TW201625262A - 新穎醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種包括難溶化合物(諸如BSC II或IV類激酶抑制劑)之醫藥組合物、一種製備其之方法及其在治療疾病(特定而言係癌症，進一步特定而言係非小細胞肺癌)之用途。

Description

新穎醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物，特定而言包括9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽，進一步特定而言包括9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽、一種製備其之方法及其在治療疾病，特定而言癌症，進一步特定而言在非小細胞肺癌之用途。
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈係已知具有間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制活性之四環化合物(WO2010/143664)。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)係屬於胰島素受體族之受體型酪胺酸激酶之一。據報導ALK基因改變引起與其他基因融合之異常激酶之產生。
伴隨ALK異常之病症實例包括癌症及癌症轉移。由此，ALK抑制劑將提供有效治療及防治該病症之醫藥。
需要研發以可口服調配物形式之此等醫藥。然而，可口服調配物之性質取決於醫藥化合物的生物利用率等級。作為影響生物利用率之因素，可考慮水溶解度及醫藥化合物溶解速度。一般而言，當口服難溶於水或不溶於水之化合物時，其顯示低生物利用率。若溶解時間超過腸胃道吸收區域中之通過時間，緩慢溶解亦導致低生物利用率。 就獲得活性成分醫藥效應之穩定及具有重現性表現而言，藉由改良活性成分之口腔吸收性質來增加生物利用率亦係重要。
儘管用於本發明之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈具有優秀ALK抑制活性，其亦係實際在全部pH範圍難溶於水之弱鹼。其亦難溶在涵蓋1至20及以上HLB範圍之一不同組賦形劑。由於其難溶於水或不溶於水之性質，需要進一步研究以研發以可口服調配物形式之彼等。
本發明提供一種醫藥組合物，其可增加用於治療人體癌症之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈之生物利用率。此外，該藥物以在與腸或胃腸體液接觸時促進化合物快速及完全分散之分散形式投予。該藥物之完全及良好分散轉而能該化合物快速溶解。藉由此，在本發明中該醫藥組合物亦可降低在通常經歷低生物可用性藥物之人體暴露中之個體內及個體間變異性。其亦避免任何由於溶解度之屏障，諸如使用大量一般用於溶解或分散於溶液難溶化合物之賦形劑。
術語「活性醫藥成分」(或「API」)指在具有特殊生物活性之醫藥組合物中的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
術語「生物醫藥分類系統」或「BCS」指由Amidon GL，Lennernäs H，Shah VP，Crison JR於Pharm.Res.1995，12(3)：413- 20理論化之用於生物醫藥藥物分類規章術語及在FDA BCS導引中描述。
術語「滴點」指在特定測試條件下組合物從半固體轉化為液體狀態之溫度。
術語「游離鹼當量」指活性醫藥成分形式之醫藥上可接受之鹽之重量，由此作為活性醫藥成分形式之游離鹼形式來計算。例如，若使用呈鹽形式之API，提及「50mg游離鹼當量之API」意指在鹽完全離解時提供50mg游離鹼需要之鹽數量。
術語「親水-親油平衡」(HLB)值指非離子表面活性劑親水性程度。由表面活性劑分子之親水部分的分子質量與其總分子質量之間的比決定該HLB值，如由Griffin W.C.，Journal of the Society of Cosmetic Chemists(1949)1：311描述。
術語「醫藥上可接受」指可用於製備一般而言安全、非毒性、以及並非生物學與其他方面不想要的及用於獸醫以及人體醫藥用途係可接受之醫藥組合物的材料屬性。
術語「醫藥上可接受之鹽」指彼等保留並非生物學或其他方面不想要之游離鹼或游離酸的生物有效性及性質之鹽。該等鹽係使用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及等等，特定而言鹽酸)，及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及等等)來形成。此外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸來製備。由無機鹼衍生之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及等等。由有機鹼衍生之鹽包括(但不限於)一級、二級、及三級胺，包括天然出現之經取代胺之經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精 胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及等等之鹽。式(I)化合物之特定醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。式(I)化合物之更特定醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。
術語「醫藥組合物」(或「組合物」)指待投予需要彼之哺乳動物(例如人類)的包括治療有效量之活性醫藥成分以及聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液。
術語「聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯」指通常與環氧乙烷共聚合之山梨醇及其酸酐的油酸酯。特定聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係亦已知為聚山梨酸酯80或Tween80(T80)之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
術語「聚氧乙烯系(polyoxyl)甘油酯」指甘油單酯、二酯與三酯及聚乙二醇單酯與二酯之混合物。聚氧乙烯系甘油酯實例係辛醯基己醯基聚氧乙烯系甘油酯、月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯、亞麻油醯基聚氧乙烯系甘油酯、油醯基聚氧乙烯系甘油酯或硬脂醯基聚氧乙烯系甘油酯。聚氧乙烯系甘油酯之特定實例月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯。更特定而言，作為表面活性劑A之聚氧乙烯系甘油酯係HLB為14及滴點為44℃之月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯，特定而言月桂醯基聚乙二醇-32(macrogol-32)甘油酯，亦已知為月桂醯基聚氧乙烯系-32甘油酯、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯、月桂酸聚氧乙烯系甘油酯、月桂酸PEG甘油酯，氫化椰子油PEG-32酯或Gelucire 44/14。
術語「丙二醇單月桂酸酯」指月桂酸丙二醇單酯及二酯之混合物。丙二醇單月桂酸酯之特定實例係丙二醇單月桂酸酯II型，其中單酯含量係等於或高於90%，亦已知為月桂丙二醇90(lauroglycol 90，LG90)。
術語「生育酚衍生物」指鍵聯(視情況通過鍵聯劑)為聚合物或共聚物鏈之生育酚部分。特定生育酚衍生物係生育酚聚乙二醇。進一步 特定生育酚衍生物係維他命E聚乙二醇琥珀酸酯。進一步特定生育酚衍生物係其中該聚乙二醇鏈之鏈長係1000之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯，亦已知為TPGS、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、維他命E PEG琥珀酸酯、托可索崙(tocofersolan)及托可索侖(tocophersolan)。
除非另作聲明，否則全部百分比係以組合物總重量之重量百分比計。
本資訊提供一種醫藥組合物，其包括a)一或數個活性成分或其醫藥上可接受之鹽，b)於室溫下為固體之非離子表面活性劑A，及c)於室溫下為液體之非離子表面活性劑B，其中表面活性劑A及B之HLB分別等於或高於8，且其中該等活性成分或其醫藥上可接受之鹽分散於由其他成分所形成之基質。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該等活性成分係分散於由表面活性劑A與B所形成之基質中。
本發明特定實施例亦係如本文描述之醫藥組合物，其中該等活性成分係呈微粉化形式。
在如本文描述本發明進一步特定實施例中，該等微粉化活性成分之粒度係在0.2μm與20μm之間。
在如本文描述本發明更特定實施例中，該等微粉化活性成分之粒度係在0.2μm與15μm之間。
在如本文描述本發明之進一步特定實施例中，該等微粉化活性成分之粒度係在0.2μm與8μm之間。
本發明特定實施例係如本文描述包括僅一活性成分或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本發明另一實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該活性成 分或其醫藥上可接受之鹽之一係根據生物醫藥分類系統之III或IV類藥物。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該活性成分或其醫藥上可接受之鹽之一係根據生物醫藥分類系統之IV類藥物。
本發明另一實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該等活性成分之一係激酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該等活性成分之一係ALK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該活性成分之一係9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該活性成分之一係9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽且係呈結晶形式。
本發明另一更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該活性成分之一係9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。
本發明另一特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括20至250mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
本發明另一進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括20至225mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
本發明另一更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括100至200mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1- 基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
本發明另一進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括125至175mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
本發明之另一甚至更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括150mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
本發明之甚至更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括161mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。
本發明另一實施例係如本文描述之醫藥組合物，以該醫藥組合物滴點係在32與41℃之間為特徵。
本發明另一特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，以該醫藥組合物滴點係在35與39℃之間為特徵。
本發明特定實施例亦係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑A具有等於或高於12之HLB。
本發明另一特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑B具有等於或高於12之HLB。
本發明實施例亦係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或聚氧乙烯系甘油酯。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或辛醯基己醯基聚氧乙烯系甘油酯、月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯、亞麻油醯基聚氧乙烯系甘油酯、油醯基聚氧乙烯系甘油酯或硬脂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
在如本文描述本發明進一步特定實施例中，其中該聚氧乙烯系甘油酯具有40與48℃之間的滴點。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯系甘油酯具有40與46℃之間的滴點。
本發明更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯具有12至15之間的親水平衡及40與46℃之間的滴點。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該生育酚衍生物係生育酚聚乙二醇酯。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該生育酚衍生物係維他命E聚乙二醇琥珀酸酯。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該生育酚衍生物係其中該聚乙二醇鏈之鏈長為1000之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯。
本發明更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯具有14之HLB及44℃之滴點。
本發明甚至更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係其中該聚乙二醇鏈之鏈長係1000之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯或具有14之HLB及44℃之滴點的月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
本發明實施例亦係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑B係辛醯基己醯基聚氧乙烯系甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、丙二醇單月桂酸酯I型或丙二醇單月桂酸酯II型。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該表面活性劑B係聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯或丙二醇單月桂酸酯II型。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係選自聚氧乙烯20山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐三油酸酯及聚氧乙烯20山梨醇酐單異硬脂酸酯。
本發明更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係選自聚氧乙烯20山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯及聚氧乙烯20山梨醇酐單異硬脂酸酯。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明另一特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括重量比係介於1：1至8：2之表面活性劑A與B。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括重量比係7：3之表面活性劑A與B。
本發明特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽；維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括4至50重量%之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，鹽酸鹽；35至70%之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及15至30重量%之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括20至225mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽；150至300mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及50至150mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明進一步特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括150mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；245mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及105mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明甚至更特定實施例係如本文描述之醫藥組合物，其包括161mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽；245mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及105mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
本發明另一實施例係如本文描述之醫藥組合物，可藉由以下步驟獲得a)熔化表面活性劑A；b)混合熔化之表面活性劑A與液體表面活性劑B；及c)將該等活性成分或其醫藥上可接受之鹽懸浮於獲得之混合物中。
本發明實施例亦係包括如本文描述醫藥組合物之膠囊。
本發明另一實施例係如本文描述用於製備治療或預防癌症藥物之醫藥組合物的用途。
本發明另一特定實施例係如本文描述用於製備治療或預防肺癌藥物之醫藥組合物的用途。
本發明另一進一步特定實施例係如本文描述用於製備治療或預防非小細胞肺癌藥物之醫藥組合物的用途。
本發明另一實施例係如本文描述用於治療或預防癌症之醫藥組合物的用途。
本發明另一特定實施例係如本文描述用於治療或預防肺癌之醫藥組合物的用途。
本發明另一進一步特定實施例係如本文描述用於治療或預防非小細胞肺癌之醫藥組合物的用途。
本發明另一實施例係如本文描述用於治療或預防癌症之醫藥組合物。
本發明另一特定實施例係如本文描述用於治療或預防肺癌之醫藥組合物。
本發明另一進一步特定實施例係如本文描述用於治療或預防非小細胞肺癌之醫藥組合物。
本發明實施例亦係一種製備如本文描述醫藥組合物之方法，其包括步驟a)、b)及c)a)熔化表面活性劑A；b)混合熔化之表面活性劑A與液體表面活性劑B；及c)將該等活性成分或其醫藥上可接受之鹽懸浮於獲得之混合物中。
製造過程：
在實例1至9中，API指9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。
使用之膠囊係由法國Capsugel製造及提供之Licaps膠囊1號尺寸(根據M.J.Rathbone，J.Hadgraft，M.S.Roberts(Eds.)，Modified-Release Drug Delivery Technology，Marcel Dekker，New York， 2003，第177至188頁)。
根據以下製造過程製備實例：
a)製備填充料
在密閉容器中於50至55℃加熱表面活性劑A直至其完全熔化。同時平衡表面活性劑B至RT。攪拌二者賦形劑容器及移出所需要量。其在混合容器中結合及攪拌短暫直攪拌至其係均勻。
在冷卻填充料至約42至45℃後，經微粉化API係分成數份添加同時使用螺旋槳型攪拌器攪拌填充料。取決於批量，該混合容器需要維持在最低42℃。攪拌該懸浮液直至均勻。
依據該混合容器，藉由真空完成額外脫氣步驟，否則應使用較長攪拌時間以移除任何在API添加期間拌入之空氣。
b)包囊/密封/乾燥
將填充料轉移至CFS包囊機(製造商：法國Capsugel)料斗中。加熱該料斗至40至45℃，保持填充料於溫度範圍38至43℃。泵單元加熱選擇於37℃。CFS以單一進程進行包囊、密封及乾燥。將該密封膠囊存放於導致填充基質固化之室溫。藉由此以均勻分散狀態截留API。
溶解測試方法
方法USP2
溶解參數
裝置 Ph.Eur.旋轉槳裝置(USP裝置2)
介質 模擬胃液(SGF)pH 1.2+4%之Triton X-100
除空氣 無
體積 900mL
溫度 37℃
槳速度 100rpm
測試單位 6x1單位
取樣 10mL(人工取樣)，在不更換介質情況下於5、10、15、20、30、45、60、75、90及120min後進行。
可根據觀察之釋放速率來調節時間。
位置 自在溶解介質表面與旋轉槳頂部間區域中間取出樣品，距容器壁不低於1cm。
對於自動取樣而言(例如Sotax AT7或AT70)，在取樣時間前通過線路抽取25mL測試溶液以預沖洗該取樣線及過濾器。
預過濾器 Cannula過濾器35μm(例如PSFIL035-SX-100)
過濾器 具有1μm玻璃纖維隔膜(Pall Corporation；#PN4529)之Acrodisc® 25mm注射器過濾器；丟棄前3mL
沈降片 日本沈降片(供應商編號：65-190-012)
分析方法 於230nm HPLC
用於溶解介質之化學藥品及試劑
可使用同等質量之試劑及化學藥品。
製備溶解介質
可使用替代製備及稀釋方案。
模擬胃液(SGF)pH 1.2+4%之Triton X-100
精確稱量4g之氯化鈉及溶於約1L水中。添加7mL濃縮37%之鹽酸鹽發煙酸。稱量40g之Triton X-100，轉移至溶液及混合以溶解。
藉由高效液體層析測定
儀器及條件(可使用同等儀器配備及適當操作條件)
泵 Agilent 1200(二元泵)
注入系統 Agilent 1200
偵檢器 具有10mm室之Agilent 1200UV/VIS
脫氣劑 Agilent
柱 鋼柱4.6x150mm
固定相 Sunfire C18(水)，3.5μm
柱溫度 35℃
自動取樣器溫度 非控室溫
偵檢器設置UV，230nm，帶寬：4nm，路徑長度：1cm
流率 1.0mL/min
波長 230nm
注入體積 10μL用於150mg游離鹼當量之API
7.5μL用於200mg游離鹼當量之API
運行時間 5分鐘
流動相 水/乙腈/TFA 1200/800/1 v/v等度梯條件
Rheodyne沖洗 1200水/800乙腈
取樣器托盤溫度 非控室溫
柱清洗：在測量最多6組樣品溶液及1參考溶液後清洗該柱。
在下文列舉條件下進行此柱清洗。
流動相A 水/乙腈/三氟乙酸(1200：800：1)
流動相B 乙腈/三氟乙酸(2000：1)
流動相流動 藉由如下文顯示變化流動相A與流動相B之百分比來控制濃度梯度。
梯度：
用於HPLC之化學藥品及試劑
可使用同等質量之試劑及化學藥品。
HPLC流動相製備
混合1200mL HPLC等級水及800mL乙腈，在2l容量瓶中添加1mL TFA。在使用前脫氣。
柱清洗
流動相A
混合1200mL HPLC等級水及800mL乙腈，在2l容量瓶中添加1mL TFA。在使用前脫氣。
流動相B
混合2000mL乙腈，在2l容量瓶中添加1mL TFA。在使用前脫氣。
關注峰值：
運行時間：5分鐘
參考溶液(製備一式兩份)
可使用同等數量及體積。
用於150mg游離鹼膠囊濃度之參考溶液：
稱量9mg Alectinib參考物質(鹽酸鹽)至50mL琥珀色容量瓶中。添加5mL乙腈：水(1：1 v/v)及音波振動處理直至溶解。使用溶解介質稀釋至體積，充分混合。
參考溶液穩定性：
在琥珀色玻璃瓶中參考溶液於室溫穩定5天。
樣品溶液穩定性：
在HPLC小瓶中之樣品溶液在自動取樣器中於室溫穩定11天。
HPLC系統適用性測試：
由最少6次參考溶液注入(最少3次注入參考溶液A及B)計算之響應因數相對標準偏差(Srel)必須低於或等於2.0%。若該Srel超過2.0%，必須調查原因。可使用相同原始數據重新評估該SST，若發現根本原因及若有最少6次注入可用，則忽視失敗注入。否則，應再次進行完整分析。
計算
具有體積校正之溶解，不替代取出體積
原則：使用外標準區域估值
%溶解校正：
該等式應用於無介質替代之溶解計算
藉由UV/HLPC未校正溶解%分析測定
t=取出樣品數(t=1至x)
%D(t)=第t號樣品溶解%
%Dnc(t)=第t號樣品未校正溶解%
AM=樣品溶液峰值區域
ASt=參考溶液峰值區域
Est=參考物質量(mg)
P=參考物質純度%
L=樣品標示量(mg)
VM=溶解介質體積(ml)
VP=取出樣品體積(ml)
VST=參考溶液稀釋(ml)
溶解測試-USP4
溶解參數
裝置 Ph.Eur.流通室裝置(USP裝置4)
介質 FeSSIF(模擬飽食狀態下之腸液)pH 5.0
除空氣 無
體積 1000mL
溫度 37℃
劑量(mg) 等同於20mg藥物物質
模式 密閉
裝載 1型
細胞型 22.6mm平板細胞
流量(ml/min) 25
持續時間(min) 120
取樣時間(min) 5、10、15、30、45、60、90、120
過濾器 GF/C
量化 於230nm HPLC
用於溶解介質之化學藥品及試劑
可使用同等質量之試劑及化學藥品。
製備溶解介質
可使用替代製備及稀釋方案。
模擬飽食狀態下之腸液pH 5.0
將下列溶解(精確稱量)：
4.040g NaOH(小球)、8.650g冰醋酸、11.874g NaCl在約0.900L純化水中。使用水或者1N NaOH或者1N HCl將pH調節至5。於室溫使用純化水補足體積(1.000L)。添加11.200g(精確稱量)SIF原粉末至約0.5L緩衝液。攪拌直至粉末完全溶解。於室溫使用緩衝液補足體積(1.000L)。
藉由高效液體層析測定
根據方法USP2進行
參考溶液(製備一式兩份)
根據方法USP2使用彼處描述之溶解介質(SGF+4% Triton-X)進行。
HPLC系統適用性測試
根據方法USP2進行
計算
根據方法USP2進行
滴點測定
設備：Mettler Toledo FP 90
測量室：FP 83 HT
方法描述：
使用作為參考物質之二苯甲酮測試設備。
將該樣品插入測量單元中。以1℃/分鐘之加熱速率加熱烘箱至低於估計滴點約5℃。
一旦自2.8mm開口釋放液滴，由於在從開口下落期間該液滴經過光束，該設備記錄樣品滴點。
實例1
實例2
實例3
實例4
實例5
實例6
實例7
實例8
實例9
實例10
實例11
實例12
圖1闡明根據實例1、2、3、5、6、7及9產生之膠囊在生物相關介質(FeSSIF/USP4)中溶解結果。
圖2闡明根據實例1、3、5及6產生之膠囊在Triton介質(4% Triton/USP2)中之溶解結果。
圖3闡明根據實例1及9產生之膠囊在Triton介質(4% Triton/USP2)中之溶解結果差異。

Claims (54)

  1. 一種醫藥組合物，其包括a)一或數個活性成分或其醫藥上可接受之鹽，b)於室溫下為固體之非離子表面活性劑A，及c)於室溫下為液體之非離子表面活性劑B，其中表面活性劑A及B之HLB分別等於或高於8，且其中該等活性成分或其醫藥上可接受之鹽分散於由其他成分所形成之基質。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該等活性成分之一係激酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該活性成分之一係9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其包括161mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。
  5. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物滴點在32與41℃之間。
  6. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或聚氧乙烯系甘油酯。
  7. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯具有12至15之間的親水平衡及40與46℃之間的滴點。
  9. 如請求項6之醫藥組合物，其中該生育酚衍生物係維他命E聚乙 二醇琥珀酸酯。
  10. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係其中該聚乙二醇鏈之鏈長為1000之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯或具有14之HLB及44℃之滴點的月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
  11. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中表面活性劑B係聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯或丙二醇單月桂酸酯II型。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係選自聚氧乙烯20山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯及聚氧乙烯20山梨醇酐單異硬脂酸酯。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  14. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其包括重量比介於1：1至8：2之表面活性劑A與B。
  15. 如請求項1之醫藥組合物，其包括9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽；維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  16. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該等活性成分係分散在由表面活性劑A與B所形成之基質中。
  17. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該等活性成分係呈微粉化形式。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該等微粉化活性成分之粒度係介於0.2μm與20μm之間。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，其中該等微粉化活性成分之粒度係介於0.2μm與15μm。
  20. 如請求項17之醫藥組合物，其中該等微粉化活性成分之粒度係介於0.2μm與8μm。
  21. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括僅一活性成分或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該活性成分或其醫藥上可接受之鹽之一係根據生物醫藥分類系統之III或IV類藥物。
  23. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該活性成分或其醫藥上可接受之鹽之一係根據生物醫藥分類系統之IV類藥物。
  24. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該等活性成分之一係ALK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該活性成分之一係9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽，且係呈結晶形式。
  26. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括20至250mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括20至225mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括100至200mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括125至175mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括150mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物的滴點在35與39℃之間。
  32. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑A具有等於或高於12之HLB。
  33. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑B具有等於或高於12之HLB。
  34. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑A係生育酚衍生物或辛醯基己醯基聚氧乙烯系甘油酯、月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯、亞麻油醯基聚氧乙烯系甘油酯、油醯基聚氧乙烯系甘油酯或硬脂醯基聚氧乙烯系甘油酯。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯系甘油酯具有40與48℃之間的滴點。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯系甘油酯具有40與46℃之間的滴點。
  37. 如請求項34之醫藥組合物，其中生育酚衍生物係生育酚聚乙二醇酯。
  38. 如請求項34之醫藥組合物，其中該生育酚衍生物係其中該聚乙二醇鏈之鏈長為1000的維他命E聚乙二醇琥珀酸酯。
  39. 如請求項34之醫藥組合物，其中該月桂醯基聚氧乙烯系甘油酯 具有14之HLB及44℃之滴點。
  40. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其中該表面活性劑B係辛醯基己醯基聚氧乙烯系甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、丙二醇單月桂酸酯I型或丙二醇單月桂酸酯II型。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係選自聚氧乙烯20山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯20山梨醇酐三油酸酯及聚氧乙烯20山梨醇酐單異硬脂酸酯。
  42. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括重量比7：3之表面活性劑A與B。
  43. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括4至50重量%之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽；35至70%之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及15至30重量%之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  44. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括20至225mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其醫藥上可接受之鹽；150至300mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及50至150mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  45. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括150mg游離鹼當量之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶- 1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；245mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及105mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  46. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括161mg之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽；245mg之維他命E聚乙二醇琥珀酸酯；及105mg之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。
  47. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其包括活性成分或其醫藥上可接受之鹽，可藉由以下步驟獲得a)熔化表面活性劑A；b)混合熔化之表面活性劑A與液體表面活性劑B；及c)將該等活性成分或其醫藥上可接受之鹽懸浮於獲得之混合物中。
  48. 如請求項1、2或15中任一項之醫藥組合物，其係用於治療或預防癌症。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中該癌症係肺癌。
  50. 如請求項48之醫藥組合物，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  51. 一種膠囊，其包括如請求項1至46中任一項之醫藥組合物。
  52. 一種如請求項1至46中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療或預防癌症之藥物。
  53. 如請求項52之用途，其中該癌症係肺癌。
  54. 如請求項53之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌。
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