TW202135827A - 醫藥用製劑原料月桂基硫酸鈉或含有月桂基硫酸鈉之製劑等的篩選、評估或製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種方法，其係檢測使用來作為醫藥品製劑之製造原料的月桂基硫酸鈉之些微的品質差異，並判別就醫藥品之製劑原料而言具有所期望之品質的月桂基硫酸鈉。
本發明係關於一種可篩選製劑原料之方法等，該方法係可藉由在預定之加速條件下對製劑原料進行前處理，並檢測雜質，而篩選出可製造安定性優異之醫藥品製劑的製劑原料。若依據本發明之方法，可判別對含有安立適(Alectinib)或其鹽之醫藥品製劑的品質不造成影響之屬於醫藥用製劑原料的月桂基硫酸鈉之品質。使用藉由本發明之方法所篩選出之SLS製劑原料所製造之醫藥組成物，可提供具有優異之安定性，且高品質之醫藥品製劑。

Description

醫藥用製劑原料月桂基硫酸鈉或含有月桂基硫酸鈉之製劑等的篩選、評估或製造方法
本發明係關於一種在含有月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate，也稱為硫酸月桂酯鈉)之醫藥品製劑中，作為醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉之篩選方法、以及包含該製劑原料之醫藥品製劑的品質評估方法、及使用經篩選之月桂基硫酸鈉的安定性高之醫藥品製劑的製造方法。又，本發明亦關於一種經篩選之醫藥用製劑原料、含有一定量之該經篩選的醫藥用製劑原料及/或其雜質的醫藥組成物或醫藥品製劑。
式(I)所示之化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-六氫吡啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，一般名：安立適(Alectinib))：
Figure 109146245-A0202-12-0002-2
 係具有抑制Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)之作用，安立適鹽酸鹽係被使用來作為ALK融合基因陽性之無法切除之進行/再發的非小細胞肺癌之治療藥(非專利文獻1)。
已報告有：由於安立適為難溶性之鹼性藥劑，故在其製劑化中，形成為有溶解補助劑共存之組成物(專利文獻1)；或藉由形成包含式(I)所示之化合物或其鹽之顆粒，並使該顆粒與崩解劑共存，而形成為溶出性良好的膠囊劑(專利文獻2)。
月桂基硫酸鈉係使用來作為以安立適製劑為首之各種的醫藥品製劑之添加劑(非專利文獻1)。已知含有月桂基硫酸鈉之製劑缺乏安定性，並且，含有已劣化之月桂基硫酸鈉的製劑之製劑特性會產生變化，亦已知為了使含有月桂基硫酸鈉之製劑安定化，而調配選自由中性鹽及鹼性物質所組成的群組中之至少1種(專利文獻3)。
然而，至今尚未得知使用來作為醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉之些微的品質差異會影響製劑之劣化，及檢測出月桂基硫酸鈉之些微的品質差異的方法。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 日本專利4918630號
[專利文獻2] 日本專利5859712號
[專利文獻3] 日本專利4902928號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] ALECENSA 150mg膠囊附件說明書2018年12月修訂版
期望提供一種方法，其係檢測使用來作為醫藥品製劑之製造原料的月桂基硫酸鈉之些微的品質差異，並判別就醫藥品之製劑原料而言具有所期望的品質之月桂基硫酸鈉。
本發明人等有鑑於上述之課題，累積致力研究之結果，查明在包含安立適或其鹽之製劑所含的月桂基硫酸鈉之些微的品質差異會對製劑之安定性、溶出性造成影響，並且發現在加速條件下對月桂基硫酸鈉進行前處理之下述方法可解決上述課題，終於完成本發明。
亦即，本發明係關於以下之由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料之篩選方法。
<1>一種篩選方法，其為由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料之篩選方法，該篩選方法係以加速條件對前述製劑原料進行前處理後，進行雜質之檢測。
<2>如<1>所述之篩選方法，其中，前述加速條件為65至75℃之溫度條件。
<3>如<1>或<2>所述之篩選方法，其中，前述加速條件為低於79%RH之濕度條件。
<4>如<1>至<3>中任一項所述之篩選方法，其中，前述加速條件為約10%RH之濕度條件。
<5>如<1>至<4>中任一項所述之篩選方法，其中，前述加速條件為約70℃之溫度條件，且為約10%RH以下之濕度條件。
<6>如<1>至<3>中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
<7>如<1>至<6>中任一項所述之篩選方法，其使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
<8>如<1>至<7>中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該篩選方法使用離子交換層析檢測該雜質。
<9>如<1>至<8>中任一項所述之篩選方法，其係以前述加速條件進行前處置2日以上。
<10>如<1>至<8>中任一項所述之篩選方法，其係以前述加速條件進行前處置4日。
<10a>如<1>至<10>中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該篩選方法篩選前述醫藥用製劑原料中之硫酸離子的含量為1mg/L以下之醫藥用製劑原料。
<10b>如<1>至<10a>中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該篩選方法篩選前述醫藥用製劑原料中之硫酸離子的含量在使前述醫藥用製劑原料約100mg溶解於水1L而成之溶液中為1mg/L以下之醫藥用製劑原料。
本發明之再另一態樣為醫藥品製劑之品質評估方法，該品質評估方法對於含有已藉由加速條件檢測雜質而篩選之屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉的安立適之醫藥品製劑，係省略雜質之測定。
<2>一種品質評估方法，係醫藥品製劑之品質評估方法，該醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽及由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料，該醫藥品製劑之品質評估方法係包含：
a 選擇醫藥品製劑之步驟，該醫藥品製劑使用了以加速條件對前述醫藥用製劑原料進行前處理後檢測雜質並經篩選而得之醫藥用製劑原料；
b 對於在步驟a中所選擇之醫藥品製劑，省略測定前述製劑中之雜質的步驟。
Figure 109146245-A0202-12-0005-3
<2a>如<2>所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為65至75℃之溫度條件。
<2b>如<2>或<2a>所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為低於79%RH之濕度條件。
<2c>如<2>至<2b>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為約10%RH之濕度條件。
<2d>如<2>至<2c>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為約70℃之溫度條件，且為約10%RH以下之濕度條件。
<2e>如<2>至<2d>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
<2f>如<2>至<2e>中任一項所述之品質評估方法，其使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
<2g>如<2>至<2f>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該品質評估方法使用離子交換層析檢測該雜質。
<2h>如<2>至<2g>中任一項所述之品質評估方法，其係以前述加速條件進行前處置2日以上。
<2i>如<2>至<2h>中任一項之品質評估方法，其中，以前述加速條件進行前處置4日。
<2j>如<2>至<2i>中任一項之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該品質評估方法中篩選前述醫藥用製劑原料中之硫酸離子之含量為1mg/L以下之醫藥用製劑原料。
<2k>如<2>至<2j>中任一項之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該品質評估方法中篩選前述醫藥用製劑原料中之硫酸離子之含量在使前述醫藥用製劑原料約100mg溶解於水1L而成之溶液中為1mg/L以下之醫藥用製劑原料。
再者，本發明之再另一態樣為依據屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉的保存條件來篩選該製劑原料之方法。
<11>一種篩選方法，其為由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料之篩選方法，該篩選方法包含：
a 篩選以預定之條件保存的前述製劑原料之批次或包裝單位之步驟；
b 對於在前述步驟a中所篩選之醫藥用製劑原料，省略雜質之檢測的步驟。
<12>如<11>所述之篩選方法，其中，前述條件為在30℃至40℃、47日以下。
<13>如<11>所述之篩選方法，其中，前述條件為在30℃至40℃、47日以下，當超過40℃時，超過40℃且60℃以下之時間累計為48小時以內。
<13a>如<11>至<13>中任一項所述之篩選方法，其中，前述條件為40℃。
<13b>如<11>至<13a>中任一項所述之篩選方法，其中，前述條件為45日。
<14>如<11>至<13b>中任一項所述之篩選方法，其中，前述條件為輸送時之保存條件。
又，本發明之另一態樣亦有關於一種可藉由以加速條件對醫藥品製劑進行前處理，而評估醫藥品製劑之品質的方法。
<16>一種含有月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的品質評估方法，係以加速條件對含有月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑進行前處理之後，檢測雜質。
<17>如<16>所述之品質評估方法，其中，前述醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽。
Figure 109146245-A0202-12-0007-56
<18>如<16>至<17>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為55至65℃之溫度條件。
<19>如<16>至<18>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為約60℃之溫度條件。
<20>如<16>至<19>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
<21>如<16>至<20>中任一項所述之品質評估方法，其中，使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
<22>如<16>至<21>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為十二烷醇，該品質評估方法使用氣相層析檢測該雜質。
<23>如<16>至<22>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該品質評估方法使用離子交換層析檢測該雜質。
<24>如<16>至<23>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述前處理為以前述加速條件進行2日以上。
<25>如<16>至<24>中任一項所述之品質評估方法，其中，前述前處理為以前述加速條件進行7日。
<26>如<16>至<25>中任一項所述之品質評估方法，其篩選前述雜質以十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)計為2%以下的量存在於前述製劑中之醫藥品製劑。
尚且，本發明之再另一態樣為一種安立適之醫藥品製劑的製造方法，該製造方法係包含以加速條件對屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉進行前處理並篩選的步驟。
<27>一種製造方法，其為包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的製造方法，該製造方法係包含：
a 以加速條件對屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉進行前處理的步驟；
b 在前述步驟a之前處理後，進行雜質之檢測，篩選屬於雜質之硫酸離子之含量為1mg/L以下之醫藥用製劑原料的步驟；及
c 使用在前述步驟b中所篩選之醫藥用製劑原料來製造醫藥品製劑之步驟。<28>如<27>所述之製造方法，其中，前述醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽。
Figure 109146245-A0202-12-0009-5
<29>一種含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的製造方法，係包含：
a 使用由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料而製造前述醫藥品製劑之步驟；
b 對在前述步驟a中所製造之醫藥品製劑進行前處理的步驟；
c 在前述步驟b之前處理後，進行雜質之檢測，篩選屬於雜質之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為2%以下之醫藥品製劑的步驟。
Figure 109146245-A0202-12-0009-6
再者，本發明之再另一態樣，係以預定之比例含有以加速條件對屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉進行前處理並經測定之雜質的醫藥用製劑原料或其醫藥品製劑、含安立適之組成物或其醫藥品製劑。
<30>一種組成物，其為含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉之醫藥組成物，並且，在以加速條件對含有前述組成物之醫藥品製劑進行前處理後並經測定時，以對前述製劑之溶出性不造成影響之比例包含前述組成物中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉。
Figure 109146245-A0202-12-0010-7
<31>如<30>所述之組成物，其中，前述組成物中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)在使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR測定時為2%以下。
<32>一種製劑，其為含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑，且以對溶出性不造成影響之比例包含在以加速條件對前述製劑進行前處理後所測定之前述製劑中的十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉。
Figure 109146245-A0202-12-0010-8
<33>如<32>所述之製劑，其中，前述製劑中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)在使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR測定時為2%以下。
<34>一種製劑，其為含有月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑，且以對前述醫藥品製劑之溶出性不造成影響之比例包含在以加速條件對前述製劑進行前處理後所測定之前述製劑中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉。
<35>一種製劑原料，其為由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料，且在以加速條件對前述製劑原料進行前處理後所測定之前述原料中之硫酸離子在使用離子交換層析測定時為1mg/L以下。
在本發明中，亦包含以下之態樣。
(1)一種篩選方法，其為由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料之篩選方法，該篩選方法係以加速條件對前述製劑原料進行前處理後，進行雜質之檢測。
(2)如(1)所述之篩選方法，其中，前述加速條件為65至75℃之溫度條件。
(3)如(1)或(2)所述之篩選方法，其中，前述加速條件為低於79%RH之濕度條件。
(4)如(1)至(3)中任一項所述之篩選方法，其中，前述加速條件為約10%RH之濕度條件。
(5)如(1)至(4)中任一項所述之篩選方法，其中，前述加速條件為約70℃之溫度條件，且為約10%RH以下之濕度條件。
(6)如(1)至(3)中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
(7)如(1)至(6)中任一項所述之篩選方法，其使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
(8)如(1)至(7)中任一項所述之篩選方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該篩選方法使用離子交換層析檢測該雜質。
(9)如(1)至(8)中任一項所述之篩選方法，其係以前述加速條件進行前處置2日以上。
(10)如(1)至(8)中任一項所述之篩選方法，其係以前述加速條件進行前處置4日。
(11)一種醫藥品製劑之品質評估方法，係以加速條件對醫藥品製劑進行前處理之後，檢測雜質。
(11a)如(11)所述之品質評估方法，其中，前述醫藥品製劑包含月桂基硫酸鈉。
(12)如(11)或(11a)所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為約60℃之溫度條件。
(13)如(11)、(11a)或(12)所述之品質評估方法，其中，前述醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽。
Figure 109146245-A0202-12-0012-9
(14)一種製造方法，其為包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的製造方法，該製造方法係包含：
a 以加速條件對屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉進行前處理的步驟；
b 在前述前處理後，進行雜質之檢測，篩選屬於雜質之硫酸離子之含量為1mg/L以下之前述製劑原料的步驟；及
c 使用在前述步驟b中所篩選之前述製劑原料來製造醫藥品製劑之步驟。
(15)如(14)所述之製造方法，其中，前述醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽。
Figure 109146245-A0202-12-0013-10
若依據本發明之方法，可判別或篩選作為醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉(SLS)之品質，使用藉由本發明之方法所篩選之SLS醫藥用製劑原料而製造之醫藥組成物可提供具有優異之安定性，且品質高之醫藥品製劑。
若依據本發明之篩選方法，可藉由在預定之加速條件下對醫藥用製劑原料月桂基硫酸鈉進行前處理，而篩選可製造安定性優異之醫藥品製劑之醫藥用製劑原料。或者，在本發明之篩選方法中，可依醫藥用製劑原料之保存狀態而省略雜質之檢測。
又，若依據本發明之品質評估方法，可藉由在預定之加速條件下對屬於醫藥用製劑原料的月桂基硫酸鈉進行前處理，並檢測雜質量，而評估該醫藥品製劑之品質。或者，若依據本發明之品質評估方法，可依包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑是否使用「在預定之加速條件下進行前處理並依雜質量所篩選出之屬於醫藥 用製劑原料的月桂基硫酸鈉」來製造，而評估是否為可省略醫藥品製劑之雜質測定的品質。
再者，若依據本發明之製造方法，可藉由在預定之加速條件下對月桂基硫酸鈉之醫藥用製劑原料進行前處理來篩選雜質低之製劑原料，並使用該被篩選之醫藥用製劑原料來製造醫藥品製劑，藉此，製造包含月桂基硫酸鈉之安定性優異的醫藥品製劑。
又，若依據本發明，可提供一種可用於製造安定性優異之醫藥品製劑的醫藥用製劑原料、或者對溶解性不造成影響之以預定比例以下含有雜質之含有安立適的組成物或醫藥品製劑。
圖1A係以溫度條件1A保管月桂基硫酸鈉之批次(Lot)1時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖1B係以溫度條件1A保管月桂基硫酸鈉之批次2時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖1C係以溫度條件1B保管月桂基硫酸鈉之批次1時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖1D係以溫度條件1B保管月桂基硫酸鈉之批次2時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖2A係以濕度條件2A保管月桂基硫酸鈉之批次1時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖2B係以濕度條件2A保管月桂基硫酸鈉之批次2時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖2C係以濕度條件2B保管月桂基硫酸鈉之批次1時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖2D係以濕度條件2B保管月桂基硫酸鈉之批次2時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖3係月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖4係月桂基硫酸鈉與月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之掃描型電子顯微鏡照片。
圖5係月桂基硫酸鈉與月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之質子核磁共振譜圖。
圖6A係以溫度70℃、相對濕度約10%(LiCl飽和鹽水溶液)保管月桂基硫酸鈉之批次1時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖6B係以溫度70℃、相對濕度約10%(LiCl飽和鹽水溶液)保管月桂基硫酸鈉之批次2時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7A係以溫度條件5A保管製劑批次A時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7B係以溫度條件5A保管製劑批次B時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7C係以溫度條件5B保管製劑批次A時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7D係以溫度條件5B保管製劑批次B時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7E係以溫度條件5C保管製劑批次A時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖7F係以溫度條件5C保管製劑批次B時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖8A係在溫度60℃保管製劑批次C時之溶出試驗曲線圖(profile)。
圖8B係在溫度60℃保管製劑批次D時之溶出試驗曲線圖。
圖9A係在溫度60℃保管製劑批次C時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖9B係在溫度60℃保管製劑批次D時之粉末X射線繞射的測定結果之圖表。
圖10A係在溫度60℃保管製劑批次E時之溶出試驗曲線圖。
圖10B係在溫度60℃保管製劑批次F時之溶出試驗曲線圖。
圖10C係在溫度60℃保管製劑批次G時之溶出試驗曲線圖。
圖10D係在溫度60℃保管製劑批次H時之溶出試驗曲線圖。
圖10E係在溫度60℃保管製劑批次I時之溶出試驗曲線圖。
圖10F係在溫度60℃保管製劑批次J時之溶出試驗曲線圖。
圖10G係在溫度60℃保管製劑批次K時之溶出試驗曲線圖。
圖11係在溫度60℃保管製劑批次A與批次B時之以GC/MS測定十二烷醇之結果的圖表。
以下，說明有關本發明。
在本發明中，「月桂基硫酸鈉」係作為醫藥品製劑之添加物而公知之物質，尤其是作為屬於難溶性醫藥之安立適的溶解補助劑而構成該醫藥品製劑之醫藥組成物的物質。月桂基硫酸鈉已知存在有一水合物、1/2水合物、1/8水合物、及非溶劑合物(文獻名：Journal of Crystal Growth 263(2004)480-490)，通常係以在室溫下保存，並從製造起1年以內使用為佳。任一形態皆可使用來作為本發明之醫藥用製劑原料。
所謂「醫藥用製劑原料」係指可作為包含安立適等有效成分之醫藥品製劑之添加物使用的實質上純粹的單一化合物(例如，月桂基硫酸鈉等)。醫藥用製劑原料係指用以使用於該醫藥品製劑之工業製造的以公斤等級以上之量包含所期望之化合物者。所謂實質上純粹係指雖容許存在某種程度之雜質，但以一般可流通之程度包含所期望之化合物。在本發明中，醫藥用製劑原料可從製造業者購入市售者，亦可為自己或委託其他公司來製造者。又，醫藥用製劑原料可在購入或製造後立即使用，或使用在購入/製造後經過預定之期間，例如經過1年以上者。
又，「由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料」係意指包含實質上純粹的月桂基硫酸鈉之醫藥用製劑原料，亦可存在屬於其雜質之微量的硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
所謂「篩選」係意指選擇純度較高之醫藥用製劑原料或醫藥品製劑，具體而言，係意指藉由測定各個製劑原料或醫藥品製劑之批次或包裝單位中之雜質的含量，來選擇雜質較少之製劑原料或醫藥品製劑之批次或包裝單位。所謂篩選醫藥用製劑原料較佳係意指選擇純度較高之醫藥用製劑原料，更佳係意 指選擇雜質之含量符合日本藥典(第十七改正版)所記載之純度試驗的製劑原料之批次或包裝單位。又，所謂批次係指依據相同的條件，在預定之期間內製造之原料或製品之生產/出貨的最小單位。所謂包裝單位係意指以預定之重量或數量單位包裝1批次以上之醫藥用製劑原料或醫藥品製劑而成者。醫藥用製劑原料之篩選更佳係在醫藥用製劑原料為月桂基硫酸鈉且雜質為硫酸離子時，使用離子交換層析測定時，選擇硫酸離子之含量在使試料溶解於水而成之溶液中為5mg/L以下(較佳係3mg/L以下，最佳係1mg/L以下)之批次或包裝單位的方法。或者，選擇在使試料溶解於水中而成之約100mg/L之溶液中為1mg/L以下的批次或包裝單位之方法。篩選醫藥品製劑時，醫藥品製劑之雜質為十二烷醇、硫酸離子或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體時，使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR來測定時，選擇以十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)計為5%以下(較佳係3%以下，最佳係2%以下)之批次或包裝單位的方法。
離子層析為主要測定離子種成分之液相層析之一種，可在以溶析液作為移動相且以離子交換體等作為固定相之填充管柱內將試料溶液中之離子種成分分離，並定量。氣相層析係以固定相與物質之相互作用進行分離，可依至檢測器為止之到達時間進行定性，並以來自檢測器之訊號量進行定量。以粉末X射線繞射所進行之測定可依據例如日本藥典(第十七改正版)所記載之「粉末X射線繞射測定法」等常用方法來進行。
定量NMR為利用在NMR譜上觀測到之訊號尖峰之面積係與試料所含之氫原子的數量成比例，而不相依於物質之化學結構的原理來進行定量之方法。因此，藉由使用分析對象成分以外之純度已知的物質作為標準物質，可進行分析對 象成分之絕對定量。較佳係氣相層析、或使用陰離子交換管柱之離子層析，離子層析之較佳的移動相、管柱、檢測器係如下。
移動相(溶析液)：5mM Na2CO3溶液或20mM NaOH溶液
管柱：在使用5mM Na2CO3溶液時，可使用Metrosep A Supp 7-250/4.0(Metrohm製)；或者在使用20mM NaOH溶液時，可使用Ion Pac AS11-HC直徑4mm、長度250mm(Thermo Scientific製)。
檢測器：導電度計
氣相層析之較佳的管柱、測定條件係如下。
管柱：HP-5MS UI，0.25mmID x 30m，0.25μm(Agilent製)
注入量：1.0uL
分流比：1：10
管柱溫度：40℃(1min)→(20℃/min)→180℃→(5℃/min)→190℃→(50℃/min)→300℃(4min)
注射器溫度：300℃
界面溫度：30℃
載體氣體：He
流速：1mL/min
離子電壓：70eV
離子化模式：ESI-
測定模式：SIM
Monitor ion(m/z)：83.0
所謂「加速條件」係意指比一般之保存狀態更嚴苛的條件，具體而言，係溫度或濕度等比一般之保存狀態更嚴苛的條件。具體而言，係指針對醫藥用製劑原料之溫度的加速條件為50℃以上，較佳係約60℃以上，更佳係約60℃至80℃，再更佳係約65℃至75℃，最佳係約70℃之溫度條件。該加速條件所使用之濕度條件係80%RH以下，較佳係低於79%RH，或更佳係低於約10%RH之濕度條件。
又，若在一定之條件下保存醫藥用製劑原料，則可將產生的雜質之比例抑制為低者，故若選擇在該條件下保存過醫藥用製劑原料之含有該製劑原料的醫藥品製劑，則可省略雜質之測定。
針對醫藥品製劑之溫度的加速條件係指50℃以上，較佳係約50℃至70℃，更佳係約55℃至65℃，最佳係約60℃之溫度條件。
又，所謂「保存」係意指醫藥用製劑原料於製造後至使用為止之間，在可管理溫度或濕度之倉庫、保管庫、貨物內等放置一定期間(保管)，亦包含需要1日以上之輸送。
在本發明中，「預定之條件」係意指保存期間中之溫度或日數，具體而言，有關溫度及日數，較佳係在40℃以下且47日以下，更佳係在30℃至40℃且47日以下，最佳係在30℃至40℃且45日以下。
在針對溫度之條件時，所謂「超過預定之條件」係指在保存中以高於40℃之溫度保存。惟，即使在超過該溫度條件時，若為預定之範圍以內，則對於雜質之生成的影響亦少，故可省略雜質之測定。具體而言，在超過40℃時，若超過40℃且60℃以下之時間累計為48小時以內，則可省略雜質之測定。
又，在針對日數之條件時，所謂「超過預定之條件」係指在40℃以下之溫度保存超過47日，較佳係保存超過45日。惟，對於保存溫度在室溫至30℃且保存1年以下之期間者，亦同樣地可省略雜質之測定。
如此，超過可省略雜質測定之條件(追加條件)而保管時，亦相當於「超過預定之條件」。
又，在本案說明書中，所謂「約」係以容許±10%之意義使用。
所謂「前處理」係指在使用於醫藥品製劑的製造之前適用於醫藥用製劑原料之預定的處理。所謂預定之處理，具體而言，係指在前述加速條件下以預定之期間靜置醫藥用製劑原料。所謂預定之期間係指對於醫藥用製劑原料為1日以上，較佳係2日以上，更佳係3日以上，再更佳係4日。對於醫藥品製劑係5日以上，較佳係7日以上，更佳係7日以上14日以內，最佳係7日以內。
所謂「雜質」係指在醫藥用製劑原料中之各批次或各包裝單位所含的該原料以外之物質，例如用以製造醫藥用製劑原料之原料、其分解物、複合體等。或者，係指在醫藥品製劑中所含有之醫藥用製劑原料的製造原料、分解物、複合體等。例如，醫藥用製劑原料為月桂基硫酸鈉時，或包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑時之主要雜質係硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。作為醫藥用製劑原料之雜質的硫酸離子可使用離子交換層析來測定，可容許之硫酸離子之濃度係在使試料溶解於水而成之溶液中為5mg/L以下，較佳係3mg/L以下，最佳係1mg/L以下。作為醫藥用製劑之雜質的十二烷醇係與「篩選」所使用之方法同樣地，可使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR來測定，其濃度係以十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)計，較佳為2%以下。
所謂「對溶出性不造成影響之比例」係指將包含預定量之雜質的醫藥品製劑之溶出性，與不含有雜質之醫藥品製劑的溶出性進行比較，其差為10%以內時之雜質的比例。例如，針對包含各種含量的雜質之醫藥品製劑，試驗液使用包含聚氧乙烯(10)辛基苯基醚7%之第十六改正版日本藥典溶出試驗液第1液900mL，以第十六改正版日本藥典溶出試驗槳式法所進行之以每分鐘100旋轉在37℃之溶出試驗中，將在預定之時間點(較佳係在75分鐘之時間點)之藥物溶出率，與不含有雜質之醫藥品製劑的藥物溶出率進行比較，從其差為10%以內之製劑中之雜質量求出。具體而言，包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的雜質，以十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)計，較佳為2%以下。
所謂「檢測」係指定性地或定量地確認在醫藥品製劑或醫藥用製劑原料中之各批次或包裝單位所含有的原料以外之物質(雜質)。例如，在醫藥用製劑原料為月桂基硫酸鈉時，或包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑，係與「篩選」所使用之方法同樣地，藉由使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR等而定性地或定量地確認屬於雜質之硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之有無。
所謂「醫藥品製劑」係指將包含生理活性物質作為有效成分，且更包含藥學上可容許之添加劑的醫藥組成物製造成適於服用之形態者。在本發明中，係以經口投予製劑為較佳。所謂「經口投予製劑」係指可經口地投予之製劑，有效成分主要係從腸管吸收。經口投予製劑係包含固形製劑以及液狀製劑，但在本發明中，以固形製劑為較佳，具體而言，可列舉錠劑、膠囊劑、散劑、口含錠劑(troche)、咀嚼劑等固形製劑，其中，以錠劑為較佳。在本發明之醫藥品製 劑中，就添加物而言，可包含在醫藥品之製劑中一般所使用之賦形劑、潤滑劑、塗敷劑、結合劑、崩解劑、安定劑、矯味劑、稀釋劑等。在本發明中之醫藥品製劑較佳係含有式(I)所示之化合物或其鹽之醫藥品製劑，更佳係含有安立適鹽酸鹽之醫藥品製劑。
Figure 109146245-A0202-12-0023-11
在本發明中，使用於品質評估之醫藥品製劑可使用自己製造之醫藥品製劑，亦可使用流通之醫藥品製劑。
所謂「醫藥組成物」係意指含有使用於疾病之治療/預防等之生理活性物質作為有效成分，且更包含藥學上可容許的添加劑之2種以上物質的混合物。在本發明中之生理活性物質較佳係式(I)所示之化合物或其鹽。
Figure 109146245-A0202-12-0023-12
添加劑較佳係包含月桂基硫酸鈉，可更包含乳糖水合物、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂。
所謂「品質評估方法」係指藉由定性地或定量地測定上述醫藥品製劑中之雜質，而評估該醫藥品製劑之品質的方法。雜質之定性或定量的測定可藉由使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR等來進行。品 質評估方法較佳係使用醫藥品製劑中之雜質含量而評估該醫藥品製劑之品質。具體而言，係使用「篩選」所使用之方法，就醫藥用製劑之雜質的含有率而言，將十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為5%以下，較佳係3%以下，更佳係2%以下之醫藥品製劑評估為較佳的品質之醫藥品製劑。
「式(I)所示之化合物」係意指式(I)
Figure 109146245-A0202-12-0024-13
 所示之化合物，亦即，9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-六氫吡啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，一般名為安立適。
式(I)所示之化合物的「鹽」係以藥學上容許的鹽為較佳，「藥學上容許之鹽」例如包含：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽(NH4X：X係1價之酸基)、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。
較佳係鹽酸鹽，最佳係一鹽酸鹽。
式(I)所示之化合物或其鹽可藉由公知之方法(例如，專利文獻2所記載之方法)來製造。
式(I)所示之化合物的一鹽酸鹽可為非晶質，亦可為結晶，結晶時較佳係在粉末X射線繞射圖案中在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°附近之繞射角(2θ)具有尖峰之結晶(I型結晶)。又，式(I)所示之化合物的一鹽酸鹽可為水合物。式(I)所示之化合物的一鹽酸鹽的非晶質體可藉由WO2016/021707所記載之方法來製造，具有該尖峰之結晶可藉由WO2015/163447所記載之方法來製造。
相對於組成物整體，式(I)所示之化合物或其鹽以換算成自由體計含有20至70重量%，較佳係含有35至60重量%，更佳係含有45至50重量%。
關於依據本發明之製造方法所得到之製劑，每一單位製劑中，以換算成自由體計含有150mg至800mg之式(I)所示之化合物或其鹽，較佳係含有150mg至400mg，特佳係含有150mg至300mg。具體而言，係150mg膠囊製劑，150mg、300mg、600mg錠劑。
[實施例]
實施例1：月桂基硫酸鈉之評估方法的前處理條件設定(溫度)
將適量的從相同製造業者取得之月桂基硫酸鈉的製造日不同之批次(批次1(製造日：2015.12.22)與批次2(製造日：2017.3.10))置入於玻璃小瓶(vial)中，以密閉系在條件1A：溫度60℃、條件1B：溫度70℃下進行保管。對於保管前、保管3日後、保管4日後之試樣依下述所示之條件測定粉末X射線繞射(XRPD)。
粉末X射線繞射之測定方法：
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步幅：0.02
掃描軸：2 θ
每一步之採樣時間：43秒
掃描範圍：3至40°
將批次1、批次2之以條件1A與條件1B保管時的粉末X射線繞射圖案表示於圖1中。在批次2中條件1A、條件1B皆直至保管4日後為止XRPD圖案無變化。
另一方面，在批次1中條件1A係在保管4日後，條件1B係在3日以後於4.9°附近與7.4°附近之繞射角(2 θ)觀測到新的尖峰。
將以條件1A及條件1B在批次1及批次2之XRPD中初次檢測到新的尖峰之時間點表示於以下。
條件1A
批次1：保管4日後
批次2：保管4日後未被檢測出
條件1B
批次1：保管3日後
批次2：保管4日後未被檢測出
因此，判斷溫度高之條件1B為可更快評估月桂基硫酸鈉批次1與批次2之條件，並進行實施例2之濕度的探討。
實施例2：月桂基硫酸鈉之評估方法之前處理條件設定(濕度)
將實施例1所使用之月桂基硫酸鈉之不同的批次(批次1與批次2)約250mg置入於玻璃小瓶中，以開放系在條件2A：溫度70℃、相對濕度約79%(NaCl飽和鹽水溶液)、條件2B：溫度70℃、相對濕度約10%(LiCl飽和鹽水溶液)下進行保管。 對於條件2A之保管前、保管1日、2日、3日後*1，條件2B之保管前、保管1日、2日、3日、6日後之試樣，依實施例1所示之條件測定粉末X射線繞射。
*1：條件2A之保管2日、3日後之批次1係因成為液狀，故未實施粉末X射線繞射之測定。
將批次1、批次2之以條件2A與條件2B保管時的粉末X射線繞射圖案表示於圖2中。在條件2B中，批次2之XRPD圖案係直至保管6日後為止並無變化，相對於此，批次1係在3日以後於4.9°附近與7.4°附近之繞射角(2 θ)觀測到新的尖峰。另一方面，在條件2A中，批次1係在保管1日以後，批次2係在3日以後觀測到尖峰。
顯示在條件2A及條件2B於批次1及批次2之XRPD中初次檢測到新的尖峰之時間點。
條件2A
批次1：保管1日後
批次2：保管3日後
條件2B
批次1：保管3日後
批次2：保管6日後未被檢測出
從以上之結果，判斷出相對濕度低之條件2B為更可辨識月桂基硫酸鈉批次1與批次2之條件，並使用於月桂基硫酸鈉試樣之篩選。
實施例3：月桂基硫酸鈉之保管期間中之雜質的鑑定
將月桂基硫酸鈉(約85mg)加入於十二烷醇(約2mL)中，一邊保持30℃一邊攪拌約12小時。將所析出之固體過濾取出，獲得白色之結晶。對於上述之結晶(月 桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體)依據實施例1之條件測定粉末X射線繞射分析，將測定結果表示於圖3中。在月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體中觀測到之4.9°附近與7.4°附近的繞射角(2 θ)之尖峰係與在實施例1、實施例2中保管月桂基硫酸鈉時所觀測到之未知物質的尖峰非常一致。
又，以掃描型電子顯微鏡在下述條件下觀察月桂基硫酸鈉與月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。將其結果表示於圖4中。月桂基硫酸鈉為薄板狀之結晶，相對於此，月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之形狀為相異。
掃描型電子顯微鏡之測定條件：
離子濺鍍裝置：JFC-1500(JEOL製)
測定裝置：SEM VE-9800(Keyence製)
加速電壓：2kV
物鏡之倍率：100倍
為了確認月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體中之月桂基硫酸鈉與十二烷醇之莫耳比，將月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體約6mg溶解於Methanol-d4 99.8%、1mL，依下述所示之條件測定質子核磁共振譜(1H-NMR譜)。
測定裝置：ECP500(JEOL製)
溶劑：Methanol-d4
X解析能力：0.22673[Hz]
掃描次數：16
Relaxation delay：60s
將質子核磁共振譜之圖表示於圖5中。定量之結果，月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體中之月桂基硫酸鈉與十二烷醇之莫耳比為1.18：1.00。
從以上之結果，可知月桂基硫酸鈉在保管中會進行分解，而與分解物之一的十二烷醇形成複合體。
實施例4：加速條件下之保管期間之探討(XRPD、離子層析)
將月桂基硫酸鈉約250mg加入於玻璃小瓶中，以開放系在溫度70℃、相對濕度約10%(LiCl飽和鹽水溶液)進行保管。對於保管前、保管1日、2日、3日、4日、7日、11日後之試樣，依實施例1所示之條件測定粉末X射線繞射。
將在實施例1中所使用之月桂基硫酸鈉不同的批次(批次1，批次2)之直至保管11日後為止之XRPD圖案表示於圖6中。批次2係直至保管11日為止未檢測到月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體所具有之尖峰，相對於此，批次1係在保管3日後以後之試樣中檢測到顯示月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體之尖峰。
又，對於保管4日後之批次1與批次2，將月桂基硫酸鈉之分解而產生的硫酸離子依以下所示之離子層析法進行定量。
其結果，可知使用月桂基硫酸鈉批次2而調製成的試料溶液中之硫酸離子濃度為1mg/L以下，相對於此，使用月桂基硫酸鈉批次1而調製成之試料溶液中的硫酸離子濃度為24.1mg/L，保管4日後之月桂基硫酸鈉批次1會進行分解。
以離子層析所進行之硫酸離子之測定方法：
量取月桂基硫酸鈉約5mg，加入水而成為50mL。照射超音波15分鐘，以膜過濾器(DISMIC-25HP PTFE 0.45μm HYDROPHILIC、ADVANTEC公司製)進行過濾。使濾液通過經施予洗淨之固相萃取匣(Dionex OnGuard II RP、ThermoFisher Scientific製)，以溶析液作為試料溶液。另外使用離子層析用硫酸離子標準液(1g/L，和光純藥工業製)，調製硫酸離子濃度為1mg/L、2mg/L、3mg/L、4mg/L、 5mg/L之溶液，作為標準溶液。離子層析係使用Compact IC Flex(Metrohm製)，依以下之分析條件進行試驗。
管柱：Metrosep A Supp 7-250/4.0(Metrohm製)
保護管柱：Metrosep A Supp 4/5 S-Guard/4.0(Metrohm製)
抑制器：MSM，MCS(Metrohm製)
溶析液：5mM Na2CO3溶液
洗淨液：精製水
流速：0.8mL/min
試樣溫度：20℃
管柱溫度：45℃
注入量：10ml
測定時間：24min
試料溶液中之硫酸離子濃度係依據由標準溶液所製作之標準曲線而計算。
實施例5：用以評估醫藥品製劑之品質的前處理方法之探討(溫度)
從實施例3可知月桂基硫酸鈉係依批次而存在雜質。在此，依據日本專利5859712之實施例1，使用月桂基硫酸鈉批次1而製造出製劑批次A之ALECENSA膠囊(150mg)製劑，以及使用相同製造業者且製造日不同的月桂基硫酸鈉批次3(製造日：2015.10.02)而製造出製劑批次B之ALECENSA膠囊(150mg)製劑，以不同的保管條件探討屬於雜質之複合體的存在。
將製劑批次A與批次B置入玻璃小瓶中，以密閉系在溫度條件5A：60℃、條件5B：70℃、條件5C：80℃下保管。對於在條件5A保管後4日、7日、10日、14 日，在條件5B保管後2日、3日，在條件5C保管後1日之試樣，依實施例1所示之條件測定粉末X射線繞射。
將批次A與批次B之以條件5A、5B、5C保管時的粉末X射線繞射圖案表示於圖7。在條件5A中，關於月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體所具有之尖峰，在批次B中係直至保管10日後為止之試樣未被檢測出，相對於此，在批次A中係保管7日後之試樣被檢測出。
顯示以各溫度條件，在批次A及批次B之XRPD圖案中初次檢測出月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體所具有之尖峰之時間點。
條件5A
批次A：保管7日後
批次B：保管14日後
條件5B
批次A：保管2日後
批次B：保管2日後
條件5C
批次A：保管1日後
批次B：保管1日後
因此，判斷出條件5A60℃為可評估製劑批次A與批次B之安定性的條件，並使用於製劑之品質評估。
實施例6：月桂基硫酸鈉之雜質對製劑造成之影響
為了探討月桂基硫酸鈉之雜質對製劑造成之影響，而與實施例5同樣地使用在實施例1中所使用之月桂基硫酸鈉批次1而製造出製劑批次C之ALECENSA膠 囊(150mg)製劑，使用相同製造業者且製造日不同的月桂基硫酸鈉批次4(製造日：2016.06.28)而製造出製劑批次D之ALECENSA膠囊(150mg)製劑，並探討各別之溶出率。
將製劑批次C與製劑批次D置入玻璃小瓶內，以密閉系在溫度60℃進行保管。對於保管前及保管7日後之試樣，依下述條件實施溶出試驗，結果，批次D之溶出曲線圖為與保管前同等，相對於此，批次C之溶出率比保管前更顯著地降低(圖8)。
溶出試驗之實施方法：
試驗液使用含有聚氧乙烯(10)辛基苯基醚7%之日本藥典溶出試驗第1液900mL，以日本藥典溶出試驗槳式法，以37℃每分鐘100旋轉進行試驗。
又，對於保管前與保管5日、6日、7日、8日、9日、12日、14日後之試樣，依實施例1所示之條件測定粉末X射線繞射。其結果，在批次D中係直至保管14日後為止未檢測出月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體所具有之尖峰，相對於此，在批次C中係在保管7日後被檢測出(圖9)。
再者，對於保管7日後之試樣，依下述所示之方法實施以GC/MS所進行之十二烷醇的定量。
以GC/MS測定十二烷醇的方法：
取出各製劑3膠囊份之膠囊內容物並混合。量取膠囊內容物50mg，加入己烷而設為25mL。照射超音波30分鐘，將溶液移至離心管，並進行離心分離，以上清液作為試料溶液。另外使用1-十二烷醇(和光純藥工業製)並調製十二烷醇濃度為1g/L、5g/L、10g/L、50g/L、100g/L之溶液，作為標準溶液。GC/MS係使用7850A(Agilent製)，依以下之分析條件進行試驗。
管柱：HP-5MS UI，0.25mmID x 30m，0.25μm(Agilent製)
注入量：1.0uL
分流比：1：10
管柱溫度：40℃(1min)->(20℃/min)->180℃->(5℃/min)->190℃->(50℃/min)->300℃(4min)
注射器溫度：300℃
界面溫度：30℃
載體氣體：He
流速：1mL/min
離子電壓：70eV
離子化模式：ESI-
測定模式：SIM
Monitor ion(m/z)：83.0
其結果，批次D中之十二烷醇濃度為定量極限以下，相對於此，批次C中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為6.2%。
從以上之情形，可知使用月桂基硫酸鈉批次4而製造之製劑批次D係在60℃保管7日中，無月桂基硫酸鈉之分解且亦無溶出性之變化，相對於此，使用月桂基硫酸鈉批次1而製造之製劑批次C係因在60℃保管7日而確認到月桂基硫酸鈉之分解，且製劑之溶出性亦降低。因此，發現藉由進行適當的品質之月桂基硫酸鈉之篩選，並進行製劑製造，可製造更高品質的製劑。亦即，可知為了將如批次1般之容易分解的月桂基硫酸鈉批次除外，並篩選如批次2般之難以分解的月桂基硫酸鈉，在溫度70℃、相對濕度約10%之加速條件下保管4日後，測定以離子 層析檢測之硫酸離子濃度的方法對於使用於安定性更優異之製劑的製造之醫藥用製劑原料的篩選為有效。再者，可篩選藉由該方法所測定之硫酸離子濃度為1mg/L以下之月桂基硫酸鈉，作為可製造安定性優異之醫藥品製劑的醫藥用製劑原料。
實施例7：月桂基硫酸鈉之保管條件設定(溫度)
月桂基硫酸鈉一般在室溫下進行保管，但假設在輸送中等可能具有比室溫更高溫條件之情形而設定保管條件(溫度)。使用月桂基硫酸鈉批次5(製造日：2016年10月13日)並將一級包裝設為塑膠袋，二級包裝設為鋁袋，以表1所示之溫度條件與期間進行保管。其後，將約250mg置入於玻璃小瓶中，以開放系在溫度70℃、相對濕度約10%(LiCl飽和鹽水溶液)下保管4日，對於保管後之試樣以實施例4所示之離子層析法定量月桂基硫酸鈉之分解而產生的硫酸離子。
Figure 109146245-A0202-12-0035-14
其結果，在上述所有條件中以離子層析所檢測的硫酸離子濃度為1mg/L以下。因此，以最嚴苛的條件6(在40℃下為45日與在60℃下為48小時) 作為保管條件之上限，對於不超過此上限而被保管之月桂基硫酸鈉的批次，則判斷為可使用於安定性更優異之製劑的製造。
實施例8：月桂基硫酸鈉之雜質與製劑品質(溶出性)之關係性
使用製劑之複數個批次，調查在製劑中檢測出之屬於月桂基硫酸鈉之雜質的十二烷醇之量與製劑之溶出性的關係性。將製劑批次E(製造日：2016.08.24)、批次F(製造日：2016.08.29)、批次G(製造日：2016.08.24)、批次H(製造日：2016.10.19)、批次I(製造日：2016.03.29)、批次J(製造日：2016.03.24)、批次K(製造日：2015.07.07)各製劑置入於玻璃小瓶中，以密閉系在溫度60℃進行保管，對於保管前及保管7日後之試樣實施溶出試驗，對於保管7日後之試樣實施以GC/MS所進行的十二烷醇之定量。溶出試驗與以GC/MS所進行之十二烷醇的定量係依實施例6所示之方法實施。
溶出試驗之結果，批次H、批次I、批次J、批次K之溶出曲線圖係與保管前為同等，相對於此，批次E、批次F、批次G之溶出率比保管前更顯著降低(圖10A至G)。又，保管後之試樣的十二烷醇定量之結果，批次H、批次I、批次J、批次K中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為2%以下，相對於此，批次E、批次F、批次G之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)係全部皆為超過2%之值(表2)。
Figure 109146245-A0202-12-0037-15
從月桂基硫酸鈉之分解機制，認為由分解產生的十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)係與硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)相等。因此，從以上之結果，可知對於以密閉系在溫度60℃下保管7日後之製劑，檢測出十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)、或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為超過2%之值時，會關係到製劑之溶出性的降低，並對製劑品質造成影響。
實施例9：在製劑中之月桂基硫酸鈉的分解之動力學特性的確認
在實施例6中雖然確認到在製劑中月桂基硫酸鈉之分解速度會依製劑批次而不同，但確認其分解之動力學特性。使用製劑批次A與批次B，以密閉系在溫度60℃下保管，對於批次A之保管前、保管4日、7日、8日、9日、12日、14日後之試樣，對於批次B之保管4日、7日、8日、9日、12日後之試樣，以實施例6所示之以GC/MS測定十二烷醇之方法實施十二烷醇之定量。
將其結果表示於圖11中。製劑批次A與批次B之直至十二烷醇被檢測出為止之期間為相異，又，確認了十二烷醇生成後加速地增量。
咸認此等係反映了從製劑中之月桂基硫酸鈉的分解產生硫酸，此硫酸成為觸媒而促進分解，其結果，月桂基硫酸鈉被加速地分解。
[產業上之可利用性]
本發明係可使用於醫藥品之製造所使用的醫藥用製劑原料月桂基硫酸鈉之篩選、或含有月桂基硫酸鈉之組成物或醫藥品之篩選、品質評估、製造等。
Figure 109146245-A0202-11-0002-1

Claims (35)

  1. 一種篩選醫藥用製劑原料之方法，該醫藥用製劑原料為由月桂基硫酸鈉所構成者，該方法係以加速條件對前述製劑原料進行前處理後，進行雜質之檢測。
  2. 一種評估醫藥品製劑之品質之方法，該醫藥品製劑係含有式(I)所示之化合物或其鹽及由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料，該方法係包含：
    a 選擇醫藥品製劑之步驟，該醫藥品製劑使用了以加速條件對前述醫藥用製劑原料進行前處理後檢測雜質並經篩選而得之醫藥用製劑原料；
    b 對於在步驟a中所選擇之醫藥品製劑，省略測定前述製劑中之雜質的步驟；
    Figure 109146245-A0202-13-0001-16
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中，前述加速條件為65至75℃之溫度條件。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，前述加速條件為低於79%RH之濕度條件。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中，前述加速條件為約10%RH之濕度條件。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，前述加速條件為約70℃之溫度條件，且為約10%RH以下之濕度條件。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其係使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該方法使用離子交換層析檢測該雜質。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其係以前述加速條件進行前處置2日以上。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其係以前述加速條件進行前處置4日。
  12. 一種醫藥用製劑原料之篩選方法，該醫藥用製劑原料為由月桂基硫酸鈉所構成者，該篩選方法係包含：
    a 篩選以預定之條件保存的前述製劑原料之批次或包裝單位的步驟；
    b 對於在前述步驟a中所篩選之醫藥用製劑原料，省略雜質之檢測的步驟；
    Figure 109146245-A0202-13-0002-18
  13. 如請求項12所述之篩選方法，其中，前述條件為在30℃至40℃下47日以下。
  14. 如請求項12所述之篩選方法，其中，前述條件為在30℃至40℃下47日以下，當超過40℃時，超過40℃且60℃以下之時間累計為48小時以內。
  15. 如請求項12至14中任一項所述之篩選方法，其中，前述條件為輸送時之保存條件。
  16. 一種包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑的品質評估方法，係以加速條件對包含月桂基硫酸鈉之醫藥品製劑進行前處理後，檢測雜質。
  17. 如請求項16所述之品質評估方法，其中，前述醫藥品製劑含有式(I)所示之化合物或其鹽；
    Figure 109146245-A0202-13-0003-20
  18. 如請求項16或17所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為55至65℃之溫度條件。
  19. 如請求項16至18中任一項所述之品質評估方法，其中，前述加速條件為約60℃之溫度條件。
  20. 如請求項16至19中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子、十二烷醇或月桂基硫酸鈉/十二烷醇複合體。
  21. 如請求項16至20中任一項所述之品質評估方法，其係使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR檢測前述雜質。
  22. 如請求項16至21中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為十二烷醇，該品質評估方法使用氣相層析檢測該雜質。
  23. 如請求項16至21中任一項所述之品質評估方法，其中，前述雜質為硫酸離子，該品質評估方法使用離子交換層析檢測該雜質。
  24. 如請求項16至23中任一項所述之品質評估方法，其中，前述前處理為以前述加速條件進行2日以上。
  25. 如請求項16至24中任一項所述之品質評估方法，其中，前述前處理為以前述加速條件進行7日。
  26. 如請求項16至25中任一項所述之品質評估方法，其係篩選醫藥品製劑，前述雜質係以十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)計為2%以下的量存在於前述製劑中。
  27. 一種醫藥品製劑的製造方法，該醫藥品製劑為包含月桂基硫酸鈉者，該製造方法係包含：
    a 以加速條件對屬於醫藥用製劑原料之月桂基硫酸鈉進行前處理的步驟；
    b 在前述步驟a之前處理後，進行雜質之檢測，篩選屬於雜質之硫酸離子之含量為1mg/L以下之醫藥用製劑原料的步驟；及
    c 使用在前述步驟b中所篩選之醫藥用製劑原料而製造醫藥品製劑之步驟。
  28. 如請求項27所述之製造方法，其中，前述醫藥品製劑包含式(I)所示之化合物或其鹽；
    Figure 109146245-A0202-13-0005-21
  29. 一種醫藥品製劑的製造方法，該醫藥品製劑係含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉，該製造方法係包含：
    a 使用由月桂基硫酸鈉所構成的醫藥用製劑原料而製造前述醫藥品製劑之步驟；
    b 對在前述步驟a中所製造之醫藥品製劑進行前處理的步驟；
    c 在前述步驟b之前處理後，進行雜質之檢測，篩選屬於雜質之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)為2%以下之醫藥品製劑的步驟；
    Figure 109146245-A0202-13-0005-22
  30. 一種醫藥組成物，其為含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉之組成物，並且，在以加速條件對含有前述組成物之醫藥品製劑進行前處理後進行測定時，前述組成物以對前述製劑之溶出性不造成影響之比例包含前述組成物中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉；
    Figure 109146245-A0202-13-0006-23
  31. 如請求項30所述之醫藥組成物，其中，前述組成物中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)在使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR測定時為2%以下。
  32. 一種醫藥品製劑，其為含有式(I)所示之化合物或其鹽及月桂基硫酸鈉之製劑，且以對溶出性不造成影響之比例包含在以加速條件對前述製劑進行前處理後所測定之前述製劑中的十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉；
    Figure 109146245-A0202-13-0006-24
  33. 如請求項32所述之醫藥品製劑，其中，前述製劑中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)或硫酸離子/月桂基硫酸鈉(mol/mol%)在使用粉末X射線繞射、離子交換層析、氣相層析或定量NMR測定時為2%以下。
  34. 一種醫藥品製劑，其為含有月桂基硫酸鈉之製劑，且以對前述醫藥品製劑之溶出性不造成影響之比例包含以加速條件對前述製劑進行前處理後所測定之前述製劑中之十二烷醇/月桂基硫酸鈉或硫酸離子/月桂基硫酸鈉。
  35. 一種醫藥用製劑原料，其為由月桂基硫酸鈉所構成的製劑原料，且以加速條件對前述製劑原料進行前處理後所測定之前述原料中之硫酸離子在使用離子交換層析測定時為1mg/L以下。
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