JP4918630B1 - 4環性化合物を含む組成物 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
[式中の記号は、明細書の定義を参照のこと]
【選択図】なし
Description
ALKの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移(非特許文献1、特許文献1、)、うつ、認知機能障害(非特許文献2)等が知られており、ALK阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。
かかる薬剤は、経口投与可能な剤形として開発することが望まれるが、経口投与製剤開発の可否は、薬物のバイオアベイラビリティの高さに依存している。バイオアベイラビリティに影響するファクターのひとつとして薬物の水溶解性が挙げられ、一般に、水難溶性ないし不溶性化合物は経口投与された場合、バイオアベイラビリティが低い。有効成分のバイオアベイラビリティを向上させ、経口吸収性を改善することは、有効成分の薬効を安定に発揮させるためにも重要なことである。特許文献2には、難溶性物質の溶解性および経口吸収性を改善することを目的とする、ステロイドなどの難水溶性成分、ラウリル硫酸ナトリウムおよび有機高分子を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物が記載されている。
これまで、ALK阻害物質としては、例えば、3環性化合物(特許文献2)などが報告されている。しかしながら、いずれの文献においても、下式(I)で表される4環性化合物またはその塩は、開示されていない。
また、4環性の物質としては、エリプチシン誘導体(非特許文献3)が知られている。本発明において用いられる4環性化合物は、優れたALK阻害作用を有するが、その水難溶性ないし不溶性の性質により、経口投与可能な剤型として開発するには、更なる検討が必要であった。
〔1〕式(I)で示される物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物、
[式中、
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10は、全てCであるか、A2、A3、A4、A7、A8またはA9のうち、いずれか1つがNであり(但し、Nの場合は置換基を有さない)、それ以外はCであり、
A5は、NR5、O、Sから選択され、
R1およびR10はそれぞれ独立して、[1]水素原子,[2]シアノ基,[3]ハロゲン原子または[4]4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を示し;
R2は、
(1)水素原子,
(2)C1−8アルキル基,
(3)C2−8アルケニル基,
(4)C2−8アルキニル基,
(5)シアノ基,
(6)ハロゲン原子,
(7)C1−8アルキルスルホニル基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m2−アミノ基,
m2:0〜2,および
(8)ニトロ基
から選択され;
R3は、
(1)水素原子,
(2)[1]ハロゲン原子,[2]水酸基または[3]C1−8アルコキシ基で置換されていてもよいC1−8アルキル基,
(3)C6−10アリール基,
(4)シアノ基,
(5)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−8アルカノイル基,
(6)1以上のR3Aで置換されていてもよい(C1−8アルキル)m3a−アミノカルボニル基,
R3A:[1]C6−10アリール基,[2]C1−8アルコキシ基,[3]5〜14員ヘテロアリール基,または[4]C6−10アリールスルホニル基,
m3a:0〜2,
(7)ヒドロキシカルボニル基,
(8)[1]水酸基または[2]C1−8アルコキシ基で置換されていてもよいC1−8アルコキシカルボニル基,
(9)ハロゲン原子,
(10)C6−10アリール基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m3b−アミノ基,
m3b:0〜2,
(11)[1]C6−10アリール基または[2]C6−10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1−8アルキルカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリールカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
(13)C6−10アリール基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m3c−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
m3c:0〜2,
(14)ニトロ基,
(15)水酸基,
(16)1以上のR3Bで置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
R3B:[1]水酸基,[2]C1−8アルコキシ基,[3]C6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル基,[4](C1−8アルキル)m3d−アミノ基,または[5]ハロゲン原子,
m3d:0〜2,
(17)4〜10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(18)5〜14員ヘテロアリールオキシ基,
(19)C6−10アリール基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m3e−アミノカルボニルオキシ基
m3e:0〜2,
(20)4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)C1−8アルキルチオ基,
(23)C6−10アリール基で置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニル基,
(24)C1−8アルコキシ基で置換されていてもよいC1−8アルキル基で置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール基,
(25)C1−8アルコキシ基で置換されていてもよいC1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
(26)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
(27)1以上のR3Cで置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
R3C:[1]ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基,または[2]C1−8アルコキシ基,
(28)C3−8シクロアルキル(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
(29)[1]C1−8アルキル基および[2]C1−8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基
から選択され;
R4は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基,
(3)C2−8アルケニル基,
(4)C2−8アルキニル基,
(5)C3−8シクロアルキル基,
(6)シアノ基,
(7)アミノカルボニル基,
(8)(C1−8アルキル)m4a−アミノカルボニル基,
m4a:1〜2,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)C1−8アルコキシカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)(C1−8アルキル)m4b−アミノ基,
m4b:0〜2,
(13)水酸基,および
(14)水酸基で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基
から選択され;
R5は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR5Aで置換されていてもよいC1−8アルキル基,
R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1−8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1−8アルコキシ基,[5](C1−8アルキル)m5−アミノ基,[6]C6−10アリール基,または[7]C1−8アルキルチオ基,
m5:0〜2,
(3)C2−8アルケニル基,
(4)C2−8アルキニル基,
(5)C3−8シクロアルキル基,および
(6)C1−8アルキルスルホニル基;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基,
(2)C2−8アルケニル基,および
(3)C2−8アルキニル基;
から選択されるか、または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、
(4)C3−8シクロアルキル基,または、
(5)C1−8アルキル基で置換されていてもよいC1−8アルキルC6−10アリールスルホニル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
を形成し;
R7は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子,
(3)1以上のR7Aで置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
R7A:[1](C1−8アルキル)m7a−アミノ基,[2]ヒドロキシ,[3]C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
m7a:0〜2,
(4)C1−8アルキルスルホニル基,
(5)ニトロ基,および
(6)ヒドロキシ基
から選択され;
R8は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR8Aで置換されていてもよいC1−8アルキル基,
R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8a−アミノ基,または[3]水酸基:,
m8a:0〜2,
R8A1:[1]C1−8アルキル基,[2]C1−8アルキルスルホニル基,[3](C1−8アルキル)m8b−アミノスルホニル基,[4]オキソ基,[5]C1−8アルコキシカルボニル,または[6]C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノスルホニル,
m8b:0〜2,
(3)C2−8アルケニル基,
(4)1以上のR8Bで置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
R8B:
<1> 1以上のR8B1で置換されていてもよいC1−8アルキル基,
<2> C2−8アルケニル基,
<3> C2−8アルキニル基,
<4> [1]シアノ基または[2]C1−8アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基,
<5> 1以上のR8B2で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> [1]C1−8アルコキシ基および[2]C3−8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
<7> C1−8アルコキシカルボニル基,
<8> C1−8アルキルスルホニル基,
<9> 5〜14員ヘテロアリールスルホニル基,
<10> オキソ基,
<11> シアノ基,
<12> 1以上のR8B3で置換されていてもよいC1−8アルカノイル基,
<13> C3−8シクロアルキルカルボニル基,
<14> (C1−8アルキル)m8c−アミノスルホニル基,
<15> C1−8アルキルスルホニル(C0−8アルキル)アミノ基,
<16> 1以上のR8B4で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8d−アミノ基,
<17> 水酸基,
<18> (C1−8アルキル)m8e−アミノカルボニル基,または、
<19> C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基
m8c:0〜2、
m8d:0〜2、
m8e:0〜2、
R8B1:[1]C3−8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1−8アルコキシ基,
R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1−8アルキル基,[3]オキソ基,[4]水酸基,または[5]重水素,
R8B3:(C1−8アルキル)m8f−アミノ基,
m8f:0〜2,
R8B4:[1]C3−8シクロアルキル基,または[2]水酸基,
(5)C1−8アルキル基で置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール基,
(6)1以上のR8Cで置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8g−アミノカルボニル基,
m8g:0〜2,
R8C:[1]水酸基,[2]<1>(C1−8アルキル)m8i−アミノスルホニル基,<2>C1−8アルキルスルホニル基,<3>C1−8アルコキシカルボニル基および<4>C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8h−アミノ基,[3]C1−8アルキルスルホニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
m8h:0〜2,
m8i:0〜2,
(7)オキソ基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル(C0−8アルキル)アミノカルボニル基,
(8)1以上のR8Dで置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1−8アルキル基,[2]水酸基,[3]C1−8アルキルスルホニル基,または[4]C1−8アルコキシカルボニル基,
R8D1:[1]水酸基,または[2]C1−8アルコキシ基,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)水酸基で置換されていてもよいC0−8アルコキシ(C0−8アルキル)アミノカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)1以上のR8Hで置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8j−アミノ基,
m8j:0〜2,
R8H:[1]水酸基,または[2]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
(13)ヒドロキシ基,
(14)1以上のR8Eで置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
R8E:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子,
<3> ヒドロキシカルボニル基,
<4> C1−8アルコキシカルボニル基,
<5> 1以上のR8E1で置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
<6> 1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8k1−アミノ基,
m8k1:0〜2,
<7> 1以上のR8E3で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
<8> 5〜14員ヘテロアリール基,
<9> 1以上のR8E6で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8k2−アミノカルボニル基,
m8k2:0〜2,
<10> 1以上のR8E7で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
<11> C1−8アルキルチオ基,
<12> C1−8アルキルスルフィニル基,
<13> C1−8アルキルスルホニル基,
R8E1:
<1> C1−8アルコキシカルボニル基,
<2> C1−8アルカノイル基,
<3> C1−8アルキルスルホニル基,
<4> (C1−8アルキル)m8k3−アミノスルホニル基,
m8k3:0〜2,または、
<5> 4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E2:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルコキシカルボニル基,
<3> 水酸基で置換されていてもよいC1−8アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基,
<4> [1](C1−8アルキル)m8k4−アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1−8アルカノイル基,
m8k4:0〜2,
<5> (C1−8アルキル)m8k5−アミノカルボニル基,
m8k5:0〜2,
<6> C1−8アルキルスルホニル基,
<7> C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
<8> C1−8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8k6−アミノスルホニル基,
m8k6:0〜2,または、
R8E3:
<1> [1]水酸基および[2]C1−8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1−8アルキル基,
<2> C1−8アルキルカルボニルオキシ基,
<3> 水酸基,
<4> C3−8シクロアルキル基,
<5> C1−8アルコキシ基,
<6> C1−8アルコキシカルボニル基,
<7> C1−8アルキルスルホニル基,
<8> (C1−8アルキル)m8k8−アミノカルボニル基
m8k8:0〜2,
<9> 水酸基で置換されていてもよいC1−8アルカノイル基,
<10> オキソ基,または、
<11> [1]C1−8アルカノイル基,[2]C1−8アルコキシカルボニル基および[3]C1−8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E6:
<1> C2−8アルケニルカルボニルオキシ基,
<2> 水酸基,
<3> シアノ基,
<4> 水酸基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m8k9−アミノ基
m8k9:0〜2,
<5> 水酸基で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
<6> C1−8アルキルカルボニルオキシ基,
<7> C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,または、
<8> 5〜14員ヘテロアリール基,
R8E7:
<1> 水酸基,または、
<2> 水酸基で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
(15)1以上のR8Fで置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
R8F:
<1> 1以上のR8F1で置換されていてもよいC1−8アルキル基,
<2> C3−8シクロアルキル基,
<3> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルカノイル基,
<4> C1−8アルキルカルボニルオキシ基,
<5> C1−8アルコキシカルボニル基,
<6> 1以上のR8F2で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
<7> C1−8アルキルスルホニル基,
<8> 水酸基,または、
<9> C6−10アリール基,
R8F1:[1]水酸基,[2]C1−8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,
R8F2:[1]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1−8アルコキシカルボニル基,または[3]C1−8アルキルスルホニル基,
(16)5〜14員ヘテロアリールオキシ基,
(17)4〜10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基,
(18)(C1−8アルキル)m8l1−アミノスルホニルオキシ基,
m8l1:0〜2,
(19)[1](C1−8アルキル)m8l2−アミノ基,[2]水酸基または[3]ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいC1−8アルキルチオ基,
m8l2:0〜2,
(20)1以上のR8Gで置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニル基,
R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3](C1−8アルキル)m8l3−アミノ基,
m8l3:0〜2,
(21)C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基,
(22)C2−8アルケニルオキシ基,および
(23)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニルオキシ基から選択され;
R9は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR9Aで置換されていてもよいC1−8アルキル基,
R9A:[1]C3−8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,[4]C1−8アルコキシ基,または[5]ヒドロキシカルボニル基,
R9A1:[1]C1−8アルキル基,[2]C3−8シクロアルキル基,または[3]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
(3)1以上のR9Bで置換されていてもよいC2−8アルケニル基,
R9B:[1](C1−8アルキル)m9a−アミノ基,[2]1以上のR9B1で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
R9B1:[1]C3−8シクロアルキル基,または[2]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
m9a:0〜2,
(4)1以上のR9Cで置換されていてもよいC2−8アルキニル基,
R9C:[1]C1−8アルコキシ基,[2]C6−10アリール基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)m9b−アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3−8シクロアルキル基,[5]水酸基,[6]ヒドロキシカルボニル基,または[7]C1−8アルキルオキシカルボニル基,
m9b:0〜2,
R9C1:[1]C3−8シクロアルキル基,[2]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,
(5)C3−8シクロアルキル基,
(6)1以上のR9Dで置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基,
R9D:[1]4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1−8アルキル基,[2]C3−8シクロアルキル基,[3]4〜10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1−6アルキルスルホニル基,または[5]C1−8アルコキシカルボニル基,
(7)1以上のR9Eで置換されていてもよいC6−10アリール基,
R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1−8アルキル基,または[5]C1−8アルコキシ基,
(8)C1−8アルキル基で置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール基,
(9)シアノ基,
(10)C1−8アルカノイル基,
(11)C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(12)ハロゲン原子,
(13)1以上のR9Fで置換されていてもよい(C1−8アルキル)m9c−アミノ基,
m9c:0〜2,
(14)(C1−8アルキル)m9d−アミノ基で置換されていてもよいC1−8アルキルカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基,
m9d:0〜2,
(15)C1−8アルキルスルホニル(C0−8アルキル)アミノ基,
(16)(C1−8アルキル)m9e−アミノスルホニル(C0−8アルキル)アミノ基,
m9e:0〜2,
(17)ニトロ基,
(18)水酸基,
(19)1以上のR9Gで置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,
R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1−8アルコキシ基で置換されていてもよいC6−10アリール基,[4](C1−8アルキル)m9g1−アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1−8アルコキシ基,[6]5〜14員ヘテロアリール基,または[7]C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
m9g1:0〜2,
R9G1:[1]C1−8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,
(20)[1]4〜10員ヘテロシクロアルキル基または[2]C1−8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)(C1−8アルキル)m9f−アミノ基で置換されていてもよいC1−8アルキルチオ基,
m9f:0〜2,
(23)(C1−8アルキル)m9g−アミノ基で置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニル基,
m9g:0〜2,
(24)(C1−8アルキル)m9h−アミノスルホニル基,
m9h:0〜2,
(25)C1−8アルキル基で置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,および
(26)ヒドロキシカルボニル基
から選択される。]、
〔3〕界面活性剤が、非イオン性あるいは陰イオン性界面活性剤である、〔2〕記載の組成物、
〔4〕界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴール、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔2〕または〔3〕記載の組成物、
〔4−1〕界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔2〕または〔3〕記載の組成物
〔4−2〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔2〕〜〔4〕記載の組成物、
〔4−3〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの混合物である、〔2〕〜〔4〕記載の組成物。
〔4−4〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、〔2〕〜〔4〕記載の組成物、
〔4−5〕前記界面活性剤の含量が0.5〜25重量部である、〔2〕から〔4−4〕に記載の組成物、
〔4−6〕前記界面活性剤の含量が1.5〜15重量部である、〔2〕から〔4−4〕に記載の組成物、
〔5〕前記組成物が、有機高分子をさらに含む〔2〕から〔4−6〕記載の組成物、
〔6〕有機高分子が、合成樹脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔5〕記載の組成物、
〔7〕有機高分子が、合成樹脂である、〔5〕記載の組成物、
〔7−1〕水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールであり、胃溶性高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーLD、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS、カゼイン、ゼインである、〔6〕記載の組成物、
〔7−2〕水溶性高分子は、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールであり、胃溶性高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーLD、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS、カゼイン、ゼインである、〔6〕記載の組成物、
〔7−3〕有機高分子が、カゼイン、カゼインナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔6〕記載の組成物、
〔7−4〕界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムから選択され、有機高分子がポリスチレンスルホン酸ナトリウムから選択される、〔5〕〜〔7−3〕記載の組成物。
〔7−5〕界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの混合物であり、有機高分子がポリスチレンスルホン酸ナトリウムから選択される、〔5〕〜〔7−3〕記載の組成物。
〔7−6〕合成樹脂が,ポリスチレンスルホン酸ナトリウムまたは酢酸ビニル樹脂である〔7〕記載の組成物、
〔7−8〕前記有機高分子の含量が2〜10重量部である、〔5〕から〔7−6〕に記載の組成物、
〔8〕さらに下記添加剤群Aから1またはそれ以上選ばれる添加剤を含む〔2〕から〔7−5〕に記載の組成物。
添加剤A:クエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、硫酸アルミニウム、リン酸二水素カルシウム、またはアセチルトリプトファン
〔8−2〕添加剤群Aがクエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、またはリン酸二水素カルシウムである〔8〕記載の組成物、
〔8−3〕添加剤群Aから選ばれる添加剤がデヒドロ酢酸ナトリウム、または脱脂粉乳である〔8〕記載の組成物、
〔8−4〕添加剤群Aから1またはそれ以上選ばれる添加剤の合計含量が1〜20重量部である、〔8〕から〔8−3〕に記載の組成物、
〔9〕前記物質の25℃で水に対する溶解度が100μg/mL未満である〔1〕から〔8−4〕に記載の組成物、
〔9−1〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、
〔9−2〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔9−3〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム
〔9−4〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式(I)の物質の溶解性を改善するために使用する、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔9−5〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式(I)の物質の溶解性を改善するために使用する、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔9−6〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式(I)の物質の溶解性を改善するために使用する、〔1〕記載の組成物。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム
〔10−1〕前記物質が、A1〜A4、A6、およびA7が炭素原子、A5がNH、R3がシアノ、R8が4〜10員ヘテロシクロアルキル基若しくはC3−8シクロアルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基である〔1〕から〔10〕に記載の組成物、
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−シクロプロピルエチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−8−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−8−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−クロロ−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6,9−トリメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(2−tert−ブチルアミノ−エトキシ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−8−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;および
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−モルホリン−4−イル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
からなる群より選択される〔1〕〜〔9−6〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔11−3〕前記物質の含量が3〜30重量部であることを特徴とする、〔1〕から〔11−1〕に記載の組成物。
〔11−4〕前記物質と界面活性剤との重量比が1:0.01〜1:25である〔2〕から〔8〕の組成物、
〔11−5〕前記物質と界面活性剤との重量比が1:0.05〜1:1である〔2〕から〔8〕の組成物、
〔11−6〕前記物質と有機高分子との重量比が1:0.02〜1:20である〔9〕から〔11−5〕記載の組成物、
〔11−7〕前記物質と有機高分子との重量比が1:0.25〜1:1である〔9〕から〔11−6〕記載の組成物、
〔11−8〕前記物質と添加剤群Aから1またはそれ以上選ばれる添加剤の総量との重量比が1:0.02〜1:20である〔8〕から〔11−7〕の組成物、
に関する。
本発明は、さらに、以下の態様を含む。
〔12〕〔1〕から〔11−8〕記載の組成物を含有してなる医薬製剤、
〔13〕経口投与製剤である、〔12〕に記載の医薬製剤、
〔14〕経口投与製剤が固形製剤である、〔12〕に記載の医薬製剤、および
〔15〕経口投与製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性もしくは非水性の経口用溶液または懸濁液である、〔13〕に記載の医薬製剤。
〔16−1〕下記の群から選ばれる物質からなる、式(I)で示される物質の溶解補助剤。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔16−2〕下記の群から選ばれる物質からなる、式(I)で示される物質の溶解補助剤。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔16−3〕下記の群から選ばれる物質からなる、式(I)で示される物質の溶解補助剤。
群:クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム
本発明において、2種以上の溶解補助剤を組み合わせて用いる場合、溶解補助剤の組み合わせとして、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの組み合わせ、またはラウリル硫酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウムの組み合わせが好ましく、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、およびポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの組み合わせが特に好ましい。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとしては、例えば、CAS(Chemical Abstract)登録番号が9080−79−9のもの(第十五改正日本薬局方に定義される、スチレンとジビニルベンゼンとの共重合体にスルホン酸基を結合させ,ナトリウム型とした陽イオン交換樹脂)や、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)[CAS登録番号が25704−18−1である4−エテニルベンゼンスルホン酸ナトリウムを重合させてポリマーを形成するホモポリマー]が含まれるが、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)が好ましい。
イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン(電荷をもつ原子または原子団)となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤に分類される。本発明においては、非イオン性界面活性剤および陰イオン性活性剤が好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル(C12〜18),POEソルビタン脂肪酸エステル(C12〜18),ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル型界面活性剤;POE脂肪酸エステル(C12〜18),POE樹脂酸エステル,POE脂肪酸ジエステル(C12〜18)などの脂肪酸エステル型;POEアルキルエーテル(C12〜18)などのアルコール型;POEアルキル(C8〜12)フェニルエーテル,POEジアルキル(C8〜12)フェニルエーテル,POEアルキル(C8〜12)フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール型界面活性剤;ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー,アルキル(C12〜18)ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどのポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤;POEアルキルアミン(C12〜18),POE脂肪酸アミド(C12〜18)などのアルキルアミン型;POE脂肪酸ビスフェニルエーテルなどのビスフェノール型界面活性剤;POAベンジルフェニル(またはフェニルフェニル)エーテル,POAスチリルフェニル(またはフェニルフェニル)エーテルなどの多芳香環型界面活性剤;POEエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤;POEヒマシ油,POE硬化ヒマシ油などの植物油型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
有機高分子としては、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCとも称する。)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの多糖類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、または酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどの合成樹脂、カゼイン、カゼインナトリウムなどのリンタンパク質などが挙げられる。
有機高分子のうち水に対する溶解度が1g/100g以上の高分子を水溶性高分子と言う。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
有機高分子のうち胃液のpHである 1.2〜3.5の酸性条件下で溶けるものを胃溶性高分子、腸内のpH6〜8で速やかに溶解するものは、腸溶性高分子と称する。胃溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなど、腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーLD(乳濁液)、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース(セラフェート)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カゼイン、ゼインなどが挙げられる。
pH調整剤としては、アジピン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸カリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、L-酒石酸、L-酒石酸水素カリウム、L-酒石酸ナトリウム、DL-酒石酸、DL-酒石酸水素カリウム、DL-酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム(無水)、炭酸ナトリウム、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム、氷酢酸、ピロリン酸二水素二ナトリウム、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL‐リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
好ましくは、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、コハク酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二酸化炭素、乳酸、氷酢酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、リン酸などの酸剤である。
経口投与製剤としては、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。
液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された薬剤を水等に溶かすことによっても調製することができる。
本願明細書において、「水溶解性が改善された」とは、絶食時ヒト小腸模擬液であるFaSSIFに対する溶解度が向上することを言う。具体的には、比較例に対してT−testを行い、有意(p<0.05)に溶解度が上昇したことを言う。「水溶解性が顕著に改善された」とは、同様に有意差検定を行い、有意(p<0.01)に溶解度が上昇したことを言う。「水溶解性が特に顕著に改善された」とは、同様に有意差検定を行い、有意(p<0.001)に溶解度が上昇したことを言う。
本願明細書において式(I)または特定の化学名で示される「物質」とは、所定の構造で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはプロドラッグを意味する。
本願明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルキルをその一部に含む基(アルコキシ、アルケニル、不飽和炭素環、不飽和ヘテロ環など)の置環基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、トリフルオロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブチリル基、ノナフルオロペンタノイル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいC2−8アルケニル基」とは、無置換の前記C2−8アルケニル基、またはアルケニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC2−8アルケニル基である。より好ましくは、C2−6アルケニル基およびC2−5アルケニル基に対し、1〜3置換基であり、C2−3アルケニル基に対しては1〜2置換基である。
「置換されていてもよいC2−8アルキニル基」とは、無置換の前記C2−8アルキニル基、またはアルキニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC2−8アルキニル基である。より好ましくは、C2−6アルキニル基およびC2−5アルキニル基に対し、1〜3置換基であり、C2−3アルキニル基に対しては1〜2置換基である。
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」とは、無置換の前記C3−8シクロアルキル基、または前記C3−8シクロアルキル基の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基である。
「C6−10アリール基」は、1価の芳香族炭化水素環を意味する。C6−10アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいC1−8アルカノイル基」とは、無置換の前記C1−8アルカノイル基、またはアルカノイル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC1−8アルカノイル基である。さらに好ましくは、C1−6アルカノイル基およびC1−3アルカノイル基に対し、1〜2置換基を有する。
「4〜10員ヘテロシクロアルキルカルボニル基」とは、4〜10員ヘテロシクロアルキル−CO−基を意味し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキルを有する。
「(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル基」(式中、xは請求項において定義された記号を示す)とは、NH2−C(O)−基、(C1−8アルキル)−N−C(O)−基または(C1−8アルキル)2−N−C(O)−基を意味する。具体的には、N−メチルアミノカルボニル基、N−エチルアミノカルボニル基、N−n−ブチル−アミノカルボニル基、およびN,N−ジメチルアミノカルボニル基等があげられる。
「1以上のオキソ基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基」とは、無置換の前記4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基であるか、ヘテロシクロアルキル部分に1以上のオキソ基が置換された基を意味する。
「5〜14員ヘテロアリールスルホニル基」とは、5〜14員ヘテロアリール−S(O)2−基を意味し、5〜14員ヘテロアリール基は前記の通りである。具体的には、イミダゾールスルホニル基などがあげられる。
「C1−8アルキルC6−10アリールスルホニル基」とは、C1−8アルキル−C6−10アリール−S(O)2−基を意味し、C1−8アルキルおよびC6−10アリール基は前記の通りである。具体的には、4−メチル−フェニルスルホニル基などがあげられる。
「C6−10アリールカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、C6−10アリール−C(O)−NH−基、もしくはC6−10アリール−C(O)−N(C1−8アルキル)−基を意味し、C6−10アリール基およびC1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルカルボニルアミノ基などがあげられる。
「(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」(式中、xは請求項において定義された記号を示す)とは、NH2C(O)NH−基、(C1−8アルキル)NHC(O)NH−基、NH2C(O)N(C1−8アルキル)−基、または(C1−8アルキル)NHC(O)N(C1−8アルキル)−基を意味し、C1−8アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノカルボニル−(N−メチル)アミノおよび(N−メチル)アミノカルボニル−(N’−メチル)アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよい(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、無置換の(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換された(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基を意味する。好ましくは、フェニル基で置換されていてもよい(C1−8アルキル)x−アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基である。
「4〜10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基」とは、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C(O)−O−基を意味し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキルを有する。
「置換されていてもよい(C1−8アルキル)x−アミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の(C1−8アルキル)xアミノカルボニルオキシ基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、前記4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキル−S(O)2−基を意味する。具体的には、モルホリノ−スルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、無置換の前記4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基であるか、4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。
「4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、前記4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキル−S(O)2−O−基を意味する。具体的には、モルホリノ−スルホニルオキシ基およびピペラジノ−スルホニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、無置換の前記4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基であるか、4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよい4〜10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基である。
「C1−8アルキルスルホニルオキシ基」とは、C1−8アルキル−S(O)2−O−基を意味し、C1−8アルキルは前記の通りである。
「C1−8アルキルスルフィニル基」とは、C1−8アルキル−S(O)−基を意味し、C1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n−プロピルスルフィニル基等があげられる。好ましくは、C1−6アルキルスルフィニル基、さらに好ましくはC1−3アルキルスルフィニル基である。
「置換されていてもよいC1−8アルキルスルフィニル基」とは、無置換の前記C1−8アルキルスルフィニル基であるか、アルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC1−8アルキルスルフィニル基である。
「C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、C1−8アルコキシ−C(O)−NH基、またはC1−8アルコキシ−C(O)−N(C1−8アルキル)基を意味し、C1−8アルコキシおよびC1−8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルバモイル基およびN−エチルカルボニル−N−メチルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基または、窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されていてもよいC1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基を意味する。好ましくは、1〜3置換基で置換されたC1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基である。
「C1−8アルコキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノスルホニル基」とは、C1−8アルコキシ−C(O)−NHS(O)2−基、またはC1−8アルコキシ−C(O)−N(C1−8アルキル)S(O)2−基を意味し、C1−8アルコキシおよびC1−8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニルアミノスルホニル基およびエトキシカルボニル−N−メチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「C6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、C6−10アリール−O−C(O)−NH基、またはC6−10アリール−O−C(O)−N(C1−8アルキル)基を意味し、C6−10アリールおよびC1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルオキシカルボニルアミノ基およびN−メチル−N−フェニルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC6−10アリールオキシカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基である。
「C6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、C6−10アリール−NH−C(O)−NH基、C6−10アリール−N(C1−8アルキル)−C(O)−NH基、またはC6−10アリール−N(C1−8アルキル)−C(O)−N(C1−8アルキル)基を意味し、C6−10アリールおよびC1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基およびフェニルアミノカルボニル(N−メチル)アミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニル(C0−8アルキル)アミノ基である。
「C6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基」とは、C6−10アリール−NH−C(O)−O−基、またはC6−10アリール−N(C1−8アルキル)−C(O)−O−基を意味し、C6−10アリールおよびC1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルオキシ基およびフェニル(N−メチル)アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の前記C6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1〜3置換されていてもよいC6−10アリール(C0−8アルキル)アミノカルボニルオキシ基である。
「C1−8アルキルスルホニル(C0−8アルキル)アミノ基」とは、C1−8アルキル−S(O)2−NH−基またはC1−8アルキル−S(O)2−N(C1−8アルキル)−基を意味し、C1−8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基およびメチルスルホニル(N−メチル)アミノ基等があげられる。
「C2−8アルケニルオキシ基」とは、C2−8アルケニル−O−基を意味し、C2−8アルケニルは前記の通りである。C2−8アルケニルオキシ基の具体例としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等があげられる。
式(I)で示される物質のさらに好ましい例としては、A1〜A4およびA6〜A7が炭素原子、R3がシアノ、A5がNH、R8が4〜10員ヘテロシクロアルキル基若しくはC3−8シクロアルキル基で置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基である物質が挙げられる。
9−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−シクロプロピルエチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−8−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−8−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−クロロ−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6,9−トリメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
8−(2−tert−ブチルアミノ−エトキシ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−エチニル−8−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
9−ブロモ−8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;および
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−モルホリン−4−イル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
から選択される物質が好ましい。
代表的製造方法
式(I)においてA5がN、R5がHの場合の骨格を構築する方法の一つである。
(式中の記号は、前述の通りである。Pは保護基を表し、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、適当な保護基を用いて、官能基を保護、脱保護等を行うことにより、所望の化合物を製造することができる。)
環状ケトン誘導体Iaのアルキル化工程である。当工程は環状ケトンIaを塩基の存在下R6およびR6‘に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能であり、例えばJournal of the American Chemical Society,115(23),10628−36;1993、Organic Letters,9(24),5027−5029;2007に記載の方法などを参考に実施可能である。反応は触媒の存在または非存在下、溶媒中、−20℃〜溶媒沸点の反応条件で行われる。R6とR6‘が水素原子でない異なる原子団の場合の反応順序は任意に選択でき、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。
Fischer法によるカルバゾール骨格Idの合成である。当工程は一般的には環状ケトンIbをヒドラジン化合物Icと酸の存在下、溶媒中あるいは酸そのものを溶媒として、0℃〜溶媒沸点の反応条件で行われ、例えばJournal of Heterocyclic Chemistry, 28(2),321−3;1991、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008),18(24),6479−6481に記載の方法を参考に実施可能である。また反応速度が遅い場合、例えばOrganic Letters(2006),8(3),367−370記載の条件などを参考に塩化亜鉛触媒などを用いることも可能である。反応はフェニルヒドラゾンの生成過程とシグマトロピー転位の過程より成るが段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。また当工程においては原料のアリールヒドラジンの構造によっては反応成績体として位置異性体混合物を与える場合がある。これら位置異性体は分離しても混合物として次の工程に用いても使用しても良い。
好ましくは塩酸塩、メタンスルホン酸塩、が挙げられ、より好ましくは塩酸塩である。
これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
本発明において式(I)で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく、例えば食用黄色5号(サンセットイエロー、米国の食用黄色6号)、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
流動化剤としては、流動化剤は混合末や顆粒の流動性を改善する目的で使用され,代表例としてタルクや二酸化ケイ素である軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素があげられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素(SiO2・nH2O)(nは整数を示す)を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株))、アエロジル200(商品名、日本アエロジル(株))等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
上記した添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
1)本発明に用いられる物質を、添加剤群Aから選ばれる添加剤、賦形剤、崩壊剤,滑沢剤などの添加剤と共に混合後、カプセルに充てん,あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
2)本発明に用いられる物質を、添加剤群Aから選ばれる添加剤、賦形剤、結合剤などの添加剤と共に混合した後、溶媒(例えば精製水やエタノール、またはその混合液など)を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
3)本発明に用いられる物質を、添加剤群Aから選ばれる添加剤,賦形剤などの添加剤と共に混合した後、結合剤と必要に応じて他の添加剤を溶媒(例えば精製水やエタノール、またはその混合液など)に分散または溶解して得られる液を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の滑沢剤,必要に応じて崩壊剤など加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、エボニックデグサ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子;酢酸セルロースなどが挙げられる。
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される1種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される1種以上を用いることができる。
本発明に用いられる物質は、優れたALK阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など)、悪性リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など)、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌のような種々の癌などの疾患の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。さらに本発明の化合物は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。さらに本発明に用いられる物質は、ALKと関連するその他の疾患、例えばうつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤としても有効である。
好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などによる経口投与である。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物を、ALK阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。
また、一つの薬剤で複数の細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤や、細胞増殖因子よって発せられる細胞内の情報を遮断する薬剤も含まれる。
前記の薬剤の他に、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類など)、血管新生阻害薬、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシンなど)なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、白金錯体(例、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなど)、タキサン系薬剤(例、パクリタキセル、ドセタキセル)、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカンなど)、ビノレルビン、ゲムシタビン、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシンC)、分子標的薬(例、VEGF阻害剤)などが好ましい。また、これら薬剤の併用療法と併用して用いることもできる。例えば、シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシンC、シスプラチンとビノレルビン、シスプラチンとパクリタキセル、シスプラチンとゲミシタビン、カルボプラチンとパクリタキセル、等の併用療法に組み合わせた併用が挙げられる。
NMR解析JEOL社製JNM−EX270(270MHz)あるいは同社製JNM−GSX400(400MHz)、Varian社製400MR(400MHz)を用いて行ない、NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルJEOL社製JMS−DX303あるいは同社製JMS−SX/SX102Aを用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ(LC−MS)Waters社製996−600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZMD)あるいはWaters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZQ)を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表のいずれかを用いた。
(参考例1)
化合物J2
6−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
化合物B1の合成法と同様の条件(7−メトキシ−3、4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物A1、209g、1.18mol)、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート(40g、0.118mol)およびヨウ化メチル(162g、2.60mol)をTHF(500ml)に室温にて懸濁し、攪拌しながら50%水酸化カリウム水溶液(400g)を5分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を45分続け、反応液を蒸留水1Lで希釈しCPME 1.5Lで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し(蒸留水1Lx3)、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をMeOH 1L及び蒸留水 500mlから再結晶し、化合物B1(7−メトキシ−1、1−ジメチル−3、4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン)を無色針状結晶(177g、73%)として得た。)で、6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンとヨードメタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 205 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.54分 (分析条件S)
化合物J3−1
9−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E2−1の合成と同様の条件(6−ブロモ−7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(7.89g、27.85mmol)と3−ヒドラジノ−ベンゾニトリル(4.45g、1.2等量)をTFA(250mL)に溶解し、100℃で2時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液(500mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することにより化合物E2−2(9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−1−カルボニトリル)との混合物として、化合物E2−1(9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(黄白色粉末、2.65g)を得た。)で、化合物J2と3−ヒドラジノ−ベンゾニトリルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件S)
化合物J3−2
9−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−1−カルボニトリル
化合物J3−1合成の際の副生成物として、化合物J3−2を得た。
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物J4
9−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物J3−1、J3−2(混合物)より標題化合物を合成した。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件S)
化合物J5
9−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物J4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 1.72 (6H, s).
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件S)
化合物J6
トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−9−イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物J5より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.95 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H,m), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件S)
化合物J7−4
9−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−10 の合成法と同様の条件(トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル(化合物B1、30mg、0.069mmol)を1、4−ジオキサン(1mL)に溶解し、チオモルホリン 1,1−二酸化物(19mg、2等量)、Pd2dba3(6.3mg、0.1等量)、BINAP(8.6mg、0.2等量)、K3PO4(29mg、2等量)を加え、100℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、化合物B2−10(8−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(白色粉末、2.1mg、7%)を得た。)で、化合物J6と1−イソプロピル−ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.21 (4H, br), 2.66 (5H, m), 1.72 (6H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件S)
化合物A2 7−メトキシ−1、1−ジメチル−3、4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
7−メトキシ−3、4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物A1、209g、1.18mol)、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート(40g、0.118mol)およびヨウ化メチル(162g、2.60mol)をTHF(500ml)に室温にて懸濁し、攪拌しながら50%水酸化カリウム水溶液(400g)を5分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を45分続け、反応液を蒸留水1Lで希釈しCPME 1.5Lで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し(蒸留水1Lx3)、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をMeOH 1L及び蒸留水 500mlから再結晶し、標題化合物を無色針状結晶(177g、73%)として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (6 H, s), 2.65 (2H, t, 12Hz),3.02 (2H, t, 12Hz), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, m),6.87 (1H, m),7.24 (1H, m).
LCMS: m/z 205 [M+H]+
化合物A3−1、化合物A3−2
3−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール
1−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール
7−メトキシ−1、1−ジメチル−3、4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物A2、66.2g、324mmol)および3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(71.0g、318mmol)をAcOH(350ml)に溶解し6時間環流攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、標題化合物A3−1、A3−2の混合物として、粗生成物を得た。
化合物A4
3−ブロモ−8−メトキシ−6、6−ジメチル−5、6−ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール−11−オン
上記で得られた粗生成物(A3−1、A3−2の混合物)をTHF(450ml)と蒸留水(50ml)の混合溶媒に溶解し、DDQ(115g、509mmol)を一度に加え、1時間室温にて攪拌した。反応混合物をCPME 3Lで希釈し、有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液1Lで3回、蒸留水1Lで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下500mlまで濃縮し、析出した生成物をろ集後、少量のCPMEで洗浄し、標題化合物を黄色結晶(48g、40%)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 8.09-8.17 (2H, m),12.32 (1H, br.s).
LCMS: m/z 370、372 [M+H]+
化合物A5−2
8−メトキシ−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
3−ブロモ−8−メトキシ−6、6−ジメチル−5、6−ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール−11−オン(化合物A4、10.45g、28.2mmol)およびシアン化第一銅(5.0g、50.2mmol)をNMP(100ml)に溶解し170℃にて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル 500mLおよび蒸留水200mLに懸濁し、不溶物をセライトろ過で除き、酢酸エチル(300mLx2)で洗浄した。有機層をEDTA2ナトリウム塩水溶液200mLで1回、飽和食塩水200mLで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶(6.58g、73%)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (6 H, s), 3.89 (3H, s), 7.07-7.09 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.58-7.60 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m),8.30-8.32 (1H, m), 12.32 (1H, br.s),
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.56分 (分析条件U)
(製造例7)
化合物A6
8−ヒドロキシ−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
8−メトキシ−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物A5−2、6.58g、20.8mmol)を、ピリジン塩酸塩(25.0g)に溶解し、170℃にて13時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル 400mLおよび蒸留水400mLで分配し、水層を酢酸エチル400mLで更に1回抽出した。合わせた有機層を蒸留水100mLで2回、飽和食塩水100mLで1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶(5.91g、93%)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04-8.06 (1H, m),8.29-8.31 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.66 (1H, br.s),
LCMS: m/z 303 [M+H]+
(製造例8)
化合物B1
トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル
8−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物A6、550mg、0.189mmol)をピリジン(18mL)に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.758ml、3等量)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(白色粉末、641mg、81%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, br. s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.65-7.60 (2H,m). 1.76 (6H,s)
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件U)
(製造例9)
化合物B2−22−1
4−(3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル(化合物B1、7.80g、18.0mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(6.11g、19.8mmol、1.1等量)、Pd(PPh3)2Cl2(630mg、0.898mmol、0.05等量)、炭酸ナトリウム(5.71g、53.9mmol、3.0等量)にDME(125ml)と水(25ml)を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、水(250ml)を加えてさらに30分間撹拌した。析出物を濾取し、水(50ml)で洗浄した。さらにCH3CN(50ml)で洗浄し、目的物(灰色粉末、7.54g、90%)を粗生成物として得た。
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件S)
(製造例10)
化合物B3−13−1
4−(3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
4−(3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(化合物B2−22−1、16.2g、34.6mmol)をTHF(800ml)とメタノール(230ml)に溶解し、10wt%Pd/C(3.2g)を加えて水素雰囲気下19時間撹拌した。固体をセライトでろ過し、THF/メタノール=4/1の混合溶媒400mlで溶出した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル400mlに溶解させ、これを1%−N−アセチルシステイン水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物(白色粉末、14.0g、86%)を粗生成物として得た。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件S)
(製造例11)
化合物B3−13−2
6,6−ジメチル−11−オキソ−8−ピペリジン−4−イル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A8−1の合成法と同様の条件(4−(3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(化合物A7−1、35mg、0.072mmol)にTHF(0.5mL)、TFA(0.5mL)を加えた後、室温で化合物A7−1が消失するまで攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を陰イオン交換樹脂PL StratoSpheresTM PL−HCO3 MPを用いて脱塩し、化合物A8−1(37mg、76%)を得た。)で、化合物B3−13−1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件S)
(製造例12)
化合物B4−8
6,6−ジメチル−8−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32の合成法と同様の条件(化合物B2−29:8−ホルミル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(30mg、0.095mmol)のTHF(1ml)溶液に、モルホリン(6μl、1.5当量)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(81mg、2.0当量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物B3−32(6,6−ジメチル−8−モルホリン−4−イルメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(19mg、50%)を得た。)で、化合物B3−13−2とオキセタン−3−オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.00 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.8Hz), 7.40 (1H, d, 7.9Hz), 4.56 (2H, t, 6.7Hz), 4.46 (2H, t, 6.1Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.85-2.82 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.92-1.86 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
化合物B4−8硫酸塩
6,6−ジメチル−8−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをDMA5容および2規定硫酸1.4容の混液に80℃にて溶解した。室温に冷却後アセトン15容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し6,6−ジメチル−8−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル硫酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 10.26 (1H、br.s)、8.33 (1H, d, 8.3Hz), 8.21 (1H, d, 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.63 (1H, d, 8.3Hz), 7.41 (1H, d, 8.3Hz), 4.85-4.70 (4H, m), 4.50-4.40 (1H, br.s), 3.60-3.00(6H, br.m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
B4−8塩酸塩
B4−8をジメチルスルホキシド5容および塩酸水溶液(6規定)0.41容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水3.7容およびアセトニトリル1.3容の混液を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、B4−8一塩酸塩を得た。
B4−8メシル酸塩
B4−8をジメチルスルホキシド4容およびメシル酸水溶液(2規定)1.2容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水0.1容および酢酸エチル5容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、B4−8一メシル酸塩を得た。
B4−8L−酒石酸塩
B4−8および重量比0.81倍量のL−酒石酸をテトラヒドロフラン10容および水2容に80℃にて溶解した。溶解液にエタノール30容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、B4−8 0.5L−酒石酸塩を得た。得られたB4−8 0.5L−酒石酸塩をジェットミルで粉砕した。
B4−8リン酸塩
B4−8をN、N−ジメチルアセトアミド14容およびリン酸水溶液(2規定)5.9容に加熱還流にて溶解した。溶解液にエタノール43容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、B4−8一リン酸塩を得た。得られたB4−8一リン酸塩をジェットミルで粉砕した。
化合物F5−22
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E4−2−1(9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物E3−1−1、50mg、 0.13mmol)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(1.64mg、0.05当量)、XPhos(9.05mg、0.15当量)、炭酸セシウム(185mg、4.5当量)、3−メチル−1−ブチン−1−オール(18.6μl、1.5当量)をアセトニトリルに溶解し、85℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、化合物E4−2−1(9−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−1−イニル)−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(茶色固体、21.3mg、42%)を得た。)の合成法と同様の条件で、化合物F4−3とプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s), 4.70-4.77 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物F5−25
9−シクロプロピルエチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E4−2−1の合成法と同様の条件で、化合物F4−3とエチニルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.62-7.58 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.51-4.47 (2 H, m), 3.53-3.48 (1 H, m), 3.34 (4 H, m), 2.46 (4 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.64-1.58 (1 H, m), 0.97-0.89 (2 H, m), 0.76-0.70 (2 H, m)
LCMS: m/z 491 [M+H]+
化合物E1
6−ブロモ−7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物A2、2.0g、9.791mmol)をCH3CN(40mL)に溶解し、NBS(1.92g、1.1等量)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水(40mL)に注ぎ、析出した固体を濾取することで標題化合物(白色粉末、2.55g、92%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 283、285 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物E2−1
9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物E1、7.89g、27.85mmol)と3−ヒドラジノ−ベンゾニトリル(4.45g、1.2等量)をTFA(250mL)に溶解し、100℃で2時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液(500mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した(化合物E2−2)。濾液を減圧濃縮することによりE2−2との混合物として、表題化合物(黄白色粉末、2.65g)を得た。
LCMS: m/z 381、383 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件S)
(製造例15)
化合物E3−1−1
9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E2−1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.82 (1H, s), 8.30 (2H, s+d), 8.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 4.04 (3H, s), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件S)
化合物E3−2
9−ブロモ−8−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物E3−1−1、1.0g、2.53mmol)をNMP(10mL)に溶解し、NaOMe(683mg、5等量)、1−ドデカンチオール(3.0mL,5等量)を加え、160℃で1時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで標題化合物(黄色粉末、1.88g、65%)を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 11.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件S)
化合物F2
トリフルオロ−メタンスルホン酸 9−ブロモ−3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物E3−2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.99 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.17 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 513,515 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件S)
化合物F3−9
9−ブロモ−6,6−ジメチル−11−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件(トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル(化合物B1、40mg、0.0921mmol)をNMP(1ml)に溶解し、1−イソプロピルピペラジン(236mg、20等量)を加えた。これを120℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後HPLCで精製し、化合物B2−1(8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(白色粉末、12.8mg、34%)を得た。)で、化合物F2とピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30-8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.37 (1H, s), 3.10-3.01 (4H, m), 2.91-2.85 (4H,m), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 449、451 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
(製造例19)
化合物F4−3
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32と同様の条件で、化合物F3−9と1−オキセタン−3−オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, br.s), 8.31-8.32 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.48 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 3.52 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.12-3.25 (4H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物F4−3の塩酸塩
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.91 (1H、br.s)、11.70(1H、br.s)、8.32-8.29(2H, m)、8.04(1H, s),7.64-7.62(1H, m)、7.52(1H、s)、4.89-4.62(4H,br.m)、3.66-3.39(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、1.81 (6H、s)
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
化合物F4−9
9−ブロモ−8−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32と同様の条件で、化合物F3−9と(1−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチル−シランより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.22-8.30 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 3.30(1H, d, J = 5.8 Hz), 3.11 (4H, s), 2.75 (4H, s), 1.75 (6H, s), 0.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 0.34 (2H, d, J = 5.8 Hz)
LCMS: m/z 489,491 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件S)
化合物I1−1
6−クロロ−7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物A2、3.37g、16.5mmol)をCH3CN(82mL)に溶解し、NCS(2.42g、1.1等量)を加え、90℃で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧濃縮することにより目的物(黄色油状物質、4.45g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 239 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件U)
化合物I1−2
9−クロロ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
6−クロロ−7−メトキシ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(化合物I1−1、4.45g、16.5mmol)と3−ヒドラジノベンゾニトリル(2.63g、1.2等量)をTFA(91mL)に溶解し、90℃で3時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することによりI1−3との混合物として、目的物(赤色粉末、6.46g)を得た。
化合物I3
9−クロロ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物I1−2より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.00-8.02 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.03 (3H, s), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 351 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.87分 (分析条件U)
化合物I4
9−クロロ−8−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E3−2の合成法と同様の条件(9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物E3−1−1、1.0g、2.53mmol)をNMP(10mL)に溶解し、NaOMe(683mg、5等量)、1−ドデカンチオール(3.0mL,5等量)を加え、160℃で1時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで化合物E3−2(9−ブロモ−8−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(黄色粉末、1.88g、65%)を得た。)で、化合物I3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件U)
化合物I5
トリフルオロ−メタンスルホン酸 9−クロロ−3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物I4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.40分 (分析条件U)
(製造例24)
化合物I6−4
9−クロロ−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物I5と4−ピペリジン−4−イル−モルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 3.55-3.62 (4H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.52-1.66 (2H, m)
LCMS: m/z 489 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件U)
化合物F5−44
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロパ−1−イニル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E4−2−1の合成法と同様の条件で、化合物F4−10よりプロピンガス雰囲気下で、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H,s), 8.30 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.06 (1 H, s),8.00 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.20 (1 H, s), 2.75-2.83 (1 H, m), 2.40-2.48 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.62-1.71 (2 H, m)
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件W)
(製造例26)
化合物F3−11
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物F2と4−ピペリジン−4−イルモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 8.30−8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, s), 3.66−3.45 (6H, m), 2.80 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.38−2.28 (1H, m), 1.96−1.87 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.66−1.56 (2H, m)
LCMS: m/z 533、535 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
(製造例27)
化合物F5−51
6,6,9−トリメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物F5−47の合成法と同様の条件(窒素雰囲気下、9−ブロモ−8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物F4−10、50mg、0.099mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、トリメチルボロキシン(12mg、0.1当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(39mg、0.2当量)、炭酸カリウム(41mg、3.0当量)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、化合物F5−47(8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6,9−トリメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(25mg、58%)を得た。)で、化合物F3−11より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.61-7.58 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), , 3.60 (4 H, m), 3.32-3.26 (2 H, m), 2.79-2.69 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.95-1.90 (2 H, m), 1.74 (6 H, s), 1.65-1.52 (2 H, m),
LCMS: m/z 469 [M+H]+
化合物F5−51のメタンスルホン酸塩
6,6,9−トリメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをDMSOおよび2Nメタンスルホン酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後エタノールより結晶化し6,6,9−トリメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルメタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.72(1H、br.s)、9.60(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、d、9.8Hz)、8.01(1H、s)、7.99(1H、s)、7.61-7.59(1H、m)、7.31 (1H、s)、4.07-4.04 (2H、m)、3.73-3.67(2H、m)、 3.55-3.40(8H、m)、3.32-3.26(1H、m)、2.70-2.60(2H、m)、2.34(3H、s)、2.30(3H、s)、1.95-1.90 (2 H、m)、1.75(6H、s)
LCMS: m/z 469 [M+H]+
F5−51塩酸塩
F5−51をジメチルスルホキシド5容および塩酸(6規定)0.37容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物にエタノール5容加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、F5−51塩酸塩を得た。
化合物F6−4
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, br. s), 8.29 (1H, d, 8.0 Hz), 8.03-7.94 (2H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, s), 4.59-4.47 (4H, m), 3.53-5.47 (1H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.29-1.98 (3H, m)LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件U)
化合物F6−4の塩酸塩
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H、br.s)、11.59(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、m)、8.09(1H、s),8.02(1H、s)、7.63-7.61(1H、m)、7.39(1H、s)、4.91-4.60(4H,br.m)、3.58-3.40(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、2.73(2H、q、、J=7.3)、1.81(6H、s)、1.29(3H、t、J=7.3)
LCMS: m/z 455 [M+H]+
F6−4メシル酸塩
F6−4をジメチルスルホキシド5容およびメシル酸水溶液(2規定)1.2容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水3.8容およびエタノール1.3容の混液を加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、F6−4メシル酸塩を得た。
化合物F5−49
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物F5−43の合成法と同様の条件で、化合物F3−11より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
(製造例30)
化合物F6−20
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−13−1の合成法と同様の条件で、化合物F5−49より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s), 3.64-3.57 (4H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.82-2.66 (4H, m), 2.39-2.28 (1H,m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.69-1.53 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物F6−20の塩酸塩
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをメチルエチルケトン10容、水4容および酢酸3容の混液に60℃にて溶解した。溶解液に塩酸(2規定)1容を滴下した。60℃にて30分撹拌後、エタノール25容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩を得た。得られた9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩をジェットミルで粉砕した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.78(1H,s)、10.57(1H、br.s)、8.30(1H、J = 8.4 Hz)、8.05(1H,s)、7.99(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.36(1H、s)、4.02-3.99(2H、m)、3.84-3.78(2H、m)、3.51-3.48(2H、m)、3.15-3.13(1H、s)、2.83-2.73(2H、s)、2.71-2.67(2H、s)、2.23-2.20(2H、m)、1.94-1.83(2H、m)、1.75(6H,s)、1.27(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 483 [M+H]+
F6−20メシル酸塩
F6−20をジメチルアセトアミド33容に90℃にて溶解した。溶解液にメシル酸水溶液(2規定)1.2容、酢酸エチル168容を加え、4時間攪拌した。析出した結晶をろ過、乾燥し、F6−20一メシル酸塩を得た。得られたF6−20一メシル酸塩をジェットミルで粉砕した。
化合物F5−16
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物F5−43の合成法と同様の条件で、化合物F4−3より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.77 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.51 (1H, s), 4.49 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.43 (4H, m), 2.43-2.50 (4H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物F6−17
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−13−1の合成法と同様の条件で、化合物F5−43より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (1 H,s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.10 (1 H, s),8.02 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.40-3.47 (2 H, m), 3.30-3.39 (2 H, m), 3.02-3.24 (4 H, m), 2.73 (2 H, q, 7.3 Hz), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.17-2.26 (2 H, m), 1.71-1.86 (8 H, m), 1.29 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.76分 (分析条件W)
化合物F6−17のメタンスルホン酸塩
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルをDMF6容に室温にて溶解しメタンスルホン酸水溶液(2M)1.05等量を滴下した。この溶液をアセトニトリル60容中に滴下し析出した固体を、ろ過、乾燥し8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一メタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.75(1H,s)、8.31(1H、J = 8.4 Hz)、8.07(1H,s)、8.01(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.38(1H、s)、3.58-2.84(10H、m)、2.71(2H、q、J = 7.5 Hz)、2.34(3H、s)、2.20-2.04(4H、m)、1.76-1.68(8H,m)、1.26(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 453 [M+H]+
F6−17塩酸塩
F6−17をジメチルスルホキシド5容および塩酸(6規定)0.39容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水4.0容およびエタノール1.3容の混液を加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、F6−17塩酸塩を得た。
F6−17マレイン酸塩
F6−17に重量比0.38倍量のマレイン酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド10容に80℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトン5.8容および水5.8容の混液を滴下し、室温で撹拌した。さらに水を3.5容滴下し、析出した結晶をろ過、乾燥し、F6−17マレイン酸塩を得た。
F6−17 L−酒石酸塩
F6−17に重量比0.51倍量のL−酒石酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド6容に80℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル37容を滴下した。一昼夜室温にて攪拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、F6−17酒石酸塩を得た。得られたF6−17酒石酸塩をジェットミルで粉砕した。
F6−17クエン酸塩
F6−17に重量比0.50倍量のクエン酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド6容に80℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル12容を滴下した。析出した結晶をろ過、乾燥しF6−17クエン酸塩を得た。得られたF6−17クエン酸塩をジェットミルで粉砕した。
F6−17リンゴ酸塩
F6−17に重量比0.46倍量のL−リンゴ酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド8容に80℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル62容を滴下した。析出した結晶をろ過、乾燥しF6−17リンゴ酸塩を得た。
化合物F3−2
9−ブロモ−6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1と同様の条件で、化合物F2と4−ピロリジン−1−イル−ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 517,519 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件S)
(製造例34)
化合物F5−4
9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E4−2−1、E4−2−2(9−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−1−イニル)−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物E4−2−1、21.3mg、0.05mmol)、水素化ナトリウム(3.2mg、1.5当量)をTHFに溶解し、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、化合物E4−2−2(9−エチニル−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(茶色固体、9.6mg、31%)を得た。)の合成法と同様の条件で、化合物F3−2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.24 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.51-1.74 (6H, m).
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件S)
化合物B2−4
6,6−ジメチル−11−オキソ−8−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物B1と4−ピロリジン−1−イル−ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.20 (1H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 3.30-3.28 (4H, m), 2.95 (2H, t, 11.8Hz), 2.24-2.20 (1H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.70-1.66 (4H, m), 1.54-1.52 (2H, m)
LCMS: m/z 439 [M+H]+
化合物F5−43
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−エチニル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
窒素雰囲気下、9−ブロモ−8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物F4−10、200mg、0.397mmol)のMeCN(8ml)懸濁液に、エチニルトリイソプロピルシラン(268mg、3.0当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (Xphos)(39mg、0.2当量)、Pd(CH3CN)2Cl2(11mg、0.1当量)、炭酸セシウム(518mg、4.0当量)を加え、加熱還流条件下で反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−[(トリイソプロピルシラニル)−エチニル]−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(179mg、74%)を得た。
得られた化合物(179mg、0.295mmol)のTHF(6ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液(710μl)を加え、反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、蒸留水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと蒸留水の混合溶媒で洗浄し、標題化合物(67mg、92%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.20 (1 H, s),8.03 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, s), 4.62 (1 H, s), 3.94-4.03 (2 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.27-3.38 (2 H, m), 2.96-3.16 (2 H, m), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.16-2.26 (2 H, m), 1.72-1.85 (8 H, m)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.69分 (分析条件W)
化合物F6−18
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−13−1の合成法と同様の条件で、化合物F5−44より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.01 (1 H, s),7.99 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.39 (1 H, s), 2.92-3.02 (4 H, m), 2.75-2.84 (1 H, m), 2.65 (2 H, t, 7.3 Hz), 2.38-2.48 (4 H, m), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.78-1.87 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.62-1.73 (4 H, m), 0.97 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.96分 (分析条件W)
化合物B4−7
8−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32の合成法と同様の条件で、化合物B3−13−2とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.1Hz), 7.39 (1H, d, 9.8Hz), 2.93 (2H, d, 11.0Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.67- 2.62 (1H, m), 2.25 (2H, t, 10.1Hz), 1.80-1.73 (10H, m), 1.02 (6H, d, 6.7 Hz)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件S)
化合物B2−1
8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル エステル(化合物B1、40mg、0.0921mmol)をNMP(1ml)に溶解し、1−イソプロピルピペラジン(236mg、20等量)を加えた。これを120℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後HPLCで精製し、目的物(白色粉末、12.8mg、34%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.03 (1H, d, 8.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.21 (1H, s), 7.04 (1H, d, 9.1Hz), 3.40-3.37 (4H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.61-2.58 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.02 (6H, d, 6.6Hz)
LCMS: m/z 413 [M+H]+
化合物F3−10
4−(9−ブロモ−3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 549、 551 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.61分 (分析条件W)
化合物F5−15−1
4−(3−シアノ−9−シクロプロピル−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾ−ル−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
化合物E4−7−1の合成法と同様の条件(9−ブロモ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物E3−1−1、300mg、0.759mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(282mg、0.911mmol、1.2等量)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05等量)、炭酸ナトリウム(241mg、2.28mmol、3.0等量)にDME(5ml)と水(1ml)を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80℃で80分撹拌した。Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05等量)を加え、80℃でさらに20分撹拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライトで濾去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して化合物E4−7−1(4−(3−シアノ−8−メトキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−9−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル)(灰色粉末)を粗生成物として得た。)で、化合物F3−10とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題の化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55(1H、s)、 8.28-8.25(1H、 m)、 7.98-7.95(1H、m)、 7.62(1H、 s)、 7.32(1H、 s)、3.56-3.53(4h、 m)、3.09-3.07(4H、 m)、 2.22-2.18(1H、m)、 1.73(6H、 br s)、 1.44(9H、 s)、1.08-1.05(2H、 m)、 0.77-0.76(2H、m)
LCMS: m/z 511 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.50分 (分析条件W)
化合物F5−15−2
9−シクロプロピル−6、6−ジメチル−11−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾ−ル−3−カルボニトリル
化合物A8−1の合成法と同様の条件で、化合物F5−15−1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件W)
(製造例43)
化合物F5−46
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32の合成法と同様の条件で、化合物F5−15−2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.23(1H, d, 8Hz)、 7.92(1H, br.s)、7.59(1H, s)、 7.47(1H, br.d, 8Hz), 7.28(1H, s), 3.12(4H, br.s)、 2.80(1H, dddd, 8,8,8,8Hz)、 2.20-2.13(1H, m)、 2.01(2H, br.s), 1.86-1.68(10H, m), 1.05(2H, d, 8Hz), 0.76(2H, d, 4Hz)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.79分 (分析条件W)
化合物F5−46の塩酸塩
8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾ−ル−3−カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−9−シクロプロピル−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾ−ル−3−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:12.81(1H,s)、10.64(1H、br.s)、8.32-8.29(1H, m)、8.01(1H, s),7.67(1H、s)、7.61-7.60(1H、m)、7.33(1H、s)、4.00-3.39(6H、m)、3.28-3.02(3H、m)、2.45-2.05(5H、m)、1.83-1.77(8H、m)、1.09-1.07(2H、m)、0.81-0.80(2H、m)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
F5−46メシル酸塩
F5−46をジメチルスルホキシド5容およびメシル酸水溶液(2規定)1.1容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物にベンジルアルコール5容加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、F5−46一メシル酸塩を得た。
化合物A7−24
8−(2−ブロモ−エトキシ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A7−1と同様の条件(8−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物A6、30mg、0.099mmol)をTHF(1mL)に溶解し、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(40mg、2当量)、トリフェニルホスフィン(52mg、2当量)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(43μL、2当量)を順に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、化合物A7−1(4−(3−シアノ−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−8−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル)(37mg、76%)を得た。)で、化合物A6と2−ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, br.s), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 409、411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件S)
(製造例45)
化合物A8−10
8−(2−tert−ブチルアミノ−エトキシ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物A7−17の合成と同様の手法(8−ヒドロキシ−6、6−ジメチル−11−オキソ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(化合物A6、25mg、0.083mmol)をN,N−ジメチルアセタミド(1mL)に溶解し、2−クロロエチルジエチルアミン(16mg、1.1当量)、炭酸セシウム(54mg、2当量)を順に加え、100℃で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、化合物A7−17(8−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)(11mg、32%)を得た。)で、化合物A7−24とtert−ブチルアミンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.15 (1 H, d, 9.1 Hz),8.07 (1 d, 1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, 1.8, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, d, 2.4 Hz),7.09 (1 H, dd, 2.4, 9.1 Hz), 4.16 (2 H, t, 6.1 Hz), 2.91 (2 H, t, 6.1 Hz), 1.77 (6 H, s), 1.08 (9 H, s)
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.55分 (分析条件W)
化合物F3−3
9−ブロモ−8−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物F2と1−メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 527,529 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件S)
(製造例47)
化合物F5−1
9−エチニル−8−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物F5−43の合成法と同様の条件で、化合物F3−3より標題化合物を合成した。1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 3.43 (4H, br), 2.98 (3H, s), 1.79 (6H, s).LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件S)
化合物F4−10
9−ブロモ−8−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6,6−ジメチル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−32の合成法と同様の条件で、化合物F3−9とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.29 (2 H, m), 8.00 (1 H, s),7.55 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.45 (1 H, s), 4.04-4.15 (1 H, m), 3.10-3.20 (4 H, m), 2.39-2.48 (4 H, m), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.78-1.88 (2 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.61-1.72 (2 H, m)LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件W)
化合物F6−8
6,6−ジメチル−8−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−11−オキソ−9−プロピル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B3−13−1の合成法と同様の条件で、化合物F5−22より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270mHz DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, s), 4.51 (4H, dt, J = 27.7, 6.3 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.02-2.96 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.41 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.70-1.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件S)
化合物F3−4
9−ブロモ−6,6−ジメチル−8−モルホリン−4−イル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物B2−1の合成法と同様の条件で、化合物F2とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 450,452 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件S)
(製造例51)
化合物F5−5
9−エチニル−6,6−ジメチル−8−モルホリン−4−イル−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル
化合物E4−2−1、E4−2−2の合成法と同様の条件で、化合物F3−4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 4.53 (1H, s), 3.80 (4H, s), 3.36 (4H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 396 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.32分 (分析条件S)
(原料)
化合物F6−20(フリー体)の原薬は製造例30記載の方法に従い製造したものを用いた。製剤添加剤は表2に示したものを使用した。
(組成物の調製)
実施例1〜269は、化合物F6−20を0.5mg/mLの濃度でDMSOに溶解させたものに、化合物F6−20と同モル等量の塩酸を加え、各溶解補助剤を表2に示した溶媒に溶解あるいは分散させたものを、化合物F6−20と重量比100%となるように加え、それを凍結乾燥することにより化合物F6−20と各種溶解補助剤の混合物を得た。
比較例1は化合物F6−20を0.5mg/mLの濃度でDMSOに溶解させたものに、化合物F6−20と同モル等量の塩酸を加えたものを凍結乾燥することにより得た。
(試験例1)
番号1〜269及び比較例1にヒト小腸模擬液であるFaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid) (E. Galiaら Pharm. Res. 15:698Y705 (1998).) を加え、攪拌機(Bio Shaker, TAITEC社)を用いて200rpmの攪拌速度で10分および240分間攪拌した後の濃度を高速液体クロマトグラフィー(UFLC, 島津製作所)で測定した。
その結果、表3に示すように、クエン酸(実施例6)、ヒドロキシプロピルセルロース(実施例16)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(実施例17)、フマル酸ステアリルナトリウム(実施例18)、メタクリル酸コポリマーLD(実施例22)、メチルセルロース(実施例23)、ラウリル硫酸ナトリウム(実施例24)、ステアリン酸ポリオキシル40(実施例38)、精製セラック(実施例39)、デヒドロ酢酸ナトリウム(実施例44)、フマル酸(実施例46)、DL-リンゴ酸(実施例57)、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル(実施例58)、L-アスパラギン酸(実施例59)、アジピン酸(実施例66)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(実施例67)、アルギン酸プロピレングリコールエステル(実施例73)、カゼイン(実施例81)、カゼインナトリウム(実施例82)、カルボキシビニルポリマー(実施例85)、カルボキシメチルエチルセルロース(実施例86)、カンテン末(実施例88)、グァーガム(実施例90)、コハク酸(実施例106)、コポリビドン(実施例107)、酢酸フタル酸セルロース(実施例112)、酒石酸(実施例113)、ジオクチルソジウムスルホサクシネート(実施例117)、ゼイン(実施例128)、脱脂粉乳(実施例136)、トリオレイン酸ソルビタン(実施例147)、乳酸(実施例148)、乳酸アルミニウム(実施例149)、パルミチン酸アスコルビン酸(実施例152)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(実施例154)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(実施例156)、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール(実施例176)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(実施例182)、ポリオキシル35ヒマシ油(実施例185)、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)(実施例186)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(実施例190)、ポリビニルアルコール(実施例191)、マレイン酸(実施例200)、メタクリル酸コポリマーS(実施例206)、ラウロマクロゴール(実施例216)、硫酸(実施例219)、硫酸アルミニウム(実施例220)、リン酸(実施例223)、リン酸二水素カルシウム(実施例230)、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム(実施例240)、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物(実施例241)、ラウロイルサルコシンナトリウム(実施例245)、アセチルトリプトファン(実施例253)、メチル硫酸ナトリウム(実施例260)、エチル硫酸ナトリウム(実施例261)、ブチル硫酸ナトリウム(実施例262)、オクチル硫酸ナトリウム(実施例263)、デシル硫酸ナトリウム(実施例264)、テトラデシル硫酸ナトリウム(実施例265)、ヘキサデシル硫酸ナトリウム(実施例266)、オクタデシル硫酸ナトリウム(実施例267)で化合物F6−20の溶解度が有意に上昇することが明らかとなった。
(原料)
化合物F6−20塩酸塩結晶は、常法(例えば製造例30に示す方法)に従い取得した。
実施例270〜281は、化合物F6−20の塩酸塩結晶を用い、表4〜8に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。ラウリル硫酸ナトリウムは100メッシュパス品を用いた。比較例2は化合物F6−20の塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。
表4に示す実施例270〜272および上記比較例2を用いて化合物F6−20塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの添加量の影響について検討した。その結果、図1に示すとおり、化合物F6−20の溶解性はラウリル硫酸ナトリウムの添加量に依存して改善することが明らかとなった。
表5に示す実施例273〜275および上記比較例2を用いて化合物F6−20塩酸塩結晶の溶解性に及ぼす各種セルロース系高分子の影響について検討した。その結果、図2に示すとおり、セルロース系高分子の中でも、若干ではあるもののHPCにおいて化合物F6−20の溶解性改善効果が最も優れていることが示された。
表6に示す実施例276〜278および上記比較例2を用いて化合物F6−20塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすHPCの添加量の影響について検討した。その結果、図3に示すとおり、実施例276〜278において比較例2よりも高い溶解性を示すことが明らかとなった。このことから、少なくともHPCを化合物F6−20に対して25〜100wt.%の範囲で添加することにより溶解性改善効果があることが示された。
表7に示す実施例279を用いてSLS及びHPCを配合した際の化合物F6−20塩酸塩結晶の溶解性について検討した。その結果、図4に示すとおりHPCのみを配合した実施例276よりも高い溶解度を示し、更にSLSのみを配合した実施例270よりも高い溶解度を維持することが明らかとなった。
表8に示す実施例280〜281および上記比較例2を用いて製法の違いが化合物F6−20塩酸塩結晶の溶出性に与える影響について検討した。乾式法ではメノウ乳鉢で各処方成分を混合した。湿式造粒物は、ステアリン酸マグネシウム以外の溶解補助剤及び化合物F6−20を乳鉢で混合し、水を滴下後、目開き850μmのメッシュを用いて湿性末を押し出し造粒し、60℃で3hr乾燥後、再度850μmのメッシュで整粒することにより得た。その結果、図5に示すとおり、化合物F6−20塩酸塩結晶の溶出性に製法間での大きな違いは無いことが明らかとなった。このことからSLS及び高分子による溶解性改善効果は製法には依存しないことが示された。
実施例282〜284及び比較例3は、化合物F6−20メシル酸塩結晶を用い、表9に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。比較例3は化合物F6−20のメシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。
化合物F6−20メシル酸塩の溶解性に及ぼすSLSの添加量の影響について検討した結果、図6に示すとおり、化合物F6−20メシル酸塩の溶解性はラウリル硫酸ナトリウムの添加量に依存して改善することが明らかとなった。
表10に示す実施例285および上記比較例3を用いてSLS及びHPCを配合した際の化合物F6−20メシル酸塩結晶の溶解性について検討した。その結果、図7に示すとおりSLS及びHPCを配合することで高い溶解度を示すことが明らかとなった。
比較例4および実施例286〜298は、実施例1〜269と同様の方法で化合物B4−8(製造例12)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表11に示す。
比較例5および実施例299〜311は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F4−3(製造例19)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表12に示す。
比較例6および実施例312〜324は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F4−9(製造例20)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表13に示す。
比較例7および実施例325〜337は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F6−4(製造例28)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表14に示す。
比較例8および実施例338〜350は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F5−43(製造例36)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表15に示す。
比較例9および実施例351〜363は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F6−17(製造例32)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表16に示す。
比較例10および実施例364〜376は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F5−46(製造例43)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表17に示す。
比較例11および実施例377〜389は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F6−18(製造例37)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表18に示す。
比較例12および実施例390〜402は、実施例1〜269と同様の方法で化合物F5−51(製造例27)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表19に示す。
比較例13および実施例403〜415は、実施例1〜269と同様の方法で化合物I6−4(製造例24)の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表20に示す。
表21に示す実施例416〜418を用いて、化合物B4−8塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例14は化合物B4−8塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図8に示す。
表22に示す実施例419〜421を用いて、化合物B4−8メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例15は化合物B4−8メシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図9に示す。
表23に示す実施例422〜424を用いて、化合物B4−8硫酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びHPCの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例16は化合物B4−8硫酸酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図10に示す。
表24に示す実施例425〜427を用いて、化合物B4−8L−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びHPCの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例17は化合物B4−8L−酒石酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図11に示す。
表25に示す実施例428〜429を用いて、化合物B4−8L−リン酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びHPCの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例18は化合物B4−8リン酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図12に示す。
表26に示す実施例430を用いて、化合物F6−4塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例19は化合物F6−4塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図13に示す。
表27に示す実施例431を用いて、化合物F6−4メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例20は化合物F6−4メシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図14に示す。
表28に示す実施例432を用いて、化合物F6−17塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例21は化合物F6−17塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図15に示す。
表29に示す実施例433〜435を用いて、化合物F6−17メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例22は化合物F6−17メシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図16に示す。
表30に示す実施例436〜437および上記比較例22を用いて、化合物F6−17メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。結果を図17に示す。
表31に示す実施例438を用いて、化合物F6−17マレイン酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例23は化合物F6−17マレイン酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図18に示す。
表32に示す実施例439〜440を用いて、化合物F6−17L−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例24は化合物F6−17L−酒石酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図19に示す。
表33に示す実施例441〜443を用いて、化合物F6−17クエン酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例25は化合物F6−17クエン酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図20に示す。
表34に示す実施例444〜446を用いて、化合物F6−17リンゴ酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例26は化合物F6−17リンゴ酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図21に示す。
表35に示す実施例447を用いて、化合物F5−46塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例27は化合物F5−46塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図22に示す。
表36に示す実施例448を用いて、化合物F5−46メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例28は化合物F5−46メシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図23に示す。
表37に示す実施例449を用いて、化合物F5−51塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例29は化合物F5−51塩酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図24に示す。
表38に示す実施例450を用いて、化合物F5−51メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例30は化合物F5−51メシル酸塩結晶と乳糖を重量比1:9で混合することにより調製した。結果を図25に示す。
表39〜41に記載の各成分(滑沢剤を除く)を高速攪拌混合造粒機に仕込み,予混合する。この混合品に精製水を噴霧して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得る。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末と滑沢剤をV型混合機にて混合し、配合末を得る。この配合末をカプセルに充てんし、1カプセル当たり活性成分20mgを含有するカプセル剤を製造する。
実施例451〜453は、化合物F6−20の塩酸塩結晶を用い、表42に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。比較例31は化合物F6−20の塩酸塩結晶と乳糖を混合することにより調製した。
化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール及びポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の影響について検討した結果、図26に示すとおり、化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性はSLS、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の添加により改善することが明らかとなった。また、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの添加により、F6−20の塩酸塩結晶の初期の溶解性が改善されることが明らかとなった。
なお、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)はSigma社の製品番号243051のものを用いた。
表43に示す実施例454〜457を用いて、化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSとポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールの組み合わせの影響について検討した。その結果、図27に示すとおり、SLSによる化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性改善効果は、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールを少なくとも製剤中に1%配合することにより、初期の段階において更に向上することが明らかとなった。
表44に示す実施例458〜460を用いて、化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSとポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の組み合わせの影響について検討した。その結果、図28に示すとおり、SLSによる化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性改善効果は、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の配合量に依存して、更に向上することが明らかとなった。
なお、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)はSigma社の製品番号243051のものを用いた。
表45に示す実施例461〜465を用いて、化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLS、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール及びポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の組み合わせの影響について検討した。その結果、図29に示すとおり、SLS、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール及びポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)の組み合わせにより化合物F6−20の塩酸塩結晶の溶解性が改善することが明らかとなった。
なお、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)はSigma社の製品番号243051のものを用いた。
表46に示す実施例466〜467を用いて、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール及びポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)を含む化合物F6−20の塩酸塩結晶製剤の溶解性に及ぼすSLS量の影響について検討した。その結果、図30に示すとおり、SLSを半量に減らしてもポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール及びポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)を含む化合物F6−20の塩酸塩結晶製剤の溶解性は変化しないことが明らかとなった。
なお、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)はSigma社の製品番号243051のものを用いた。
Claims (6)
- 9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルまたはその塩である物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物であって、前記溶解補助剤が、下記群から選択される、組成物。
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、およびオクタデシル硫酸ナトリウム。 - 前記溶解補助剤が、下記群から選択される、請求項1に記載の組成物。
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。 - 前記溶解補助剤が、下記群から選択される、請求項1に記載の組成物。
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム。 - 前記組成物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機高分子をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記物質の25℃で水に対する溶解度が100μg/mL未満である請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の組成物を含有してなる経口投与製剤。
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