RU2573392C2 - Композиция, содержащая тетрациклические соединения - Google Patents
Композиция, содержащая тетрациклические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2573392C2 RU2573392C2 RU2013112011/04A RU2013112011A RU2573392C2 RU 2573392 C2 RU2573392 C2 RU 2573392C2 RU 2013112011/04 A RU2013112011/04 A RU 2013112011/04A RU 2013112011 A RU2013112011 A RU 2013112011A RU 2573392 C2 RU2573392 C2 RU 2573392C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- acid
- sodium
- dihydro
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 329
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 162
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 303
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 217
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 51
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 34
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 33
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 33
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 30
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 28
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 20
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 18
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 18
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 18
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 claims description 17
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 17
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 17
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 claims description 17
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 claims description 17
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 17
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 16
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 15
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 15
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 15
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 15
- VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K tris(lactato)aluminium Chemical compound CC(O)C(=O)O[Al](OC(=O)C(C)O)OC(=O)C(C)O VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 14
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 13
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 12
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 11
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 11
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 11
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 11
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 10
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 9
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 9
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 9
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- NNOQDCPCPZUPJA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 NNOQDCPCPZUPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 8
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 8
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 8
- LLGFEJJPLZCCQL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(CC1)CCN1C1COC1 LLGFEJJPLZCCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RIKQYICGJAXSMT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-cyclopropyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2CCC2)CCN1C=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1C1CC1 RIKQYICGJAXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M sodium;decyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 claims description 7
- GXWLTJGZFHXMSX-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 GXWLTJGZFHXMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBLIRAHZHGXUFB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FBLIRAHZHGXUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 claims description 6
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 6
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 6
- OJAQYCZSPRPJGR-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 OJAQYCZSPRPJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RUHPGASDSDOKTE-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1COC1 RUHPGASDSDOKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMZEAHVJVNJG-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 XDTMZEAHVJVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LDPMDKZJARLSKX-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 LDPMDKZJARLSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYFGVOZZJBVKEU-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 IYFGVOZZJBVKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKVSDZYZDIOJIN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-9-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical group C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C2C(C)(C)C(NC=3C4=CC=C(C=3)C#N)=C4C(=O)C2=C1 AKVSDZYZDIOJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVXLHDNZWSLSQC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-9-prop-1-ynyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC#CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 CVXLHDNZWSLSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUQRQZVDADPPCN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-9-propyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 OUQRQZVDADPPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKUDBTZORJCEGR-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-9-prop-1-ynyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC#CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 ZKUDBTZORJCEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKCYTIXKYHKHGS-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-9-propyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FKCYTIXKYHKHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLLVBTUETQQQPR-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-ethynyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FLLVBTUETQQQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKAVFRAMRYYUBK-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(tert-butylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(C)(C)C)=C3NC2=C1 AKAVFRAMRYYUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOHOLGXNXSPLQL-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1CC1 XOHOLGXNXSPLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTTUTLAQSFGRAD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Cl)=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 BTTUTLAQSFGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFOCMACJDQBEMY-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 RFOCMACJDQBEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COBQNQCQHCRNNB-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 COBQNQCQHCRNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIYDABDXSYUHNK-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCN1C1COC1 OIYDABDXSYUHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEBVWLCMSGQWIR-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N1CCOCC1 FEBVWLCMSGQWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- ZQOMKIOQTCAGCM-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS(O)(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS(O)(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZQOMKIOQTCAGCM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- LNDCCSBWZAQAAW-UHFFFAOYSA-M sodium hydrogen sulfate sulfuric acid Chemical compound [Na+].OS(O)(=O)=O.OS([O-])(=O)=O LNDCCSBWZAQAAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGEOKXWFGANCJL-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC=C QGEOKXWFGANCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 claims 1
- VCLVUNFJTOOMIR-UHFFFAOYSA-M sodium;acetyl sulfate Chemical compound [Na+].CC(=O)OS([O-])(=O)=O VCLVUNFJTOOMIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-M sulfo sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 146
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 63
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 58
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 38
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 29
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 16
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 14
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 7
- 229920001464 poly(sodium 4-styrenesulfonate) Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- RRLOOYQHUHGIRJ-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCOS([O-])(=O)=O RRLOOYQHUHGIRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- XKNWKUDWLZEPBU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)C2=CC(OC)=CC=C21 XKNWKUDWLZEPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUISUVNGHUNBTO-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)Br)OC)=C4NC2=C1 GUISUVNGHUNBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=CC(C#N)=C1 SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 4
- AMPWXZFRDSJWSN-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 AMPWXZFRDSJWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- DZXBHDRHRFLQCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;methyl sulfate Chemical compound [Na+].COS([O-])(=O)=O DZXBHDRHRFLQCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCYSBQVQSCOMEH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CCC(=O)C2(C)C BCYSBQVQSCOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 3
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GGDYGOHFANSCSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5h-benzo[b]carbazol-11-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 GGDYGOHFANSCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHPTIGHEWEXRW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCO JSHPTIGHEWEXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQTKPUIKTHPFBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1CCC(=O)C2(C)C WQTKPUIKTHPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZZDIHCNHYESF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-bromo-4-phenyl-5,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-6-one Chemical compound C=12CC(=O)C(N)CCC2=C(Br)C=CC=1C1=CC=CC=C1 XFZZDIHCNHYESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBJKFCBCSGBQSD-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 CBJKFCBCSGBQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLQDYMGJVZZLI-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 FTLQDYMGJVZZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3NC2=C1 APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPHVHMBNGQRCNN-ZVGUSBNCSA-N [K].C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound [K].C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O BPHVHMBNGQRCNN-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 2
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002839 antibiotic anticancer agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOUNLDAKADEEB-UHFFFAOYSA-N dimethyl sebacate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC ALOUNLDAKADEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- VEWLDLAARDMXSB-UHFFFAOYSA-N ethenyl sulfate;hydron Chemical compound OS(=O)(=O)OC=C VEWLDLAARDMXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940067741 sodium octyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M sodium;octyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N trimethyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(=O)OC)CC(=O)OC HDDLVZWGOPWKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- PESJTQQZJJTNOC-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=C1 PESJTQQZJJTNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSXDNMJZAWHSG-UHFFFAOYSA-N (9-chloro-3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 WGSXDNMJZAWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-3-amine Chemical group NC1CCS(=O)(=O)C1 OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLXSOPFNVKUMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioctoxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCCCCCCCC OXLXSOPFNVKUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- OVFIUIPKWIVNIB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(CC3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 OVFIUIPKWIVNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004732 2-ethylbutylthio group Chemical group C(C)C(CS*)CC 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVGUCMTQXQCMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole Chemical compound BrC1=CC=C2C(CC3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 OGVGUCMTQXQCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-yn-1-ol Chemical compound CC(C)C#CO JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANLJWKDTLVOCGM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperidin-4-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C1CCNCC1 ANLJWKDTLVOCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYUYAJELCZTER-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1CN1CCOCC1 BCYUYAJELCZTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUWJSIJBYYXEO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)C=2C1=CC(OC)=CC=2 TWUWJSIJBYYXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJWJLLTWGQCAB-UHFFFAOYSA-N 8-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 NDJWJLLTWGQCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGCBTCESYMHKI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-bromoethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCBr)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 DOGCBTCESYMHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLDTVUFUMEKHX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6,9-trimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 RNLDTVUFUMEKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTTZCGEZDJUTH-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-9-[2-tri(propan-2-yl)silylethynyl]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)C#CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 NKTTZCGEZDJUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDSGOCODTYQEM-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(diethylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCN(CC)CC)=C3NC2=C1 BEDSGOCODTYQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUJPVTPHGHMTQB-UHFFFAOYSA-N 8-formyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(C=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 ZUJPVTPHGHMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRSEGHJIYGHPJ-UHFFFAOYSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2COC2)CCN1C=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1C#CC1CC1 BKRSEGHJIYGHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQVXFOSXOCQCM-UHFFFAOYSA-N 9-(3-Methyl-5-pentyl-2-furyl)nonanoic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(C)=C(CCCCCCCCC(O)=O)O1 TUQVXFOSXOCQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZPUIQNURMJLZ-UHFFFAOYSA-N 9-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)C#CC(C)(C)O)OC)=C4NC2=C1 DYZPUIQNURMJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOFIFXGODEAPA-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 ZWOFIFXGODEAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECMVCSLUYEMSR-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperazin-1-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N1CCNCC1 DECMVCSLUYEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMKFUJBZIARRT-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-8-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 HYMKFUJBZIARRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCYLVAGAJQSHQ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 RCCYLVAGAJQSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYNMUZJTLKRXCC-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N1CCOCC1 ZYNMUZJTLKRXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBIGFNDINZAGY-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2C(CC3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)Br)OC)=C4NC2=C1 ZZBIGFNDINZAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNHNJNRGGUTKX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CC3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)Br)OC)=C4NC2=C1 PVNHNJNRGGUTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTLJDAACHZTEL-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 VLTLJDAACHZTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXQUPOQDMCSAI-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)Cl)OC)=C4NC2=C1 OTXQUPOQDMCSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWXRRWCQQCHRH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CC3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)Cl)OC)=C4NC2=C1 BRWXRRWCQQCHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAOYJPSFHVXCU-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopropyl-6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperazin-1-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CNCCN1C=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1C1CC1 JLAOYJPSFHVXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWHRTGNKXMUOS-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 AMWHRTGNKXMUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLLKLAFJVMMGG-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=C(C4(C)C)C=C(C(=C3)C#C)OC)=C4NC2=C1 RNLLKLAFJVMMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFWCYGRKQHVMV-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC(O)=CC=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 PDFWCYGRKQHVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFMMEXJRUGYIB-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C=3C(C4(C)C)=CC=C(C=3)OC)=C4NC2=C1 KVFMMEXJRUGYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIVYJSXSGMVNW-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2C(CC=3C(C4(C)C)=CC=C(C=3)OC)=C4NC2=C1 NNIVYJSXSGMVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGXATCKNBBBTP-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CC=3C(C4(C)C)=CC=C(C=3)OC)=C4NC2=C1 KRGXATCKNBBBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N Butyl phthalyl butylglycolate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- QBKABKUFMHQVLS-UHFFFAOYSA-N COS(C)(=O)=O.COS(=O)(=O)OC Chemical compound COS(C)(=O)=O.COS(=O)(=O)OC QBKABKUFMHQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 244000146493 Cryptotaenia japonica Species 0.000 description 1
- 235000004035 Cryptotaenia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000005429 MCC/DCP excipient Substances 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229910002038 SYLYSIA SY320 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-3-hydroxy-5-[[(2s,3r)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1s)-1-phenylethyl] Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N 0.000 description 1
- SCCVIHKAEAMJAW-LLSHYXBFSA-N [(z)-12-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-11,12-diphenyldodec-11-enyl]-triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C=1C=CC=CC=1)\CCCCCCCCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SCCVIHKAEAMJAW-LLSHYXBFSA-N 0.000 description 1
- GZLGNNHEHXBCBI-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GZLGNNHEHXBCBI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- KLMDYFUUSKOJAX-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetate;dihydroxide Chemical compound CC(=O)O[Al](O)O KLMDYFUUSKOJAX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- YECBRSTWAYLPIM-UHFFFAOYSA-N chromium;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cr] YECBRSTWAYLPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229940014772 dimethyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L disodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M disodium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][P+]([O-])=O IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(7h-purin-6-ylsulfanyl)pentanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N ethynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C#C)(C(C)C)C(C)C KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAIHFIZXXSPFA-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C+]#CC1CC1 HZAIHFIZXXSPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031957 lauric acid diethanolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- VRVKOZSIJXBAJG-TYYBGVCCSA-M monosodium fumarate Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O VRVKOZSIJXBAJG-TYYBGVCCSA-M 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E nonasodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine Chemical group NC1COC1 OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- RCMHUQGSSVZPDG-UHFFFAOYSA-N phenoxybenzene;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 RCMHUQGSSVZPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071139 pyrrolidone carboxylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;butanedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)CCC([O-])=O KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLYRYBUYIHCECB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 YLYRYBUYIHCECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNPFYRUYSNSFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-9-cyclopropyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(C=C3N2)C#N)C2=O)(C)C)=C2C=C1C1CC1 URNPFYRUYSNSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNUGMGKWCCJJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(9-bromo-3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(C=C3N2)C#N)C2=O)(C)C)=C2C=C1Br XFNUGMGKWCCJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к Фармацевтической композиции для перорального введения, предназначенной для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащей вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 30 ил., 46 табл., 467 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции тетрациклического соединения, обладающей активностью ингибирования ALK, и, в частности, к композиции для перорального введения.
Уровень техники
Киназа анапластической лимфомы (ALK) является одной из тирозинкиназ рецепторного типа, принадлежащих семейству рецепторов инсулина (непатентные документы № 1 и 2). Описано, что изменение гена ALK вызывает продуцирование аномальной киназы, слитой с продуктом другого гена.
Примеры нарушений, сопровождающихся аномалией ALK, включают рак и раковые метастазы (непатентный документ 1 и патентный документ 1), депрессию и нарушение когнитивной функции (непатентный документ 2). Таким образом, ингибитор ALK обеспечит фармацевтические препараты, которые являются эффективными для лечения и предупреждения нарушений.
Требуется разработка таких фармацевтических препаратов в форме перорально вводимого состава. Однако правильность разработки перорально вводимого состава зависит от уровня биодоступности фармацевтического соединения. В качестве фактора, который влияет на биодоступность, можно рассматривать растворимость фармацевтического соединения в воде. Как правило, когда соединение, которое является слабо растворимым в воде или нерастворимым в воде, вводят перорально, оно проявляет низкую биодоступность. Повышение пероральной всасываемости путем увеличения биодоступности активного ингредиента также является важным с точки зрения достижения стабильного проявления активным ингредиентом фармацевтического эффекта. В патентном документе 2 описана композиция, которая содержит слабо растворимый в воде ингредиент, такой как стероиды, лаурилсульфат натрия и органический полимер, для повышения растворимости и пероральной всасываемости слабо растворимого в воде ингредиента, которую получают влажным гранулированием в присутствии воды.
До настоящего времени, например, трициклические соединения (патентный документ 2) или сходные с ними были описаны в качестве ингибирующего ALK вещества.
Однако тетрациклические соединения, которые соответствуют следующей формуле (I), или их соли не описаны ни в каком из документов.
Между тем, в качестве тетрациклических соединений известны производные эллиптицина (непатентный документ 3).
Хотя тетрациклические соединения, используемые для настоящего изобретения, имеют превосходную активность ингибирования ALK, вследствие их свойства слабой растворимости или нерастворимости в воде, были необходимы дополнительные исследования для разработки их в форме перорально вводимого состава.
Список документов
Патентный документ
Патентный документ 1 JP2009100783 (A)
Патентный документ 2 - выложенная патентная заявка Японии (JP-A) № 2008-280352
Непатентный документ
Непатентный документ 1 - Nature, Vol. 448, pages 561-566, 2007
Непатентный документ 2 - Neuropsychopharmacology, Vol. 33, pages 685-700, 2008
Непатентный документ 3 - Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, Vol. 4, Issue No. 2, pages 149-172, 2004
Сущность настоящего изобретения
Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения описанных выше проблем и в результате неожиданно открыли, что путем обеспечения совместного присутствия средства, способствующего растворению, со слабо растворимым или нерастворимым в воде веществом, соответствующим формуле (I), может быть значительно повышена растворимость вещества. Авторы изобретения провели дополнительные исследования, исходя из этих открытий, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.
Средства для решения проблем
В частности, настоящее изобретение относится к следующему.
[1] Композиция, содержащая вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению,
где
все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой C, или любой один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует группы заместителя), а остальные представляют собой C;
A5 выбран из NR5, O и S;
каждый из R1 и R10 независимо представляет собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу, [3] атом галогена или [4] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами);
R2 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы,
(3) C2-8алкенильной группы,
(4) C2-8алкинильной группы,
(5) цианогруппы,
(6) атома галогена,
(7) (C1-8алкил)m2-аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкилсульфонильной группой(ами),
m2: 0~2 и
(8) нитрогруппы;
R3 выбран из группы, состоящей из:
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена [1] атомом(ами) галогена, [2] гидроксигруппой(ами) или [3] C1-8алкоксигруппой(ами),
(3) C6-10арильной группы,
(4) цианогруппы,
(5) C1-8алканоильной группы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),
(6) (C1-8алкил)m3a-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R3A,
R3A: [1] C6-10арильная группа, [2] C1-8алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10арилсульфонильная группа,
m3a: 0~2,
(7) гидроксикарбонильной группы,
(8) C1-8алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена [1] гидроксигруппой(ами) или [2] C1-8алкоксигруппой(ами),
(9) атома галогена,
(10) (C1-8алкил)m3b-аминогруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),
m3b: 0~2,
(11) C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена [1] C6-10арильной группой(ами) или [2] C6-10арилоксигруппой(ами),
(12) C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(13) (C1-8алкил)m3c-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),
m3c: 0~2,
(14) нитрогруппы,
(15) гидроксигруппы,
(16) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R3B,
R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8алкоксигруппа, [3] C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,
m3d: 0~2,
(17) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы,
(18) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,
(19) (C1-8алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами)
m3e: 0~2,
(20) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы,
(21) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(22) C1-8алкилтиогруппы,
(23) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),
(24) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами),
(25) C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами),
(26) C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(27) C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R3C,
R3C: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или [2] C1-8алкоксигруппа,
(28) C3-8циклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы и
(29) C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алкильной группы и [2] C1-8алкоксигруппы;
R4 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(3) C2-8алкенильной группы,
(4) C2-8алкинильной группы,
(5) C3-8циклоалкильной группы,
(6) цианогруппы,
(7) аминокарбонильной группы,
(8) (C1-8алкил)m4a-аминокарбонильной группы,
m4a: 1~2,
(9) гидроксикарбонильной группы,
(10) C1-8алкоксикарбонильной группы,
(11) атома галогена,
(12) (C1-8алкил)m4b-аминогруппы,
m4b: 0~2,
(13) гидроксигруппы и
(14) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);
R5 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R5A,
R5A: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] C1-8алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8алкоксигруппа, [5] (C1-8алкил)m5-аминогруппа, [6] C6-10арильная группа, или [7] C1-8алкилтиогруппа,
m5: 0~2,
(3) C2-8алкенильной группы,
(4) C2-8алкинильной группы,
(5) C3-8циклоалкильной группы и
(6) C1-8алкилсульфонильной группы;
каждый R6 и R6' независимо выбран из группы, состоящей из
(1) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(2) C2-8алкенильной группы, и
(3) C2-8алкинильной группы; или
R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют:
(4) C3-8циклоалкильную группу, или
(5) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8алкилC6-10арилсульфонильной группой(ами), которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами);
R7 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) атома галогена,
(3) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R7A,
R7A: [1] (C1-8алкил)m7a-аминогруппа, [2] гидрокси, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
m7a: 0~2,
(4) C1-8алкилсульфонильной группы,
(5) нитрогруппы и
(6) гидроксильной группы;
R8 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8A,
R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8A1, [2] (C1-8алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, или [3] гидроксигруппа,
m8a:0~2,
R8A1: [1] C1-8алкильная группа, [2] C1-8алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8алкил)m8b-аминосульфонильная группа, [4] оксогруппа, [5] C1-8алкоксикарбонил, или [6] C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонил,
m8b: 0~2,
(3) C2-8алкенильной группы,
(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8B,
R8B:
<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B1,
<2> C2-8алкенильная группа,
<3> C2-8алкинильная группа,
<4> C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(ами) или [2] C1-8алкильной группой(ами),
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B2,
<6> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алкоксигруппы и [2] C3-8циклоалкильной группы,
<7> C1-8алкоксикарбонильная группа,
<8> C1-8алкилсульфонильная группа,
<9> 5-14-членная гетероарилсульфонильная группа,
<10> оксогруппа,
<11> цианогруппа,
<12> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B3,
<13> C3-8циклоалкилкарбонильная группа,
<14> (C1-8алкил)m8c-аминосульфонильная группа,
<15> C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппа,
<16> (C1-8алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B4,
<17> гидроксигруппа,
<18> (C1-алкил)m8e-аминокарбонильная группа, или
<19> C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа;
m8c: 0~2
m8d: 0~2
m8e: 0~2
R8B1: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8алкоксигруппа(ы),
R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8алкильная группа, [3] оксогруппа, [4] гидроксигруппа или [5] атом дейтерия,
R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,
m8f: 0~2,
R8B4: [1] C3-8циклоалкильная группа, или [2] гидроксигруппа,
(5) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой,
(6) (C1-8алкил)m8g-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8C,
m8g: 0~2,
R8C:[1] гидроксигруппа, [2] (C1-8алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из <1> (C1-8алкил)m8i-аминосульфонильной группы, <2> C1-8алкилсульфонильной группы, <3> C1-8алкоксикарбонильной группы и <4> C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонильной группы, [3] C1-8алкилсульфонильная группа, или [4] C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой,
m8h: 0~2,
m8i: 0~2,
(7) 4-10-членной гетероциклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена оксогруппой(ами),
(8) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8D,
R8D: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8D1, [2] гидроксигруппа, [3] C1-8алкилсульфонильная группа или [4] C1-8алкоксикарбонильная группа,
R8D1: [1] гидроксигруппа, или [2] C1-8алкоксигруппа,
(9) гидроксикарбонильной группы,
(10) C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),
(11) атома галогена,
(12) (C1-8алкил)m8j-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8H,
m8j: 0~2,
R8H: [1] гидроксигруппа, или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
(13) гидроксильной группы,
(14) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8E,
R8E:
<1> гидроксигруппа,
<2> атом галогена,
<3> гидроксикарбонильная группа,
<4> C1-8алкоксикарбонильная группа,
<5> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E1,
<6> (C1-8алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E2,
m8k1: 0~2,
<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E3,
<8> 5-14-членная гетероарильная группа,
<9> (C1-8алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E6,
m8k2: 0~2,
<10> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E7,
<11> C1-8алкилтиогруппа,
<12> C1-8алкилсульфинильная группа,
<13> C1-8алкилсульфонильная группа,
R8E1:
<1> C1-8алкоксикарбонильная группа,
<2> C1-8алканоильная группа,
<3> C1-8алкилсульфонильная группа,
<4> (C1-8алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,
m8k3: 0~2, или
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
R8E2:
<1> гидроксигруппа,
<2> C1-8алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
<3> C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),
<4> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] (C1-8алкил)m8k4-аминогруппы и [2] атома(ов) галогена,
m8k4: 0~2,
<5> (C1-8алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,
m8k5: 0~2,
<6> C1-8алкилсульфонильная группа,
<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
<8> (C1-8алкил)m8k6-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8алкоксикарбонильной группой(ами),
m8k6: 0~2, или
R8E3:
<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] гидроксигруппы и [2] C1-8алкилкарбонилоксигруппы,
<2> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,
<3> гидроксигруппа,
<4> C3-8циклоалкильная группа,
<5> C1-8алкоксигруппа,
<6> C1-8алкоксикарбонильная группа,
<7> C1-8алкилсульфонильная группа,
<8> (C1-8алкил)m8k8-аминокарбонильная группа
m8k8: 0~2,
<9> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),
<10> оксогруппа, или
<11> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алканоильной группы, [2] C1-8алкоксикарбонильной группы и [3] C1-8алкилсульфонильной группы,
R8E6:
<1> C2-8алкенилкарбонилоксигруппа,
<2> гидроксигруппа,
<3> цианогруппа,
<4> (C1-8алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);
m8k9: 0~2,
<5> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),
<6> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,
<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), или
<8> 5-14-членная гетероарильная группа,
R8E7:
<1> гидроксигруппа, или
<2> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),
(15) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8F,
R8F:
<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8F1,
<2> C3-8циклоалкильная группа,
<3> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
<4> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,
<5> C1-8алкоксикарбонильная группа,
<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8F2,
<7> C1-8алкилсульфонильная группа,
<8> гидроксигруппа, или
<9> C6-10арильная группа,
R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8алкоксигруппа или [3] атом галогена,
R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8алкилсульфонильная группа,
(16) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,
(17) 4-10-членной гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы,
(18) (C1-8алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппы,
m8l1: 0~2,
(19) C1-8алкилтиогруппы, которая может быть замещена [1] (C1-8алкил)m8l2-аминогруппой(ами), [2] гидроксигруппой(ами) или [3] гидроксикарбонильной группой(ами),
m8l2: 0~2,
(20) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8G,
R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] (C1-8алкил)m8l3-аминогруппа,
m8l3: 0~2,
(21) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
(22) C2-8алкенилоксигруппы и
(23) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9A,
R9A: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9A1, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8алкоксигруппа, или [5] гидроксикарбонильная группа,
R9A1: [1] C1-8алкильная группа, [2] C3-8циклоалкильная группа, или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
(3) C2-8алкенильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9B,
R9B: [1] (C1-8алкил)m9a-аминогруппа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9B1,
R9B1: [1] C3-8циклоалкильная группа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
m9a: 0~2,
(4) C2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9C,
R9C: [1] C1-8алкоксигруппа, [2] (C1-8алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9C1, [4] C3-8циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа, [6] гидроксикарбонильная группа, или [7] C1-8алкилоксикарбонильная группа,
m9b: 0~2,
R9C1: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,
(5) C3-8циклоалкильной группы,
(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9D,
R9D: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), [2] C3-8циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, или [4] C1-6алкилсульфонильная группа, или [5] C1-8алкоксикарбонильная группа,
(7) C6-10арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9E,
R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа, или [4] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами), или [5] C1-8алкоксигруппа,
(8) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
(9) цианогруппы,
(10) C1-8алканоильной группы,
(11) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
(12) атома галогена,
(13) (C1-8алкил)m9c-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R9F,
m9c: 0~2,
(14) C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9d-аминогруппой(ами),
m9d: 0~2,
(15) C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппы,
(16) (C1-8алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8алкил)аминогруппы,
m9e: 0~2,
(17) нитрогруппы,
(18) гидроксигруппы,
(19) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R9G,
R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10арильная группа, которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами), [4] (C1-8алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R9G1, [6] 5-14-членная гетероарильная группа, или [7] 4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),
m9g1: 0~2,
R9G1: [1] C1-8алкоксигруппа, или [2] гидроксикарбонильная группа,
(20) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена [1] 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), или [2] C1-8алкоксикарбонильной группой(ами),
(21) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(22) C1-8алкилтиогруппа, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9f-аминогруппой(ами),
m9f: 0~2,
(23) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9g-аминогруппой(ами),
m9g: 0~2,
(24) (C1-8алкил)m9h-аминосульфонильной группы,
m9h: 0~2,
(25) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами) и
(26) гидроксикарбонильной группы].
[2] Композиция согласно [1] выше, где средство, способствующее растворению, представляет собой поверхностно-активное вещество,
[3] Композиция согласно [2] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное или анионное поверхностно-активное вещество,
[4] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,
[4-1] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,
[4-2] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящий из лаурилсульфата натрия, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия и их смеси,
[4-3] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля,
[4-4] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия,
[4-5] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 25 частей по массе,
[4-6] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 1,5 до 15 частей по массе,
[5] Композиция согласно [2]-[4-6] выше, где композиция дополнительно содержит органический полимер,
[6] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из синтетической смолы, растворимого в воде полимера, растворимого в желудке полимера, растворимого в кишечнике полимера и их смеси,
[7] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер представляет собой синтетическую смолу,
[7-1] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E, или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,
[7-2] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,
[7-3] Композиция согласно [6] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из казеина, казеината натрия, полистиролсульфоната натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетата, карбоксиметилэтилцеллюлозы, целлюлозы ацетата фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты S и их смеси,
[7-4] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,
[7-5] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,
[7-6] Композиция согласно [7] выше, где синтетическая смола представляет собой полистиролсульфонат натрия или винилацетатную смолу,
[7-7] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 1 до 20 частей по массе,
[7-8] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 2 до 10 частей по массе,
[8] Композиция согласно [2]-[7-5] выше, где композиция дополнительно содержит одну или несколько добавок, которые выбраны из следующей группы добавок A:
добавка A: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.
[8-2] Композиция согласно [8] выше, где группа добавок A представляет собой лимонную кислоту, фумаровую кислоту, DL-яблочную кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновую кислоту, сухое обезжиренное молоко или одноосновный фосфат кальция,
[8-3] Композиция согласно [8] выше, где добавка, выбранная из группы добавок A, представляет собой дегидроацетат натрия или сухое обезжиренное молоко,
[8-4] Композиция согласно [8]-[8-3] выше, где общее содержание одной или нескольких добавок, которые выбраны из группы добавок A, составляет от 1 до 20 частей по массе,
[9] Композиция согласно [1]-[8-4] выше, где растворимость вещества в воде составляет менее 100 мкг/мл при 25°C,
[9-1] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:
Группа: лимонная кислота, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитана триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
[9-2] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:
Группа: лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
[9-3] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:
Группа:
лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.
[9-4] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,
[9-5] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,
[9-6] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия,
[10] Композиция согласно [1]-[9-3] выше, где A1-A4, A6 и A7 представляют собой атом углерода, A5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, оба из R6 и R6' представляют собой метил,
[10-1] Композиция согласно [1]-[10] выше, где для вещества A1-A4, A6 и A7 представляют собой атом углерода, A5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, R8 представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C3-8циклоалкильной группой,
[11] Композиция согласно любому из [1]-[9-6], где вещество выбрано из группы, состоящей из
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
[11-1] Композиция согласно любому из [1]-[8], где вещество выбрано из группы состоящий из (i) 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, (ii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, (iii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила и (iv) 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
[11-2] Композиция согласно [1]-[11-1] выше, отличающаяся тем, что содержание вещества составляет от 1 до 50 частей по массе.
[11-3] Композиция согласно [1]-[11-1] выше, отличающаяся тем, что содержание вещества составляет от 3 до 30 частей по массе.
[11-4] Композиция согласно [2]-[8] выше, где соотношение масс между веществом и поверхностно-активным веществом составляет от 1:0,01 до 1:25,
[11-5] Композиция согласно [2]-[8] выше, где соотношение масс между веществом и поверхностно-активным веществом составляет от 1:0,05 до 1:1,
[11-6] Композиция согласно [9]-[11-5] выше, где соотношение масс между веществом и органическим полимером составляет от 1:0,02 до 1:20,
[11-7] Композиция согласно [9]-[11-6] выше, где соотношение масс между веществом и органическим полимером составляет от 1:0,25 до 1:1,
[11-8] Композиция согласно [8]-[11-7] выше, где соотношение масс между веществом и общим количеством одной или нескольких добавок, выбранных из группы добавок A, составляет от 1:0,02 до 1:20.
Кроме того, настоящее изобретение включает следующие аспекты:
[12] Фармацевтический состав, содержащий композицию согласно [1]-[11-8],
[13] Фармацевтический состав согласно [12] выше, который представляет собой перорально вводимый состав,
[14] Фармацевтический состав согласно [12] выше, где перорально вводимый состав представляет собой твердый состав, и
[15] Фармацевтический состав согласно [13] выше, где перорально вводимый состав представляет собой таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пилюлю, растворимую или нерастворимую в воде жидкость или суспензию для перорального введения.
[16-1] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,
[16-2] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,
[16-3] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.
Эффект изобретения
Композиция по настоящему изобретению повышает растворимость, пероральную всасываемость и/или всасываемость в кровь слабо растворимых в воде или нерастворимых в воде тетрациклических соединений, обладающих способностью ингибирования ALK, которые пригодны в качестве профилактического и/или терапевтического средства от рака, депрессии и нарушения когнитивной функции.
Краткое описание чертежей
ФИГ. 1 представляет собой график, сравнивающий эффект аддитивного количества лаурилсульфата натрия на растворимость соединения F6-20.
ФИГ. 2 представляет собой график, иллюстрирующий эффект различных полимеров целлюлозы на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 3 представляет собой график, иллюстрирующий эффект аддитивного количества гидроксипропилцеллюлозы на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 4 представляет собой график, иллюстрирующий растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20, когда к нему примешаны лаурилсульфат натрия и гидроксипропилцеллюлоза.
ФИГ. 5 представляет собой график, сравнивающий эффект способа изготовления на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 6 представляет собой график, иллюстрирующий эффект аддитивного количества лаурилсульфата натрия на растворимость мезилатной соли соединения F6-20.
ФИГ. 7 представляет собой график, иллюстрирующий растворимость мезилатной соли соединения F6-20, когда к нему примешаны лаурилсульфат натрия и гидроксипропилцеллюлоза.
ФИГ. 8 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения B4-8.
ФИГ. 9 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость соединения кристаллов мезилатной соли соединения B4-8.
ФИГ. 10 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов сульфатной соли соединения B4-8.
ФИГ. 11 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения B4-8.
ФИГ. 12 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов фосфатной соли соединения B4-8.
ФИГ. 13 представляет собой график, иллюстрирующий эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-4.
ФИГ. 14 представляет собой график, иллюстрирующий эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-4.
ФИГ. 15 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-17.
ФИГ. 16 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17.
ФИГ. 17 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17.
ФИГ. 18 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17.
ФИГ. 19 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения F6-17.
ФИГ. 20 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов цитратной соли соединения F6-17.
ФИГ. 21 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17.
ФИГ. 22 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-46.
ФИГ. 23 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-46.
ФИГ. 24 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-51.
ФИГ. 25 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-51.
ФИГ. 26 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 27 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 28 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 29 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, и поли(натрий-4-стиролсульфонат) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.
ФИГ. 30 представляет собой график, иллюстрирующий эффект количества SLS на растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат).
Способы осуществления изобретения
Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, как используют в настоящем описании, означает один или несколько приемлемых твердых или жидких носителей/разбавителей или веществ для инкапсулирования, которые пригодны для введения млекопитающему. Термин “приемлемый”, как используют в рамках изобретения, означает, что ингредиенты композиции способны смешиваться с рассматриваемым соединением и друг с другом так, чтобы не происходило взаимодействий, которые могли бы существенно снизить фармацевтическую эффективность композиции в обычных ситуациях применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, безусловно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы они были пригодными для введения, предпочтительно животному, более предпочтительно млекопитающему, подвергаемому лечению.
“Средство, способствующее растворению,” используемое в рамках настоящего изобретения, включает поверхностно-активное вещество, органический полимер и корректирующее pH средство и т.д., и их конкретными примерами являются вещества, приведенные в таблице 2 ниже. Их предпочтительные примеры включают казеин, казеинат натрия, сухое обезжиренное молоко, лаурилсульфат натрия (далее в настоящем описании обозначаемый как SLC), диоктилнатрий сульфосукцинат, полиоксил 40 стеарат, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, лауромакрогол, натрий лауроилсаркозин, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия, октадецилсульфат натрия, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия и додецилбензолсульфонат натрия.
В соответствии с настоящим изобретением средство, способствующее растворению, можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.
Особенно предпочтительным является поверхностно-активное вещество.
В рамках настоящего изобретения, когда два или более средств, способствующих растворению, используют в качестве комбинации, предпочтительные примеры комбинации средств, способствующих растворению, включают комбинацию лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и комбинацию лаурилсульфата натрия и полистиролсульфоната натрия. Более предпочтительные примеры включают комбинацию лаурилсульфата натрия, полистиролсульфоната натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля.
Примеры полистиролсульфоната натрия включают CAS (Chemical Abstract), регистрационный номер 9080-79-9 (катионная обменная смола, где группа сульфоновой кислоты, связанная с сополимером стирола и дивинилбензола, присутствует в форме с натрием, как определено в Pharmacopoeia of Japan, 15-ое пересмотренное издание) и поли(натрий-4-стиролсульфонат) [регистрационный номер CAS 25704-18-1, гомополимер, получаемый полимеризацией 4-этенилбензолнатрия сульфоната], и предпочтительным является поли(натрий-4-стиролсульфонат).
Термин “поверхностно-активное вещество” указывает на вещество, которое имеет как гидрофильную группу, так и гидрофобную группу, в молекуле. Поверхностно-активное вещество включает ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество.
Ионное поверхностно-активное вещество означает поверхностно-активное вещество, которое диссоциирует с образованием иона (т.е. атома или группы атомов, имеющих заряд), когда оно растворено в воде. В зависимости от заряда образующегося иона, ионное поверхностно-активное вещество далее классифицируют на анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество. В соответствии с настоящим изобретением неионное поверхностно-активное вещество и анионное поверхностно-активное вещество являются предпочтительными.
Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают поверхностно-активное вещество типа сложного эфира сахара, такое как сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18), и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты; типа сложного эфира жирной кислоты, такое как POE сложный эфир и жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир смоляной кислоты, и POE сложный диэфир и жирной кислоты (C12-18); спиртового типа, такое как POE алкиловый эфир (C12-18); поверхностно-активное вещество алкилфенолового типа, такое как POE алкил(C8-12)фениловый эфир, POE диалкил(C8-12)фениловый эфир и конденсат POE алкил(C8-12)фенилового эфира и формалина; поверхностно-активное вещество типа блок-полимеров полиоксиэтилен·полиоксипропилен, такое как блок-полимер полиоксиэтилен·полиоксипропилен и простой эфир блок-полимера алкил(C12-18)полиоксиэтилен·полиоксипропилен; типа алкиламина, такое как POE алкиламин (C12-18) и POE амид жирной кислоты (C12-18); поверхностно-активное вещество типа бисфенола, такое как POE бисфениловый эфир жирной кислоты; поверхностно-активное вещество полиароматического типа, такое как POA бензилфениловый (или фенилфениловый) эфир и POA стирилфениловый (или фенилфениловый) эфир; POE простой эфир и силикон сложноэфирного типа и поверхностно-активное вещество на основе фтора; и поверхностно-активное вещество типа растительного масла, такое как POE касторовое масло и POE-гидрогенизированное касторовое масло. Предпочтительные примеры включат полиоксил 40 стеарат, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло и лауромакрогол.
Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают поверхностно-активное вещество сульфатного типа, такое как алкилсульфат (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат алкилового эфира (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат алкилфенилового эфира (C12-18, NH4, алканоламин, Ca), POE сульфат бензил(или стирил)фенилового (или фенилфенилового) эфира (Na, NH4, алканоламин), полиоксиэтилен и сульфат блок-полимера полиоксипропилена (Na, NH4, алканоламин); поверхностно-активное вещество сульфонатного типа, такое как парафин (алкан)сульфонат (C12-22, Na, Ca, алканоламин), AOS (C14-16, Na, алканоламин), диалкилсульфосукцинат (C8-12, Na, Ca, Mg), алкилбензолсульфонат (C12, Na, Ca, Mg, NH4, алкиламин, алканол, амин, циклогексиламин), моно- или диалкил(C3-6)нафталин сульфонат (Na, NH4, алканоламин, Ca, Mg), конденсат нафталин сульфоната и формалина (Na, NH4), дисульфонат алкил(C8-12)дифенилового эфира (Na, NH4), сульфонат лигнина (Na, Ca), POE сульфонат алкил(C8-12)фенилового эфира (Na), и POE полуэфир алкилового (C12-18) эфира и сульфоянтарной кислоты (Na); поверхностно-активное вещество типа карбоновой кислоты, такое как соль жирной кислоты (C12-18, Na, K, NH4, алканоламин), саркоцинат N-метил-жирной кислоты (C12-18, Na) и кислотная соль смолы (Na, K); и поверхностно-активное вещество фосфатного типа, такое как POE фосфат алкилового (C12-18) эфира (Na, алканоламин), POE фосфат моно- или диалкил(C8-12)фенилового эфира (Na, алканоламин), POE фосфат бензил(или стирил)ированного фенил(или фенилфенил)эфира (Na, алканоламин), блок-полимер полиоксиэтилен • полиоксипропилен (Na, алканоламин), фосфатидилхолин • фосфатидилэтанолимин (лецитин) и алкил(C8-12) фосфат. Предпочтительные примеры включают моноалкилсульфат, такой как лаурилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия, диоктилнатрий сульфосукцинат, натрий лауроилсаркозин и додецилбензолсульфонат натрия.
Органический полимер обозначает вещество, имеющее молекулярную массу по меньшей мере 10000 и скелет, главным образом состоящий из углерода. Органический полимер включает белок животного или растительного происхождения, полисахариды, синтетическую смолу и т.п.
Конкретные примеры органического полимера включают полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза (далее в настоящем описании обозначаемая как HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, порошковый агар, гуаровая камедь, зеин и гидроксиэтилметилцеллюлоза, синтетическую смолу, такую как карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт или винилацетатная смола, и полистиролсульфонат натрия, и фосфорсодержащий белок, такой как казеин и казеинат натрия.
Среди органических полимеров полимеры, имеющие растворимость в воде 1 г/100 г или более, называют растворимыми в воде полимерами. Их конкретные примеры включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу и поливиниловый спирт.
Среди органических полимеров, полимеры, растворимые в кислотных условиях от pH 1,2 до 3,5, которые представляют собой pH желудочного сока, называют растворимым в желудке полимером, в то время как полимеры, быстро растворяющиеся при pH кишечника от 6 до 8, называют растворимым в кишечнике полимером. Примеры растворимого в желудке полимера включают аминоалкилметакрилатный сополимер E и поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и примеры растворимого в кишечнике полимера включают сополимер метакриловой кислоты LD (эмульсия), сополимер метакриловой кислоты S, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат (целлафат), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, казеин и зеин.
Корректирующее pH средство обозначает вещество, которое контролирует pH раствора, с добавлением кислотного агента или щелочного агента, так чтобы повысить растворимость слабо растворимого в воде вещества. Корректирующее pH средство надлежащим образом выбирают в соответствии со свойством вещества, подлежащего растворению. Например, в случае основного слабо растворимого в воде вещества добавляют кислотный агент для доведения pH до кислотных значений и для повышения растворимости.
Примеры корректирующего pH средства включают адипиновую кислоту, лимонную кислоту, трицитрат натрия, глюконовую кислоту, глюконат натрия, глюконодельталактон, глюконат калия, янтарную кислоту, сукцинат мононатрия, сукцинат динатрия, ацетат натрия, L-виннокаменную кислоту, вторичный кислый L-тартрат калия, L-тартрат натрия, DL-виннокаменную кислоту, вторичный кислый DL-тартрат калия, DL-тартрат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия (безводный), карбонат натрия, диоксид углерода, молочную кислоту, лактат натрия, ледяную уксусную кислоту, первичный кислый пирофосфат динатрия, фумаровую кислоту, фумарат мононатрия, DL-яблочную кислоту, DLмалат натрия, фосфорную кислоту, одноосновный фосфат калия, дигидрофосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия и вторичный кислый фосфат натрия.
Предпочтительные примеры включают кислотный агент, такой как адипиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, глюконодельталактон, янтарная кислота, L-виннокаменная кислота, DL-виннокаменная кислота, диоксид углерода, молочная кислота, ледяная уксусная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота и фосфорная кислота.
Особенно предпочтительно, чтобы состав по настоящему изобретению содержал средство, способствующее растворению, которое выбрано из казеина, казеината натрия, сухого обезжиренного молока, лаурилсульфата натрия, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия и октадецилсульфата натрия.
Термин “перорально вводимый состав” обозначает состав, который можно вводить перорально. Пероральное введение означает, что состав проглатывают для попадания в желудочно-кишечный тракт и активный ингредиент всасывается, главным образом, в кишечнике.
Конкретные примеры перорально вводимого состава включают твердый состав, такой как таблетка, капсула, жидкость, порошок, лепешка, жевательный состав, гранулы, гелеобразный состав, состав в виде пленки и состав в виде спрея, а также жидкий состав. Примеры жидкого состава включают суспензию, жидкость, сироп и эликсир. Эти составы можно использовать в качестве наполнителя для мягкой или твердой капсулы, и в качестве носителя обычно используют воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Более того, жидкий состав можно получать, например, путем растворения фармацевтического состава в твердом состоянии, например, индивидуально упакованного фармацевтического состава, в воде, и т.д.
В настоящем описании термин “слабо растворимый в воде или нерастворимый в воде” обозначает, что растворимость в воде составляет менее 100 мкг/мл, предпочтительно менее 10 мкг/мл, например, при 25°C. Растворимость можно определять способом, хорошо известным в данной области.
В настоящем описании выражение “растворимость в воде повышается” обозначает, что растворимость в FaSSIF, который является жидкостью, имитирующей жидкость кишечника человека натощак, повышается. В частности, оно означает, что растворимость увеличивается значимо (p<0,05), когда используют T-критерий для сравнительного примера. Аналогично, выражение “растворимость в воде значимо повышается” означает, что растворимость увеличивается значимо (p<0,01), когда применяют критерий значимых отличий. Аналогично, выражение “растворимость в воде особенно значимо повышается” указывает на то, что растворимость увеличивается значимо (p<0,001), когда применяют критерий значимых отличий.
В настоящем описании термин “ALK” обозначает “тирозинкиназа рецепторного типа, которая означает киназу анапластической лимфомы и принадлежит семейству рецепторов инсулина”.
В настоящем описании “вещество”, соответствующее формуле (I), или конкретное химическое название означают соединение, соответствующее определенной структуре, или его соли, или сольваты или пролекарства.
В настоящем описании термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для ароматического углеродного кольца, ароматического гетероцикла и т.п., предпочтительный атом галогена включает атом фтора, атом хлора и атом брома. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для алкильной группы или группу, которая содержит алкил в качестве по меньшей мере части группы (например, алкокси, алкенил, ненасыщенный карбоцикл, ненасыщенный гетероцикл и т.п.), предпочтительный атом галогена включает атом фтора. Их конкретные примеры включают трифторметильную группу, пентафторэтильную группу, гептафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гептафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, трифторацетильную группу, пентафторпропионильную группу, гептафторбутирильную группу и нонафторпентаноильную группу.
“C1-8алкильная группа” означает одновалентную группу, которая образована удалением любого из атомов водорода из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, имеющего от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные их примеры включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкильную группу, более предпочтительно C1-5алкильную группу, еще более предпочтительно C1-4алкильную группу и еще более предпочтительно C1-3алкильную группу.
“C1-8алкильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алкильную группу или C1-8алкильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная группа может быть замещена группой циклического заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C2-8алкенильная группа” означает одновалентную группу, где в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, содержится по меньшей мере одна двойная связь (два соседних атома углерода SP2). Конкретные примеры C2-8алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу (включая как цис, так и транс), 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6алкенильную группу, более предпочтительно C2-5алкенильную группу, еще более предпочтительно C2-4алкенильную группу и еще более предпочтительно C2-3алкенильную группу.
“C2-8алкенильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C2-8алкенильную группу, как определено выше, или C2-8алкенильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкенильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, атом углерода с одинарной связью может быть замещен циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C2-8алкенильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 групп заместителей для C2-6алкенильной группы и C2-5алкенильной группы и от 1 до 2 групп заместителей для C2-3алкенильной группы.
“C2-8алкинильная группа” означает одновалентную группу, где в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, содержится по меньшей мере одна тройная связь (два соседних SP-атома углерода). Конкретные примеры C2-8алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, пропаргильную группу и 3-бутинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6алкинильную группу, более предпочтительно C2-5алкинильную группу, еще более предпочтительно C2-4алкинильную группу, и еще более предпочтительно C2-3алкинильную группу.
“C2-8алкинильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C2-8алкинильную группу, как определено выше, или C2-8алкинильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкинильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, атом углерода с одинарной связью может быть замещен циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C2-8алкинильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 групп заместителей для C2-6алкинильной группы и C2-5алкинильной группы и от 1 до 2 групп заместителей для C2-3алкинильной группы.
“C3-8циклоалкильная группа” означает алифатическую углеводородную группу в циклической форме. Предпочтительно она включает C3-6циклоалкильную группу. Их конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Предпочтительно она представляет собой C3-6циклоалкильную группу.
“C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C3-8циклоалкильную группу, как определено выше, или C3-8циклоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены определенной группой заместителя. Когда имеется две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C3-8циклоалкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“4-10-членная гетероциклоалкильная группа” означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из от 4 до 10 составляющих кольцо атомов и содержит 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, S и N. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой гетероциклоалкильную группу моноциклического, бициклического или спироциклического типа. Их конкретные примеры включают оксетанильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидиногруппу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, пиперидинильную группу, пиперазиногруппу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тиоморфолиногруппу, имидазолидинильную группу, 1,3-диоксадинильную группу, тетрагидропиранильную группу, 1,3-диоксадинильную группу, 1,2,3,6-тетрагидропиридинильную группу, 1-окса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу, и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу. Предпочтительно она представляет собой 4-8-членную гетероциклоалкильную группу, более предпочтительно, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу.
“4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, как определено выше или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на гетероциклоалкильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 4 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 4 групп заместителей для 4-8-членной гетероциклоалкильной группы и от 1 до 3 группы(групп) заместителя для 4-6-членной гетероциклоалкильной группы. Когда группа заместителя представляет собой оксогруппу, две оксогруппы могут быть связаны с одним и тем же атомом серы. Когда образуется четвертичная соль аммония, с атомом азота могут быть связаны две алкильных группы.
“C6-10арильная группа” означает одновалентное ароматическое углеводородное кольцо. Конкретные примеры C6-10арильной группы включают фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу.
“C6-10арильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C6-10арильную группу, как определено выше, или C6-10арильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арильную группу которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“5-14-членная гетероарильная группа” означает ароматическую циклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов среди от 5 до 14 составляющих кольцо атомов. Цикл может представлять собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом. Их конкретные примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензоимидазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, бензодиоксолильную группу, индолизинильную группу, имидазопиридильную группу и т.п. Предпочтительно она представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу.
“5-14-членная гетероарильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную 5-14-членную гетероарильную группу, как определено выше, или 5-14-членную гетероарильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на гетероарильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, для 5-6-членной гетероарильной группы существует от 1 до 3 группы(групп) заместителя или от 1 до 2 группы(групп) заместителей.
“C1-8алканоильная группа” означает группу C1-8алкил-C(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, трет-бутилкарбонильную и гексаноильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алканоильную группу, и более предпочтительно C1-3алканоильную группу.
“C1-8алканоильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алканоильную группу, как определено выше, или C1-8алканоильную группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на алканоильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алканоильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 2 группы(групп) заместителя для C1-6алканоильной группы и C1-3алканоильной группы.
“C3-8циклоалкилкарбонильная группа” означает группу C3-8циклоалкил-C(O)-, где C3-8циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу и циклооктилкарбонильную группу.
“4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-CO-, и она содержит 4-10-членный гетероциклоалкил, как определено выше.
“C3-8циклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает группу C3-8циклоалкил-NHC(O)O- или группу C3-8циклоалкил-N(C1-8алкил)C(O)O-, где C3-8циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают циклопропиламинокарбонилоксигруппу, циклобутиламинокарбонилоксигруппу, циклопентиламинокарбонилоксигруппу, циклогексиламинокарбонилоксигруппу, циклопропил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу и циклобутил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.
“(C1-8алкил)x-аминокарбонильная группа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2-C(O)-, группу (C1-8алкил)-N-C(O)- или группу (C1-8алкил)2-N-C(O)-. Их конкретные примеры включают N-метиламинокарбонильную группу, N-этиламинокарбонильную группу, N-н-бутиламинокарбонильную группу и N,N-диметиламинокарбонильную группу.
“(C1-8алкил)x-аминокарбонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную (C1-8алкил)x-аминокарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда имеется две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.
“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает группу C6-10арил-NHC(O)- или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)C(O)-. Их конкретные примеры включают группу фенил-NHC(O)- и фенил-(N-метил)аминокарбонильную группу. C6-10арил и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбонильную группу и фенил(N-метил)аминокарбонильную группу.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа. В рамках настоящего изобретения азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа (азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа) означает гетероциклоалкильную группу, которая состоит из 4-10 составляющих кольцо атомов и содержит по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Предпочтительно она связана с карбонильной группой через атом азота, который содержится в гетероциклоалкильном кольце. Конкретные примеры гетероциклоалкильной группы включают пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, морфолиногруппу, пиперазиногруппу и пиперидиногруппу. Что касается азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкилкарбонильной группы, их примеры включают пирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“4-10-членная гетероциклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-NHC(O)- или 4-10-членную группу гетероциклоалкил-N(C1-8алкил)C(O)-. Их конкретные примеры включают оксетан-3-иламидную группу и (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)амидную группу.
“4-10-членная гетероциклоалкиламинокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими оксогруппами,” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу или группу, в которой гетероциклоалкильная часть замещена по меньшей мере одной оксогруппой.
“C6-10арилсульфонильная группа” означает группу C6-10арил-S(O)2-, где C6-10арильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилсульфонильную группу.
“5-14-членная гетероарилсульфонильная группа” означает 5-14-членную группу гетероарил-S(O)2-, где 5-14-членная гетероарильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают имидазолсульфонильную группу.
“C1-8алкилC6-10арилсульфонильная группа” означает группу C1-8алкил-C6-10арил-S(O)2-, где C1-8алкильная и C6-10арильная группы являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают 4-метилфенилсульфонильную группу.
“(C1-8 алкил)x-аминогруппа” (где x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает аминогруппу, NH(C1-8алкильную) группу или NH(C1-8алкильную)2 группу. Их конкретные примеры включают амино, метиламино, этиламино, бутиламино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино. Предпочтительно она представляет собой C1-3алкиламиногруппу.
“(C1-8алкил)x-аминогруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную (C1-8алкил)xаминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.
“C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкил-C(O)-NH- или группу C1-8алкил-C(O)-N(C1-8алкил)-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу и бутилкарбониламиногруппу.
“C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на концевой алкильной части C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-C(O)-NH- или группу C6-10арил-C(O)-N(C1-8алкил)-, где C6-10арильная группа и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилкарбониламиногруппу.
“C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода в арильной части C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“(C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2C(O)NH-, группу (C1-8алкил)NHC(O)NH-, группу NH2C(O)N(C1-8алкил)- или группу (C1-8алкил)NHC(O)N(C1-8алкил)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают аминокарбонил-(N-метил)амино и (N-метил)аминокарбонил-(N'-метил)амино.
“(C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Предпочтительно она представляет собой (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена фенильной группой.
“(C1-8алкил)xаминосульфонил(C0-8алкил)аминогруппа” (где x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2S(O)2NH, группу NH(C1-8алкил)-S(O)2NH, группу N(C1-8алкил)2-S(O)2NH, группу NH2S(O)2N(C1-8алкил)-, группу NH(C1-8алкил)-S(O)2(C1-8алкил)N- или группу N(C1-8алкил)2-S(O)2(C1-8алкил)N-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метиламиносульфониламиногруппу и диметиламинометилсульфониламиногруппу.
“C1-8алкоксигруппа” означает группу C1-8алкил-O-. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу, 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 1-метилциклопропилметоксигруппу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксигруппу. Более предпочтительно она представляет собой C1-5алкоксигруппу. Еще более предпочтительно она представляет собой C1-4алкоксигруппу и еще более предпочтительно она представляет собой C1-3алкоксигруппу.
“C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 группы(групп) заместителя для C1-6алкоксигруппы и C1-4алкоксигруппы или от 1 до 2 группы(групп) заместителя для C1-3алкоксигруппы.
“C1-8алкоксикарбонильная группа” означает группу C1-8алкил-O-C(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу и изопропоксикарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксикарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3алкоксикарбонильную группу.
“C1-8алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксикарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода C1-8алкоксикарбонильной группы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть алкоксикарбонильной группы может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает группу HO-NH-C(O)-, группу C1-8алкил-NH-C(O)-, группу HO-N(C1-8алкил)-C(O)- или группу C1-8алкил-N(C1-8алкил)-C(O)-, где C1-8алкоксигруппа и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксиаминокарбонильную группу, этоксиаминокарбонильную группу, н-пропоксиаминокарбонильную группу и изопропоксиаминокарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксиаминокарбонильную группу. Более предпочтительно она представляет собой C1-3алкоксиаминокарбонильную группу.
“C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную гидроксиаминокарбонильную группу, C1-8алкоксиаминокарбонильную группу или гидрокси(C1-8алкил)аминокарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части C1-8алкокси(C1-8алкил)аминокарбонильной группы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксиаминокарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-O-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, определенный выше.
“4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, как определено выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 определенными группами заместителя.
“C6-10арилоксигруппа” означает группу C6-10арил-O-, где C6-10арильная группа является такой, как определено выше.
“5-14-членная гетероарилоксигруппа” означает 5-14-членную группу гетероарил-O-, имеющую 5-14-членный гетероарил, описанный выше. Их конкретные примеры включают пиримидинилоксигруппу.
“C1-8алкилкарбонилоксигруппа” означает группу C1-8алкил-C(O)-O-, имеющую C1-8алкил, описанный выше. Их конкретные примеры включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу и пропилкарбонилоксигруппу.
“C2-8алкенилкарбонилоксигруппа” означает группу C2-8алкенил-C(O)-O-, имеющую C2-8алкенил, описанный выше. Их конкретные примеры включают 2-метил-2-бутеноилоксигруппу.
“4-10-членная гетероциклоалкилкарбонилоксигруппа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-C(O)-O-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, описанный выше.
“(C1-8алкил)x -аминокарбонилоксигруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NHC(O)-O-, группу N(C1-8алкил)C(O)-O- или группу N(C1-8алкил)2C(O)-O-. Их конкретные примеры включают метиламинокарбонилоксигруппу, этиламинокарбонилоксигруппу и пропиламинокарбонилоксигруппу.
“(C1-8алкил)x-аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещенной” означает незамещенную (C1-8алкил)xаминокарбонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает азотсодержащую 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-. Их конкретные примеры включают морфолиносульфонильную группу.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа” означает азотсодержащую 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-O-. Их конкретные примеры включают морфолиносульфонилоксигруппу и пиперазиносульфонилоксигруппу.
“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C1-8алкилсульфонилоксигруппа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-O-, где C1-8алкил является таким, как определено выше.
“C1-8алкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную C1-8алкилсульфонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Их конкретные примеры включают трифторметилсульфонилоксигруппу.
“(C1-8алкил)x-аминосульфонилоксигруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2S(O)2O-, группу N(C1-8алкил)S(O)2O- или группу N(C1-8алкил)2S(O)2O-. Их конкретные примеры включают N-метиламиносульфонилоксигруппу.
“C1-8алкилтиогруппа” означает группу C1-8алкил-S-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио и т.п. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилтиогруппу и, более предпочтительно, C1-3алкилтиогруппу.
“C1-8алкилтиогруппа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алкилтиогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилтиогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C1-8алкилсульфонильная группа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и н-пропилсульфонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилсульфонильную группу, и, более предпочтительно, C1-3алкилсульфонильную группу.
“C1-8алкилсульфинильная группа” означает группу C1-8алкил-S(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и н-пропилсульфинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилсульфинильную группу, и, более предпочтительно, C1-3 алкилсульфинильную группу.
“C1-8алкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C1-8алкилсульфинильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилсульфинильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, определенный выше.
“4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“(C1-8алкил)x-аминосульфонильная группа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2-S(O)2-, группу C1-8алкиламино-S(O)2- или группу (C1-8алкил)2амино-S(O)2-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу и диметиламиносульфонильную группу.
“(C1-8алкил)x-аминосульфонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную аминосульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.
“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкокси-C(O)-NH или C1-8алкокси-C(O)-N(C1-8алкильную) группу, где C1-8алкокси и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбамоильную группу и N-этилкарбонил-N-метиламиногруппу.
“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части может быть замещен определенной группой заместителя. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонильная группа” означает группу C1-8алкокси-C(O)-NHS(O)2- или группу C1-8алкокси-C(O)-N(C1-8алкил)S(O)2-, где C1-8алкокси и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбониламиносульфонильную группу и этоксикарбонил-N-метиламиносульфонильную группу.
“C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-O-C(O)-NH или C6-10арил-O-C(O)-N(C1-8алкильную) группу, где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилоксикарбониламиногруппу и N-метил-N-фенилоксикарбониламиногруппу.
“C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-NH-C(O)-NH, группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-NH или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-N(C1-8алкил), где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил-(N-метил)аминогруппу.
“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает группу C6-10арил-NH-C(O)-O- или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-O-, где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбонилоксигруппу и фенил-(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.
“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу или C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.
“C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-NH- или группу C1-8алкил-S(O)2-N(C1-8алкил)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу и метилсульфонил-(N-метил)аминогруппу.
“C2-8алкенилоксигруппа” означает группу C2-8алкенил-O-, где C2-8алкенил является таким, как определено выше. Конкретные примеры C2-8алкенилоксигруппы включают винилоксигруппу и арилоксигруппу.
Предпочтительные примеры вещества, соответствующего формуле (I), включают вещество, в котором A1-A4 и A6-A7 представляют собой атом углерода, R3 представляет собой циано и A5 представляет собой NH.
Более предпочтительные примеры вещества, соответствующего формуле (I), включают вещество, в котором A1-A4 и A6-A7 представляют собой атом углерода, R3 представляет собой циано, A5 представляет собой NH, R8 представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C3-8циклоалкильной группой.
Конкретные примеры предпочтительного вещества, соответствующего формуле (I), включают
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил.
Конкретные примеры более предпочтительного вещества, соответствующего формуле (I), включают (i) 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, (ii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, (iii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, или (iv) 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или их соли.
Способ получения веществ, используемых для настоящего изобретения
Типичный способ получения
Вещества, соответствующие формуле (I), по настоящему изобретению можно получать способом, например, описанным ниже. Однако способ получения соединений, используемых для настоящего изобретения, не ограничивается ими. Кроме того, при необходимости, порядок стадий реакции, таких как введение группы заместителя и т.д., может быть изменен. Хотя соединения, используемые для настоящего изобретения, являются новыми соединениями, которые не описаны в литературе, соединения можно получать химическим способом, хорошо известным в данной области. Кроме того, что касается реагирующих соединений, которые используют для получения, можно использовать коммерчески доступные соединения или их можно получать способом, общеизвестным в данной области, при необходимости.
На следующих схемах реакции, демонстрирующих стадии реакции, с A1 по A10 и с R1 по R10 являются такими, как определено в формуле (I). С PR1 по PR10 являются такими же, как и с R1 по R10, которые определены для формулы (I), или представляют собой группу, которую можно конвертировать в с R1 по R10 путем модификации или удаления защитной группы функциональной группы.
Другие сокращенные символы, описанные в представленных ниже схемах реакции, имеют общее значение, которое может быть понятно специалисту в данной области.
Способ получения I
Этот способ является одним из способов получения скелетов формулы (I), в которых A5 представляет собой N и R5 представляет собой H.
(Символы, которые включены в формулы, имеют значения, определенные выше. P представляет собой защитную группу, и для способов получения, описанных ниже, когда определенная группа подвергается нежелательной химической модификации в условиях осуществления способа, желаемое соединение можно получать с использованием способов, таких как введение и удаление защитной группы для функциональной группы, и т.д. с использованием пригодной защитной группы).
Стадия I-1
Эта стадия представляет собой стадию алкилирования циклического кетонного производного Ia. Эту стадию можно проводить путем реакции циклического кетонного производного Ia с алкилирующим агентом, соответствующим R6 и R6', в присутствии основания. Например, ее можно проводить с учетом способа, описанного в Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993 and Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007, и т.д. Реакцию проводят в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие катализатора. Когда R6 и R6' представляют собой группы атомов, отличные от атома водорода, порядок реакции можно необязательно выбирать, и разделение и очистку можно проводить на каждой стадии или реакцию можно проводить непрерывно.
Что касается алкилирующего агента, его примеры включают алкилгалогенид, такой как MeI, этилйодид, 2-йодпропан, 1,4-дибромбутан, 1,1'-оксибис(2-бромэтан) и т.п., диметилсульфат и сложный эфир сульфоновой кислоты, такой как метилметан сульфонат диметилсерной кислоты, метилтозилат и метилтрифторметансульфонат. Предпочтительно, он представляет собой алкилгалогенид, такой как MeI и т.п. Что касается катализатора, его примеры включают катализатор фазового переноса, такой как хлорид тетрабутиламмония и гидросульфат тетрабутиламмония. Предпочтительно, он представляет собой гидросульфат тетрабутиламмония. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п. или органическое основание, такое как t-BuOK, t-BuONa, пиридин, TEA (трифторуксусная кислота), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), LDA (диизопропиламид лития), LiHMDS (гексаметилдисилазид лития) и n-BuLi. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид калия, трет-бутоксид калия или трет-бутоксид натрия. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF (N,N-диметилформамид), DMA (N,N-диметилацетамид), EtOAc, DMSO (диметилсульфоксид), дихлорметан, тетрахлорметан, THF (тетрагидрофуран), диоксан, ацетонитрил, воду, метанол, этанол и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой смешанный растворитель вода-THF или THF.
Стадия I-2
Эта стадия представляет собой синтез карбазолового скелета Id согласно способу Фишера. Эту стадию обычно проводят с использованием циклического кетона Ib в присутствии соединения гидразина Ic и кислоты в растворителе или с использованием кислоты в качестве растворителя в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и также ее можно проводить с учетом способа, описанного в Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481. Кроме того, когда реакция протекает медленно, также можно использовать катализатор на основе хлорида цинка и т.п. с учетом условий реакции, описанных в Organic Letters (2006), 8(3), 367-370. Реакция включает стадию получения фенилгидразона и стадию сигматропной перегруппировки. Разделение и очистку можно проводить на каждой стадии или реакцию можно проводить непрерывно. Кроме того, согласно структуре арилгидразина, который является реагирующим материалом на этой стадии реакции, в качестве продукта реакции можно получать смесь позиционных изомеров. Такие позиционные изомеры можно отделять друг от друга или использовать в качестве смеси на следующей стадии реакции.
Что касается кислоты, используемой для реакции, ее примеры включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, TFA, хлористоводородную кислоту, серную кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния. Предпочтительно она представляет собой уксусную кислоту, серную кислоту или TFA. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, NMP (N-метилпирролидон), DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME (диметоксиэтан), TFE (трифторэтанол), диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и их смесь.
Стадия I-3
Эта стадия представляет собой стадию окисления бензила в 11-положении карбазолового скелета Id. Эту стадию проводят с использованием окислителя для субстрата в присутствии растворителя в присутствии или в отсутствие катализатора в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, можно учитывать способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008, и т.д.
Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как mCPBA и т.п., нитрат церия-аммония (IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, пероксид водорода или N-гидроксифталимид и т.п. отдельно или в комбинации. Предпочтительно, он представляет собой DDQ (2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон) или N-гидроксифталимид. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, THF, дихлорметан, этилацетат и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой THF.
В соответствии с настоящим изобретением, примеры солей соединений, которые соответствуют формуле (I), включают соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль фосфоновой кислоты, соль серной кислоты, соль сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и т.п., соль карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль виннокаменной кислоты, соль янтарной кислоты, соль салициловой кислоты и т.п., или соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п.; соль щелочноземельного металла, такую как соль магния, соль кальция и т.п.; соль аммония, такую как соль аммония, соль алкиламмония, соль диалкиламмония, соль триалкиламмония и соль тетраалкиламмония. Их предпочтительные примеры включают хлористоводородную соль и метансульфонатную соль. Их более предпочтительные примеры включают хлористоводородную соль.
Эти соли получают путем контактирования соединений, описанных выше, с кислотой или основанием, которые можно использовать для изготовления фармацевтического продукта.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения, которые соответствуют формуле (I), или их соли могут представлять собой ангидрид или сольват, такие как гидрат и т.п. В рамках настоящего описания термин “сольват” указывает на явление, состоящее в том, что растворенные молекулы или ионы, содержащиеся в растворе, сильно притягивают соседние молекулы растворителя с образованием огромной группы молекул. Когда растворителем является вода, он называется “гидратом”. Сольват может представлять собой любой из гидрата и негидрата. Для негидрата, можно использовать спирт (например, метанол, этанол, н-пропанол), диметилформамид и т.п.
Соединения по настоящему изобретению и их соли могут присутствовать в нескольких таутомерных формах, например, в енольной и иминоформе, в кетоформе и в форме енамина, и их смеси. В растворе таутомер присутствует в качестве смеси наборов таутомеров. В случае твердой формы, как правило, один тип таутомера присутствует в преобладающем соотношении. В связи с этим, даже если описан только один тип таутомера, настоящее изобретение включает все типы таутомеров соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает все типы стереоизомеров соединений, соответствующих формуле (I) (например, энантиомер, диастереомер (включая цис- и транс- геометрический изомер)), рацематов изомеров и их смесь. Например, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии, и настоящее изобретение включает рацемическую смесь, диастереомерную смесь и энантиомер такого соединения.
Когда соединения по настоящему изобретению получают в свободной форме, соединения можно конвертировать в их соль, гидрат или сольват, которые могут быть получены из соединений с помощью способов, общеизвестных в данной области.
Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению получают в форме соли, гидрата или сольвата соединений, соединения можно конвертировать в свободную форму с помощью способа, общеизвестного в данной области.
Кроме того, вещества, используемые в рамках настоящего изобретения, можно вводить в форме пролекарств соединений формулы (I). В рамках настоящего описания термин “пролекарство” указывает на производные соединений формулы (I), которые после введения могут конвертироваться в соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли путем ферментативной или неферментативной деградации в физиологических условиях. Пролекарство может быть в неактивной форме, когда его вводят пациенту. Однако в живых организмах оно конвертируется в соединения формулы (I) и присутствует в них в активной форме.
Например, пролекарство конвертируется в желаемую форму лекарственного средства при конкретном pH или под действием фермента. Типичное пролекарство представляет собой соединение, имеющее гидролизующийся остаток сложного эфира, который образует свободную кислоту в живых организмах. Примеры такого гидролизующегося остатка сложного эфира включают остаток, имеющий карбоксильную часть, в которой свободный водород (например, свободный водород в карбоксильной группе, когда Y в формуле (I) имеет карбоксильную группу) замещен C1-4алкильной группой, C2-7алканоилоксиметильной группой, 1-(алканоилокси)этильной группой, имеющей от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этильной группой, имеющей от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, имеющей от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этильной группой, имеющей от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидильной группой, 4-кротонолактонильной группой, γ-бутиролактон-4-ильной группой, ди-N,N-(C1-2)алкиламино(C2-3)алкильной группой (например, N,N-диметиламиноэтильной группой), карбамоил(C1-2)алкильной группой, N,N-ди(C1-2)алкилкарбамоил-(C1-2)алкильной группой, пиперидино(C2-3)алкильной группой, пирролидино(C2-3)алкильной группой или морфолино(C2-3)алкильной группой, но не ограничивается ими.
Состав по настоящему изобретению получают способом, хорошо известным в данной области, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество, покровное вещество, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, стабилизатор, вкусовая добавка или разбавитель.
Примеры наполнителя включают крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал и пористый крахмал; сахара или спирты сахаров, такие как гидрат лактозы, фруктоза, глюкоза, манит и сорбит; и безводный двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, преципитированный карбонат кальция и силикат кальция. Предпочтительные примеры наполнителя включают крахмал, такой как крахмал, картофельный крахмал и кукурузный крахмал, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и безводный двухосновный фосфат кальция.
Для состава по настоящему изобретению в качестве наполнителя предпочтительно используют гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу. В рамках настоящего изобретения используемое количество гидрата лактозы предпочтительно составляет от 5 до 60 частей по массе, и более предпочтительно от 10 до 50 частей по массе относительно 100 частей по массе состава. Кроме того, используемое количество микрокристаллической целлюлозы составляет предпочтительно от 5 до 60 частей по массе, и более предпочтительно от 10 до 50 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.
Примеры дезинтегрирующего вещества включают соединения, упомянутые выше в качестве наполнителя, и химически модифицированный крахмал и целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, натрия крахмала гликолят, и сшитый поливинилпирролидон. Конкретные примеры дезинтегрирующего вещества включают натрия крахмала гликолят, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилкрахмал. Используемое количество дезинтегрирующего вещества предпочтительно составляет от 0,5 до 25 частей по массе, и более предпочтительно от 1 до 15 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.
Примеры связующего вещества включают поливинилпирролидон, макрогол и соединения, упомянутые выше в качестве наполнителя. Конкретные примеры связующего вещества включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон) и порошковый гуммиарабик. Используемое количество связующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 50 частей по массе, и более предпочтительно от 0,5 до 40 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.
Что касается смазывающего вещества, его пригодные примеры включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и стеарилфумарат натрия.
Что касается поверхностно-активного вещества или эмульгатора, его примеры включают полисорбат 80, полиоксил 40 стеарат и лауромакрогол.
Что касается красителя, можно использовать любой из красителей, который разрешен для применения в фармацевтике. Его примеры включают краситель, используемый для продуктов питания, такой как Food Yellow No. 5 (Sunset yellow, US Food Yellow No. 6), Food Red No. 2, и Food Blue No. 2, краситель Food Lake и триоксид железа.
Что касается стабилизатора, его примеры включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.п.; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол, крезол и т.п.; тимеросал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Что касается вкусовой добавки, ее примеры включают подсластитель, вещество с кислым вкусом, ароматизатор и т.п., которые обычно используют в данной области.
Что касается разжижающего вещества, его используют для повышения текучести смешанного порошка или гранул, и его типичные примеры включают тальк, легкую безводную кремниевую кислоту, т.е. диоксид кремния, и гидратированный диоксид кремния. В рамках изобретения требуется только, чтобы легкая безводная кремниевая кислота содержала гидратированный диоксид кремния (SiO2•nH2O) (n представляет собой целое число) в качестве главного ингредиента, и ее конкретные примеры включают SYLYSIA 320 (торговое название, изготавливается FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), и AEROSIL 200 (торговое название, изготавливается Nippon Aerosil Co., Ltd.).
Пригодные примеры консервантов включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Пригодные примеры антиоксиданта включают сульфитную соль и аскорбиновую кислоту.
Эти добавки можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.
Кроме того, что касается растворителя для получения жидкого состава, его примеры включают этанол, фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.
Твердый состав по настоящему изобретению можно получать путем смешивания вещества, используемого для настоящего изобретения, со средством, способствующим растворению, и фармацевтически приемлемым носителем, и проведения способа получения, обычно проводимого в данной области. Предпочтительно его получают способом получения, описанным ниже.
1) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка, наполнитель, дезинтегрирующее вещество и смазывающее вещество, которые выбраны из группы добавок A, а затем заполняют капсулу или подвергают формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.
2) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка, наполнитель и связующее вещество, которые выбраны из группы A добавок, а затем гранулируют при добавлении или распылении растворителя (например, очищенная вода, этанол или их смесь и т.п.). К полученному грануляту добавляют пригодное количество смазывающего вещества и, если необходимо, дезинтегрирующего вещества, и т.д., и смешивают, а затем смесью заполняют капсулу или подвергают ее формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.
3) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка и наполнитель, которые выбирают из группы A добавок, а затем гранулируют при добавлении или распылении жидкости, которую получают диспергированием или растворением связующего вещества, и, если необходимо, других добавок, в растворителе (например, очищенная вода, этанол или их смесь, и т.п.). К полученному грануляту добавляют пригодное количество смазывающего вещества и, если необходимо, дезинтегрирующего вещества, и т.д., и смешивают, а затем смесью заполняют капсулу или подвергают ее формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.
Также можно получать покрытые сахаром гранулы или покрытые пленкой гранулы с использованием более подходящего покровного вещества.
Примеры основного материала в случае сахаров включает сахара или спирты сахаров, такие как белый сахар и эритрит. Кроме того, можно использовать один тип или комбинацию двух или более типов, которые выбраны из талька, преципитированного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и т.п.
Что касается покровного вещества, его примеры включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.
Примеры основного материала для растворяющегося в кишечнике пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлозу и целлюлозы ацетат фталат; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30 D55 (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговое название) и Evonik Degussa Co., Ltd.]; и природные продукты, такие как шеллак.
Примеры основного материала для пленочного покрытия с пролонгированным высвобождением, включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; акрилатные полимеры, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], суспензия сополимера этилакрилатметилметакрилата [Eudragit NE (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.] и ацетат целлюлозы.
Основной материал для покрытия можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.
Если необходимо, к покровному веществу можно добавлять растворимое в воде вещество и пластификатор и т.д. для контроля скорости растворения. Примеры растворимого в воде вещества включают по меньшей мере одно вещество, выбранное из растворимых в воде полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, спирты сахаров, такие как маннит, сахара, такие как белый сахар и безводная мальтоза, и поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, полисорбат и лаурилсульфат натрия. Примеры пластификатора, который можно использовать, включают ацетилированный моноглицерид, триметилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, диметилсебакат, триглицерид жирной кислоты средней цепи, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутиладипат, олеиновую кислоту и олеанолевую кислоту.
Кроме того, в качестве способа покрытия таблетки слоем покрытия, можно использовать способ, обычно используемый в данной области, и его примеры включают дражирование, жидкостное нанесение покрытий, нанесение покрытий во вращающемся барабане и жидкостное нанесение покрытий во вращающемся барабане. Кроме того, жидкость для нанесения покрытий, используемую в таком способе, получают путем смешивания основного материала для покрытия, как описано выше, с тальком и растворителем (предпочтительно, этанолом или смесью этанола и воды). Кроме того, концентрация твердых веществ в жидкости для покрытия находится в диапазоне от 5 до 15% по массе относительно общей массы жидкости для нанесения покрытия.
Способ включает стадию введения фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей вещество, используемое в описанном настоящем изобретении, индивидууму, нуждающемуся в лечении, или находящемуся в состоянии наличия нарушения или симптома.
Вещество, используемое в настоящем изобретении, обладает превосходной активностью ингибирования ALK и имеет превосходную стабильность в организме и превосходную растворимость в воде, и, таким образом, оно пригодно в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от пролиферативного нарушения. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от нарушений, включающих лейкоз (острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз, и т.д.), злокачественную лимфому (лимфома Ходжкина и неходжскинская лимфома, и т.д.), и различные виды рака, такие как опухоль головного мозга, нейробластома, нейроглиома, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстого кишечника, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак кожи, злокачественная миелома, рак почки, рак почечной лоханки-мочеточника, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак тела матки, рак яичка и рак предстательной железы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от инфильтрации и метастазов солидных опухолей. Кроме того, вещество, используемое в рамках настоящего изобретения, является эффективным в качестве профилактического или терапевтического средства от других нарушений, связанных с ALK, например, депрессии и нарушения когнитивной функции.
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, способ введения включает пероральное, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное и подкожное), интрацистернальное, внутривагинальное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, местное (капли, порошок, мазь, гель или крем) введение и ингаляцию (буккальный или назальный спрей) и т.д. Примеры формы введения включают таблетку, капсулу, гранулы, порошок, пилюлю, водный или неводный пероральный раствор и суспензию, и непероральный раствор, которым заполнен контейнер, пригодный для небольшой отдельной дозы. Кроме того, форма состава может быть адаптирована для различных способов введения, включающих режим контроля высвобождения, как, например, подкожный имплантат, и т.д.
Предпочтительно, введение представляет собой пероральное введение таблетки, капсулы, гранул, порошка, пилюли или сходных с ними.
Состав по настоящему изобретению получают способом, хорошо известным в данной области, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество (т.е. покровное вещество), связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, стабилизатор, вкусовая добавка, разбавитель и т.п.
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей варьирует, в зависимости от симптомов, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, присутствия другой модификации и способа введения, и т.д.
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK, или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов варьирует в зависимости от симптомов, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, присутствия другого лекарственного средства и способа введения и т.д. Для пациента (т.е. теплокровного животного, в частности, человека), как правило, эффективное количество составляет, в расчете на активный ингредиент (т.е. соединения по настоящему изобретению, которые соответствуют формуле (I)), предпочтительно от 0,001 до 1000 мг на кг массы тела в сутки, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на кг массы тела в сутки, например, для перорально вводимого состава. Суточная дозировка предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 800 мг для взрослого пациента с нормальной массой тела. В случае парентерального состава она предпочтительно составляет от 0,001 до 1000 мг на кг массы тела в сутки, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на кг массы тела в сутки. Предпочтительно ее вводят один раз или в дозе, разделенной на несколько раз в сутки, в зависимости от симптомов.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, гормональными лекарственными средствами, иммунотерапевтическими средствами, молекулярными нацеливающими средствами или сходными с ними.
Примеры “химиотерапевтических средств” включают алкилирующее средство, состав платины, антагонист метаболизма, ингибитор топоизомеразы, антибиотическое вещество против рака и средство против рака, происходящее из растения, и т.д. Примеры “алкилирующего средства” включают азотистый иприт, азотистый иприт-N-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин натрий фосфат, триэтилен меламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, алтретамин, амбамустин, диброспидий гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепу, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, карбоквон, адозелезин, цистемстин и бизелецин. Примеры “состава платины” включают карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Примеры “антагониста метаболизма” включают меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, фармацевтические препараты на основе 5-FU (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин и эмитефур, и т.д.), аминоптерин, кальций лейковорин, таблоид, бутоцин, кальций фолинат, кальций левофолинат, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин и амбамустин. Ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан и топотекан, и т.д.), ингибитор топоизомеразы II (например, собузоксан, и т.д.). Примеры “антибиотического вещества против рака” включают средство против рака на основе антрациклина (доксорубицин гидрохлорид, даунорубицин гидрохлорид, акрарубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид и эпирубицин гидрохлорид, и т.д.), актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофиллин, митотам, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид и идарубицин гидрохлорид, и т.д. Примеры “средства против рака, происходящие из растения” включают средство против рака на основе алкалоида барвинка (винбластин сульфат, винкристин сульфат и виндецин сульфат), таксановое средство против рака (паклитаксел и доцетаксел, и т.д.), этопозид, этопозид фосфат, тенипозид и винорелбин.
Примеры “гормональных лекарственных средств” включают фармацевтические средства на основе гормона коры надпочечников (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон и триамцинолон, и т.д.). Среди них предпочтительным является преднизолон.
Примеры “иммунотерапевтических средств (BRM)” включают пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, лимфотоксин, вакцину BCG, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K и прокодазол.
“Молекулярные нацеливающие средства” включают “фармацевтическое средство, которое ингибирует функцию фактора пролиферации клеток и ее рецептора,” или сходные с ним. Примером “фактора пролиферации клеток” может быть любое вещество, если только оно может стимулировать пролиферацию клетки, и включает пептид, имеющий молекулярную массу 20000 или менее, который проявляет его активность при низкой концентрации через связывание с рецептором. Их конкретные примеры включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, EGF, херегулин (лиганд HER2) и т.д.], (2) инсулин или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2, и т.д.], (3) FGF (фибробластный фактор роста) или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10 и т.д.], (4) VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), (5) другие факторы пролиферации клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), и т.д.], и т.д.
“Рецептор для фактора пролиферации клеток” может представлять собой любой рецептор, если только он обладает способностью связывать фактор пролиферации клеток, описанный выше. Их конкретные примеры включают рецептор EGF, рецептор херегулина (HER2), рецептор инсулина, рецептор IGF, рецептор-1 FGF или рецептор-2 FGF, рецептор HGF (c-met), рецептор VEGF, и рецептор SCF (c-kit). Примеры “фармацевтических средств, которые ингибируют активность фактора пролиферации клеток,” включают герцептин (антитело против HER2), GLEEVEC (c-kit, ингибитор abl) и ирессу (ингибитор рецептора EGF).
Кроме того, также включаются фармацевтическое средство, которое ингибирует активность множества факторов пролиферации клеток даже в качестве единого состава, или фармацевтическое средство, которое блокирует клеточный сигнал, генерируемый фактором пролиферации клеток.
В дополнение к фармацевтическим средствам, описанным выше, также можно использовать L-аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, протопорфирин·кобальтовый комплекс, ртутный гематопорфирин·натрий, стимулирующее дифференцировку средство (например, ретиноид, витамин D и т.д.), ингибитор ангиогенеза и α-блокатор (например, тамсулозин гидрохлорид и т.д.), и т.д.
Среди вышесказанного предпочтительные примеры сопутствующего лекарственного средства включают комплекс платины (например, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин, и т.д.), фармацевтические средства на основе таксанов (например, паклитаксел и доцетаксел), ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан и топотекан и т.д.), винорелбин, гемцитабин, антибиотические средства против злокачественной опухоли (например, митомицин C) и молекулярное нацеливающее средство (например, ингибитор VEGF) и т.д. Кроме того, указанные фармацевтические средства можно использовать в комбинации в комбинированной терапии. Например, может быть упомянуто совместное введение с комбинированной терапией, такой как цисплатин и винбластин и митоницин C, цисплатин и винорелбин, цисплатин и паклитаксел, цисплатин и гемцитабин, и карбоплатин и паклитаксел, и т.д.
Время, когда вводят твердый состав по настоящему изобретению и фармацевтическое средство для совместного введения, не ограничено. Их можно вводить индивидууму либо одновременно, либо с интервалом. Кроме того, твердый состав по настоящему изобретению и фармацевтическое средство для совместного введения можно вводить индивидууму в форме единого состава, содержащего оба из них. Например, существует комбинированная терапия несколькими лекарственными средствами, в которой множество фармацевтических препаратов вливают на протяжении периода от 3 до 6 месяцев, и способ приема перорального состава на протяжении приблизительно двух лет.
Кроме того, для предупреждения рецидива, вызванного метастазом, путем ингибирования уже размножающихся злокачественных клеток, или для ограничения области для хирургической операции, можно проводить дооперационную адъювантную терапию, такую как “химическая терапия” до проведения операции.
Кроме того, когда местное лечение, такое как операция или облучение, являются недостаточными, для предотвращения рецидива, вызываемого метастазом, путем ингибирования роста оставшихся злокачественных клеток можно проводить послеоперационную адъювантную терапию, такую как “химическая терапия”.
Между тем, средство против рака, используемое в комбинации, также проявляет его активность в отношении нормальных клеток, также как и в отношении раковых клеток, таким образом, проявляя побочный эффект. Типичные примеры побочного эффекта включают тошноту, рвоту, снижение аппетита, стоматит, диарею или запор, и дисгевзию вследствие поражения слизистой оболочки в органе пищеварения, и снижение числа лейкоцитов·эритроцитов·тромбоцитов в крови, облысение и сниженный иммунитет вследствие нарушения костного мозга. Таким образом, также в комбинации можно использовать фармацевтическое средство для снижения побочного эффекта, подобного этим. Их примеры включают противорвотное фармацевтическое средство, которое может эффективно ингибировать тошноту (например, гранизетрон, хлористоводородная соль) или фармацевтическое средство для стимуляции восстановления после нарушения костного мозга (например, эритропоэтин, G-CSF и GM-CSF).
Дозировку фармацевтического средства для совместного введения можно надлежащим образом выбирать на основании дозировки, которую используют клинически. Кроме того, соотношение для смешивания между твердым составом по настоящему изобретению и фармацевтическим средством для совместного введения можно соответствующим образом выбирать в зависимости от индивидуума, которому проводят введение, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов и комбинации и т.д. Когда индивидуумом, которому проводят введение, является человек, фармацевтическое средство для введения можно использовать в количестве от 0,01 до 100 частей по массе относительно 1 части по массе твердого состава.
Пример
Ниже настоящее изобретение объяснено более подробно с помощью следующих примеров и примеров испытания. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
Анализ ЯМР
Анализ ЯМР проводили с использованием JNM-EX270 (270 МГц, изготавливается JEOL), JNM-GSX400 (400 МГц, изготавливается JEOL) или 400 MR (400 МГц, изготавливается Varian). Данные ЯМР выражали в м.д. (миллионные доли; δ), между тем как их сравнивали с дейтерий-запирающим сигналом, получаемым для растворителя образца.
Масс-спектрометрия
Измерение проводили с использованием JMS-DX303 или JMS-SX/SX102A (оба изготовлены JEOL).
Данные масс-спектрометрии, дополненной высокоэффективной жидкостной хроматографией (LC-MC)
Измерение проводили с использованием Micromass (ZMD, изготавливаемый Micromass), оборудованного устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии 996-600E (изготавливаемый Waters) или Micromass (ZQ, изготавливаемый Micromass), оборудованного устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии Waters 2525 (изготавливаемый Waters).
В качестве условий для высокоэффективной жидкостной хроматографии использовали одно из следующих условий, которые описаны в таблице 1 ниже.
Коммерчески доступные реагенты использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Комнатная температура указывает на диапазон температур приблизительно от 20 до 25°C. Все неводные реакции проводили в безводном растворителе в атмосфере азота или аргона. Для концентрирования при пониженном давлении или удаления растворителя дистилляцией использовали роторный испаритель.
Далее приведены примеры получения веществ, которые используют в настоящем изобретении, соответствующих формуле (I).
Справочный пример 1
Соединение J2
6-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, 7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в THF (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании в смесь добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Внутренняя температура смеси быстро возрастала до температуры кипения с обратным холодильником. После того, как рост внутренней температуры смеси прекращался, перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали дважды CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали с MeOH (1 л) и дистиллированной водой (500 мл) с получением соединения B1 (7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он) в виде бесцветного игольчатого кристалла (177 г, 73%)), и указанное в заголовке соединение синтезировали из 6-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и йодметана.
LCMS: m/z 205 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,54 минуты (условия анализа C).
Справочный пример 2
Соединение J3-1
9-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для синтеза соединения E2-1, (6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (7,89 г, 27,85 моль) и 3-гидразинобензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли концентрированием при пониженном давлении. После этого к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, а затем к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат, перемешивали при комнатной температуре и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Путем концентрирования фильтрата при пониженном давлении получали соединение E2-1 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (желтовато-белый порошок, 2,65 г) в качестве смеси с соединением E2-2 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J2 и 3-гидразинобензонитрила.
LCMS: m/z 303 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,73 минуты (условия анализа S).
Справочный пример 3
Соединение J3-2
9-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил
Соединение J3-2 получали в качестве побочного продукта синтеза соединения J3-1.
LCMS: m/z 303 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа S).
Пример получения 1
Соединение J4
9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J3-1 и соединения J3-2 (смесь).
1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,79 (1H, c), 8,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, c), 7,81 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 7,28 (1H, дд, J=8,7, 3,0 Гц), 3,87 (3H, c), 1,74 (6H, c).
LCMS: m/z 317 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,25 минуты (условия анализа S).
Пример получения 2
Соединение J5
9-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A6, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J4.
1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,75 (1H, c), 9,77 (1H, c), 8,32 (1H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,01 (1H, c), 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 1,72 (6H, c).
LCMS: m/z 303 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,75 минуты (условия анализа S).
Пример получения 3
Соединение J6
3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J5.
1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,95 (1H, c), 8,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (2H, м), 8,05 (1H, c), 7,87 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,2 Гц), 1,80 (6H, c).
LCMS: m/z 435 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,75 минуты (условия анализа S).
Пример получения 4
Соединение J7-4
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-10, (3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли тиоморфолин-1,1-диоксид (19 мг, 2 экв.), Pd2dba3 (6,3 мг, 0,1 экв.), BINAP (8,6 мг, 0,2 экв.) и K3PO4 (29 мг, 2 экв.) и перемешивали при 100°C всю ночь и весь день. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения B2-10 (8-(1,1-диоксотиоморфолино)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (белый порошок, 2,1 мг, 7%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J6 и 1-изопропилпиперазина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1H, c), 8,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,02 (1H, c), 7,66 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,21 (4H, ушир.), 2,66 (5H, м), 1,72 (6H, c), 1,02 (6H, д, J=6,3 Гц).
LCMS: m/z 413 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,38 минуты (условия анализа S)
Справочный пример 4
Соединение A2
7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в THF (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Внутренняя температура смеси быстро возрастала до температуры кипения. После того как рост внутренней температуры смеси прекращался, перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали дважды CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали с MeOH (1 л) и дистиллированной водой (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного игольчатого кристалла (177 г, 73%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (6H, c), 2,65 (2H, т, 12 Гц), 3,02 (2H, т, 12 Гц), 3,79 (3H, c), 6,74 (1H, м), 6,87 (1H, м), 7,24 (1H, м).
LCMS: m/z 205 [M+H]+.
Справочный пример 5
Соединение A3-1, Соединение A3-2
3-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
1-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 66,2 г, 324 ммоль) и хлористоводородную соль 3-бромфенилгидразина (71,0 г, 318 ммоль) растворяли в AcOH (350 мл) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Растворитель реакции удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в качестве смеси указанных в заголовке соединений A3-1 и A3-2.
Пример получения 5
Соединение A4
3-бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он
Неочищенный продукт, полученный, как описано выше (т.е. смесь A3-1 и A3-2) растворяли в смешанном растворителе THF (450 мл) и дистиллированной воде (50 мл), однократно добавляли DDQ (115 г, 509 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли CPME (3 л) и органический слой промывали три раза 0,5 N водным раствором гидроксида натрия (1 л) и два раза дистиллированной водой (1 л) последовательно и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали до 500 мл при пониженном давлении. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристалла (48 г, 40%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6H, c), 3,90 (3H, c), 7,06-7,09 (1H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,65-7,66 (1H, м), 8,09-8,17 (2H, м), 12,32 (1H, ушир. c).
LCMS: m/z 370, 372 [M+H]+.
Пример получения 6
Соединение A5-2
8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
3-бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (соединение A4, 10,45 г, 28,2 ммоль) и цианид меди (5,0 г, 50,2 ммоль) растворяли в NMP (100 мл) и перемешивали при 170°C в течение 17 часов. Реакционную смесь суспендировали в этилацетате (500 мл) и дистиллированной воде (200 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали с использованием целита и промывали этилацетатом (300 мл × 2). Органический слой промывали один раз водным раствором динатрий EDTA (200 мл) и два раза насыщенным рассолом (200 мл) последовательно, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный материал суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристалла (6,58 г, 73%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,71 (6H, c), 3,89 (3H, c), 7,07-7,09 (1H, м), 7,34 (1H, c), 7,58-7,60 (1H, м), 7,99 (1H, c), 8,14-8,16 (1H, м), 8,30-8,32 (1H, м), 12,32 (1H, ушир.c),
LCMS: m/z 317 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,56 минуты (условия анализа U).
Пример получения 7
Соединение A6
8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A5-2, 6,58 г, 20,8 ммоль) растворяли в хлористоводородной соли пиридина (25,0 г) и перемешивали при 170°C в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и дистиллированной водой (400 мл) и водный слой экстрагировали один или несколько раз этилацетатом (400 мл). Объединенный органический слой промывали два раза дистиллированной водой (100 мл) и один раз насыщенным рассолом (100 мл) последовательно, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристалла (5,91 г, 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6H, c), 6,87-6,90 (1H, м), 7,11 (1H, c), 7,57-7,59 (1H, м), 7,97 (1H, c), 8,04-8,06 (1H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 10,27 (1H, c), 12,66 (1H, ушир.c),
LCMS: m/z 303 [M+H]+.
Пример получения 8
Соединение B1
3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 550 мг, 0,189 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл), добавляли безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,758 мл, 3 экв.), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением заданного соединения (белый порошок, 641 мг, 81%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,89 (1H, ушир. c), 8,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1H, дд, J=1,5, 0,7 Гц), 7,65-7,60 (2H, м), 1,76 (6H, c).
LCMS: m/z 435 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 3,10 минуты (условия анализа U).
Пример получения 9
Соединение B2-22-1
Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 7,80 г, 18,0 ммоль) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,11 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (630 мг, 0,898 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат натрия (5,71 г, 53,9 ммоль, 3,0 экв.), DME (125 мл) и воду (25 мл). Смесь подвергали воздействию пониженного давления при обработке ультразвуковым излучением, с последующим заполнением азотом. Эту процедуру повторяли пять раз для удаления воздуха. После дополнительного перемешивания при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (250 мл) и дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Осадок фильтровали и промывали водой (50 мл). Затем его промывали CH3CN (50 мл) с получением заданного соединения в качестве неочищенного продукта (серый порошок, 7,54 г, 90%).
LCMS: m/z 468 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,90 минуты (условия анализа S).
Пример получения 10
Соединение B3-13-1
Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (соединение B2-22-1, 16,2 г, 34,6 ммоль) растворяли в THF (800 мл) и метаноле (230 мл), добавляли 10% масс. Pd/C (3,2 г), и перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 часов. Твердое вещество отфильтровывали через целит, элюировали смесью растворителей (400 мл; THF/метанол = 4/1) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате (400 мл), а затем промывали 1% водным раствором N-ацетилцистеина, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве неочищенного продукта (белый порошок, 14,0 г, 86%).
LCMS: m/z 470 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,88 минуты (условия анализа S).
Пример получения 11
Соединение B3-13-2
6,6-диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A8-1 THF (0,5 мл) и TFA (0,5 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение A7-1, 35 мг, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока A7-1 не исчезало. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок обессоливали с использованием анионообменной смолы PL StratoSpheres (торговый знак) PL-HCO3 MP с получением соединения A8-1 (37 мг, 76%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-1.
LCMS: m/z 370 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,30 минуты (условия анализа S).
Пример получения 12
Соединение B4-8
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, морфолин (6 мкл, 1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 2,0 экв.) добавляли к раствору соединения B2-29: 8-формил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (30 мг, 0,095 ммоль) в THF (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимого материала. Осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения B3-32 (6,6-диметил-8-морфолин-4-илметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (19 мг, 50%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1H, c), 7,74 (1H, c), 7,61 (1H, д, 9,8 Гц), 7,40 (1H, д, 7,9 Гц), 4,56 (2H, т, 6,7 Гц), 4,46 (2H, т, 6,1 Гц), 3,46-3,39 (1H, м), 2,85-2,82 (2H, м), 2,71-2,64 (1H, м), 1,92-1,86 (2H, м), 1,82-1,79 (4H, м), 1,77 (6H, c).
LCMS: m/z 426 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,53 минуты (условия анализа S).
Соединение B4-8, сульфатная соль
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в смеси 5 об./масс. DMA и 1,4 об./масс. 2 Н серной кислоты при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, капельно добавляли 15 об./масс. ацетона и выпавшие в осадок твердые вещества отифльтровывали и сушили с получением соли 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила с серной кислотой.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, c), 10,26 (1H, ушир.c), 8,33 (1H, д, 8,3 Гц), 8,21 (1H, д, 8,3 Гц), 8,04 (1H, c), 7,75 (1H, c), 7,63 (1H, д, 8,3 Гц), 7,41 (1H, д, 8,3 Гц), 4,85-4,70 (4H, м), 4,50-4,40 (1H, ушир.c), 3,60-3,00 (6H, ушир.м), 2,20-2,10 (2H, м), 2,05-1,90 (2H, м), 1,79 (6H, c).
LCMS: m/z 426 [M+H]+.
B4-8, хлористоводородная соль
B4-8 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,41 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 Н), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 3,7 об./масс. воды и 1,3 об./масс. ацетонитрила. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь и весь день выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и сушили с получением монохлористоводородной соли B4-8.
B4-8, мезилатная соль
B4-8 растворяли в 4 об./масс. диметилсульфоксида и 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 Н), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 0,1 об./масс. воды и 5 об./масс. этилацетата. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь и весь день выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и сушили с получением мономезилатной соли B4-8.
B4-8, L-тартратная соль
B4-8 и L-виннокаменную кислоту, которую добавляли в количестве, равном количеству B4-8, умноженному на 0,81, растворяли в 10 об./масс. тетрагидрофурана и 2 об./масс. воды при 80°C. К растворенному раствору добавляли 30 об./масс. этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и весь день, и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением геми-L-тартратной соли B4-8. Полученную геми-L-тартратную соль B4-8, размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
B4-8, фосфатная соль
B4-8 растворяли в 14 об./масс. N,N-диметилацетамида и 5,9 об./масс. водного раствора фосфорной кислоты (2 Н) при кипячении с обратным холодильником при нагревании. В растворенный раствор добавляли 43 об./масс. этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и весь день, и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением монофосфатной соли B4-8. Полученную монофосфатную соль B4-8 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
Пример получения 13
Соединение F5-22
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Соединение E4-2-1 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (1,64 мг, 0,05 экв.), XPhos (9,05 мг, 0,15 экв.), карбонат цезия (185 мг, 4,5 экв.) и 3-метил-1-бутин-1-ол (18,6 мкл, 1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле и перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ и в тех же условиях, что для способа синтеза соединения E4-2-1 (9-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (коричневое твердое вещество, 21,3 мг, 42%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3 и пропина.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,18 (1H, c), 7,84 (1H, c), 7,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1H, c), 4,70-4,77 (2H, м), 4,62-4,68 (2H, м), 3,57-3,63 (1H, м), 3,38-3,45 (4H, м), 2,54-2,61 (4H, м), 2,10 (3H, c), 1,79 (6H, c).
LCMS: m/z 465 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,90 минуты (условия анализа U).
Пример получения 14
Соединение F5-25
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3 и этинилциклопропана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (1H, д, 8,08 Гц), 8,05 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,62-7,58 (1H, м), 7,21 (1H, c), 4,62-4,57 (2H, м), 4,51-4,47 (2H, м), 3,53-3,48 (1H, м), 3,34 (4H, м), 2,46 (4H, м), 1,76 (6H, c), 1,64-1,58 (1H, м), 0,97-0,89 (2H, м), 0,76-0,70 (2H, м).
LCMS: m/z 491 [M+H]+.
Справочный пример 6
Соединение E1
6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 2,0 г, 9,791 ммоль) растворяли в CH3CN (40 мл), добавляли NBS (1,92 г, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выливали в воду (40 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 2,55 г, 92%).
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (1H, c), 6,84 (1H, c), 3,91 (3H, c), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,66 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6H, c).
LCMS: m/z 283,285 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа S).
Справочный пример 7
Соединение E2-1
9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение E1, 7,89 г, 27,85 ммоль) и 3-гидразинобензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли концентрированием при пониженном давлении и к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрацией (соединение E2-2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси с E2-2 (желтовато-белый порошок, 2,65 г).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 3,03 минуты (условия анализа S).
Пример получения 15
Соединение E3-1-1
9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения E2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-D6) δ: 12,82 (1H, c), 8,30 (2H, с+д), 8,03 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,49 (1H, c), 4,04 (3H, c), 1,81 (6H, c).
LCMS: m/z 395,397 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,77 минуты (условия анализа S).
Пример получения 16
Соединение E3-2
9-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в 0,5 N водный раствор хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 1,88 г, 65%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, c), 11,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,01 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 1,74 (6H, c).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,40 минуты (условия анализа S).
Пример получения 17
Соединение F2
9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения E3-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,99 (1H, c), 8,51 (1H, c), 8,31 (1H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,17 (1H, c), 8,07 (1H, c), 7,67 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 1,81 (6H, c).
LCMS: m/z 513,515 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 3,13 минуты (условия анализа S).
Пример получения 18
Соединение F3-9
9-бром-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры проводили очистку способом ВЭЖХ с получением соединения B2-1 (8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (белый порошок, 12,8 мг, 34%)) и указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и пиперазина.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,63-7,58 (1H, м), 7,37 (1H, c), 3,10-3,01 (4H, м), 2,91-2,85 (4H, м), 1,76 (6H, c).
LCMS: m/z 449,451 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,45 минуты (условия анализа S).
Пример получения 19
Соединение F4-3
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В тех же условиях, что и для соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и 1-оксетан-3-она.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1H, ушир.c), 8,31-8,32 (1H, м), 8,27-8,29 (1H, м), 8,01-8,04 (1H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,48 (1H, c), 4,59 (2H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 4,48 (2H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 3,52 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,12-3,25 (4H, м), 2,44-2,54 (4H, м), 1,78 (6H, c).
LCMS: m/z 505,507 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,45 минуты (условия анализа S).
Соединение F4-3, хлористоводородная соль
К 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и его растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовали из этанола, содержащего 25% воды, с получением монохлористоводородной соли 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,91 (1H, ушир.c), 11,70 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (2H, м), 8,04 (1H, c), 7,64-7,62 (1H, м), 7,52 (1H, c), 4,89-4,62 (4H, ушир.м), 3,66-3,39 (1H, м), 3,31-3,05 (8H, ушир.м), 1,81 (6H, c).
LCMS: m/z 505,507 [M+H]+.
Пример получения 20
Соединение F4-9
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В тех же условиях, что и для соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,22-8,30 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1H, c), 3,30 (1H, д, J=5,8 Гц), 3,11 (4H, c), 2,75 (4H, c), 1,75 (6H, c), 0,47 (2H, д, J=5,8 Гц), 0,34 (2H, д, J=5,8 Гц).
LCMS: m/z 489,491 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,68 минуты (условия анализа S).
Справочный пример 8
Соединение I1-1
6-хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 3,37 г, 16,5 ммоль) растворяли в CH3CN (82 мл), добавляли NCS (2,42 г, 1,1 экв.) и перемешивали при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли и заданное соединение получали после концентрирования при пониженном давлении (желтое маслянистое вещество, 4,45 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,16 (1H, c), 6,85 (1H, c), 3,90 (3H, c), 3,00 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,65 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6H, c).
LCMS: m/z 239 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,80 минуты (условия анализа U).
Справочный пример 9
Соединение I1-2
9-хлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6-хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение I1-1, 4,45 г, 16,5 ммоль) и 3-гидразинобензонитрил (2,63 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (91 мл) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. C помощью концентрирования при пониженном давлении TFA удаляли и к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением заданного соединения в качестве смеси с I1-3 (красный порошок, 6,46 г).
Пример получения 21
Соединение I3
9-хлор-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I1-2.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1H, c), 8,27-8,31 (1H, м), 8,12 (1H, c), 8,00-8,02 (1H, м), 7,58-7,63 (1H, м), 7,51 (1H, c), 4,03 (3H, c), 1,80 (6H, c).
LCMS: m/z 351 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,87 минуты (условия анализа U).
Пример получения 22
Соединение I4
9-хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E3-2, (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в 0,5 N водный раствор хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением соединения E3-2 (9-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (желтый порошок, 1,88 г, 65%)) и указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I3.
LCMS: m/z 337 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,47 минуты (условия анализа U).
Пример получения 23
Соединение I5
9-хлор-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I4.
LCMS: m/z 469 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 3,40 минуты (условия анализа U).
Пример получения 24
Соединение I6-4
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I5 и 4-пиперидин-4-илморфолина.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,28 (1H, д, 8,0 Гц), 8,07 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, 8,0 Гц), 7,41 (1H, c), 3,55-3,62 (4H, м), 3,47-3,56 (4H, м), 2,75-2,86 (2H, м), 2,45-2,55 (4H, м), 2,28-2,39 (1H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,52-1,66 (2H, м)
LCMS: m/z 489 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,97 минуты (условия анализа U).
Пример получения 25
Соединение F5-44
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-10 в атмосфере газообразного пропина.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1H, c), 8,30 (1H, д, 7,9 Гц), 8,06 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, 7,9 Гц), 7,20 (1H, c), 2,75-2,83 (1H, м), 2,40-2,48 (4H, м), 2,11 (3H, c), 1,97-2,06 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,62-1,71 (2H, м).
LCMS: m/z 463 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,80 минуты (условия анализа W).
Пример 282
Пример получения 26
Соединение F3-11
9-бром-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 4-пиперидин-4-илморфолина.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, c), 3,66-3,45 (6H, м), 2,80 (2H, т, J=11,1 Гц), 2,38-2,28 (1H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,66-1,56 (2H, м).
LCMS: m/z 533,535 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,53 минуты (условия анализа S).
Пример получения 27
Соединение F5-51
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-47, в атмосфере азота к раствору 9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (соединение F4-10, 50 мг, 0,099 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли триметилбороксин (12 мг, 0,1 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладий (39 мг, 0,2 экв.) и карбонат калия (41 мг, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После завершения реакции дистиллированную воду выливали в реакционный раствор, который затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением соединения F5-47 (8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6,9-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (25 мг, 58%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-11.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, ушир.c), 8,33-8,30 (1H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1H, c), 7,95 (1H, c), 7,61-7,58 (1H, м), 7,28 (1H, c), 3,60 (4H, м), 3,32-3,26 (2H, м), 2,79-2,69 (2H, м), 2,32 (3H, c), 1,95-1,90 (2H, м), 1,74 (6H, c), 1,65-1,52 (2H, м).
LCMS: m/z 469 [M+H]+.
Соединение F5-51, соль метансульфоновой кислоты
К 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 2 N метансульфоновой кислоты и DMSO и растворяли в ней. После лиофилизации смесь кристаллизовали из этанола с получением 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1H, ушир.c), 9,60 (1H, ушир.c), 8,33-8,31 (1H, д, 9,8 Гц), 8,01 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,61-7,59 (1H, м), 7,31 (1H, c), 4,07-4,04 (2H, м), 3,73-3,67 (2H, м), 3,55-3,40 (8H, м), 3,32-3,26 (1H, м), 2,70-2,60 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,30 (3H, c), 1,95-1,90 (2H, м), 1,75 (6H, c).
LCMS: m/z 469 [M+H]+.
F5-51, хлористоводородная соль
F5-51 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,37 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 5 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением хлористоводородной соли F5-51.
Пример получения 28
Соединение F6-4
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-16.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, ушир. c), 8,29 (1H, д, 8,0 Гц), 8,03-7,94 (2H, м), 7,59-7,55 (1H, м), 7,38 (1H, c), 4,59-4,47 (4H, м), 3,53-5,47 (1H, м), 3,03-2,97 (2H, м), 2,73-2,62 (2H, м), 1,74 (6H, c), 1,29-1,98 (3H, м).
LCMS: m/z 455 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,92 минуты (условия анализа U).
Соединение F6-4, хлористоводородная соль
К 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовывали из этанола, содержавшего 25% воды, с получением монохлористоводородной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1H, ушир.c), 11,59 (1H, ушир.c), 8,33-8,31 (1H, м), 8,09 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,63-7,61 (1H, м), 7,39 (1H, c), 4,91-4,60 (4H, ушир.м), 3,58-3,40 (1H, м), 3,31-3,05 (8H, ушир.м), 2,73 (2H, кв, J=7,3), 1,81 (6H, c), 1,29 (3H, т, J=7,3).
LCMS: m/z 455 [M+H]+.
F6-4, мезилатная соль
F6-4 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 3,8 об./масс. воды и 1,3 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мезилатной соли F6-4.
Пример получения 29
Соединение F5-49
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-11.
LCMS: m/z 479 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,90 минуты (условия анализа U).
Пример получения 30
Соединение F6-20
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-49.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, c), 8,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,34 (1H, c), 3,64-3,57 (4H, м), 3,27-3,18 (2H, м), 2,82-2,66 (4H, м), 2,39-2,28 (1H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,69-1,53 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц).
LCMS: m/z 483 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,98 минуты (условия анализа U).
Соединение F6-20, хлористоводородная соль
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в смеси 10 об./масс. метилэтилкетона, 4 об./масс. воды и 3 об./масс. уксусной кислоты при 60°C. К растворенному раствору капельно добавляли 1 об./масс. хлористоводородной кислоты (2 N). После перемешивания при 60°C в течение 30 минут капельно добавляли 25 об./масс. этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением монохлористоводородной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила. Полученную монохлористоводородную соль 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1H, c), 10,57 (1H, ушир.c), 8,30 (1H, J=8,4 Гц), 8,05 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, c), 4,02-3,99 (2H, м), 3,84-3,78 (2H, м), 3,51-3,48 (2H, м), 3,15-3,13 (1H, c), 2,83-2,73 (2H, c), 2,71-2,67 (2H, c), 2,23-2,20 (2H, м), 1,94-1,83 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).
FABMS: m/z 483 [M+H]+.
F6-20, мезилатная соль
F6-20 растворяли в 33 об./масс. диметилацетамида при 90°C. К растворенному раствору добавляли 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N) и 168 об./масс. этилацетата с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мономезилатной соли F6-20. Полученную мономезилатную соль F6-20 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
Пример получения 31
Соединение F5-16
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, ушир.c), 8,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,27 (1H, c), 4,59 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 4,51 (1H, c), 4,49 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,51 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,35-3,43 (4H, м), 2,43-2,50 (4H, c), 1,78 (6H, c).
LCMS: m/z 451 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,40 минуты (условия анализа S).
Пример получения 32
Соединение F6-17
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-43.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,10 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,62 (1H, д, 7,9 Гц), 7,38 (1H, c), 3,78-3,88 (1H, м), 3,79-3,89 (1H, м), 3,48-3,54 (2H, м), 3,40-3,47 (2H, м), 3,30-3,39 (2H, м), 3,02-3,24 (4H, м), 2,73 (2H, кв, 7,3 Гц), 2,30-2,41 (2H, м), 2,17-2,26 (2H, м), 1,71-1,86 (8H, м), 1,29 (3H, т, 7,3 Гц).
LCMS: m/z 453 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,76 минуты (условия анализа W).
Соединение F6-17, соль метансульфоновой кислоты
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли при комнатной температуре и добавляли 6 об./масс. DMF и капельно добавляли 1,05 экв. водного раствора метансульфоновой кислоты (2 М). Полученный раствор капельно добавляли к 60 об./масс. ацетонитрила. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, соль монометансульфоновой кислоты .
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,31 (1H, J=8,4 Гц), 8,07 (1H, c), 8,01 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1H, c), 3,58-2,84 (10H, м), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, c), 2,20-2,04 (4H, м), 1,76-1,68 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).
FABMS: m/z 453 [M+H]+.
F6-17, хлористоводородная соль
F6-17 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,39 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 4,0 об./масс. воды и 1,3 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением хлористоводородной соли F6-17.
F6-17, малеатная соль
Смесь, содержавшую F6-17 и малеиновую кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,38, растворяли в 10 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и к нему капельно добавляли 5,8 об./масс. ацетона и 5,8 об./масс. воды, а затем перемешивали при комнатной температуре. Далее капельно добавляли 3,5 об./масс. воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением малеатной соли F6-17.
F6-17, L-тартратная соль
Смесь, содержавшую F6-17 и L-виннокаменную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,51, растворяли в 6 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 37 об./масс. ацетонитрила с последующим перемешиванием при комнатной температуре всю ночь и весь день. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением тартратной соли F6-17. Полученную тартратную соль F6-17 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
F6-17, цитратная соль
Смесь, содержавшую F6-17 и лимонную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,50, растворяли в 6 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 12 об./масс. ацетонитрила. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением цитратной соли F6-17. Полученную цитратную соль F6-17 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.
F6-17, малатная соль
Смесь, содержавшую F6-17 и L-яблочную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,46, растворяли в 8 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 62 об./масс. ацетонитрила. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением малатной соли F6-17.
Пример получения 33
Соединение F3-2
9-бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 4-пирролидин-1-илпиперидина.
LCMS: m/z 517,519 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,70 минуты (условия анализа S).
Пример получения 34
Соединение F5-4
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, соединение E4-2-2 (9-(3-гидрокси-3-метибут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E4-2-1, 21,3 мг, 0,05 ммоль) и гидрид натрия (3,2 мг, 1,5 экв.) растворяли в THF, и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. К реакционному раствору добавляли воду и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения E4-2-2 (9-этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (коричневое твердое вещество, 9,6 мг, 31%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,58 (1H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,24 (1H, c), 4,50 (1H, c), 3,70-3,83 (2H, м), 3,34-3,48 (1H, м), 2,83-2,98 (2H, м), 2,45-2,58 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,51-1,74 (6H, м).
LCMS: m/z 463 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,60 минуты (условия анализа C).
Пример получения 35
Соединение B2-4
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B1 и 4-пирролидин-1-илпиперидина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1H, c), 7,56 (1H, д, 8,6 Гц), 7,20 (1H, c), 3,94-3,90 (2H, м), 3,30-3,28 (4H, м), 2,95 (2H, т, 11,8 Гц), 2,24-2,20 (1H, м), 1,95-1,91 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,70-1,66 (4H, м), 1,54-1,52 (2H, м).
LCMS: m/z 439 [M+H]+.
Пример получения 36
Соединение F5-43
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота к суспензии 9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (соединение F4-10, 200 мг, 0,397 ммоль) в MeCN (8 мл), добавляли этинилтриизопропилсилан (268 мг, 3,0 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (39 мг, 0,2 экв.), Pd(CH3CN)2Cl2 (11 мг, 0,1 экв.) и карбонат цезия (518 мг, 4,0 экв.) и смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. После завершения реакции в реакционный раствор выливали воду и его затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-[(триизопропилсиланил)этинил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (179 мг, 74%). К раствору полученного соединения (179 мг, 0,295 ммоль) в THF (6 мл) добавляли 1 M раствор фторида тетрабутиламмония в THF (710 мкл) и смесь перемешивали до завершения реакции. После завершения реакции в реакционный раствор выливали этилацетат, а затем его промывали дистиллированной водой и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученной после концентрирования при пониженном давлении, промывали смешанным растворителем из этанола и дистиллированной воды с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 92%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1H, c), 8,31 (1H, д, 7,9 Гц), 8,20 (1H, c), 8,03 (1H, c), 7,62 (1H, д, 7,9 Гц), 7,35 (1H, c), 4,62 (1H, c), 3,94-4,03 (2H, м), 3,79-3,89 (1H, м), 3,48-3,54 (2H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 2,96-3,16 (2H, м), 2,30-2,41 (2H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 1,72-1,85 (8H, м).
LCMS: m/z 449 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,69 минуты (условия анализа W).
Пример получения 37
Соединение F6-18
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-44.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,69 (1H, c), 8,31 (1H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,60 (1H, д, 7,9 Гц), 7,39 (1H, c), 2,92-3,02 (4H, м), 2,75-2,84 (1H, м), 2,65 (2H, т, 7,3 Гц), 2,38-2,48 (4H, м), 1,96-2,06 (2H, м), 1,78-1,87 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,62-1,73 (4H, м), 0,97 (3H, т, 7,3 Гц)
LCMS: m/z 467 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,96 минуты (условия анализа W).
Пример получения 38
Соединение B4-7
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-2 и ацетона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1H, c), 7,73 (1H, c), 7,61 (1H, д, 9,1 Гц), 7,39 (1H, д, 9,8 Гц), 2,93 (2H, д, 11,0 Гц), 2,77-2,71 (1H, м), 2,67-2,62 (1H, м), 2,25 (2H, т, 10,1 Гц), 1,80-1,73 (10H, м), 1,02 (6H, д, 6,7 Гц).
LCMS: m/z 412 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,60 минуты (условия анализа S).
Пример получения 39
Соединение B2-1
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры проводили очистку с помощью ВЭЖХ с получением заданного соединения (белый порошок, 12,8 мг, 34%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1H, д, 8,6 Гц), 7,98 (1H, c), 7,56 (1H, д, 8,6 Гц), 7,21 (1H, c), 7,04 (1H, д, 9,1 Гц), 3,40-3,37 (4H, м), 2,73-2,65 (1H, м), 2,61-2,58 (4H, м), 1,75 (6H, c), 1,02 (6H, д, 6,6 Гц).
LCMS: m/z 413 [M+H]+.
Пример получения 40
Соединение F3-10
Трет-бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
LCMS: m/z 549,551 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 4,61 минуты (условия анализа W).
Пример получения 41
Соединение F5-15-1
Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-7-1, к 9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (соединение E3-1-1, 300 мг, 0,759 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (282 мг, 0,911 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (241 мг, 2,28 ммоль, 3,0 экв.), добавляли DME (5 мл) и воду (1 мл). Смесь подвергали воздействию пониженного давления при обработке ультразвуковым излучением, с последующим заполнением азотом. Эту процедуру повторяли пять раз для удаления воздуха. Смесь перемешивали при 80°C в течение 80 минут в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и смесь далее перемешивали при 80°C в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду и этилацетат. Нерастворимый материал фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением соединения E4-7-1 (трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты) в качестве неочищенного продукта (серый порошок)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-10 и циклопропилтрифторбората калия.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,55 (1H, c), 8,28-8,25 (1H, м), 7,98-7,95 (1H, м), 7,62 (1H, c), 7,32 (1H, c), 3,56-3,53 (4H, м), 3,09-3,07 (4H, м), 2,22-2,18 (1H, м), 1,73 (6H, ушир.c), 1,44 (9H, c), 1,08-1,05 (2H, м), 0,77-0,76 (2H, м).
LCMS: m/z 511 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 4,50 минуты (условия анализа W).
Пример получения 42
Соединение F5-15-2
9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A8-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-15-1.
LCMS: m/z 411 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа W).
Пример получения 43
Соединение F5-46
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-15-2 и циклобутанона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23 (1H, д, 8 Гц), 7,92 (1H, ушир.c), 7,59 (1H, c), 7,47 (1H, ушир.д, 8 Гц), 7,28 (1H, c), 3,12 (4H, ушир.c), 2,80 (1H, дддд, 8,8, 8,8 Гц), 2,20-2,13 (1H, м), 2,01 (2H, ушир.c), 1,86-1,68 (10H, м), 1,05 (2H, д, 8 Гц), 0,76 (2H, д, 4 Гц).
LCMS: m/z 465 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,79 минуты (условия анализа W).
Соединение F5-46, хлористоводородная соль
К 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовывали из этанола, содержавшего 25% воду, с получением монохлористоводородной соли 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, c), 10,64 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (1H, м), 8,01 (1H, c), 7,67 (1H, c), 7,61-7,60 (1H, м), 7,33 (1H, c), 4,00-3,39 (6H, м), 3,28-3,02 (3H, м), 2,45-2,05 (5H, м), 1,83-1,77 (8H, м), 1,09-1,07 (2H, м), 0,81-0,80 (2H, м).
LCMS: m/z 465 [M+H]+.
F5-46, мезилатная соль
F5-46 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 1,1 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 5 об./масс. бензилового спирта. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мономезилатной соли F5-46.
Пример получения 44
Соединение A7-24
8-(2-бромэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В тех же условиях, что и для соединения A7-1, 8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 30 мг, 0,099 ммоль) растворяли в THF (1 мл), добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 2 экв.), трифенилфосфин (52 мг, 2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (43 мкл, 2 экв.) последовательно и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения A7-1 (трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты) (37 мг, 76%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения A6 и 2-бромэтанола.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, ушир.c), 8,32 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 4,50 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (2H, т, J=5,3 Гц), 1,77 (6H, c).
LCMS: m/z 409,411 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,48 минуты (условия анализа S).
Пример получения 45
Соединение A8-10
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях синтеза, что и для соединения A7-17, 8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл), добавляли 2-хлорэтилдиэтиламин (16 мг, 1,1 экв.) и карбонат цезия (54 мг, 2 экв.) последовательно и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения A7-17 (8-(2-диэтиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (11 мг, 32%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения A7-24 и трет-бутиламина.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,15 (1H, д, 9,1 Гц),8,07 (1d, 1,8 Гц), 7,60 (1H, дд, 1,8, 7,9 Гц), 7,35 (1H, д, 2,4 Гц),7,09 (1H, дд, 2,4, 9,1 Гц), 4,16 (2H, т, 6,1 Гц), 2,91 (2H, т, 6,1 Гц), 1,77 (6H, c), 1,08 (9H, c).
LCMS: m/z 402 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,55 минуты (условия анализа W).
Пример получения 46
Соединение F3-3
9-бром-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 1-метансульфонилпиперазина.
LCMS: m/z 527, 529 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,48 минуты (условия анализа S).
Пример получения 47
Соединение F5-1
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-3.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1H, c), 8,31 (1H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,19 (1H, c), 8,02 (1H, дд, J=1,4, 0,7 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,33 (1H, c), 4,55 (1H, c), 3,43 (4H, ушир), 2,98 (3H, c), 1,79 (6H, c).
LCMS: m/z 473 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,27 минуты (условия анализа S).
Пример получения 48
Соединение F4-10
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и циклобутанона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23-8,29 (2H, м), 8,00 (1H, c),7,55 (1H, д, 7,9 Гц), 7,45 (1H, c), 4,04-4,15 (1H, м), 3,10-3,20 (4H, м), 2,39-2,48 (4H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 1,78-1,88 (2H, м), 1,77 (6H, c), 1,61-1,72 (2H, м).
LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,78 минуты (условия анализа W).
Пример получения 49
Соединение F6-8
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-22.
1H-ЯМР (270 МГц DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,01-7,97 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,38 (1H, c), 4,51 (4H, дт, J=27,7, 6,3 Гц), 3,55-3,49 (1H, м), 3,02-2,96 (4H, м), 2,63 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47-2,41 (4H, м), 1,73 (6H, c), 1,70-1,61 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц).
LCMS: m/z 469 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 1,57 минуты (условия анализа S).
Пример получения 50
Соединение F3-4
9-бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и морфолина.
LCMS: m/z 450, 452 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,65 минуты (условия анализа S).
Пример получения 51
Соединение F5-5
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1 и соединения E4-2-2, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-4.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1H, c), 8,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1H, c), 4,53 (1H, c), 3,80 (4H, c), 3,36 (4H, c), 1,79 (6H, c).
LCMS: m/z 396 [M+H]+.
Время удержания при ВЭЖХ: 2,32 минуты (условия анализа C).
Примеры 1-269: испытание растворения в ультрамикромасштабе
Материалы
Материалы для соединения F6-20 (свободная форма) получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 30, и использовали. Добавки, представленные в таблице 2, использовали в качестве добавок для состава.
Получение композиции
Для примеров 1-269 соединение F6-20 растворяли в DMSO до концентрации 0,5 мг/мл и добавляли хлористоводородную кислоту в том же молярном эквиваленте, что и соединение F6-20. Затем к соединению F6-20 добавляли различные средства, способствующие растворению, которые были растворены или диспергированы в растворителе, представленном в таблице 2, до 100% массового соотношения. Полученный материал лиофилизировали с получением смеси соединения F6-20 и различных средств, способствующих растворению.
Таблица 2 | |||
Средства, способствующие растворению, и растворители для их растворения | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Изготовитель | Растворитель |
1 | D-сорбит | B Food Science | DMSO |
2 | D-маннит | Towa Chemical Co. Ltd | DMSO |
3 | Прежелатинизированный крахмал | Nippon Starch Chemical Co., Ltd. | DMSO |
4 | Этилцеллюлоза | Colorcon | DMSO |
5 | Натрий-карбоксиметилкрахмал | DMV | вода |
6 | Лимонная кислота | Showa Kako Corporation | DMSO |
7 | Цитрат натрия | Showa Kako Corporation | вода |
8 | Кроскармеллоза натрия | Asahi Kasei Chemicals Corporation | DMSO |
9 | Микрокристаллическая целлюлоза | Asahi Kasei Chemicals Corporation | вода |
10 | Оксид титана | Freund Industrial Co., Ltd. | DMSO |
11 | Стеариновая кислота | NOF Corporation | DMSO |
12 | Стеарат магния | Merck & Co., Inc. | DMSO |
13 | Сахароза | Ensuiko Sugar Refining | DMSO |
14 | Токоферол | Eisai Co., Ltd. | DMSO |
15 | Лактоза | DMV | DMSO |
16 | Гидроксипропил-целлюлоза | Nippon Soda Co., Ltd. | DMSO |
17 | Гидроксипропилметил-целлюлоза 2910 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | DMSO |
18 | Стеарилфумарат натрия | Kimura Sangyo Co., Ltd. | DMSO |
19 | Пропиленгликоль | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
20 | Повидон | BASF | DMSO |
21 | Полисорбат 80 | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
22 | Сополимер метакриловой кислоты LD | Rohm GmbH | DMSO |
23 | Метилцеллюлоза | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | DMSO |
24 | Лаурилсульфат натрия | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
25 | Аскорбиновая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
26 | Альгинат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
27 | Эдетат динатрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
28 | Карамель | Semba Tohka Industries | DMSO |
29 | Кармеллоза кальция | Nichirin Chemical Industries, Ltd. | вода |
30 | Сухой гель гидроксида алюминия | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | вода |
31 | Цитрат кальция | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
32 | Триэтилцитрат | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
33 | Холестерин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
34 | Оксид магния | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
35 | Дибутилгидрокситолуол | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
36 | Гидроксид натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
37 | Стеариловый спирт | NOF Corporation | DMSO |
38 | Полиоксил 40 стеарат | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
39 | Очищенный шеллак | The Japan Shellac Industries, Ltd. | DMSO |
40 | Цетостеариловый спирт | NOF Corporation | DMSO |
41 | Масло соевых бобов | Kaneda | DMSO |
42 | Гидрокарбонат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
43 | Карбонат магния | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
44 | Дегидроацетат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
45 | Триацетин | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | DMSO |
46 | Фумаровая кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
47 | Макрогол 1500 | NOF Corporation | DMSO |
48 | Макрогол 400 | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
49 | Макрогол 6000 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | вода |
50 | Сорбитан монолаурат | Kao Corporation | DMSO |
51 | Сульфат магния | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
52 | Дигидрофосфат натрия | Nacalai Tesque | вода |
53 | 1,3-бутиленгликоль | Daicel Chemical Industries Ltd. | DMSO |
54 | 2-меркаптобензимидазол | Kawaguchi Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
55 | β-циклодекстрин | Funakoshi Co., Ltd. | DMSO |
56 | Токоферол | Tama Biohemical Co., Ltd. | DMSO |
57 | DL-яблочная кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
58 | Сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
59 | L-аспарагиновая кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
60 | L-глутамин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
61 | L-тартрат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
62 | L-фенилаланин | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
63 | DL-пирролидонкарбоксилат N-кокоил-L-аргининэтилового эфира | Ajinomoto Co., Inc. | DMSO |
64 | Дисперсия сополимера этилакрилат• метилметакрилат | EVONIK | DMSO |
65 | Акрилат с привитым крахмалом 1000 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | вода |
66 | Адипиновая кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
67 | Аминоалкилметакрилатный сополимер E | Rohm GmbH | DMSO |
68 | Таурин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
69 | Порошковый гуммиарабик | San-Ei Yakuhin Boeki Co., Ltd. | вода |
70 | Бисульфит натрия | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO |
71 | Сульфит натрия | Kanto Chemical Co., Inc. | вода |
72 | Альгиновая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO/вода |
73 | Альгинат пропиленгликоля | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
74 | Альфа-тиоглицерин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
75 | Аммиачная вода | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
76 | Инозитол | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
77 | Эриторбовая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
78 | Хлористоводородная кислота | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO |
79 | Гидрохлорид цистеина | Sigma | DMSO |
80 | Оливковое масло | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
81 | Казеин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
82 | Казеинат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
83 | Фруктоза | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
84 | Карнаубский воск | Freund Corporation | DMSO |
85 | Карбоксивиниловый полимер | Lubrizol | DMSO |
86 | Карбоксиметилэтил-целлюлоза | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | DMSO |
87 | Кармеллоза | Nichirin Chemical Industries Ltd. | DMSO/вода |
88 | Порошковый агар | Ina Food Industry Co., Ltd. | DMSO |
89 | Ксилит | Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. | DMSO |
90 | Гуаровая камедь | San-Ei Yakuhin Boeki Co., Ltd. | DMSO |
91 | Одноосновный цитрат натрия | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
92 | Двухосновный цитрат натрия | Kanto Chemical Co., Inc. | вода |
93 | Глицин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
94 | Сложные эфиры глицерина и жирных кислот | Sasol Germany | DMSO |
95 | Глицерофосфат кальция | Kanto Chemical Co., Inc. | вода |
96 | Глюконо-δ-лактон | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
97 | Глюконовая кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
98 | Глюконат кальция | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
99 | Глюконат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
100 | Алюмосиликат магния | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
101 | Силикат кальция | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | DMSO |
102 | Силикат магния | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
103 | Синтетический силикат алюминия | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
104 | Концентрированный глицерин | NOF Corporation | DMSO |
105 | Порошковый гидрогенизированный мальтозно-крахмальный сироп | Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. | DMSO |
106 | Янтарная кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
107 | Кополивидон | BASF | DMSO |
108 | Кунжутное масло | Kaneda | DMSO |
109 | Уксусная кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
110 | Ацетат кальция | Nacalai Tesque | вода |
111 | Токоферола ацетат | Eisai Co., Ltd. | DMSO |
112 | Целлюлозы ацетат фталат | Sigma | DMSO |
113 | Виннокаменная кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
114 | Битартрат калия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
115 | Сафлоровое масло | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
116 | Диизопропаноламин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
117 | Диоктилнатрий сульфосукцинат | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | DMSO |
118 | Дигидроксиалюминий аминоацетат | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
119 | Диметилполисилоксан | Sigma | DMSO/вода |
120 | Тартрат калия натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
121 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | DMSO |
122 | Гидроксид калия | Junsei Chemical Co., Ltd. | вода |
123 | Гидроксид кальция | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO/вода |
124 | Гидроксид магния | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
125 | Сквалан | Mitsuba Trading Co., Ltd. | DMSO |
126 | Стеарат алюминия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
127 | Очищенный желатин | Nippi Inc. | DMSO |
128 | Зеин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
129 | Сорбитан сесквиолеат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
130 | Цетанол | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
131 | Цетомакрогол 1000 | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
132 | Диэтилсебакат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
133 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | Lion Corporation | DMSO |
134 | Трехосновный фосфат кальция | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
135 | Соевый лецитин | Tsuji Oil Mill Co., Ltd. | вода |
136 | Сухое обезжиренное молоко | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO/вода |
137 | Карбонат аммония | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
138 | Карбонат кальция | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
139 | Карбонат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
140 | Тиогликолят натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
141 | Декстран 40 | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
142 | Декстрин | Nippon Starch Chemical Co., Ltd. | DMSO |
143 | Крахмал | Wako Pure Chemical Industries | DMSO |
144 | Трагакант | Suzu Pharmaceutical Co., Ltd. | DMSO |
145 | Триизопропаноламин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
146 | Триэтаноламин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
147 | Сорбитан триолеат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
148 | Молочная кислота | Acros | DMSO |
149 | Лактат алюминия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
150 | Лактат кальция | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
151 | Раствор лактата натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
152 | Пальмитат аскорбиновой кислоты | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
153 | Гидроксиэтилцеллюлоза | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
154 | Гидроксиэтил-метилцеллюлоза | Tokyo Chemical Co., Ltd. | DMSO |
155 | Гидроксипропилкрахмал | Freund Industrial Co., Ltd. | DMSO |
156 | Гидроксипропилметил-целлюлозы ацетат сукцинат | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | DMSO |
157 | Гидроксипропилметил-целлюлозы фталат | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | DMSO |
158 | Пиперонилбутоксид | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
159 | Касторовое масло | Itoh Oil Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
160 | Подсолнечное масло | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
161 | Пиросульфит натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
162 | Фитиновая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
163 | Диэтилфталат | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
164 | Дибутилфталат | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
165 | Бутилгидроксианизол | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
166 | Бутилфталилбутилглико-лят | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
167 | Глюкоза | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
168 | Фумарат мононатрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
169 | Пуллулан | Hayashibara Co., Ltd. | DMSO |
170 | Пропионат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
171 | Пектин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
172 | Бензотриазол | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
173 | Борная кислота | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO |
174 | Боракс | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
175 | Полиакрилат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
176 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | Freund Industrial Co., Ltd. | DMSO |
177 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | ADEKA | DMSO |
178 | Полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль | ADEKA | DMSO |
179 | Алкиловый эфир полиоксиэтилена | Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | DMSO |
180 | Октилфениловый эфир полиоксиэтилена | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
181 | Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 20 | NOF Corporation | DMSO |
182 | Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
183 | Стеариловый эфир полиоксиэтилена | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
184 | Цетиловый эфир полиоксиэтилена | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
185 | Полиоксил 35 касторовое масло | Sigma | DMSO |
186 | Поли(натрий-4-стиролсульфонат) | Sigma | вода |
187 | Полисорбат 20 | Nacalai Tesque | DMSO |
188 | Полисорбат 40 | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
189 | Полисорбат 60 | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
190 | Диэтиламиноацетат поливинилацеталь | Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation | DMSO |
191 | Поливиниловый спирт | Japan Vam & Poval Co., Ltd. | DMSO |
192 | Полибутен | NOF Corporation | вода |
193 | Полифосфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
194 | Макрогол 1540 | NOF Corporation | DMSO |
195 | Макрогол 20000 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | вода |
196 | Макрогол 4000 | NOF Corporation | DMSO |
197 | Макрогол 600 | NOF Corporation | DMSO |
198 | Мальтит | Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. | DMSO |
199 | Мальтоза | Hayashibara Shoji Inc. | DMSO |
200 | Малеиновая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
201 | Крахмальный сироп | Hayashibara Shoji Inc. | DMSO |
202 | Изопропилмиристат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
203 | Безводный сульфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
204 | Меглумин | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
205 | Сополимер метакриловой кислоты L | Rohm GmbH | DMSO |
206 | Сополимер метакриловой кислоты S | Rohm GmbH | DMSO |
207 | Алюмометасиликат магния | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO/вода |
208 | Метафосфат натрия | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
209 | Метансульфоновая кислота | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
210 | Хлопковое масло | Okamura Oil Mill Ltd. | DMSO |
211 | Моноэтаноламин | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
212 | Сорбитан моноолеат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
213 | Сорбитан моностеарат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
214 | Раствор оксида лаурилдиметиламина | Sigma | DMSO |
215 | Диэтаноламид лауриновой кислоты | Kao Corporation | DMSO |
216 | Лауромакрогол | NOF Corporation | DMSO |
217 | Арахисовое масло | Kaneda | DMSO |
218 | Изопропиллинолат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
219 | Серная кислота | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO |
220 | Сульфат алюминия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
221 | Сульфат алюминия-калия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
222 | Сульфат кальция | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
223 | Фосфорная кислота | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
224 | Гидрофосфат кальция | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO/вода |
225 | Тринатрий фосфат | Sigma | DMSO |
226 | Двухосновный фосфат кальция | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO/вода |
227 | Двухосновный фосфат натрия гидрат | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
228 | Двухосновный фосфат калия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
229 | Одноосновный фосфат калия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
230 | Одноосновный фосфат кальция | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
231 | Порошковый гидролизованный желатин | Nippi Inc. | DMSO |
232 | Гидратированный диоксид кремния | Freund Industrial Co., Ltd. | DMSO |
233 | Легкая безводная кремниевая кислота | Freund Industrial Co., Ltd. | DMSO/вода |
234 | Частично прежелатинизированный крахмал | Asahi Kasei Chemicals Corporation | DMSO |
235 | Пропилгаллат | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
236 | Амилопектин | Nippon Starch Chemical Co., Ltd. | DMSO |
237 | Эпоксидированное соевое масло | Kao Corporation | DMSO |
238 | Ацетат аммония | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
239 | Оксид магния-алюминия гидрат | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
240 | Додецилбензолсульфонат натрия | Kao Corporation | DMSO |
241 | Сополимер винил пирролидон . винилацетат | Sigma | DMSO |
242 | Пентаборат аммония | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
243 | Полиоксиэтилен сорбитан монолаурат | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
244 | Безводный ацетат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
245 | Лауроилсаркозинат натрия | Nikko Chemicals Co., Ltd. | DMSO |
246 | Фосфат лаурилового эфира натрий полиоксиэтилена | Nihon Surfactant Kogyo K.K. | DMSO |
247 | Аморфный оксид кремния гидрат | DSL.Japan Co., Ltd. | DMSO |
248 | DL-аланин | Showa Chemical Industry Co., Ltd. | вода |
249 | L-аскорбат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
250 | L-аспартат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
251 | L-аргинин | Kanto Chemical Co., Inc. | вода |
252 | L-аргинина гидрохлорид | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
253 | Ацетилтриптофан | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
254 | Ацетанилид | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
255 | Бензойная кислота | Junsei Chemical Co., Ltd. | DMSO |
256 | Бензоат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
257 | Гидроксипропил-циклодекстрин | Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. | DMSO |
258 | Сульфобутиловый эфир натрий ß-циклодекстрина | CYDEX | DMSO |
259 | Полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль | ADEKA | DMSO |
260 | Метилсульфат натрия | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
261 | Этилсульфат натрия | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. | DMSO |
262 | Бутилсульфат натрия | Sigma | DMSO |
263 | Октилсульфат натрия | Sigma | DMSO |
264 | Децилсульфат натрия | Kanto Chemical Co., Inc. | DMSO |
265 | Тетрадецилсульфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
266 | Гексадецилсульфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
267 | Октадецилсульфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
268 | Хондроитинсульфат натрия | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | вода |
269 | Додекан | Wako Pure Chemical Industries Ltd. | DMSO |
Сравнительный пример 1
Для сравнительного примера 1 соединение F6-20 растворяли в DMSO до концентрации 0,5 мг/мл, добавляли хлористоводородную кислоту, в том же молярном эквиваленте, что и соединение F6-20, и лиофилизировали.
Пример испытания 1
К соединениям № 1-269 и соединению сравнительного примера 1 добавляли FaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid, E. Galia et al. Pharm. Res. 15: 698Y705 (1998)), которая имитирует жидкости кишечника человека натощак, и перемешивали с помощью встряхивающего устройства (торговое название: Bio Shaker, изготавливается TAITEC) при скорости перемешивания 200 об./мин. После перемешивания в течение 10 минут и 240 минут, соответственно, измеряли концентрацию с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (торговое название; UFLC, изготавливается Shimadzu).
В результате, как показано в таблице 3, было открыто, что растворимость соединения F6-20 значительно возрастала в случае лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), стеарилфумарата натрия (пример 18), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (Пример 24), полиоксил 40 стеарата (пример 38), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), сложного эфира стеариновой кислоты и L-аскорбата (пример 58), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), аминоалкилметакрилатного сополимера E (пример 67), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеина (пример 81), казеината натрия (пример 82), карбоксивинилового полимера (пример 85), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), порошкового агара (пример 88), гуаровой камеди (пример 90), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), целлюлозы ацетата фталата (пример 112), виннокаменной кислоты (пример 113), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), зеина (пример 128), сухого обезжиренного молока (пример 136), сорбитана триолеата (пример 147), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), пальмитата аскорбиновой кислоты (пример 152), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля (пример 176), полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 (пример 182), полиоксил 35 касторового масла (пример 185), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), поливинилового спирта (пример 191), малеиновой кислоты (пример 200), сополимера метакрилата S (пример 206), лауромакрогола (пример 216), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), фосфорной кислоты (пример 223), одноосновного фосфата кальция (пример 230), додецилбензолсульфоната натрия (пример 240), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241), натрий лауроилсаркозина (пример 245), ацетилтриптофана (пример 253), метилсульфата натрия (пример 260), этилсульфата натрия (пример 261), бутилсульфата натрия (пример 262), октилсульфата натрия (пример 263), децилсульфата натрия (пример 264), тетрадецилсульфата натрия (пример 265), гексадецилсульфата натрия (пример 266) и октадецилсульфата натрия (пример 267).
Среди них эффект был примечательным для лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (пример 24), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), сложного эфира стеариновой кислоты и L-аскорбата (пример 58), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеина (пример 81), казеината натрия (пример 82), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), пальмитата аскорбиновой кислоты (пример 152), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 (пример 182), полиоксил 35 касторового масла (пример 185), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), поливинилового спирта (пример 191), сополимера метакрилата S (пример 206), лауромакрогола (пример 216), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), додецилбензолсульфоната натрия (пример 240), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241), ацетилтриптофана (пример 253), децилсульфата натрия (пример 264), тетрадецилсульфата натрия (пример 265) и октадецилсульфата натрия (пример 267).
Среди них эффект был особенно примечательным для лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (пример 24), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеината натрия (пример 82), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), сополимера метакрилата S (пример 206), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241) и децилсульфата натрия (пример 264).
Таблица 3 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20 (* p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001) | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 1 | Не добавляли | 5,0±2,4 | 0,8±0,3 |
1 | D-сорбит | 1,1±0,3 | 0,6±0,1 |
2 | D-маннит | 1,0±0,1 | 0,5±0,0 |
3 | Прежелатинизированный крахмал | 2,6±0,5 | 0,5±0,0 |
4 | Этилцеллюлоза | 3,1±0,2 | 0,9±0,1 |
5 | Натрий карбоксиметил-крахмал | 2,0±0,7 | 0,4±0,1 |
6 | Лимонная кислота | 5,1±1,0 | 3,2±0,1*** |
7 | Цитрат натрия | 1,0±0,3 | 0,3±0,1 |
8 | Кроскармеллоза натрия | 4,1±2,6 | 1,2±0,1 |
9 | Микрокристаллическая целлюлоза | 4,4±0,7 | 0,3±0,1 |
10 | Оксид титана | 2,5±0,3 | 1,1±0,0 |
11 | Стеариновая кислота | 1,9±0,8 | 0,4±0,0 |
12 | Стеарат магния | 1,6±0,3 | 0,5±0,1 |
13 | Очищенная сахароза | 1,1±0,2 | 0,5±0,1 |
14 | Токоферол | 1,9±0,4 | 0,8±0,1 |
15 | Лактоза | 1,3±0,4 | 0,4±0,0 |
16 | Гидроксипропил-целлюлоза | 9,4±2,5** | 2,9±0,6*** |
17 | Гидроксипропилметил-целлюлоза 2910 | 7,3±2,1 | 2,2±0,3*** |
18 | Стеарилфумарат натрия | 3,0±0,3 | 1,3±0,2* |
19 | Пропиленгликоль | 1,3±0,1 | 0,6±0,2 |
20 | Повидон | 5,8±1,3 | 0,6±0,1 |
21 | Полисорбат 80 | 2,9±0,8 | 0,5±0,0 |
22 | Сополимер метакриловой кислоты LD | 4,9±0,5 | 6,0±0,5*** |
23 | Метилцеллюлоза | 7,2±4,0 | 2,5±0,0*** |
24 | Лаурилсульфат натрия | 19,6±2,2*** | 6,3±1,0*** |
25 | Аскорбиновая кислота | 1,9±0,6 | 0,6±0,1 |
26 | Альгинат натрия | 4,3±0,4 | 0,3±0,1 |
27 | Эдетат динатрия | 4,9±2,1 | 0,3±0,0 |
28 | Карамель | 3,0±0,4 | 0,8±0,1 |
29 | Кармеллоза кальция | 7,5±1,7 | 0,7±0,1 |
30 | Сухой гель гидроксида алюминия | 3,2±0,3 | 0,3±0,1 |
31 | Цитрат кальция | 0,5±0,1 | 0,3±0,2 |
32 | Триэтилцитрат | 2,1±0,4 | 0,6±0,0 |
33 | Холестерин | 2,3±0,9 | 0,4±0,1 |
34 | Оксид магния | 1,1±0,1 | 0,1±0,0 |
35 | Дибутилгидрокситолуол | 2,2±0,3 | 0,5±0,1 |
36 | Гидроксид натрия | 2,2±0,2 | 0,4±0,3 |
37 | Стеариловый спирт | 1,8±0,1 | 0,6±0,0 |
38 | Полиоксил 40 стеарат | 2,6±0,4 | 1,4±0,5* |
39 | Очищенный шеллак | 2,7±0,2 | 2,6±0,3*** |
40 | Цетостеариловый спирт | 1,9±0,1 | 0,3±0,0 |
41 | Масло соевых бобов | 1,5±0,4 | 0,4±0,0 |
42 | Гидрокарбонат натрия | 1,9±0,7 | 1,1±0,8 |
43 | Карбонат магния | 1,5±0,0 | 0,5±0,2 |
44 | Дегидроацетат натрия | 12,7±1,7*** | 14,8±1,3*** |
45 | Триацетин | 2,4±0,2 | 0,4±0,0 |
46 | Фумаровая кислота | 5,5±0,9 | 1,9±0,0*** |
47 | Макрогол 1500 | 1,7±0,2 | 0,6±0,1 |
48 | Макрогол 400 | 1,7±0,3 | 0,9±0,1 |
49 | Макрогол 6000 | 3,8±0,9 | 0,3±0,1 |
50 | Сорбитан монолаурат | 0,7±0,1 | 0,4±0,0 |
51 | Сульфат магния | 2,4±0,2 | 0,2±0,1 |
52 | Дигидрофосфат натрия | 2,7±0,2 | 0,3±0,1 |
53 | 1,3-бутиленгликоль | 1,3±0,1 | 0,6±0,0 |
54 | 2-меркаптобензимидазол | 0,7±0,1 | 0,6±0,1 |
55 | β-циклодекстрин | 1,1±0,3 | 0,6±0,1 |
56 | Токоферол | 1,5±0,0 | 0,9±0,1 |
57 | DL-яблочная кислота | 5,2±0,6 | 2,8±0,4*** |
58 | Сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата | 2,6±0,3 | 1,7±0,2** |
59 | L-аспарагиновая кислота | 5,2±1,0 | 1,8±0,2*** |
60 | L-глутамин | 1,6±0,4 | 0,2±0,1 |
61 | L-тартрат натрия | 4,8±0,4 | 0,2±0,1 |
62 | L-фенилаланин | 2,7±0,2 | 0,6±0,1 |
63 | DL-пирролидонкарбоксилат N-кокоил-L-аргининэтилового эфира | 0,3±0,1 | 0,3±0,0 |
64 | Дисперсия сополимера этилакрилат• метилметакрилат | 1,4±0,0 | 0,7±0,2 |
65 | Акрилат с привитым крахмалом 1000 | 1,8±0,8 | 0,4±0,2 |
66 | Адипиновая кислота | 5,4±0,6 | 1,9±0,2*** |
67 | Аминоалкил-метакрилатный сополимер E | 2,8±1,0 | 1,3±0,2* |
68 | Таурин | 1,1±0,2 | 0,6±0,1 |
69 | Порошковый гуммиарабик | 7,2±2,3 | 0,6±0,1 |
70 | Бисульфит натрия | 3,3±0,3 | 0,9±0,1 |
71 | Сульфит натрия | 2,8±1,2 | 0,6±0,1 |
72 | Альгиновая кислота | 2,4±1,1 | 1,0±0,4 |
73 | Альгинат пропиленгликоля | 15,7±0,5*** | 1,1±0,2 |
74 | Альфа-тиоглицерин | 1,5±0,3 | 0,7±0,2 |
75 | Аммиачная вода | 1,3±0,2 | 0,4±0,0 |
76 | Инозитол | 1,2±0,1 | 0,5±0,0 |
77 | Эриторбовая кислота | 1,2±0,1 | 0,5±0,0 |
78 | Хлористоводородная кислота | 1,4±0,2 | 0,6±0,1 |
79 | Гидрохлорид цистеина | 2,3±0,2 | 1,1±0,1 |
80 | Оливковое масло | 1,7±0,5 | 0,8±0,0 |
81 | Казеин | 14,1±2,5*** | 7,1±0,9** |
82 | Казеинат натрия | 17,1±3,0*** | 15,8±4,8*** |
83 | Фруктоза | 0,7±0,1 | 0,7±0,2 |
84 | Карнаубский воск | 2,8±0,5 | 2,0±2,1 |
85 | Карбоксивиниловый полимер | 7,4±0,4* | 1,1±0,2 |
86 | Карбоксиметилэтил-целлюлоза | 8,7±3,1 | 9,5±2,2*** |
87 | Кармеллоза | 1,9±0,3 | 0,9±0,1 |
88 | Порошковый агар | 3,2±0,1 | 1,3±0,1* |
89 | Ксилит | 1,3±0,1 | 0,5±0,0 |
90 | Гуаровая камедь | 2,8±0,3 | 1,3±0,1* |
91 | Одноосновный цитрат натрия | 4,1±0,6 | 0,7±0,1 |
92 | Двухосновный цитрат натрия | 2,2±0,5 | 0,9±0,3 |
93 | Глицин | 2,7±1,2 | 0,4±0,0 |
94 | Сложные эфиры глицерина и жирных кислот | 1,1±0,1 | 0,5±0,1 |
95 | Глицерофосфат кальция | 0,9±0,1 | 0,3±0,0 |
96 | Глюконо-δ-лактон | 1,6±0,5 | 0,7±0,0 |
97 | Глюконовая кислота | 1,0±0,1 | 3,3±2,0 |
98 | Глюконат кальция | 2,3±0,9 | 0,3±0,1 |
99 | Глюконат натрия | 5,7±0,6 | 0,5±0,2 |
100 | Алюмосиликат магния | 2,2±0,1 | 0,5±0,1 |
101 | Силикат кальция | 3,1±1,2 | 0,5±0,2 |
102 | Силикат магния | 2,8±0,9 | 0,7±0,2 |
103 | Синтетический силикат алюминия | 2,2±0,5 | 0,5±0,1 |
104 | Концентрированный глицерин | 0,9±0,0 | 1,9±1,3 |
105 | Порошковый гидрогенизированный мальтозно-крахмальный сироп | 0,8±0,1 | 0,6±0,1 |
106 | Янтарная кислота | 5,6±0,5 | 3,8±0,2*** |
107 | Кополивидон | 14,1±2,7*** | 2,0±0,1*** |
108 | Кунжутное масло | 0,8±0,1 | 1,0±0,1 |
109 | Уксусная кислота | 1,0±0,1 | 0,8±0,0 |
110 | Ацетат кальция | 2,5±1,1 | 0,5±0,1 |
111 | Токоферола ацетат | 1,1±0,1 | 1,1±0,1 |
112 | Целлюлозы ацетат фталат | 5,4±0,6 | 19,0±5,1* |
113 | Виннокаменная кислота | 3,3±0,5 | 1,4±0,2* |
114 | Битартрат калия | 5,1±0,8 | 0,4±0,2 |
115 | Сафлоровое масло | 0,8±0,1 | 1,0±0,1 |
116 | Диизопропаноламин | 0,3±0,1 | 0,6±0,1 |
117 | Диоктилнатрий сульфосукцинат | 4,9±1,7 | 2,3±0,1*** |
118 | Дигидрокси-алюминий аминоацетат | 1,8±0,2 | 0,4±0,1 |
119 | Диметилполисилоксан | 1,6±0,3 | 0,8±0,1 |
120 | Тартрат калия натрия | 4,6±0,1 | 0,3±0,1 |
121 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 2,4±0,2 | 0,8±0,1 |
122 | Гидроксид калия | 3,4±0,5 | 0,2±0,1 |
123 | Гидроксид кальция | 0,7±0,1 | 0,9±0,1 |
124 | Гидроксид магния | 1,4±0,1 | 0,5±0,1 |
125 | Сквалан | 1,2±0,1 | 0,7±0,3 |
126 | Стеарат алюминия | 2,3±0,5 | 0,6±0,0 |
127 | Очищенный желатин | 1,7±0,2 | 0,7±0,3 |
128 | Зеин | 1,2±0,1 | 1,4±0,3* |
129 | Сорбитан сесквиолеат | 0,9±0,2 | 0,7±0,2 |
130 | Цетанол | 1,7±0,1 | 0,3±0,1 |
131 | Цетомакрогол 1000 | 4,5±0,5 | 0,7±0,1 |
132 | Диэтилсебакат | 1,0±0,1 | 0,9±0,0 |
133 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 0,6±0,1 | 0,7±0,0 |
134 | Трехосновный фосфат кальция | 5,0±1,8 | 0,6±0,1 |
135 | Соевый лецитин | 7,0±1,4 | 0,4±0,2 |
136 | Сухое обезжиренное молоко | 7,3±3,3 | 10,0±2,0* |
137 | Карбонат аммония | 1,1±0,3 | 0,9±0,1 |
138 | Карбонат кальция | 2,1±0,4 | 0,5±0,1 |
139 | Карбонат натрия | 2,5±1,0 | 0,8±0,2 |
140 | Тиогликолят натрия | 3,5±0,2 | 0,3±0,0 |
141 | Декстран 40 | 3,9±1,0 | 0,4±0,0 |
142 | Декстрин | 2,2±0,1 | 0,9±0,1 |
143 | Крахмал | 2,6±0,3 | 1,0±0,1 |
144 | Трагакант | 6,7±6,0 | 0,5±0,1 |
145 | Триизопропанол-амин | 0,2±0,0 | 0,5±0,1 |
146 | Триэтаноламин | 1,2±0,1 | 1,1±0,0 |
147 | Сорбитан триолеат | 1,0±0,2 | 1,4±0,1* |
148 | Молочная кислота | 2,7±0,2 | 1,8±0,2*** |
149 | Лактат алюминия | 3,5±0,7 | 2,5±0,3*** |
150 | Лактат кальция | 1,9±0,2 | 0,5±0,1 |
151 | Раствор лактата натрия | 1,4±0,2 | 0,5±0,1 |
152 | Пальмитат аскорбиновой кислоты | 3,6±0,2 | 1,8±0,2** |
153 | Гидроксиэтил-целлюлоза | 1,8±0,2 | 0,6±0,1 |
154 | Гидроксиэтил-метил-целлюлоза | 4,3±1,2 | 4,3±0,7*** |
155 | Гидроксипропил-крахмал | 1,5±0,2 | 0,6±0,1 |
156 | Гидроксипропил-метил-целлюлозы ацетат сукцинат | 6,1±1,3 | 16,0±3,5*** |
157 | Гидроксипропил-метил-целлюлозы фталат | 7,6±3,2 | 2,8±1,4 |
158 | Пиперонилбутоксид | 1,7±0,3 | 0,6±0,0 |
159 | Касторовое масло | 1,4±0,3 | 0,4±0,1 |
160 | Подсолнечное масло | 1,8±0,2 | 0,4±0,1 |
161 | Пиросульфит натрия | 3,4±0,2 | 0,8±0,0 |
162 | Фитиновая кислота | 4,9±0,2 | 1,2±0,1 |
163 | Диэтилфталат | 0,9±0,0 | 0,5±0,0 |
164 | Дибутилфталат | 0,9±0,1 | 0,4±0,1 |
165 | Бутилгидрокси-анизол | 1,3±0,1 | 0,5±0,1 |
166 | Бутилфталил-бутил-гликолят | 0,7±0,0 | 0,5±0,1 |
167 | Глюкоза | 0,8±0,1 | 0,5±0,0 |
168 | Фумарат мононатрия | 6,8±1,6 | 0,5±0,0 |
169 | Пуллулан | 1,5±0,3 | 0,5±0,0 |
170 | Пропионат натрия | 0,7±0,1 | 0,4±0,1 |
171 | Пектин | 2,5±1,7 | 0,5±0,2 |
172 | Бензотриазол | 1,0±0,3 | 0,7±0,0 |
173 | Борная кислота | 0,7±0,1 | 0,4±0,0 |
174 | Боракс | 1,0±0,1 | 0,5±0,1 |
175 | Полиакрилат натрия | 2,4±0,5 | 0,5±0,2 |
176 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 1,7±0,1 | 4,9±1,7* |
177 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 0,7±0,1 | 0,5±0,1 |
178 | Полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль | 2,2±0,1 | 0,7±0,1 |
179 | Алкиловый эфир полиоксиэтилена | 1,5±0,1 | 0,6±0,1 |
180 | Октилфениловый эфир полиоксиэтилена | 1,0±0,3 | 0,6±0,0 |
181 | Полиоксиэтилен-гидрогенизирован-ное касторовое масло 20 | 1,8±0,2 | 1,4±0,9 |
182 | Полиоксиэтилен-гидрогенизирован-ное касторовое масло 60 | 3,3±0,5 | 1,8±0,3** |
183 | Стеариловый эфир полиоксиэтилена | 1,1±0,2 | 0,3±0,0 |
184 | Цетиловый эфир полиоксиэтилена | 1,8±0,3 | 0,4±0,0 |
185 | Полиоксил 35 касторовое масло | 4,5±0,5 | 2,2±0,6** |
186 | Поли(натрий-4-стирол сульфонат) | 11,2±2,3*** | 63,7±14,6*** |
187 | Полисорбат 20 | 2,4±0,5 | 0,5±0,1 |
188 | Полисорбат 40 | 3,1±0,2 | 0,8±0,1 |
189 | Полисорбат 60 | 2,5±0,1 | 0,7±0,1 |
190 | Диэтиламиноацетат поливинилацеталь | 8,4±1,1* | 11,2±0,3*** |
191 | Поливиниловый спирт | 1,7±0,6 | 1,5±0,2** |
192 | Полибутен | 4,4±1,8 | 0,5±0,0 |
193 | Полифосфат натрия | 1,5±0,5 | 0,7±0,4 |
194 | Макрогол 1540 | 2,1±0,1 | 0,5±0,1 |
195 | Макрогол 20000 | 2,6±0,3 | 0,5±0,1 |
196 | Макрогол 4000 | 2,0±0,2 | 0,4±0,1 |
197 | Макрогол 600 | 1,7±0,1 | 0,6±0,1 |
198 | Мальтит | 0,8±0,0 | 0,5±0,0 |
199 | Мальтоза | 0,9±0,1 | 0,5±0,1 |
200 | Малеиновая кислота | 1,4±0,3 | 1,3±0,1* |
201 | Крахмальный сироп | 1,3±0,1 | 0,4±0,0 |
202 | Изопропилмиристат | 1,3±0,0 | 0,4±0,1 |
203 | Безводный сульфат натрия | 1,6±0,8 | 0,4±0,1 |
204 | Меглумин | 1,0±0,1 | 0,4±0,0 |
205 | Сополимер метакриловой кислоты L | 5,1±0,1 | 0,9±0,1 |
206 | Сополимер метакриловой кислоты S | 2,3±0,6 | 6,6±0,4*** |
207 | Алюмометасиликат магния | 2,9±0,7 | 0,7±0,1 |
208 | Метафосфат натрия | 1,2±0,1 | 0,5±0,0 |
209 | Метансульфоновая кислота | 4,9±0,9 | 1,1±0,5 |
210 | Хлопковое масло | 0,5±0,1 | 0,5±0,0 |
211 | Моноэтаноламин | 1,1±0,0 | 0,4±0,0 |
212 | Сорбитан моноолеат | 1,0±0,3 | 0,5±0,1 |
213 | Сорбитан моностеарат | 1,5±0,2 | 0,4±0,0 |
214 | Раствор оксида лаурилдиметил-амина | 0,3±0,1 | 0,4±0,0 |
215 | Диэтаноламид лауриновой кислоты | 0,3±0,1 | 0,3±0,1 |
216 | Лауромакрогол | 10,1±2,3** | 0,8±0,0 |
217 | Арахисовое масло | 0,8±0,0 | 0,4±0,1 |
218 | Изопропиллинолат | 0,9±0,1 | 0,5±0,1 |
219 | Серная кислота | 12,5±2,2*** | 3,0±0,0*** |
220 | Сульфат алюминия | 5,7±0,5 | 3,5±0,6*** |
221 | Сульфат алюминия-калия | 2,0±0,5 | 0,8±0,0 |
222 | Сульфат кальция | 5,3±0,4 | 0,7±0,4 |
223 | Фосфорная кислота | 3,8±1,1 | 1,3±0,2* |
224 | Гидрофосфат кальция | 1,8±0,3 | 0,6±0,1 |
225 | Тринатрий фосфат | 1,5±0,3 | 0,5±0,1 |
226 | Двухосновный фосфат кальция | 1,6±0,3 | 0,6±0,0 |
227 | Двухосновный фосфат натрия гидрат | 1,2±0,0 | 1,2±0,8 |
228 | Двухосновный фосфат калия | 1,1±0,3 | 0,7±0,1 |
229 | Одноосновный фосфат калия | 1,4±0,1 | 0,6±0,2 |
230 | Одноосновный фосфат кальция | 4,5±0,0 | 1,5±0,6* |
231 | Порошковый гидролизованный желатин | 3,3±0,1 | 0,6±0,1 |
232 | Гидратированный диоксид кремния | 1,1±0,1 | 0,6±0,1 |
233 | Легкая безводная кремниевая кислота | 1,8±0,3 | 0,7±0,4 |
234 | Частично прежелатинизиро-ванный крахмал | 1,3±0,0 | 0,5±0,1 |
235 | Пропилгаллат | 4,9±0,7 | 0,7±0,1 |
236 | Амилопектин | 1,2±0,1 | 5,5±2,9 |
237 | Эпоксидированное соевое масло | 0,5±0,0 | 0,7±0,1 |
238 | Ацетат аммония | 0,8±0,1 | 0,4±0,1 |
239 | Оксид магния-алюминия гидрат | 3,9±1,5 | 0,4±0,0 |
240 | Додецилбензол-сульфонат натрия | 4,5±1,1 | 2,1±0,4** |
241 | Сополимер винил пирролидон·винилацетат | 14,7±4,1*** | 2,0±0,8 |
242 | Пентаборат аммония | 0,6±0,0 | 5,5±3,1 |
243 | Полиоксиэтилен сорбитан монолаурат | 1,6±0,2 | 0,5±0,1 |
244 | Безводный ацетат натрия | 1,5±0,2 | 0,2±0,1 |
245 | N-лауроилсаркозинат натрия | 5,4±0,5 | 1,3±0,1* |
246 | Фосфат лаурилового эфира натрий полиоксиэтилена | 3,6±1,0 | 0,7±0,0 |
247 | Аморфный оксид кремния гидрат | 2,5±0,7 | 0,5±0,0 |
248 | DL-аланин | 3,6±1,7 | 0,7±0,4 |
249 | L-аскорбат натрия | 1,1±0,1 | 1,7±1,2 |
250 | L-аспартат натрия | 1,3±0,3 | 0,4±0,2 |
251 | L-аргинин | 1,5±0,6 | 0,4±0,1 |
252 | L-аргинина гидрохлорид | 1,1±0,2 | 1,0±0,4 |
253 | Ацетилтриптофан | 3,9±0,7 | 1,5±0,1** |
254 | Ацетанилид | 0,6±0,0 | 1,1±0,1 |
255 | Бензойная кислота | 2,8±0,2 | 1,3±0,5 |
256 | Бензоат натрия | 1,1±0,4 | 0,4±0,2 |
257 | Гидроксипропил-циклодекстрин | 2,1±0,2 | 0,4±0,1 |
258 | Сульфобутиловый эфир натрий ß-циклодекстрина | 2,4±0,4 | 0,6±0,3 |
259 | Полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль | 3,7±0,8 | 0,8±0,1 |
260 | Метилсульфат натрия | 1,0±0,1 | 1,5±0,3* |
261 | Этилсульфат натрия | 0,9±0,0 | 1,3±0,2* |
262 | Бутилсульфат натрия | 2,4±0,5 | 1,3±0,3* |
263 | Октилсульфат натрия | 4,2±0,4 | 1,3±0,1* |
264 | Децилсульфат натрия | 18,8±2,0*** | 3,4±0,4*** |
265 | Тетрадецилсульфат натрия | 46,5±17,9** | 19,8±9,0** |
266 | Гексадецилсульфат натрия | 32,1±18,3* | 13,2±8,3* |
267 | Октадецилсульфат натрия | 20,9±7,1** | 8,1±2,8*** |
268 | Хондроитинсульфат натрия | 3,0±1,0 | 0,5±0,1 |
269 | Додекан | 2,3±0,3 | 0,8±0,1 |
Примеры 270-281
Материалы
Кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 получали способом, общеизвестным в данной области (например, способ, описанный в примере получения 30). Для примеров 270-281, кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 получали способом сухого смешивания с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблицах 4-8. Использовали лаурилсульфат натрия, просеянный через сито номер 100. Для сравнительного примера 2 кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 и лактозу смешивали друг с другом в соотношении масс 1:9.
Пример испытания 2 (мелкомасштабное испытание растворения)
Для мелкомасштабного испытания растворения (R. Takano et al., Pharm. Res.23: 1144-1156 (2006)), использовали устройство для мелкомасштабного испытания растворения (Vankel Technologies, Inc.) и растворимость в FaSSIF определяли при 37°C со скоростью перемешивания лопастью 50 об./мин. Для каждого исследуемого образца после промежутка, равного 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120 и 240 минут, измеряли концентрацию соединения F6-20 в FaSSIF с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Примеры 270-272
С использованием примеров 270-272, представленных в таблице 4, и представленного выше примера 2 определяли эффект аддитивного количества SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что растворимость соединения F6-20 повышается в случае аддитивного количества лаурилсульфата натрия, как показано на ФИГ. 1.
Таблица 4 | |||
Пример 270 | Пример 271 | Пример 272 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 20,0% | 20,0% | 20,0% |
Гидрат лактозы | 60,0% | 75,0% | 79,0% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 5,0% | 1,0% |
Примеры 273-275
С использованием примеров 273-275, представленных в таблице 5, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект различных полимеров целлюлозы на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что, среди различных полимеров целлюлозы HPC проявляет наилучший эффект повышения растворимости соединения F6-20, как показано на ФИГ.2, даже несмотря на то, что он является небольшим.
Таблица 5 | |||
Пример 273 | Пример 274 | Пример 275 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 21,5% | 21,5% | 21,5% |
Гидрат лактозы | 67,5% | 67,5% | 67,5% |
Лаурилсульфат натрия | 1,0% | 1,0% | 1,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
Метилцеллюлоза | 5,0% | 0,0% | 0,0% |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 0,0% | 5,0% | 0,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,0% | 0,0% | 5,0% |
Примеры 276-278
С использованием соединений примеров 276-278, представленных в таблице 6, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект аддитивного количества HPC на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что соединения примеров 276-278 имеют более высокую растворимость, чем соединение сравнительного примера 2, как показано на ФИГ.3. Таким образом, по меньшей мере путем добавления HPC в количестве от 25 до 100% по массе относительно соединения F6-20, можно достигнуть эффекта повышения растворимости.
Таблица 6 | |||
Пример 276 | Пример 277 | Пример 278 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 21,5% | 21,5% | 21,5% |
Гидрат лактозы | 68,5% | 63,5% | 53,5% |
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0% | 10,0% | 20,0% |
Пример 279
С использованием соединения примера 279, представленного в таблице 7, определяли растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, когда к ним добавляли SLS и HPC. В результате, как проиллюстрировано на ФИГ.4, было обнаружено, что растворимость была более высокой, чем для примера 276, когда добавляли только HPC, и более высокая растворимость сохранялась по сравнению с примером 270, когда добавляли только SLS.
Таблица 7 | |
Пример 279 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 21,5% |
Гидрат лактозы | 48,5% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением | 5,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0% |
Примеры 280-281
С использованием примеров 280-281, представленных в таблице 8, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект отличий в способе изготовления на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. Для способа сухого смешивания кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-20 и каждого ингредиента состава смешивали с использованием агатовой ступки и пестика. Для способа влажной грануляции средства, способствующие растворению, отличные от стеарата магния, и соединение F6-20 смешивали с использованием агатовой ступки и пестика. После капельного добавления воды влажный порошок подвергали гранулированию с использованием сита с отверстиями 850 мкм. После высушивания при 60°C в течение 3 часов проводили корректирование размера частиц, вновь используя 850-мкм сито. В результате было обнаружено, что не было значимых отличий в растворимости кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 при различных способах получения, как показано на ФИГ.5. Таким образом, было показано, что эффект повышения растворимости с помощью SLS и полимера не зависит от способа получения.
Таблица 8 | ||
Пример 280 | Пример 281 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 20,0% | 20,0% |
Гидрат лактозы | 41,5% | 41,5% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0% | 20,0% |
Кроскармеллоза натрия | 3,0% | 3,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0% | 5,0% |
Лаурилсульфат натрия | 10,0% | 10,0% |
Стеарат магния | 0,5% | 0,5% |
Способ получения | Сухое смешивание | Влажная грануляция |
Примеры 282-284
Для примеров 282-284 и сравнительного примера 3 использовали кристаллы мезилатной соли соединения F6-20 при получении соединения способом сухого получения с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблице 9. Для сравнительного примера 3 кристаллы мезилатной соли соединения F6-20 и лактозу смешивали друг с другом в массовом соотношении 1:9.
Определяли эффект аддитивного количества SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что растворимость мезилатной соли соединения F6-20 повышалась соответственно аддитивному количеству лаурилсульфата натрия, как показано на ФИГ.6.
Таблица 9 | |||
Пример 282 | Пример 283 | Пример 284 | |
Соединение F6-20, мезилатная соль | 20,0% | 20,0% | 20,0% |
Гидрат лактозы | 60,0% | 75,0% | 79,0% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 5,0% | 1,0% |
Пример 285
Определяли растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-20 в случае, когда добавляли SLS и HPC, с использованием примера 285, представленного в таблице 10, и описанного выше сравнительного примера 3. В результате было открыто, что высокой растворимости достигали добавлением SLS и HPC, как показано на ФИГ.7.
Таблица 10 | |
Пример 285 | |
Соединение F6-20, мезилатная соль | 24,0% |
Гидрат лактозы | 46,0% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением | 5,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0% |
Примеры 286-298
Для сравнительного примера 4 и примеров 286-298 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения B4-8 (пример получения 12) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 11.
Таблица 11 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения B4-8 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 4 | Не добавляли | 8,3±1,5 | 3,8±2,6 |
286 | Метилцеллюлоза | 5,8±1,3 | 1,9±0,6 |
287 | Гидрокси-пропилметилцеллюлоза | 6,8±0,9 | 1,4±0,1 |
288 | Гидроксипропил-целлюлоза | 14,2±3,2* | 3,2±2,7 |
289 | Повидон | 4,8±0,4 | 1,1±0,3 |
290 | Макрогол 6000 | 3,8±0,2 | 0,9±0,1 |
291 | Глицерин моностеарат | 4,8±0,8 | 1,5±0,1 |
292 | Лаурилсульфат натрия | 31,7±7,3** | 7,2±1,0 |
293 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 6,8±2,7 | 3,5±2,0 |
294 | Полиоксил 40 стеарат | 5,6±1,2 | 2,3±0,2 |
295 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 4,6±0,3 | 1,6±0,1 |
296 | Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 | 3,3±0,1 | 2,7±0,5 |
297 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 4,1±0,4 | 3,5±0,6 |
298 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 3,2±0,2 | 1,9±0,1 |
Примеры 299-311
Для сравнительного примера 5 и примеров 299-311 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F4-3 (пример получения 19) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 12.
Таблица 12 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F4-3 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 5 | Не добавляли | 4,4±0,4 | 4,8±0,3 |
299 | Метилцеллюлоза | 17,8±3,7* | 13,9±5,8 |
300 | Гидрокси-пропилметил-целлюлоза | 16,9±11,1 | 23,7±6,1* |
301 | Гидрокси-пропил-целлюлоза | 13,7±4,0 | 8,8±7,8 |
302 | Повидон | 48,1±19,7 | 22,5±3,8* |
303 | Макрогол 6000 | 4,6±0,5 | 4,6±0,8 |
304 | Глицерин моностеарат | 3,8±0,4 | 3,0±0,6 |
305 | Лаурилсульфат натрия | 8,1±0,2*** | 6,8±1,3 |
306 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 4,9±0,7 | 5,2±0,5 |
307 | Полиоксил 40 стеарат | 11,6±1,5** | 20,3±1,4*** |
308 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 2,2±0,7 | 3,1±0,3 |
309 | Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 | 10,4±2,5* | 21,0±8,4 |
310 | Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль | 90,0±5,1** | 43,2±8,5* |
311 | Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль | 54,9±18,9* | 6,7±1,4 |
Примеры 312-324
Для сравнительного примера 6 и примеров 312-324 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F4-9 (пример получения 20) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 13.
Таблица 13 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F4-9 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 6 | Не добавляли | 18,2±0,1 | 3,7±0,5 |
312 | Метилцеллюлоза | 21,0±4,6 | 6,4±0,5** |
313 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 26,1±3,7 | 9,9±1,0*** |
314 | Гидроксипропил-целлюлоза | 28,8±3,4* | 7,4±6,4 |
315 | Повидон | 82,6±10,4*** | 40,0±15,8 |
316 | Макрогол 6000 | 18,8±0,6 | 9,8±0,8*** |
317 | Глицерин моностеарат | 8,7±0,4 | 7,2±1,3* |
318 | Лаурилсульфат натрия | 72,7±2,0*** | 37,6±3,1** |
319 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 31,9±7,5 | 9,1±0,7*** |
320 | Полиоксил 40 стеарат | 24,9±14,8 | 55,4±21,0 |
321 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 6,3±2,3 | 4,6±0,6 |
322 | Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 | 62,2±58,9 | 77,6±68,1 |
323 | Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль | 50,4±13,1 | 14,3±4,0* |
324 | Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль | 60,1±18,1 | 31,1±14,5 |
Примеры 325-337
Для сравнительного примера 7 и примеров 325-337 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-4 (пример получения 28) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 14.
Таблица 14 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-4 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 7 | Не добавляли | 0,4±0,2 | 0,4±0,4 |
325 | Метилцеллюлоза | 10,8±2,9* | 8,3±4,0 |
326 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 16,8±12,7 | 18,4±7,7 |
327 | Гидроксипропил-целлюлоза | 3,6±0,4*** | 2,6±0,5** |
328 | Повидон | 12,9±3,8* | 24,5±5,0 |
329 | Макрогол 6000 | 0,7±0,5 | 0,4±0,1 |
330 | Глицерин моностеарат | 0,3±0,1 | 0,7±0,2 |
331 | Лаурилсульфат натрия | 1,8±0,3** | 3,7±0,9** |
332 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 1,2±0,9 | 1,6±0,7 |
333 | Полиоксил 40 стеарат | 36,0±6,5* | 43,9±6,8** |
334 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 0,3±0,2 | 0,1±0,0 |
335 | Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 | 16,3±2,2** | 27,1±4,5** |
336 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 50,1±8,3** | 52,6±8,9** |
337 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 19,3±2,3** | 15,4±4,0* |
Примеры 338-350
Для сравнительного примера 8 и примеров 338-350 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-43 (пример получения 36) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 15.
Таблица 15 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соли хлористоводородной соединения F5-43 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 8 | Не добавляли | 12,7±1,8 | 5,5±0,6 |
338 | Метилцеллюлоза | 32,5±3,8** | 5,8±1,3 |
339 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 35,4±5,8** | 7,9±0,7* |
340 | Гидроксипропил-целлюлоза | 17,6±4,2 | 6,8±0,5* |
341 | Повидон | 40,9±0,6*** | 5,0±0,7 |
342 | Макрогол 6000 | 37,4±1,1*** | 3,4±0,3 |
343 | Глицерин моностеарат | 9,9±2,0 | 2,5±0,4 |
344 | Лаурилсульфат натрия | 35,8±5,5** | 39,5±1,4*** |
345 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 24,1±1,8** | 2,6±0,1 |
346 | Полиоксил 40 стеарат | 23,6±2,4** | 3,5±0,1 |
347 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 8,6±2,0 | 2,3±0,6 |
348 | Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 | 15,1±2,1 | 3,2±0,1 |
349 | Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль | 38,9±4,4*** | 3,4±0,6 |
350 | Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль | 37,8±1,5*** | 4,4±0,9 |
Примеры 351-363
Для сравнительного примера 9 и примеров 351-363 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-17 (пример получения 32) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 16.
Таблица 16 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-17 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 9 | Не добавляли | 9,2±1,3 | 5,2±0,5 |
351 | Метилцеллюлоза | 16,9±3,2 | 8,7±2,4 |
352 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 20,6±4,9 | 10,6±1,5** |
353 | Гидроксипропил-целлюлоза | 8,8±3,3 | 7,7±0,6** |
354 | Повидон | 20,8±1,4* | 5,2±0,6 |
355 | Макрогол 6000 | 23,2±2,2** | 3,3±0,2 |
356 | Глицерин моностеарат | 8,7±0,7 | 2,4±0,5 |
357 | Лаурилсульфат натрия | 36,6±5,4** | 40,5±4,4** |
358 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 13,6±1,4* | 5,3±0,5 |
359 | Полиоксил 40 стеарат | 22,6±1,4** | 8,7±8,0 |
360 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 5,3±0,3 | 4,2±1,1 |
361 | Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 | 18,1±1,6** | 8,0±1,2* |
362 | Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль | 23,6±3,7* | 9,1±0,6*** |
363 | Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль | 30,0±3,9** | 4,6±0,6 |
Примеры 364-376
Для сравнительного примера 10 и примеров 364-376 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-46 (пример получения 43) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 17.
Таблица 17 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F5-46 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 10 | Не добавляли | 7,5±0,6 | 5,6±0,8 |
364 | Метилцеллюлоза | 13,1±1,1** | 4,0±0,9 |
365 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 12,3±0,7*** | 5,2±0,4 |
366 | Гидроксипропил-целлюлоза | 10,0±1,3* | 5,5±1,2 |
367 | Повидон | 14,5±1,8** | 4,3±1,3 |
368 | Макрогол 6000 | 25,7±3,4*** | 5,8±0,8 |
369 | Глицерин моностеарат | 8,5±1,0 | 2,3±0,4 |
370 | Лаурилсульфат натрия | 33,4±4,1** | 23,1±1,1*** |
371 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 10,8±0,3*** | 3,0±0,7 |
372 | Полиоксил 40 стеарат | 9,8±1,6 | 4,1±0,3 |
373 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 1,8±0,8 | 1,5±0,9 |
374 | Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60 | 9,3±3,0 | 3,4±0,4 |
375 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 18,3±7,6 | 11,7±6,6 |
376 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 12,6±0,9*** | 3,0±0,2 |
Примеры 377-389
Для сравнительного примера 11 и примеров 377-389 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-18 (пример получения 37) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 18.
Таблица 18 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-18 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 11 | Не добавляли | 10,0±2,0 | 1,8±0,2 |
377 | Метилцеллюлоза | 6,3±0,3 | 2,9±0,2** |
378 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 6,0±5,2 | 3,5±0,9* |
379 | Гидроксипропил-целлюлоза | 7,8±1,7 | 5,1±0,6*** |
380 | Повидон | 8,2±0,1 | 1,9±1,7 |
381 | Макрогол 6000 | 7,1±1,4 | 1,3±0,1 |
382 | Глицерин моностеарат | 1,8±0,4 | 0,7±0,1 |
383 | Лаурилсульфат натрия | 19,0±0,8** | 23,4±3,3** |
384 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 9,2±7,1 | 3,7±0,3*** |
385 | Полиоксил 40 стеарат | 5,4±0,2 | 3,9±0,4*** |
386 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 1,0±0,1 | 1,4±0,2 |
387 | Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60 | 6,3±1,6 | 3,1±0,8 |
388 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 9,8±4,0 | 1,4±2,4 |
389 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 3,7±0,4 | 1,5±0,8 |
Примеры 390-402
Для сравнительного примера 12 и примеров 390-402 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-51 (пример получения 27) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 19.
Таблица 19 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F5-51 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 12 | Не добавляли | 7,1±0,9 | 0,0±0,1 |
390 | Метилцеллюлоза | 8,5±0,4 | 0,5±0,8 |
391 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 10,8±1,5* | 0,5±0,2* |
392 | Гидроксипропил-целлюлоза | 11,2±0,3** | 0,5±0,2* |
393 | Повидон | 10,8±1,5* | 0,0±0,1 |
394 | Макрогол 6000 | 4,6±0,7 | 0,0±0,1 |
395 | Глицерин моностеарат | 2,4±0,2 | 0,1±0,1 |
396 | Лаурилсульфат натрия | 20,2±1,3*** | 15,7±0,8*** |
397 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 6,8±1,5 | 0,1±0,1 |
398 | Полиоксил 40 стеарат | 1,2±0,4 | 0,4±0,3 |
399 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 0,5±0,3 | 0,8±0,3** |
400 | Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 | 7,0±0,5 | 0,8±1,0 |
401 | Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль | 2,7±1,0 | 0,1±0,2 |
402 | Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль | 3,9±0,4 | 0,0±0,1 |
Примеры 403-415
Для сравнительного примера 13 и примеров 403-415 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения I6-4 (пример получения 24) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 20.
Таблица 20 | |||
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения I6-4 | |||
Пример | Средство, способствующее растворению | Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) | Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл) |
Сравнительный пример 13 | Не добавляли | 9,3±3,4 | 0,0±0,1 |
403 | Метилцеллюлоза | 1,6±0,3 | 0,0±0,1 |
404 | Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 2,9±1,7 | 0,0±0,1 |
405 | Гидроксипропил-целлюлоза | 8,9±1,3 | 0,7±0,3* |
406 | Повидон | 9,9±3,1 | 0,0±0,1 |
407 | Макрогол 6000 | 3,4±0,2 | 0,0±0,1 |
408 | Глицерин моностеарат | 1,3±0,1 | 0,0±0,1 |
409 | Лаурилсульфат натрия | 35,0±5,9** | 30,0±2,7** |
410 | Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот | 0,6±0,3 | 0,0±0,1 |
411 | Полиоксил 40 стеарат | 0,3±0,3 | 0,3±0,2* |
412 | Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот | 1,9±0,3 | 0,1±0,1 |
413 | Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 | 0,4±0,2 | 0,3±0,2 |
414 | Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 2,5±2,6 | 0,0±0,1 |
415 | Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль | 1,9±0,9 | 0,2±0,2 |
Примеры 416-418
Для примеров 416-418, представленных в таблице 21, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения B4-8 определяли на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 14 кристаллы хлористоводородной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.8.
Таблица 21 | |||
Пример 416 | Пример 417 | Пример 418 | |
Соединение B4-8, хлористоводородная соль | 10,0% | 10,0% | 10,0% |
Гидрат лактозы | 80,0% | 80,0% | 70,0% |
Поливинилпирролидон | 0,0% | 10,0% | 10,0% |
Лаурилсульфат натрия | 10,0% | 0,0% | 10,0% |
Примеры 419-421
Для примеров 419-421, представленных в таблице 22, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 15 кристаллы мезилатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.9.
Таблица 22 | |||
Пример 419 | Пример 420 | Пример 421 | |
Соединение B4-8, мезилатная соль | 10,0% | 10,0% | 10,0% |
Гидрат лактозы | 80,0% | 80,0% | 70,0% |
Поливинилпирролидон | 0,0% | 10,0% | 10,0% |
Лаурилсульфат натрия | 10,0% | 0,0% | 10,0% |
Примеры 422-424
Для примеров 422-424, представленных в таблице 23, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов сульфатной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 16 кристаллы сульфатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.10.
Таблица 23 | |||
Пример 422 | Пример 423 | Пример 424 | |
Соединение B4-8, сульфатная соль | 24,6% | 24,6% | 24,6% |
Гидрат лактозы | 55,4% | 70,4% | 50,4% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 0,0% | 20,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,0% | 5,0% | 5,0% |
Примеры 425-427
Для примеров 425-427, представленных в таблице 24, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 17 кристаллы L-тартратной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.11.
Таблица 24 | |||
Пример 425 | Пример 426 | Пример 427 | |
Соединение B4-8, L-тартратная соль | 24,4% | 24,4% | 24,4% |
Гидрат лактозы | 55,6% | 70,6% | 50,6% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 0,0% | 20,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,0% | 5,0% | 5,0% |
Примеры 428-429
Для примеров 428-429, представленных в таблице 25, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов фосфатной соли соединений B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 18 кристаллы фосфатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.12.
Таблица 25 | ||
Пример 428 | Пример 429 | |
Соединение B4-8, фосфатная соль | 26,3% | 26,3% |
Гидрат лактозы | 53,7% | 48,7% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 20,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,0% | 5,0% |
Пример 430
Для примера 430, представленного в таблице 26, определяли эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-4 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 19 кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-4 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.13.
Таблица 26 | |
Пример 430 | |
Соединение F6-4, хлористоводородная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 8,3% |
Пример 431
Для примера 431, представленного в таблице 27, определяли эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-4 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 20 кристаллы мезилатной соли соединения F6-4 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.14.
Таблица 27 | |
Пример 431 | |
Соединение F6-4, мезилатная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 8,3% |
Пример 432
Для примера 432, представленного в таблице 28, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 21 кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.15.
Таблица 28 | |
Пример 432 | |
Соединение F6-17, хлористоводородная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Примеры 433-435
Для примеров 433-435, представленных в таблице 29, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 22 кристаллы мезилатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.16.
Таблица 29 | |||
Пример 433 | Пример 434 | Пример 435 | |
Соединение F6-17, мезилатная соль | 20,0% | 20,0% | 20,0% |
Гидрат лактозы | 60,0% | 75,0% | 79,0% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 5,0% | 1,0% |
Примеры 436-437
Для примеров 436-437, представленных в таблице 30 и описанного выше сравнительного примера 22, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Результаты представлены на ФИГ.17.
Таблица 30 | ||
Пример 436 | Пример 437 | |
Соединение F6-17, мезилатная соль | 24,2% | 24,2% |
Гидрат лактозы | 70,8% | 50,8% |
Лаурилсульфат натрия | 0,0% | 20,0% |
Поливинилпирролидон | 5,0% | 5,0% |
Пример 438
Для примера 438, представленного в таблице 31, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 23 кристаллы малеатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.18.
Таблица 31 | |
Пример 438 | |
Соединение F6-17, малеатная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Примеры 439-440
Для примеров 439-440, представленных в таблице 32 эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения F6-17 определяли на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 24 кристаллы L-тартратной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ. 19.
Таблица 32 | ||
Пример 439 | Пример 440 | |
Соединение F6-17, L-тартратная соль | 26,6% | 26,6% |
Гидрат лактозы | 53,4% | 48,4% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 20,0% |
Поливинилпирролидон | 0,0% | 5,0% |
Примеры 441-443
Для примеров с 441 по 443, представленных в таблице 33, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов цитратной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 25 кристаллы цитратной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.20.
Таблица 33 | |||
Пример 441 | Пример 442 | Пример 443 | |
Соединение F6-17, цитратная соль | 24,1% | 24,1% | 24,1% |
Гидрат лактозы | 55,9% | 70,9% | 74,9% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 5,0% | 1,0% |
Примеры 444-446
Для примеров 444-446, представленных в таблице 34, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов малатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 26 кристаллы малатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.21.
Таблица 34 | |||
Пример 444 | Пример 445 | Пример 446 | |
Соединение F6-17, малатная соль | 25,9% | 25,9% | 25,9% |
Гидрат лактозы | 54,1% | 69,1% | 73,1% |
Лаурилсульфат натрия | 20,0% | 5,0% | 1,0% |
Пример 447
Для примера 447, представленного в таблице 35, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-46 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 27 кристаллы хлористоводородной соли соединения F5-46 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.22.
Таблица 35 | |
Пример 447 | |
Соединение F5-46, хлористоводородная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Пример 448
Для примера 448, представленного в таблице 36, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-46 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 28 кристаллы мезилатной соли соединения F5-46 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.23.
Таблица 36 | |
Пример 448 | |
Соединение F5-46, мезилатная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Пример 449
Для примера 449, представленного в таблице 37, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-51 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 29 кристаллы хлористоводородной соли соединения F5-51 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.24.
Таблица 37 | |
Пример 449 | |
Соединение F5-51, хлористоводородная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Пример 450
Для примера 450, представленного в таблице 38, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-51 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 30 кристаллы мезилатной соли соединения F5-51 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.25.
Таблица 38 | |
Пример 450 | |
Соединение F5-51, мезилатная соль | 8,3% |
Гидрат лактозы | 83,3% |
Лаурилсульфат натрия | 8,3% |
Пример получения состава
Каждый компонент, описанный в таблицах 39-41 (за исключением смазывающего вещества) добавляли в высокоскоростной смесительный гранулятор для предварительного смешивания. На полученную смесь распыляли очищенную воду и ее гранулировали при перемешивании. После высушивания в вакууме получали сухой порошок. Затем сухой порошок гранулировали с использованием гранулятора. Полученный гранулированный порошок и смазывающее вещество смешивали друг с другом с помощью смесителя V-типа с получением порошковой смеси, которой затем заполняли капсулу для получения состава капсулы, который содержал 20 мг активного ингредиента на капсулу.
Таблица 39 | ||||||||
Название компонента | Соотношение при смешивании (%) | |||||||
F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 | F7 | F8 | |
Соединение F6-20, хлористоводородная соль | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
Гидрат лактозы | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Кроскармеллоза натрия | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||
Кросповидон | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||
Гидроксипропил-целлюлоза | 5 | 5 | ||||||
Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 5 | 5 | ||||||
Метилцеллюлоза | 5 | 5 | ||||||
Казеинат натрия | 5 | 5 | ||||||
Лаурилсульфат натрия | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 40 | ||||||||
Название компонента | Соотношение при смешивании (%) | |||||||
F9 | F10 | F11 | F12 | F13 | F14 | F15 | F16 | |
Соединение F6-20, мезилатная соль | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
Гидрат лактозы | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Натрия крахмала гликолят | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Гидроксипропил-целлюлоза | 5 | |||||||
Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 5 | |||||||
Метилцеллюлоза | 5 | |||||||
Казеинат натрия | 5 | |||||||
Аминоалкил-метакрилатный сополимер E | 5 | |||||||
Поливинилацеталь диэтиламиноацетат | 5 | |||||||
Сополимер метакриловой кислоты S | 5 | |||||||
Гидроксипропил-метилцеллюлозы ацетат сукцинат | 5 | |||||||
Лаурилсульфат натрия | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 41 | ||||||||
Название компонента | Соотношение при смешивании (%) | |||||||
F17 | F18 | F19 | F20 | F21 | F22 | F23 | F24 | |
Соединение B4-8, L-тартратная соль | 20 | 20 | 20 | 20 | ||||
Соединение F6-17, цитратная соль | 20 | 20 | 20 | 20 | ||||
Гидрат лактозы | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 | 46,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Натрия крахмала гликолят | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Гидроксипропил-целлюлоза | 5 | 5 | ||||||
Гидроксипропил-метилцеллюлоза | 5 | 5 | ||||||
Метилцеллюлоза | 5 | 5 | ||||||
Казеинат натрия | 5 | 5 | ||||||
Лаурилсульфат натрия | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Примеры 451-453
Для примеров 451-453 получение проводили с использованием кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 способом сухого получения с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблице 42. Сравнительный пример 31 получали путем смешивания кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 с лактозой.
Определяли эффект SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.26, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 повышается при добавлении SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната). Также было очевидно, что первоначальная растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 повышается при добавлении полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля.
Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. номер продукта 243051).
Таблица 42 | |||
Пример 451 | Пример 452 | Пример 453 | |
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль | 10,8% | 10,8% | 10,8% |
Гидрат лактозы | 79,2% | 79,2% | 79,2% |
Лаурилсульфат натрия | 10,0% | 0,0% | 0,0% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 0,0% | 10,0% | 0,0% |
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) | 0,0% | 0,0% | 10,0% |
Всего | 100,0% | 100,0% | 100,0% |
Примеры 454-457
Для примеров 454-457, представленных в таблице 43, определяли эффект комбинации SLS и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.27, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, повышающаяся с помощью SLS, далее повышается при добавлении к составу по меньшей мере 1% полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, особенно на ранней фазе.
Таблица 43 | ||||
Пример 454 | Пример 455 | Пример 456 | Пример 457 | |
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль | 10,8% | 10,8% | 10,8% | 10,8% |
Гидрат лактозы | 84,2% | 83,2% | 81,7% | 74,2% |
Лаурилсульфат натрия | 5,0% | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 0,0% | 1,0% | 2,5% | 10,0% |
Всего | 100,0% | 100,0% | 100,0% | 100,0% |
Примеры 458-460
Для примеров 458-460, представленных в таблице 44, определяли эффект комбинации SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.28, было очевидно, что эффект повышения растворимости кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 с помощью SLS далее повышается в зависимости от аддитивного количества поли(натрий-4-стиролсульфоната).
Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).
Таблица 44 | |||
Пример 458 | Пример 459 | Пример 460 | |
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль | 10,8% | 10,8% | 10,8% |
Гидрат лактозы | 83,2% | 81,7% | 74,2% |
Лаурилсульфат натрия | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) | 1,0% | 2,5% | 10,0% |
Всего | 100,0% | 100,0% | 100,0% |
Примеры 461-465
Для примеров 461-465, представленных в таблице 45, определяли эффект комбинации SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.29, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, повышалась при комбинировании SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната).
Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).
Таблица 45 | |||||
Пример 461 | Пример 462 | Пример 463 | Пример 464 | Пример 465 | |
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль | 16,5% | 16,5% | 16,5% | 16,5% | 16,5% |
Гидрат лактозы | 52,0% | 44,3% | 40,5% | 21,2% | 2,0% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0% | 20,0% | 20,0% | 20,0% | 20,0% |
Натрия крахмала гликолят | 6,0% | 6,0% | 6,0% | 6,0% | 6,0% |
Гидроксипропил-целлюлоза | 5,0% | 5,0% | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
Лаурилсульфат натрия | 0,0% | 7,7% | 0,0% | 0,0% | 7,7% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 0,0% | 0,0% | 11,5% | 0,0% | 11,5% |
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 30,8% | 30,8% |
Стеарат магния | 0,5% | 0,5% | 0,5% | 0,5% | 0,5% |
Всего | 100,0% | 100,0% | 100,0% | 100,0% | 100,0% |
Примеры 466 и 467
Для примеров 466 и 467, представленных в таблице 46, определяли эффект количества SLS на растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат). В результате, как показано на ФИГ.30, было очевидно, что растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат), оставалась такой же, даже когда количество SLS уменьшали вдвое.
Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).
Таблица 46 | ||
Пример 466 | Пример 467 | |
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль | 16,5% | 16,5% |
Гидрат лактозы | 27,3% | 31,2% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0% | 20,0% |
Натрия крахмала гликолят | 6,0% | 6,0% |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0% | 5,0% |
Лаурилсульфат натрия | 7,7% | 3,8% |
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль | 1,5% | 1,5% |
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) | 15,4% | 15,4% |
Стеарат магния | 0,5% | 0,5% |
Всего | 100,0% | 100,0% |
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащая вещество, соответствующее формуле (I),
где
все из А1, А2, А3, А4, А7, А8, А9 и А10 представляют собой С;
А5 выбран из NR5;
каждый из R1 и R10 независимо представляет собой [1] атом водорода;
R2 представляет собой (1) атом водорода;
R3 выбран из группы, состоящей из
(4) цианогруппы,
(9) атома галогена;
R4 представляет собой (1) атом водорода;
R5 представляет собой (1) атом водорода;
каждый R6 и R6' независимо выбран из группы, состоящей из
(1) C1-8алкильной группы;
R7 представляет собой (1) атом водорода;
R8 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8B,
R8B:
<1> С1-8алкильная группа,
<4> С3-8циклоалкильная группа,
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
<7> С1-8алкоксикарбонильная группа,
<8> С1-8алкилсульфонильная группа,
(13) гидроксильной группы,
(14) С1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8E,
R8E:
<2> атом галогена,
<6> (С1-8алкил)m8k1-аминогруппа,
(23) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) С1-8алкильной группы,
(4) С2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9C,
R9C: [4] С3-8циклоалкильная группа,
(5) С3-8циклоалкильной группы,
(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9D,
R9D: [1] С1-8алкильная группа,
(12) атома галогена,
(18) гидроксигруппы,
(19) С1-8алкоксигруппы,
(21) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(26) гидроксикарбонильной группы;
где 4-10-членная гетероциклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из от 4 до 10 составляющих кольцо атомов и содержит 1-3 гетероатома, которые выбраны из О и N;
фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитана триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензол-сульфоната натрия и их смеси.
где
все из А1, А2, А3, А4, А7, А8, А9 и А10 представляют собой С;
А5 выбран из NR5;
каждый из R1 и R10 независимо представляет собой [1] атом водорода;
R2 представляет собой (1) атом водорода;
R3 выбран из группы, состоящей из
(4) цианогруппы,
(9) атома галогена;
R4 представляет собой (1) атом водорода;
R5 представляет собой (1) атом водорода;
каждый R6 и R6' независимо выбран из группы, состоящей из
(1) C1-8алкильной группы;
R7 представляет собой (1) атом водорода;
R8 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8B,
R8B:
<1> С1-8алкильная группа,
<4> С3-8циклоалкильная группа,
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
<7> С1-8алкоксикарбонильная группа,
<8> С1-8алкилсульфонильная группа,
(13) гидроксильной группы,
(14) С1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8E,
R8E:
<2> атом галогена,
<6> (С1-8алкил)m8k1-аминогруппа,
(23) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) С1-8алкильной группы,
(4) С2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9C,
R9C: [4] С3-8циклоалкильная группа,
(5) С3-8циклоалкильной группы,
(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9D,
R9D: [1] С1-8алкильная группа,
(12) атома галогена,
(18) гидроксигруппы,
(19) С1-8алкоксигруппы,
(21) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(26) гидроксикарбонильной группы;
где 4-10-членная гетероциклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из от 4 до 10 составляющих кольцо атомов и содержит 1-3 гетероатома, которые выбраны из О и N;
фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитана триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензол-сульфоната натрия и их смеси.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит органический полимер.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанный органический полимер выбран из группы, состоящей из синтетической смолы, растворимого в воде полимера, растворимого в желудке полимера, растворимого в кишечнике полимера и их смеси.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанный
органический полимер представляет собой синтетическую смолу.
органический полимер представляет собой синтетическую смолу.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит одну или несколько добавок, которые выбраны из следующей группы добавок А:
добавка А: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.
добавка А: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная растворимость вещества в воде составляет менее 100 мкг/мл при 25°C.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где А1-А4, А6 и А7 представляют собой атом углерода, А5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, оба из R6 и R6' представляют собой метил.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное вещество выбрано из
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-
пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-
пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
9. Фармацевтический состав для перорального введения, содержащий композицию по любому из пп. 1-8 в эффективном количестве.
10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащая 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его соль, фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из
следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензол-сульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензол-сульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметил-этилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметил-этилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010185385 | 2010-08-20 | ||
JP2010-185385 | 2010-08-20 | ||
PCT/JP2011/068735 WO2012023597A1 (ja) | 2010-08-20 | 2011-08-19 | 4環性化合物を含む組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013112011A RU2013112011A (ru) | 2014-09-27 |
RU2573392C2 true RU2573392C2 (ru) | 2016-01-20 |
RU2573392C3 RU2573392C3 (ru) | 2021-06-24 |
Family
ID=45605249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013112011A RU2573392C3 (ru) | 2010-08-20 | 2011-08-19 | Композиция, содержащая тетрациклические соединения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9365514B2 (ru) |
EP (2) | EP2606886B1 (ru) |
JP (1) | JP4918630B1 (ru) |
KR (1) | KR101362589B1 (ru) |
CN (1) | CN103052386B (ru) |
AR (2) | AR083246A1 (ru) |
AU (1) | AU2011291708B2 (ru) |
BR (1) | BR112013003879B1 (ru) |
CA (1) | CA2808210C (ru) |
ES (1) | ES2769550T3 (ru) |
HK (1) | HK1179878A1 (ru) |
IL (1) | IL223892B (ru) |
MX (1) | MX355836B (ru) |
MY (1) | MY160110A (ru) |
NZ (1) | NZ608312A (ru) |
PL (1) | PL2606886T3 (ru) |
RU (1) | RU2573392C3 (ru) |
SG (1) | SG187614A1 (ru) |
TW (1) | TWI526441B (ru) |
WO (1) | WO2012023597A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201300020B (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA33418B1 (fr) * | 2009-06-10 | 2012-07-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composé tétracyclique |
KR101362589B1 (ko) | 2010-08-20 | 2014-02-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 포함하는 조성물 |
LT2902029T (lt) | 2012-09-25 | 2018-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ret inhibitorius |
CN104109168B (zh) * | 2013-04-20 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环激酶抑制剂 |
CN104177332A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 酰胺基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 |
CN104177342B (zh) * | 2013-05-21 | 2018-01-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 |
WO2014190949A1 (zh) * | 2013-06-01 | 2014-12-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
SG10202009484WA (en) * | 2014-04-25 | 2020-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
KR20160142383A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물의 신규 결정 |
JP6831704B2 (ja) * | 2014-06-18 | 2021-02-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物 |
TWI718102B (zh) * | 2014-08-08 | 2021-02-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體 |
CN105566307B (zh) * | 2014-10-11 | 2019-04-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
CN104402862B (zh) * | 2014-11-12 | 2016-10-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾立替尼的制备方法 |
JP6741596B2 (ja) | 2015-01-16 | 2020-08-19 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
CN105777710B (zh) * | 2016-04-05 | 2018-09-04 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种艾乐替尼的合成方法 |
CN106518842A (zh) * | 2016-09-20 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
JP2020500194A (ja) * | 2016-11-18 | 2020-01-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Alk阻害物質としての5,6−ジヒドロ−11h−インドロ[2,3−b]キノリン−11−オン |
CN106928125A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-07-07 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
CN106892860B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-08-02 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
CN107011245A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-08-04 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
CN107129488A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-09-05 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106892861A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-06-27 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
US11098037B2 (en) | 2017-07-05 | 2021-08-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for preparing alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JP7054134B2 (ja) * | 2017-12-07 | 2022-04-13 | 国立大学法人京都大学 | ベンゾ[b]カルバゾール化合物及びそれを用いたイメージング |
MX2020014262A (es) * | 2018-06-29 | 2021-03-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un agente basico poco soluble. |
MX2021002311A (es) | 2018-09-04 | 2021-04-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para producir un compuesto tetraciclico. |
EP3556754A1 (en) | 2018-12-07 | 2019-10-23 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | Process for the preparation of alectinib |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
AR121187A1 (es) * | 2019-12-27 | 2022-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Método para clasificar, evaluar o fabricar lauril sulfato de sodio de materia prima o formulación farmacéutica que lo contiene |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
EP4285907A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug composition for treating pediatric cancers |
WO2023074785A1 (ja) * | 2021-10-28 | 2023-05-04 | 中外製薬株式会社 | シロップ剤 |
WO2023161233A1 (en) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Synthon B.V. | Solid forms of alectinib and alectinib salts |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002043704A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in solubility or oral absorbability |
WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
WO2009073620A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
RU2387650C2 (ru) * | 2005-12-05 | 2010-04-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Полиморфы с-met/hgfr ингибитора |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0667840B2 (ja) | 1988-11-30 | 1994-08-31 | 萬有製薬株式会社 | Nb―818の易吸収性製剤 |
US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
JPH0892090A (ja) * | 1994-07-26 | 1996-04-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
DK0695755T3 (da) | 1994-08-04 | 1999-06-28 | Hoffmann La Roche | Pyrrolocarbazoler |
JPH09202728A (ja) | 1995-12-11 | 1997-08-05 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 固形製剤 |
EA001450B1 (ru) | 1996-05-01 | 2001-04-23 | Эли Лилли Энд Компани | Галогензамещенные ингибиторы протеинкиназы с |
US6632822B1 (en) | 1999-05-14 | 2003-10-14 | The Australian National University | Compounds and therapeutic methods |
US7807197B2 (en) * | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
JP2007501857A (ja) | 2003-02-28 | 2007-02-01 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレーション | 四環系ベンズアミド誘導体およびその使用方法 |
ATE328112T1 (de) | 2003-03-07 | 2006-06-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Anaplastisches lymphoma kinase testverfahren, reagenzien und kompositionen davon |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004259012C1 (en) | 2003-07-23 | 2012-08-02 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
US7378414B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-05-27 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents |
EP1671962A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic compound and use thereof |
KR20060117329A (ko) | 2003-11-21 | 2006-11-16 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 저해제로서의 1h-이미다조퀴놀린 유도체 |
CA2548600A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005090304A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
US7973061B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-07-05 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
CA2578066C (en) | 2004-08-26 | 2011-10-11 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
GB0517329D0 (en) | 2005-08-25 | 2005-10-05 | Merck Sharp & Dohme | Stimulation of neurogenesis |
JP2009514974A (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pparモジュレーターとしての化合物および組成物 |
US7601716B2 (en) | 2006-05-01 | 2009-10-13 | Cephalon, Inc. | Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors |
US8063225B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-11-22 | Chembridge Corporation | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders |
EP2062599A4 (en) | 2006-09-14 | 2013-03-27 | Astellas Pharma Inc | ORAL DISSOLVING TABLET AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
CA2598893C (en) | 2006-10-11 | 2012-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Eml4-alk fusion gene |
EP1914240B1 (en) | 2006-10-11 | 2009-12-02 | Astellas Pharma Inc. | EML4-ALK fusion gene |
US8546394B2 (en) | 2007-04-17 | 2013-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
TWI389893B (zh) | 2007-07-06 | 2013-03-21 | Astellas Pharma Inc | 二(芳胺基)芳基化合物 |
CA2693901C (en) | 2007-07-20 | 2015-12-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
US20090214648A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-27 | Malathi Kandakatla | Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen and diphenhydramine |
KR20120034639A (ko) | 2009-05-07 | 2012-04-12 | 아스트라제네카 아베 | 치환된 1-시아노에틸헤테로시클릴카르복스아미드 화합물 750 |
US8609097B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
MA33418B1 (fr) | 2009-06-10 | 2012-07-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composé tétracyclique |
GB0910046D0 (en) | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
KR101362589B1 (ko) | 2010-08-20 | 2014-02-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 포함하는 조성물 |
TWI564008B (zh) | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
JP5006987B2 (ja) | 2010-11-22 | 2012-08-22 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物を含む医薬 |
LT2902029T (lt) | 2012-09-25 | 2018-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ret inhibitorius |
US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
KR20160142383A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물의 신규 결정 |
SG10202009484WA (en) | 2014-04-25 | 2020-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
JP6831704B2 (ja) | 2014-06-18 | 2021-02-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物 |
TWI718102B (zh) | 2014-08-08 | 2021-02-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體 |
-
2011
- 2011-08-19 KR KR1020137006780A patent/KR101362589B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-08-19 PL PL11818237T patent/PL2606886T3/pl unknown
- 2011-08-19 TW TW100129707A patent/TWI526441B/zh active
- 2011-08-19 NZ NZ608312A patent/NZ608312A/en unknown
- 2011-08-19 CA CA2808210A patent/CA2808210C/en active Active
- 2011-08-19 WO PCT/JP2011/068735 patent/WO2012023597A1/ja active Application Filing
- 2011-08-19 CN CN201180040147.8A patent/CN103052386B/zh active Active
- 2011-08-19 US US13/816,804 patent/US9365514B2/en active Active
- 2011-08-19 AR ARP110103045A patent/AR083246A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-19 JP JP2011536692A patent/JP4918630B1/ja active Active
- 2011-08-19 ES ES11818237T patent/ES2769550T3/es active Active
- 2011-08-19 MX MX2013001989A patent/MX355836B/es active IP Right Grant
- 2011-08-19 MY MYPI2013000145A patent/MY160110A/en unknown
- 2011-08-19 SG SG2013006408A patent/SG187614A1/en unknown
- 2011-08-19 AU AU2011291708A patent/AU2011291708B2/en active Active
- 2011-08-19 EP EP11818237.7A patent/EP2606886B1/en active Active
- 2011-08-19 BR BR112013003879-9A patent/BR112013003879B1/pt active IP Right Grant
- 2011-08-19 EP EP20150229.1A patent/EP3698788A1/en not_active Withdrawn
- 2011-08-19 RU RU2013112011A patent/RU2573392C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
-
2012
- 2012-12-26 IL IL223892A patent/IL223892B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-02 ZA ZA2013/00020A patent/ZA201300020B/en unknown
- 2013-06-20 HK HK13107223.9A patent/HK1179878A1/zh unknown
-
2016
- 2016-05-11 US US15/151,601 patent/US10646468B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-07 US US16/842,023 patent/US20210052550A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-10-28 AR ARP210102994A patent/AR125013A2/es unknown
-
2022
- 2022-12-14 US US18/081,390 patent/US20230398096A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002043704A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in solubility or oral absorbability |
RU2387650C2 (ru) * | 2005-12-05 | 2010-04-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Полиморфы с-met/hgfr ингибитора |
WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
WO2009073620A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2573392C2 (ru) | Композиция, содержащая тетрациклические соединения | |
JP5006987B2 (ja) | 4環性化合物を含む医薬 | |
JP4588121B1 (ja) | 4環性化合物 | |
CN103102342B (zh) | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 | |
WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
CN114728945A (zh) | 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
TW202400601A (zh) | 作為parp抑製劑的取代的三環類化合物及其用途 | |
TW201120037A (en) | Compounds and methods for treatment of cancer | |
KR20150118088A (ko) | 치환된 바이아릴 설폰아미드 및 이의 용도 | |
JP6025757B2 (ja) | 縮合複素環化合物の結晶 | |
TW202320792A (zh) | 包含fgfr抑制劑及kras抑制劑之組合療法 | |
EP4326713A1 (en) | Substituted fused bicyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof | |
US11826363B2 (en) | Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient | |
WO2023246903A1 (zh) | 含硒杂环类化合物及其药用组合物和应用 | |
WO2021219140A1 (zh) | 一种jak2抑制剂及其应用 | |
CN111909202A (zh) | 尼莫地平磷酸酯衍生物、其药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Effective date: 20210624 |