CN102802632A

CN102802632A - 含有嘧啶酮衍生物的药物组合物

Info

Publication number: CN102802632A
Application number: CN2011800145452A
Authority: CN
Inventors: 乌尔哈什·迪帕德; 苏尼尔·乔德阿里
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals SA
Current assignee: Ichnos Sciences SA
Priority date: 2010-03-22
Filing date: 2011-03-21
Publication date: 2012-11-28
Also published as: AU2011231285A2; EP2549998A1; EA201290888A1; JP2013522353A; CA2789900A1; MX2012010785A; US20130203778A1; AU2011231285A1; WO2011117711A1; TN2012000415A1; ZA201207839B; MA34075B1; KR20130028081A

Abstract

本专利申请涉及包含稠合的嘧啶酮衍生物和亲水性载体的药物组合物，所述稠合的嘧啶酮衍生物具有瞬时受体电位调节活性。

Description

含有嘧啶酮衍生物的药物组合物

优先权

本申请要求印度临时申请号757/MUM/2010(2010年3月22日提交)和美国临时申请号61/317,090(2010年3月24日提交)的优先权，将其内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本专利申请涉及含有嘧啶酮衍生物的药物组合物。特别地，本专利申请涉及包含稠合的嘧啶酮衍生物和亲水性载体的药物组合物，所述稠合的嘧啶酮衍生物具有瞬时受体电位调节活性。

背景技术

瞬时受体电位(TRP)通道为对一价阳离子和二价阳离子具有通透性的阳离子通道。TRP通道是非选择性阳离子通道的一个大家族，具有帮助调节离子流和膜电位的功能。TRP家族由包括瞬时受体电位香草素(vanilloid)型(TRPV)通道在内的6个亚族组成。瞬时受体电位香草素型-3受体(TRPV3受体)为该类TRPV亚族的一个成员。TRPV3受体的调节剂和此类调节剂的组合物已经记载在美国专利申请公开号US2006/0270688和US 2007/0213321中。

发明内容

共同转让的专利申请公开号WO 2009130560(′560申请)整体引入本文作为参考，为了公开所讨论的化合物和它们的制备方法的目的，公开了特定的嘧啶酮衍生物，并认为所述嘧啶酮衍生物调节TRPV3受体，并可用于治疗涉及TRPV3受体的各种类型的疾病病症，包括炎症和疼痛。

本发明涉及一种包含难溶于水的嘧啶酮衍生物和亲水性载体的药物组合物。

所述′560申请公开了新一类的式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，X为S或NR^b；

Y为CR³；

环A为芳基或杂芳基；

R可相同或不同，选自于氢、硝基、氰基、卤素、-OR^a、烷基、烯基、卤代烷基、氰基烷基或氰基烷氧基；

R¹和R³可相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；或R¹和R³连同它们所连接的碳原子可形成5-7元环，所述环可为取代或未取代的，饱和的、不饱和的或部分饱和的，可任选地含有一个或多个选自O、NR^b或S的杂原子；

R²为芳基或杂芳基，各自可任选地被取代基单取代或多取代，所述取代基独立地选自于由下列物质所组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、酰基、烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基和环烷基烷氧基；

R^a可相同或不同，选自于由下列物质所组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧烷基、环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基；

R^b选自于氢、烷基或芳基烷基；

R⁴和R⁵可相同或不同，独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；和

‘n’为0-5的整数，包含两端值。

所述′560申请特别地公开了某些特定的嘧啶酮衍生物，亦即7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物I”)或其盐；7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物II”)或其盐；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苄腈(同“化合物III”)或其盐；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物IV”)或其盐；和7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物V”)或其盐。

已发现一些式(I)的嘧啶酮衍生物难溶于水。例如，本发明的发明者特别地发现化合物I几乎不溶或不溶于(practically inso1uble)于水(pH范围在1.2-6.8的不同pH的水介质)。因此，本发明的发明者相信包含式(I)的嘧啶酮衍生物(包括化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V)或其盐和亲水性载体的药物组合物有助于改善这些化合物的溶解度、体外溶出度，从而改善这些化合物在受试者中的生物利用度。这类药物组合物含有固体分散体，所述固体分散体包含难溶于水的嘧啶酮衍生物和亲水性载体，这类药物组合物在本文的考虑之列。

因此，在实施方式中，本发明提供了包含活性成分和亲水性载体的药物组合物，所述活性成分选自于由下列化合物组成的组：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(“化合物I”)或7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(“化合物II”)或4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苄腈(“化合物III”)或7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(“化合物IV”)或7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(“化合物V”)或其盐。优选地，所述活性成分为7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(“化合物I”)或其盐。

在另一实施方式中，本发明提供含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

在本发明上下文中所述的亲水性载体包括表面活性剂、络合剂、助溶剂、聚合物以及它们的混合物。优选地，所述亲水性载体包括表面活性剂、聚合物或它们的混合物。

在实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述活性成分与亲水性载体的重量比为约1∶0.1到约1∶100。

在另一实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述活性成分与亲水性载体的重量比为约1∶0.5到约1∶50。优选地，在所述药物组合物中，所述活性成分与所述亲水性载体的重量比为约1∶1到约1∶20。

在实施方式中，本发明提供含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体，其中所述化合物I或其盐与所述亲水性载体的重量比为约1∶1到约1∶10。

在另一实施方式中，本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglycerides)。

在另一实施方式中，本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯，它们的重量比分别约为1∶1∶1∶2。

在另一实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述活性成分以约1％w/w到约70％w/w的量存在。优选地，所述活性成分以约1％w/w到约50％w/w的量存在，更优选地，以约5％w/w到约25％w/w的量存在。

在特定的实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含约5％w/w到约25％w/w的化合物I或其盐作为活性成分，约5％w/w到约25％w/w的泊洛沙姆，约5％w/w到约25％w/w的羟丙基甲基纤维素以及约5％w/w到约50％w/w的月桂酸聚乙二醇甘油酯。

在实施方式中，本发明涉及用于口服给药的、包含化合物I或其盐和亲水性载体的药物组合物；其中，当在含有900mL 0.1N HCl和1％(w/v)的十二烷基硫酸钠(SLS)的美国药典II型装置中，维持温度约37±0.5℃，以75rpm的转速搅拌进行测试时，在60分钟内，所述药物组合物释放至少75％所含有的化合物I或其盐。优选地，在上述规定的条件下，所述组合物释放85％所含有的化合物I或其盐。

在另一实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中所述化合物I或其盐部分地以无定形的形态存在。在实施方式中，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中至少有约10％为无定形的形态。优选地，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中有约10％到约50％，或更优选地约15％到约40％为无定形的形态。

在实施方式中，本发明涉及一种治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的方法，其中，所述方法包括：给予所述受试者包含活性成分和亲水性载体的药物组合物，所述活性成分选自化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V或它们的盐。优选地，所述活性成分为化合物I或其盐。

在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的方法，其中，所述方法包括：给予所述受试者含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

在另一实施方式中，本发明涉及治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的药物组合物的使用，所述使用包括：给予所述受试者含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

在另一实施方式中，本发明涉及治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的药物组合物，所述治疗包括：给予所述受试者含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

在另一实施方式中，本发明提供用于制备所述药物组合物的方法，所述方法包括：制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体，并将所述固体分散体制剂成适合的剂型。所述方法包括：制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体，将该固体分散体转化为颗粒制剂，并将所述颗粒制剂成适于口服给药的剂型。

附图说明

图1表示化合物I的X射线衍射数据。

图2表示实施例7的安慰剂颗粒组合物的X射线衍射图。

图3表示实施例7的颗粒组合物的X射线衍射数据。

图4表示实施例11的药物组合物的X射线衍射数据。

具体实施方式

本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含难溶于水的式(I)的嘧啶酮衍生物和亲水性载体。

本文所使用的术语如下文定义。如果本申请中提出的定义和要求优先权的在先临时申请中提出的定义有冲突，以本申请中的定义为准。

所述′560申请特别地公开了某些特定的嘧啶酮衍生物，即，7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物I”)或其盐；7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物II”)或其盐；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苄腈(同“化合物III”)或其盐；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物IV”)或其盐；和7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(同“化合物V”)或其盐。

特别地，发现化合物I几乎不溶或不溶于水(即，pH范围在1.2-6.8的不同pH的水介质)，微溶于甲醇，极微溶于乙醇，易溶于丙酮、二氯甲烷和氯仿。

在本文中，所述术语“固体分散体”表示一种制剂，其中，活性成分以分子状态或微粒的形式分散于亲水性的载体域(domain)中。本发明上下文所述的固体分散体改善了所述活性成分的溶解度(并转而改善了溶出速率)。

本发明的嘧啶酮衍生物(包括化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V)可为无定形的形态、或结晶形态、或它们的混合物。

本文所使用的术语“活性成分”(可与“活性的”、或“活性物质”、或“药品(drug)”互换使用)包括选自以下化合物组的嘧啶酮衍生物：化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V(包含它们的一种或多种盐、类似物、衍生物、多晶型物、溶剂化物、单一异构体、对映异构体、代谢产物、前药和它们的混合物)。

本文所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还包括在受试者中“预防(prophylaxis)”、“缓解(mitigation)”、“防止(prevention)”、“改善(amelioration)”或“抑制(suppression)”疾病病症。

本文所使用的术语“TRPV3受体调节”还包括抑制、拮抗、反向激动、激动、反向拮抗和激活TRPV3受体。

所述术语“受试者”包括哺乳动物，例如人和其他动物，例如家畜(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家畜(例如野生动物)。优选地，所述受试者为人。

在实施方式中，本发明提供了包含活性成分和亲水性载体的药物组合物，所述活性成分选自于由下列化合物组成的组：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物I)或7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物II)或4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苄腈(化合物III)或7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物IV)或7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物V)或其盐。优选地，所述活性成分为7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物I)或其盐。

在另一个实施方式中，本发明提供含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

本发明所述药物组合物包括用于口服给药、静脉给药、透皮给药、经粘膜给药、鼻部给药等的药物组合物。

所述用于口服给药的药物组合物可为各种剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂(同“珠粒剂(beads)”或“微粒剂(particles)”或“微丸剂(pellets)”)、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉剂、干糖浆剂等。所述胶囊剂可包括含有活性成分的颗粒剂/微丸剂/微粒剂/微片剂/微胶囊剂。

所述用于胃肠外给药的药物组合物包括用于静脉内、皮下或肌内注射/输注的溶液剂、用于肌内或皮下注射的混悬剂、用于肌内或皮下注射的乳剂以及植入物，但不限于此。

所述用于透皮或经粘膜给药的药物组合物包括贴剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等，但不限于此。

在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中所述活性成分与亲水性载体的重量比为约1∶0.1到约1∶100。

在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述活性成分与亲水性载体的重量比为约1∶0.5到约1∶50。优选地，在所述药物组合物中，所述活性成分与所述亲水性载体的重量比为约1∶1到约1∶20。

在一个实施方式中，本发明包括含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含活性成分化合物I或其盐和亲水性载体，其中所述化合物I或其盐与所述亲水性载体的重量比为约1∶1到约1∶10。

在另一个实施方式中，本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯。

在另一个实施方式中，本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯，它们的重量比分别约为1∶1∶1∶2。

在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述活性成分以约1％w/w到约70％w/w的量存在。优选地，所述活性成分以约1％w/w到约50％w/w的量存在，更优选地，以约5％w/w到约25％w/w的量存在。

所述术语“亲水性载体”是指一种或多种药物赋形剂，当其与选自于由化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V组成的组的化合物混合时，能够增加所述化合物的水溶性；所述亲水性载体通常包括表面活性剂、络合剂、助溶剂、聚合物和它们的混合物。

本发明上下文所述亲水性载体包括表面活性剂、络合剂、助溶剂、聚合物和它们的混合物。优选地，所述亲水性载体包括表面活性剂、聚合物或它们的混合物。

适用于本发明的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、西曲溴铵(cetrimide)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚氧乙烯山梨醇酐酯(又称为POLYSORBATE或TWEEN)、聚乙氧基化蓖麻油(CREMOPHOR)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、Steareth-21、聚乙二醇-20山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇-60山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇-80山梨糖醇酐单硬脂酸酯、Steareth-20、Ceteth-20、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酰肌氨酸钠、氢化卵磷脂、甘油椰油酸酯硫酸钠(sodium cocoyl glyceryl sulfate)、十八烷基硫酸钠、硬脂酰乳酸钠、PEG-20甘油单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖多硬脂酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、Steareth-10、油醇聚醚-3磷酸酯DEA盐、油醇聚醚-10磷酸酯DEA盐、PPG-5鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯钠盐、PPG-5鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯钾盐、Steareth-2、PEG-5大豆甾醇油、PEG-10大豆甾醇油、十六烷基磷酸酯二乙醇胺、聚甘油-6-二油酸酯(Pleurol Olique CC 497)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、二乙二醇单乙醚(Transcutol P)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propyleneglycol dicaprylocaprate)(Labrafac PG)、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠的二辛酯(多库酯钠)、丙二醇单辛酸酯(Capryol PGMC)、卵磷脂、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯等、聚氧甘油酯(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯(被称为GELUCIRE)、油酸聚乙二醇甘油酯(被称为LABRAFIL)和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(被称为LABRASOL))、磷脂以及它们的混合物。优选地，发现了泊洛沙姆和亲水级的GELUCIRE(例如，GELUCIRE 44/14)适用于本发明。

适于在本发明中用作亲水性载体的络合剂包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中和的聚丙烯酸、交联丙烯酸共聚物(例如Indion 414)、聚苯乙烯磺酸钠(例如Amberlite IRP-69)、用二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的共聚物(例如Amberlite IRP-64)和波拉克林钾、乙酸锌、乙酸钙、乙酸镁及它们的混合物。

适于在本发明中作为亲水性载体的助溶剂包括但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、二氯甲烷、丙酮、正己烷(hexane)多元醇脂肪酸酯、三烷基柠檬酸酯、碳酸丙烯酯、二甲基异山梨醇(dimethylisosorbide)、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单乙基醚(transcutol)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、聚甘油-10单油酸酯和聚甘油-10二油酸酯(Caprol PGE-860)、单油酸三甘油酯(Caprol 3GO)、聚甘油油酸酯(Caprol MPGO)、辛酸/癸酸与丙二醇的混合二酯(Captex200)、甘油单癸酸酯和甘油二癸酸酯(Capmul MCM)、异硬脂醇异硬脂酸酯、油酸、薄荷油、油酸、豆油、红花油、玉米油、橄榄油、棉籽油、花生油、葵花籽油、棕榈油、菜籽油、油酸乙酯、甘油单油酸酯、维生素E TPGS、α-生育酚乙酸酯和它们的混合物。

适于在本发明中用作亲水性载体的聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、其他纤维素衍生物、亲水胶体(hydrocolloids)(例如树胶)、角叉菜聚糖和它们的混合物。

本发明所述药物组合物可进一步包括至少一种其他的赋形剂，其非限制性的实例包括稀释剂，例如微晶纤维素(“MCC”)、硅化MCC(例如，PROSOLV^TM)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、麦芽糊精、右旋糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁等；芯/珠，例如不溶的惰性物质，像玻璃微粒/珠或二氧化硅、磷酸钙二水合物、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、微晶纤维素、纤维素衍生物；可溶的芯，例如糖的糖球，所述糖例如右旋糖、乳糖、甘露醇、淀粉、山梨醇或蔗糖；不溶的惰性树脂材料，例如球形或近球形的聚氯乙烯芯珠、聚苯乙烯芯珠或任何其他药学上可接受的不溶的合成聚合物材料芯珠等、或它们的混合物；粘合剂或胶粘剂，例如阿拉伯树胶、瓜尔胶、藻酸、糊精、麦芽糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如

)、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如

)、羧甲基纤维素钠、聚维酮(各种等级的

)、淀粉等；崩解剂，例如羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(例如

)、交联聚维酮(例如

)、聚维酮K-30、波拉克林钾、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)(例如PRIMOGEL、

)等；增塑剂，例如柠檬酸乙酰三丁酯、磷酸酯、邻苯二甲酸酯、酰胺、矿物油、脂肪酸和酯、甘油、三乙酸甘油酯或糖、脂肪醇、聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇例如十八十六醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、肉豆蔻醇等。可用于制粒或涂层上药(layering)的溶剂包括：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、二氯甲烷等以及它们的混合物。

本文记载的药物制剂可进一步包括任何一种或多种的药学上可接受的助流剂和润滑剂(像硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠)、遮光剂(opacifiers)、着色剂和其他常用载体。适合的防腐剂包括，举例来说但不限于苯氧乙醇、对羟苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯以及它们的钠盐)、丙二醇、山梨酸酯/盐、尿素衍生物(例如重氮烷基脲(diazolindinyl urea))等以及它们的混合物。适合的缓冲剂包括，举例来说但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等以及它们的混合物。适合的螯合剂包括温和的试剂，例如举例来说，依地酸(“EDTA”)、依地酸二钠和EDTA衍生物等以及它们的混合物。

适合的作为赋形剂的聚合物包括，举例来说但不限于本领域普通技术人员已知的例如阿拉伯树胶、钠基木质素磺酸盐(sodium basedlignosulfonate)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸异丁酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯等以及它们的混合物。

适合的胶凝剂/稠化剂包括，举例来说但不限于卡波姆(carbopol)；改性纤维素衍生物；天然存在的、合成的或半合成的树胶，例如黄原胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；藻酸钠；明胶；改性淀粉；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基纤维素；共聚物，例如马来酸酐和甲基乙烯基醚形成的共聚物、胶态二氧化硅和甲基丙烯酸酯衍生物形成的共聚物、聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇等以及它们的混合物。

本文记载的药物组合物可进一步包括一种或多种适合的溶剂。所述溶剂可在组合物中存在或可用于所述组合物的制备。此类溶剂的实例包括但不限于水、四氢呋喃、丙二醇、液体石蜡、醚、石油醚、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇和更高级的醇)、芳香烃(例如甲苯)、烷烃(例如戊烷、己烷和庚烷)、酮(例如丙酮和丁酮)、氯化烃类(例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和二氯乙烯)、乙酸酯(例如乙酸乙酯)、脂质(例如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯)、矿物油等以及它们的混合物。

在一个实施方式中，本发明涉及用于口服给药的、包含化合物I或其盐和亲水性载体的药物组合物；其中，当在含有900mL 0.1N HCl和1％(w/v)十二烷基硫酸钠的美国药典II型装置中，维持温度约37±0.5℃，以75rpm的转速搅拌进行测试时，在60分钟内，所述药物组合物释放至少75％所含有的化合物I或其盐。优选地，在上述规定的条件下，所述药物组合物释放至少85％所含有的化合物I或其盐。活性物质释放的百分比(％)通过使用HPLC方法与标准溶液相比进行测量。

在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中，所述化合物I或其盐部分地以无定形的形态存在。在一个实施方式中，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中至少有约10％为无定形的形态。优选地，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中有约10％到约50％，或更优选地约15％到约40％为无定形的形态。

在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的方法，其中，所述方法包括给予所述受试者包含活性成分和亲水性载体的药物组合物，所述活性成分选自化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V或它们的盐。所述药物组合物可为固体分散体的形式。优选地，所述活性成分为化合物I或其盐。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的方法，其中，所述方法包括给予所述受试者包含化合物I或其盐和亲水性载体的药物组合物。

在另一个实施方式中，本发明考虑了治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的药物组合物的使用，所述使用包括给予所述受试者包含化合物I或其盐和亲水性载体的药物组合物。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的药物组合物，所述治疗包括给予所述受试者含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

本发明上下文所述的与TRPV3受体调节有关的疾病病症的非限制性实例包括炎症、肠易激综合征、克罗恩氏病、牛皮癣、湿疹、皮炎、疱疹后神经痛(带状疱疹)、失禁、膀胱失禁、膀胱过度活动症、膀胱炎、发烧、潮热、咳嗽、偏头痛、关节痛、缺血心肌引起的心痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、因神经痛引起的疼痛(例如，疱疹后神经痛或三叉神经痛)、因糖尿病性神经病变引起的疼痛、牙痛和癌症疼痛、炎症疼痛病症(例如关节炎和骨关节炎)、肌无力综合征、非胰岛素依赖性糖尿病和乳腺癌。

在另一个实施方式中，本发明提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体；并将所述固体分散体制剂成适合的剂型。所述方法包括：制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体，将该固体分散体转化为颗粒制剂；并将所述颗粒制剂成适于口服给药的剂型。

优选地，所述方法包括使用例如热熔体分散、喷雾干燥、造粒和包衣等技术，将所述嘧啶酮衍生物分散在亲水性载体中。

所述颗粒可通过任何已知的方法，利用例如干法造粒、湿法造粒和挤出滚圆法的一种或多种操作形成。在一个实施方式中，所述造粒在例如行星式搅拌器、快速混合造粒机(RMG)、流化床处理器等设备中进行。顶部或底部具有附属喷雾装置的流化床处理器已被发现特别有用。通常，可通过将所述活性成分溶解或分散在有机溶剂中，任选地加入粘合剂和/或增溶剂，并将所述溶液喷雾在含有药学上可接受的赋形剂的基底(substrate)上进行造粒。得到的颗粒可利用本领域已知的技术进一步压制成片剂或填装入胶囊。或者，可利用粉末混合物，通过直接压片工艺制备片剂。

本发明所述药物组合物可通过本领域技术人员已知的各种其他的工艺和技术制备，从而达到期望的体外药物释放曲线。特定的工艺实施方式包含以下任一项：

1.利用适当的凸模和凹模直接压片，所述凸模和凹模被安装在适合的旋转式压片机。

2.利用安装于压缩单元的适合的模具注入成型或压塑成型。

3.造粒后压缩。

4.以糊状物的形式挤出至模具或将挤出物切割成长条。

5.通过蒸发溶剂形成固体分散体。

6.通过热熔技术形成固体分散体。

7.通过高压均化作用制备混悬剂。

提供下列实施例是为了使本领域技术人员能够实施本发明，并且仅仅用来说明本发明。所述实施例不应该限制本发明的范围。

实施例

实施例1：25℃时，化合物I和各种亲水性载体的溶解度数据以及固体分散体组合物形式的溶解度数据。

化合物I和亲水性载体按照表1中的比值混合。按照美国药典制备缓冲液。在各种亲水性载体的存在下，将化合物I(100mg)的等同物加入到各种缓冲液(100mL)中。将样品超声15分钟。化合物I的固体分散体组合物形式也通过类似的流程评价其溶解度。通过在HPLC上与标准溶液比较进行定量。所述测定提供了药品在样品溶液中的相对量(mg/mL)。所得结果被外推，以表示900mL缓冲液中的溶解度。由此得到的数据如表1所示。

表1：化合物I的溶解度

^*从Gattefosse有限公司购买

^**检测下限(BLD)(检出限：0.01ppm)

^***在填装入胶囊之前的实施例7的颗粒。

测定化合物I的溶解度的简要分析法：

测试溶液的制备：在各种表面活性剂的存在下，将化合物I(100mg)加入到各种缓冲液(100mL)中。将样品超声15分钟。通过在高效液相色谱法(HPLC)上的分析法与标准溶液比较进行评价。

流动相：

0.01M乙酸铵缓冲液与乙腈比值为20∶80％v/v的混合物。

稀释剂：

水与乙腈比值为20∶80v/v的混合物。

色谱分析条件：

柱：Hypersil BDS C18，150×4.6mm，5μm

流速：1.0mL/分钟

检测：在330nm处UV检测

柱温：25℃

注入体积：50μl

运行时间：10分钟

保留时间：约5分钟

实施例2：含有化合物I和各种亲水性载体的药物组合物

成分	组合物(％w/w)
		化合物I	7.14
泊洛沙姆407	14.29
		羟丙基甲基纤维素	7.14
糖球(40#-60#)	64.29
		Gelucire 44/14	7.14
异丙醇	足量(q.s.)
		二氯甲烷	足量

制造方法：

1.在搅拌下，将羟丙基甲基纤维素分散在异丙醇中。

2.在搅拌下，将二氯甲烷加入到步骤1所得的分散体中。

3.将化合物I溶于二氯甲烷和异丙醇的混合物中。

4.在搅拌下，将泊洛沙姆407加入到步骤3所得的溶液中，得到透明的分散体。

5.在水浴上，将Gelucire 44/14加热至熔化，并加入到步骤4所得的分散体中。

6.在搅拌下，将步骤5所得的分散体加入到步骤2所得的分散体中，得到透明的分散体。

7.在流化床处理器中，将步骤6所得的分散体喷雾在糖球上得到颗粒。

利用美国药典溶出度试验装置(II型)，在900mL 0.1N HCl中，在50rpm转速下搅拌，测定体外溶出度数据。

时间(分钟)	药物溶出累积量(％)
		0	0
15	7.3
		30	8.0

化合物I溶出度的简要分析过程：

化合物I的溶出量可通过高效液相色谱法与标准溶液相比测定。

流动相：

0.01M乙酸铵缓冲液与乙腈比值为20∶80％v/v的混合物。

稀释剂：

水与乙腈比值为20∶80v/v的混合物。

色谱分析条件：

柱：Hypersil BDS C18，150×4.6mm，5μm

流速：1.0mL/分钟。

检测：330nm处UV检测。

柱温：25℃

注入体积：50μl。

运行时间：10分钟。

保留时间：约5分钟。

稳定性数据：

将所得颗粒保存在三层袋中，每个袋中贮有约50mg颗粒。每个袋被装在高密度聚乙烯(HPDE)容器中，并在不同的储藏条件下储藏。每隔60分钟贮藏间隔，评价溶出百分数。

利用美国药典溶出度试验装置(II型)，在900mL 0.1N HCl和1％的十二烷基硫酸钠中，在75rpm转速下搅拌，60分钟后，测定体外溶出度数据。

实施例3-5：含有化合物I和各种亲水性载体的药物胶囊组合物。

实施例3的制造方法：

1.将维生素E TPGS、PEG 4000和泊洛沙姆407在45℃混合，并继续搅拌，得到分散体。

2.将化合物I加入到步骤1所得的分散体中，将温度维持在约45℃，并继续搅拌，得到均匀的分散体。

3.将步骤2所得分散体维持在其熔融状态，并填装入胶囊。

实施例4的制造方法：

1.将PEG 4000、泊洛沙姆407和Gelucire 50/13在45℃混合，并继续搅拌，得到分散体。

3.将步骤2所得分散体维持在其熔融状态，并填装入胶囊。

实施例5的制造方法：

1.将Labrasol加热至约45℃，并维持在相同的温度。

2.将Gelucire 44/14、维生素E TPGS和PEG 4000加入到步骤1所得的熔融物料中，保持温度并继续搅拌，得到熔融分散体。

3.将化合物I加入到步骤2所得的分散体中，将温度维持在约45℃，并继续搅拌，得到均匀的分散体。

4.将步骤3所得分散体维持在其熔融状态，并填装入胶囊。

实施例6：装入胶囊的、含有化合物I和各种亲水性载体的颗粒形式的药物组合物。

成分	每粒胶囊的量(mg)
		化合物I	30
Labrasol	70
		Gelucire 44/14	218
维生素ETPGS	300
		PEG 4000	400
糖球(40#-60#)	500

制造方法：

1.在约45℃，将Labrasol加热至融化，并维持在相同的温度。

2.将Gelucire 44/14、维生素E TPGS和PEG 4000分散在步骤1所得的熔融物中，将温度维持在约45℃，并继续搅拌。

4.将步骤3所得的分散体吸附于糖球上，得到半固体物质。

5.将步骤4的半固体物质通过ASTM#16筛，得到颗粒。

6.将步骤5所得的颗粒干燥，并压缩成片。

7.或者，将步骤5所得的颗粒干燥，并填装入硬质明胶胶囊。

时间(分钟)	药物溶出累积量(％)
		0	0
15	24.1
		30	30.4

实施例7：装入胶囊的、含有化合物I和各种亲水性载体的颗粒形式的药物组合物。

成分	每一胶囊剂的量(mg)
		化合物I	30
泊洛沙姆407	60
		HPMC E5LV	30
NP粒(40#-60#)	270
		Gelucire 44/14	30
异丙醇	足量
		二氯甲烷	足量

制造方法：

1.在搅拌下，将HPMC E5LV分散在足量的异丙醇中。

2.在缓慢的搅拌下，将一部分二氯甲烷加入到步骤1所得的分散体中。

3.将化合物I分散在剩余部分的二氯甲烷中。

4.将Gelucire 44/14熔融，加入到泊洛沙姆407中并混合。

5.在搅拌下，将步骤3所得的分散体分散在步骤4所得的分散体中。

6.在流化床处理器中，将步骤5所得的分散体喷雾在NP粒上，并将所得的颗粒填装入胶囊中。

时间(分钟)	药物溶出累积量(％)^＊	药物溶出累积量(％)^＊＊
			0	0	0
15	7.2	52.5
			30	7.4	54.9

^*将样品通过0.45μm孔径的过滤器过滤。

^**将样品通过10μm孔径的过滤器过滤。

对化合物I、实施例7的安慰剂颗粒组合物和实施例7的颗粒组合物进行X射线衍射研究。所述研究在Panalytical X射线衍射仪(型号：X’PertPro)上进行。

化合物I的X射线衍射研究结果如图1所示。实施例7的安慰剂颗粒组合物的X射线衍射如图2所示，实施例7的颗粒组合物的X射线衍射如图3所示。

因此，可见实施例7的颗粒组合物所含有的化合物I或其盐中有约15％-20％为无定形的形态。

实施例8：含有化合物I和各种亲水性载体的口服溶液形式的药物组合物。

成分	组成(％w/v)
		化合物I	0.90
Labrasol	5.00
		PEG400	6.00
Cremophor EL	23.00
		吐温80	4.00
丙二醇	55.20
		水	5.50
糖精钠	0.40
		丙二醇	足量
草莓香精	足量

制造方法：

1.将Labrasol、PEG 400和Cremophor EL混合，并持续搅拌，得到均匀的分散体。

2.将化合物I加入到步骤1所得的分散体中，保持温度在约45℃，并继续搅拌，得到溶液。

3.将吐温80、糖精钠和一部分丙二醇加入到步骤2的溶液中，保持温度为约45℃，并继续搅拌，得到均匀的分散体。

4.在缓慢持续搅拌下，将水加入到步骤3所得的分散体中，保持温度为约45℃，得到溶液。

5.将步骤4所得的溶液冷却至室温。

6.加入草莓香精，并将用丙二醇补足体积。

利用美国药典溶出度试验装置(II型)，在900mL 0.1N HCl中，在50rpm转速下搅拌，测定相当于30mg化合物I的口服溶液的体外溶出度数据。

时间(分钟)	药物溶出累积量(％)
		0	0
15	81.88
		30	85.1

实施例9：包含化合物I和各种亲水性载体的药物组合物。

成分	组成(％w/v)
		化合物I	0.2
Gelucire 44/14	32
		Labrasol	47
维生素ETPGS	2
		丙二醇	足量

制造方法：

1.在约45℃，将Labrasol加热至融化，并维持在相同的温度。

2.将Gelucire 44/14和维生素E TPGS分散在步骤1所得的熔融物料中，将温度维持在约45℃，并继续搅拌。

4.将步骤3所得的分散体维持在其熔融状态，并填装入胶囊。

实施例10：包含化合物I和各种亲水性载体的药物组合物。

成分	组成(％w/v)
		化合物I	0.2
PEG4000	10
		丙二醇	10
甘油	20
		乙醇	1
0.5％的甲基纤维素混悬液	足量

制造方法：

1.在约45℃、持续搅拌下，将丙二醇、甘油和乙醇混合，得到均匀的分散体。

2.在约45℃、持续搅拌下，将PEG 4000加入到步骤1所得的分散体中，得到均匀的分散体。

3.维持温度为约45℃，加入化合物I，并与步骤2所得的分散体混合，得到均匀的分散体。

4.在持续搅拌下，将0.5％的甲基纤维素混悬液缓慢地加入步骤3所得的分散体中，直至得到均匀的分散体，并将所得的分散体冷却至室温。

比较例A-D：含有化合物I颗粒的片剂或胶囊剂。

^*利用美国约典溶出度试验装置(II型)，在900mL 0.1N HCl中，在50rpm转速下搅拌，测定相当于10mg化合物I的颗粒的体外溶出度数据。

实施例11：含有化合物I的片剂形式组合物的药物组合物。

^*基于颗粒试样的调节

制造方法：

1.恒定搅拌下，将羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)分散在异丙醇中。

2.将二氯甲烷加入到步骤1所得的分散体中，搅拌得到透明溶液。

3.恒定搅拌下，将化合物I溶于上述溶液。

4.将Gelucire 44/14和泊洛沙姆407熔融，并在恒定搅拌下，将其加入至上述溶液。

5.在流化床处理器中，利用底部喷雾，将步骤4所得的混合物喷雾至糖球。

6.干燥的颗粒通过ASTM 30#筛，并与Avicel 102、Ac-di-sol和Aerosil混合，最终加入硬脂酸镁润滑。

7.将上述步骤6的颗粒制剂成片剂，并将所得片剂适当进行包衣。

时间(分钟)	％药物释放
		15	7.6
30	10.1
		60	11.5

稳定性研究：

将所得片剂置于加速稳定性条件下。化合物I的溶出量可通过高效液相色谱法与标准溶液相比测定。

色谱分析条件：

柱：Hypersil BDS C-18，150×4.6mm，5μm

流速：1.0mL/分钟

检测：在330nm处UV检测

柱温：25℃

注入体积：50μl

运行时间：10分钟

保留时间：约5分钟

体外溶出度研究利用美国药典II(桨装置)在900mL溶出度介质(即，0.1N HCl和1％(w/v)十二烷基硫酸钠)中，于37±0.5℃、75rpm转速下进行60分钟。

所涉及的物质(即单个杂质的最大值和杂质总量)利用高效液相色谱法测定，试验在储藏条件下(通过高效液相色谱法)进行。

储藏条件	起始	25℃60％相对湿度	40℃75％相对湿度
				测验参数	起始	3个月	3个月
单个杂质的最大值(％w/w)	0.08	0.06	0.07
				杂质总量(％w/w)	0.25	0.25	0.25
高效液相色谱法试验(％w/w)	103.3	102.0	102.1

对实施例11的药物组合物进行X射线衍射研究。所述研究在Panalytical X射线衍射仪(型号：X’Pert Pro)上进行。所得X射线衍射图如图4所示。

实施例12：化合物I组合物在犬体内的全身性暴露研究

所述全身性暴露研究在比格犬体内进行，单次给药剂量为10mg/kg。所述动物通过口服管饲法服药。得到的药代动力学数据见表2。

表2：各个实施例的药代动力学数据。

如同各个出版物、专利或专利申请具体地和分别地引入本文作为参考，本申请引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考。

Claims

1.一种含有活性成分7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（“化合物I”）或其盐和亲水性载体的药物组合物。

2.一种含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体包括表面活性剂、络合剂、助溶剂、聚合物以及它们的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体为表面活性剂，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、聚甘油-6-二油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、二乙二醇单乙醚、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、卵磷脂、磷脂、月桂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或它们的混合物。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体为络合剂，所述络合剂选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中和的聚丙烯酸、交联丙烯酸共聚物或它们的混合物。

6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的亲水性载体为助溶剂，所述助溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、二氯甲烷、二甲基异山梨醇、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃聚乙二醇醚、聚甘油-10单油酸酯和聚甘油-10二油酸酯、单油酸三甘油酯、聚甘油油酸酯、辛酸/癸酸与丙二醇的混合二酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、维生素E TPGS、α-生育酚或它们的混合物。

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体为聚合物，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、角叉菜聚糖或它们的混合物。

8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述活性成分与所述亲水性载体的重量比范围为约1:0.1到约1:100。

9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述活性成分与所述亲水性载体的重量比范围为约1:0.5到约1:50。

10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述活性成分与所述亲水性载体的重量比范围为约1:1到约1:20。

11.一种含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐和亲水性载体，其中，所述化合物I或其盐与所述亲水性载体的重量比范围为约1:1到约1:10。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体包含泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐酯、聚乙氧基蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述亲水性载体包含泊洛沙姆、月桂酸聚乙二醇甘油酯和羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

14.一种含有固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，化合物I或其盐、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素和月桂酸聚乙二醇甘油酯的重量比分别为约1:1:1:2。

16.根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中，化合物I或其盐以约1%w/w到约70%w/w的量存在。

17.根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中，化合物I或其盐以约1%w/w到约50%w/w的量存在。

18.根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中，化合物I或其盐以约5%w/w到约25%w/w的量存在。

19.一种含有下列组分的药物组合物：(a)约5%w/w到约25%w/w的化合物I或其盐；(b)约5%w/w到约25%w/w的泊洛沙姆；(c)约5%w/w到约25%w/w的羟丙基甲基纤维素；以及(d)约5%w/w到约50%w/w的月桂酸聚乙二醇甘油酯。

20.一种含有化合物I或其盐的药物组合物，其中，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中至少有约10%以无定形的形态存在。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述药物组合物所含有的化合物I或其盐中有约10%到约50%为无定形的形态。

22.根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物适合于口服给药。

23.一种适合于口服给药的、含有化合物I或其盐和亲水性载体的药物组合物，其中，当在含有900mL 0.1N HCl和1%（w/v）的十二烷基硫酸钠的美国药典II型装置中，维持温度约37±0.5℃，以75rpm的转速搅拌进行测试时，在60分钟内，所述药物组合物释放至少75%所含有的化合物I或其盐。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述药物组合物释放至少85%所含有的化合物I或其盐。

25.一种治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的方法，所述方法包括给予所述受试者权利要求1-24任一项所述的药物组合物。

26.权利要求1-24任一项所述的药物组合物在制造治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的药物中的用途。

27.用于治疗受试者与TRPV3受体调节有关的疾病病症的、权利要求1-24中任一项所述的药物组合物。

28.制备权利要求1-24所述的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体；以及(b)将所述固体分散体制剂成适合的剂型。

29.制备权利要求1-24任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)制备化合物I或其盐和亲水性载体的固体分散体；(b)将所述固体分散体转化为颗粒制剂；以及(c)将所述颗粒制剂成适于口服给药的剂型。