m), 3,47-3,56 (4H, m), 2,75-2,86 (2 H, m), 2,45-2,55 (4 H, m), 2,28-2,39 (1 H, m), 1,86-1,96 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,52-1,66 (2 H, m) LCMS: m/z 489 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,97 minuto (condição de análise U) Exemplo de produção 25Composto F5-44 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-9-prop-1- inil-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0037
[000303] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto E4-2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F4-10 sob atmosfera de gás de propina.
[000304] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,71 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,06 (1 H, s),8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,20 (1 H, s), 2,75-2,83 (1 H, m), 2,40-2,48 (4 H, m), 2,11 (3 H, s), 1,97-2,06 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,62-1,71 (2 H, m) LCMS: m/z 463 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,80 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 26 Composto F3-11 9-Bromo-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0038
[000305] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F2 e 4-piperidin-4-ilmorfolina.
[000306] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1 H, s), 3,66-3,45 (6 H, m), 2,80 (2 H, t, J = 11,1 Hz), 2,38-2,28 (1 H, m), 1,96-1,87 (2 H, m), 1,75 (6 H, s), 1,66- 1,56 (2 H, m) LCMS: m/z 533, 535 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,53 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 27 Composto F5-51 6,6,9-Trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11 -oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0039
[000307] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto F5-47 sob atmosfera de nitrogênio, à solução de N,N-dimetil formamida (1,5 ml) de 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil- 11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto F4- 10, 50 mg, 0,099 mmol), trimetil boroxina (12 mg, 0,1 eq.), tetracis trifenilfosfino paládio (39 mg, 0,2 eq.) e carbonato de potássio (41 mg, 3,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100° C por 24 horas. Quando do término da reação, água destilada foi despejada na solução de reação, a qual foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o Composto F5-47 (8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)- 6,6,9-trimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (25 mg, 58%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto F3-11.
[000308] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,70 (1 H, s amplo), 8,33- 8,30 (1 H, d, 8,08 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,61-7,58 (1 H, m), 7,28 (1 H, s), 3,60 (4 H, m), 3,32-3,26 (2 H, m), 2,79-2,69 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 1,95-1,90 (2 H, m), 1,74 (6 H, s), 1,65-1,52 (2 H, m), LCMS: m/z 469 [M+H]+ Sal de ácido metanossulfônico do composto F5-51
[000309] 6,6,9-Trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionada com 1,05 eq. de ácido metano sulfônico 2N e DMSO e dissolvida neles. Após secagem por congelamento, a mistura foi cristalizada com etanol para dar sal de ácido metanossulfônico de 6,6,9-trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)- 11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000310] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, s amplo), 9,60 (1 H, s amplo), 8,33-8,31 (1 H, d, 9,8 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,61-7,59 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 4,07-4,04 (2 H, m), 3,73-3,67 (2 H, m), 3,55-3,40 (8 H, m), 3,32-3,26 (1 H, m), 2,70-2,60 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 1,95-1,90 (2 H, m), 1,75 (6 H, s) LCMS: m/z 469 [M+H]+ Sal de cloridrato de F5-51
[000311] F5-51 foi dissolvido em 5 v/p de sulfóxido de dimetila e 0,37 v/p de solução aquosa de ácido clorídrico (6 N) e então a solução dissolvida foi submetida à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, 5 v/p de etanol foram adicionados. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de cloridrato F5- 51. Exemplo de produção 28 Composto F6-4 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11 -oxo-6,11 - di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0040
[000312] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-13-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-16.
[000313] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,70 (1 H, s amplo), 8,29 (1 H, d, 8,0 Hz), 8,03-7,94 (2H, m), 7,59-7,55 (1 H, m), 7,38 (1 H, s), 4,59-4,47 (4 H, m), 3,53-5,47 (1 H, m), 3,03-2,97 (2 H, m), 2,73-2,62 (2 H, m), 1,74 (6 H, s), 1,29-1,98 (3 H, m) LCMS: m/z 455 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,92 minuto (condição de análise U) Sal de ácido clorídrico do composto F6-4
[000314] 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionada com 1,05 eq. de ácido clorídrico 6N e DMSO e dissolvida neles. Após secagem por congelamento, a mistura foi cristalizada a partir de etanol contendo 25% de água para dar são de monocloridrato de
[000315] 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000316] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,83 (1 H, s amplo), 11,59 (1 H, s amplo), 8,33-8,31(1 H, m), 8,09 (1H, s), 8,02 (1 H, s), 7,63- 7,61 (1 H, m), 7,39 (1 H,s), 4,91-4,60 (4 H, m amplo), 3,58-3,40 (1 H, m), 3,31-3,05 (8 H, m amplo), 2,73 (2 H, q, , J = 7,3), 1,81 (6 H, s), 1,29 (3 H, t, J = 7,3) LCMS: m/z 455 [M+H]+ Sal de mesilato de F6-4
[000317] F6-4 foi dissolvido em 5 v/p de sulfóxido de dimetila e 1,2 v/p de solução aquosa de ácido mesílico (2 N) e então a solução dissolvido foi submetida à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, uma mistura de 3,89 v/p de água e 1,3 p/v de etanol foi adicionada. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de mesilato de F6-4. Exemplo de produção 29 Composto F5-49 9-Etinil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0041
[000318] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto F5-43, o composto título foi sintetizado a partir do composto F3-11. LCMS: m/z 479 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,90 minuto (condição de análise U) Exemplo de produção 30 Composto F6-20 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0042
[000319] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B3-13-1, o composto título foi sintetizado a partir do Composto F5-49.
[000320] 1H-RMN (400MHz,DMSO-D6) δ: 12,70 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, s), 3,64-3,57 (4H, m), 3,27-3,18(2H, m), 2,82-2,66 (4H, m), 2,39-2,28 (1H,m), 1,96-1,87 (2H, m), 1,76 (6H, s), 1,69-1,53 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz) LCMS: m/z 483 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,98 minuto (análise de condição U) Sal de cloridrato do Composto F6-20
[000321] 9-Etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvida em uma mistura de 10 v/p de metil etil cetona, 4 v/p de água e 3 v/p de ácido acético a 60o C. À solução dissolvida, 1 v/p de ácido clorídrico (2 N) foi adicionado. Após agitar a 60o C por 30 minutos, 25 v/p de etanol foram adicionados em gotas. O sólido precipitado foi filtrado e seco para dar sal de monocloridrato de 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- il)-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila. Sal de monocloridrato de 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11- oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila obtido foi pulverizado usando um moador de jato.
[000322] 1H-RMN (400MHz,DMSO-D6) δ: 12,78 (1H,s), 10,57 (1H, s amplo), 8,30 (1H,J = 8,4 Hz), 8,05 (1H,s), 7,99 (1H,s), 7,59 (1H,d,J = 7,9 Hz), 7,36 (1H,s), 4,02-3,99 (2H,m), 3,84-3,78 (2H,m), 3,51-3,48 (2H,m), 3,15-3,13 (1H,s), 2,83-2,73 (2H,s), 2,71-2,67 (2H,s), 2,23-2,20 (2H,m), 1,94-1,83 (2H,m), 1,75 (6H,s), 1,27 (3H,t,J = 7,5 Hz) FABMS: m/z 483 [M+H]+ Sal de mesilato de F6-20
[000323] F6-20 foi dissolvido em 33 v/p de dimetil acetamida a 90° C. A solução dissolvida foi adicionada com 1,2 v/p de solução aquosa de ácido mesílico (2 N) e 168 v/p de acetato de etila seguido por agitação por 4 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de monomesilato de F6-20. O sal de monomesilato de F6-20 obtido foi pulverizado usando um moedor a jato. Exemplo de produção 31 Composto F5-16 9-Etinil-6J6-dimetil-8-(4-oxetan∑3-il-piperaziMj:il)∑1^oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0043
[000324] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto F5-43, o composto título foi sintetizado a partir do composto F4-3.
[000325] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,77 (1 H, s amplo), 8,31 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,27 (1 H, s), 4,59 (2 H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 4,51 (1 H, s), 4,49 (2 H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 3,35-3,43 (4 H, m), 2,43-2,50 (4H, s), 1,78 (6 H, s). LCMS: m/z 451 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,40 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 32 Composto F6-17 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 - di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0044
[000326] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-13-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-43.
[000327] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,80 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,38 (1 H, s), 3,78-3,88 (1 H, m), 3,79-3,89 (1 H, m), 3,48-3,54 (2 H, m), 3,40-3,47 (2 H, m), 3,30-3,39 (2 H, m), 3,02-3,24 (4 H, m), 2,73 (2 H, q, 7,3 Hz), 2,30-2,41 (2 H, m), 2,17-2,26 (2 H, m), 1,71-1,86 (8 H, m), 1,29 (3 H, t, 7,3 Hz) LCMS: m/z 453 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,76 minutos (condição de análise W) Sal de ácido metanossulfônico do composto F6-17
[000328] 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi dissolvida em temperatura ambiente e adicionada com 6 v/p de DMF e adicionada em gotas com 1,05 eq. de uma solução aquosa de ácido metano sulfônico (2 M). A solução resultante foi adicionada gota a gota a 60 p/v de acetonitrila O sólido precipitado foi filtrado e secado para dar sal de ácido monometanossulfônico de 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6- dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000329] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,75 (1 H, s), 8,31 (1 H, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (1 H, s), 3,58-2,84 (10 H, m), 2,71 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,20- 2,04 (4 H, m), 1,76-1,68 (8 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,5 Hz)FABMS: m/z 453 [M+H]+ Sal de cloridrato de F6-17
[000330] F6-17 foi dissolvido em 5 v/p de sulfóxido de dimetila e 0,39 v/p de solução aquosa de ácido clorídrico (6 N), e então a solução dissolvida foi submetida à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, uma mistura de 4,0 v/p de água e 1,3 v/p de etanol foi adicionada. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de cloridrato de F6-17. Sal de maleato de F6-17
[000331] Uma mistura contendo F6-17 e ácido maleico, que é adicionado em uma quantidade de 0,38 vez o peso de F6-17, foi dissolvida em 10 v/p de dimetil acetamida a 80° C. A solução dissolvida foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada em gotas com uma mistura de 5,8 v/p de acetona e 5,8 p/v de água seguido por agitação em temperatura ambiente. 3,5 v/p de água foram adicionados mais em gotas e os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de maleato de F6-17, Sal de L-tartrato de F6-17
[000332] Uma mistura contendo F6-17 e ácido L-tartárico, que é adicionado em uma quantidade de 0,51 vez o peso de F6-17, foi dissolvida em 6 v/p de dimetil acetamida a 80° C. A solução dissolvida foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada em gotas com 37 v/p de acetonitrila seguido por agitação em temperatura ambiente a noite toda e o dia todo. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de tartrato de F6-17. O sal de tartrato de F6-17 obtido foi pulverizado usando um moedor de jato. Sal de citrato de F6-17
[000333] Uma mistura contendo F6-17 e ácido cítrico, que é adicionado em uma quantidade de 0,50 vez o peso de F6-17, foi dissolvida em 6 v/p de dimetil acetamida a 80° C. A solução dissolvida foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada em gotas com 12 v/p de acetonitrila. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de citrato de F6-17. O sal de citrato de F6-17 obtido foi pulverizado usando um moedor de jato. Sal de malato de F6-17
[000334] Uma mistura contendo F6-17 e ácido L-málico, que é adicionado em uma quantidade de 0,46 vez o peso de F6-17, foi dissolvida em 8 v/p de dimetil acetamida a 80° C. A solução dissolvida foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada em gotas com 62 v/p de acetonitrila. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de malato de F6-17. Exemplo de produção 33 Composto F3-2 9-Bromo-6,6-dimetil-11 -oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0045
[000335] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F2 e 4-pirrolidin-1-il-piperidina. LCMS: m/z 517, 519 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,70 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 34 Composto F5-4 9-Etinil-6,6-dimetil-11 -oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0046
[000336] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto E4-2-1, o Composto E4-2-2 (9-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-8- metóxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto E4-2-1, 21,3 mg, 0,05 mmol) e hidreto de sódio (3,2 mg, 1,5 eq.) foram dissolvidos em THF e a mistura foi agitada da noite para o dia a 50° C. Água foi adicionada à solução de reação e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de HPLC para obter o Composto E4-2-2 (9-etinil-8- metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila) (sólido marrom, 9,6 mg, 31%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto F3-2,
[000337] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 7,24 (1H, s), 4,50 (1 H, s), 3,70-3,83 (2 H, m), 3,34-3,48 (1 H, m), 2,83-2,98 (2 H, m), 2,45-2,58 (2 H, m), 2,10-2,23 (2 H, m), 1,90-2,03 (2 H, m), 1,76 (6 H, s), 1,51-1,74 (6 H, m). LCMS: m/z 463 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,60 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 35 Composto B2-4 6,6-Dimetil-11 -oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1 -il)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0047
[000338] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto B1 e 4-pirrolidin-1-il-piperidina.
[000339] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ : 8,30 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,01 (1 H, d, 8,7 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,20 (1 H, s), 3,94- 3,90 (2 H, m), 3,30-3,28 (4 H, m), 2,95 (2 H, t, 11,8 Hz), 2,24-2,20 (1 H, m), 1,95-1,91 (2 H, m), 1,75 (6 H, s), 1,70-1,66 (4 H, m), 1,54-1,52 (2 H, m) LCMS: m/z 439 [M+H]+ Exemplo de produção 36 Composto F5-43 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-Etinil-6,6-dimetil-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0048
[000340] Sob atmosfera de nitrogênio, à suspensão de MeCN (8 ml) de 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto F4-10, 200 mg, 0,397 mmol), etiniltriisopropilsilano (268 mg, 3,0 eq.), 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (Xphos) (39 mg, 0,2 eq.), Pd(CH3CN)2Cl2 (11 mg, 0,1 eq.) e carbonato de césio (518 mg, 4,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada e aquecida sob condição de refluxo até a reação ser concluída. Após a conclusão da reação, água destilada foi adicionada à solução reacional, que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter 8-(4-ciclobutil-piperazin- 1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-[(triisopropilsilanil)-etinil]-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (179 mg, 74 %). À solução de THF (6 ml) do composto obtido (179 mg, 0,295 mmol), solução de THF a 1 M (710 μl) de fluoreto de tetrabutilamônio foi adicionada e a mistura foi agitada até a reação ser concluída. Após a conclusão da reação, acetato de etila foi adicionado à solução reacional, que foi em seguida lavada com água destilada e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram lavados com um solvente de mistura de etanol e água destilada para obter o composto título (67 mg, 92 %).
[000341] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,85 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,35 (1 H, s), 4,62 (1 H, s), 3,94-4,03 (2 H, m), 3,79-3,89 (1 H, m), 3,48-3,54 (2 H, m), 3,27-3,38 (2 H, m), 2,96-3,16 (2 H, m), 2,30-2,41 (2 H, m), 2,16-2,26 (2 H, m), 1,72-1,85 (8 H, m) LCMS: m/z 449 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,69 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 37 Composto F6-18 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-9-propil- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0049
[000342] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B3-13-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-44.
[000343] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,69 (1 H,s), 8,31 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,39 (1 H, s), 2,92-3,02 (4 H, m), 2,75-2,84 (1 H, m), 2,65 (2 H, t, 7,3 Hz), 2,38-2,48 (4 H, m), 1,96-2,06 (2 H, m), 1,78-1,87 (2 H, m), 1,75 (6 H, s), 1,62-1,73 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, 7,3 Hz) LCMS: m/z 467 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,96 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 38 Composto B4-7 8-(1 -Isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0050
[000344] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B3-32, o composto título foi sintetizado a partir do composto B3-13-2 e acetona.
[000345] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,77 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,13 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,61 (1H, d, 9,1 Hz), 7,39 (1 H, d, 9,8 Hz), 2,93 (2 H, d, 11,0 Hz), 2,77-2,71 (1 H, m), 2,67- 2,62 (1 H, m), 2,25 (2 H, t, 10,1 Hz), 1,80-1,73 (10 H, m), 1,02 (6 H, d, 6,7 Hz) LCMS: m/z 412 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,60 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 39 Composto B2-1 8-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0051
[000346] 3-Ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-il éster de ácido trifluor-metanossulfônico (Composto B1, 40 mg, 0,0921 mmol) foi dissolvido em NMP (1 ml) e adicionado com 1-isopropilpiperazina (236 mg, 20 eq.). A mistura foi agitada a 120 °C durante 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a purificação foi realizada por HPLC para obter o composto alvo (pó branco, 12,8 mg, 34%).
[000347] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ : 8,30 (1 H, d, 8,1 Hz), 8,03 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, 9,1 Hz), 3,40-3,37 (4 H, m), 2,73-2,65 (1 H, m), 2,61-2,58 (4 H, m), 1,75 (6 H, s), 1,02 (6 H, d, 6,6 Hz) LCMS: m/z 413 [M+H]+ Exemplo de produção 40 Composto F3-10 terc-Butil éster de ácido 4-(9-bromo-3-ciano-6,6-dimetil-11- oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazino-1-carboxílico
Figure img0052
[000348] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do Composto F2 e terc-butil éster de ácido piperazino-1-carboxílico. LCMS: m/z 549, 551 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 4,61 minutos (condição de análise W) Exemplo de preparação 41 Composto F5-15-1 terc-Butil éster de ácido 4-(3-ciano-9-ciclopropil-6,6-dimetil- 11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-8-il)-piperazino-1-carboxílico
Figure img0053
[000349] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto E4-7-1 (a 9-bromo-8-metóxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto E3-1-1, 300 mg, 0,759 mmol), terc-butil éster do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxílico (282 mg, 0,911 mmol, 1,2 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 mg, 0,0379 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio (241 mg, 2,28 mmoles, 3,0 eq.), DME (5 ml) e água (1 ml) foram adicionados. A mistura foi submetida à pressão reduzida sob tratamento de ultrassonicação, seguido por enchimento com nitrogênio. Este procedimento foi repetido cinco vezes para remover ar. A mistura foi agitada a 80° C por 80 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 mg, 0,0379 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada mais a 80° C por 20 minutos. Então, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com água e acetato de etila. As matérias insolúveis foram filtradas em Celite. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem, seguido por concentração sob pressão reduzida para obter o Composto E4-7-1 (terc-butil éster do ácido (4-(3- ciano-8-metóxi-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-9- il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxílico) como um produto bruto (pó cinza)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto F3-10 e ciclopropiltrifluorborato de potássio.
[000350] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,55 (1 H, s), 8,28-8,25 (1 H, m), 7,98-7,95 (1 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 3,56-3,53 (4 h, m), 3,09-3,07 (4 H, m), 2,22-2,18 (1 H, m), 1,73 (6 H, br s), 1,44 (9 H, s), 1,08-1,05 (2 H, m), 0,77-0,76 (2 H, m) LCMS: m/z 511 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 4,50 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 42 Composto F5-15-2 9-Ciclopropil-6,6-dimetil-11 -oxo-8-piperazin-1-il-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0054
[000351] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto A8-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-15-1. LCMS: m/z 411 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,67 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 43 Composto F5-46 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11 - oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0055
[000352] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-32, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-15-2 e ciclobutanona.
[000353] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,23 (1 H, d, 8 Hz), 7,92 (1 H, s amplo), 7,59 (1 H, s), 7,47 (1 H, d amplo, 8 Hz), 7,28 (1 H, s), 3,12 (4 H, s amplo), 2,80 (1 H, dddd, 8, 8, 8, 8 Hz), 2,20-2,13 (1 H, m), 2,01 (2 H, s amplo), 1,86-1,68 (10 H, m), 1,05 (2 H, d, 8 Hz), 0,76 (2 H, d, 4 Hz) LCMS: m/z 465 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,79 minutos (condição de análise W) Sal de cloridrato do composto F5-46
[000354] 8-(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11- oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila foi adicionada com 1,05 eq. de ácido clorídrico 6N e DMO e dissolvida neles. Depois de secagem por congelamento, a mistura foi cristalizada a partir de etanol contendo água 25% para dar sal de cloridrato de 8-(4-ciclobutil- piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
[000355] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,81 (1 H, s), 10,64 (1 H, s amplo), 8,32-8,29 (1 H, m), 8,01 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,61-7,60 (1 H, m), 7,33 (1 H, s),4,00-3,39 (6 H, m), 3,28-3,02 (3 H, m), 2,45-2,05 (5 H, m), 1,83-1,77 (8 H, m), 1,09-1,07 (2 H, m),0,81-0,80 (2 H, m) LCMS: m/z 465 [M+H]+ Sal de mesilato de F5-46
[000356] F5-46 foi dissolvido em 5 v/p de sulfóxido de dimetila e 1,1 v/p de solução aquosa de ácido mesílico (2 N) e então a solução dissolvida foi submetida à secagem por congelamento. Ao produto seco por congelamento, 5 v/p de álcool benzílico foram adicionados. Os cristais precipitados foram filtrados e secos para dar o sal de mesilato de F5-46. Exemplo de produção 44 Composto A7-24 8-(2-Bromo-etóxi)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0056
[000357] Sob as mesmas condições do composto A7-1 (8-hidróxi-6,6- dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila (Composto A6, 30 mg, 0,099 mmol) foi dissolvida em THF (1 mL), adicionada com terc-butil éster do ácido 4-hidróxi-piperidino-1- carboxílico (40 mg, 2 eq.), trifenilfosfina (52 mg, 2 eq.) e di-isopropil azo dicarboxilato (43 μL, 2 eq.) em ordem, e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi despejada em água e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o Composto A7-1 terc- butil éster do ácido (4-(3-ciano-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-8-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico)(37 mg, 76%)), o composto título foi sintetizado a partir do Composto A6 e 2-bromoetanol.
[000358] 1H-RMN(270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,75 (1 H, s amplo), 8,32 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,50 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 1,77 (6 H, s). LCMS: m/z 409, 411 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,48 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 45 Composto A8-10 8-(2-terc-Butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11 -oxo-6,11 -di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0057
[000359] Sob as mesmas condições de síntese do Composto A7-17, (8-hidróxi-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (Composto A6, 25 mg, 0,083 mmol) foi dissolvida em N,N- dimetilacetamida (1 mL), adicionada com 2-cloroetildietilamina (16 mg, 1,1 eq.) e carbonato de césio (54 mg, 2 eq.) em ordem e agitada a 100° C por 4 horas. A solução de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido através de filtragem e os resíduos obtidos após concentração sob pressão reduzida foram purificados através de cromatografia de coluna de amino sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o Composto A7-17 (8-2-dietilamino- etóxi)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila (11 mg, 32%), o composto título foi sintetizado a partir do Composto A7-24 e terc-butil amina.
[000360] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,71 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, 7,9 Hz), 8,15 (1 H, d, 9,1 Hz), 8,07 (1 d, 1,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, 1,8, 7,9 Hz), 7,35 (1 H, d, 2,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, 2,4, 9,1 Hz), 4,16 (2 H, t, 6,1 Hz), 2,91 (2 H, t, 6,1 Hz), 1,77 (6 H, s), 1,08 (9 H, s) LCMS: m/z 402 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,55 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 46 Composto F3-3 9-Bromo-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11- oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0058
[000361] Sob as mesmas condições do método para síntese do Composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do Composto F2 e 1-metanossulfonilpiperazina. LCMS: m/z 527, 529 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,48 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 47 Composto F5-1 9-Etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 - oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0059
[000362] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto F5-43, o composto título foi sintetizado a partir do composto F3-3.
[000363] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ : 12,78 (1 H, s), 8,31 (1 H, dd, J = 8,1, 0,7 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J = 1,4, 0,7 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,33 (1 H, s), 4,55 (1 H, s), 3,43 (4 H, br), 2,98 (3 H, s), 1,79 (6 H, s). LCMS: m/z 473 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,27 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 48 Composto F4-10 9-Bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11 -oxo- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0060
[000364] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-32, o composto título foi sintetizado a partir do composto F3-9 e ciclobutanona.
[000365] 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,23-8,29 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, 7,9 Hz), 7,45 (1 H, s), 4,04-4,15 (1 H, m), 3,10-3,20 (4 H, m), 2,39-2,48 (4 H, m), 1,97-2,06 (2 H, m), 1,78-1,88 (2 H, m), 1,77 (6 H, s), 1,61-1,72 (2 H, m) LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 2,78 minutos (condição de análise W) Exemplo de produção 49Composto F6-8 6,6-Dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11 -oxo-9-propil- 6,11 -di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0061
[000366] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B3-13-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F5-22.
[000367] 1H-RMN (270 mHz DMSO-d6) δ : 12,75 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,01-7,97 (2H, m), 7,59 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, s), 4,51 (4 H, dt, J = 27,7, 6,3 Hz), 3,55-3,49 (1 H, m), 3,02-2,96 (4 H, m), 2,63 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,47-2,41 (4 H, m), 1,73 (6 H, s), 1,70-1,61 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J = 7,4 Hz). LCMS: m/z 469 [M+H]+ Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (condição de análise S) Exemplo de produção 50 Composto F3-4 9-Bromo-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
Figure img0062
[000368] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto B2-1, o composto título foi sintetizado a partir do composto F2 e morfolina. LCMS: m/z 450, 452 [M+H]+Tempo de retenção de HPLC: 2,65 minutos (condição de análise S) Exemplo de produção 51 Composto F5-5 9-Etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11 -oxo-6,11 -di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila
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[000369] Sob as mesmas condições do método para síntese do composto E4-2-1 e do composto E4-2-2, o composto título foi sintetizado a partir do Composto F3-4.
[000370] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 12,82 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1 H, s), 4,53 (1 H, s), 3,80 (4 H, s), 3,36 (4 H, s), 1,79 (6 H, s). LCMS: m/z 396 [M+H]+
Tempo de retenção de HPLC: 2,32 minutos (condição de análise S) Exemplos 1 a 269: Teste de dissolução de escala ultramicro Materiais
[000371] Materiais para o Composto F6-20 (forma livre) foram produzidos de acordo com o método descrito no Exemplo de produção 30 e usados. Aditivos mostrados na Tabela 2 foram usados como aditivos para a formulação.
Preparação de composição
[000372] Para os Exemplos 1 a 269, o composto F6-20 foi dissolvido em DMSO para a concentração de 0,5 mg/mL e adicionado com ácido clorídrico no mesmo equivalente molar do Composto F6-20. Então, vários auxiliares de dissolução que foram dissolvidos ou dispersos no solvente mostrado na Tabela 2 foram adicionados ao Composto F6-20 para ter razão de 100% em peso. O resultante foi seco por congelamento para obter uma mistura do Composto F6-20 e vários auxiliares de dissolução. Tabela 2 Auxiliares de dissolução e solventes para dissolução dos mesmos
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Exemplo comparativo 1
[000373] Para o Exemplo comparativo 1, o Composto F6-20 foi dissolvido em DMSO para a concentração de 0,5 mg/mL, adicionado com ácido clorídrico no mesmo equivalente molar do Composto F6-20 e seco por congelamento.
Exemplo de teste 1
[000374] Aos Nos. 1 a 269 e Exemplo comparativo 1, FaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid. E. Galia e outros, Pharma Res. 15: 698Y705 (1998)), que são fluidos intestinais humanos em jejum simulados, foi adicionado e agitado com um agitador (nome comercial: Bio Shaker, fabricado pela TAITEC) em taxa de agitação de 200 rpm. Depois de agitar por 10 minutos e 240 minutos, respectivamente, a concentração foi medida com cromatografia líquida de alto desempenho (marca registrada: UFLC, fabricado pela Shimadzu).
[000375] Como resultado, conforme mostrado na Tabela 3, foi constatado que solubilidade do Composto F6-20 foi significantemente aumentada para ácido cítrico (Exemplo 6), hidroxipropil celulose (Exemplo 16), hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 17), estearil fumarato de sódio (Exemplo 18), copolímero de metacrilato LD (Exemplo 22), metil celulose (Exemplo 23), lauril sulfato de sódio (Exemplo 24), estearato de polioxil 40 (Exemplo 38), goma-laca purificada (Exemplo 39), desidroacetato de sódio (Exemplo 44), ácido fumárico (Exemplo 46), ácido DL-málico (Exemplo 57), éster de L- ascorbato esteárico (Exemplo 58), ácido L-aspártico (Exemplo 59), ácido adípico (Exemplo 66), copolímero de amino alquilmetacrilato E (Exemplo 67), éster de alginato de propileno glicol (Exemplo 73), caseína (Exemplo 81), caseinato de sódio (Exemplo 82), um polímero de carboxivinila (Exemplo 85), carboximetil celulose (Exemplo 86), ágar em pó (Exemplo 88), goma guar (Exemplo 90), ácido succínico (Exemplo 106), copolividona (Exemplo 107), ftalato de acetato de celulose (Exemplo 112), ácido tartárico (Exemplo 113), sulfosuccinato de dioctil sódico (Exemplo 117), zeína (Exemplo 128), leite em pó desnatado (Exemplo 136), trioleato sorbitano (Exemplo 147), ácido láctico (Exemplo 148), lactato de alumínio (Exemplo 149), palmitato de ácido ascórbico (Exemplo 152), hidroxietilmetil celulose (Exemplo 154), succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 156), polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol (Exemplo 176), óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60 (Exemplo 182), óleo de rícino polioxol 35 (Exemplo 185), poli(4-estireno sulfonato de sódio), (Exemplo 186), dietilaminoacetato de polivinilacetal (Exemplo 190), álcool de polivinila (Exemplo 191), ácido maleico (Exemplo 200), copolímero de metacrilato S (Exemplo 206), lauromacrogol (Exemplo 216), ácido sulfúrico (Exemplo 219), sulfato de alumínio (Exemplo 220), ácido fosfórico (Exemplo 223), fosfato de cálcio monobásico (Exemplo 230), dodecilbenzeno sulfonato de sódio (Exemplo 240), copolímero de vinil pirrolidona • acetato de vinila (Exemplo 241), lauroilsarcosina de sódio (Exemplo 245), acetil triptofano (Exemplo 253), metil sulfato de sódio (Exemplo 260), etil sulfato de sódio (Exemplo 261), butil sulfato de sódio (Exemplo 262), octil sulfato de sódio (Exemplo 263), decil sulfato de sódio (Exemplo 264), tetradecil sulfato de sódio (Exemplo 265), hexadecil sulfato de sódio (Exemplo 266) e octadecil sulfato de sódio (Exemplo 267).
[000376] Dentre eles, o efeito foi notável para ácido cítrico (Exemplo 6), hidroxipropil celulose (Exemplo 16), hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 17), copolímero de metacrilato LD (Exemplo 22), metil celulose (Exemplo 23), lauril sulfato de sódio (Exemplo 24), goma- laca purificada (Exemplo 39), desidroacetato de sódio (Exemplo 44), ácido fumárico (Exemplo 46), ácido DL-málico (Exemplo 57), éster de L-ascorbato esteárico (Exemplo 58), ácido L-aspártico (Exemplo 59), ácido adípico (Exemplo 66), éster de alginato de propileno glicol (Exemplo 73), caseína (Exemplo 81), caseinato de sódio (Exemplo 82), carboximetiletil celulose (Exemplo 86), ácido succínico (Exemplo 106), copolividona (Exemplo 107), dioctil sulfossuccinato de sódio (Exemplo 117), ácido láctico (Exemplo 148), lactato de alumínio (Exemplo 149), palmitato de ácido ascórbico (Exemplo 152), hidroxietilmetil celulose (Exemplo 154), succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 156), óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60 (Exemplo 182), óleo de rícino polioxol 35 (Exemplo 185), poli(4-estireno sulfonato) de sódio (Exemplo 186), dietilaminoacetato de polivinilacetal (Exemplo 190), álcool de polivinila (Exemplo 191), copolímero de metacrilato S (Exemplo 206), lauromacrogol (Exemplo 216), ácido sulfúrico (Exemplo 219), sulfato de alumínio (Exemplo 220), dodecilbenzeno sulfonato de sódio (Exemplo 240), copolímero de vinil pirrolidona • acetato de vinila (Exemplo 241), acetil triptofano (Exemplo 253), decil sulfato de sódio (Exemplo 264), tetradecil sulfato de sódio (Exemplo 265) e octadecil sulfato de sódio (Exemplo 267).
[000377] Dentre eles, o efeito foi particularmente notável para ácido cítrico (Exemplo 6), hidroxipropil celulose (Exemplo 16), hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 17), copolímero de metacrilato LD (Exemplo 22), metil celulose (Exemplo 23), lauril sulfato de sódio (Exemplo 24), goma-laca purificada (Exemplo 39), desidroacetato de sódio (Exemplo 44), ácido fumárico (Exemplo 46), ácido málico DL (Exemplo 57), ácido L-aspártico (Exemplo 59), ácido adípico (Exemplo 66), éster de alginato de propileno glicol (Exemplo 73), caseinato de sódio (Exemplo 82), carboximetiletil celulose (Exemplo 86), ácido succínico (Exemplo 106), copolividona (Exemplo 107), dioctil sulfossuccinato de sódio (Exemplo 117), ácido láctico (Exemplo 148), lactato de alumínio (Exemplo 149), hidroxietilmetil celulose (Exemplo 154), succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (Exemplo 156), poli(4-estireno sulfonato de sódio) (Exemplo 186), dietilaminoacetato de polivinilacetal (Exemplo 190), copolímero de metacrilato S (Exemplo 260), ácido sulfúrico (Exemplo 219), sulfato de alumínio (Exemplo 220), copolímero de vinil pirrolidona • acetato de vinila (Exemplo 241) e decil sulfato de sódio (Exemplo 264).Tabela 3 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-20 (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001)
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Exemplos 270 a 281 Materiais
[000378] Cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi obtido de acordo com o método geralmente conhecido na técnica (por exemplo, o método descrito no Exemplo de produção 30). Para os Exemplos 270 a 281, cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi preparado de acordo com método de mistura a seco usando pilão de ágata com a fórmula mostrada nas Tabelas 4 a 8. Lauril sulfato de sódio passado com 100 mesh foi usado. Para o Exemplo comparativo 2, cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 e lactose foram misturados um com o outro em uma razão em peso de 1:9,
[000379] Exemplo de teste 2 (teste de dissolução de escala pequena)
[000380] Para o teste de dissolução de escala pequena (R. Takano e outros, Pharm. Res. 23:1144-1156 (2006)), um aparelho de teste de dissolução de escala pequena (Vankel Technologies, Inc.) foi usado e as solubilidades em FaSSIF foram determinadas a 37° C com taxa de agitação de pá de 50 rpm. Para cada amostra de teste, após passagem de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120 e 240 minutos, concentração do Composto F6-20 em FaSSIF foi medida através de cromatografia líquida de alto desempenho.
Exemplos 270 a 272
[000381] Usando os Exemplos 270 a 272 mostrados na Tabela 4 e no Exemplo comparativo 2 acima, o efeito da quantidade de adição de SLS sobre solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, foi constatado que a solubilidade do Composto F6-20 é aperfeiçoada de acordo com a quantidade de adição de lauril sulfato de sódio conforme mostrado na Figura 1.Tabela 4
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Exemplos 273 a 275
[000382] Usando os Exemplos 273 a 275 mostrados na Tabela 5 e no Exemplo comparativo 2 acima, o efeito de vários polímeros de celulose sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, foi constatado que, dentre os vários polímeros de celulose, HPC exibe o efeito mais excelente de aperfeiçoamento da solubilidade do Composto F6-20 conforme mostrado na Figura 2, embora seja leve. Tabela 5
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Exemplos 276 a 278
[000383] Usando os Exemplos 276 a 278 mostrados na Tabela 6 e no Exemplo comparativo 2 acima, o efeito da quantidade aditiva de HPC sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, foi constatado que os Exemplos 276 a 278 têm solubilidade maior do que o Exemplo comparativo 2 conforme mostrado na Figura 3. Desta maneira, pelo menos através da adição de HPC em uma quantidade de 25 a 100% em peso comparado com o Composto F6-20, os efeitos de aperfeiçoamento de solubilidade podem ser obtidos. Tabela 6
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Exemplo 279
[000384] Usando o Exemplo 279 mostrado na Tabela 7, a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 quando SLS e HPC foram adicionados a ele foi determinada. Como resultado, conforme ilustrado na Figura 4, foi constatado que a solubilidade era maior do que no Exemplo 276 em que apenas HPC foi adicionado, e a solubilidade maior foi mantida comparado com o Exemplo 270 em que apenas SLS foi adicionado. Tabela 7
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Exemplos 280 a 281
[000385] Usando os Exemplos 280 a 281 mostrados na Tabela 8 e no Exemplo comparativo 2 acima, efeito da diferença no método de fabricação sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Para o método de mistura a seco, o cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 e cada ingrediente da fórmula foram misturados usando pilão de ágata. Para o método de granulação a úmido, os auxiliares de dissolução outros que não estearato de magnésio e o Composto F6-20 foram misturados usando pilão de ágata. Após adição de água em gotas, o pó úmido foi submetido à granulação usando uma rede com abertura de peneira de 850 μm. Após secagem a 60° C por 3 horas, regulagem do tamanho de partícula foi realizada usando uma rede de 850 μm novamente. Como resultado, foi constatado que não há nenhuma diferença significante na solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 entre métodos de produção diferentes, conforme mostrado na Figura 5. Isto é, foi mostrado que o efeito do aperfeiçoamento da solubilidade através de SLS e do polímero não depende do método de produção. Tabela 8
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Exemplos 282 a 284
[000386] Para os Exemplos 282 a 284 e exemplo comparativo 3, cristal de sal de mesilato do Composto F6-20 foi usado na preparação do Composto de acordo com o método de produção a seco usando pilão de ágata com a fórmula mostrada na Tabela 9. Para o Exemplo comparativo 3, cristal de sal de mesilato do Composto F6-20 e lactose foram misturados um com o outro em razão em peso de 1:9.
[000387] O efeito da quantidade de adição de SLS sobre solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, foi constatado que a solubilidade do sal de mesilato do Composto F6-20 é aperfeiçoada de acordo com a quantidade de adição do lauril sulfato de sódio conforme mostrado na Figura 6. Tabela 9
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Exemplo 285
[000388] A solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-20 no caso quando SLS e HPC foram adicionados usando o Exemplo 285 mostrado na Tabela 10 e o Exemplo comparativo 3 acima foi determinada. Como resultado, foi constatado que solubilidade alta foi obtida através da adição de SLS e HPC, conforme mostrado na Figura 7. Tabela 10
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Exemplos 286 a 298
[000389] Para o Exemplo comparativo 4 e os Exemplos 286 a 298, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto B4-8 (Exemplo de produção 12) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 11. Tabela 11 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto B4-8
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Exemplos 299 a 311
[000390] Para o Exemplo comparativo 5 e os Exemplos 299 a 311, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F4-3 (Exemplo de produção 19) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 12. Tabela 12 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F4-3
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Exemplos 312 a 324
[000391] Para o Exemplo comparativo 6 e os Exemplos 312 a 324, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F4-9 (Exemplo de produção 20) foi determinado da mesma maneira que para os Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 13. Tabela 13 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F4-9
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Exemplos 325 a 337
[000392] Para o Exemplo comparativo 7 e os Exemplos 325 a 337, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F6-4 (Exemplo de produção 28) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 14. Tabela 14 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-4
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Exemplos 338 a 350
[000393] Para o Exemplo comparativo 8 e os Exemplo 338 a 350, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F5-43 (Exemplo de produção 46) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 15, Tabela 15 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F5-43
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Exemplos 351 a 363
[000394] Para o Exemplo comparativo 9 e Exemplos 351 a 363, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F6-17 (Exemplo de produção 32) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 16. Tabela 16 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-17
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Exemplos 364 e 376
[000395] Para o Exemplo comparativo 10 e Exemplos 364 a 376, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F5-46 (Exemplo de produção 43) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 17. Tabela 17 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F5-46
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Exemplos 377 a 389
[000396] Para o Exemplo comparativo 11 e os Exemplos 377 a 389, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F6-18 (Exemplo de produção 37) foi determinado da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 18. Tabela 18 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F6-18
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Exemplos 390 a 402
[000397] Para o Exemplo comparativo 12 e os Exemplos 390 a 402, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto F5-51 (Exemplo de produção 27) foi determinado da mesma maneira que para os Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 19. Tabela 19 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto F5-51
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Exemplos 403 a 415
[000398] Para o Exemplo comparativo 13 e os Exemplos 403 a 415, o efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do Composto I6-4 (Exemplo de produção 24) foi determinado na mesma maneira que nos Exemplos 1 a 269. Os resultados são mostrados na Tabela 20. Tabela 20 Efeito de vários auxiliares de dissolução sobre a solubilidade do sal de cloridrato do Composto I6-4
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Exemplos 416 a 418
[000399] Com os Exemplos 416 a 418 mostrados na Tabela 21, o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto B4-8 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 14, o cristal de sal de cloridrato do Composto B4-8 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 8. Tabela 21
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Exemplos 419 a 421
[000400] Com os Exemplos 419 a 421 mostrados na Tabela 22, os efeitos de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto B4-8 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 15, o cristal de sal de mesilato do Composto B4-8 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 9. Tabela 22
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Exemplos 422 a 424
[000401] Com os Exemplos 422 a 424 mostrados na Tabela 23, o efeito de SLS e HPC sobre a solubilidade do cristal do sal de sulfato do Composto B4-8 foi determinado com base no teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 16, o cristal do sal de sulfato do Composto B4-8 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 10. Tabela 23
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Exemplos 425 a 427
[000402] Com os Exemplos 425 a 427 mostrados na Tabela 24, o efeito de SLS e HPC sobre a solubilidade do cristal de sal de L-tartrato do Composto B4-8 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 17, o cristal do sal de L-tartrato do Composto B4-8 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados ao mostrados na Figura 11. Tabela 24
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Exemplos 428 a 429
[000403] Com os Exemplos 428 a 429 mostrados na Tabela 25, o efeito de SLS e HPC sobre solubilidade do cristal de sal de L-fosfato do Composto B4-8L foi determinado com base no teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 18, o cristal do sal de fosfato do Composto B4-8 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 12. Tabela 25
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Exemplo 430
[000404] Com o Exemplo 430 mostrado na Tabela 26, o efeito de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-4 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 19, o cristal de sal de cloridrato do Composto F6-4 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 13. Tabela 26
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Exemplo 431
[000405] Com o Exemplo 431 mostrado na Tabela 27, o efeito de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal do sal de mesilato do Composto F6-4 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 20, o cristal do sal de mesilato do Composto F6-4 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9, Os resultados são mostrados na Figura 14, Tabela 27
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Exemplo 432
[000406] Com o Exemplo 432 mostrado na Tabela 28, o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-17 foi determinado com base no teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 21, o cristal de sal de cloridrato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9, Os resultados são mostrados na Figura 15, Tabela 28
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Exemplos 433 a 435
[000407] Com os Exemplos 433 a 435 mostrados na Tabela 29, o efeito de SLS sobre solubilidade do cristal de sal de mesilato do Composto F6-17 foi determinado com base no teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 22, o cristal do sal de mesilato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 16. Tabela 29
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Exemplos 436 a 437
[000408] Com os Exemplos 436 a 437 mostrados na Tabela 30 e o Exemplo comparativo 22, o efeito de SLS e polivinil pirrolidona sobre a solubilidade do cristal do sal de mesilato do Composto F6-17 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Os resultados são mostrados na Figura 17. Tabela 30
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Exemplo 438
[000409] Com o Exemplo 438 mostrado na Tabela 31, o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal do sal de maleato do Composto F6-17 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 23, o cristal do sal de maleato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 18. Tabela 31
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Exemplos 439 a 440
[000410] Com os Exemplos 439 a 440 mostrados na Tabela 32, o efeito de SLS e polivinilpirrolidona sobre a solubilidade do cristal do sal de L-tartrato do Composto F6-17 foi determinado com base em teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 24, o cristal do sal de L-tartrato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 19. Tabela 32
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Exemplos 441 a 443
[000411] Com os Exemplos 441 a 443 mostrados na Tabela 33, o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal do sal de citrato do Composto F6-17 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 25, o cristal do sal de citrato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 20. Tabela 33
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Exemplos 444 a 446
[000412] Com os Exemplos 444 a 446 mostrados na Tabela 34, o efeito de SLS sobre a solubilidade do cristal do sal de malato do Composto F6-17 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 26, o cristal do sal de malato do Composto F6-17 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 21. Tabela 34
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Exemplo 447
[000413] Com o Exemplo 447 mostrado na Tabela 35, o efeito de SLS sobre solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F5-46 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 27, o cristal do sal de cloridrato do Composto F5-46 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 22. Tabela 35
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Exemplo 448
[000414] Com o Exemplo 448 mostrado na Tabela 36, o efeito de SLS sobre solubilidade do cristal do sal de mesilato do Composto F5-46 foi determinado com base em teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 28, o cristal do sal de mesilato do Composto F5- 46 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 23. Tabela 36
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Exemplo 449
[000415] Com o Exemplo 449 mostrado na Tabela 37, o feito de SLS sobre solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F5-51 foi determinado com base no teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 29, o cristal do sal de cloridrato do Composto F5-51 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 24. Tabela 37
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Exemplo 450
[000416] Com o Exemplo 450 mostrado na Tabela 38, o efeito de SLS sobre solubilidade do cristal do sal de mesilato do Composto F5-51 foi determinado com base em um teste de dissolução de escala pequena. Para o Exemplo comparativo 30, o cristal do sal de mesilato do Composto F5-51 e lactose foram misturados em razão em peso de 1:9. Os resultados são mostrados na Figura 25. Tabela 38
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Exemplo para produção de uma formulação
[000417] Cada componente descrito nas Tabelas 39 a 41 (exceto o agente lubrificante) foi adicionado a um granulador de mistura de alta velocidade para pré-mistura. A mistura resultante foi pulverizada com água purificada e granulada sob agitação. Após secagem sob vácuo, pó seco foi obtido. O pó seco foi então granulado usando um granulador. O pó em grânulo obtido e o agente lubrificante foram misturados um com o outro com um misturador tipo V para obter mistura de pó, que foi então cheia em uma cápsula para produzir uma formulação de cápsula que contém 20 mg de ingrediente ativo por cápsula. Tabela 39
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Tabela 40
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Tabela 41
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Exemplos 451 a 453
[000418] Para os Exemplos 451 a 453, preparação foi realizada usando cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 de acordo com o método de produção a seco usando pilão de ágata com a fórmula mostrada na Tabela 42. O Exemplo comparativo 31 foi preparado misturando cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 com lactose.
[000419] Efeito de SLS, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio) sobre a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, como é mostrado na Figura 26, era evidente que a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 é aperfeiçoada através da adição de SLS e poli(4-estireno sulfonato de sódio). Era também evidente que a solubilidade inicial do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 é aperfeiçoada através da adição de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol.
[000420] Para o poli(4-estireno sulfonato de sódio), o composto da Sigma Chemical Company foi usado (isto é, número do produto 243051). Tabela 42
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Exemplo 454 a 457
[000421] Com os Exemplos 454 a 457 mostrados na Tabela 43, o efeito de uma combinação de SLS e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol sobre a solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, como é mostrado na Figura 27, era evidente que a solubilidade do cristal de sal de cloridrato do Composto F6-20 aperfeiçoada por SLS é aumentada mais através da adição de pelo menos 1% de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol à formulação, especialmente na fase inicial. Tabela 43
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Exemplo 458 a 460
[000422] Com os Exemplos 458 a 460 mostrados na Tabela 44, o efeito de uma combinação de SLS e poli(4-estireno sulfonato de sódio) sobre a solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, como é mostrado na Figura 28, era evidente que o efeito de aperfeiçoamento da solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 por SLS é aumentado mais dependendo da quantidade de adição de poli(4-estireno sulfonato de sódio).
[000423] Para poli(4-estireno sulfonato de sódio), o composto da Sigma Chemical Company foi usado (isto é, número de produto 243051). Tabela 44
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Exemplos 461 a 465
[000424] Com os Exemplos 461 a 465 mostrados na Tabela 45, o efeito de uma combinação de SLS, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio) sobre a solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 foi determinado. Como resultado, como é mostrado na Figura 29, era evidente que a solubilidade do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 é aperfeicoada através da combinação de SLS, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio).
[000425] Para poli(4-estireno sulfonato de sódio), o composto da Sigma Chemical Company foi usado (isto é, o número de produto 243051). Tabela 45
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Exemplos 446 e 467
[000426] Com os Exemplos 466 e 467 mostrados na Tabela 46, o efeito da quantidade de SLS sobre a solubilidade da formulação do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 contendo polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio) foi determinado. Como resultado, como é mostrado na Figura 30, era evidente que a solubilidade da formulação do cristal do sal de cloridrato do Composto F6-20 contendo polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol e poli(4-estireno sulfonato de sódio) permaneceu igual mesmo quando a quantidade de SLS foi cortada pela metade.
[000427] Para o poli(4-estireno sulfonato de sódio), o composto da Sigma Chemical Company foi usado (isto é, número de produto 243051). Tabela 46
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Claims (12)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma substância representada pela Fórmula (I), um carreador farmaceuticamente aceitável e um auxiliar de dissolução,
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em que, A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 e A10 representam todos C, ou qualquer um de A2, A3, A4, A7, A8 e A9 representa N (com a condição de que, quando ele representar N, nenhum grupo substituinte exista portanto) e os restantes representam C; A5é selecionado de NR5, O e S; R1 e R10 representam cada um independentemente [1] um átomo de hidrogênio, [2] um grupo ciano, [3] um átomo de halogênio ou [4] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros; R2é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo ciano, (6) um átomo de halogênio, (7) um grupo (C1-8alquil) m2-amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquilsulfonila, m2: 0~2, e(8) um grupo nitro; R3é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por [1] átomo(s) de halogênio, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) C1-8 alcóxi, (3) um grupo C6-10 arila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, (6) um grupo (C1-8 alquil)m3a-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R3A, R3A: [1] um grupo C6-10 arila, [2] um grupo C1-8 alcóxi, [3] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros ou [4] um grupo C6-10 aril sulfonila, m3a: 0~2, (7) um grupo hidroxicarbonila, (8) um grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído por [1] grupo(s) hidróxi ou [2] grupo(s) C1-8 alcóxi, (9) um átomo de halogênio, (10) um grupo (C1-8 alquil)m3b-amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, m3b: 0~2, (11) um grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por [1] grupo(s) C6-10 arila ou [2] grupo(s) C6-10 arilóxi, (12) um grupo C6-10 arilcarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (13) um grupo (C1-8 alquil)m3c-aminocarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, m3c: 0~2, (14) um grupo nitro,(15) um grupo hidróxi, (16) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R3B, R3B: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1-8 alcóxi, [3] um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonila, [4] um grupo (C1-8 alquil)m3d- amino ou [5] um átomo de halogênio, m3d: 0~2, (17) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (19) um grupo (C1-8 alquil)m3e-aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila m3e: 0~2, (20) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, (21) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (22) um grupo C1-8 alquiltio, (23) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, (24) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, (25) um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, (26) um grupo C6-10 ariloxicarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (27) um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonil (C0-8 alquil) amino que pode ser substituído por um ou mais R3C, R3C: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio ou [2] um grupo C1-8 alcóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquil (C0-8 alquil) aminocarbonilóxi, e (29) um grupo C6-10 aril (C0-8 alquil) aminocarbonilóxi que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1-8 alquila e [2] um grupo C1-8 alcóxi; R4é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo ciano, (7) um grupo aminocarbonila, (8) um grupo (C1-8 alquil)m4a-aminocarbonila, m4a: 1~2, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo C1-8 alcoxicarbonila, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1-8 alquil)m4b- amino, m4b: 0~2, (13) um grupo hidróxi, e (14) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi; (15) é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R5A, R5A: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1-8 alcóxi, [5] um grupo (C1-8 alquil)m5-amino, [6] um grupo C6-10 arila ou [7] um grupo C1-8 alquiltio, m5: 0~2, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo C2-8 alquinila, (5) um grupo C3-8 cicloalquila, e (6) um grupo C1-8 alquilsulfonila; R6 e R6’são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em: (1) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (2) um grupo C2-8 alquenila, e (3) um grupo C2-8 alquinila; ou R6 e R6’são unidos aos átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar: (4) um grupo C3-8 cicloalquila, ou (5) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquil C6-10 aril sulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila; (6) é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R7A, R7A: [1] um grupo (C1-8 alquil)m7a-amino, [2] um hidróxi, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, m7a: 0~2, (4) um grupo C1-8 alquilsulfonila, (5) um grupo nitro, e(6) um grupo hidroxila; (7) é selecionado do grupo que consiste em: (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8A, R8A: [1] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8A1, [2] um grupo (C1-8 alquil)m8a- amino que pode ser substituído por um átomo de halogênio e [3] um grupo hidróxi, m8a:0~2, R8A1: [1] um grupo C1-8 alquila, [2] um grupo C1-8 alquilsulfonila, [3] um grupo (C1-8 alquil)m8b-aminossulfonila, [4] um grupo oxo, [5] uma C1-8 alcoxicarbonila ou [6] uma C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) aminossulfonila, m8b: 0~2, (3) um grupo C2-8 alquenila, (4) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8B, R8B: < 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8B1, < 2> um grupo C2-8 alquenila, < 3> um grupo C2-8 alquinila, < 4> um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído por [1] grupo(s) ciano ou [2] grupo(s) C1-8 alquila, < 5> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8B2, < 6> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo C1-8 alcóxi e [2] um grupo C3-8 cicloalquila,< 7> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 8> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 9> um grupo heteroarilsulfonila de 5 a 14 membros, < 10> um grupo oxo, < 11> um grupo ciano, < 12> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por um ou mais R8B3, < 13> um grupo C3-8 cicloalquilcarbonila, < 14> um grupo (C1-8 alquil)m8c-aminossulfonila, < 15> um grupo C1-8 alquilsulfonil (C0-8 alquil) amino, < 16> um grupo (C1-8 alquil)m8d-amino que pode ser substituído por um ou mais R8B4, < 17> um grupo hidróxi, < 18> um grupo (C1-8 alquil)m8e-aminocarbonila ou < 19> um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) amino m8c: 0~2 m8d: 0~2 m8e: 0~2 R8B1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo hidróxi ou [3] um grupo(s) C1-8 alcóxi, R8B2: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo C1-8 alquila, [3] um grupo oxo, [4] um grupo hidróxi ou [5] um átomo de deutério, R8B3: um grupo (C1-8 alquil)m8f-amino, m8f: 0~2, R8B4: [1] um grupo C3-8 cicloalquila ou [2] um grupo hidróxi, (5) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por um grupo C1-8 alquila, (6) um grupo (C1-8 alquil)m8g-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R8C,m8g: 0~2, R8C:[1] um grupo hidróxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)m8h-amino que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em <1> um grupo (C1-8 alquil)m8i-aminossulfonila, <2> um grupo -C1-8 alquilsulfonila, <3> um grupo C1-8 alcoxicarbonila e <4> um grupo C1-8 alcoxicarbonil (C0-8 alquil) aminossulfonila, [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila ou [4] um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um grupo hidróxi, m8h: 0~2, m8i: 0~2, (7) um grupo heterocicloalquil (C0-8 alquil) aminocarbonila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) oxo, (8) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8D, R8D: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8D1, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila ou [4] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, R8D1: [1] um grupo hidróx, ou [2] um grupo C1-8 alcóxi, (9) um grupo hidroxicarbonila, (10) um grupo C0-8 alcóxi (C0-8 alquil) aminocarbonila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (11) um átomo de halogênio, (12) um grupo (C1-8 alquil)m8j-amino que pode ser substituído por um ou mais R8H, m8j: 0~2, R8H: [1] um grupo hidróxi ou [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (13) um grupo hidroxila, (14) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R8E,R8E: < 1> um grupo hidróxi, < 2>átomo de halogênio, < 3> um grupo hidroxicarbonila, < 4> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 5> um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8E1, < 6> um grupo (C1-8 alquil)m8k1-amino que pode ser substituído por um ou mais R8E2, m8k1: 0~2, < 7> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8E3, < 8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, < 9> um grupo (C1-8 alquil)m8k2-aminocarbonila que pode ser substituído por um ou mais R8E6, m8k2: 0~2, < 10> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R8E7, < 11> um grupo C1-8 alquiltio, < 12> um grupo C1-8 alquilsulfinila, < 13> um grupo C1-8 alquilsulfonila, R8E1: < 1> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 2> um grupo C1-8 alcanoíla, < 3> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 4> um grupo (C1-8 alquil)m8k3-aminossulfonila, m8k3: 0~2, ou < 5> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, R8E2: < 1> um grupo hidróxi,< 2> um grupo C1-8 alcoxicarbonila que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, < 3> um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, < 4> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo (C1-8 alquil)m8k4-amino e [2] um átomo(s) de halogênio, m8k4: 0~2, < 5> um grupo (C1-8 alquil)m8k5-aminocarbonila, m8k5: 0~2, < 6> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 7> um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, < 8> um grupo (C1-8 alquil)m8k6-aminossulfonila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcoxicarbonila, m8k6: 0~2, ou R8E3: < 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo que consiste em [1] um grupo hidróxi e [2] um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 2> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 3> um grupo hidróxi, < 4> um grupo C3-8 cicloalquila, < 5> um grupo C1-8 alcóxi, < 6> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 7> um grupo C1-8 alquilsulfonila, < 8> um grupo (C1-8 alquil)m8k8-aminocarbonila m8k8: 0~2, < 9> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi,< 10> um grupo oxo, ou < 11> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) substituinte(s) selecionado do grupo(s) que consiste em [1] um grupo C1-8 alcanoíla, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila e [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila, R8E6: < 1> um grupo C2-8 alquenilcarbonilóxi, < 2> um grupo hidróxi, < 3> um grupo ciano, < 4> um grupo (C1-8 alquil)m8k9-amino que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi m8k9: 0~2, < 5> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, < 6> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 7> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, ou < 8> um grupo heteroarila de 5 a 14 membros, R8E7: < 1> um grupo hidróxi, ou < 2> um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi, (15) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8F, R8F: < 1> um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R8F1, < 2> um grupo C3-8 cicloalquila, < 3> um grupo C1-8 alcanoíla que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio,< 4> um grupo C1-8 alquilcarbonilóxi, < 5> um grupo C1-8 alcoxicarbonila, < 6> um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R8F2, < 7> um grupo C1-8 alquil sulfonila, < 8> um grupo hidróxi, ou [9] um grupo C6-10 arila, R8F1: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo C1-8 alcóxi ou [3] um átomo de halogênio, R8F2: [1] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C1-8 alcoxicarbonila ou [3] um grupo C1-8 alquilsulfonila, (16) um grupo heteroarilóxi de 5 a 14 membros, (17) um grupo heterocicloalquilcarbonilóxi de 4 a 10 membros, (18) um grupo (C1-8 alquil)m8l1-aminossulfonilóxi, m8l1: 0~2, (19) um grupo C1-8 alquil tio que pode ser substituído por [1] grupo(s) (C1-8 alquil) m8l2-amino, [2] grupo(s) hidróxi ou [3] grupo(s) hidroxicarbonila, m8l2: 0~2, (20) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais R8G, R8G: [1] um grupo hidroxicarbonila, [2] um grupo hidróxi ou [3] um grupo (C1-8 alquil)m8l3-amino, m8l3: 0~2, (21) um grupo heterocicloalquilsulfonilóxi contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1- 8 alquila, (22) um grupo C2-8 alquenilóxi, e (23) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio; R9é selecionado do grupo que consiste em: (24) um átomo de hidrogênio, (25) um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por um ou mais R9A, R9A: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9A1, [3] um grupo hidróxi, [4] um grupo C1-8 alcóxi ou [5] um grupo hidroxicarbonila, R9A1: [1] um grupo C1-8 alquila, [2] um grupo C3-8 cicloalquila ou [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (26) um grupo C2-8 alquenila que pode ser substituído por um ou mais R9B, R9B: [1] um grupo (C1-8 alquil)m9a-amino, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9B1, R9B1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila ou [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros, m9a: 0~2, (27) um grupo C2-8 alquinila que pode ser substituído por um ou mais R9C, R9C: [1] um grupo C1-8 alcóxi, [2] um grupo (C1-8 alquil)m9b- amino que pode ser substituído por grupo(s) C6-10 arila, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9C1, [4] um grupo C3-8 cicloalquila, [5] um grupo hidróxi, [6] um grupo hidroxicarbonila ou [7] um grupo C1-8 alquiloxicarbonila, m9b: 0~2, R9C1: [1] um grupo C3-8 cicloalquila, [2] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [3] um grupo oxo, (28) um grupo C3-8 cicloalquila,(29) um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que pode ser substituído por um ou mais R9D, R9D: [1] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros, [2] um grupo C3-8 cicloalquila, [3] um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [4] um grupo C1-6 alquilsulfonila ou [5] um grupo C1-8 alcoxicarbonila, (30) um grupo C6-10 arila que pode ser substituído por um ou mais R9E, R9E: [1] um átomo de halogênio, [2] um grupo hidróxi, [3] um grupo hidroxicarbonila ou [4] um grupo C1-8 alquila que pode ser substituído por grupo(s) hidróxi ou [5] um grupo C1-8 alcóxi, (31) um grupo heteroarila de 5 a 14 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, (32) um grupo ciano, (33) um grupo C1-8 alcanoíla, (34) um grupo heterocicloalquilcarbonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, (35) um átomo de halogênio, (36) um grupo (C1-8 alquil)m9c- amino que pode ser substituído por um ou mais R9F, m9c: 0~2, (37) um grupo C1-8 alquilcarbonil (C0-8 alquil)amino que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8 alquil)m9d- amino, m9d: 0~2, (38) um grupo C1-8 alquilsulfonila (C0-8 alquil)amino, (39) um grupo (C1-8 alquil)m9e- aminossulfonil (C0-8 alquil)amino, m9e: 0~2, (40) um grupo nitro, (41) um grupo hidróxi,(42) um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R9G, R9G: [1] um grupo hidróxi, [2] um grupo hidroxicarbonila, [3] um grupo C6-10 arila que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alcóxi, [4] um grupo (C1-8 alquil)m9g1-amino, [5] um grupo C1-8 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais R9G1, [6] um grupo heteroarila de 5 a 14 membros ou [7] um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, m9g1: 0~2, R9G1: [1] um grupo C1-8 alcóxi ou [2] um grupo hidroxicarbonila, (43) um grupo heterocicloalquilóxi de 4 a 10 membros que pode ser substituído por [1] grupo(s) heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou [2] grupo(s) C1-8 alcoxicarbonila, (44) um grupo C1-8 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído por átomo(s) de halogênio, (45) um grupo C1-8 alquiltio que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8alquil)m9f- amino, m9f: 0~2, (46) um grupo C1-8 alquilsulfonila que pode ser substituído por grupo(s) (C1-8alquil)m9g-amino, m9g: 0~2, (47) um grupo (C1-8alquil)m9h-aminossulfonila, m9h: 0~2, (48) um grupo heterocicloalquilsulfonila contendo nitrogênio de 4 a 10 membros que pode ser substituído por grupo(s) C1-8 alquila, e (49) um grupo hidroxicarbonila, desde que poIisorbato 80, estearato polioxil 40 e Iauromacrogol sejam excluídos.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito auxiliar de dissolução é um tensoativo.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é um tensoativo não iônico ou aniônico.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado do grupo consistindo em sulfato de monoalquila, trioleato sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35, dioctil sulfossuccinato de sódio, lauroilsarcosina de sódio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio e uma mistura dos mesmos.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende ainda um polímero orgânico.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito polímero orgânico é selecionado de um grupo consistindo em uma resina sintética, um polímero solúvel em água, um polímero solúvel gástrico, um polímero solúvel entérico e uma mistura dos mesmos.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito polímero orgânico é uma resina sintética.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende ainda um ou mais aditivos que são selecionados do grupo de aditivo A que segue: aditivo A: Aditivo A: ácido cítrico, ácido fumárico, ácido DL-málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, desidroacetato de sódio, estearil fumarato de sódio, éster de L-ascorbato esteárico, ácido L- aspártico, leite em pó desnatado, lactato de alumínio, palmitato de ácido ascórbico, sulfato de alumínio, fosfato de cálcio monobásico ou acetil triptofano.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dita solubilidade em água da substância é menos do que 100 μg/mL a 25° C.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que A1 a A4, A6 e A7 são um átomo de carbono, A5 é NH, R3 é ciano, R6 e R6’ são ambos metila para a substância.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dita substância é selecionada de 9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6.6- dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-prop-1- inil-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-ciclopropiletinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- 11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6.7- dimetil-8-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-cloro-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-prop-1-inil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6,9-trimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-11-oxo-8-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-etinil-6,6-dimetil-11-oxo-6,11- di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(1-isopropil-piperidin-4-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-9-ciclopropil-6,6-dimetil-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 8-(2-terc-butilamino-etóxi)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro- 5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-etinil-8-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di- hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 9-bromo-8-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-6,6-dimetil-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; 6,6-dimetil-8-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-11-oxo-9-propil- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila; e 9-etinil-6,6-dimetil-8-morfolin-4-il-11-oxo-6,11-di-hidro-5H- benzo[b]carbazol-3-carbonitrila.
12. Formulação oralmente administrável, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
BR112013003879-9A 2010-08-20 2011-08-19 composição compreendendo compostos tetracíclicos e formulação oralmente administrável que a compreende BR112013003879B1 (pt)

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