CN104873460A - 一种细辛脑注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种细辛脑注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该细辛脑注射液是由下述基于重量份数计的原料经溶解、调pH值、过滤、分装制备而成：α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14～20份，丙二醇50份和注射用水，所述全量的注射用水与α-细辛脑按毫升/毫克的比例为1～10∶10。本发明有效解决了现有技术中细辛脑注射制剂在活性成分含量和澄明度相对稳定的情况下，β-细辛脑作为标准认定的有关物质含量较高，以及在满足标准要求的1%以下不容易达到尽可能更低要求等问题，且制得的细辛脑注射液质量更为稳定，有关物质β-细辛脑含量更低，进一步确保了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射制剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种细辛脑注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
技术背景
细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，其化学名为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、COPD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。
细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术针对细辛脑注射液虽然采用了多种不同的制备方法，但仍存在较多的缺陷，例如中国专利CN1706370A公开了一种细辛脑脂微球制剂，它是以α-细辛脑(Asarone，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂，其工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；中国专利CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。
对于难溶于水的细辛脑药物，目前通常是通过加入一定的表面活性剂，以增大细辛脑在水中溶解度，从而制成细辛脑注射液。临床上使用的注射液一般采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶。例如专利CN1657071A细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN1698590A一种注射用细辛脑制剂及制备方法，专利CN101647774A一种细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN102232931A一种注射用细辛脑处方及制备方法，都通过加入大量的助溶剂来解决细辛脑的溶解性问题。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，目前上市的细辛脑注射液中就含有大量的吐温-80，在临床应用上会出现溶血、过敏等副作用，由此给细辛脑在实际临床上的应用带来了不安全因素。而据现有相关技术文献记载的内容可知，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名Solutol®HS15)具有远优于吐温-80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表明HS15能较好的增大α-细辛脑在水中的溶解度。目前采用HS15作为乳化剂或增溶剂制备细辛脑注射制剂的相关专利申请如下：
中国专利申请200910164296.X 公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以α-细辛脑(α-Asarone，化学名为2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂，从而有效改善了细辛脑的溶剂性能。但该注射剂的制备方法存在严重缺陷，主要表现在制备过程中主药α-细辛脑的大量损失（至少损失10%）且损失波动大以及灭菌后澄明度不合格，即无法按照现行《中国药典》2010年版要求制成合格药品。
中国专利申请200910220358.4公开了一种细辛脑脂质毫微球及其制备方法，它是由下述原料按重量份数比经均化制备而成：细辛脑0.2-1.0份，中链油或大豆油或它们的混合物5-15份，卵磷脂0.5-5份，聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1-30份，甘油1-4份，注射用水40-100份。制备时将水相加入油相，搅拌形成粗品，调节pH值，过均质机，反复均化得到终产品。该脂质制剂虽然显著提高了细辛脑的溶解度，减少了毒副反应和刺激性，提高了生物利用度，但是主药的包封率不高，长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低。
中国专利申请201210561393.4公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以α-细辛脑(α-Asarone，化学名为2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂、丙二醇和乙醇作为助溶剂，经过滤，分装，灭菌制成注射剂。但该注射剂的制备方法存在严重缺陷，主要表现在制备获得的细辛脑注射液长期考查5个月后澄明度不合格，药品的有效期只能标示为5个月。针对上述专利申请201210561393.4存在的缺陷，本申请人于2013年4月3日同时提交了申请号为201310114184.X、201310114182.0、201310114183.5的专利申请，通过除菌过滤生产工艺（即无菌工艺）制成的水性细辛脑注射液，在有效除菌保证安全性的同时还解决了因高温导致的注射液澄明度不合格的现象。但申请人以201310114182.0专利申请为例，通过进一步实验证实，其制备的细辛脑注射液产品β-细辛脑含量增加。α-细辛脑与β-细辛脑互为同分异构体，在细辛脑注射液国家质量标准（YBH03992006）中β-细辛脑属于有关物质，明确规定其含量不得过1.0%。
中国专利申请201310715382.1公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以α-细辛脑为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(简称HS15)作为增溶剂，乙醇和丙二醇作为助溶剂，并加入亚硫酸钠0.5‰(W/V)作为抗氧剂、EDTA-2Na0.1‰(W/V)作为金属离子络合剂、磷酸盐缓冲剂等药用辅料制成细辛脑注射剂。该注射剂的缺点在于：一是由于加有磷酸盐缓冲剂，其无机物含量高，因而澄明度差；二是因加入亚硫酸钠作为抗氧剂后，会增高制剂的pH值（实际测出pH值已达到7.8，超过了细辛脑注射液pH值国家标准5.0-6.5），从而导致其稳定性下降。
本发明克服了以上技术缺陷，通过对201310114182.0专利申请中的增溶剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的用量及细辛脑注射剂制备工艺进行优化，更优的配制方法能极大程度降低β-细辛脑的降解生成。本发明制得的细辛脑注射液完全符合现行《中国药典》2010年版对于注射剂的要求，含量稳定，有关物质β-细辛脑含量低，成品溶液澄明度好。
现有细辛脑注射液的主要缺陷在于，其制备过程中主药α细辛脑会降解产生β-细辛脑，特别是溶解温度高，会导致有关物质β-细辛脑含量上涨明显。因此，在保证细辛脑注射液稳定性和澄清度都获得较佳效果的前提下，如何大幅度降低有关物质β细辛脑含量，是一个课题。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中细辛脑注射制剂在活性成分含量和澄明度相对稳定的情况下，针对β-细辛脑作为标准认定的有关物质含量较高的缺陷，以及在满足标准要求的1%以下不容易达到尽可能更低要求等问题，提供一种细辛脑注射液及其制备方法，选取最佳的组分及其配比，并经特定优化的制备工艺制得的细辛脑注射液。其主要是解决β-细辛脑在细辛脑注射液中含量高且不稳定的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种细辛脑注射液，其特征在于它是由下述基于重量份数计的原料经溶解、调pH值、过滤、分装制备而成：
α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14～20份，丙二醇 50 份和注射用水。
所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯优选的重量份数为16份。
所述全量的注射用水与α-细辛脑按毫升/毫克的比例为1～10∶10；优选的比例为2∶8。
所述调pH值采用由浓盐酸配制成的浓度为0.01mol/L的盐酸溶液。
本发明的细辛脑注射液还可以采用药学上可接受的方法冻干，制成冻干制剂。所述冻干工艺中可以加上药学上可接受的各种冻干保护剂，优选的是甘露醇。
所述细辛脑注射液的制备方法，包括如下工艺步骤：
a、准确称取处方量的α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇，密封待用；
b、将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于30～50℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.0～5.9，混合均匀，过滤，分装，即得细辛脑注射液。
其中：所述的步骤b中的过滤是指先经0.45μm微孔滤膜过滤后，再经0.22μm微孔滤膜进行过滤。
本发明突出的技术效果在于：
1、本发明采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂，并配以助溶剂丙二醇，尤其是在α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14～20份，丙二醇 50 份和注射用水（其中，全量的注射用水与α-细辛脑的比例为1～10∶10）的处方条件下，能够有效改善细辛脑的溶解性能，避免目前以吐温-80作为增溶剂的细辛脑注射液在实际临床应用上的不安全因素，在此基础上，还能降低有关物质β-细辛脑。
2、本发明采取将原料进行溶解、调pH值、二次过滤、分装等特定优化的制备工艺制得的细辛脑注射液完全符合现行《中国药典》2010年版对于注射剂的要求，含量稳定，有关物质β-细辛脑含量低，成品溶液澄明度好；且具有制备工艺简单、成本低廉、安全性高、临床使用方便等优点。
3、本发明在201310114182.0专利申请的基础上，在组分配比上大幅度增加增溶剂——乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的用量，其目的是使得α-细辛脑获得更好的溶解性，由于α-细辛脑溶解性的增加，因此在溶解时对温度的要求也就更低，从而降低有关物质β-细辛脑的产生量；在制备工艺上，（1）采取将α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯同时在水浴中融化的方式，并控制水浴的温度，改变了现有技术中在60～70℃条件下先加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯搅拌溶解然后再加入α-细辛脑的方式；（2）降低和控制加入丙二醇的温度条件；从而能够控制和大幅度降低有关物质β细辛脑的含量（从后面的表 3也可看出）。
4、同时，药品在放置过程中，由于玻璃瓶释放出的碱性物质会导致pH值增高，因此将pH由6～6.1降低至pH5.0～5.9后，能确保药品的质量更为稳定（从后面的表 2也可看出）。
具体实施方式
实施例 1（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14份，丙二醇50份，溶解温度30℃，不灭菌）
称取处方量的4g α-细辛脑、56g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于30℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.01，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
实施例 2（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯16份，丙二醇为50份，溶解温度45℃，不灭菌）
称取处方量的4g α-细辛脑、64g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于45℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.22，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
实施例 3（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯20份，丙二醇50份，溶解温度50℃，不灭菌）
称取处方量的4g α-细辛脑、80g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于50℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.90，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
对照例 1（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8份，丙二醇50份，不灭菌）（专利CN103877011A实施例1）
称取4g α-细辛脑、32g 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60℃水浴条件下加入32g 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60℃水浴下加入4g α-细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；再加入200g丙二醇，搅拌均匀；加注射用水至950ml，搅拌混合均匀；用0.01mol/L盐酸溶液调节pH至6.01，补加注射用水至全量1000ml，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
对照例 2（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10份，丙二醇50份，不灭菌）（专利CN103877011A实施例2）
称取4g α-细辛脑、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60℃水浴条件下加入40g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60℃水浴下加入4g α-细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；再加入200g丙二醇，搅拌均匀；加注射用水至950ml，搅拌混合均匀；用0.01mol/L盐酸溶液调节pH至6.03，补加注射用水至全量1000ml，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
对照例 3（基于重量份数计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯12份，丙二醇50份，不灭菌）（专利CN103877011A实施例3）
称取4g α-细辛脑、48g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60℃水浴条件下加入48g 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60℃水浴下加入4g α-细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；再加入200g丙二醇，搅拌均匀；加注射用水至950ml，搅拌混合均匀；用0.01mol/L盐酸溶液调节pH至6.07，补加注射用水至全量1000ml，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
实施例
1
—实施例
3
，对照例
1
—对照例
3
稳定性考察对比
稳定性考察放置条件：长期稳定性试验条件，温度25℃±2℃，湿度60%±10%；
加速稳定性试验条件，温度40℃±2℃，湿度75%±5%；
(A) 澄明度
检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液WS-10001-（HD-0437）-2002 以及《中国药典》2010年版附录ⅨH 可见异物检查法
仪器和设备：YB－3型澄明度检测仪
检测方法：取本品20支，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检测（照度：1000～1500lx）。
标准规定：不得检出烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显外来异物。微细可见异物如有检出仅1支，再取20支同法复试，均不得检出。
结果见表 1：
结论：澄明度均合格
(B) 主药含量
检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液YBH03992006。
检测方法：取本品5支，混匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；同时，取细辛脑对照品适量，加乙醇配制成每1ml中含16μg的对照品溶液；照分光光度法（《中国药典》2010版二部附录IV Ａ），分别在313nm处测定吸收度，计算，即得。
标准规定：本品为细辛脑加入适量助溶剂制成的无菌水溶液。含细辛脑(C12H16O3)应为标示量的93.0%～107.0%。（此处标示量即为药品规格：2ml∶8mg）
结果见表 2：
(C) β-细辛脑含量
检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液YBH03992006。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（80:30）为流动相，检测波长为258nm。
空白辅料 取本品处方用辅料丙二醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯各适量，按相应实施例和对照例处方及制备工艺制备空白辅料溶液。精密量取该空白辅料溶液1ml置10ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，照上述色谱条件进样10μl，记录色谱图。
取α-细辛脑及β-细辛脑各适量，混匀后，用流动相配制适宜浓度的溶液，进样10μl，记录色谱图，α-细辛脑前的色谱峰即为β-细辛脑，计算两色谱峰的分离度，应不小于1.5（中国药典2010年版二部附录V D）。
供试品溶液的制备：精密量取本品1ml置于10ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照溶液制备：精密量取供试品溶液1ml，至100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
测定法：取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分的峰高为满量程的10～25%；取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍，供试品溶液中如有杂质峰（空白辅料峰除外），其中，β-细辛脑峰的峰面积不得大于对照溶液中主峰峰面积（1.0%）。
结果见表 3：
上述实验结果表明专利CN103877011A提出的细辛脑注射剂制备方法存在缺陷，缺陷主要在于其制备过程中主药α细辛脑会降解产生β-细辛脑导致有关物质β-细辛脑含量上涨明显。而本发明恰好克服了这个技术难题，采用更优的制备工艺生产出符合现行药典规定的含量稳定、有关物质β-细辛脑含量低、澄清透明的细辛脑注射液。
表 1-3充分证明，在产品稳定性和澄清度都获得较佳效果的前提下，本发明能够大幅度降低有关物质β细辛脑含量。
Claims (10)
1.一种细辛脑注射液，其特征在于它是由下述基于重量份数计的原料经溶解、调pH值、过滤、分装制备而成：
α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14～20份，丙二醇 50 份和注射用水；
所述全量的注射用水与α-细辛脑按毫升/毫克的比例为1～10∶10。
2.如权利要求1所述的细辛脑注射液，其特征在于所述全量的注射用水与α-细辛脑按毫升/毫克的比例为2∶8。
3.如权利要求1所述的细辛脑注射液，其特征在于所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量份数为16份。
4.如权利要求1所述的细辛脑注射液，其特征在于所述调pH值采用由浓盐酸配制成的浓度为0.01mol/L的盐酸溶液。
5.一种如权利要求1-4任意一项所述的细辛脑注射液的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤：
a、准确称取处方量的α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇，密封待用；
b、将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于30～50℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.0～5.9，混合均匀，过滤，分装，即得细辛脑注射液。
6.如权利要求5所述的细辛脑注射液的制备方法，其特征在于：所述的步骤b中的过滤是指先经0.45μm微孔滤膜过滤后，再经0.22μm微孔滤膜进行过滤。
7.如权利要求5所述的细辛脑注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
称取处方量的4g α-细辛脑、56g 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于30℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.01，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
8.如权利要求5所述的细辛脑注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
称取处方量的4g α-细辛脑、64g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于45℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.22，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
9. 如权利要求5所述的细辛脑注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
称取处方量的4g α-细辛脑、80g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、200g丙二醇，密封待用；用浓盐酸配制0.01mol/L的盐酸溶液，密封待用；将准确称取的处方量的α-细辛脑与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯先于50℃的水浴中融化后，再置于干净无水的容器中，并于50℃温度下搅拌溶解，溶解后加入处方量的丙二醇，搅拌溶解；然后补充注射用水至全量，以0.01mol/L的盐酸溶液调pH至5.90，混合均匀，先经0.45μm微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，检漏，得到细辛脑注射液。
10.如权利要求1所述的细辛脑注射液，其特征在于：所述细辛脑注射液采用药学上可接受的方法冻干，制成冻干制剂，所述冻干工艺中加入药学上可接受的冻干保护剂，所述冻干保护剂为甘露醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171031 |