WO2021132541A1 - 医薬用製剤原料ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれを含む製剤等の選別、評価または製造方法 - Google Patents

医薬用製剤原料ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれを含む製剤等の選別、評価または製造方法 Download PDF

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忠宣 中山
淑美子 呉
拓郎 笹山
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Definitions

  • a method for selecting sodium lauryl sulfate as a raw material for a pharmaceutical preparation a method for evaluating the quality of a pharmaceutical preparation containing the raw material for the preparation, and the selected sodium lauryl sulfate are used.
  • the present invention relates to a method for producing a highly stable pharmaceutical product.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition or a pharmaceutical preparation containing a certain amount of the selected pharmaceutical pharmaceutical raw material, the selected pharmaceutical pharmaceutical raw material and / or an impurity thereof.
  • alectinib is a poorly soluble basic drug, it should be a composition in which a solubilizing agent coexists in its formulation (Patent Document 1), or granules containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • Patent Document 2 has been reported to form capsules having good dissolution property by forming the granules and allowing the granules to coexist with a disintegrant.
  • Sodium lauryl sulfate is used as an additive for various pharmaceutical preparations including alectinib preparation (Non-Patent Document 1).
  • a formulation containing sodium lauryl sulfate is poorly stable, and a formulation containing deteriorated sodium lauryl sulfate is known to cause changes in the formulation characteristics, and stabilizes a formulation containing sodium lauryl sulfate. Therefore, it is known that at least one selected from the group consisting of a neutral salt and a basic substance is blended (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 it has not been known so far that a slight difference in quality of sodium lauryl sulfate used as a raw material for pharmaceutical preparations affects the deterioration of the preparation and a method for detecting a slight difference in quality of sodium lauryl sulfate. It was.
  • the present inventors have conducted diligent studies, and as a result, a slight difference in the quality of sodium lauryl sulfate contained in the preparation containing alectinib or a salt thereof affects the stability and dissolution of the preparation.
  • the present invention relates to the following method for selecting a pharmaceutical pharmaceutical raw material composed of sodium lauryl sulfate.
  • a method for selecting a pharmaceutical pharmaceutical raw material composed of sodium lauryl sulfate which comprises detecting impurities after pretreating the pharmaceutical raw material under accelerated conditions.
  • ⁇ 2> The sorting method according to ⁇ 1>, wherein the acceleration condition is a temperature condition of 65 to 75 ° C.
  • ⁇ 3> The sorting method according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the acceleration condition is a humidity condition of less than 79% RH.
  • ⁇ 4> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the acceleration condition is a humidity condition of about 10% RH.
  • ⁇ 5> The item according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the acceleration condition is a temperature condition of about 70 ° C. and a humidity condition of about 10% RH or less. Sorting method.
  • ⁇ 6> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the impurity is a sulfate ion, dodecanol, or a sodium lauryl sulfate / dodecanol complex.
  • ⁇ 7> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the impurities are detected by powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR.
  • ⁇ 8> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the impurity is sulfate ion, and the impurity is detected by using ion exchange chromatography.
  • ⁇ 9> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, which is pretreated for 2 days or more under the acceleration conditions.
  • ⁇ 10> The sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, which is pretreated for 4 days under the acceleration conditions.
  • ⁇ 10a> Any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> for selecting a pharmaceutical pharmaceutical raw material in which the impurity is sulfate ion and the sulfate ion content in the pharmaceutical pharmaceutical raw material is 1 mg / L or less. The sorting method described in.
  • the impurity is sulfate ion, and the content of sulfate ion in the pharmaceutical pharmaceutical raw material is 1 mg / L or less in a solution of about 100 mg of the pharmaceutical pharmaceutical raw material in 1 L of water.
  • the sorting method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10a>.
  • a pharmaceutical preparation of alectinib containing sodium lauryl sulfate which is a raw material for a pharmaceutical preparation selected by detecting impurities under accelerated conditions
  • the measurement of impurities is omitted, and the quality evaluation of the pharmaceutical preparation is performed.
  • the method. ⁇ 2> A method for evaluating the quality of a pharmaceutical product containing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof and a raw material for a pharmaceutical product composed of sodium lauryl sulfate. a Step of selecting a pharmaceutical product using the pharmaceutical product raw material selected by detecting impurities after pretreatment of the pharmaceutical product raw material under accelerated conditions.
  • the quality evaluation method including. ⁇ 2a> The quality evaluation method according to ⁇ 2>, wherein the acceleration condition is a temperature condition of 65 to 75 ° C. ⁇ 2b> The quality evaluation method according to ⁇ 2> or ⁇ 2a>, wherein the acceleration condition is a humidity condition of less than 79% RH. ⁇ 2c> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2b>, wherein the acceleration condition is a humidity condition of about 10% RH. ⁇ 2d> The item according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2c>, wherein the acceleration condition is a temperature condition of about 70 ° C.
  • Quality evaluation method ⁇ 2e> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2d>, wherein the impurity is a sulfate ion, dodecanol, or a sodium lauryl sulfate / dodecanol complex.
  • ⁇ 2g> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2f>, wherein the impurity is sulfate ion and the impurity is detected by using ion exchange chromatography.
  • ⁇ 2h> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2g>, which is pretreated for 2 days or more under the acceleration conditions.
  • ⁇ 2i> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 2h>, which is pretreated for 4 days under the acceleration conditions.
  • ⁇ 2j> Any one of ⁇ 2> to ⁇ 2i> for selecting a pharmaceutical product raw material in which the impurity is sulfate ion and the content of the sulfate ion in the pharmaceutical product raw material is 1 mg / L or less.
  • the quality evaluation method described in. ⁇ 2k> The impurity is sulfate ion, and the content of sulfate ion in the pharmaceutical pharmaceutical raw material is 1 mg / L or less in a solution of about 100 mg of the pharmaceutical pharmaceutical raw material in 1 L of water.
  • another aspect of the present invention is a method of selecting a pharmaceutical raw material of sodium lauryl sulfate, which is a raw material of a pharmaceutical product, according to its storage conditions.
  • a method for selecting a raw material for a pharmaceutical product composed of sodium lauryl sulfate. a Step of selecting lots or packaging units of the pharmaceutical raw materials stored under predetermined conditions, b The step of omitting the detection of impurities in the pharmaceutical pharmaceutical raw material selected in step a.
  • Sorting methods including. ⁇ 12> The sorting method according to ⁇ 11>, wherein the conditions are 30 ° C. to 40 ° C. for 47 days or less.
  • ⁇ 13> The time described in ⁇ 11>, wherein the above condition is 47 days or less at 30 ° C. to 40 ° C., and when it exceeds 40 ° C., the time of more than 40 ° C. and 60 ° C. or less is integrated and within 48 hours.
  • Sorting method. ⁇ 13a> The sorting method according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 13>, wherein the condition is 40 ° C.
  • ⁇ 13b> The sorting method according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 13a>, wherein the condition is 45 days.
  • ⁇ 14> The sorting method according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 13b>, wherein the condition is a storage condition at the time of transportation.
  • Another aspect of the present invention also relates to a method capable of evaluating the quality of a pharmaceutical product by pretreating the pharmaceutical product under accelerated conditions.
  • a method for evaluating the quality of a pharmaceutical product containing sodium lauryl sulfate which comprises detecting impurities after pretreating a pharmaceutical product containing sodium lauryl sulfate under accelerated conditions.
  • the pharmaceutical preparation contains the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the acceleration condition is a temperature condition of 55 to 65 ° C.
  • ⁇ 19> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 18>, wherein the acceleration condition is a temperature condition of about 60 ° C.
  • the impurity is a sulfate ion, dodecanol, or a sodium lauryl sulfate / dodecanol complex.
  • the impurities are detected by powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR.
  • ⁇ 22> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 21>, wherein the impurity is dodecanol and the impurity is detected by using gas chromatography.
  • ⁇ 23> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 22>, wherein the impurity is sulfate ion, and the impurity is detected by using ion exchange chromatography.
  • ⁇ 24> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 23>, wherein the pretreatment is performed for two days or more under the acceleration conditions.
  • ⁇ 25> The quality evaluation method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 24>, wherein the pretreatment is performed under the acceleration conditions for 7 days.
  • yet another aspect of the present invention is a method for producing an alectinib pharmaceutical preparation, which comprises a step of pretreating and sorting sodium lauryl sulfate, which is a raw material for a pharmaceutical preparation, under accelerated conditions.
  • a method for producing a pharmaceutical product containing sodium lauryl sulfate a Step of pretreating sodium lauryl sulfate, which is a raw material for pharmaceutical preparations, under accelerated conditions, b After the pretreatment in step a, impurities are detected to select a pharmaceutical pharmaceutical raw material having an impurity sulfate ion content of 1 mg / L or less, and c. The pharmaceutical product selected in step b.
  • Steps to manufacture pharmaceutical formulations using pharmaceutical ingredients The production method.
  • Step b Step of manufacturing the pharmaceutical product using a pharmaceutical product raw material composed of sodium lauryl sulfate, b Step of pretreating the pharmaceutical preparation produced in step a c After the pretreatment of step b, impurities are detected to detect impurities such as dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / lauryl sulfate.
  • the production method comprising the step of selecting a pharmaceutical preparation containing 2% or less of sodium (mol / mol%).
  • another aspect of the present invention is a pharmaceutical pharmaceutical raw material or a pharmaceutical pharmaceutical product, an rectinib-containing composition thereof, which contains a predetermined ratio of impurities measured by pretreating sodium lauryl sulfate, which is a pharmaceutical pharmaceutical raw material, under accelerating conditions.
  • the pharmaceutical product ⁇ 30>
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and sodium lauryl sulfate, and the pharmaceutical preparation containing the composition is measured after pretreatment under accelerated conditions.
  • a composition comprising dodecanol / sodium lauryl sulfate or sulfate ion / sodium lauryl sulfate in a proportion that does not affect the elution of the preparation.
  • Dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) in the composition is powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR.
  • ⁇ 32> A pharmaceutical preparation containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and sodium lauryl sulfate, and the dodecanol / sodium lauryl sulfate or sulfate ion in the preparation measured after pretreatment of the preparation under accelerated conditions.
  • Dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) in the preparation undergoes powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR.
  • the preparation according to ⁇ 32> which is 2% or less as measured by using.
  • a pharmaceutical preparation containing sodium lauryl sulfate, wherein the dodecanol / sodium lauryl sulfate or sulfate ion / sodium lauryl sulfate in the preparation measured after pretreatment of the preparation under accelerated conditions is the elution property of the pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical pharmaceutical raw material composed of sodium lauryl sulfate, and the sulfate ion in the raw material measured after pretreatment of the pharmaceutical raw material under accelerated conditions is 1 mg / L or less as measured by ion exchange chromatography. The pharmaceutical raw material.
  • the present invention also includes the following aspects.
  • (11) A method for evaluating the quality of a pharmaceutical product, which comprises detecting impurities after pretreatment of the pharmaceutical product under accelerated conditions.
  • (11a) The quality evaluation method according to (11), wherein the pharmaceutical preparation contains sodium lauryl sulfate.
  • (12) The quality evaluation method according to (11) or (11a), wherein the acceleration condition is a temperature condition of about 60 ° C.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation containing sodium lauryl sulfate a Step of pretreating sodium lauryl sulfate, which is a raw material for pharmaceutical preparations, under accelerated conditions, b A step of detecting impurities after the pretreatment and selecting the pharmaceutical raw material having an impurity sulfate ion content of 1 mg / L or less, and c using the pharmaceutical raw material selected in step b. Steps to manufacture pharmaceutical products, The production method. (15) The production method according to (14), wherein the pharmaceutical preparation contains the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the quality of sodium lauryl sulfate (SLS) as a raw material for a pharmaceutical preparation can be discriminated or selected, and the product is produced using the raw material for an SLS pharmaceutical product selected by the method of the present invention.
  • the pharmaceutical composition has excellent stability and can provide a high quality pharmaceutical preparation.
  • the sorting method of the present invention by pretreating sodium lauryl sulfate, which is a raw material for pharmaceutical preparations, under predetermined acceleration conditions, it is possible to select as a raw material for pharmaceutical preparations capable of producing a pharmaceutical preparation having excellent stability. Can be done.
  • the detection of impurities can be omitted depending on the storage state of the pharmaceutical pharmaceutical raw material.
  • the quality of the pharmaceutical product can be evaluated by pretreating sodium lauryl sulfate, which is a raw material for the pharmaceutical product, under predetermined acceleration conditions and detecting the amount of impurities. it can.
  • a pharmaceutical preparation containing sodium lauryl sulfate is produced using sodium lauryl sulfate, which is a pharmaceutical preparation raw material selected by the amount of impurities after pretreatment under predetermined acceleration conditions.
  • the quality is such that the measurement of impurities in the pharmaceutical product can be omitted.
  • a pharmaceutical pharmaceutical raw material having low impurities is selected by pretreating the pharmaceutical pharmaceutical raw material of sodium lauryl sulfate under a predetermined acceleration condition, and the selected pharmaceutical pharmaceutical raw material is used.
  • a pharmaceutical product containing sodium lauryl sulfate and having excellent stability can be produced.
  • a medicinal preparation raw material useful for producing a pharmaceutical preparation having excellent stability, or an alectinib-containing composition or pharmaceutical preparation containing impurities in a predetermined ratio or less that does not affect the solubility. can be provided.
  • sodium lauryl sulfate is a substance known as an additive of a pharmaceutical preparation, and in particular, a substance constituting a pharmaceutical composition of the pharmaceutical preparation as a dissolution aid of alectinib, which is a poorly soluble drug. It is known that sodium lauryl sulfate contains monohydrate, 1/2 hydrate, 1/8 hydrate, and non-solvate (literature name: Journal of Crystal Growth 263 (2004)). ) 480-490), usually stored at room temperature and preferably used within 1 year of manufacture. Both forms can be used as raw materials for pharmaceutical formulations of the present invention.
  • a “pharmaceutical product raw material” is a substantially pure single compound (eg, sodium lauryl sulfate, etc.) used as an additive in a pharmaceutical product containing an active ingredient such as alectinib.
  • the raw material for a pharmaceutical preparation refers to a raw material containing a desired compound in an amount on the order of kilograms or more for use in the industrial production of the pharmaceutical product.
  • substantially pure means that the presence of some impurities is allowed, but the desired compound is contained to the extent that it is generally available for distribution.
  • the pharmaceutical pharmaceutical raw material may be commercially available from the manufacturer, or may be manufactured by itself or outsourced to another company.
  • the raw material for the pharmaceutical product may be one immediately after purchase or production, or may be used for a predetermined period after purchase / production, for example, one year or more.
  • the "medicinal pharmaceutical raw material composed of sodium lauryl sulfate” means a pharmaceutical pharmaceutical raw material containing substantially pure sodium lauryl sulfate, and its impurities such as a trace amount of sulfate ion, dodecanol or sodium lauryl sulfate / dodecanol.
  • the complex may be present.
  • Selection means selecting a higher-purity pharmaceutical product raw material or pharmaceutical product, and specifically, measuring the content of impurities in a lot or packaging unit of an individual pharmaceutical material or pharmaceutical product. By doing so, it means selecting a lot or packaging unit of a pharmaceutical product or a pharmaceutical product having less impurities.
  • selecting a pharmaceutical raw material is a lot of a pharmaceutical raw material having a higher purity, and more preferably a lot of a pharmaceutical raw material whose content of impurities meets the purity test described in the Japanese Pharmacopoeia (17th revision).
  • the lot means the minimum unit of production / shipment of raw materials and products manufactured within a predetermined period under the same conditions.
  • the packaging unit means that one or more lots of raw materials for pharmaceutical preparations and pharmaceutical preparations are packaged in a predetermined weight or quantity unit. More preferably, the selection of the pharmaceutical pharmaceutical raw material is carried out when the pharmaceutical pharmaceutical raw material is sodium lauryl sulfate and the impurity is sulfate ion, and when measured by using ion exchange chromatography, the sulfate ion content is such that the sample is water. It is a method of selecting a lot or packaging unit of 5 mg / L or less, preferably 3 mg / L or less, most preferably 1 mg / L or less in a solution dissolved in.
  • it is a method of selecting a lot or packaging unit of 1 mg / L or less in a solution of about 100 mg / L in which the sample is dissolved in water.
  • selecting pharmaceutical preparations when the impurities in the pharmaceutical preparation were dodecanol, sulfate ion or sodium lauryl sulfate-dodecanol complex, measurement was performed using powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR.
  • the lot or packaging unit is 5% or less, preferably 3% or less, and most preferably 2% or less.
  • Ion chromatography is a type of liquid chromatography that mainly measures ionic species components, and separates ionic species components in a sample solution in a packed column with an eluent as a mobile phase and an ion exchanger or the like as a stationary phase. , Can be quantified.
  • Quantitative NMR is a method of performing quantification using the principle that the area of the signal peak observed on the NMR spectrum is proportional to the number of hydrogen atoms contained in the sample and does not depend on the chemical structure of the substance.
  • the absolute quantification of the component to be analyzed is possible by using a substance having a known purity other than the component to be analyzed as a standard substance.
  • it is gas chromatography or ion chromatography using an anion exchange column, and preferred mobile phases, columns and detectors for ion chromatography are as follows.
  • Mobile phase (eluent) 5 mM Na 2 CO 3 solution or 20 mM NaOH solution
  • Ion Pac AS11-HC having a diameter of 4 mm and a length of 250 mm (manufactured by Thermo Scientific) can be used.
  • Detector Electrical Conductivity Meter The preferred columns and measurement conditions for gas chromatography are as follows.
  • the temperature acceleration conditions for the pharmaceutical pharmaceutical raw material are 50 ° C. or higher, preferably about 60 ° C. or higher, more preferably about 60 ° C. to 80 ° C., still more preferably about 65 ° C. to 75 ° C. It preferably refers to a temperature condition of about 70 ° C.
  • the humidity condition used in the acceleration condition is 80% RH or less, preferably less than 79% RH, or more preferably less than about 10% RH.
  • the pharmaceutical pharmaceutical raw material is stored under certain conditions, the proportion of impurities generated can be suppressed to a low level. Therefore, a pharmaceutical preparation containing the pharmaceutical raw material in which the pharmaceutical pharmaceutical raw material is stored under the conditions can be used.
  • the temperature acceleration condition for the pharmaceutical product refers to a temperature condition of 50 ° C. or higher, preferably about 50 ° C. to 70 ° C. or higher, more preferably about 55 ° C. to 65 ° C., and most preferably about 60 ° C.
  • Preservation means that the raw material for pharmaceutical products is stored for a certain period of time in a warehouse, storage, cargo, etc. where the temperature and humidity can be controlled from the time it is manufactured until it is used (storage). Means that it includes transportation that takes more than one day.
  • the "predetermined condition” means the temperature and the number of days during the storage period, and specifically, the temperature and the number of days are preferably 40 ° C.
  • Exceeding a predetermined condition means that the product is stored at a temperature higher than 40 ° C. during storage in the case of a temperature condition. However, even when the temperature condition is exceeded, the measurement of impurities can be omitted because the influence on the generation of impurities is small as long as it is within a predetermined range. Specifically, when the temperature exceeds 40 ° C., the measurement of impurities can be omitted if the integrated time of more than 40 ° C. and 60 ° C. or lower is within 48 hours.
  • "exceeding the predetermined condition” means that the product is stored at a temperature of 40 ° C. or lower for 47 days, preferably more than 45 days.
  • the measurement of impurities can also be omitted for those stored at a storage temperature of room temperature to 30 ° C. for a period of one year or less.
  • "about” is used in the sense of allowing ⁇ 10%.
  • Pretreatment refers to a predetermined treatment applied to a raw material for a pharmaceutical product before it is used in the manufacture of a pharmaceutical product.
  • the predetermined treatment specifically means that the pharmaceutical pharmaceutical raw material is allowed to stand for a predetermined period under the acceleration conditions.
  • the predetermined period means 1 day or more for the pharmaceutical pharmaceutical raw material, preferably 2 days or more, more preferably 3 days or more, and further preferably 4 days.
  • For the pharmaceutical product it is 5 days or more, preferably 7 days or more, more preferably 7 days or more and 14 days or less, and most preferably 7 days or less.
  • the "impurity” refers to a substance other than the raw material contained in each lot or each packaging unit in the raw material for the pharmaceutical product, for example, a raw material for producing the raw material for the pharmaceutical product, a decomposition product thereof, a composite, and the like. Alternatively, it refers to a manufacturing raw material, a decomposition product, a complex, or the like of a pharmaceutical pharmaceutical raw material contained in a pharmaceutical product.
  • the raw material of the pharmaceutical preparation is sodium lauryl sulfate, or when the pharmaceutical preparation contains sodium lauryl sulfate
  • the main impurities are sulfate ion, dodecanol or sodium lauryl sulfate / dodecanol complex.
  • Sulfate ions as impurities in the raw materials for pharmaceutical preparations can be measured by ion exchange chromatography, and the acceptable concentration of sulfate ions is 5 mg / L or less, preferably 3 mg / L or less in a solution of the sample in water. It is L or less, most preferably 1 mg / L or less.
  • Dodecanol as an impurity in pharmaceutical formulations can be measured using powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography or quantitative NMR, similar to the method used in "sorting", the concentration of which is:
  • the dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) is preferably 2% or less.
  • the "ratio that does not affect the dissolution property” means that the difference between the dissolution property of the pharmaceutical product containing a predetermined amount of impurities and the dissolution property of the pharmaceutical product containing no impurities is within 10%.
  • the ratio of impurities For example, for pharmaceutical preparations containing impurities of various contents, 900 mL of the 16th revised Japanese Pharmacy Dissolution Test Solution 1st solution containing 7% of polyoxyethylene (10) octylphenyl ether was used as the test solution. (Vi) In the dissolution test at 37 ° C.
  • the drug dissolution rate at a predetermined time point is compared with the drug dissolution rate of the pharmaceutical preparation containing no impurities.
  • the difference is determined from the amount of impurities in the pharmaceutical product within 10%.
  • the impurities of the pharmaceutical preparation containing sodium lauryl sulfate are dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%), preferably 2% or less.
  • Detection means to qualitatively or quantitatively confirm substances (impurities) other than the raw materials contained in each lot or packaging unit in the pharmaceutical preparation or the raw material for the pharmaceutical preparation.
  • the raw material for a pharmaceutical preparation is sodium lauryl sulfate, or for a pharmaceutical preparation containing sodium lauryl sulfate
  • the presence or absence of impurities such as sulfate ion, dodecanol or sodium lauryl sulfate / dodecanol complex is used in “selection”. Similar to the method, it refers to qualitative or quantitative confirmation by using powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography, quantitative NMR, or the like.
  • the "pharmaceutical preparation” refers to a pharmaceutical composition containing a physiologically active substance as an active ingredient and further containing a pharmaceutically acceptable additive in a form suitable for administration.
  • an orally administered preparation is preferable.
  • An “orally administered preparation” is a preparation that can be administered orally, and the active ingredient is mainly absorbed from the intestinal tract.
  • the orally-administered preparation includes a solid preparation and a liquid preparation.
  • the solid preparation is preferable, and specific examples thereof include solid preparations such as tablets, capsules, powders, lozenges and chewing agents. However, tablets are particularly preferable.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention contains, as additives, excipients, lubricants, coating agents, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like which are usually used in pharmaceutical preparations. May be good.
  • the pharmaceutical preparation in the present invention is preferably a pharmaceutical preparation containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and more preferably alectinib hydrochloride.
  • the pharmaceutical preparation used for the quality evaluation may be a pharmaceutical preparation manufactured by itself or a commercially available pharmaceutical preparation.
  • the "pharmaceutical composition” means a mixture of two or more substances containing a physiologically active substance as an active ingredient and further containing a pharmaceutically acceptable additive, which is used for the treatment / prevention of diseases.
  • the physiologically active substance in the present invention is preferably the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the additive preferably contains sodium lauryl sulfate, and may further contain lactose hydrate, hydroxypropyl cellulose, calcium carmellose, and magnesium stearate.
  • the “quality evaluation method” refers to a method of evaluating the quality of the pharmaceutical product by qualitatively or quantitatively measuring the impurities in the pharmaceutical product.
  • Qualitative or quantitative measurement of impurities can be performed by using powder X-ray diffraction, ion exchange chromatography, gas chromatography, quantitative NMR or the like.
  • the quality evaluation method evaluates the quality of the pharmaceutical product by using the content of impurities in the pharmaceutical product.
  • the content of impurities in the pharmaceutical preparation is determined as dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%).
  • a pharmaceutical product having a concentration of 5% or less, preferably 3% or less, more preferably 2% or less is evaluated as a pharmaceutical preparation of preferable quality.
  • the “compound represented by the formula (I)” is the formula (I).
  • Carbazole-3-carbonitrile, generic name means alectinib.
  • the "salt" of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples of the "pharmaceutically acceptable salt” include hydrochloride, hydrobromide, and hydrogen iodide.
  • Sulfates such as acid salts, phosphates, phosphonates, sulfates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates; acetates, citrates, malates, tartrates, succinates, salicylates sodium salt, alkali metal salts such as potassium salt; magnesium salt, an alkaline earth such as calcium salts and metal salts thereof, carboxylate salts such as salts ammonium salts (NH 4 X: X is a monovalent acid group), alkyl ammonium salts , Dialkylammonium salt, trialkylammonium salt, ammonium salt such as tetraalkylammonium salt and the like.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced by a known method (for example, the method described in Patent Document 2).
  • the monohydrochloride of the compound represented by the formula (I) may be amorphous or crystalline, and in the case of crystalline, it is 8.4 °, 14.0 °, 16 in the powder X-ray diffraction pattern.
  • a crystal (type I crystal) having a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) near 0.7 °, 18.8 °, and 23.3 ° is preferable.
  • the monohydrochloride of the compound represented by the formula (I) may be a hydrate.
  • the amorphous body of the monohydrochloride of the compound represented by the formula (I) can be produced by the method described in WO2016 / 021707, and the crystal having the peak can be produced by the method described in WO2015 / 163447.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is contained in an amount of 20 to 70% by weight, preferably 35 to 60% by weight, and more preferably 45 to 50% by weight in terms of free form with respect to the entire composition.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is converted into a free form of 150 mg to 800 mg, preferably 150 mg to 400 mg, particularly preferably 150 mg to a unit preparation. Contains 300 mg. Specifically, it is a 150 mg capsule preparation, 150 mg, 300 mg, and 600 mg tablets.
  • Example 1 Setting of pretreatment conditions (temperature) for evaluation method of sodium lauryl sulfate Lots of sodium lauryl sulfate obtained from the same manufacturer with different manufacturing dates (Lot1 (manufacturing date: 2015.12.22) and Lot2 (manufacturing date: 2017.3.10)) are placed in glass vials and sealed.
  • Condition 1A temperature 60 ° C.
  • condition 1B temperature 70 ° C.
  • Powder X-ray diffraction (XRPD) was measured for the sample after storage for 3 days and 4 days before storage under the conditions shown below.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction patterns of Lot1 and Lot2 during storage under Condition 1A and Condition 1B. In Lot2, the XRPD pattern did not change in both condition 1A and condition 1B until after storage for 4 days.
  • Condition 1A Lot 1 After storage for 4 days Lot 2: After storage for 4 days Not detected Condition 1B Lot 1: After storage for 3 days Lot 2: Not detected after storage for 4 days Therefore, the high temperature condition 1B judged that sodium lauryl sulfate Lot1 and Lot2 were evaluable conditions earlier, and proceeded to the examination of the humidity of Example 2. That's right.
  • Example 2 Setting of pretreatment conditions (humidity) for evaluation method of sodium lauryl sulfate Approximately 250 mg of different lots of sodium lauryl sulfate (Lot1 and Lot2) used in Example 1 were placed in a glass vial, and in an open system, condition 2A: temperature 70 ° C., relative humidity about 79% (NaCl saturated salt aqueous solution), condition 2B. : Stored at a temperature of 70 ° C. and a relative humidity of about 10% (LiCl saturated salt aqueous solution).
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction patterns of Lot1 and Lot2 during storage under Condition 2A and Condition 2B.
  • condition 2B the XRPD pattern of Lot2 did not change until after 6 days of storage, whereas in Lot1, the diffraction angles (2 ⁇ ) of around 4.9 ° and around 7.4 ° were new after 3 days. A peak was observed.
  • condition 2A a peak was observed after 1 day of storage in Lot 1 and after 3 days in Lot 2. The time point when a new peak is detected for the first time in the XRPD of Lot1 and Lot2 under the condition 2A and the condition 2B is shown.
  • Condition 2A Lot1 After storage for 1 day Lot2: After storage for 3 days Condition 2B Lot 1: Not detected after storage for 3 days Lot 2: Not detected after storage for 6 days Based on the above results, it was judged that condition 2B with low relative humidity could distinguish sodium lauryl sulfate Lot1 and Lot2 more, and selection of sodium lauryl sulfate sample Used for.
  • Example 3 Identification of impurities during the storage period of sodium lauryl sulfate Sodium lauryl sulfate (about 85 mg) was added to dodecanol (about 2 mL), and the mixture was stirred for about 12 hours while keeping the temperature at 30 ° C. The precipitated solid was collected by filtration to obtain white crystals. Powder X-ray diffraction analysis was performed on the above crystals (sodium lauryl sulfate / dodecanol complex) under the conditions of Example 1, and the measurement results are shown in FIG.
  • the molar ratio of sodium lauryl sulfate to dodecanol in the sodium lauryl sulfate-dodecanol complex was 1.18: 1.00. From the above results, it was found that sodium lauryl sulfate decomposes during storage to form a complex with dodecanol, which is one of the decomposition products.
  • Example 4 Examination of storage period under accelerated conditions (XRPD, ion chromatography) About 250 mg of sodium lauryl sulfate was placed in a glass vial and stored in an open system at a temperature of 70 ° C. and a relative humidity of about 10% (LiCl saturated aqueous solution). Powder X-ray diffraction was measured for the samples before storage for 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 7 days, and 11 days under the conditions shown in Example 1.
  • FIG. 6 shows the XRPD pattern of different lots (Lot1, Lot2) of sodium lauryl sulfate used in Example 1 after storage for 11 days.
  • the sulfate ion concentration in the sample solution prepared using sodium lauryl sulfate Lot2 was 1 mg / L or less
  • the sulfate ion concentration in the sample solution prepared using sodium lauryl sulfate Lot1 was 24. It was 1 mg / L, and it was found that the sodium lauryl sulfate Lot1 after storage for 4 days was decomposed.
  • a sulfate ion standard solution for ion chromatography (1 g / L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), prepare a solution having a sulfate ion concentration of 1 mg / L, 2 mg / L, 3 mg / L, 4 mg / L, and 5 mg / L. It was prepared and used as a standard solution. Ion chromatography was tested using Compact IC Flex (manufactured by Metrohm) under the following analytical conditions.
  • Example 5 Examination of pretreatment method for quality evaluation of pharmaceutical product (temperature) From Example 3, it was found that the sodium lauryl sulfate had impurities depending on the lot. Therefore, the Alecensa capsule (150 mg) of the preparation LotA using sodium lauryl sulfate Lot1 and the Alecensa of the preparation LotB using the same manufacturer but different production dates of sodium lauryl sulfate Lot3 (manufacturing date: 2015.10.02). A capsule (150 mg) preparation was prepared according to Example 1 of Patent 5859712, and the presence of a complex which was an impurity was examined under different storage conditions.
  • the preparations LotA and LotB were placed in a glass vial and stored in a closed system under temperature conditions 5A: 60 ° C., condition 5B: 70 ° C., and condition 5C: 80 ° C.
  • Powder X-ray diffraction was performed on the sample for 4 days, 7 days, 10 days, 14 days after storage under condition 5A, 2 days and 3 days after storage under condition 5B, and 1 day after storage under condition 5C from the conditions shown in Example 1. It was measured.
  • FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction pattern during storage of LotA and LotB conditions 5A, 5B, and 5C. Under condition 5A, the peak of the sodium lauryl sulfate-dodecanol complex was not detected in the sample after storage for 10 days in LotB, whereas it was detected in the sample after storage for 7 days in LotA.
  • condition 5A LotA After storage for 7 days LotB: After storage for 14 days
  • Condition 5B LotA After storage for 2 days
  • Condition 5C LotA After storage for 1 day LotB: After storage for 1 day Therefore, it was judged that the condition 5A60 ° C. was a condition for evaluating the stability of the pharmaceuticals LotA and LotB, and was used for the quality evaluation of the pharmaceuticals.
  • Example 6 Effect of Sodium Lauryl Sulfate Dirty Substance on Formulation
  • the same manufacturer of the preparation LotC using the sodium lauryl sulfate Lot1 used in Example 1 Using sodium lauryl sulfate Lot4 (manufacturing date: 2016.06.28) with different production dates, an Alecensa capsule (150 mg) preparation of the preparation LotD was produced in the same manner as in Example 5, and the dissolution rates of each were examined.
  • the product Lot C and the product Lot D were placed in a glass vial and stored in a closed system at a temperature of 60 ° C.
  • the dissolution profile of LotD was the same as that before storage, but the dissolution rate of LotC was significantly lower than that before storage ().
  • FIG. 8 shows that
  • Dissolution test method The test was carried out at 37 ° C. at 100 rpm by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method using 900 mL of the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test containing 7% of polyoxyethylene (10) octylphenyl ether in the test solution. .. Further, powder X-ray diffraction was measured for the samples before storage and after storage for 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 12 days, and 14 days under the conditions shown in Example 1. As a result, the peak of the sodium lauryl sulfate / dodecanol complex was not detected in LotD until after storage for 14 days, whereas it was detected in LotC after storage for 7 days (Fig. 9). Furthermore, the quantification of dodecanol by GC / MS was carried out for the sample after storage for 7 days by the method shown below.
  • Method for measuring dodecanol by GC / MS The capsule contents for 3 capsules of each pharmaceutical product were taken out and mixed. 50 mg of the capsule contents was weighed and hexane was added to make 25 mL. After irradiating with ultrasonic waves for 30 minutes, the solution was transferred to a centrifuge tube and centrifuged, and the supernatant was used as a sample solution. Separately, a solution having a dodecanol concentration of 1 g / L, 5 g / L, 10 g / L, 50 g / L, and 100 g / L was prepared using 1-dodecanol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and used as a standard solution.
  • 1-dodecanol manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the dodecanol concentration in LotD was below the quantification limit, whereas the dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) in LotC was 6.2%.
  • the preparation LotD produced using sodium lauryl sulfate Lot4 was produced using sodium lauryl sulfate Lot1 while the sodium lauryl sulfate was not decomposed and the dissolution property did not change when stored at 60 ° C. for 7 days. Degradation of sodium lauryl sulfate was confirmed in the product LotC by storage at 60 ° C. for 7 days, and it was found that the elution of the product was also reduced.
  • a higher quality formulation can be produced by selecting an appropriate quality sodium lauryl sulfate and producing the formulation. That is, in order to exclude a lot of sodium lauryl sulfate that is easily decomposed such as Lot1 and to select sodium lauryl sulfate that is difficult to decompose such as Lot2, 4 under an acceleration condition of a temperature of 70 ° C. and a relative humidity of about 10%. It was found that the method of measuring the sulfate ion concentration detected by ion chromatography after storage for a day is effective in selecting the raw material for a pharmaceutical preparation used for producing a more stable preparation. Then, sodium lauryl sulfate having a sulfate ion concentration of 1 mg / L or less measured by the method can be selected as a pharmaceutical preparation raw material capable of producing a pharmaceutical preparation having excellent stability.
  • Example 7 Setting storage conditions (temperature) of sodium lauryl sulfate Sodium lauryl sulfate is usually stored at room temperature, but the storage conditions (temperature) were set assuming that there may be conditions higher than room temperature, such as during transportation.
  • Sodium lauryl sulfate Lot5 (manufacturing date: October 13, 2016) was used for the primary packaging in a plastic bag and the secondary packaging in an aluminum bag, and stored under the temperature conditions and periods shown in Table 1. Then, about 250 mg is placed in a glass vial and stored in an open system at a temperature of 70 ° C. and a relative humidity of about 10% (LiCl saturated salt aqueous solution) for 4 days. It was quantified by the ion chromatography method shown in Example 4.
  • the sulfate ion concentration detected by ion chromatography under all the above conditions was 1 mg / L or less. Therefore, the most severe condition 6 (45 days at 40 ° C and 48 hours at 60 ° C) is set as the upper limit of the storage condition, and for lots of sodium lauryl sulfate stored without exceeding this upper limit, the stability is superior. It was judged that it would be used for the production of the above-mentioned preparation.
  • Example 8 Relationship between the impurity of sodium lauryl sulfate and the quality of the product (eluting) The relationship between the amount of dodecanol, which is an impurity of sodium lauryl sulfate, detected in the product and the dissolution of the product using multiple lots of the product. I examined. Formulation Lot E (Manufacturing date: 2016.08.24), Lot F (Manufacturing date: 2016.08.29), Lot G (Manufacturing date: 2016.08.24), Lot H (Manufacturing date: 2016.10) .19), Lot I (manufacturing date: 2016.03.29), Lot J (manufacturing date: 2016.03.24), Lot K (manufacturing date: 2015.07.07) The sample was stored at a temperature of 60 ° C.
  • Lot showed that the amount of dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) in Lot H, Lot I, Lot J, Lot K was 2% or less.
  • dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) generated by decomposition from the decomposition mechanism of sodium lauryl sulfate is equal to sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%). Therefore, based on the above results, the dodecanol / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) or sulfate ion / sodium lauryl sulfate (mol / mol%) is 2% for the preparation after storage at a temperature of 60 ° C. for 7 days in a closed system. If it is detected at a value exceeding the above value, it is found that the dissolution property of the preparation is lowered and the quality of the preparation is affected.
  • Example 9 Confirmation of the kinetic property of the decomposition of sodium lauryl sulfate in the preparation
  • Example 6 it was confirmed that the decomposition rate of sodium lauryl sulfate in the preparation differs depending on the preparation lot. confirmed.
  • Using the formulations LotA and LotB store at a temperature of 60 ° C. in a closed system. Before storage, LotA is stored for 4 days, 7 days, 8 days, 9 days, 12 days, 14 days, and LotB is stored for 4 days.
  • the dodecanol was quantified by the method for measuring dodecanol by GC / MS shown in Example 6. The result is shown in FIG.
  • the present invention is used for selection of sodium lauryl sulfate, which is a raw material for pharmaceutical preparations used in the production of pharmaceuticals, or selection, quality evaluation, production and the like of compositions and pharmaceuticals containing sodium lauryl sulfate.

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Abstract

本発明は、医薬品製剤の製造原料として用いられるラウリル硫酸ナトリウムのわずかな品質の違いを検出し、医薬品の製剤原料として望ましい品質のラウリル硫酸ナトリウムを判別する方法を提供する。　本発明は、製剤原料を所定の加速条件下で前処理し、不純物を検出することにより、安定性の優れた医薬品製剤を製造することができる製剤原料を選別することができる方法等に関する。本発明の方法によれば、アレクチニブ又はその塩を含む医薬品製剤の品質に影響を与えない医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムの品質を判別することができる。本発明の方法により選別されたＳＬＳ製剤原料を用いて製造された医薬組成物は、優れた安定性を有し、品質の高い医薬品製剤を提供することができる。

Description

医薬用製剤原料ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれを含む製剤等の選別、評価または製造方法
　本発明は、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤において、医薬用製剤原料としてのラウリル硫酸ナトリウムの選別方法、ならびに当該製剤原料を含む医薬品製剤の品質評価方法、および選別されたラウリル硫酸ナトリウムを用いた安定性の高い医薬品製剤の製造方法に関する。また、本発明は、選別された医薬用製剤原料、当該選別された医薬用製剤原料および／またはその不純物を一定量含む医薬組成物または医薬品製剤にも関する。
　式（Ｉ）で示される化合物（化合物名：９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル、一般名：アレクチニブ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 は、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ　Ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）阻害作用を有し、アレクニチブ塩酸塩は、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療薬として用いられている（非特許文献１）。
　アレクニチブは難溶性の塩基性薬剤であるため、その製剤化において、溶解補助剤を共存させた組成物とすること（特許文献１）や、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む顆粒を形成し、該顆粒を崩壊剤と共存させることにより、溶出性の良好なカプセル剤とすること（特許文献２）が報告されている。
　ラウリル硫酸ナトリウムはアレクニチブ製剤をはじめとする種々の医薬品製剤の添加剤として用いられている（非特許文献１）。ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤は、安定性に乏しく、また劣化したラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤は、製剤特性に変化が生ずることが知られており、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤を安定化するために中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種を配合することが知られている（特許文献３）。
　しかしながら、医薬用製剤原料として用いられるラウリル硫酸ナトリウムのわずかな品質の違いが、製剤の劣化に影響すること、及びラウリル硫酸ナトリウムのわずかな品質の違いを検出する方法は、これまで知られていなかった。
特許４９１８６３０号 特許５８５９７１２号 特許４９０２９２８号
：アレセンサ１５０ｍｇカプセル添付文書２０１８年１２月改訂版
　医薬品製剤の製造原料として用いられるラウリル硫酸ナトリウムのわずかな品質の違いを検出し、医薬品の製剤原料として望ましい品質のラウリル硫酸ナトリウムを判別する方法の提供が望まれている。
　本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、アレクチニブ又はその塩を含む製剤に含まれるラウリル硫酸ナトリウムのわずかな品質の違いが製剤の安定性や溶出性に影響を与えることを突き止め、加速条件下でラウリル硫酸ナトリウムを前処理する下記方法が上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下のラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法に関する。
＜１＞　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法であって、前記製剤原料を加速条件で前処理後、不純物の検出を行うことを特徴とする、前記選別方法。
＜２＞　前記加速条件が、６５～７５℃の温度条件であることを特徴とする、＜１＞に記載の選別方法。
＜３＞　前記加速条件が、７９％ＲＨを下回る湿度条件であることを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の選別方法。
＜４＞　前記加速条件が、約１０％ＲＨの湿度条件であることを特徴とする、＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜５＞　前記加速条件が、約７０℃の温度条件であり、かつ、約１０％ＲＨ以下の湿度条件であることを特徴とする、＜１＞～＜４＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜６＞　前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、＜１＞～＜３＞のいずれか一項記載の選別方法。
＜７＞　前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、＜１＞～＜６＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜８＞　前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜９＞　前記加速条件で、２日間以上前処置する、＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜１０＞　前記加速条件で、４日間前処置する、＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜１０ａ＞　前記不純物が硫酸イオンであり、前記医薬用製剤原料中の硫酸イオンの含有量が１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別する、＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の選別方法。
＜１０ｂ＞　前記不純物が硫酸イオンであり、前記医薬用製剤原料中の硫酸イオンの含有量が、前記医薬用製剤原料約１００ｍｇを水１Ｌに溶解した溶液中１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別する、＜１＞～＜１０ａ＞のいずれか一項に記載の選別方法。
　本発明のさらに別の態様は、加速条件により不純物を検出して選別された医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを含むアレクチニブの医薬品製剤については、不純物の測定を省略する、医薬品製剤の品質評価方法である。
＜２＞　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料を含有する医薬品製剤の品質評価方法であって、
ａ　前記医薬用製剤原料が、加速条件で前処理後、不純物を検出して選別された医薬用製剤原料を用いた医薬品製剤を選択するステップ、
ｂ　ステップａにおいて選択された医薬品製剤について、前記製剤中の不純物の測定を省略するステップ、
を含む、前記品質評価方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ＜２ａ＞　前記加速条件が、６５～７５℃の温度条件であることを特徴とする、＜２＞に記載の品質評価方法。
＜２ｂ＞　前記加速条件が、７９％ＲＨを下回る湿度条件であることを特徴とする、＜２＞または＜２ａ＞に記載の品質評価方法。
＜２ｃ＞　前記加速条件が、約１０％ＲＨの湿度条件であることを特徴とする、＜２＞～＜２ｂ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｄ＞　前記加速条件が、約７０℃の温度条件であり、かつ、約１０％ＲＨ以下の湿度条件であることを特徴とする、＜２＞～＜２ｃ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｅ＞　前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、＜２＞～＜２ｄ＞のいずれか一項記載の品質評価方法。
＜２ｆ＞　前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、＜２＞～＜２ｅ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｇ＞　前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、＜２＞～＜２ｆ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｈ＞　前記加速条件で、２日間以上前処置する、＜２＞～＜２ｇ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｉ＞　前記加速条件で、４日間前処置する、＜２＞～＜２ｈ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｊ＞　前記不純物が硫酸イオンであり、前記医薬用製剤原料中の硫酸イオンの含有量が１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別する、＜２＞～＜２ｉ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２ｋ＞　前記不純物が硫酸イオンであり、前記医薬用製剤原料中の硫酸イオンの含有量が、前記医薬用製剤原料約１００ｍｇを水１Ｌに溶解した溶液中１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別する、＜２＞～＜２ｊ＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
　さらにまた、本発明のさらに別の態様は、医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムをその保存条件により当該製剤原料を選別する方法である。
＜１１＞　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法であって、
　ａ所定の条件で保存されている前記製剤原料のロットもしくは包装単位を選別するステップ、
　ｂ　前記ステップａで選別された医薬用製剤原料について、不純物の検出を省略するステップ、
を含む、選別方法。
＜１２＞　前記条件が、３０℃～４０℃で４７日間以下である、＜１１＞に記載の選別方法。
＜１３＞　前記条件が、３０℃～４０℃で４７日間以下であり、４０℃を超えた場合は、４０℃超６０℃以下の時間が積算して４８時間以内である、＜１１＞に記載の選別方法。
＜１３ａ＞　前記条件が、４０℃である、＜１１＞～＜１３＞のいずれかに記載の選別方法。
＜１３ｂ＞　前記条件が、４５日間である、＜１１＞～＜１３ａ＞のいずれかに記載の選別方法。
＜１４＞　前記条件が、輸送の際の保存条件である、＜１１＞～＜１３ｂ＞のいずれか一項に記載の選別方法。　
　また、本発明の別の態様は、医薬品製剤を、加速条件で前処理することにより、医薬品製剤の品質を評価できる方法にも関する。
＜１６＞　ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤を、加速条件で前処理後、不純物を検出することを特徴とする、ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の品質評価方法。
＜１７＞　前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、＜１６＞に記載の品質評価方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ＜１８＞　前記加速条件が、５５～６５℃の温度条件であることを特徴とする、＜１６＞～＜１７＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜１９＞　前記加速条件が、約６０℃の温度条件であることを特徴とする、＜１６＞～＜１８＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２０＞　前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、＜１６＞～＜１９＞のいずれか一項記載の品質評価方法。
＜２１＞　前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、＜１６＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２２＞　前記不純物がドデカノールであり、当該不純物を、ガスクロマトグラフィーを用いて検出する、＜１６＞～＜２１＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２３＞　前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、＜１６＞～＜２２＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２４＞　前記前処理が、前記加速条件で、２日間以上行われる、＜１６＞～＜２３＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２５＞　前記前処理が、前記加速条件で、７日間行われる、＜１６＞～＜２４＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
＜２６＞　前記不純物が、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）として、前記製剤中に２％以下で存在する医薬品製剤を選別する、＜１６＞～＜２５＞のいずれか一項に記載の品質評価方法。
　そのうえ、本発明のさらに別の態様は、医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを加速条件で前処理して選別するステップを含む、アレクチニブの医薬品製剤の製造方法である。
＜２７＞　ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の製造方法であって、
　ａ　加速条件で医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを前処理するステップ、
　ｂ　前記ステップａの前処理後に、不純物の検出を行い、不純物である硫酸イオンの含有量が１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別するステップ、及び
　ｃ　前記ステップｂで選別された医薬用製剤原料を用いて医薬品製剤を製造するステップ、
を含む、前記製造方法。
＜２８＞　前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、＜２７＞に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
＜２９＞　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤の製造方法であって、
　ａ　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料を用いて前記医薬品製剤を製造するステップ、
　ｂ　前記ステップａで製造された医薬品製剤を前処理するステップ
　ｃ　前記ステップｂの前処理後に、不純物の検出を行い、不純物であるドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が２％以下である医薬品製剤を選別するステップ
を含む、前記製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
　そして、本発明のさらに別の態様は、医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを加速条件で前処理して測定した不純物を所定の割合で含む医薬用製剤原料またはその医薬品製剤、アレクチニブ含有組成物またはその医薬品製剤である。
＜３０＞　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物であって、前記組成物を含む医薬品製剤を、加速条件で前処理後に測定したとき、前記組成物中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、前記製剤の溶出性に影響を与えない割合で含む、組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ＜３１＞　前記組成物中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定して２％以下である、＜３０＞に記載の組成物。
＜３２＞　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤であって、前記製剤を加速条件で前処理後に測定した前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、溶出性に影響を与えない割合で含む、製剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ＜３３＞　前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定して２％以下である、＜３２＞に記載の製剤。
＜３４＞　ラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤であって、前記製剤を加速条件で前処理後に測定した前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、前記医薬品製剤の溶出性に影響を与えない割合で含む、製剤。
＜３５＞　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料であって、前記製剤原料を加速条件で前処理後に測定した前記原料中の硫酸イオンが、イオン交換クロマトグラフィーを用いて測定して１ｍｇ／Ｌ以下である、前記製剤原料。
　本発明には、以下の態様も含まれる。
（１）ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法であって、前記製剤原料を加速条件で前処理後、不純物の検出を行うことを特徴とする、前記選別方法。
（２）前記加速条件が、６５～７５℃の温度条件であることを特徴とする、（１）に記載の選別方法。
（３）前記加速条件が、７９％ＲＨを下回る湿度条件であることを特徴とする、（１）または（２）に記載の選別方法。
（４）前記加速条件が、約１０％ＲＨの湿度条件であることを特徴とする、（１）～（３）のいずれかに記載の選別方法。
（５）前記加速条件が、約７０℃の温度条件であり、かつ、約１０％ＲＨ以下の湿度条件であることを特徴とする、（１）～（４）のいずれかに記載の選別方法。
（６）前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、（１）～（３）のいずれかに記載の選別方法。
（７）前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、（１）～（６）のいずれかに記載の選別方法。
（８）前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、（１）～（７）のいずれかに記載の選別方法。
（９）前記加速条件で、２日間以上前処置する、（１）～（８）のいずれかに記載の選別方法。
（１０）前記加速条件で、４日間前処置する、（１）～（８）のいずれかに記載の選別方法。
（１１）医薬品製剤を、加速条件で前処理後、不純物を検出することを特徴とする、医薬品製剤の品質評価方法。
（１１ａ）前記医薬品製剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、（１１）に記載の品質評価方法。
（１２）前記加速条件が、約６０℃の温度条件である、（１１）または（１１ａ）に記載の品質評価方法。
（１３）前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、（１１）、（１１ａ）又は（１２）に記載の品質評価方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１４）ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の製造方法であって、
　ａ　加速条件で医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを前処理するステップ、
　ｂ　前記前処理後に、不純物の検出を行い、不純物である硫酸イオンの含有量が１ｍｇ／Ｌ以下である前記製剤原料を選別するステップ、及び
　ｃ　前記ステップｂで選別された前記製剤原料を用いて医薬品製剤を製造するステップ、
を含む、前記製造方法。
（１５）前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、（１４）に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明の方法によれば、医薬用製剤原料としてのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の品質を判別または選別することができ、本発明の方法により選別されたＳＬＳ医薬用製剤原料を用いて製造された医薬組成物は、優れた安定性を有し、品質の高い医薬品製剤を提供することができる。
　本発明の選別方法によれば、医薬用製剤原料ラウリル硫酸ナトリウムを所定の加速条件下で前処理することにより、安定性の優れた医薬品製剤を製造することができる医薬用製剤原料として選別することができる。あるいは、本発明の選別方法では、医薬用製剤原料の保存状態により、不純物の検出を省略することができる。
　また、本発明の品質評価方法によれば、医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを所定の加速条件下で前処理し、不純物量を検出することにより、当該医薬品製剤の品質を評価することができる。あるいは、本発明の品質評価方法によれば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤が、所定の加速条件下で前処理し、不純物量により選別された医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを用いて製造されたか否かにより、医薬品製剤の不純物の測定を省略可能な品質であると評価することができる。
　さらにまた、本発明の製造方法によれば、ラウリル硫酸ナトリウムの医薬用製剤原料を所定の加速条件下で前処理することにより不純物の低い製剤原料を選別し、当該選別された医薬用製剤原料を用いて医薬品製剤を製造することにより、ラウリル硫酸ナトリウムを含む安定性に優れた医薬品製剤を製造することができる。
　また、本発明によれば、安定性に優れた医薬品製剤の製造に有用な医薬用製剤原料、あるいは、溶解性に影響を与えない、所定割合以下で不純物を含有するアレクチニブ含有組成物または医薬品製剤を提供することができる。
ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ１を温度条件１Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ２を温度条件１Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ１を温度条件１Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ２を温度条件１Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ１を湿度条件２Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ２を湿度条件２Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ１を湿度条件２Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ２を湿度条件２Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体の走査型電子顕微鏡写真である。 ラウリル硫酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体のプロトン核磁気共鳴スペクトルのチャートである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ１を温度７０℃、相対湿度約１０％（ＬｉＣｌ飽和水溶液）で保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ラウリル硫酸ナトリウムのＬｏｔ２を温度７０℃、相対湿度約１０％（ＬｉＣｌ飽和塩水溶液）で保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＡを温度条件５Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＢを温度条件５Ａで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＡを温度条件５Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＢを温度条件５Ｂで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＡを温度条件５Ｃで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＢを温度条件５Ｃで保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＣを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＤを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＣを温度６０℃で保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＤを温度６０℃で保管した時の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 製剤ＬｏｔＥを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＦを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＧを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＨを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＩを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＪを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＫを温度６０℃で保管した時の溶出試験プロファイルである。 製剤ＬｏｔＡとＬｏｔＢを温度６０℃で保管した時のＧＣ／ＭＳによるドデカノールの測定結果のグラフである。
　以下、本発明について説明する。
　本発明において、「ラウリル硫酸ナトリウム」は、医薬品製剤の添加物として公知の物質であり、特に、難溶性医薬であるアレクチニブの溶解補助剤として当該医薬品製剤の医薬組成物を構成する物質である。ラウリル硫酸ナトリウムには、１水和物、１／２水和物、１／８水和物、および非溶媒和物が存在することが知られており（文献名：Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490）、通常は室温で保存され、製造から１年以内に使用するのが好ましい。いずれの形態も本発明の医薬用製剤原料として使用することができる。
　「医薬用製剤原料」とは、アレクチニブなどの有効成分を含む医薬品製剤の添加物として用いられる実質的に純粋な単一化合物（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）である。医薬用製剤原料は、当該医薬品製剤の工業的製造に用いるための、キログラムオーダー以上の量で所望の化合物を含むものをいう。実質的に純粋とは、ある程度の不純物が存在することを許容するが、所望の化合物を、一般的に流通可能な程度に含むことをいう。本発明において、医薬用製剤原料は、製造業者から市販のものを購入してもよく、自己であるいは他社に委託して製造したものでもよい。また、医薬用製剤原料は、購入または製造直後のものを用いても、あるいは購入／製造後所定の期間、例えば１年以上経過したものを用いてもよい。
　なお、「ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料」は、実質的に純粋なラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬用製剤原料を意味し、その不純物である、微量の硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体が存在していてもよい。
　「選別」とは、より純度の高い医薬用製剤原料あるいは医薬品製剤を選択することを意味し、具体的には、個々の製剤原料や医薬品製剤のロットまたは包装単位中の不純物の含有量を測定することにより、より不純物の少ない製剤原料や医薬品製剤のロットまたは包装単位を選択することを意味する。好ましくは、医薬用製剤原料を選別するとは、より純度の高い医薬用製剤原料、さらに好ましくは不純物の含有量が日本薬局方（第十七改正）記載の純度試験に適合する製剤原料のロットまたは包装単位を選択することを意味する。なお、ロットとは、同じ条件のもとに、所定の期間内に製造する原料や製品の、生産・出荷の最小単位を意味する。包装単位とは、１ロット以上の医薬用製剤原料や医薬品製剤を、所定の重量や数量単位で包装したものを意味する。より好ましくは、医薬用製剤原料の選別は、医薬用製剤原料がラウリル硫酸ナトリウムで不純物が硫酸イオンであるとき、イオン交換クロマトグラフィーを用いて測定したとき、硫酸イオンの含有量が、試料を水に溶解した溶液中５ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは３ｍｇ／Ｌ以下、最も好ましくは１ｍｇ／Ｌ以下のロットまたは包装単位を選択する方法である。または、試料を水に溶解した約１００ｍｇ／Lの溶液中１ｍｇ／Ｌ以下のロットまたは包装単位を選択する方法である。医薬品製剤を選別する場合、医薬品製剤の不純物が、ドデカノール、硫酸イオン又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体であるとき、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定したとき、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）として、５％以下、好ましくは３％以下、最も好ましくは２％以下であるロットまたは包装単位を選択する方法である。
　イオンクロマトグラフィーは、主としてイオン種成分を測定する液体クロマトグラフィーの一種であり、溶離液を移動相として、イオン交換体などを固定相とした充填カラム内で試料溶液中のイオン種成分を分離し、定量することができる。ガスクロマトグラフィーは、固定相と物質の相互作用で分離を行い、検出器までの到達時間で定性、検出器からの信号量で定量することができる。粉末Ｘ線回折による測定は、例えば、日本薬局方（第十七改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。
　定量ＮＭＲは、ＮＭＲスペクトル上に観測されるシグナルピークの面積が、試料に含まれる水素原子の数に比例し、物質の化学構造に依存しないという原理を用いて定量を行う方法である。したがって、分析対象成分以外の純度既知の物質を標準物質として使用することにより、分析対象成分の絶対定量が可能である。好ましくは、ガスクロマトグラフィー、または陰イオン交換カラムを用いるイオンクロマトグラフィーであり、イオンクロマトグラフィーの好ましい移動相、カラム、検出器は、以下のとおりである。
移動相（溶出液）：５ｍＭ　Ｎａ２ＣＯ３溶液または２０ｍＭ　ＮａＯＨ溶液
カラム：５ｍＭ　Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いる場合は、Ｍｅｔｒｏｓｅｐ　Ａ　Ｓｕｐｐ　７－２５０／４．０（Ｍｅｔｒｏｈｍ製）、または２０ｍＭ　ＮａＯＨ溶液を用いる場合は、Ｉｏｎ　Ｐａｃ　ＡＳ１１－ＨＣ　直径４ｍｍ、長さ２５０ｍｍ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）が使用できる。
検出器：電気伝導度計
ガスクロマトグラフィーの好ましいカラム、測定条件は、以下のとおりである。
カラム：ＨＰ－５ＭＳ　ＵＩ，０．２５ｍｍＩＤｘ３０ｍ，０．２５μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ製）
注入量：１．０ｕＬ
スプリット比：１：１０
カラム温度：４０℃（１ｍｉｎ）→（２０℃／ｍｉｎ）→１８０℃→（５℃／ｍｉｎ）→１９０℃→（５０℃／ｍｉｎ）→３００℃（４ｍｉｎ）
インジェクター温度：３００℃
インターフェース温度：３０℃
キャリアガス：Ｈｅ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
イオン電圧：７０ｅＶ
イオン化モード：ＥＳＩ－
測定モード：ＳＩＭ
Ｍｏｎｉｔｏｒ　ｉｏｎ（ｍ／ｚ）：８３．０
　「加速条件」とは、通常の保存状態よりも、過酷な条件を意味し、具体的には温度や湿度などが、通常の保存状態よりも過酷な条件である。具体的には、医薬用製剤原料についての温度の加速条件は、５０℃以上、好ましくは約６０℃以上、より好ましくは、約６０℃～８０℃、さらに好ましくは約６５℃～７５℃、最も好ましくは約７０℃の温度条件をいう。当該加速条件で用いられる湿度条件は、８０％ＲＨ以下、好ましくは、７９％ＲＨを下回るか、より好ましくは約１０％ＲＨを下回る湿度条件である。
　また、医薬用製剤原料が一定の条件下で保存されていれば、生じる不純物の割合を低く抑えることができるため、医薬用製剤原料が当該条件下で保存された当該製剤原料を含む医薬品製剤を選択すれば、不純物の測定を省略することができる。
　医薬品製剤についての温度の加速条件は、５０℃以上、好ましくは約５０℃～７０℃以上、より好ましくは、約５５℃～６５℃、最も好ましくは約６０℃の温度条件をいう。
　なお、「保存」とは、医薬用製剤原料が、製造されてから使用されるまでの間、温度や湿度が管理できる倉庫、保管庫、貨物内等で、一定期間取り置かれること（保管）を意味し、１日以上を要する輸送も含む。
　本発明において、「所定の条件」は、保存期間中の温度や日数を意味し、具体的には、温度及び日数については、好ましくは４０℃以下で４７日間以下、より好ましくは３０℃～４０℃で４７日間以下、最も好ましくは３０℃～４０℃で４５日間以下である。
　「所定の条件を超える」とは、温度についての条件の場合、保存中に４０℃より高い温度で保存されることをいう。ただし、当該温度条件を超えた場合であっても、所定の範囲以内であれば、不純物の生成に対する影響は少ないため、不純物の測定を省略できる。具体的には、４０℃を超えた場合は、４０℃超６０℃以下の時間が積算して４８時間以内であれば、不純物の測定を省略できる。
　また、日数についての条件の場合、「所定の条件を超える」とは、４０℃以下の温度で４７日間、好ましくは４５日間を超えて保存されることをいう。ただし、保存温度が室温～３０℃で１年間以下の期間で保存されたものについても、同様に不純物の測定を省略できる。
　このように、不純物の測定を省略できる条件（追加条件）を超えて保管される場合にも、「所定の条件を超える」に該当する。
　なお、本願明細書中において、「約」とは、±１０％を許容する意味で用いる。
　「前処理」とは、医薬品製剤の製造に用いる前に医薬用製剤原料に適用する、所定の処理をいう。所定の処理とは、具体的には、前記加速条件下で所定の期間医薬用製剤原料を静置することをいう。所定の期間とは、医薬用製剤原料については１日間以上をいい、好ましくは２日間以上、より好ましくは、３日間以上、さらに好ましくは４日間である。医薬品製剤については、５日間以上、好ましくは７日間以上、さらに好ましくは７日間以上１４日間以内、最も好ましくは、7日間以内である。
　「不純物」とは、医薬用製剤原料中の各ロットまたは各包装単位に含まれる当該原料以外の物質、例えば医薬用製剤原料を製造するための原料、その分解物、複合体などをいう。あるいは、医薬品製剤中に含まれる医薬用製剤原料の製造原料、分解物、複合体などをいう。例えば、医薬用製剤原料がラウリル硫酸ナトリウムである場合、あるいは、ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤である場合の主な不純物は、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である。医薬用製剤原料の不純物としての硫酸イオンは、イオン交換クロマトグラフィーを用いて測定することができ、許容できる硫酸イオンの濃度は、試料を水に溶解した溶液中５ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは３ｍｇ／Ｌ以下、最も好ましくは１ｍｇ／Ｌ以下である。医薬用製剤の不純物としてのドデカノールは、「選別」で用いられる方法と同様に、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定することができ、その濃度は、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）として、好ましくは２％以下である。
　「溶出性に影響を与えない割合」とは、不純物を所定量含む医薬品製剤の溶出性を、不純物を含まない医薬品製剤の溶出性と比較して、その差が１０％以内である場合の、不純物の割合をいう。例えば、種々の含有量の不純物を含む医薬品製剤について、試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル７％を含む第十六改正日本薬局方溶出試験液第１液９００ｍＬを用いた、第十六改正日本薬局溶出試験パドル法による、毎分１００回転で３７℃における溶出試験において、所定の時点、好ましくは７５分時点における薬物溶出率を、不純物を含まない医薬品製剤の薬物溶出率と比較し、その差が１０％以内の製剤中の不純物量から求められる。具体的には、ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の不純物は、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）として、好ましくは２％以下である。
　「検出」とは、医薬品製剤または医薬用製剤原料中の各ロットもしくは包装単位に含まれる原料以外の物質（不純物）を定性的、または定量的に確認することをいう。例えば、医薬用製剤原料がラウリル硫酸ナトリウムであるとき、あるいはラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤は、不純物である、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体の有無を、「選別」で用いられる方法と同様に、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲなどを用いることにより、定性的または定量的に確認することをいう。
　「医薬品製剤」とは、生理活性物質を有効成分として含み、さらに薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物を、服用に適した形態に製したものをいう。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。「経口投与製剤」とは、経口的に投与することができる製剤であり、有効成分は主に腸管から吸収される。経口投与製剤としては、固形製剤ならびに液状製剤が含まれるが、本発明においては、固形製剤が好ましく、具体的には、錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤などの固形製剤が挙げられるが、なかでも錠剤が好ましい。本発明の医薬品製剤には、添加物として、医薬品の製剤において通常用いられる賦形剤、滑沢剤，コーティング剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などを含んでいてもよい。本発明における医薬品製剤としては、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、より好ましくは、アレクニチブ塩酸塩を含有する医薬品製剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　本発明において、品質評価に用いられる医薬品製剤は、自ら製造した医薬品製剤を用いても、流通している医薬品製剤を用いてもよい。
　「医薬組成物」とは、疾患の治療・予防などに用いられる、生理活性物質を有効成分として含み、さらに薬学的に許容可能な添加剤を含む、２以上の物質の混合物を意味する。本発明における生理活性物質としては、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　添加剤としては、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、さらに、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。
　「品質評価方法」とは、上記医薬品製剤中の不純物を定性的、または定量的に測定することにより、当該医薬品製剤の品質を評価する方法をいう。不純物の定性的、または定量的な測定は、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲなどを用いることにより、行うことができる。好ましくは、品質評価方法は、医薬品製剤中の不純物の含有量を用いて当該医薬品製剤の品質を評価する。具体的には、「選別」で用いられる方法を用いて、医薬用製剤の不純物の含有率として、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が５％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは２％以下の医薬品製剤を、好ましい品質の医薬品製剤として評価する。
　「式（Ｉ）で示される化合物」は、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示される化合物、すなわち、９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル、一般名アレクチニブを意味する。
　式（Ｉ）で示される化合物の「塩」は、薬学的に許容される塩が好ましく、「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩（ＮＨ４Ｘ：Ｘは１価の酸基）、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
　好ましくは塩酸塩であり、最も好ましくは一塩酸塩である。
　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、公知の方法（例えば、特許文献２に記載の方法）により製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩は、非晶質であっても結晶であってもよく、結晶の場合は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶（Ｉ型結晶）が好ましい。また、式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩は、水和物であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩の非晶質体は、ＷＯ２０１６／０２１７０７に記載の方法により、当該ピークを有する結晶は、ＷＯ２０１５／１６３４４７に記載の方法により製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、組成物全体に対し、フリー体に換算して２０～７０重量％、好ましくは３５～６０重量％、さらに好ましくは４５～５０重量％含有する。
　本発明の製造方法により得られる製剤は、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、単位製剤あたり、フリー体に換算して１５０ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～４００ｍｇ、特に好ましくは、１５０ｍｇ～３００ｍｇ含有する。具体的には、１５０ｍｇカプセル製剤、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ錠剤である。
実施例１：ラウリル硫酸ナトリウムの評価方法の前処理条件設定（温度）
　同一の製造業者から入手したラウリル硫酸ナトリウムの製造日の異なるロット（Ｌｏｔ１（製造日：２０１５．１２．２２）とＬｏｔ２（製造日：２０１７．３．１０））適量をガラスバイアルに入れ、密閉系にて条件１Ａ：温度６０℃、条件１Ｂ：温度７０℃にて保管した。保管前、３日間、４日間保管後のサンプルについて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を下記に示す条件より測定した。
粉末Ｘ線回折の測定方法：
　　測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ－Ｐｒｏ　ＭＰＤ　（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
　　対陰極：Ｃｕ
　　管電圧：４５ｋＶ
　　管電流：４０ｍＡ
　　ステップ幅：０．０２
　　走査軸：２θ
　　ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
　　走査範囲：３～４０°
　Ｌｏｔ１，Ｌｏｔ２の条件１Ａと条件１Ｂ保管時の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。Ｌｏｔ２では条件１Ａ、条件１ＢともにＸＲＰＤパターンは４日間保管後まで変化がなかった。
　一方、Ｌｏｔ１では、条件１Ａでは４日間保管後に、条件１Ｂでは３日間以降に４．９°付近と７．４°付近の回折角（２θ）に新たなピークが観測されていた。
　条件１Ａ及び条件１ＢにてＬｏｔ１およびＬｏｔ２のＸＲＰＤにおいて新たなピークが初めて検出された時点を以下に示す。
条件１Ａ
　Ｌｏｔ１：４日間保管後
　Ｌｏｔ２：４日間保管後で検出されず
条件１Ｂ
　Ｌｏｔ１：３日間保管後
　Ｌｏｔ２：４日間保管後で検出されず
　したがって、温度の高い条件１Ｂがより早くラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１とＬｏｔ２を評価可能な条件と判断し、実施例２の湿度の検討に進んだ。
実施例２：ラウリル硫酸ナトリウムの評価方法の前処理条件設定（湿度）
　実施例１で用いたラウリル硫酸ナトリウムの異なるロット（Ｌｏｔ１とＬｏｔ２）約２５０ｍｇをガラスバイアルに入れ、開放系にて条件２Ａ：温度７０℃、相対湿度約７９％（ＮａＣｌ飽和塩水溶液）、条件２Ｂ：温度７０℃、相対湿度約１０％（ＬｉＣｌ飽和塩水溶液）にて保管した。条件２Ａでは保管前、１日間、２日間、３日間保管後＊１、条件２Ｂでは保管前、１日間、２日間、３日間、６日間保管後のサンプルについて粉末Ｘ線回折を実施例１に示す条件より測定した。
＊１：条件２Ａの２日間、３日間保管後のＬｏｔ１は液状になっていたため粉末Ｘ線回折の測定を実施しなかった。
　Ｌｏｔ１，Ｌｏｔ２の条件２Ａと条件２Ｂ保管時の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。条件２Ｂでは、Ｌｏｔ２のＸＲＰＤパターンは６日間保管後まで変化がなかったのに対して、Ｌｏｔ１では、３日間以降に４．９°付近と７．４°付近の回折角（２θ）に新たなピークが観測されていた。一方、条件２Ａでは、Ｌｏｔ１では１日間保管後以降、Ｌｏｔ　２では３日間後以降にピークが観測されていた。
　条件２Ａ及び条件２ＢにてＬｏｔ１およびＬｏｔ２のＸＲＰＤにおいて新たなピークが初めて検出された時点を示す。
条件２Ａ
Ｌｏｔ１：１日間保管後
Ｌｏｔ２：３日間保管後
条件２Ｂ
Ｌｏｔ１：３日間保管後
Ｌｏｔ２：６日間保管後で検出されず
　以上の結果から、相対湿度の低い条件２Ｂがよりラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１とＬｏｔ２を識別可能な条件と判断し、ラウリル硫酸ナトリウムサンプルの選別に用いた。
実施例３：ラウリル硫酸ナトリウムの保管期間中の不純物の特定
　ラウリル硫酸ナトリウム（約８５ｍｇ）をドデカノール（約２ｍＬ）に加え、３０℃に保ちながら約１２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、白色の結晶を得た。上記の結晶（ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体）について粉末Ｘ線回折分析を実施例１の条件により測定し、測定結果を図３に示す。ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体において観測された４．９°付近と７．４°付近の回折角（２θ）のピークは、実施例１、実施例２でラウリル硫酸ナトリウムを保管した時に観測されていた未知物質のピークとよく一致した。
　また、ラウリル硫酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体について走査型電子顕微鏡で下記条件にて観察した。その結果を図４に示す。ラウリル硫酸ナトリウムが薄板状の結晶であるのに対して、ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体は形状が異なっていた。
走査型電子顕微鏡の測定条件：
イオンスパッタリング装置：ＪＦＣ－１５００（ＪＥＯＬ製）
測定装置：ＳＥＭ　ＶＥ－９８００（Ｋｅｙｅｎｃｅ製）
加速電圧：２ｋＶ
対物レンズの倍率：１００倍
　ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体中のラウリル硫酸ナトリウムとドデカノールのモル比を確認するために、ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体約６ｍｇをＭｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４　９９．８％、１ｍＬに溶かし、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲスペクトル）を下記に示す条件より測定した。
 
測定装置：ＥＣＰ５００（ＪＥＯＬ製）
溶媒：Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４
Ｘ分解能：０．２２６７３　［Ｈｚ］
スキャン回数：１６
Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ　ｄｅｌａｙ　６０ｓ：
 
　プロトン核磁気共鳴スペクトルのチャートを図５に示す。定量の結果、ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体中のラウリル硫酸ナトリウムとドデカノールのモル比は１．１８：１．００であった。
　以上の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムが保管中に分解し、分解物の一つであるドデカノールと複合体を形成することが判明した。
実施例４：加速条件下の保管期間の検討（ＸＲＰＤ、イオンクロマトグラフィー）
　ラウリル硫酸ナトリウム約２５０ｍｇをガラスバイアルに入れ、開放系にて温度７０℃、相対湿度約１０％（ＬｉＣｌ飽和塩水溶液）で保管した。保管前、１日間、２日間、３日間、４日間、７日間、１１日間保管後のサンプルについて粉末Ｘ線回折を実施例１に示す条件より測定した。
　実施例１で用いたラウリル硫酸ナトリウムの異なるロット（Ｌｏｔ１，Ｌｏｔ２）の１１日間保管後までのＸＲＰＤパターンを図６に示す。Ｌｏｔ２は１１日間保管までにラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体が有するピークが検出されなかったのに対して、Ｌｏｔ１は３日間保管後以降のサンプルに、ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体を示すピークが検出された。
　また、４日間保管後のＬｏｔ１とＬｏｔ２についてラウリル硫酸ナトリウムの分解で生じる硫酸イオンを以下に示すイオンクロマトグラフィー法で定量した。
　その結果、ラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ２を用いて調製した試料溶液中の硫酸イオン濃度が１ｍｇ／Ｌ以下であるのに対して、ラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１を用いて調製した試料溶液中の硫酸イオン濃度が２４．１ｍｇ／Ｌであり、４日間保管後のラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１は分解が進んでいることが判明した。
イオンクロマトグラフィーによる硫酸イオンの測定方法：
　ラウリル硫酸ナトリウム約５ｍｇを量りとり、水を加えて５０ｍＬとした。１５分間超音波照射し、メンブランフィルター（ＤＩＳＭＩＣ－２５ＨＰ　ＰＴＦＥ　０．４５μｍ　ＨＹＤＲＯＰＨＩＬＩＣ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）でろ過した。洗浄を施した固相抽出カートリッジ（Ｄｉｏｎｅｘ　ＯｎＧｕａｒｄ　ＩＩ　ＲＰ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）にろ液を通し、溶出液を試料溶液とした。別途イオンクロマトグラフィー用硫酸イオン標準液（１ｇ／Ｌ，和光純薬工業製）を用いて、硫酸イオン濃度が１ｍｇ／Ｌ、２ｍｇ／Ｌ、３ｍｇ／Ｌ、４ｍｇ／Ｌ、５ｍｇ／Ｌの溶液を調製し、標準溶液とした。イオンクロマトグラフィーはＣｏｍｐａｃｔ　ＩＣ　Ｆｌｅｘ（Ｍｅｔｒｏｈｍ製）を用いて、以下の分析条件により試験を行った。
カラム：Ｍｅｔｒｏｓｅｐ　Ａ　Ｓｕｐｐ　７－２５０／４．０（Ｍｅｔｒｏｈｍ製）
ガードカラム：Ｍｅｔｒｏｓｅｐ　Ａ　Ｓｕｐｐ　４／５　Ｓ－Ｇｕａｒｄ／４．０（Ｍｅｔｒｏｈｍ製）
サプレッサー：ＭＳＭ，ＭＣＳ（Ｍｅｔｒｏｈｍ製）
溶出液：５ｍＭ　Ｎａ２ＣＯ３溶液
洗浄液：精製水
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル温度：２０℃
カラム温度：４５℃
注入量：１０ｍｌ
測定時間：２４ｍｉｎ
　試料溶液中の硫酸イオン濃度は、標準溶液により作成した検量線に基づいて計算した。
実施例５：医薬品製剤の品質評価のための前処理方法の検討（温度）
　実施例３よりラウリル硫酸ナトリウムはロットによって不純物が存在することが判明した。そこでラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１を用いて製剤ＬｏｔＡのアレセンサカプセル（１５０ｍｇ）製剤、および同一製造業者で製造日の異なるラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ３（製造日：２０１５．１０．０２）を用いて製剤ＬｏｔＢのアレセンサカプセル（１５０ｍｇ）製剤を、特許５８５９７１２の実施例１に従って製造し、異なる保管条件にて不純物である複合体の存在を検討した。
　製剤ＬｏｔＡとＬｏｔＢをガラスバイアルに入れ、密閉系にて温度条件５Ａ：６０℃、条件５Ｂ：７０℃、条件５Ｃ：８０℃にて保管した。条件５Ａでは保管後４日間、７日間、１０日間、１４日間、条件５Ｂでは保管後２日間、３日間、条件５Ｃでは保管後１日間のサンプルについて粉末Ｘ線回折を実施例１に示す条件より測定した。
　ＬｏｔＡとＬｏｔＢの条件５Ａ、５Ｂ、５Ｃ保管時の粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。条件５Ａにおいて、ラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体が有するピークはＬｏｔＢでは１０日間保管後までのサンプルでは検出されなかったのに対して、ＬｏｔＡでは７日間保管後のサンプルで検出された。
　各温度条件にてＬｏｔＡおよびＬｏｔＢのＸＲＰＤパターンにおいてラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体が有するピークが初めて検出された時点を示す。
条件５Ａ
ＬｏｔＡ：７日間保管後
ＬｏｔＢ：１４日間保管後
条件５Ｂ
ＬｏｔＡ：２日間保管後
ＬｏｔＢ：２日間保管後
条件５Ｃ
ＬｏｔＡ：１日間保管後
ＬｏｔＢ：１日間保管後
　したがって、条件５Ａ６０℃が製剤ＬｏｔＡとＬｏｔＢの安定性を評価できる条件と判断し、製剤の品質評価に用いた。
実施例６：ラウリル硫酸ナトリウムの不純物が製剤に与える影響
　ラウリル硫酸ナトリウムの不純物が製剤に与える影響を検討するため、実施例１で用いたラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１を用いて製剤ＬｏｔＣの、同一製造業者で製造日の異なるラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ４（製造日：２０１６．０６．２８）を用いて製剤ＬｏｔＤのアレセンサカプセル（１５０ｍｇ）製剤を、実施例５と同様に製造し、それぞれの溶出率を検討した。
　製剤ＬｏｔＣと製剤ＬｏｔＤをガラスバイアルに入れ、密閉系にて温度６０℃で保管した。保管前及び７日間保管後のサンプルについて下記条件にて溶出試験を実施した結果、ＬｏｔＤの溶出プロファイルが保管前と同等であるのに対して、ＬｏｔＣの溶出率が保管前より顕著に低下した（図８）。
溶出試験の実施方法：
　試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル７％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法にて、３７℃毎分１００回転で試験を行った。
　また、保管前と５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１２日間、１４日間保管後のサンプルについて粉末Ｘ線回折を実施例１に示す条件より測定した。その結果、ＬｏｔＤでは１４日間保管後までラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体が有するピークが検出されなかったのに対して、ＬｏｔＣでは７日間保管後に検出された（図９）。
　さらに、７日間保管後のサンプルについてＧＣ／ＭＳによるドデカノールの定量を下記に示す方法で実施した。
ＧＣ／ＭＳによるドデカノールの測定方法：
　各製剤３カプセル分のカプセル内容物を取り出して混合した。カプセル内容物５０ｍｇを量り取り、ヘキサンを加えて２５ｍＬとした。３０分間超音波照射し、遠沈管に溶液に移し遠心分離を行い、上澄みを試料溶液とした。別途１－ドデカノール（和光純薬工業製）を用いてドデカノール濃度が１ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌの溶液を調製し、標準溶液とした。ＧＣ／ＭＳは７８５０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ製）を用いて、以下の分析条件により試験を行った。
 
カラム：ＨＰ－５ＭＳ　ＵＩ，０．２５ｍｍＩＤｘ３０ｍ，０．２５μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ製）
注入量：１．０ｕＬ
スプリット比：１：１０
カラム温度：４０℃（１ｍｉｎ）－＞（２０℃／ｍｉｎ）－＞１８０℃－＞（５℃／ｍｉｎ）－＞１９０℃－＞（５０℃／ｍｉｎ）－＞３００℃（４ｍｉｎ）
インジェクター温度：３００℃
インターフェース温度：３０℃
キャリアガス：Ｈｅ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
イオン電圧：７０ｅＶ
イオン化モード：ＥＳＩ－
測定モード：ＳＩＭ
Ｍｏｎｉｔｏｒ　ｉｏｎ（ｍ／ｚ）：８３．０
　その結果、ＬｏｔＤ中のドデカノール濃度が定量限界以下に対して、ＬｏｔＣ中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）は６．２％であった。
　以上のことから、ラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ４を用いて製造した製剤ＬｏｔＤは６０℃７日間保管においてラウリル硫酸ナトリウムの分解はなく溶出性の変化もないのに対して、ラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ１を用いて製造した製剤ＬｏｔＣは６０℃７日間保管によりラウリル硫酸ナトリウムの分解が確認され、製剤の溶出性も低下することが判明した。したがって、適切な品質のラウリル硫酸ナトリウムの選別を行い、製剤製造を行うことで、より高品質な製剤を製造可能であることが見出された。すなわち、Ｌｏｔ１のような、分解されやすいラウリル硫酸ナトリウムロットを除外し、Ｌｏｔ２のような、分解されにくいラウリル硫酸ナトリウムを選別するために、温度７０℃、相対湿度約１０％の加速条件下で４日間保管後、イオンクロマトグラフィーで検出される硫酸イオン濃度を測定する方法が、より安定性の優れた製剤の製造に用いられる医薬用製剤原料の選別に有効であることがわかった。そして、当該方法により測定される硫酸イオン濃度が、１ｍｇ／Ｌ以下のラウリル硫酸ナトリウムを、安定性の優れた医薬品製剤を製造することができる医薬用製剤原料として選別することができる。
実施例７：ラウリル硫酸ナトリウムの保管条件設定（温度）
　ラウリル硫酸ナトリウムは通常室温にて保管するが、輸送中など室温より高温条件があり得る場合を想定して保管条件（温度）を設定した。ラウリル硫酸ナトリウムＬｏｔ５（製造日：２０１６年１０月１３日）を用いて一次包装はポリ袋、二次包装はアルミニウム袋とし、表１に示す温度条件と期間で保管した。その後、約２５０ｍｇをガラスバイアルに入れ、開放系にて温度７０℃、相対湿度約１０％（ＬｉＣｌ飽和塩水溶液）で４日間保管し、保管後のサンプルについてラウリル硫酸ナトリウムの分解で生じる硫酸イオンを実施例４に示すイオンクロマトグラフィー法で定量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　その結果、上記すべの条件においてイオンクロマトグラフィーで検出される硫酸イオン濃度が１ｍｇ／Ｌ以下であった。したがって、もっとも過酷な条件６（４０℃で４５日間と６０℃で４８時間）を保管条件の上限とし、この上限を超えずに保管されているラウリル硫酸ナトリウムのロットについては、より安定性の優れた製剤の製造に用いられると判断した。
実施例８：ラウリル硫酸ナトリウムの不純物と製剤品質（溶出性）の関係性
　製剤の複数ロットを用いて、ラウリル硫酸ナトリウムの不純物であるドデカノールが製剤に検出される量と製剤の溶出性の関係性を調べた。製剤ロットLot E（製造日：２０１６．０８．２４）, Lot F（製造日：２０１６．０８．２９）, Lot G（製造日：２０１６．０８．２４）, Lot H（製造日：２０１６．１０．１９）, Lot I（製造日：２０１６．０３．２９）, Lot J（製造日：２０１６．０３．２４）, Lot K（製造日：２０１５．０７．０７）各製剤をガラスバイアルに入れ、密閉系にて温度６０℃保管し、保管前及び７日間保管後のサンプルについて溶出試験、７日間保管後のサンプルについてＧＣ／ＭＳによるドデカノールの定量を実施した。溶出試験とＧＣ／ＭＳによるドデカノールの定量は実施例６に示す方法で実施した。
　溶出試験の結果、Lot H, Lot I, Lot J, Lot Kの溶出プロファイルが保管前と同等であるのに対して、LotE, Lot F, Lot Gの溶出率が保管前より顕著に低下した（図１０Ａ～Ｇ）。また、保管後のサンプルのドデカノール定量の結果、Lot H, Lot I, Lot J, Lot K中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が２％以下に対して、ＬｏｔE, Lot F. Lot Gのドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）はすべて２％を超える値であった（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　ラウリル硫酸ナトリウムの分解メカニズムから分解で生じるドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）は硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）と等しいことが考えられる。したがって、以上の結果から、密閉系にて温度６０℃、７日間保管後の製剤についてドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）、あるいは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が２％を超える値で検出される場合は、製剤の溶出性の低下につながり、製剤品質に影響を与えることが判明した。
実施例９：製剤におけるラウリル硫酸ナトリウムの分解の速度論的特性の確認
　実施例６では製剤においてラウリル硫酸ナトリウムの分解速度が製剤ロットによって異なることが確認されたが、その分解の速度論的特性を確認した。製剤ＬｏｔＡとＬｏｔＢを用いて、密閉系にて温度６０℃保管し、ＬｏｔＡについては保管前、４日間、７日間、８日間、９日間、１２日間、１４日間保管後、ＬｏｔＢについては４日間、７日間、８日間、９日間、１２日間保管後のサンプルについて、実施例６に示すＧＣ／ＭＳによるドデカノールの測定方法でドデカノールの定量を実施した。
　その結果を図１１に示す。製剤ＬｏｔＡとＬｏｔＢはドデカノールが検出されるまでの期間が異なり、またドデカノール生成後は加速度的に量が増えることが確認された。
　これらは製剤中のラウリル硫酸ナトリウムの分解から硫酸が発生し、その硫酸が触媒になって分解を促進し、その結果、ラウリル硫酸ナトリウムが加速度的に分解されることを反映していると考えられる。
　本発明は、医薬品の製造に用いられる医薬用製剤原料ラウリル硫酸ナトリウムの選別、またはラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物や医薬品の選別、品質評価、製造等に用いられる。
 

Claims (35)

  1. 　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法であって、前記製剤原料を加速条件で前処理後、不純物の検出を行うことを特徴とする、前記選別方法。
  2. 　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料を含有する医薬品製剤の品質評価方法であって、
    ａ　前記医薬用製剤原料が、加速条件で前処理後、不純物を検出して選別された医薬用製剤原料を用いた医薬品製剤を選択するステップ、
    ｂ　ステップａにおいて選択された医薬品製剤について、前記製剤中の不純物の測定を省略するステップ、
    を含む、前記品質評価方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  3. 　前記加速条件が、６５～７５℃の温度条件であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　前記加速条件が、７９％ＲＨを下回る湿度条件であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　前記加速条件が、約１０％ＲＨの湿度条件であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　前記加速条件が、約７０℃の温度条件であり、かつ、約１０％ＲＨ以下の湿度条件であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、請求項１～６のいずれか一項記載の方法。
  8. 　前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　前記加速条件で、２日間以上前処置する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　前記加速条件で、４日間前処置する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料の選別方法であって、
    　ａ　所定の条件で保存されている前記製剤原料のロットもしくは包装単位を選別するステップ、
    　ｂ　前記ステップａで選別された医薬用製剤原料について、不純物の検出を省略するステップ、
    を含む、選別方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  13. 　前記条件が、３０℃～４０℃で４７日間以下である、請求項１２に記載の選別方法。
  14. 　前記条件が、３０℃～４０℃で４７日間以下であり、４０℃を超えた場合は、４０℃超６０℃以下の時間が積算して４８時間以内である、請求項１２に記載の選別方法。
  15. 　前記条件が、輸送の際の保存条件である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の選別方法。　
  16. 　ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤を、加速条件で前処理後、不純物を検出することを特徴とする、ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の品質評価方法。
  17. 　前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、請求項１６に記載の品質評価方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  18. 　前記加速条件が、５５～６５℃の温度条件であることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の品質評価方法。
  19. 　前記加速条件が、約６０℃の温度条件であることを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  20. 　前記不純物が、硫酸イオン、ドデカノール又はラウリル硫酸ナトリウム・ドデカノール複合体である、請求項１６～１９のいずれか一項記載の品質評価方法。
  21. 　前記不純物を、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて検出する、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  22. 　前記不純物がドデカノールであり、当該不純物を、ガスクロマトグラフィーを用いて検出する、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  23. 　前記不純物が硫酸イオンであり、当該不純物を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて検出する、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  24. 　前記前処理が、前記加速条件で、２日間以上行われる、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  25. 　前記前処理が、前記加速条件で、７日間行われる、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  26. 　前記不純物が、ドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）として、前記製剤中に２％以下で存在する医薬品製剤を選別する、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の品質評価方法。
  27. 　ラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬品製剤の製造方法であって、
    　ａ　加速条件で医薬用製剤原料であるラウリル硫酸ナトリウムを前処理するステップ、
    　ｂ　前記ステップａの前処理後に、不純物の検出を行い、不純物である硫酸イオンの含有量が１ｍｇ／Ｌ以下である医薬用製剤原料を選別するステップ、及び
    　ｃ　前記ステップｂで選別された医薬用製剤原料を用いて医薬品製剤を製造するステップ、
    を含む、前記製造方法。
  28. 　前記医薬品製剤が、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する、請求項２７に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  29. 　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤の製造方法であって、
    　ａ　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料を用いて前記医薬品製剤を製造するステップ、
    　ｂ　前記ステップａで製造された医薬品製剤を前処理するステップ
    　ｃ　前記ステップｂの前処理後に、不純物の検出を行い、不純物であるドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が２％以下である医薬品製剤を選別するステップ
    を含む、前記製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  30. 　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物であって、前記組成物を含む医薬品製剤を、加速条件で前処理後に測定したとき、前記組成物中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、前記製剤の溶出性に影響を与えない割合で含む、組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  31. 　前記組成物中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定して２％以下である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 　式（Ｉ）で示される化合物又はその塩およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤であって、前記製剤を加速条件で前処理後に測定した前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、溶出性に影響を与えない割合で含む、製剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  33. 　前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）または硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウム（ｍｏｌ／ｍｏｌ％）が、粉末Ｘ線回折、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は定量ＮＭＲを用いて測定して２％以下である、請求項３２に記載の製剤。
  34. 　ラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬品製剤であって、前記製剤を加速条件で前処理後に測定した前記製剤中のドデカノール／ラウリル硫酸ナトリウムまたは硫酸イオン／ラウリル硫酸ナトリウムを、前記医薬品製剤の溶出性に影響を与えない割合で含む、製剤。
  35. 　ラウリル硫酸ナトリウムからなる医薬用製剤原料であって、前記製剤原料を加速条件で前処理後に測定した前記原料中の硫酸イオンが、イオン交換クロマトグラフィーを用いて測定して１ｍｇ／Ｌ以下である、前記製剤原料。
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